Tolterodyna – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Titlodine, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Titlodine, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg zawiera 32,704 – 34,496 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,408 – 68,992 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru zielonego, o rozmiarze 1 zawierające dwie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru jasno niebieskiego, o rozmiarze 1 zawierające cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu z nagłym parciem i (lub) zwiększonej częstotliwości oddawania moczu oraz nagłych parć mogących wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 4 mg raz na dobę, za wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤30 ml/min), dla których zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawka może zostać zmniejszona z 4 mg do 2 mg raz na dobę. Wyniki leczenia należy poddać ocenie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność stosowania tolterodyny u dzieci nie została wykazana (patrz punkt 5.1). W związku z tym stosowanie produktu leczniczego Titlodine u dzieci nie jest wskazane. Sposób podawania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez i muszą być połknięte w całości.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów, u których występuje: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; zatrzymanie moczu; niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania; miastenia rzekomoporaźna; ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy; toksyczne rozszerzenie okrężnicy.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów, u których występuje: istotna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu; choroby przebiegające z niedrożnością przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika; niewydolność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2); choroby wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2); neuropatia autonomiczna; przepuklina rozworu przełykowego; ryzyko wystąpienia osłabionej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne dobowe dawki dobowe tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidulanych czynników ryzyka i podatności pacjenta.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT obejmującymi: wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odcinka QT; zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokalemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; bradykardię; istotne, obecne wcześniej choroby serca (np. kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, niemiarowość rytmu, zastoinowa niewydolność serca); jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leki przeciwarytmiczne z klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i z klasy III (np. amiodaron, sotalol). Jest to szczególnie istotne w przypadku przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie, jak w przypadku każdego leczenia objawów parć naglących i nietrzymania moczu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć organiczne przyczyny występowania parcia i częstomoczu. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę o przedłużonym uwalnianiu, twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne układowe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe (erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol i itrakonazol) i antyproteazy, nie jest zalecane ze względu na podwyższone stężenie tolterodyny w surowicy krwi u osób o obniżonej aktywności CYP2D i (wynikające stąd) ryzyko przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Z drugiej strony działanie terapeutyczne tolterodyny może być osłabione przy jednoczesnym przyjmowaniu agonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cisaprid.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Interakcje

Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnej interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodyna wykazują równoważną siłę działania. Badania interakcji leku wykazały brak interakcji z warfaryną lub złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolicznym CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też, nie należy spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy przy jednoczesnym stosowaniu z tolterodyną.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Dlatego też, stosowanie tolterodyny w trakcie ciąży nie jest wskazane. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka matki. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących płodności.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ ten produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ze względu na właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne lub umiarkowane objawy przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu. Działania niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 to <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) i nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela poniżej przedstawia dane uzyskane podczas badań klinicznych tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu i po wprowadzeniu produktu na rynek. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która wystąpiła u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną o przedłużonym uwalnianiu i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 to <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 to <1/100) Nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego Bliżej nieokreślona nadwrażliwość Reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne Nerwowość Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, ból głowy Parestezje, zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia akomodacji) Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia serca Palpitacje, niewydolność serca, arytmia Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Zaczerwienienie skóry Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcie, biegunka Refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bezmocz Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, obrzęki obwodowe Ból w klatce piersiowej U pacjentów leczonych inhibitorami cholinoesterazy z powodu demencji po rozpoczęciu leczenia tolterodyną odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, omamy). Dzieci i młodzież W dwóch, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą, prowadzonych przez ponad 12 tygodni z udziałem 710 pacjentów pediatrycznych, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunkami i zaburzeniami zachowania był wyższy u pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największą dawką winianu tolterodyny podaną ochotnikom była dawka 12,8 mg podana jako dawka pojedyncza w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu. Najcięższymi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy należy leczyć następująco: ciężkie, ośrodkowe działania przeciwcholinergiczne (np. halucynacje, silne pobudzenie): leczenie fizostygminą; drgawki i wyraźne pobudzenie: leczenie benzodiazepinami; niewydolność oddechowa: leczenie poprzez sztuczne oddychanie; tachykardia: leczenie beta-blokerami; zatrzymanie moczu: leczenie poprzez cewnikowanie; rozszerzenie źrenic: leczenie kroplami do oczu z pilokarpiną i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedawkowanie

Wydłużenie odstępu QT zaobserwowano w wyniku podawania tolterodyny w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej tolterodyny o konwencjonalnym uwalnianiu oraz równowartość trzykrotnego maksymalnego stężenia po podaniu w postaci kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) przez 4 dni. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące wskazane przy wydłużeniu odstępu QT.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe Podgrupa farmakoterapeutyczna: Spazmolityczne leki urologiczne Kod ATC: G04B D07. Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, wykazującym bardziej selektywny wpływ in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny podobny do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących metabolit ten ma znaczący udział w działaniu terapeutycznym (patrz punkt 5.2). Efektu leczniczego można spodziewać się w ciągu 4 tygodni. W badaniu klinicznym III fazy głównym punktem końcowym było zmniejszenie ilości epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin i zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji. Parametry te przedstawione zostały w tabeli poniżej.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt leczniczy tolterodyny 4 mg przyjmowanej raz na dobę po 12 tygodniach, w porównaniu z placebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w stosunku wartości wyjściowych. Różnice w leczeniu tolterodyną i placebo: Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów oraz 95% przedział ufności. tolterodyna 4 mg raz na dobę (n=507) Placebo (n=508) Różnice w leczeniu w porównaniu z placebo: średnia zmiana i 95% przedział ufności Istotność statystyczna w porównaniu z placebo (wartość p) Ilość epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia: -11,8 (-54%) -6,9 (-28%) -4,8 (-7,2; -2,5)* <0,001 Ilość mikcji w ciągu 24 godzin: -1,8 (-13%) -1,2 (-8%) -0,6 (-1,0; -0,2) 0,005 Średnia ilość moczu oddawanego podczas mikcji (ml): +34 (+27%) +14 (+12%) +20 (14; 26) <0,001 *) 97,5% przedział ufności według Bonferroni Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów w grupie leczonej tolterodyną 4 mg i 15,7% (80/508) w grupie placebo zgłosiło, że subiektywnie nie odczuwali żadnych lub odczuwali minimalne problemy z pęcherzem.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie tolterodyny oceniano u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu przed rozpoczęciem badania, a następnie przydzielonych w zależności od wyników do grupy urodynamicznie pozytywnej (postać ruchowa nagłego parcia na mocz) lub urodynamicznie negatywnej (postać czuciowa nagłego parcia na mocz). W obrębie każdej grupy pacjenci zostali losowo podzieleni na otrzymujących tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna działała silniej niż placebo w przypadku parcia typu czuciowego. Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT oceniano w badaniu EKG przeprowadzonym u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i tolterodynę. Następnie badano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet, w wieku 18 – 55 lat.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci przyjmowali tolterodynę w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań (korekcja według formuły Friderica) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 i 11,8 msek po zastosowaniu tolterodyny w dawkach odpowiednio 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 msek po zastosowaniu moksyfloksacyny (400 mg) stosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna. Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego ustalono, iż zwiększenie odstępu QT u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6) stosujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę było porównywalne, do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego u żadnego pacjenta przy obu dawkach tolterodyny nie stwierdzono wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTcF przekraczającej 500 msek ani zmiany tej długości przekraczającej 60 msek w stosunku do wartości wyjściowej, uznawanych jako wartości progowe wymagające szczególnej uwagi.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny 4 mg, kapsułki. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności leku u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oceniano w dwóch, randomizowanych, kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni badaniach klinicznych III fazy z podwójną ślepą próbą przeprowadzonych z udziałem pacjentów pediatrycznych. W badaniach wzięło udział 710 pacjentów pediatrycznych (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo), w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy obydwoma grupami pacjentów, dotyczących zmiany w całkowitej liczbie epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne specyficzne dla postaci leku. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierające tolterodynę pozwalają na wolniejsze wchłanianie tolterydyny niż tabletki o konwencjonalnym uwalnianiu. W rezultacie maksymalne stężenia w surowicy osiągane są po 4 (2-6) godzinach po przyjęciu kapsułki. Pozorny okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułek wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Stężenia występujące w stanie równowagi osiągane są w ciągu 4 dni po przyjęciu kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, katalizowanemu przez CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna, główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, czyli u większości pacjentów i 65% u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane wynoszą odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Eliminacja Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Główna droga metabolizmu, w której pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6 prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna grupa (ok 7%) populacji pozbawiona jest aktywności CYP2D6.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla tych osób (wolno metabolizujących) zidentyfikowaną drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udziale CYP3A4 do N-delakilowanej tolterodyny, która nie ma udziału w efekcie klinicznym. Pozostała część populacji określana jest jako intensywnie metabolizujący. Klirens całkowity tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę. U osób wolno metabolizujących zmniejszony klirens skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie) a obserwowane stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego są nieznaczne. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie czynny i równoważny z tolterodyną. Ze względu na różnice we właściwościach wiązania białek między tolterodyną i jej 5-hydroksymetylowym metabolitem, ekspozycja (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób wolno metabolizujących jest podobna do sumarycznej ekspozycji niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy takim samym schemacie dawkowania.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne bez względu na fenotyp. Radioaktywność po podaniu [14C]-tolterodyny wydalana jest w około 77% w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i korespondujący z nim metabolit dealkilowany wykrywane są w moczu w odpowiednio 51% i 29%. W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka ma charakter liniowy. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było znacząco (aż do 12-krotnie) zwiększone. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie jest znane. Brak danych dotyczących łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkt 4.2 i 5.1).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i farmakologii bezpieczeństwa nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań, poza działaniem farmakologicznym substancji czynnej. Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzono na myszach i królikach. U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność oraz funkcje rozrodcze. Tolterodyna powodowała śmierć zarodków i wady wrodzone przy ekspozycji w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7-krotnie większej niż obserwowana u leczonych ludzi. U królików nie zaobserwowano występowania wad wrodzonych, ale badania prowadzone były przy ekspozycji 20- lub 3-krotnie (Cmax lub AUC) większej niż oczekiwana u ludzi poddawanych leczeniu. Tolterodyna a także jej aktywne metabolity występujące u ludzi wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w układzie włókien Purkinjego u psów (14-75-krotność stężeń terapeutycznych) i blokują kanał potasowy kodowany przez gen hERG (human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1-krotność stężeń terapeutycznych).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów obserwowano wydłużenie odstępu QT po podaniu tolterodyny i jej metabolitów występujących u ludzi (3,1-61,0-krotność stężeń terapeutycznych). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu laurylosiarczan Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza Skład kapsułki: Indygokarmin (E132) Żółcień chinolinowa (tylko w 2 mg) (E104) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Skład otoczki tabletki wewnętrznej: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko kartonowe zawierające odpowiednią liczbę przezroczystych blistrów PVC/PE/PVDC pokryte folią aluminiową i ulotka.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań kapsułek 2 mg: Opakowania blistrów zawierające 14, 28, 30, 50, 84, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Wielkości opakowań kapsułek 4 mg: Opakowania blistrów zawierające 7, 14, 28, 49, 56, 84, 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Pudełko kartonowe zawierające białą, nieprzejrzystą butelkę HDPE zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek z nakrętką i ulotką. Wielkości opakowań: 30, 100 i 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO UROFLOW 1, 1 mg, tabletki powlekane UROFLOW 2, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uroflow 1: Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg tolterodyny wodorowinianu. Uroflow 2: Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg tolterodyny wodorowinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Uroflow 1: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane. Uroflow 2: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nadreaktywnego pęcherza moczowego z objawami parcia naglącego, częstego oddawania moczu lub nietrzymania moczu z parcia naglącego.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 2 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30ml/min), u których zalecana dawka wynosi 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć z 2 mg do 1 mg dwa razy na dobę. Po 2-3 miesiącach należy ocenić efekt leczenia (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność tolterodyny u dzieci i młodzieży nie została określona (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania tolterodyny u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z: stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zatrzymaniem moczu, niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania, myasthenia gravis, ciężką postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, toksycznym rozszerzeniem okrężnicy.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów: ze znaczną niedrożnością dróg moczowych i ryzykiem zatrzymania moczu, z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężeniem odźwiernika, z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2), z chorobą wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2), z neuropatią autonomiczną, z przepukliną rozworu przełykowego, z ryzykiem zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne doustne stosowanie tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitych dawkach dobowych wynoszących 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka supraterapeutyczna) prowadzi do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka oraz wrażliwości pacjentów.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym: z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT, z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak: hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, z bradykardią, z istotnymi, wcześniej zdiagnozowanymi chorobami serca (tzn. kardiomiopatią, niedokrwieniem mięśnia sercowego, zaburzeniami rytmu serca, zastoinową niewydolnością serca), u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów parcia naglącego i nietrzymania moczu z parcia naglącego, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia naglącego i częstości oddawania moczu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sou”.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitory proteazy nie jest zalecane, ponieważ u osób z powolnym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi z (następczym) ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Z drugiej strony, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione w przypadku jednoczesnego stosowania agonistów cholinergicznego receptora muskarynowego. Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor cytochromu CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit- 5-hydroksymetylotolterodyna, mają równoważną siłę działania. Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolitów CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 czy 1A2. Z tego powodu nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy podczas jednoczesnego podawania z tolterodyną.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego względu nie zaleca się stosowania tolterodyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ze względu na swoje działanie farmakologiczne, tolterodyna może powodować łagodne do umiarkowanych działania przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość spojówek. Poniższa tabela przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu tolterodyny do obrotu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która występowała u 35% pacjentów leczonych tolterodyną w postaci tabletek i u 10% pacjentów otrzymujących placebo. Bardzo często obserwowano także bóle głowy, które wystąpiły u 10,1% pacjentów leczonych tolterodyną i u 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie oskrzeli zaburzenia układu immunologicznego: bliżej nieokreślona nadwrażliwość, reakcje anafilaktoidalne zaburzenia psychiczne: nerwowość, splątanie, omamy, dezorientacja zaburzenia układu nerwowego: bóle głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, parestezje, zaburzenia pamięci zaburzenia oka: suchość spojówek, zaburzenia widzenia, w tym zaburzenia akomodacji zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca zaburzenia naczyniowe: zaczerwienienie zaburzenia żołądka i jelit: suchość w jamie ustnej, niestrawność, zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia, wymioty, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: suchość skóry, obrzęk naczynioruchowy zaburzenia nerek i dróg moczowych: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zatrzymanie moczu zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała Zgłaszano przypadki nasilenia objawów demencji (np.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, urojenia) po rozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów otrzymujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniu demencji. Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, z podwójnie ślepą próbą prowadzonych przez ponad 12 tygodni, z udziałem 710 dzieci i młodzieży, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunką i zaburzeniami zachowania był większy w przypadku pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka tolterodyny wodorowinianu podana ochotnikom wynosiła 12,8 mg (w dawce pojedynczej). Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji i trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę, drgawki lub znaczne pobudzenie: stosować benzodiazepiny, niewydolność oddechowa: stosować sztuczne oddychanie, tachykardia: stosować beta-adrenolityki, zatrzymanie moczu: cewnikować pęcherz moczowy, rozszerzenie źrenic: stosować krople do oczu zawierające pilokarpinę i (lub) umieścić pacjenta w zaciemnionym pomieszczeniu.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

Po podawaniu przez 4 dni tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadająca trzykrotności największej ekspozycji w przypadku stosowania kapsułek o przedłużonym uwalnianiu) obserwowano wydłużenie odstępu QT. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy wdrożyć standardowe postępowanie w leczeniu wydłużonego odstępu QT.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki urologiczne, w tym leki spazmolityczne Kod ATC: G04B D07 Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptora muskarynowego, wykazującym większą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż na ślinianki w warunkach in vivo. Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób ze zwiększonym metabolizmem metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym (patrz punkt 5.2). Efektów leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni. Wyniki leczenia tolterodyn? Wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg 2 razy na dobę po 4 i 12 tygodniach w porównaniu z placebo (dane sumaryczne). Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

liczba mikcji w ciągu 24 godzin: 4-tygodniowe: -1,6 (-14%) N=392 12-tygodniowe: -2,2 (-20%) N=354 liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu 24 godzin: 4-tygodniowe: -1,3 (-38%) N=288 12-tygodniowe: -1,6 (-47%) N=299 średnia objętość moczu podczas 1 mikcji (ml): 4-tygodniowe: +25 (+17%) N=385 12-tygodniowe: +35 (+22%) N=354 liczba pacjentów bez problemów lub z minimalnymi problemami dotyczącymi pęcherza moczowego po leczeniu (%): 4-tygodniowe: 16% N=394 12-tygodniowe: 19% N=356 * = p≤0,05; ** = p≤0,01; *** = p≤0,001 Wyniki leczenia tolterodyną oceniano u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parcia naglącego). W każdej grupie pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz. Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano na podstawie badań EKG uzyskanych od ponad 600 leczonych pacjentów, w tym tych w podeszłym wieku, a także pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi. Zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposób w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej tolterodynę. Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT był dodatkowo oceniany u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Osoby te otrzymywały tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o 5,0 i 11,8 ms odpowiednio dla tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę i w dawce 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms dla moksyfloksacyny (w dawce 400 mg), którą zastosowano w celu aktywnej kontroli wewnętrznej.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na modelu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym oszacowano, że wydłużenie odstępu QT u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób z nasilonym metabolizmem, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Tolterodyna w obydwu dawkach nie wydłużyła odstępu QTcF powyżej 500 msec czy o ponad 60 msec względem wartości wyjściowej (na te wartości należy zwrócić szczególną uwagę) u żadnego z uczestników badania, bez względu na jego profil metaboliczny. Tolterodyna w dawce 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnie większemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) niż to, które osiągane jest podczas stosowania najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci tabletek. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni badania III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem dzieci i młodzieży, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci i młodzieży w wieku 5-10 lat (486 otrzymywało tolterodynę, 224 placebo), z częstym oddawaniem moczu i nietrzymaniem moczu z parcia naglącego. W żadnym z powyższych badań nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami pacjentów w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej ogólnej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej. Tolterodyna jest szybko wchłaniania. Zarówno tolterodyna, jak i jej 5-hydroksymetylowy metabolit osiągają maksymalne stężenie w surowicy krwi w czasie 1-3 godzin po podaniu. Okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci tabletek wynosi 2-3 godziny u osób z nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 dni po podaniu tabletek. U osób z nasilonym metabolizmem pokarm nie wpływa na całkowitą ekspozycję niezwiązanej tolterodyny i jej aktywnego 5-hydroksymetylowego metabolitu, jednakże stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy jest przyjmowana z pokarmem. Nie należy także oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób z wolnym metabolizmem. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Efekt pierwszego przejścia jest katalizowany przez CYP2D6, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (większość pacjentów) oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane tolterodyny stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Metabolizm Po podaniu doustnym tolterodyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlak metaboliczny jest zależny od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych w moczu.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności CYP2D6. Zidentyfikowanym szlakiem metabolicznym u tych osób (ze słabym metabolizmem) jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem. Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h. U osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksylmetylowego. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Z uwagi na różnice we właściwościach wiązania się z białkami osocza pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny na organizm u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu na organizm niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 z takim samym schematem dawkowania.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu. Eliminacja Badania po podaniu [14C]-tolterodyny, wskazują że w około 77% jest ona wydalana w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i jego dealkilowany metabolit stanowią odpowiednio 51% i 29% ilości leku wydalanego w moczu. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka w zakresie dawek leczniczych ma przebieg liniowy. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U osób z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min), średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest 2-krotnie większy.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12-krotnie) większe. Znaczenie kliniczne zwiększonego całkowitego wpływu tych metabolitów na organizm nie jest znane. Brak jest danych dotyczących łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież: Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży. Średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest około 2-krotnie większy u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących toksyczności, genotoksyczności, działania rakotwórczego i bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań, z wyjątkiem tych związanych z działaniem farmakologicznym produktu. Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na myszach i królikach. Nie zaobserwowano wpływu tolterodyny na płodność ani na czynność układu rozrodczego u myszy. Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy 20 lub 7 razy większym stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) niż u leczonych nią ludzi. Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka, wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkiniego u psów (stężenia 14 – 75 razy większe od stężenia terapeutycznego) i blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu (stężenia 0,5-26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego).

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów aktywnych u człowieka, zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenia 3,1–61,0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka UROFLOW 1: hypromeloza 2910/5 makrogol 6000 tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek żółty (E172) talk UROFLOW 2: hypromeloza 2910/5 makrogol 6000 tytanu dwutlenek (E171) talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z przezroczystej folii PVC/PVdC/Aluminium. Wielkości opakowań: 28, 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Uroflow 1, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO UROFLOW 1, 1 mg, tabletki powlekane UROFLOW 2, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uroflow 1: Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg tolterodyny wodorowinianu. Uroflow 2: Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg tolterodyny wodorowinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Uroflow 1: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane. Uroflow 2: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nadreaktywnego pęcherza moczowego z objawami parcia naglącego, częstego oddawania moczu lub nietrzymania moczu z parcia naglącego.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 2 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30ml/min), u których zalecana dawka wynosi 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć z 2 mg do 1 mg dwa razy na dobę. Po 2-3 miesiącach należy ocenić efekt leczenia (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność tolterodyny u dzieci i młodzieży nie została określona (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania tolterodyny u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z: stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zatrzymaniem moczu, niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania, myasthenia gravis, ciężką postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, toksycznym rozszerzeniem okrężnicy.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów: ze znaczną niedrożnością dróg moczowych i ryzykiem zatrzymania moczu, z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężeniem odźwiernika, z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2), z chorobą wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2), z neuropatią autonomiczną, z przepukliną rozworu przełykowego, z ryzykiem zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne doustne stosowanie tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitych dawkach dobowych wynoszących 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka supraterapeutyczna) prowadzi do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka oraz wrażliwości pacjentów.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym: z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT, z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak: hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, z bradykardią, z istotnymi, wcześniej zdiagnozowanymi chorobami serca (tzn. kardiomiopatią, niedokrwieniem mięśnia sercowego, zaburzeniami rytmu serca, zastoinową niewydolnością serca), u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów parcia naglącego i nietrzymania moczu z parcia naglącego, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia naglącego i częstości oddawania moczu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sou”.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitory proteazy nie jest zalecane, ponieważ u osób z powolnym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi z (następczym) ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Z drugiej strony, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione w przypadku jednoczesnego stosowania agonistów cholinergicznego receptora muskarynowego. Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor cytochromu CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit- 5-hydroksymetylotolterodyna, mają równoważną siłę działania. Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolitów CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 czy 1A2. Z tego powodu nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy podczas jednoczesnego podawania z tolterodyną.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego względu nie zaleca się stosowania tolterodyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ze względu na swoje działanie farmakologiczne, tolterodyna może powodować łagodne do umiarkowanych działania przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość spojówek. Poniższa tabela przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu tolterodyny do obrotu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która występowała u 35% pacjentów leczonych tolterodyną w postaci tabletek i u 10% pacjentów otrzymujących placebo. Bardzo często obserwowano także bóle głowy, które wystąpiły u 10,1% pacjentów leczonych tolterodyną i u 7,4% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zapalenie oskrzeli zaburzenia układu immunologicznego: bliżej nieokreślona nadwrażliwość, reakcje anafilaktoidalne zaburzenia psychiczne: nerwowość, splątanie, omamy, dezorientacja zaburzenia układu nerwowego: bóle głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, parestezje, zaburzenia pamięci zaburzenia oka: suchość spojówek, zaburzenia widzenia, w tym zaburzenia akomodacji zaburzenia ucha i błędnika: zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca zaburzenia naczyniowe: zaczerwienienie zaburzenia żołądka i jelit: suchość w jamie ustnej, niestrawność, zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia, wymioty, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: suchość skóry, obrzęk naczynioruchowy zaburzenia nerek i dróg moczowych: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zatrzymanie moczu zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zmęczenie, ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała Zgłaszano przypadki nasilenia objawów demencji (np.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, urojenia) po rozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów otrzymujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniu demencji. Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, z podwójnie ślepą próbą prowadzonych przez ponad 12 tygodni, z udziałem 710 dzieci i młodzieży, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunką i zaburzeniami zachowania był większy w przypadku pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka tolterodyny wodorowinianu podana ochotnikom wynosiła 12,8 mg (w dawce pojedynczej). Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji i trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę, drgawki lub znaczne pobudzenie: stosować benzodiazepiny, niewydolność oddechowa: stosować sztuczne oddychanie, tachykardia: stosować beta-adrenolityki, zatrzymanie moczu: cewnikować pęcherz moczowy, rozszerzenie źrenic: stosować krople do oczu zawierające pilokarpinę i (lub) umieścić pacjenta w zaciemnionym pomieszczeniu.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

Po podawaniu przez 4 dni tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadająca trzykrotności największej ekspozycji w przypadku stosowania kapsułek o przedłużonym uwalnianiu) obserwowano wydłużenie odstępu QT. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy wdrożyć standardowe postępowanie w leczeniu wydłużonego odstępu QT.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki urologiczne, w tym leki spazmolityczne Kod ATC: G04B D07 Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptora muskarynowego, wykazującym większą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż na ślinianki w warunkach in vivo. Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób ze zwiększonym metabolizmem metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym (patrz punkt 5.2). Efektów leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni. Wyniki leczenia tolterodyn? Wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg 2 razy na dobę po 4 i 12 tygodniach w porównaniu z placebo (dane sumaryczne). Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

liczba mikcji w ciągu 24 godzin: 4-tygodniowe: -1,6 (-14%) N=392 12-tygodniowe: -2,2 (-20%) N=354 liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu 24 godzin: 4-tygodniowe: -1,3 (-38%) N=288 12-tygodniowe: -1,6 (-47%) N=299 średnia objętość moczu podczas 1 mikcji (ml): 4-tygodniowe: +25 (+17%) N=385 12-tygodniowe: +35 (+22%) N=354 liczba pacjentów bez problemów lub z minimalnymi problemami dotyczącymi pęcherza moczowego po leczeniu (%): 4-tygodniowe: 16% N=394 12-tygodniowe: 19% N=356 * = p≤0,05; ** = p≤0,01; *** = p≤0,001 Wyniki leczenia tolterodyną oceniano u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parcia naglącego). W każdej grupie pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz. Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano na podstawie badań EKG uzyskanych od ponad 600 leczonych pacjentów, w tym tych w podeszłym wieku, a także pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi. Zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposób w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej tolterodynę. Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT był dodatkowo oceniany u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Osoby te otrzymywały tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o 5,0 i 11,8 ms odpowiednio dla tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę i w dawce 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms dla moksyfloksacyny (w dawce 400 mg), którą zastosowano w celu aktywnej kontroli wewnętrznej.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na modelu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym oszacowano, że wydłużenie odstępu QT u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób z nasilonym metabolizmem, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Tolterodyna w obydwu dawkach nie wydłużyła odstępu QTcF powyżej 500 msec czy o ponad 60 msec względem wartości wyjściowej (na te wartości należy zwrócić szczególną uwagę) u żadnego z uczestników badania, bez względu na jego profil metaboliczny. Tolterodyna w dawce 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnie większemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) niż to, które osiągane jest podczas stosowania najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci tabletek. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni badania III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem dzieci i młodzieży, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci i młodzieży w wieku 5-10 lat (486 otrzymywało tolterodynę, 224 placebo), z częstym oddawaniem moczu i nietrzymaniem moczu z parcia naglącego. W żadnym z powyższych badań nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami pacjentów w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej ogólnej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej Tolterodyna jest szybko wchłaniania. Zarówno tolterodyna, jak i jej 5-hydroksymetylowy metabolit osiągają maksymalne stężenie w surowicy krwi w czasie 1-3 godzin po podaniu. Okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci tabletek wynosi 2-3 godziny u osób z nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 2 dni po podaniu tabletek. U osób z nasilonym metabolizmem pokarm nie wpływa na całkowitą ekspozycję niezwiązanej tolterodyny i jej aktywnego 5-hydroksymetylowego metabolitu, jednakże stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy jest przyjmowana z pokarmem. Nie należy także oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób z wolnym metabolizmem. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Efekt pierwszego przejścia jest katalizowany przez CYP2D6, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (większość pacjentów) oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane tolterodyny stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Metabolizm Po podaniu doustnym tolterodyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlak metaboliczny jest zależny od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych w moczu.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności CYP2D6. Zidentyfikowanym szlakiem metabolicznym u tych osób (ze słabym metabolizmem) jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem. Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h. U osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksylmetylowego. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Z uwagi na różnice we właściwościach wiązania się z białkami osocza pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny na organizm u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu na organizm niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 z takim samym schematem dawkowania.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu. Eliminacja Badania po podaniu [14C]-tolterodyny, wskazują że w około 77% jest ona wydalana w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i jego dealkilowany metabolit stanowią odpowiednio 51% i 29% ilości leku wydalanego w moczu. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka w zakresie dawek leczniczych ma przebieg liniowy. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U osób z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min), średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest 2-krotnie większy.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12-krotnie) większe. Znaczenie kliniczne zwiększonego całkowitego wpływu tych metabolitów na organizm nie jest znane. Brak jest danych dotyczących łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież: Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży. Średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest około 2-krotnie większy u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących toksyczności, genotoksyczności, działania rakotwórczego i bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań, z wyjątkiem tych związanych z działaniem farmakologicznym produktu. Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na myszach i królikach. Nie zaobserwowano wpływu tolterodyny na płodność ani na czynność układu rozrodczego u myszy. Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy 20 lub 7 razy większym stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) niż u leczonych nią ludzi. Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka, wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkiniego u psów (stężenia 14 – 75 razy większe od stężenia terapeutycznego) i blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu (stężenia 0,5-26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego).

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów aktywnych u człowieka, zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenia 3,1–61,0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu stearylofumaran Otoczka UROFLOW 1: hypromeloza 2910/5 makrogol 6000 tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek żółty (E172) talk UROFLOW 2: hypromeloza 2910/5 makrogol 6000 tytanu dwutlenek (E171) talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z przezroczystej folii PVC/PVdC/Aluminium. Wielkości opakowań: 28, 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Uroflow 2, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranolteril, 1 mg, tabletki powlekane Ranolteril, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 0,68 mg tolterodyny. 2 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 1 mg: tabletki mają barwę białą do szarawobiałej, są okrągłe, obustronnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem „S16”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie. 2 mg: tabletki mają barwę białą do szarawobiałej, są okrągłe, obustronnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem „S042”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu z powodu parć naglących i (lub) częstomoczu u pacjentów z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): Zalecana dawka to 2 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (z GFR≤30 ml/min), u których zaleca się podawanie dawki wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć z 2 mg do 1 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia należy ocenić ponownie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci: Nie wykazano skuteczności stosowania produktu Ranolteril u dzieci (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Ranolteril u dzieci.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania zatrzymaniem moczu niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania myasthenia gravis nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego toksycznym rozszerzeniem okrężnicy

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tolterodynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów: ze znacznym utrudnieniem odpływu z pęcherza moczowego i związanym z tym ryzykiem zatrzymania moczu z zaburzeniami powodującymi utrudnienie pasażu treści pokarmowej, np. zwężeniem odźwiernika żołądka z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2) z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2) z neuropatią układu autonomicznego z przepukliną rozworu przełykowego z ryzykiem zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że po podaniu wielokrotnym całkowite dawki dobowe tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (większa niż dawka terapeutyczna) powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 5.1). Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jeszcze ustalone i będzie zależeć od czynników ryzyka u poszczególnych pacjentów, jak i ich podatności.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Tolterodynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym: wrodzonej i nabytej postaci wydłużenia odstępu QT zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia bradykardi? istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami serca (takimi jak kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca) jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leków przeciwarytmicznych klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Szczególnie dotyczy to silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać równoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Zatrzymanie moczu: Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów nagłego parcia na mocz i nietrzymania moczu z powodu parć naglących, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia na mocz i częstego oddawania moczu.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Informacja o substancjach pomocniczych: Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę. Pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie lekarz poinformuje, iż lek zasadniczo ten uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się równoczesnego stosowania ogólnoustrojowego silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klatromycyna), środki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitorów proteazy, gdyż u osób ze słabym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy z następczym ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych leków o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Podobnie, terapeutyczne działanie tolterodyny może być zmniejszone przez jednoczesne podawanie antagonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie fluoksetyny (silnego inhibitora enzymu CYP2D6) nie prowadzi do klinicznie znaczących interakcji ponieważ tolterodyna i jej metabolit zależny od CYP2D6, 5-hydroksymetylotolterodyna mają równoważną siłę działania. Badania interakcji między produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest metabolicznym inhibitorem CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ani 1A2. Dlatego też nie przewiduje się zwiększonego stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy w osoczu, podczas ich jednoczesnego podawania z tolterodyną.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego, nie zaleca się stosowania produktu Ranolteril podczas ciąży. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać podawania tolterodyny u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ranolteril może powodować zaburzenia akomodacji oka i wpływać na czas reakcji, dlatego może mieć negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na swoje farmakologiczne właściwości tolterodyna może mieć łagodne do umiarkowanego działanie przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu. Poniższa tabela przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych z tolterodyną, a także po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała suchość w jamie ustnej, która występowała u 35% pacjentów leczonych tabletkami powlekanymi zawierającymi tolterodynę oraz u 10% pacjentów, którym podawano placebo. Bardzo często donoszono również o występowaniu bólu głowy, który pojawił się u 10,1% pacjentów leczonych tabletkami powlekanymi zawierającymi tolterodynę oraz u 7,4% pacjentów, którym podawano placebo.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) i kategorii częstości, zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie oskrzeli Często (≥1/100 do <1/10) Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość, (nieswoista), Reakcje rzekomoanafilaktyczne Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Zaburzenia psychiczne: Nerwowość, Splątanie, omamy, dezorientacja Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, Zawroty głowy, senność, parestezja Zaburzenia pamięci Zaburzenia oka: Suchość oczu, nieprawidłowe widzenie, w tym nieprawidłowa akomodacja oka Zaburzenia ucha i błędnika: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca: Kołatanie serca, Tachykardia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość w jamie ustnej, Niestrawność, zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, wymioty, biegunka, Refluks żołądkowo-przełykowy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Suchość skóry, Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzone oddawanie moczu, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała Po podaniu tolterodyny pacjentom wcześniej leczonym z powodu demencji inhibitorami cholinoesterazy odnotowano przypadki postępującej demencji (np.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, omamy). Dzieci: W dwóch, prowadzonych przez ponad 12 tygodni, randomizowanych, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach fazy III, z udziałem 710 dzieci, odsetek pacjentów z zakażeniem dróg moczowych, biegunką oraz nieprawidłowym zachowaniem był większy wśród chorych leczonych tolterodyną niż placebo (zakażenie dróg moczowych: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%, zmiany w zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka L-winianu tolterodyny zastosowana u ludzi, a podawana ochotnikom w pojedynczej dawce wynosiła 12,8 mg. Najbardziej ciężkimi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oka i trudności z oddawaniem moczu. W przypadku przyjęcia większej dawki tolterodyny niż zalecana, należy zastosować płukanie żołądka oraz podać pacjentowi węgiel aktywowany. Objawy należy leczyć według poniższych zaleceń: Ciężkie ośrodkowe działanie przeciwcholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę Drgawki i wyraźne pobudzenie: stosować benzodiazepiny Niewydolność oddechowa: stosować sztuczną wentylację Tachykardia: stosować beta-adrenolityki Zatrzymaniem moczu: cewnikować pęcherz moczowy Rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w postaci kropli do oczu i (lub) umieścić pacjenta w zaciemnionym pomieszczeniu Wydłużenie odstępu QT obserwowano po czterodniowym podawaniu całkowitej dawki dobowej tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynoszącej 8 mg (dawka dwukrotnie większa od zalecanej dawki dobowej leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu; odpowiada ona trzykrotnej największej ekspozycji kapsułki w przypadku stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu).

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

W przypadku przyjęcia większej dawki tolterodyny niż zalecana, należy zastosować standardowe postępowanie przypadkach wydłużenia odstępu QT.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwskurczowe działające na układ moczowy, kod ATC: G04B D07 Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora muskarynowego, o większym wybiórczym działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki w warunkach in vivo. Działanie farmakodynamiczne Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób intensywnie metabolizujących pochodna ta jest w dużym stopniu odpowiedzialna za działanie terapeutyczne (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W ciągu 4 tygodniu można spodziewać się wyników leczenia. Wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg podawanej dwa razy na dobę, po odpowiednio 4. i 12. tygodniach, w porównaniu z grupą placebo (dane sumaryczne). Zmiana bezwzględna oraz względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna Badania 4-tygodniowe Badania 12-tygodniowe Częstość oddawania moczu w ciągu 24 godzin -1,6 (-14%) n=392 -0,9 (-8%) n=189 * -2,3 (-20%) n=354 -1,4 (-12%) n=176 ** Liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu 24 godzin -1,3 (-38%) n=288 -1,0 (-26%) n=151 NS -1,6 (-47%) n=299 -1,1 (-32%) n=145 * Średnia objętość oddanego moczu w czasie jednej mikcji (ml) +25 (+17%) n=385 +12 (+8%) n=185 *** +35 (+22%) n=354 +10 (+6%) n=176 *** Liczba pacjentów bez lub z minimalnymi dolegliwościami ze strony pęcherza moczowego po leczeniu (%) 16% n=394 7% n=190 ** 19% n=356 15% n=177 NS NS=nieistotne statystycznie; *=p≤0,05; **= p≤0,01; ***= p≤0,001 Wyniki leczenia tolterodyną były oceniane u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parć naglących) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parć naglących).

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obrębie każdej grupy pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub grupy otrzymującej placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową naglącego parcia na mocz. Działanie kliniczne tolterodyny na odstęp QT badano na podstawie badań EKG wykonanych u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym osób w wieku podeszłym oraz pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się w sposób istotny między grupą otrzymującą placebo i grupą leczoną. Działanie tolterodyny na wydłużenie odstępu QT dodatkowo badano u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Ochotnikom podawano tolterodynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po jednej godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o 5 i 11,8 ms, dla dawek tolterodyny wynoszących, odpowiednio w przypadku dawek tolterodyny 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms w przypadku moksyfloksacyny (400 mg), którą zastosowano jako aktywny, wewnętrzny czynnik kontrolujący. Model farmakokinetyczny i (lub) farmakodynamiczny pozwolił na oszacowanie, że wydłużenie odstępu QTc u pacjentów wolno metabolizujących (pozbawionych CYP2D6) leczonych tolterodyną w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u pacjentów szybko metabolizujących, którym podawano dawki wynoszące 4 mg dwa razy na dobę. Przy zastosowaniu obu dawek, u żadnego z uczestników badania, niezależnie od ich profilu metabolicznego, nie doszło do wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 ms lub jego wydłużenia o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej największej ekspozycji (Cmax) uzyskanej po podaniu największej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci kapsułek o powolnym uwalnianiu. Dzieci Nie ustalono skuteczności stosowania leku u dzieci. Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni, randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badania fazy III, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Badaniu poddano 710 dzieci (tolterodynę zastosowano u 486 pacjentów, placebo u 224) w wieku od 5 do 10 lat z objawami nietrzymania moczu z powodu parć naglących i częstomoczu. W żadnym z badań nie zaobserwowano istotnej różnicy między obiema grupami w zakresie zmiany liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień, w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne charakterystyczne dla tej postaci farmaceutycznej: Tolterodyna wchłania się szybko. Zarówno tolterodyna, jak jej metabolit 5 – hydroksymetylowy osiąga maksymalne stężenie w surowicy po 1-3 godzinach od podania dawki. Okres półtrwania tolterodyny po podaniu w postaci tabletki wynosi od 2 do 3 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6). Stężenie w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia podawania leku. Pokarm nie wywiera wpływu na dostępność niezwiązanej tolterodyny oraz jej aktywnego metabolitu 5- hydroksymetylowego u osób intensywnie metabolizujących, pomimo tego, że stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy zażywa się ją z posiłkiem. Podobnie, nie należy także oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób słabo metabolizujących tolterodynę.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym uczestniczy CYP2D6, co prowadzi do powstawania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania metabolicznego. Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, które stanowią większość pacjentów oraz 65% u osób słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6). Dystrybucja: Tolterodyna i jej metabolit 5 – hydroksymetylowy wiążą się przede wszystkim z orozomukoidem. Frakcje niezwiązane stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Eliminacja: Tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę po podaniu doustnym. W głównym szlaku metabolicznym pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6, a w wyniku powstaje metabolit 5-hydroksymetylowy.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku dalszego metabolizmu powstaje kwas 5-karboksylowy i N-dealkilowane metabolity kwasu 5-karboksylowego, które stanowią, odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna podgrupa populacji (około 7%) nie ma aktywności CYP2D6. Stwierdzono, że szlakiem metabolicznym u tych osób (słabo metabolizujących) jest dealkilacja z udziałem izoenzymu CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby intensywnie metabolizujące. Całkowity klirens tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/h. U osób słabo metabolizujących zmniejszony klirens prowadzi do znacznie większych stężeń tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną i ma takie samo działanie jak tolterodyna.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na różnice w profilu wiązania się z białkami pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do skojarzonej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku. Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są zbliżone, niezależnie od fenotypu. Badania radioaktywności po podaniu [14C]-tolterodyny wskazują, że jest ona wydalana w około 77% z moczem i 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego, zaś około 4% w postaci metabolitu 5-hydroksymetylowego. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio około 51% i 29% leku wydalanego z moczem. Farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby: Wykazano, że ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5- hydroksymetylowy jest około 2-krotnie większa u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: Średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5- hydroksymetylowy jest 2-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min). U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było wyraźnie zwiększone (do 12 razy). Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na te metabolity jest nieznane. Brak danych dotyczących zaburzeń czynności nerek o charakterze łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci: Działanie danej dawki substancji czynnej (w mg) jest podobne u młodzieży i pacjentów dorosłych.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia ekspozycja na daną dawkę (w mg) substancji czynnej, jest w przybliżeniu dwa razy większa u dzieci w wieku od 5 do 10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania wpływu na układ i czynności rozrodcze przeprowadzono na myszach i królikach. U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność ani czynność układu rozrodczego. Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7 razy większym niż u leczonych ludzi. U królików nie zaobserwowano powstawania wad wrodzonych, lecz badania były prowadzone przy stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 3 razy większym niż u leczonych ludzi.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolterodyna, podobnie jak jej aktywne ludzkie metabolity wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w psich włóknach Purkinjego (stężenie 14-75 razy większe od stężenia terapeutycznego) oraz blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu hERG (stężenie 0,5-26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego). U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów powstających u ludzi zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenie 3,1-61,0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest jeszcze nieznane.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium Wielkości opakowań: Dostępne są następujące wielkości opakowań tabletek powlekanych Ranolteril 1 mg i Ranolteril 2 mg: Blistry zawierające: 14 tabletek (1 blister po 14 tabletek) 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek) 28 tabletek (2 blistry po 14 tabletek) 30 tabletek (3 blistry po 10 lub 2 blistry po 15 tabletek) 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek) 60 tabletek (6 blistrów po 10 lub 4 blistry po 15 tabletek) 90 tabletek (9 blistrów po 10 lub 6 blistrów po 15 tabletek) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranolteril, 1 mg, tabletki powlekane Ranolteril, 2 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mg: każda tabletka powlekana zawiera 1 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 0,68 mg tolterodyny. 2 mg: każda tabletka powlekana zawiera 2 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 1 mg: tabletki mają barwę białą do szarawobiałej, są okrągłe, obustronnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem „S16”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie. 2 mg: tabletki mają barwę białą do szarawobiałej, są okrągłe, obustronnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem „S042”, wytłoczonym po jednej stronie, bez oznaczenia po drugiej stronie.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu z powodu parć naglących i (lub) częstomoczu u pacjentów z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku): Zalecana dawka to 2 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (z GFR≤30 ml/min), u których zaleca się podawanie dawki wynoszącej 1 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawkę można zmniejszyć z 2 mg do 1 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia należy ocenić ponownie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci: Nie wykazano skuteczności stosowania produktu Ranolteril u dzieci (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Ranolteril u dzieci.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania zatrzymaniem moczu niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania myasthenia gravis nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego toksycznym rozszerzeniem okrężnicy

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tolterodynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów: ze znacznym utrudnieniem odpływu z pęcherza moczowego i związanym z tym ryzykiem zatrzymania moczu z zaburzeniami powodującymi utrudnienie pasażu treści pokarmowej, np. zwężeniem odźwiernika żołądka z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2) z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2) z neuropatią układu autonomicznego z przepukliną rozworu przełykowego z ryzykiem zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że po podaniu wielokrotnym całkowite dawki dobowe tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (większa niż dawka terapeutyczna) powodują wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 5.1). Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jeszcze ustalone i będzie zależeć od czynników ryzyka u poszczególnych pacjentów, jak i ich podatności.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Tolterodynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym: wrodzonej i nabytej postaci wydłużenia odstępu QT zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia bradykardi? istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami serca (takimi jak kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca) jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, w tym leków przeciwarytmicznych klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Szczególnie dotyczy to silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać równoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Zatrzymanie moczu: Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów nagłego parcia na mocz i nietrzymania moczu z powodu parć naglących, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia na mocz i częstego oddawania moczu.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Informacja o substancjach pomocniczych: Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę. Pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie lekarz poinformuje, iż lek zasadniczo ten uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się równoczesnego stosowania ogólnoustrojowego silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klatromycyna), środki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitorów proteazy, gdyż u osób ze słabym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy z następczym ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych leków o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Podobnie, terapeutyczne działanie tolterodyny może być zmniejszone przez jednoczesne podawanie antagonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie fluoksetyny (silnego inhibitora enzymu CYP2D6) nie prowadzi do klinicznie znaczących interakcji ponieważ tolterodyna i jej metabolit zależny od CYP2D6, 5-hydroksymetylotolterodyna mają równoważną siłę działania. Badania interakcji między produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest metabolicznym inhibitorem CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ani 1A2. Dlatego też nie przewiduje się zwiększonego stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez te izoenzymy w osoczu, podczas ich jednoczesnego podawania z tolterodyną.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego, nie zaleca się stosowania produktu Ranolteril podczas ciąży. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać podawania tolterodyny u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ranolteril może powodować zaburzenia akomodacji oka i wpływać na czas reakcji, dlatego może mieć negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na swoje farmakologiczne właściwości tolterodyna może mieć łagodne do umiarkowanego działanie przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu. Poniższa tabela przedstawia dane uzyskane w badaniach klinicznych z tolterodyną, a także po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała suchość w jamie ustnej, która występowała u 35% pacjentów leczonych tabletkami powlekanymi zawierającymi tolterodynę oraz u 10% pacjentów, którym podawano placebo. Bardzo często donoszono również o występowaniu bólu głowy, który pojawił się u 10,1% pacjentów leczonych tabletkami powlekanymi zawierającymi tolterodynę oraz u 7,4% pacjentów, którym podawano placebo.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) i kategorii częstości, zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie oskrzeli Często (≥1/100 do <1/10) Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość (nieswoista), Reakcje rzekomoanafilaktyczne Zaburzenia psychiczne: Nerwowość, Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, Zawroty głowy, senność, parestezja, Zaburzenia pamięci Zaburzenia oka: Suchość oczu, nieprawidłowe widzenie, w tym nieprawidłowa akomodacja oka Zaburzenia ucha i błędnika: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca: Kołatanie serca, Tachykardia, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca Zaburzenia naczyniowe: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość w jamie ustnej, Niestrawność, zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, wymioty, biegunka, Refluks żołądkowo-przełykowy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Suchość skóry, Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzone oddawanie moczu, zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne: Zwiększenie masy ciała Po podaniu tolterodyny pacjentom wcześniej leczonym z powodu demencji inhibitorami cholinoesterazy odnotowano przypadki postępującej demencji (np.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, omamy). Dzieci: W dwóch, prowadzonych przez ponad 12 tygodni, randomizowanych, kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach fazy III, z udziałem 710 dzieci, odsetek pacjentów z zakażeniem dróg moczowych, biegunką oraz nieprawidłowym zachowaniem był większy wśród chorych leczonych tolterodyną niż placebo (zakażenie dróg moczowych: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%, zmiany w zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka L-winianu tolterodyny zastosowana u ludzi, a podawana ochotnikom w pojedynczej dawce wynosiła 12,8 mg. Najbardziej ciężkimi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oka i trudności z oddawaniem moczu. W przypadku przyjęcia większej dawki tolterodyny niż zalecana, należy zastosować płukanie żołądka oraz podać pacjentowi węgiel aktywowany. Objawy należy leczyć według poniższych zaleceń: Ciężkie ośrodkowe działanie przeciwcholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę Drgawki i wyraźne pobudzenie: stosować benzodiazepiny Niewydolność oddechowa: stosować sztuczną wentylację Tachykardia: stosować beta-adrenolityki Zatrzymaniem moczu: cewnikować pęcherz moczowy Rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w postaci kropli do oczu i (lub) umieścić pacjenta w zaciemnionym pomieszczeniu Wydłużenie odstępu QT obserwowano po czterodniowym podawaniu całkowitej dawki dobowej tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynoszącej 8 mg (dawka dwukrotnie większa od zalecanej dawki dobowej leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu; odpowiada ona trzykrotnej największej ekspozycji kapsułki w przypadku stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu).

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

W przypadku przyjęcia większej dawki tolterodyny niż zalecana, należy zastosować standardowe postępowanie przypadkach wydłużenia odstępu QT.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwskurczowe działające na układ moczowy, kod ATC: G04B D07 Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora muskarynowego, o większym wybiórczym działania na pęcherz moczowy niż na ślinianki w warunkach in vivo. Działanie farmakodynamiczne Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób intensywnie metabolizujących pochodna ta jest w dużym stopniu odpowiedzialna za działanie terapeutyczne (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W ciągu 4 tygodniu można spodziewać się wyników leczenia. Wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg podawanej dwa razy na dobę, po odpowiednio 4. i 12. tygodniach, w porównaniu z grupą placebo (dane sumaryczne). Zmiana bezwzględna oraz względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna Badania 4-tygodniowe Badania 12-tygodniowe Częstość oddawania moczu w ciągu 24 godzin -1,6 (-14%) n=392 -0,9 (-8%) n=189 * -2,3 (-20%) n=354 -1,4 (-12%) n=176 ** Liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu 24 godzin -1,3 (-38%) n=288 -1,0 (-26%) n=151 NS -1,6 (-47%) n=299 -1,1 (-32%) n=145 * Średnia objętość oddanego moczu w czasie jednej mikcji (ml) +25 (+17%) n=385 +12 (+8%) n=185 *** +35 (+22%) n=354 +10 (+6%) n=176 *** Liczba pacjentów bez lub z minimalnymi dolegliwościami ze strony pęcherza moczowego po leczeniu (%) 16% n=394 7% n=190 ** 19% n=356 15% n=177 NS NS=nieistotne statystycznie; *=p≤0,05; **= p≤0,01; ***= p≤0,001 Wyniki leczenia tolterodyną były oceniane u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parć naglących) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parć naglących).

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obrębie każdej grupy pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub grupy otrzymującej placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową naglącego parcia na mocz. Działanie kliniczne tolterodyny na odstęp QT badano na podstawie badań EKG wykonanych u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym osób w wieku podeszłym oraz pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się w sposób istotny między grupą otrzymującą placebo i grupą leczoną. Działanie tolterodyny na wydłużenie odstępu QT dodatkowo badano u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Ochotnikom podawano tolterodynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po jednej godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o 5 i 11,8 ms, dla dawek tolterodyny wynoszących, odpowiednio w przypadku dawek tolterodyny 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms w przypadku moksyfloksacyny (400 mg), którą zastosowano jako aktywny, wewnętrzny czynnik kontrolujący. Model farmakokinetyczny i (lub) farmakodynamiczny pozwolił na oszacowanie, że wydłużenie odstępu QTc u pacjentów wolno metabolizujących (pozbawionych CYP2D6) leczonych tolterodyną w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u pacjentów szybko metabolizujących, którym podawano dawki wynoszące 4 mg dwa razy na dobę. Przy zastosowaniu obu dawek, u żadnego z uczestników badania, niezależnie od ich profilu metabolicznego, nie doszło do wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 ms lub jego wydłużenia o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej największej ekspozycji (Cmax) uzyskanej po podaniu największej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci kapsułek o powolnym uwalnianiu. Dzieci Nie ustalono skuteczności stosowania leku u dzieci. Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni, randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badania fazy III, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Badaniu poddano 710 dzieci (tolterodynę zastosowano u 486 pacjentów, placebo u 224) w wieku od 5 do 10 lat z objawami nietrzymania moczu z powodu parć naglących i częstomoczu. W żadnym z badań nie zaobserwowano istotnej różnicy między obiema grupami w zakresie zmiany liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień, w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne charakterystyczne dla tej postaci farmaceutycznej: Tolterodyna wchłania się szybko. Zarówno tolterodyna, jak jej metabolit 5-hydroksymetylowy osiąga maksymalne stężenie w surowicy po 1-3 godzinach od podania dawki. Okres półtrwania tolterodyny po podaniu w postaci tabletki wynosi od 2 do 3 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6). Stężenie w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia podawania leku. Pokarm nie wywiera wpływu na dostępność niezwiązanej tolterodyny oraz jej aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób intensywnie metabolizujących, pomimo tego, że stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy zażywa się ją z posiłkiem. Podobnie, nie należy także oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób słabo metabolizujących tolterodynę.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, w którym uczestniczy CYP2D6, co prowadzi do powstawania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania metabolicznego. Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, które stanowią większość pacjentów oraz 65% u osób słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6). Dystrybucja: Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się przede wszystkim z orozomukoidem. Frakcje niezwiązane stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Eliminacja: Tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę po podaniu doustnym. W głównym szlaku metabolicznym pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6, a w wyniku powstaje metabolit 5-hydroksymetylowy.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku dalszego metabolizmu powstaje kwas 5-karboksylowy i N-dealkilowane metabolity kwasu 5-karboksylowego, które stanowią, odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna podgrupa populacji (około 7%) nie ma aktywności CYP2D6. Stwierdzono, że szlakiem metabolicznym u tych osób (słabo metabolizujących) jest dealkilacja z udziałem izoenzymu CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby intensywnie metabolizujące. Całkowity klirens tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/h. U osób słabo metabolizujących zmniejszony klirens prowadzi do znacznie większych stężeń tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną i ma takie samo działanie jak tolterodyna.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na różnice w profilu wiązania się z białkami pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do skojarzonej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku. Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są zbliżone, niezależnie od fenotypu. Badania radioaktywności po podaniu [14C]-tolterodyny wskazują, że jest ona wydalana w około 77% z moczem i 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego, zaś około 4% w postaci metabolitu 5-hydroksymetylowego. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio około 51% i 29% leku wydalanego z moczem. Farmakokinetyka leku jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby: Wykazano, że ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy jest około 2-krotnie większa u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: Średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest 2-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min). U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było wyraźnie zwiększone (do 12 razy). Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na te metabolity jest nieznane. Brak danych dotyczących zaburzeń czynności nerek o charakterze łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci: Działanie danej dawki substancji czynnej (w mg) jest podobne u młodzieży i pacjentów dorosłych.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia ekspozycja na daną dawkę (w mg) substancji czynnej, jest w przybliżeniu dwa razy większa u dzieci w wieku od 5 do 10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania wpływu na układ i czynności rozrodcze przeprowadzono na myszach i królikach. U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność ani czynność układu rozrodczego. Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7 razy większym niż u leczonych ludzi. U królików nie zaobserwowano powstawania wad wrodzonych, lecz badania były prowadzone przy stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 3 razy większym niż u leczonych ludzi.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolterodyna, podobnie jak jej aktywne ludzkie metabolity wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w psich włóknach Purkinjego (stężenie 14-75 razy większe od stężenia terapeutycznego) oraz blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu hERG (stężenie 0,5-26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego). U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów powstających u ludzi zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenie 3,1-61,0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest jeszcze nieznane.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna, bezwodna Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 8000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium Wielkości opakowań: Dostępne są następujące wielkości opakowań tabletek powlekanych Ranolteril 1 mg i Ranolteril 2 mg: Blistry zawierające: 14 tabletek (1 blister po 14 tabletek) 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek) 28 tabletek (2 blistry po 14 tabletek) 30 tabletek (3 blistry po 10 lub 2 blistry po 15 tabletek) 56 tabletek (4 blistry po 14 tabletek) 60 tabletek (6 blistrów po 10 lub 4 blistry po 15 tabletek) 90 tabletek (9 blistrów po 10 lub 6 blistrów po 15 tabletek) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ranolteril, tabletki powlekane, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Titlodine, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Titlodine, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg zawiera 32,704 – 34,496 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,408 – 68,992 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru zielonego, o rozmiarze 1 zawierające dwie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru jasno niebieskiego, o rozmiarze 1 zawierające cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu z nagłym parciem i (lub) zwiększonej częstotliwości oddawania moczu oraz nagłych parć mogących wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 4 mg raz na dobę, za wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤30 ml/min), dla których zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawka może zostać zmniejszona z 4 mg do 2 mg raz na dobę. Wyniki leczenia należy poddać ocenie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność stosowania tolterodyny u dzieci nie została wykazana (patrz punkt 5.1). W związku z tym stosowanie produktu leczniczego Titlodine u dzieci nie jest wskazane. Sposób podawania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez i muszą być połknięte w całości.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów, u których występuje: nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; zatrzymanie moczu; niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania; miastenia rzekomoporaźna; ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy; toksyczne rozszerzenie okrężnicy.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów, u których występuje: istotna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu; choroby przebiegające z niedrożnością przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika; niewydolność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2); choroby wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2); neuropatia autonomiczna; przepuklina rozworu przełykowego; ryzyko wystąpienia osłabionej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne dobowe dawki dobowe tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidulanych czynników ryzyka i podatności pacjenta.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT obejmującymi: wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odcinka QT; zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokalemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; bradykardię; istotne, obecne wcześniej choroby serca (np. kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, niemiarowość rytmu, zastoinowa niewydolność serca); jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leki przeciwarytmiczne z klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i z klasy III (np. amiodaron, sotalol). Jest to szczególnie istotne w przypadku przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie, jak w przypadku każdego leczenia objawów parć naglących i nietrzymania moczu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć organiczne przyczyny występowania parcia i częstomoczu. Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę o przedłużonym uwalnianiu, twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne układowe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe (erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol i itrakonazol) i antyproteazy, nie jest zalecane ze względu na podwyższone stężenie tolterodyny w surowicy krwi u osób o obniżonej aktywności CYP2D i (wynikające stąd) ryzyko przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Z drugiej strony działanie terapeutyczne tolterodyny może być osłabione przy jednoczesnym przyjmowaniu agonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cisaprid.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnej interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodyna wykazują równoważną siłę działania. Badania interakcji leku wykazały brak interakcji z warfaryną lub złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolicznym CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też, nie należy spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy przy jednoczesnym stosowaniu z tolterodyną.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Dlatego też, stosowanie tolterodyny w trakcie ciąży nie jest wskazane. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka matki. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących płodności.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ ten produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ze względu na właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne lub umiarkowane objawy przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu. Działania niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość została zdefiniowana jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 to <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) i nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela poniżej przedstawia dane uzyskane podczas badań klinicznych tolterodyny o przedłużonym uwalnianiu i po wprowadzeniu produktu na rynek. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która wystąpiła u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną o przedłużonym uwalnianiu i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 to <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 to <1/100) Nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego Bliżej nieokreślona nadwrażliwość Reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne Nerwowość Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, ból głowy Parestezje, zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia akomodacji) Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia serca Palpitacje, niewydolność serca, arytmia Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Zaczerwienienie skóry Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcie, biegunka Refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bezmocz Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, obrzęki obwodowe Ból w klatce piersiowej U pacjentów leczonych inhibitorami cholinoesterazy z powodu demencji po rozpoczęciu leczenia tolterodyną odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, omamy). Dzieci i młodzież W dwóch, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą, prowadzonych przez ponad 12 tygodni z udziałem 710 pacjentów pediatrycznych, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunkami i zaburzeniami zachowania był wyższy u pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największą dawką winianu tolterodyny podaną ochotnikom była dawka 12,8 mg podana jako dawka pojedyncza w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu. Najcięższymi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy należy leczyć następująco: ciężkie, ośrodkowe działania przeciwcholinergiczne (np. halucynacje, silne pobudzenie): leczenie fizostygminą; drgawki i wyraźne pobudzenie: leczenie benzodiazepinami; niewydolność oddechowa: leczenie poprzez sztuczne oddychanie; tachykardia: leczenie beta-blokerami; zatrzymanie moczu: leczenie poprzez cewnikowanie; rozszerzenie źrenic: leczenie kroplami do oczu z pilokarpiną i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

Wydłużenie odstępu QT zaobserwowano w wyniku podawania tolterodyny w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej tolterodyny o konwencjonalnym uwalnianiu oraz równowartość trzykrotnego maksymalnego stężenia po podaniu w postaci kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) przez 4 dni. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące wskazane przy wydłużeniu odstępu QT.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe Podgrupa farmakoterapeutyczna: Spazmolityczne leki urologiczne Kod ATC: G04B D07. Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, wykazującym bardziej selektywny wpływ in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny podobny do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących metabolit ten ma znaczący udział w działaniu terapeutycznym (patrz punkt 5.2). Efektu leczniczego można spodziewać się w ciągu 4 tygodni. W badaniu klinicznym III fazy głównym punktem końcowym było zmniejszenie ilości epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin i zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji. Parametry te przedstawione zostały w tabeli poniżej.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt leczniczy tolterodyny 4 mg przyjmowanej raz na dobę po 12 tygodniach, w porównaniu z placebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w stosunku wartości wyjściowych. Różnice w leczeniu tolterodyną i placebo: Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów oraz 95% przedział ufności. tolterodyna 4 mg raz na dobę (n=507) Placebo (n=508) Różnice w leczeniu w porównaniu z placebo: średnia zmiana i 95% przedział ufności Istotność statystyczna w porównaniu z placebo (wartość p) Ilość epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia: -11,8 (-54%) -6,9 (-28%) -4,8 (-7,2; -2,5)* <0,001 Ilość mikcji w ciągu 24 godzin: -1,8 (-13%) -1,2 (-8%) -0,6 (-1,0; -0,2) 0,005 Średnia ilość moczu oddawanego podczas mikcji (ml): +34 (+27%) +14 (+12%) +20 (14; 26) <0,001 *) 97,5% przedział ufności według Bonferroni Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów w grupie leczonej tolterodyną 4 mg i 15,7% (80/508) w grupie placebo zgłosiło, że subiektywnie nie odczuwali żadnych lub odczuwali minimalne problemy z pęcherzem.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie tolterodyny oceniano u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu przed rozpoczęciem badania, a następnie przydzielonych w zależności od wyników do grupy urodynamicznie pozytywnej (postać ruchowa nagłego parcia na mocz) lub urodynamicznie negatywnej (postać czuciowa nagłego parcia na mocz). W obrębie każdej grupy pacjenci zostali losowo podzieleni na otrzymujących tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna działała silniej niż placebo w przypadku parcia typu czuciowego. Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT oceniano w badaniu EKG przeprowadzonym u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i tolterodynę. Następnie badano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet, w wieku 18 – 55 lat.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci przyjmowali tolterodynę w postaci o konwencjonalnym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań (korekcja według formuły Friderica) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 i 11,8 msek po zastosowaniu tolterodyny w dawkach odpowiednio 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 msek po zastosowaniu moksyfloksacyny (400 mg) stosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna. Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego ustalono, iż zwiększenie odstępu QT u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6) stosujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę było porównywalne, do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego u żadnego pacjenta przy obu dawkach tolterodyny nie stwierdzono wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTcF przekraczającej 500 msek ani zmiany tej długości przekraczającej 60 msek w stosunku do wartości wyjściowej, uznawanych jako wartości progowe wymagające szczególnej uwagi.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny 4 mg, kapsułki. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności leku u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oceniano w dwóch, randomizowanych, kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni badaniach klinicznych III fazy z podwójną ślepą próbą przeprowadzonych z udziałem pacjentów pediatrycznych. W badaniach wzięło udział 710 pacjentów pediatrycznych (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo), w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy obydwoma grupami pacjentów, dotyczących zmiany w całkowitej liczbie epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne specyficzne dla postaci leku. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierające tolterodynę pozwalają na wolniejsze wchłanianie tolterydyny niż tabletki o konwencjonalnym uwalnianiu. W rezultacie maksymalne stężenia w surowicy osiągane są po 4 (2-6) godzinach po przyjęciu kapsułki. Pozorny okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułek wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Stężenia występujące w stanie równowagi osiągane są w ciągu 4 dni po przyjęciu kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, katalizowanemu przez CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna, główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, czyli u większości pacjentów i 65% u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane wynoszą odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Eliminacja Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Główna droga metabolizmu, w której pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6 prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna grupa (ok 7%) populacji pozbawiona jest aktywności CYP2D6.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla tych osób (wolno metabolizujących) zidentyfikowaną drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udziale CYP3A4 do N-delakilowanej tolterodyny, która nie ma udziału w efekcie klinicznym. Pozostała część populacji określana jest jako intensywnie metabolizujący. Klirens całkowity tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę. U osób wolno metabolizujących zmniejszony klirens skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie) a obserwowane stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego są nieznaczne. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie czynny i równoważny z tolterodyną. Ze względu na różnice we właściwościach wiązania białek między tolterodyną i jej 5-hydroksymetylowym metabolitem, ekspozycja (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób wolno metabolizujących jest podobna do sumarycznej ekspozycji niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy takim samym schemacie dawkowania.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne bez względu na fenotyp. Radioaktywność po podaniu [14C]-tolterodyny wydalana jest w około 77% w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i korespondujący z nim metabolit dealkilowany wykrywane są w moczu w odpowiednio 51% i 29%. W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka ma charakter liniowy. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było znacząco (aż do 12-krotnie) zwiększone. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie jest znane. Brak danych dotyczących łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na ugrupowanie farmakologicznie czynne w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkt 4.2 i 5.1).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i farmakologii bezpieczeństwa nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań, poza działaniem farmakologicznym substancji czynnej. Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzono na myszach i królikach. U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność oraz funkcje rozrodcze. Tolterodyna powodowała śmierć zarodków i wady wrodzone przy ekspozycji w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7-krotnie większej niż obserwowana u leczonych ludzi. U królików nie zaobserwowano występowania wad wrodzonych, ale badania prowadzone były przy ekspozycji 20- lub 3-krotnie (Cmax lub AUC) większej niż oczekiwana u ludzi poddawanych leczeniu. Tolterodyna a także jej aktywne metabolity występujące u ludzi wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w układzie włókien Purkinjego u psów (14-75-krotność stężeń terapeutycznych) i blokują kanał potasowy kodowany przez gen hERG (human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1-krotność stężeń terapeutycznych).

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów obserwowano wydłużenie odstępu QT po podaniu tolterodyny i jej metabolitów występujących u ludzi (3,1-61,0-krotność stężeń terapeutycznych). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu laurylosiarczan Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza Skład kapsułki: Indygokarmin (E132) Żółcień chinolinowa (tylko w 2 mg) (E104) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Skład otoczki tabletki wewnętrznej: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko kartonowe zawierające odpowiednią liczbę przezroczystych blistrów PVC/PE/PVDC pokryte folią aluminiową i ulotka.

CHPL leku Titlodine, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań kapsułek 2 mg: Opakowania blistrów zawierające 14, 28, 30, 50, 84, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Wielkości opakowań kapsułek 4 mg: Opakowania blistrów zawierające 7, 14, 28, 49, 56, 84, 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Pudełko kartonowe zawierające białą, nieprzejrzystą butelkę HDPE zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek z nakrętką i ulotką. Wielkości opakowań: 30, 100 i 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Urimper, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Urimper, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg zawiera 32,70–34,50 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,41–68,99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg jest kapsułką żelatynową twardą w rozmiarze 1, nieprzezroczysto zieloną-nieprzezroczysto zieloną, zawierającą dwie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg jest kapsułką żelatynową twardą w rozmiarze 1, nieprzezroczysto jasnoniebieską-nieprzezroczysto jasnoniebieską, zawierającą cztery białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Urimper jest wskazany w leczeniu objawowym nadreaktywnego pęcherza moczowego z objawami naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstego i naglącego oddawania moczu.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 4 mg jeden raz na dobę z wyłączeniem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR ≤30 ml/min), u których zalecana dawka wynosi 2 mg jeden raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanych, dawkę można zmniejszyć z 4 mg do 2 mg jeden raz na dobę. Efekt leczenia należy ocenić po 2–3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania tolterodyny u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tolterodyny nie zostały określone w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku i muszą być połykane w całości.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z: nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 zatrzymaniem moczu jaskrą z wąskim kątem przesączania myasthenia gravis ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego toksycznym rozszerzeniem okrężnicy.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów: ze znaczną przeszkodą podpęcherzową i ryzykiem zatrzymania moczu z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2) z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2) z neuropatią układu wegetatywnego z przepukliną rozworu przełykowego z ryzykiem zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego. Wielokrotne doustne przyjmowanie zalecanej dawki dobowej tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka supraterapeutyczna) prowadzi do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka i wrażliwości występujących u pacjenta.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, stosując tolterodynę u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym z: wrodzonym lub nabytym udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak: hipokaliemią, hipomagnezemią i hipokalcemi? bradykardi? istniejącą ciężką chorobą serca (tj. kardiomiopatią, niedokrwieniem mięśnia sercowego, arytmią, zastoinową niewydolnością serca) jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, w tym przeciwarytmicznych produktów leczniczych klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Ma to szczególne znaczenie podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów nagłego parcia na mocz i nietrzymania moczu z powodu parć naglących, przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć przyczyny organiczne parcia na mocz i nietrzymania moczu.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się jednoczesnego układowego stosowania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), przeciwgrzybicze produkty lecznicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitory proteazy z powodu zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi u pacjentów ze słabym metabolizmem zachodzącym z udziałem cytochromu CYP2D6 oraz wynikającego z tego ryzyka przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych może spowodować silniejsze działanie lecznicze oraz działania niepożądane. Przeciwnie do tego, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione przez jednoczesne stosowanie agonistów muskarynowego receptora cholinergicznego. Zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego spowodowane przez przeciwmuskarynowe produkty lecznicze może wpływać na wchłanianie innych leków.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Interakcje

Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor cytochromu CYP2D6) nie prowadzi do klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit, 5-hydroksymetylotolterodyna mają równoważną siłę działania. W badaniu nad interakcją produktów leczniczych nie wykazano interakcji z warfaryną oraz złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest metabolicznym inhibitorem izoenzymów cytochromów CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy i stosowanych jednocześnie z tolterodyną.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ produktu leczniczego na układ rozrodczy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Z tego powodu nie zaleca się stosowania tolterodyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przechodzenia tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zaburzając w ten sposób zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne do umiarkowanego działanie przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność oraz zmniejszone wydzielanie łez. Poniższa tabela zawiera dane uzyskane w badaniach klinicznych z tolterodyną oraz zebrane po wprowadzeniu tolterodyny do sprzedaży. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która występowała u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość nieswoista, Reakcje rzekomoanafila- ktyczne Zaburzenia psychiczne: Nerwowość, Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, senność, ból głowy, Parestezje, zaburzenia pamięci Zaburzenia oka: Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym nieprawidłowa akomodacja) Zaburzenia ucha i błędnika: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca: Palpitacje, niewydolność serca, arytmia, Tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Zaczerwienienie Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość w jamie ustnej, Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcia, biegunka, Refluks żołądkowo-jelitowy, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Trudności w oddawaniu moczu, Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie, obrzęk obwodowy, Ból w klatce piersiowej Zgłaszano przypadki zaostrzenia objawów otępienia (np.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, urojenie) po rozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów przyjmujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniu demencji. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, z podwójnie ślepą próbą, III fazy, prowadzonych przez ponad 12 tygodni, w których uczestniczyło 710 pacjentów pediatrycznych, liczba pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunką i zmianami w zachowaniu była większa wśród pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zmiany w zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka pojedyncza winianu tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podana ochotnikom wynosiła 12,8 mg. Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz oddawania moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy stosować płukanie żołądka z podawaniem węgla aktywowanego. Leczenie objawowe jest następujące: ciężkie ośrodkowe działanie przeciwcholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie) – leczenie fizostygmin? drgawki lub utrzymujące się pobudzenie – leczenie benzodiazepinami niewydolność oddechowa – leczenie przy zastosowaniu oddechu kontrolowanego tachykardia – leczenie beta-adrenolitykami zatrzymanie moczu – cewnikowanie pęcherza moczowego rozszerzenie źrenic – leczenie kroplami z pilokarpiną do oczu i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedawkowanie

Wydłużenie odstępu QT obserwowano po stosowaniu przez 4 dni tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadająca trzykrotnej największej ekspozycji w przypadku stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu). W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy wdrożyć standardowe działania w leczeniu wydłużonego odstępu QT.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące czynność skurczową dróg moczowych, kod ATC: G 04 BD 07 Mechanizm działania Tolterodyna jest in vivo antagonistą kompetycyjnym receptorów muskarynowych o większym wybiórczym działaniu na pęcherz moczowy niż na ślinianki. Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylowa) wykazuje profil farmakologiczny zbliżony do związku macierzystego. Metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym u pacjentów z nasilonym metabolizmem leku (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Efektów leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni. W badaniu III fazy, pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie oddawania moczu w ciągu 24 godzin i zwiększenie średniej objętości wydalanego moczu w przeliczeniu na jedną mikcję. Parametry te zostały przedstawione w poniższej tabeli.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt leczenia tolterodyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg raz na dobę po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo Bezwzględne zmiany średnich oraz zmiany procentowe w odniesieniu do wartości wyjściowych. Metodą najmniejszych kwadratów oceniono zmianę średniej oraz 95% przedział ufności.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej. Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych wykazuje wolniejsze wchłanianie niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W związku z tym maksymalne stężenia w surowicy są obserwowane po 4 (2–6) godzinach po podaniu kapsułek. Okres półtrwania dla tolterodyny podawanej w postaci kapsułki wynosi około 6 godzin u pacjentów z nasilonym metabolizmem oraz około 10 godzin u pacjentów ze słabym metabolizmem leku (z niedoborem cytochromu CYP2D6). Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest w ciągu 4 dni po podaniu produktu leczniczego w postaci kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna jest metabolizowana przez układ cytochromu CYP2D6 w trakcie metabolizmu „pierwszego przejścia” w wątrobie, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u pacjentów z nasilonym metabolizmem tj. u większości pacjentów oraz 65% u pacjentów ze słabym metabolizmem leku (z niedoborem cytochromu CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej 5-hydroksymetylowy metabolit wiążą się głównie z orozomukoidem. Frakcja niezwiązana tolterodyny stanowi 3,7% a jej metabolitu 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Biotransformacja Tolterodyna po podaniu doustnym jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlak metaboliczny jest uzależniony od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do powstawania metabolitu, jakim jest pochodna 5-hydroksymetylowa. Dalszy metabolizm prowadzi do utworzenia kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych pochodnych kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności CYP2D6.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowanym szlakiem metabolizmu u tych osób (słabo metabolizujących) jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby intensywnie metabolizujące. Całkowity klirens tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godz. U osób słabo metabolizujących obniżony klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnego), przy nieznacznym stężeniu pochodnej 5-hydroksymetylowej. Pochodna 5-hydroksymetylowa jest czynna farmakologicznie i równa tolterodynie pod względem siły działania. Z uwagi na różnice w profilu wiązania z białkami osocza pomiędzy tolterodyną, a jej pochodną 5-hydroksymetylową, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do łącznej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i pochodną 5-hydroksymetylową u pacjentów z aktywnym enzymem cytochromu CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu. Eliminacja Badania radioaktywności po podaniu [14C]-tolterodyny wskazują, że jest ona wydalana w około 77% z moczem i 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego leku, a około 4% w postaci pochodnej 5-hydroksymetylowej. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio około 51% i 29% ilości leku wydalanej z moczem. Farmakokinetyka tolterodyny w zakresie dawek terapeutycznych ma przebieg liniowy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Stwierdzono, że u pacjentów z marskością wątroby występuje w przybliżeniu dwukrotnie większa ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę lub metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min), średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej 5-hydroksymetylowy metabolit jest dwukrotnie większa. Stężenia innych metabolitów w osoczu były u tych pacjentów znacznie podwyższone (nawet 12-krotnie). Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na lek nie jest znane. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniem czynności nerek niewielkiego lub umiarkowanego stopnia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież. Ekspozycja na substancję czynną na mg dawki jest zbliżona u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na substancję czynną na mg dawki jest około dwukrotnie większa u dzieci w wieku od 5 do 10 lat w porównaniu do dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych nie stwierdzono występowania klinicznie istotnego działania toksycznego, genotoksycznego, rakotwórczego oraz dotyczącego bezpieczeństwa stosowania leku, z wyjątkiem związanego z działaniem farmakologicznym leku. Badania wpływu na czynności rozrodcze przeprowadzono na myszach i królikach. Tolterodyna nie wykazywała żadnego wpływu na płodność i czynności rozrodcze u myszy. Tolterodyna powodowała śmiertelność i wady rozwojowe zarodków przy ekspozycji na lek w osoczu (Cmax oraz AUC) odpowiednio 20-krotnie i 7-krotnie wyższej niż u leczonych pacjentów. Nie obserwowano występowania wad rozwojowych u królików pomimo faktu, że badania były prowadzone przy stężeniach leku w osoczu krwi (Cmax oraz AUC) 20-krotnie i 3-krotnie wyższych od spodziewanych u leczonych pacjentów.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkinjego u psów (w stężeniu 14-75-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny) oraz blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach „ether-a-go-go-related genes (hERG)” (w stężeniu 0,5-26,1-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny). U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów powstających u ludzi zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (w stężeniu 3,1-61,0-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna, bezwodna Hydroksypropylometyloceluloza Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Skład kapsułki: Indygokarmin (E132) Żółcień chinolinowa (E104) (tylko dla 2 mg) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Skład otoczki: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające odpowiednią liczbę blistrów z przezroczystej folii PVC/PE/PVDC Aluminium oraz ulotkę.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Tekturowe pudełko zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z HDPE z zakrętką, zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oraz ulotkę. Wielkości opakowań dla kapsułek 2 mg: Opakowania blistrowe zawierają: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki zawierają: 30, 100, 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkości opakowań dla kapsułek 4 mg: Opakowania blistrowe zawierają: 7, 14, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 98, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki zawierają: 30, 100, 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Urimper, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Urimper, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg zawiera 32,70–34,50 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,41–68,99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg jest kapsułką żelatynową twardą w rozmiarze 1, nieprzezroczysto zieloną-nieprzezroczysto zieloną, zawierającą dwie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg jest kapsułką żelatynową twardą w rozmiarze 1, nieprzezroczysto jasnoniebieską-nieprzezroczysto jasnoniebieską, zawierającą cztery białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Urimper jest wskazany w leczeniu objawowym nadreaktywnego pęcherza moczowego z objawami naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstego i naglącego oddawania moczu.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 4 mg jeden raz na dobę z wyłączeniem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR ≤30 ml/min), u których zalecana dawka wynosi 2 mg jeden raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanych, dawkę można zmniejszyć z 4 mg do 2 mg jeden raz na dobę. Efekt leczenia należy ocenić po 2–3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania tolterodyny u dzieci, ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tolterodyny nie zostały określone w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku i muszą być połykane w całości.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z: nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 zatrzymaniem moczu jaskrą z wąskim kątem przesączania myasthenia gravis ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego toksycznym rozszerzeniem okrężnicy.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów: ze znaczną przeszkodą podpęcherzową i ryzykiem zatrzymania moczu z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2) z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2) z neuropatią układu wegetatywnego z przepukliną rozworu przełykowego z ryzykiem zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego. Wielokrotne doustne przyjmowanie zalecanej dawki dobowej tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka supraterapeutyczna) prowadzi do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka i wrażliwości występujących u pacjenta.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, stosując tolterodynę u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym z: wrodzonym lub nabytym udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak: hipokaliemią, hipomagnezemią i hipokalcemi? bradykardi? istniejącą ciężką chorobą serca (tj. kardiomiopatią, niedokrwieniem mięśnia sercowego, arytmią, zastoinową niewydolnością serca) jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, w tym przeciwarytmicznych produktów leczniczych klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Ma to szczególne znaczenie podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów nagłego parcia na mocz i nietrzymania moczu z powodu parć naglących, przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć przyczyny organiczne parcia na mocz i nietrzymania moczu.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się jednoczesnego układowego stosowania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), przeciwgrzybicze produkty lecznicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitory proteazy z powodu zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi u pacjentów ze słabym metabolizmem zachodzącym z udziałem cytochromu CYP2D6 oraz wynikającego z tego ryzyka przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych może spowodować silniejsze działanie lecznicze oraz działania niepożądane. Przeciwnie do tego, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione przez jednoczesne stosowanie agonistów muskarynowego receptora cholinergicznego. Zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego spowodowane przez przeciwmuskarynowe produkty lecznicze może wpływać na wchłanianie innych leków.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor cytochromu CYP2D6) nie prowadzi do klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit, 5-hydroksymetylotolterodyna mają równoważną siłę działania. W badaniu nad interakcją produktów leczniczych nie wykazano interakcji z warfaryną oraz złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest metabolicznym inhibitorem izoenzymów cytochromów CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy i stosowanych jednocześnie z tolterodyną.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ produktu leczniczego na układ rozrodczy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Z tego powodu nie zaleca się stosowania tolterodyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przechodzenia tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zaburzając w ten sposób zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne do umiarkowanego działanie przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność oraz zmniejszone wydzielanie łez. Poniższa tabela zawiera dane uzyskane w badaniach klinicznych z tolterodyną oraz zebrane po wprowadzeniu tolterodyny do sprzedaży. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która występowała u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość nieswoista, Reakcje rzekomoanafila- ktyczne Zaburzenia psychiczne: Nerwowość, Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, senność, ból głowy, Parestezje, zaburzenia pamięci Zaburzenia oka: Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym nieprawidłowa akomodacja) Zaburzenia ucha i błędnika: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca: Palpitacje, niewydolność serca, arytmia, Tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Zaczerwienienie Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość w jamie ustnej, Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcia, biegunka, Refluks żołądkowo-jelitowy, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Trudności w oddawaniu moczu, Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie, obrzęk obwodowy, Ból w klatce piersiowej Zgłaszano przypadki zaostrzenia objawów otępienia (np.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, urojenie) po rozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów przyjmujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniu demencji. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, z podwójnie ślepą próbą, III fazy, prowadzonych przez ponad 12 tygodni, w których uczestniczyło 710 pacjentów pediatrycznych, liczba pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunką i zmianami w zachowaniu była większa wśród pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zmiany w zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka pojedyncza winianu tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podana ochotnikom wynosiła 12,8 mg. Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz oddawania moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy stosować płukanie żołądka z podawaniem węgla aktywowanego. Leczenie objawowe jest następujące: ciężkie ośrodkowe działanie przeciwcholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie) – leczenie fizostygmin? drgawki lub utrzymujące się pobudzenie – leczenie benzodiazepinami niewydolność oddechowa – leczenie przy zastosowaniu oddechu kontrolowanego tachykardia – leczenie beta-adrenolitykami zatrzymanie moczu – cewnikowanie pęcherza moczowego rozszerzenie źrenic – leczenie kroplami z pilokarpiną do oczu i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

Wydłużenie odstępu QT obserwowano po stosowaniu przez 4 dni tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadająca trzykrotnej największej ekspozycji w przypadku stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu). W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy wdrożyć standardowe działania w leczeniu wydłużonego odstępu QT.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące czynność skurczową dróg moczowych, kod ATC: G 04 BD 07 Mechanizm działania Tolterodyna jest in vivo antagonistą kompetycyjnym receptorów muskarynowych o większym wybiórczym działaniu na pęcherz moczowy niż na ślinianki. Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylowa) wykazuje profil farmakologiczny zbliżony do związku macierzystego. Metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym u pacjentów z nasilonym metabolizmem leku (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Efektów leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni. W badaniu III fazy, pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie oddawania moczu w ciągu 24 godzin i zwiększenie średniej objętości wydalanego moczu w przeliczeniu na jedną mikcję. Parametry te zostały przedstawione w poniższej tabeli.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt leczenia tolterodyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg raz na dobę po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo Bezwzględne zmiany średnich oraz zmiany procentowe w odniesieniu do wartości wyjściowych. Metodą najmniejszych kwadratów oceniono zmianę średniej oraz 95% przedział ufności. Tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg raz na dobę (n=507) Placebo (n=508) Różnica w leczeniu w stosunku do placebo: zmiana średniej i 95% CI Istotność statystyczna względem placebo (wartość p) Liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia: -11,8 (-54%) vs -6,9 (-28%) – różnica: -4,8 (-7,2; -2,5)* < 0,001 Liczba mikcji w ciągu 24 godzin: -1,8 (-13%) vs -1,2 (-8%) – różnica: -0,6 (-1,0; -0,2) 0,005 Średnia objętość moczu w czasie mikcji (ml): +34 (+27%) vs +14 (+12%) – różnica: +20 (14; 26) < 0,001 *) 97,5% przedział ufności według Bonferroniego.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 tygodniach leczenia odnotowano, że 23,8% (121/507) pacjentów w grupie tolterodyny 4 mg, w postaci o przedłużonym uwalnianiu i 15,7% (80/508) pacjentów w grupie placebo subiektywnie nie miało żadnych lub minimalne zaburzenia pęcherza. Wyniki leczenia tolterodyną były oceniane u pacjentów, których poddano ocenie urodynamicznej przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parć naglących) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parć naglących). W każdej grupie pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub do grupy otrzymującej placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową naglącego parcia na mocz. Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano w różnych badaniach klinicznych.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane uzyskane w badaniach klinicznych opierają się na elektrokardiogramach uzyskanych od ponad 600 leczonych pacjentów, wśród nich pacjentów w podeszłym wieku oraz z już istniejącymi chorobami układu krążenia. Zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposób pomiędzy grupą leczoną oraz otrzymującą placebo. Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT był dodatkowo badany u 48 zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 55 lat. Ochotnicy otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QTc średnio o 5,0 i 11,8 ms odpowiednio w przypadku dawek tolterodyny 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms w przypadku moksyfloksacyny (400 mg), której użyto jako aktywnej kontroli.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na modelu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym wykazano, że wydłużenie odstępu QTc jest podobne u osób słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę, do występującego u osób intensywnie metabolizujących, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Przy zastosowaniu obu dawek, u żadnego z uczestników badania, bez względu na jego profil metaboliczny, nie doszło do wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 ms lub jego wydłużenia o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej. Stężenie maksymalne (Cmax), osiągnięte podczas podawania 2 razy na dobę dawki 4 mg, było trzy razy większe niż podczas stosowania najwyższej terapeutycznej dawki tolterodyny 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności u pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwa badania pediatryczne, z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, z podwójnie ślepą próbą, trwające 12 tygodni, III fazy, w których podawano tolterodynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. W badaniu uczestniczyło łącznie 710 pacjentów pediatrycznych (486 otrzymywało tolterodynę i 224 placebo) w wieku od 5 do 10 lat, z częstym oddawaniem moczu oraz z nietrzymaniem moczu. Nie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy dwoma grupami pacjentów w odniesieniu do zmiany względem wartości wyjściowej ogólnej liczby przypadków nietrzymania moczu występujących w tygodniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej. Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych wykazuje wolniejsze wchłanianie niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W związku z tym maksymalne stężenia w surowicy są obserwowane po 4 (2–6) godzinach po podaniu kapsułek. Okres półtrwania dla tolterodyny podawanej w postaci kapsułki wynosi około 6 godzin u pacjentów z nasilonym metabolizmem oraz około 10 godzin u pacjentów ze słabym metabolizmem leku (z niedoborem cytochromu CYP2D6). Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest w ciągu 4 dni po podaniu produktu leczniczego w postaci kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna jest metabolizowana przez układ cytochromu CYP2D6 w trakcie metabolizmu „pierwszego przejścia” w wątrobie, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u pacjentów z nasilonym metabolizmem tj. u większości pacjentów oraz 65% u pacjentów ze słabym metabolizmem leku (z niedoborem cytochromu CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej 5-hydroksymetylowy metabolit wiążą się głównie z orozomukoidem. Frakcja niezwiązana tolterodyny stanowi 3,7% a jej metabolitu 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Biotransformacja Tolterodyna po podaniu doustnym jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlak metaboliczny jest uzależniony od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do powstawania metabolitu, jakim jest pochodna 5-hydroksymetylowa. Dalszy metabolizm prowadzi do utworzenia kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych pochodnych kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności CYP2D6.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowanym szlakiem metabolizmu u tych osób (słabo metabolizujących) jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby intensywnie metabolizujące. Całkowity klirens tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godz. U osób słabo metabolizujących obniżony klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnego), przy nieznacznym stężeniu pochodnej 5-hydroksymetylowej. Pochodna 5-hydroksymetylowa jest czynna farmakologicznie i równa tolterodynie pod względem siły działania. Z uwagi na różnice w profilu wiązania z białkami osocza pomiędzy tolterodyną, a jej pochodną 5-hydroksymetylową, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do łącznej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i pochodną 5-hydroksymetylową u pacjentów z aktywnym enzymem cytochromu CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu. Eliminacja Badania radioaktywności po podaniu [14C]-tolterodyny wskazują, że jest ona wydalana w około 77% z moczem i 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego leku, a około 4% w postaci pochodnej 5-hydroksymetylowej. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio około 51% i 29% ilości leku wydalanej z moczem. Farmakokinetyka tolterodyny w zakresie dawek terapeutycznych ma przebieg liniowy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Stwierdzono, że u pacjentów z marskością wątroby występuje w przybliżeniu dwukrotnie większa ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę lub metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min), średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej 5-hydroksymetylowy metabolit jest dwukrotnie większa. Stężenia innych metabolitów w osoczu były u tych pacjentów znacznie podwyższone (nawet 12-krotnie). Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na lek nie jest znane. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniem czynności nerek niewielkiego lub umiarkowanego stopnia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież. Ekspozycja na substancję czynną na mg dawki jest zbliżona u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na substancję czynną na mg dawki jest około dwukrotnie większa u dzieci w wieku od 5 do 10 lat w porównaniu do dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych nie stwierdzono występowania klinicznie istotnego działania toksycznego, genotoksycznego, rakotwórczego oraz dotyczącego bezpieczeństwa stosowania leku, z wyjątkiem związanego z działaniem farmakologicznym leku. Badania wpływu na czynności rozrodcze przeprowadzono na myszach i królikach. Tolterodyna nie wykazywała żadnego wpływu na płodność i czynności rozrodcze u myszy. Tolterodyna powodowała śmiertelność i wady rozwojowe zarodków przy ekspozycji na lek w osoczu (Cmax oraz AUC) odpowiednio 20-krotnie i 7-krotnie wyższej niż u leczonych pacjentów. Nie obserwowano występowania wad rozwojowych u królików pomimo faktu, że badania były prowadzone przy stężeniach leku w osoczu krwi (Cmax oraz AUC) 20-krotnie i 3-krotnie wyższych od spodziewanych u leczonych pacjentów.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkinjego u psów (w stężeniu 14-75-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny) oraz blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach „ether-a-go-go-related genes (hERG)” (w stężeniu 0,5-26,1-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny). U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów powstających u ludzi zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (w stężeniu 3,1-61,0-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna, bezwodna Hydroksypropylometyloceluloza Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Skład kapsułki: Indygokarmin (E132) Żółcień chinolinowa (E104) (tylko dla 2 mg) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Skład otoczki: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające odpowiednią liczbę blistrów z przezroczystej folii PVC/PE/PVDC Aluminium oraz ulotkę.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Tekturowe pudełko zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z HDPE z zakrętką, zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oraz ulotkę. Wielkości opakowań dla kapsułek 2 mg: Opakowania blistrowe zawierają: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki zawierają: 30, 100, 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkości opakowań dla kapsułek 4 mg: Opakowania blistrowe zawierają: 7, 14, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 98, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki zawierają: 30, 100, 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tolzurin, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Tolzurin, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka 2 mg o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 32,704 – 34,496 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 65,408 – 68,992 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru zielonego, o rozmiarze 1 zawierające dwie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru jasno niebieskiego, o rozmiarze 1 zawierające cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu z nagłym parciem i (lub) zwiększonej częstotliwości oddawania moczu oraz nagłych parć mogących wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 4 mg raz na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min), dla których zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawka może zostać zmniejszona z 4 mg do 2 mg raz na dobę. Wyniki leczenia należy poddać ocenie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność stosowania produktu leczniczego Tolzurin u dzieci nie została wykazana (patrz punkt 5.1). W związku z tym stosowanie produktu leczniczego Tolzurin u dzieci nie jest wskazane. Sposób podawania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez i muszą być połknięte w całości.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania zatrzymanie moczu; niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania; miastenia rzekomoporaźna (myasthenia gravis); znana nadwrażliwość na tolterodynę lub substancje pomocnicze (patrz punkt 6); ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy; toksyczne rozszerzenie okrężnicy.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów, u których występuje: istotna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu; choroby przebiegające z niedrożnością przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika; niewydolność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2); choroby wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2); neuropatia autonomiczna; przepuklina rozworu przełykowego; ryzyko wystąpienia osłabionej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne dobowe dawki tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) wydłużają odstęp QT (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka i podatności pacjenta.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT obejmującymi: wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odcinka QT; zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; bradykardia; istotne, obecne wcześniej choroby serca (np. kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, niemiarowość rytmu, zastoinowa niewydolność serca); jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leki przeciwarytmiczne z klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i z klasy III (np. amiodaron, sotalol). Jest to szczególnie istotne w przypadku przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie moczu Podobnie, jak w przypadku każdego leczenia objawów parć naglących i nietrzymania moczu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć organiczne przyczyny występowania parcia i częstomoczu. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne układowe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe (erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol i itrakonazol) i antyproteazy, nie jest zalecane ze względu na podwyższone stężenie tolterodyny w surowicy krwi u osób o obniżonej aktywności CYP2D i (wynikające stąd) ryzyko przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Z drugiej strony działanie terapeutyczne tolterodyny może być osłabione przy jednoczesnym przyjmowaniu agonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Interakcje

Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnej interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodyna wykazują równoważną siłę działania. Badania interakcji produktu leczniczego wykazały brak interakcji z warfaryną lub złożonymi, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolicznym CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też, nie należy spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy przy jednoczesnym stosowaniu z tolterodyną.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Dlatego też, stosowanie tolterodyny w trakcie ciąży nie jest wskazane. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ ten produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne lub umiarkowane objawy przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu. Tabela 1 poniżej przedstawia dane uzyskane podczas badań klinicznych tolterodyny i po wprowadzeniu produktu na rynek. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która wystąpiła u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane leków wymienione w poniższej tabeli według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zdefiniowane jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (1/10) Często (1/100 do < 1/10) Niezbyt często (1/1000 do < 1/100) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego Bliżej nieokreślona nadwrażliwość Reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne Nerwowość Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, ból głowy Parestezje, zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia akomodacji) Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia serca Palpitacje, niewydolność serca, arytmia Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Zaczerwienienie skóry Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcie, biegunka Refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bezmocz Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, obrzęki obwodowe Ból w klatce piersiowej U pacjentów leczonych inhibitorami cholinoesterazy z powodu demencji po rozpoczęciu leczenia tolterodyną odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, urojenia). Dzieci i młodzież W dwóch, randomizowanych badaniach klinicznych 3 fazy, kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą, prowadzonych przez ponad 12 tygodni z udziałem 710 pacjentów pediatrycznych, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunkami i zaburzeniami zachowania był wyższy u pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największą dawką winianu tolterodyny podaną ochotnikom była dawka 12,8 mg podana jako dawka pojedyncza w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Najcięższymi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy należy leczyć następująco: ciężkie, ośrodkowe działania przeciwcholinergiczne (np. halucynacje, silne pobudzenie): leczenie fizostygminą; drgawki i wyraźne pobudzenie: leczenie benzodiazepinami; niewydolność oddechowa: leczenie poprzez sztuczne oddychanie; tachykardia: leczenie beta-blokerami; zatrzymanie moczu: leczenie poprzez cewnikowanie; rozszerzenie źrenic: leczenie kroplami do oczu z pilokarpiną i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedawkowanie

Wydłużenie odstępu QT zaobserwowano w wyniku podawania tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu oraz równowartość trzykrotnego maksymalnego stężenia po podaniu w postaci kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) przez 4 dni. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące wskazane przy wydłużeniu odstępu QT.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe Podgrupa farmakoterapeutyczna: Spazmolityki Kod ATC: G04B D07 Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, wykazującym bardziej selektywny wpływ in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. Działanie farmakodynamiczne Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny podobny do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących metabolit ten ma znaczący udział w działaniu terapeutycznym (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Efektu leczniczego można spodziewać się w ciągu 4 tygodni. W badaniu klinicznym 3 fazy głównym punktem końcowym było zmniejszenie ilości epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin i zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry te przedstawione zostały w tabeli poniżej. Efekt leczniczy tolterodyny 4 mg przyjmowanej raz na dobę po 12 tygodniach, w porównaniu z placebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowych. Różnice w leczeniu tolterodyną i placebo: Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów oraz 95% przedział ufności. *)97,5% przedział ufności według Bonferroni Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów w grupie leczonej tolterodyną 4 mg i 15,7% (80/508) w grupie placebo zgłosiło, że subiektywnie nie odczuwali żadnych lub odczuwali minimalne problemy z pęcherzem. Działanie tolterodyny Działanie tolterodyny oceniano u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu przed rozpoczęciem badania, a następnie przydzielonych w zależności od wyników do grupy urodynamicznie pozytywnej (postać ruchowa nagłego parcia na mocz) lub urodynamicznie negatywnej (postać czuciowa nagłego parcia na mocz).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obrębie każdej grupy pacjenci zostali losowo podzieleni na otrzymujących tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna działała silniej niż placebo w przypadku parcia typu czuciowego. Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT oceniano w badaniu EKG przeprowadzonym u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i tolterodynę. Następnie badano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet, w wieku 18 – 55 lat. Pacjenci przyjmowali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań (korekcja według formuły Fridericia) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 i 11,8 ms po zastosowaniu tolterodyny w dawkach odpowiednio 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms po zastosowaniu moksyfloksacyny (400 mg) stosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna. Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego ustalono, iż zwiększenie odstępu QT u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6) stosujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę było porównywalne, do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego u żadnego pacjenta przy obu dawkach tolterodyny nie stwierdzono wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTc (wg wzoru Fridericia) przekraczającej 500 ms ani zmiany tej długości przekraczającej 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej, uznawanych jako wartości progowe wymagające szczególnej uwagi.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Tolzurin 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności leku u pacjentów pediatrycznych. Stosowanie tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oceniano w dwóch, randomizowanych, kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni badaniach klinicznych III fazy z podwójną ślepą próbą przeprowadzonych z udziałem pacjentów pediatrycznych. W badaniach wzięło udział 710 pacjentów pediatrycznych (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo), w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy obydwoma grupami pacjentów, dotyczących zmiany w całkowitej liczbie epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne specyficzne dla postaci leku Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, zawierające tolterodynę pozwalają na wolniejsze wchłanianie tolterodyny niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W rezultacie maksymalne stężenia w surowicy osiągane są po 4 (2-6) godzinach po przyjęciu kapsułki. Pozorny okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułek wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Stężenia występujące w stanie równowagi osiągane są w ciągu 4 dni po przyjęciu kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, katalizowanemu przez CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna, główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, czyli u większości pacjentów i 65% u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane wynoszą odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 L. Eliminacja Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Główna droga metabolizmu, w której pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6 prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna grupa (ok. 7%) populacji pozbawiona jest aktywności CYP2D6.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla tych osób (wolno metabolizujących) zidentyfikowaną drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udziale CYP3A4 do N-dealkilowanej tolterodyny, która nie ma udziału w efekcie klinicznym. Pozostała część populacji określana jest jako intensywnie metabolizująca. Klirens całkowity tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę. U osób wolno metabolizujących zmniejszony klirens skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie) a obserwowane stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego są nieznaczne. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie czynny i równoważny z tolterodyną. Ze względu na różnice we właściwościach wiązania białek między tolterodyną i jej 5-hydroksymetylowym metabolitem, ekspozycja (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób wolno metabolizujących jest podobna do sumarycznej ekspozycji niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy takim samym schemacie dawkowania.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne bez względu na fenotyp. Radioaktywność po podaniu [14C]-tolterodyny wydalana jest w około 77% w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i korespondujący z nim metabolit dealkilowany wykrywane są w moczu w odpowiednio 51% i 29%. W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka ma charakter liniowy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min) średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było znacząco (aż do 12-krotnie) zwiększone. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie jest znane. Brak danych dotyczących łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkt 4.2 i 5.1).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i farmakologii bezpieczeństwa nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań, poza działaniem farmakologicznym leku. Przeprowadzono badania reprodukcyjne na myszach i królikach. U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność oraz funkcje rozrodcze. Tolterodyna powodowała śmierć zarodków i wady wrodzone przy ekspozycji w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7-krotnie większej niż obserwowana u leczonych ludzi. U królików nie zaobserwowano występowania wad wrodzonych, lecz badania były przeprowadzone przy stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) 20- lub 3-krotnie większym niż oczekiwane u leczonych ludzi. Tolterodyna a także jej aktywne metabolity występujące u ludzi wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w układzie włókien Purkiniego u psów (14-75-krotność stężeń terapeutycznych) i blokują kanał potasowy kodowany przez gen hERG (human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1-krotność stężeń terapeutycznych).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów obserwowano wydłużenie odstępu QT po podaniu tolterodyny i jej metabolitów występujących u ludzi (3,1-61,0-krotność stężeń terapeutycznych). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Krzemionka koloidalna, bezwodna Sodu laurylosiarczan Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza Skład kapsułki: Indygokarmin (E 132) Żółcień chinolinowa (tylko w 2 mg) (E 104) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Skład otoczki tabletki wewnętrznej: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer, dyspersja 30% Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawierające odpowiednią liczbę przezroczystych blistrów PVC/PE/PVDC pokryte folią aluminiową i ulotka.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań kapsułek 2 mg: Opakowania blistrów zawierające 14, 28, 56, 84 kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde. Wielkości opakowań kapsułek 4 mg: Opakowania blistrów zawierające 7, 14, 28, 49, 56, 84, 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzejrzystą butelkę HDPE zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek z nakrętką i ulotką. Wielkości opakowań: 30, 100 i 200 kapsułek, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tolzurin, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Tolzurin, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka 2 mg o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 32,704 – 34,496 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 65,408 – 68,992 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru zielonego, o rozmiarze 1 zawierające dwie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nieprzezroczyste kapsułki żelatynowe, twarde, koloru jasno niebieskiego, o rozmiarze 1 zawierające cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu z nagłym parciem i (lub) zwiększonej częstotliwości oddawania moczu oraz nagłych parć mogących wystąpić u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 4 mg raz na dobę, z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30 ml/min), dla których zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych dawka może zostać zmniejszona z 4 mg do 2 mg raz na dobę. Wyniki leczenia należy poddać ocenie po 2-3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność stosowania produktu leczniczego Tolzurin u dzieci nie została wykazana (patrz punkt 5.1). W związku z tym stosowanie produktu leczniczego Tolzurin u dzieci nie jest wskazane. Sposób podawania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez i muszą być połknięte w całości.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania zatrzymanie moczu; niewyrównana jaskra z wąskim kątem przesączania; miastenia rzekomoporaźna (myasthenia gravis); znana nadwrażliwość na tolterodynę lub substancje pomocnicze (patrz punkt 6); ciężkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy; toksyczne rozszerzenie okrężnicy.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów, u których występuje: istotna przeszkoda podpęcherzowa z ryzykiem zatrzymania moczu; choroby przebiegające z niedrożnością przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika; niewydolność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2); choroby wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2); neuropatia autonomiczna; przepuklina rozworu przełykowego; ryzyko wystąpienia osłabionej motoryki przewodu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne dobowe dawki tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu wynoszące 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) wydłużają odstęp QT (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka i podatności pacjenta.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując tolterodynę u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT obejmującymi: wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odcinka QT; zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; bradykardia; istotne, obecne wcześniej choroby serca (np. kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, niemiarowość rytmu, zastoinowa niewydolność serca); jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT, w tym leki przeciwarytmiczne z klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i z klasy III (np. amiodaron, sotalol). Jest to szczególnie istotne w przypadku przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zatrzymanie moczu Podobnie, jak w przypadku każdego leczenia objawów parć naglących i nietrzymania moczu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć organiczne przyczyny występowania parcia i częstomoczu. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne układowe leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe (erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (ketokonazol i itrakonazol) i antyproteazy, nie jest zalecane ze względu na podwyższone stężenie tolterodyny w surowicy krwi u osób o obniżonej aktywności CYP2D i (wynikające stąd) ryzyko przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi o właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Z drugiej strony działanie terapeutyczne tolterodyny może być osłabione przy jednoczesnym przyjmowaniu agonistów cholinergicznych receptorów muskarynowych. Tolterodyna może osłabiać działanie leków prokinetycznych, takich jak metoklopramid i cyzapryd.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnej interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit – 5-hydroksymetylotolterodyna wykazują równoważną siłę działania. Badania interakcji produktu leczniczego wykazały brak interakcji z warfaryną lub złożonymi, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolicznym CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też, nie należy spodziewać się zwiększonych stężeń w osoczu substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy przy jednoczesnym stosowaniu z tolterodyną.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Dlatego też, stosowanie tolterodyny w trakcie ciąży nie jest wskazane. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ ten produkt leczniczy może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne lub umiarkowane objawy przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość oczu. Tabela 1 poniżej przedstawia dane uzyskane podczas badań klinicznych tolterodyny i po wprowadzeniu produktu na rynek. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która wystąpiła u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane leków wymienione w poniższej tabeli według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, zdefiniowane jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1: Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (1/10) Często (1/100 do < 1/10) Niezbyt często (1/1000 do < 1/100) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie zatok Zaburzenia układu immunologicznego Bliżej nieokreślona nadwrażliwość Reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne Nerwowość Splątanie, omamy, dezorientacja Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, ból głowy Parestezje, zaburzenia pamięci Zaburzenia oka Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym zaburzenia akomodacji) Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia serca Palpitacje, niewydolność serca, arytmia Tachykardia Zaburzenia naczyniowe Zaczerwienienie skóry Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcie, biegunka Refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bezmocz Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie, obrzęki obwodowe Ból w klatce piersiowej U pacjentów leczonych inhibitorami cholinoesterazy z powodu demencji po rozpoczęciu leczenia tolterodyną odnotowano przypadki nasilenia objawów demencji (np.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

splątanie, dezorientacja, urojenia). Dzieci i młodzież W dwóch, randomizowanych badaniach klinicznych 3 fazy, kontrolowanych placebo, z podwójnie ślepą próbą, prowadzonych przez ponad 12 tygodni z udziałem 710 pacjentów pediatrycznych, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunkami i zaburzeniami zachowania był wyższy u pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia zachowania: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największą dawką winianu tolterodyny podaną ochotnikom była dawka 12,8 mg podana jako dawka pojedyncza w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Najcięższymi zaobserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy należy leczyć następująco: ciężkie, ośrodkowe działania przeciwcholinergiczne (np. halucynacje, silne pobudzenie): leczenie fizostygminą; drgawki i wyraźne pobudzenie: leczenie benzodiazepinami; niewydolność oddechowa: leczenie poprzez sztuczne oddychanie; tachykardia: leczenie beta-blokerami; zatrzymanie moczu: leczenie poprzez cewnikowanie; rozszerzenie źrenic: leczenie kroplami do oczu z pilokarpiną i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

Wydłużenie odstępu QT zaobserwowano w wyniku podawania tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu oraz równowartość trzykrotnego maksymalnego stężenia po podaniu w postaci kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) przez 4 dni. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować standardowe leczenie podtrzymujące wskazane przy wydłużeniu odstępu QT.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe Podgrupa farmakoterapeutyczna: Spazmolityki Kod ATC: G04B D07 Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych, wykazującym bardziej selektywny wpływ in vivo na pęcherz moczowy niż na gruczoły ślinowe. Działanie farmakodynamiczne Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylo) wykazuje profil farmakologiczny podobny do związku macierzystego. U pacjentów intensywnie metabolizujących metabolit ten ma znaczący udział w działaniu terapeutycznym (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Efektu leczniczego można spodziewać się w ciągu 4 tygodni. W badaniu klinicznym 3 fazy głównym punktem końcowym było zmniejszenie ilości epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin i zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry te przedstawione zostały w tabeli poniżej. Efekt leczniczy tolterodyny 4 mg przyjmowanej raz na dobę po 12 tygodniach, w porównaniu z placebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowych. Różnice w leczeniu tolterodyną i placebo: Średnia zmiana wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów oraz 95% przedział ufności. *)97,5% przedział ufności według Bonferroni Po 12 tygodniach leczenia 23,8% (121/507) pacjentów w grupie leczonej tolterodyną 4 mg i 15,7% (80/508) w grupie placebo zgłosiło, że subiektywnie nie odczuwali żadnych lub odczuwali minimalne problemy z pęcherzem. Działanie tolterodyny oceniano u pacjentów poddanych badaniu urodynamicznemu W obrębie każdej grupy pacjenci zostali losowo podzieleni na otrzymujących tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna działała silniej niż placebo w przypadku parcia typu czuciowego.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne oddziaływanie tolterodyny na odstęp QT Ocena w badaniu EKG przeprowadzonym u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z uprzednio istniejącą chorobą sercowo-naczyniową. Zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i tolterodynę. Następnie badano wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT u 48 zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet, w wieku 18 – 55 lat. Pacjenci przyjmowali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki badań (korekcja według formuły Fridericia) w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 i 11,8 ms po zastosowaniu tolterodyny w dawkach odpowiednio 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms po zastosowaniu moksyfloksacyny (400 mg) stosowanej jako aktywna kontrola wewnętrzna.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego ustalono, iż zwiększenie odstępu QT u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6) stosujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę było porównywalne, do obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących 4 mg dwa razy na dobę. Niezależnie od profilu metabolicznego u żadnego pacjenta przy obu dawkach tolterodyny nie stwierdzono wystąpienia bezwzględnej długości odstępu QTc (wg wzoru Fridericia) przekraczającej 500 ms ani zmiany tej długości przekraczającej 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej, uznawanych jako wartości progowe wymagające szczególnej uwagi. Dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Tolzurin 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności leku u pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oceniano w dwóch, randomizowanych, kontrolowanych placebo, trwających 12 tygodni badaniach klinicznych III fazy z podwójną ślepą próbą przeprowadzonych z udziałem pacjentów pediatrycznych. W badaniach wzięło udział 710 pacjentów pediatrycznych (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo), w wieku 5-10 lat z częstomoczem i nietrzymaniem moczu z nagłym parciem. W żadnym z badań nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy obydwoma grupami pacjentów, dotyczących zmiany w całkowitej liczbie epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne specyficzne dla postaci leku Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, zawierające tolterodynę pozwalają na wolniejsze wchłanianie tolterodyny niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W rezultacie maksymalne stężenia w surowicy osiągane są po 4 (2-6) godzinach po przyjęciu kapsułki. Pozorny okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułek wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizujących i około 10 godzin u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Stężenia występujące w stanie równowagi osiągane są w ciągu 4 dni po przyjęciu kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, katalizowanemu przez CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna, główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność tolterodyny wynosi 17% u osób intensywnie metabolizujących, czyli u większości pacjentów i 65% u osób wolno metabolizujących (brak CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane wynoszą odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 L. Eliminacja Po podaniu doustnym tolterodyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. Główna droga metabolizmu, w której pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6 prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanego kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna grupa (ok. 7%) populacji pozbawiona jest aktywności CYP2D6.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla tych osób (wolno metabolizujących) zidentyfikowaną drogą metabolizmu jest dealkilacja przy udziale CYP3A4 do N-dealkilowanej tolterodyny, która nie ma udziału w efekcie klinicznym. Pozostała część populacji określana jest jako intensywnie metabolizująca. Klirens całkowity tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godzinę. U osób wolno metabolizujących zmniejszony klirens skutkuje znacząco wyższymi stężeniami tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie) a obserwowane stężenia metabolitu 5-hydroksymetylowego są nieznaczne. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie czynny i równoważny z tolterodyną. Ze względu na różnice we właściwościach wiązania białek między tolterodyną i jej 5-hydroksymetylowym metabolitem, ekspozycja (AUC) niezwiązanej tolterodyny u osób wolno metabolizujących jest podobna do sumarycznej ekspozycji niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób z zachowaną aktywnością CYP2D6 przy takim samym schemacie dawkowania.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne bez względu na fenotyp. Radioaktywność po podaniu [14C]-tolterodyny wydalana jest w około 77% w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i korespondujący z nim metabolit dealkilowany wykrywane są w moczu w odpowiednio 51% i 29%. W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka ma charakter liniowy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min) średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było znacząco (aż do 12-krotnie) zwiększone. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie jest znane. Brak danych dotyczących łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest podobna u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większa u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkt 4.2 i 5.1).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości i farmakologii bezpieczeństwa nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań, poza działaniem farmakologicznym leku. Przeprowadzono badania reprodukcyjne na myszach i królikach. U myszy nie stwierdzono wpływu tolterodyny na płodność oraz funkcje rozrodcze. Tolterodyna powodowała śmierć zarodków i wady wrodzone przy ekspozycji w osoczu (Cmax lub AUC) 20 lub 7-krotnie większej niż obserwowana u leczonych ludzi. U królików nie zaobserwowano występowania wad wrodzonych, lecz badania były przeprowadzone przy stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) 20- lub 3-krotnie większym niż oczekiwane u leczonych ludzi. Tolterodyna a także jej aktywne metabolity występujące u ludzi wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) w układzie włókien Purkiniego u psów (14-75-krotność stężeń terapeutycznych) i blokują kanał potasowy kodowany przez gen hERG (human ether-a-go-go-related gene) (0,5-26,1-krotność stężeń terapeutycznych).

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów obserwowano wydłużenie odstępu QT po podaniu tolterodyny i jej metabolitów występujących u ludzi (3,1-61,0-krotność stężeń terapeutycznych). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Krzemionka koloidalna, bezwodna Sodu laurylosiarczan Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza Skład kapsułki: Indygokarmin (E 132) Żółcień chinolinowa (tylko w 2 mg) (E 104) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Skład otoczki tabletki wewnętrznej: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer, dyspersja 30% Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełko tekturowe zawierające odpowiednią liczbę przezroczystych blistrów PVC/PE/PVDC pokryte folią aluminiową i ulotka.

CHPL leku Tolzurin, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań kapsułek 2 mg: Opakowania blistrów zawierające 14, 28, 56, 84 kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde. Wielkości opakowań kapsułek 4 mg: Opakowania blistrów zawierające 7, 14, 28, 49, 56, 84, 98 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych. Pudełko tekturowe zawierające białą, nieprzejrzystą butelkę HDPE zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek z nakrętką i ulotką. Wielkości opakowań: 30, 100 i 200 kapsułek, twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Defur, 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg tolterodyny winianu, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,41-68,99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg: twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze 1, z jasno niebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i jasno niebieskim nieprzezroczystym korpusem zawierająca cztery białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Defur jest wskazany w objawowym leczeniu nietrzymania moczu z parcia naglącego i (lub) częstego oddawania moczu i parcia naglącego jakie mogą występować u osób z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 4 mg raz na dobę z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≤ 30ml/min), u których zalecana dawka wynosi 2 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanych dawkowanie można zmniejszyć z 4 mg do 2 mg raz na dobę. Efekt leczenia należy oceniać po 2-3 miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Skuteczność produktu Defur u dzieci nie została określona (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Defur u dzieci i młodzieży. Sposób podania Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków i należy je połykać w całości.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zatrzymaniem moczu, niekontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania, miastenią (myasthenia gravis), ciężką postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, toksycznym rozszerzeniem okrężnicy.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów: ze znaczną niedrożnością dróg moczowych i ryzykiem zatrzymania moczu, z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężeniem odźwiernika, z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2), z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2), z neuropatią autonomiczną, z przepukliną rozworu przełykowego, z ryzykiem zmniejszonej motoryki układu pokarmowego. Wykazano, że wielokrotne doustne stosowanie tolterodyny o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitych dawkach dobowych wynoszących 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka większa od terapeutycznej) prowadzi do wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 5.1). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka oraz wrażliwości pacjentów.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odcinka QT, w tym: z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odcinka QT, z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, z bradykardią, z istotnymi, wcześniej zdiagnozowanymi chorobami serca (takimi jak kardiomiopatia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca), u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wydłużają odcinek QT, w tym leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Szczególnie dotyczy to silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać równoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów parcia naglącego i nietrzymania moczu z parcia naglącego, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć przyczyny organiczne parcia naglącego i częstości oddawania moczu.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitory proteazy nie jest zalecane, ponieważ u osób z powolnym metabolizmem CYP2D6 dochodzi do zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy z (następczym) ryzykiem przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych może powodować nasilenie działania leczniczego i działań niepożądanych tolterodyny. Z drugiej strony, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione w przypadku jednoczesnego stosowania agonistów cholinergicznego receptora muskarynowego. Spowolniona w wyniku stosowania leków przeciwmuskarynowych perystaltyka przewodu pokarmowego, może wpływać na wchłanianie innych produktów leczniczych.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor cytochromu CYP2D6) nie powoduje klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit- 5-hydroksymetylotolterodyna, mają równoważną siłę działania. Badania interakcji z innymi produktami leczniczymi nie wykazały interakcji z warfaryną ani złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest inhibitorem metabolitów CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 czy 1A2. Z tego powodu nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez te układy izoenzymów podczas jednoczesnego podawania z tolterodyną.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Z tego względu, stosowanie tolterodyny w okresie ciąży nie jest zalecane. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania tolterodyny do mleka ludzkiego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych z badań płodności.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ produkt może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, to może mieć niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Ze względu na swoje działanie farmakologiczne tolterodyna może powodować łagodne do umiarkowanych działania przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność i suchość spojówek. Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Poniższa tabela zawiera dane uzyskane w badaniach klinicznych oraz zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która występowała u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną SR i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (1/10): suchość w jamie ustnej Często (1/100 do <1/10): zapalenie zatok Niezbyt często (1/1000 do <1/100): kołatanie serca, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, tachykardia Nieznana: reakcje anafilaktoidalne, zawroty głowy, senność, bóle głowy, parestezje, zaburzenia pamięci, suchość spojówek, zaburzenia widzenia, w tym zaburzenia akomodacji, nagłe zaczerwienienie twarzy, zmęczenie, obrzęk, ból w klatce piersiowej Zgłaszano przypadki nasilenia objawów demencji (np. splątanie, dezorientacja, urojenia) po rozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów otrzymujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniu demencji. Dzieci i młodzież W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, z podwójnie ślepą próbą prowadzonych przez ponad 12 tygodni, z udziałem 710 dzieci i młodzieży, odsetek pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunką i zaburzeniami zachowania był większy w przypadku pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zaburzenia w zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa pojedyncza dawka tolterodyny wodorowinianu podana ochotnikom wynosiła 12,8 mg w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji i trudności w oddawaniu moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy zastosować płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: Ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie): stosować fizostygminę. Drgawki lub znaczne pobudzenie: stosować benzodiazepiny. Niewydolność oddechowa: stosować sztuczne oddychanie. Tachykardia: stosować β-adrenolityki. Zatrzymanie moczu: cewnikować pęcherz moczowy. Rozszerzenie źrenic: stosować krople do oczu z pilokarpiną i (lub) umieścić pacjenta w zaciemnionym pomieszczeniu.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

Po podawaniu tolterodyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w całkowitej dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadająca trzykrotności największej ekspozycji w przypadku stosowania kapsułek o przedłużonym uwalnianiu) przez cztery dni, zaobserwowano wydłużenie odstępu QT. W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy wdrożyć standardowe postępowanie w leczeniu wydłużonego odstępu QT.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe Podgrupa farmakoterapeutyczna: inne leki urologiczne (ze spazmolitykami), kod ATC: G04BD07 Mechanizm działania Tolterodyna jest kompetycyjnym, swoistym antagonistą receptora muskarynowego, wykazującym większą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż na ślinianki w warunkach in vivo. Profil farmakologiczny jednego z metabolitów tolterodyny (pochodnej 5-hydroksymetylowej) jest zbliżony do związku macierzystego. U osób ze zwiększonym metabolizmem metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym (patrz punkt 5.2). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Efektów leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni. W badaniu III fazy, pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmniejszenie ilości oddawania moczy w ciągu 24 godzin i zwiększenie średniej objętości moczu podczas mikcji.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry te zostały przedstawione w poniższej tabeli. Wyniki leczenia tolterodyną SR w dawce 4 mg raz na dobę po 12 tygodniach w porównaniu z placebo. Zmiana bezwzględna i względna zmiana procentowa w odniesieniu do wartości wyjściowych. Różnice w leczeniu tolterodyną w porównaniu do placebo: Średnia zmiana liczona metodą najmniejszych kwadratów i 95% przedział ufności (CI). Tolterodyna SR 4 mg raz na dobę (n=507) Placebo (n=508) Różnica między produktem i placebo: Średnia zmiana i 95% CI Znamienność statystyczna w porównaniu do placebo (wartość-p) Liczba epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia: -11,8 (-54%) vs -6,9 (-28%) Różnica: -4,8 (-7,2; -2,5)* <0,001 Liczba mikcji w ciągu 24 godzin: -1,8 (-13%) vs -1,2 (-8%) Różnica: -0,6 (-1; -0,2) 0,005 Średnia objętość moczu podczas jednej mikcji (ml): +34 (+27%) vs +14 (+12%) Różnica: +20 (14; 26) <0,001 *) 97,5% przedział ufności wg Bonferroniego Po 12 tygodniach leczenia, 23,8% (121/507) pacjentów w grupie otrzymującej tolterodynę SR 4 mg i 15,7% (80/508) pacjentów w grupie placebo stwierdzili subiektywnie, że nie mieli żadnych problemów z pęcherzem lub odczuwali minimalne dolegliwości.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki leczenia tolterodyną oceniano u pacjentów, którzy byli badani metodą urodynamiczną przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parcia naglącego) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parcia naglącego). W każdej grupie pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz. Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano na podstawie badań EKG uzyskanych od ponad 600 leczonych pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku, a także pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi. Zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposób w grupie otrzymującej placebo i grupie otrzymującej tolterodynę.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT był dodatkowo oceniany u 48 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 55 lat. Osoby te otrzymywały tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QTc średnio o 5 i 11,8 ms odpowiednio dla tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę i w dawce 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms dla moksyfloksacyny (w dawce 400 mg), którą zastosowano w celu aktywnej kontroli wewnętrznej. Na modelu farmakokinetycznym/farmakodynamicznym oszacowano, że wydłużenie odstępu QTc u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę jest porównywalne do obserwowanego u osób z nasilonym metabolizmem, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tolterodyna w obydwu dawkach nie wydłużyła odstępu QTcF powyżej 500 ms czy o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej (na te wartości należy zwrócić szczególną uwagę) u żadnego z uczestników badania, bez względu na jego profil metaboliczny. Tolterodyna w dawce 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnie większemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) niż to, które osiągane jest podczas stosowania najwyższej dawki terapeutycznej produktu Tolterodine SR 4 mg w postaci kapsułek. Dzieci i młodzież Skuteczność stosowania u dzieci i młodzieży nie została ustalona. Przeprowadzono dwa trwające 12 tygodni badania III fazy, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem dzieci i młodzieży, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci w wieku 5-10 lat (486 otrzymywało tolterodynę, 224 placebo), z częstym oddawaniem moczu i nietrzymaniem moczu z parcia naglącego.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W żadnym z powyższych badań nie zaobserwowano istotnej różnicy pomiędzy obiema grupami pacjentów w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej ogólnej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej: Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych charakteryzuje się wolniejszym wchłanianiem tolterodyny niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W rezultacie, maksymalne stężenia produktu w surowicy obserwowane są w czasie 4 (2-6) godzin po podaniu kapsułki. Okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułki wynosi około 6 godzin u osób z nasilonym metabolizmem i około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4 dni po podaniu kapsułek. Pokarm nie ma żadnego wpływu na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Efekt pierwszego przejścia jest katalizowany przez CYP2D6, co prowadzi do powstawania pochodnej 5-hydroksymetylowej – głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (większość pacjentów) oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane tolterodyny stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Metabolizm Po podaniu doustnym tolterodyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlak metaboliczny jest zależny od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalszy metabolizm prowadzi do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych w moczu. Podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności CYP2D6.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowanym szlakiem metabolicznym u tych osób (ze słabym metabolizmem) jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wspiera działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby z nasilonym metabolizmem. Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h. U osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnie), jak również obserwuje się nieistotne stężenia metabolitu 5-hydroksylmetylowego. Metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Z uwagi na różnice we właściwościach wiązania się z białkami osocza pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny na organizm u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu na organizm niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 z takim samym schematem dawkowania.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu. Eliminacja Badania radioaktywności po podaniu [14C]-tolterodyny, wskazują że w około 77% jest ona wydalana w moczu i 17% w kale. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu dealkilowany metabolit stanowią odpowiednio 51% i 29% ilości produktu wydalanego w moczu. Farmakokinetyka w zakresie dawek leczniczych ma przebieg liniowy. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U osób z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤ 30 ml/min), średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest 2-krotnie większy.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12-krotnie) większe. Znaczenie kliniczne zwiększonego wpływu tych metabolitów na organizm nie jest znane. Brak jest danych dotyczących łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież: Całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży. Średni całkowity wpływ cząsteczki czynnej na organizm na mg dawki jest około 2-krotnie większy u dzieci w wieku 5-10 lat niż u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących toksyczności, genotoksyczności, działania rakotwórczego i bezpieczeństwa stosowania, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań, z wyjątkiem tych związanych z działaniem farmakologicznym produktu. Badania wpływu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na myszach i królikach. U myszy, nie zaobserwowano wpływu tolterodyny na płodność ani na czynność układu rozrodczego. Tolterodyna powodowała zgony zarodków i wady wrodzone przy 20 lub 7 razy większym stężeniu w osoczu (Cmax lub AUC) niż u leczonych nią ludzi. Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka, wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkiniego u psów (stężenia 14 – 75 razy większe od stężenia terapeutycznego) i blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach genu hERG (stężenia 0,5 – 26,1 razy większe od stężenia terapeutycznego).

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów aktywnych u człowieka, zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (stężenia 3,1 – 61.0 razy większe od stężenia terapeutycznego). Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Krzemionka koloidalna, bezwodna Sodu laurylosiarczan Sodu dokuz ynian Magnezu stearynian Hydroksypropylometyloceluloza Skład kapsułki: Indygokarmin (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Skład otoczki: Etyloceluloza Trietylu cytrynian Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Butelki HDPE: Okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Pudełko tekturowe zawierające odpowiednią liczbę blistrów z przezroczystej folii PVC/PE/PVDC/Aluminium i ulotkę.

CHPL leku Defur, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania z blistrami zawierające: 7, 14, 28, 30, 49, 50, 80, 84, 90, 98, 100, 160, 200, 280 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Butelka HDPE Pudełko tekturowe zawierające białą nieprzezroczystą butelkę z HDPE zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek z nakrętką i ulotką. Butelki zawierające: 30, 60, 100, 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Urimper , 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Urimper , 4 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 1,37 mg tolterodyny. Jedna kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 4 mg winianu tolterodyny, co odpowiada 2,74 mg tolterodyny. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg zawiera 32,70–34,50 mg laktozy jednowodnej. Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg zawiera 65,41–68,99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda. Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 2 mg jest kapsułką żelatynową twardą w rozmiarze 1, nieprzezroczysto zieloną-nieprzezroczysto zieloną, zawierającą dwie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda 4 mg jest kapsułką żelatynową twardą w rozmiarze 1, nieprzezroczysto jasnoniebieską-nieprzezroczysto jasnoniebieską, zawierającą cztery białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Urimper jest wskazany w leczeniu objawowym nadreaktywnego pęcherza moczowego z objawami naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstego i naglącego oddawania moczu.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku): Zalecana dawka wynosi 4 mg jeden raz na dobę z wyłączeniem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (GFR ≤30 ml/min), u których zalecana dawka wynosi 2 mg jeden raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku wystąpienia dokuczliwych działań niepożądanych, dawkę można zmniejszyć z 4 mg do 2 mg jeden raz na dobę. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku i muszą być połykane w całości. Efekt leczenia należy ocenić po 2–3 miesiącach (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież: Skuteczność tolterodyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci nie została określona (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania u dzieci tolterodyny w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Tolterodyna jest przeciwwskazana u pacjentów z:

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przeciwwskazania

nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 zatrzymaniem moczu jaskrą z wąskim kątem przesączania myasthenia gravis ciężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego toksycznym rozszerzeniem okrężnicy.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tolterodyny u pacjentów: ze znaczną przeszkodą podpęcherzową i ryzykiem zatrzymania moczu

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

z zaburzeniami powodującymi zmniejszenie drożności przewodu pokarmowego, np. zwężenie odźwiernika z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2) z chorobami wątroby (patrz punkt 4.2 i 5.2) z neuropatią układu wegetatywnego z przepukliną rozworu przełykowego z ryzykiem zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego. Wielokrotne doustne przyjmowanie zalecanej dawki dobowej tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 4 mg (dawka terapeutyczna) i 8 mg (dawka supraterapeutyczna) prowadzi do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jasne i zależy od indywidualnych czynników ryzyka i wrażliwości występujących u pacjenta.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, stosując tolterodynę u pacjentów ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym z: wrodzonym lub nabytym udokumentowanym wydłużeniem odstępu QT zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak: hipokaliemią, hipomagnezemią i hipokalcemią bradykardią istniejącą ciężką chorobą serca (tj. kardiomiopatią, niedokrwieniem mięśnia sercowego, arytmią, zastoinową niewydolnością serca)

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, w tym przeciwarytmicznych produktów leczniczych klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) i klasy III (np. amiodaron, sotalol). Ma to szczególne znaczenie podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 5.1). Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Podobnie jak w przypadku każdego leczenia objawów nagłego parcia na mocz i nietrzymania moczu z powodu parć naglących, przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć przyczyny organiczne parcia na mocz i nietrzymania moczu. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się jednoczesnego układowego stosowania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4, takich jak antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna i klarytromycyna), przeciwgrzybicze produkty lecznicze (np. ketokonazol i itrakonazol) oraz inhibitory proteazy z powodu zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi u pacjentów ze słabym metabolizmem zachodzącym z udziałem cytochromu CYP2D6 oraz wynikającego z tego ryzyka przedawkowania (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o silnych właściwościach przeciwmuskarynowych może spowodować silniejsze działanie lecznicze oraz działania niepożądane. Przeciwnie do tego, działanie lecznicze tolterodyny może zostać osłabione przez jednoczesne stosowanie agonistów muskarynowego receptora cholinergicznego. Zmniejszenie perystaltyki przewodu pokarmowego spowodowane przez przeciwmuskarynowe produkty lecznicze może wpływać na wchłanianie innych leków.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Interakcje

Tolterodyna może zmniejszać działanie prokinetyków, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Jednoczesne leczenie fluoksetyną (silny inhibitor cytochromu CYP2D6) nie prowadzi do klinicznie istotnych interakcji, ponieważ tolterodyna i jej zależny od CYP2D6 metabolit, 5-hydroksymetylotolterodyna mają równoważną siłę działania. W badaniu nad interakcją produktów leczniczych nie wykazano interakcji z warfaryną oraz złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Badanie kliniczne wykazało, że tolterodyna nie jest metabolicznym inhibitorem izoenzymów cytochromów CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 lub 1A2. Dlatego też nie należy oczekiwać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy i stosowanych jednocześnie z tolterodyną.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tolterodyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ produktu leczniczego na układ rozrodczy (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Z tego powodu nie zaleca się stosowania tolterodyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przechodzenia tolterodyny do mleka kobiecego. Należy unikać stosowania tolterodyny w okresie karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt może powodować zaburzenia akomodacji i wpływać na czas reakcji, zaburzając w ten sposób zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne tolterodyny, może ona powodować łagodne do umiarkowanego działanie przeciwmuskarynowe, takie jak suchość w jamie ustnej, niestrawność oraz zmniejszone wydzielanie łez. Działania niepożądane przedstawiono poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Poniższa tabela zawiera dane uzyskane w badaniach klinicznych z tolterodyną oraz zebrane po wprowadzeniu tolterodyny do sprzedaży. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym była suchość w jamie ustnej, która występowała u 23,4% pacjentów leczonych tolterodyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu i u 7,7% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często(≥1/10)	Często(≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często(≥1/1000 do<1/100)	Nieznana(częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie zatok
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość nieswoista	Reakcje rzekomoanafila-ktyczne
Zaburzenia psychiczne			Nerwowość	Splątanie, omamy, dezorientacja
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, senność, ból głowy	Parestezje, zaburzenia pamięci
Zaburzenia oka		Suchość oczu, zaburzenia widzenia (w tym nieprawidłowa akomodacja)
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca			Palpitacje,niewydolność serca, arytmia	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe				Zaczerwienienie
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość w jamie ustnej	Niestrawność, zaparcie, ból brzucha, wzdęcia, biegunka		Refluksżołądkowo- jelitowy, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej				Obrzęk naczynioruchowy, suchość skóry

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Trudności w oddawaniu moczu	Zatrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Zmęczenie, obrzęk obwodowy	Ból w klatce piersiowej

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki zaostrzenia objawów otępienia (np. splątanie, dezorientacja, urojenie) po rozpoczęciu leczenia tolterodyną u pacjentów przyjmujących inhibitory cholinoesterazy w leczeniu demencji. Dzieci i młodzież W dwóch badaniach z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, z podwójnie ślepą próbą, III fazy, prowadzonych przez ponad 12 tygodni, w których uczestniczyło 710 pacjentów pediatrycznych, liczba pacjentów z zakażeniami układu moczowego, biegunką i zmianami w zachowaniu była większa wśród pacjentów leczonych tolterodyną w porównaniu do otrzymujących placebo (zakażenia układu moczowego: tolterodyna 6,8%, placebo 3,6%; biegunka: tolterodyna 3,3%, placebo 0,9%; zmiany w zachowaniu: tolterodyna 1,6%, placebo 0,4%) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największa dawka pojedyncza winianu tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podana ochotnikom wynosiła 12,8 mg. Najcięższymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia akomodacji oraz oddawania moczu. W przypadku przedawkowania tolterodyny należy stosować płukanie żołądka z podawaniem węgla aktywowanego. Leczenie objawowe jest następujące:

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedawkowanie

ciężkie ośrodkowe działanie przeciwcholinergiczne (np. omamy, znaczne pobudzenie) – leczenie fizostygminą drgawki lub utrzymujące się pobudzenie – leczenie benzodiazepinami niewydolność oddechowa – leczenie przy zastosowaniu oddechu kontrolowanego tachykardia – leczenie beta-adrenolitykami zatrzymanie moczu – cewnikowanie pęcherza moczowego rozszerzenie źrenic – leczenie kroplami z pilokarpiną do oczu i (lub) umieszczenie pacjenta w ciemnym pomieszczeniu. Wydłużenie odstępu QT obserwowano po stosowaniu przez 4 dni tolterodyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce dobowej 8 mg (dwukrotność zalecanej dawki dobowej w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadająca trzykrotnej największej ekspozycji w przypadku stosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu). W przypadku przedawkowania tolterodyny, należy wdrożyć standardowe działania w leczeniu wydłużonego odstępu QT.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące czynność skurczową dróg moczowych, kod ATC: G 04 BD 07 Tolterodyna jest in vivo agonistą kompetycyjnym receptorów muskarynowych o większym wybiórczym działaniu na pęcherz moczowy niż na ślinianki. Jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylowa) wykazuje profil farmakologiczny zbliżony do związku macierzystego. Metabolit ten ma znaczący udział w działaniu leczniczym u pacjentów z nasilonym metabolizmem leku (patrz punkt 5.2). Efektów leczenia można się spodziewać w ciągu 4 tygodni. W badaniu III fazy, pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia, drugorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie oddawania moczu w ciągu 24 godzin i zwiększenie średniej objętości wydalanego moczu w przeliczeniu na jedną mikcję. Parametry te zostały przedstawione w poniższej tabeli.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt leczenia tolterodyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg raz na dobę po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z placebo; bezwzględne zmiany średnich oraz zmiany procentowe w odniesieniu do wartości wyjściowych. Metodą najmniejszych kwadratów oceniono zmianę średniej oraz 95% przedział ufności.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tolterodyna w postaci oprzedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mgraz na dobę (n=507)	Placebo (n=508)	Różnica w leczeniu w stosunku do placebo: zmiana średniej i 95% CI	Istotność statystyczna względem placebo (wartość p)
Liczba epizodów	-11,8	-6,9	-4,8	<0,001
nietrzymania	(-54%)	(-28%)	(-7,2; -2,5)*
moczu w ciągu
tygodnia
Liczba mikcji w	-1,8	-1,2	-0,6	0,005
ciągu 24 godzin	(-13%)	(-8%)	(-1,0; -0,2)
Średnia objętość	+34 (+27%)	+14 (+12%)	+20	<0,001
moczu w czasie			(14; 26)
mikcji (ml)

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*) 97,5% przedział ufności według Bonferroniego. Po 12 tygodniach leczenia odnotowano, że 23,8% (121/507) pacjentów w grupie tolterodyny 4 mg, w postaci o przedłużonym uwalnianiu i 15,7% (80/508) pacjentów w grupie placebo subiektywnie nie miało żadnych lub minimalne zaburzenia pęcherza. Wyniki leczenia tolterodyną były oceniane u pacjentów, których poddano ocenie urodynamicznej przy rozpoczęciu badania i, w zależności od wyniku, byli przydzielani do grupy urodynamicznie dodatniej (postać ruchowa parć naglących) lub urodynamicznie ujemnej (postać czuciowa parć naglących). W każdej grupie pacjenci byli przydzielani losowo do grupy otrzymującej tolterodynę lub do grupy otrzymującej placebo. Badanie nie dostarczyło przekonujących dowodów na to, że tolterodyna ma przewagę nad placebo u pacjentów z postacią czuciową naglącego parcia na mocz. Kliniczny wpływ tolterodyny na odstęp QT oceniano w różnych badaniach klinicznych.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane uzyskane w badaniach klinicznych opierają się na elektrokardiogramach uzyskanych od ponad 600 leczonych pacjentów, wśród nich pacjentów w podeszłym wieku oraz z już istniejącymi chorobami układu krążenia. Zmiany odstępu QT nie różniły się w znaczący sposób pomiędzy grupą leczoną oraz otrzymującą placebo. Wpływ tolterodyny na wydłużenie odstępu QT był dodatkowo badany u 48 zdrowych ochotników, mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 55 lat. Ochotnicy otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QTc średnio o 5,0 i 11,8 ms odpowiednio w przypadku dawek tolterodyny 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę oraz 19,3 ms w przypadku moksyfloksacyny (400 mg), której użyto jako aktywnej kontroli.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na modelu farmakokinetycznym/ farmakodynamicznym wykazano, że wydłużenie odstępu QTc jest podobne u osób słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6) otrzymujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę, do występującego u osób intensywnie metabolizujących, które otrzymują tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Przy zastosowaniu obu dawek, u żadnego z uczestników badania, bez względu na jego profil metaboliczny, nie doszło do wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 ms lub jego wydłużenia o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej. Stężenie maksymalne (C max ), osiągnięte podczas podawania 2 razy na dobę dawki 4 mg, było trzy razy większe niż podczas stosowania najwyższej terapeutycznej dawki tolterodyny 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności u pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwa badania pediatryczne, z randomizacją, z grupą kontrolną placebo, z podwójnie ślepą próbą, trwające 12 tygodni, III fazy, w których podawano tolterodynę w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. W badaniu uczestniczyło łącznie 710 pacjentów pediatrycznych (486 otrzymywało tolterodynę i 224 placebo) w wieku od 5 do 10 lat, z częstym oddawaniem moczu oraz z nietrzymaniem moczu. Nie stwierdzono znaczącej różnicy pomiędzy dwoma grupami pacjentów w odniesieniu do zmiany względem wartości wyjściowej ogólnej liczby przypadków nietrzymania moczu występujących w tygodniu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne swoiste dla tej postaci farmaceutycznej Tolterodyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych wykazuje wolniejsze wchłanianie niż tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. W związku z tym maksymalne stężenia w surowicy są obserwowane po 4 (2–6) godzinach po podaniu kapsułek. Okres półtrwania dla tolterodyny podawanej w postaci kapsułki wynosi około 6 godzin u pacjentów z nasilonym metabolizmem oraz około 10 godzin u pacjentów ze słabym metabolizmem leku (z niedoborem cytochromu CYP2D6). Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest w ciągu 4 dni po podaniu produktu leczniczego w postaci kapsułek. Pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek. Wchłanianie Po podaniu doustnym tolterodyna jest metabolizowana przez układ cytochromu CYP2D6 w trakcie metabolizmu „pierwszego przejścia” w wątrobie, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny wynosi 17% u pacjentów z nasilonym metabolizmem tj. u większości pacjentów oraz 65% u pacjentów ze słabym metabolizmem leku (z niedoborem cytochromu CYP2D6). Dystrybucja Tolterodyna i jej 5-hydroksymetylowy metabolit wiążą się głównie z orozomukoidem. Frakcja niezwiązana tolterodyny stanowi 3,7% a jej metabolitu 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l. Eliminacja Tolterodyna po podaniu doustnym jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. Główny szlak metaboliczny jest uzależniony od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do powstawania metabolitu, jakim jest pochodna 5-hydroksymetylowa. Dalszy metabolizm prowadzi do utworzenia kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych pochodnych kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu. Pewna podgrupa populacji (około 7%) pozbawiona jest aktywności CYP2D6.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zidentyfikowanym szlakiem metabolizmu u tych osób (słabo metabolizujących) jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostałą część populacji określa się jako osoby intensywnie metabolizujące. Całkowity klirens tolterodyny u osób intensywnie metabolizujących wynosi około 30 l/godz. U osób słabo metabolizujących obniżony klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy (około 7-krotnego), przy nieznacznym stężeniu pochodnej 5-hydroksymetylowej.Pochodna 5-hydroksymetylowa jest czynna farmakologicznie i równa tolterodynie pod względem siły działania. Z uwagi na różnice w profilu wiązania z białkami osocza pomiędzy tolterodyną, a jej pochodną 5-hydroksymetylową, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do łącznej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i pochodną 5-hydroksymetylową u pacjentów z aktywnym enzymem cytochromu CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu. Badania radioaktywności po podaniu [ 14 C]-tolterodyny wskazują, że jest ona wydalana w około 77% z moczem i 17% z kałem. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego leku, a około 4% w postaci pochodnej 5-hydroksymetylowej. Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio około 51% i 29% ilości leku wydalanej z moczem. Farmakokinetyka tolterodyny w zakresie dawek terapeutycznych ma przebieg liniowy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Stwierdzono, że u pacjentów z marskością wątroby występuje w przybliżeniu dwukrotnie większa ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę lub metabolit 5-hydroksymetylowy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤30 ml/min), średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej 5-hydroksymetylowy metabolit jest dwukrotnie większa. Stężenia innych metabolitów w osoczu były u tych pacjentów znacznie podwyższone (nawet 12-krotnie). Znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na lek nie jest znane. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniem czynności nerek niewielkiego lub umiarkowanego stopnia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Ekspozycja na substancję czynną na mg dawki jest zbliżona u dorosłych i młodzieży. Średnia ekspozycja na substancję czynną na mg dawki jest około dwukrotnie większa u dzieci w wieku od 5 do 10 lat w porównaniu do dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych nie stwierdzono występowania klinicznie istotnego działania toksycznego, genotoksycznego, rakotwórczego oraz dotyczącego bezpieczeństwa stosowania leku, z wyjątkiem związanego z działaniem farmakologicznym leku. Badania wpływu na czynności rozrodcze przeprowadzono na myszach i królikach. Tolterodyna nie wykazywała żadnego wpływu na płodność i czynności rozrodcze u myszy. Tolterodyna powodowała śmiertelność i wady rozwojowe zarodków przy ekspozycji na lek w osoczu (C max oraz AUC) odpowiednio 20-krotnie i 7-krotnie wyższej niż u leczonych pacjentów. Nie obserwowano występowania wad rozwojowych u królików pomimo faktu, że badania były prowadzone przy stężeniach leku w osoczu krwi (C max oraz AUC) 20-krotnie i 3-krotnie wyższych od spodziewanych u leczonych pacjentów.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tolterodyna, jak również jej metabolity aktywne u człowieka wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (90% repolaryzacja) we włóknach Purkinjego u psów (w stężeniu 14-75-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny) oraz blokują prąd K+ w klonowanych ludzkich kanałach „ether-a-go-go-related genes (hERG)’’ (w stężeniu 0,5-26,1-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny). U psów po podaniu tolterodyny i jej metabolitów powstających u ludzi zaobserwowano wydłużenie odstępu QT (w stężeniu 3,1-61,0-krotnie przekraczającym poziom terapeutyczny). Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Poliwinylowy octan Powidon Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna, bezwodna Hydroksypropylometyloceluloza Sodu dokuzynian Magnezu stearynian Skład kapsułki: – Indygokarmin (E132) – Żółcień chinolinowa (tylko dla 2 mg) (E104) – Tytanu dwutlenek (E171) – Żelatyna Skład otoczki: – Etyloceluloza – Trietylu cytrynian – Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30% – Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Butelka HDPE: okres ważności po pierwszym otwarciu wynosi 200 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające odpowiednią liczbę blistrów z przezroczystej folii PVC/PE/PVDC Aluminium oraz ulotkę.

CHPL leku Urimper, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Tekturowe pudełko zawierające białą, nieprzezroczystą butelkę z HDPE z zakrętką, zawierającą odpowiednią liczbę kapsułek o przedłużonym uwalnianiu oraz ulotkę. Wielkości opakowań dla kapsułek 2 mg: Opakowania blistrowe zawierają: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 98, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki zawierają: 30, 100, 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkości opakowań dla kapsułek 4 mg: Opakowania blistrowe zawierają: 7, 14, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 98, 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki zawierają: 30, 100, 200 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ditropan, 5 mg , tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 5 mg oksybutyniny chlorowodorku (Oxybutynini hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza w ilości 153,20 mg na tabletkę, sód. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Tabletki barwy jasnoniebieskiej, okrągłe, obustronnie wypukłe z wytłoczonym „OXB5” na jednej stronie i z rowkiem dzielącym na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Łagodzenie objawów niestabilności pęcherza moczowego, z zaburzeniami oddawania moczu u pacjentów z pęcherzem neurogennym – hiperrefleksja wypieracza (parcia naglące, nietrzymanie moczu, trudności z oddawaniem moczu). Dzieci i młodzież Oksybutynina jest wskazana do stosowania u dzieci w wieku 5 lat lub starszych w następujących przypadkach: Nietrzymanie moczu, nagłe parcie na mocz oraz częste oddawanie moczu w niestabilności pęcherza moczowego spowodowanej idiopatyczną nadmierną aktywnością pęcherza lub pęcherzem neurogennym (nadmierna aktywność wypieracza). Nocne mimowolne oddawanie moczu związane z nadmierną aktywnością wypieracza, w połączeniu z terapią nielekową, kiedy zawiodły inne metody leczenia.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie należy ustalać indywidualnie. Dorośli Zazwyczaj zalecana dawka to 1 tabletka produktu leczniczego Ditropan 2 do 3 razy na dobę. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej 4 tabletki na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku (w tym osłabieni pacjenci w podeszłym wieku) Okres półtrwania produktu leczniczego ulega wydłużeniu u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego dawka produktu leczniczego ½ tabletki 2 razy na dobę, zwłaszcza u wątłych pacjentów, jest odpowiednia. Dawkę tę można zwiększyć do 1 tabletki 2 razy na dobę w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi klinicznej pod warunkiem, że produkt leczniczy jest dobrze tolerowany. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 5 lat Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ditropan. Dzieci w wieku 5 lat i starsze Zazwyczaj zalecana dawka to 1 tabletka produktu leczniczego Ditropan 2 razy na dobę. Następnie dawkę można zwiększać do 1 tabletki 2 do 3 razy na dobę.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Nie należy przekraczać dawki maksymalnej 3 tabletki na dobę. Sposób podawania Do podawania doustnego. Tabletki mogą mieć nieprzyjemny smak, dlatego należy je popijać szklanką wody.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jaskra z wąskim kątem przesączania lub płytką przednią komorą oka Zwężenie drogi odpływu z pęcherza moczowego, w przypadku, gdy może wystąpić zatrzymanie moczu Częściowa lub całkowita niedrożność jelit, niedrożność porażenna jelit, atonia jelit Toksyczne rozszerzenie okrężnicy Ciężka postać wrzodziejącego zapalenia okrężnicy Nużliwość mięśni (Myasthenia gravis)

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Ditropan należy podawać ostrożnie u osłabionych pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z chorobą Parkinsona, u pacjentów z neuropatią autonomicznego układu nerwowego, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego oraz zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci z tych grup są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu leku. Leki przeciwcholinergiczne mogą zmniejszać motorykę przewodu pokarmowego, dlatego należy podawać je ostrożnie u pacjentów z częściową lub całkowitą niedrożnością jelit, atonią jelit lub wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy. Produkt leczniczy Ditropan może nasilać tachykardię (przez co także nadczynność tarczycy, zastoinową niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, chorobę wieńcową i nadciśnienie tętnicze), zaburzenia poznawcze oraz objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Opisywano przeciwcholinergiczne oddziaływanie na OUN (np. omamy, pobudzenie, splątanie, senność); zaleca się monitorowanie stanu pacjenta, zwłaszcza przez kilka pierwszych miesięcy od rozpoczęcia terapii lub po zwiększeniu dawki; należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działania przeciwcholinergicznego na OUN. Ponieważ produkt leczniczy Ditropan może powodować jaskrę z wąskim kątem przesączania, należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku utraty ostrości widzenia lub bólu oczu. Produkt leczniczy Ditropan może zmniejszać wydzielanie śliny, co może prowadzić do próchnicy zębów, parodontozy lub kandydozy jamy ustnej. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego z towarzyszącym refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) przyjmujących jednocześnie leki takie jak bifosfoniany, ponieważ przeciwcholinergiczne produkty lecznicze mogą powodować lub nasilać zapalenie przełyku.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu leczniczego Ditropan pacjentom podczas upałów lub w bardzo ciepłym pomieszczeniu może spowodować udar cieplny z powodu zmniejszenia wydzielania potu. Obserwowano uzależnienie od oksybutyniny u pacjentów nadużywających leków lub substancji odurzających w wywiadzie (patrz punkt 4.8.). W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wyżej wymienionych chorób, należy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego poinformować o tym lekarza.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktem Ditropan innych przeciwcholinergicznych produktów leczniczych, ponieważ może nasilić się działanie przeciwcholinergiczne. Działanie przeciwcholinergiczne produktu Ditropan jest zwiększone w wyniku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwcholinergicznych lub produktów leczniczych o działaniu przeciwcholinergicznym, takich jak amantadyna oraz innych przeciwcholinergicznych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona (np. biperyden, lewodopa), leków przeciwhistaminowych, przeciwpsychotycznych (np. pochodne fenotiazyny, pochodne butyrofenonu, klozapina), chinidyny, glikozydów naparstnicy, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, atropiny i związków pochodnych, takich jak atropinowe leki przeciwskurczowe oraz dipirydamolu.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Interakcje

Z powodu zmniejszenia motoryki żołądka produkt leczniczy Ditropan może wpływać na wchłanianie innych produktów leczniczych z przewodu pokarmowego, np. może zwiększać wchłanianie digoksyny i zmniejszać wchłanianie lidokainy, paracetamolu, soli litu, tetracyklin, fenylbutazonu, sulfametoksazolu, kotrimoksazolu i produktów leczniczych o przedłużonym uwalnianiu. Produkt leczniczy Ditropan jest metabolizowany przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P 450. Jednoczesne stosowanie inhibitora izoenzymu CYP 3A4 może hamować metabolizm oksybutyniny i powodować zwiększenie ekspozycji na oksybutyninę. Produkt leczniczy Ditropan, jako lek przeciwcholinergiczny, może wywierać przeciwstawne działanie w stosunku do leczenia prokinetycznego. Jednoczesne stosowanie oksybutyniny z inhibitorami cholinesterazy może zmniejszać skuteczność inhibitorów cholinesterazy.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Interakcje

Należy poinformować pacjentów, że alkohol może nasilać uczucie senności spowodowane lekami przeciwcholinergicznymi, takimi jak oksybutynina (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania oksybutyniny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Oksybutynina może być stosowana w ciąży tylko w przypadku, gdy jej zastosowanie jest bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Niewielkie ilości oksybutyniny przenikają do mleka matki. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ditropan może powodować senność i niewyraźne widzenie. Należy ostrzec pacjentów przed wykonywaniem czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów, obsługiwanie maszyn czy wykonywanie czynności potencjalnie niebezpiecznych.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 to < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1.000 to < 1/100 Rzadko ≥ 1/10.000 to < 1/1.000 Bardzo rzadko < 1/10.000 Nieznana Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych ZGŁOSZONE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane (klasyfikacja MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Nieznana zakażenia układu moczowego Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne: Często dezorientacja, Nieznana pobudzenie, lęk, zaburzenia poznawcze u pacjentów w podeszłym wieku, omamy, koszmary senne, paranoja, objawy depresji, uzależnienie od oksybutyniny (u pacjentów z nadużywaniem produktów leczniczych lub substancji w wywiadzie) Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często zawroty głowy, senność, ból głowy, Nieznana zaburzenia poznawcze, drgawki Zaburzenia oka: Bardzo często nieostre widzenie, Często zmniejszone łzawienie, Nieznana jaskra z zamkniętym kątem przesączania, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, rozszerzenie źrenic Zaburzenia serca: Często kołatanie serca, Nieznana arytmia, tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Nieznana krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często zaparcia, suchość w ustach, nudności, Często biegunka, wymioty, Niezbyt często dyskomfort w jamie brzusznej, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, dysfagia, Nieznana refluks żołądkowo-przełykowy, rzekoma niedrożność u pacjentów z grupy ryzyka (osoby w podeszłym wieku, pacjenci z zaparciami lub leczeni innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi perystaltykę jelit) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często suchość skóry, Nieznana reakcje alergiczne, takie jak wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zmniejszona potliwość, nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Nieznana zaburzenia mięśniowe objawiające się osłabieniem mięśni, bólami mięśni i/lub skurczami mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często zatrzymanie moczu Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Nieznana udar cieplny

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania oksybutyniny związane są z nasileniem zwykle występujących działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (od niepokoju i pobudzenia do zachowań psychotycznych), zaburzeń krążenia (zaczerwienienie, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, niewydolność krążenia), niewydolności oddechowej i w ciężkich przypadkach porażenie i śpiączka. W przypadku przedawkowania należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. W przypadku ciężkiego przedawkowania pacjenta należy hospitalizować i monitorować czynność układu sercowo-naczyniowego. Leczenie: Wykonać natychmiast płukanie żołądka. podaj fizostygminę w powolnym wstrzyknięciu dożylnym: Dorośli: 0,5 do 2 mg, jeżeli zachodzi konieczność wstrzyknięcie można powtórzyć do maksymalnej dawki 5 mg fizostygminy. Dzieci i młodzież: 30 µg/kg mc., jeżeli zachodzi konieczność wstrzyknięcie można powtórzyć do maksymalnej dawki 2 mg fizostygminy. Gorączkę należy leczyć objawowo.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

W przypadku silnego niepokoju lub pobudzenia można podać dożylnie diazepam w dawce 10 mg. W przypadku wystąpienia tachykardii można podać dożylnie propranolol. Jeżeli wystąpi zatrzymanie moczu należy założyć cewnik do pęcherza moczowego. W przypadku wystąpienia porażenia mięśni oddechowych może być wymagane zastosowanie sztucznej wentylacji.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: układ moczowo-płciowy i hormony płciowe – urologiczne – leki na częste oddawanie moczu i nietrzymanie moczu – oksybutynina, kod ATC: G04BD04. Mechanizm działania Oksybutynina jest przeciwcholinergicznym produktem leczniczym o działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie. Produkt leczniczy zmniejsza kurczliwość mięśnia wypieracza pęcherza moczowego, zmniejsza częstość skurczów pęcherza moczowego, jak również obniża ciśnienie wewnątrzpęcherzowe.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oksybutynina szybko wchłania się z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu (tmax 0,5 do 1,4 godziny). Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynosi 8 do 12 ng/ml po podaniu od 5 mg do 10 mg oksybutyniny zdrowym ochotnikom. Obserwowano znaczne różnice osobnicze w stężeniach produktu leczniczego w osoczu. Dystrybucja Oksybutynina wiąże się w 83-85% z białkami osocza (albuminą). Biodostępność mieści się w zakresie 5%, a ogólnoustrojowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi tylko 6%. Metabolizm Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę znaczna część produktu leczniczego jest metabolizowana. Oksybutynina jest metabolizowana głównie przez układ cytochromu P450 w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP3A4. Głównym metabolitem jest N-deetyloksybutynina, która jest aktywna farmakologicznie. Inne metabolity nie posiadają aktywności farmakologicznej.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Produkt leczniczy i jego metabolity wydalane są głównie z moczem (0,02 % produktu leczniczego wydalane jest w postaci nie zmienionej). Okres półtrwania jest dwuwykładniczy, pierwsza faza trwa około 40 minut, a druga około 2-3 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony u osób starszych, szczególnie jeśli ich stan zdrowia jest słaby. U pacjentów w podeszłym wieku, oprócz dłuższego okresu półtrwania, obserwuje się większą biodostępność. Dlatego u tych pacjentów dawka oksybutyniny powinna być mniejsza.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na ciężarnych samicach szczurzych wykazały wady wrodzone serca u szczurzych embrionów i płodów. Stosowanie większych dawek oksybutyniny było ponadto związane z występowaniem dodatkowych żeber w odcinku piersiowo-lędźwiowym i toksycznym wpływem na szczurze noworodki. Z powodu braku danych dotyczących ekspozycji nie można ocenić tych obserwacji.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia stearynian Lak z indygotyn? 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 30 tabletek pakowanych w blistry PVC/Al w tekturowym opakowaniu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań, oprócz podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Driptane, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg oksybutyniny chlorowodorku ( Oxybutynini hydrochloridum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Okrągłe, białe, dwuwypukłe tabletki z linią podziału z jednej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Łagodzenie objawów niestabilności pęcherza moczowego, z zaburzeniami oddawania moczu u pacjentów z pęcherzem neurogennym – hiperrefleksja wypieracza (parcie naglące, nietrzymanie moczu, trudności z oddawaniem moczu). Dzieci i młodzież Oksybutynina jest wskazana do stosowania u dzieci w wieku 5 lat i starszych w następujących przypadkach:  Nietrzymanie moczu, nagłe parcie na mocz oraz częste oddawanie moczu w niestabilności pęcherza moczowego spowodowanej idiopatyczną nadmierną aktywnością pęcherza lub pęcherzem neurogennym (nadmierna aktywność wypieracza).  Nocne mimowolne oddawanie moczu związane z nadmierną aktywnością wypieracza, w połączeniu z terapią nielekową, kiedy zawiodły inne metody leczenia.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zazwyczaj zalecana dawka wynosi 5 mg (1 tabletka) dwa lub trzy razy na dobę. Dawkę można zwiększyć do maksymalnie 5 mg cztery razy na dobę w celu uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej, jeśli pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania produktu leczniczego ulega wydłużeniu, dlatego dawka 2,5 mg (0,5 tabletki) dwa razy na dobę jest prawdopodobnie wystarczająca, zwłaszcza jeśli pacjent jest osłabiony i wątłej budowy ciała. Dawkę można zwiększyć do 5 mg dwa razy na dobę w celu uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej, jeśli pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Dzieci w wieku 5 lat i starsze Neurogenna niestabilność pęcherza moczowego: zwykle dawka wynosi 2,5 mg (0,5 tabletki) dwa razy na dobę.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Dawkę można zwiększyć do 5 mg podawanych dwa lub trzy razy na dobę w celu uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej pod warunkiem, że dziecko dobrze toleruje produkt leczniczy. Moczenie nocne: zwykle dawka wynosi 2,5 mg (0,5 tabletki) dwa razy na dobę. Dawkę można zwiększyć do 5 mg dwa lub trzy razy na dobę w celu uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej pod warunkiem, że dziecko dobrze toleruje produkt leczniczy. Ostatnia dawka w danym dniu powinna być podana przed snem. Dzieci poniżej 5 roku życia Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Zwężenie drogi odpływu z pęcherza moczowego, w przypadku gdy może wystąpić zatrzymanie moczu.  Niedrożność żołądkowo-jelitowa, atonia jelit lub niedrożność porażenna jelit.  Toksyczne rozszerzenie okrężnicy.  Ciężka postać wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.  Miastenia.  Jaskra z wąskim kątem przesączania lub płytką komorą przednią.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Oksybutynina powinna być stosowana z ostrożnością u osób w podeszłym wieku o wątłej budowie ciała i dzieci, które mogą być bardziej wrażliwe na działanie produktu leczniczego oraz u pacjentów z neuropatią wegetatywną (takich jak pacjenci z chorobą Parkinsona), ciężkimi zaburzeniami czynnościowymi przewodu pokarmowego, zaburzeniami czynności wątroby lub nerek lub zaburzeniami krążenia mózgowego. Antycholinergiczne produkty lecznicze należy stosować z ostrożnością u osób w podeszłym wieku z powodu ryzyka wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych. Po przyjęciu oksybutyniny mogą nasilić się objawy tachykardii (a także nadczynności tarczycy, zastoinowej niewydolności serca, zaburzenia rytmu serca, choroby wieńcowej, nadciśnienia tętniczego), zaburzeń funkcji poznawczych oraz rozrostu gruczołu krokowego. Odnotowano antycholinergiczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (tj. omamy, pobudzenie, splątanie, senność).

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta zwłaszcza w czasie kilku pierwszych miesięcy od rozpoczęcia leczenia lub zwiększenia dawki. Należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działania cholinolitycznego na ośrodkowy układ nerwowy. Ponieważ oksybutynina może powodować jaskrę z wąskim kątem przesączania, należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku nagłej utraty ostrości widzenia lub bólu oka. Oksybutynina może powodować zmniejszenie wydzielania śliny, co może prowadzić do próchnicy, paradontozy lub grzybicy jamy ustnej. Z tego powodu w czasie przewlekłego stosowania zaleca się regularne kontrole stomatologiczne. Produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego, refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub), którzy obecnie przyjmują produkty lecznicze (takie jak bisfosfoniany), które mogą spowodować lub nasilić zapalenie przełyku.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Oksybutynina przyjmowana w wysokiej temperaturze otoczenia może spowodować udar cieplny spowodowany zmniejszeniem pocenia. Oksybutyninę uważa się za niebezpieczną dla pacjentów z porfirią, ponieważ wykazała ona działanie porfirynogenne w badaniach na zwierzętach i in vitro . Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania oksybutyniny u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oksybutyniny w tej grupie wiekowej. Istnieją ograniczone dane uzasadniające stosowanie oksybutyniny u dzieci z monosymptomatycznym moczeniem nocnym (niezwiązanym z nadreaktywnością wypieracza). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu oksybutyniny u dzieci w wieku 5 lat i starszych, z powodu możliwej zwiększonej wrażliwości na działanie produktu leczniczego, szczególnie w zakresie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego i niepożądanych objawów psychiatrycznych.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub upośledzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu antycholinergicznym z Driptane, ponieważ może wystąpić wzmocnienie działania antycholinergicznego. Nasila się antycholinergiczne działanie oksybutyniny przy równoczesnym stosowaniu innych antycholinergicznych produktów leczniczych lub produktów leczniczych o działaniu antycholinergicznym, takich jak amantadyna i inne antycholinergiczne produkty lecznicze stosowane w chorobie Parkinsona (np. biperyden, lewodopa), antyhistaminowych produktów leczniczych, przeciwpsychotycznych produktów leczniczych (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenony, klozapina), chinidyny, produktów naparstnicy, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, atropiny i substancji pochodnych, takich jak atropinowe, rozkurczowe produkty lecznicze i dipirydamol.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Interakcje

Poprzez zmniejszenie perystaltyki układu pokarmowego oksybutynina może wpływać na stopień wchłaniania innych produktów leczniczych. Oksybutynina jest metabolizowana przez cytochrom P450 izoenzym CYP 3A4. Równoczesne przyjmowanie inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol) może zahamować metabolizm oksybutyniny i zwiększyć działanie oksybutyniny. Oksybutynina może osłabiać działanie prokinetycznych produktów leczniczych. Równoczesne stosowanie z inhibitorami cholinesterazy może spowodować zmniejszenie skuteczności inhibitorów cholinesterazy. Należy poinformować pacjentów, że alkohol może nasilać senność spowodowaną substancjami cholinolitycznymi takimi jak oksybutynina.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksybutyniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie szkodliwe na reprodukcję w dawkach toksycznych dla matek (patrz rozdział 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja Oksybutynina przyjmowana w czasie karmienia piersią przenika w małych ilościach do mleka kobiet karmiących piersią. Z tego powodu nie należy przyjmować oksybutyniny w czasie karmienia piersią. Wpływ na płodność Brak odpowiednich danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność samic i samców.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy może powodować senność lub zaburzenia ostrości widzenia. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w czasie wykonywania czynności wymagających koncentracji, takich jak prowadzenie pojazdów, obsługa maszyn oraz wykonywanie niebezpiecznej pracy podczas przyjmowania produktu leczniczego.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do<1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze				zakażenia układu moczowego
Zaburzeniażołądka i jelit	zaparcie, nudności,suchość błony śluzowej jamy ustnej	biegunka, wymioty	uczucie dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej, anoreksja, zmniejszenie łaknienia, zaburzeniapołykania	refluks żołądkowo- przełykowy,rzekoma niedrożność u pacjentów z grupy ryzyka (pacjenciw podeszłym wieku lub pacjenciz zaparciem i leczeni innymi produktami leczniczymizmniejszającymi motorykę jelit)
Zaburzenia psychiczne		stany splątania		pobudzenie,niepokój, omamy, koszmary senne, urojenia, zaburzenia poznawcze u osób w podeszłym wieku, objawy depresji,uzależnienie

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

				(u pacjentównadużywających leki lub substancjew wywiadzie), dezorientacja,delirium,
Zaburzeniaukładu nerwowego	zawroty głowy, bóle głowy,senność			zaburzenia poznawcze, drgawki
Zaburzenia serca				tachykardia, zaburzenia rytmu serca
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach				udar cieplny
Zaburzenia oka		suchość błony śluzowej gałki ocznej		jaskra z zamkniętym kątem przesączania, rozszerzenie źrenicy, zwiększenieciśnieniawewnątrzgałkowego, nieostre widzenie
Zaburzenia nereki dróg moczowych		zatrzymaniemoczu		zaburzeniaoddawania moczu
Zaburzenia naczyniowe		zaczerwienienie skóry twarzy⃰
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	suchość skóry			obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, zmniejszenie wydzielania potu, nadwrażliwośćna światło
Zaburzenia układuimmunologicznego				rekcjenadwrażliwości

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

⃰bardziej wyrażone u dzieci niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy w przypadku przedawkowania oksybutyniny związane są z nasileniem zwykle występujących działań niepożądanych – ze strony ośrodkowego układu nerwowego (od niepokoju i pobudzenia do zachowań psychotycznych), zaburzeń krążenia (zaczerwienienie skóry twarzy, spadek ciśnienia tętniczego krwi, niewydolność krążenia, itp.), niewydolności oddechowej, porażenia i śpiączki. W przypadku przedawkowania stosuje się głównie leczenie objawowe: 1. Natychmiastowe płukanie żołądka. 2. Fizostygmina w wolnym wlewie dożylnym: Dorośli: 0,5 do 2,0 mg fizostygminy w wolnym wlewie dożylnym. Powtórzyć, jeśli konieczne, maksymalna dawka całkowita do 5 mg. Dzieci: 30 μg/kg m.c. fizostygminy w wolnym wlewie dożylnym. Powtórzyć, jeśli konieczne, maksymalna dawka całkowita do 2 mg. Alternatywnie można zastosować neostygminę w zalecanych przez producenta dawkach w przypadku objawów antycholinergicznych zagrażających życiu. Objawowe leczenie gorączki.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

W przypadku wystąpienia nasilonego niepokoju lub pobudzenia podać dożylnie 10 mg diazepamu. W przypadku tachykardii można podać dożylnie propranolol. Zatrzymanie moczu należy kontrolować poprzez cewnikowanie. W przypadku nasilenia objawów porażenia mięśni oddechowych należy podłączyć pacjenta do respiratora.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, spazmolityki. Kod ATC: G 04 BD 04 Oksybutynina wykazuje zarówno bezpośrednie działanie spazmolityczne na mięśniówkę gładką wypieracza, jak i cholinolityczne hamujące działanie acetylocholiny na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich. Właściwości te powodują relaksację mięśnia wypieracza. U pacjentów z niestabilnością pęcherza moczowego Driptane zwiększa objętość pęcherza moczowego i zmniejsza incydenty spontanicznego skurczu wypieracza.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania farmakokinetyczne wskazują, że oksybutynina jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym z maksymalnym stężeniem w osoczu osiąganym w czasie krótszym niż 1 godzina, które zmniejsza się wykładniczo. Okres półtrwania wynosi pomiędzy 2 a 3 godziny. Maksymalne działanie widoczne jest po 3-4 godzinach, a pewien efekt działania jest wciąż utrzymany po 10 godzinach. Stan równowagi po wielokrotnym podaniu doustnym osiągany jest po 8 dniach. Oksybutynina nie wydaje się być kumulowana u aktywnych pacjentów w podeszłym wieku i farmakokinetyka jest podobna jak u innych dorosłych pacjentów. Jednakże u osłabionych pacjentów w podeszłym wieku wartości C max i AUC są znacznie zwiększone. Oksybutynina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie w układzie enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP3A4 znajdującym się głównie w wątrobie i ścianie jelita grubego. Metabolity również wykazują właściwości antymuskarynowe.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy wydalany jest głównie przez nerki, tylko 0,3-0,4% pojawia się w postaci niezmienionej w moczu szczurów po 24 godzinach i 1% pojawia się w moczu psów po 48 godzinach. Z tego wynika, że zarówno u szczurów jak i u psów oksybutynina jest prawie całkowicie metabolizowana.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały działanie szkodliwe na reprodukcję w dawkach toksycznych dla matek.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, wapnia stearynian, laktoza bezwodna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 30 lub 60 tabletek, pakowane w blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kentera 3,9 mg / 24 godziny, system transdermalny, plaster 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy system transdermalny, plaster zawiera 36 mg oksybutyniny. Z plastra o powierzchni 39 cm 2 następuje uwalnianie oksybutyniny w nominalnej ilości wynoszącej 3,9 mg, w ciągu 24 godzin. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster Plaster jest wykonany z przejrzystego tworzywa sztucznego z warstwą przylepną, pokrytą plastikową osłonką. Osłonkę należy zdjąć bezpośrednio przed naklejeniem plastra na skórę.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu spowodowanego naglącym parciem i (lub) zwiększonej częstości oddawania moczu, bądź uczucia zwiększonego parcia na mocz, mogących występować u dorosłych pacjentów z objawami niestabilności pęcherza moczowego.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jeden system transdermalny, plaster zawierający 3,9 mg środka leczniczego do stosowania przezskórnego, dwa razy w tygodniu (raz na 3 do 4 dni). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych, nie ma konieczności dostosowania dawki w tej populacji pacjentów. Produkt leczniczy Kentera należy jednak stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy mogą być wrażliwi na wpływ działających ośrodkowo środków przeciwcholinergicznych i wykazują różnice farmakokinetyki (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kentera u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy Kentera nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Plaster należy nakleić na suchą, nieuszkodzoną skórę brzucha, biodra lub pośladka, natychmiast po wyjęciu z saszetki ochronnej.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Dawkowanie

Nowy plaster należy nakleić w nowym miejscu tak, aby uniknąć dwukrotnego stosowania plastra w tym samym obszarze ciała, w okresie krótszym niż 7 dni. Plastra nie wolno dzielić ani ciąć na mniejsze kawałki. Nie należy używać uszkodzonych plastrów.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu leczniczego Kentera jest przeciwwskazane u pacjentów z zatrzymaniem moczu, poważnymi chorobami układu pokarmowego, nużliwością mięśni (miastenią) lub jaskrą z wąskim kątem oraz u pacjentów obciążonych ryzykiem tych schorzeń.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Kentera należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Należy starannie monitorować stan kliniczny pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kentera, u których występują zaburzenia czynności wątroby. Przed przystąpieniem do stosowania produktu leczniczego Kentera należy rozważyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (niewydolność serca lub choroby nerek). W przypadku wystąpienia zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbakteryjną. Zatrzymanie moczu: Należy zachować ostrożność podając produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym pacjentom, u których występują istotne klinicznie objawy zaburzeń odpływu moczu z pęcherza moczowego, z uwagi na ryzyko zatrzymania moczu.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Kentera należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy mogą być wrażliwi na wpływ działających ośrodkowo środków przeciwcholinergicznych i wykazują różnice farmakokinetyki. Produkt leczniczy Kentera podawano w sumie 496 pacjentom w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną placebo, które trwało 12 tygodni oraz w stanowiącym jego przedłużenie badaniu bezpieczeństwa, które trwało 14 tygodni. 188 pacjentów (38%) było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano zasadniczych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami młodszymi. W związku z tym na podstawie bieżących danych klinicznych, nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze stosowaniem oksybutyniny wiązano zdarzenia psychiatryczne dotyczące przeciwcholinergicznego wpływu na OUN jak zaburzenia snu (np. bezsenność) i zaburzenia poznawcze, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, gdy oksybutynina jest podawana jednocześnie z innymi przeciwcholinergicznymi produktami leczniczymi (patrz także punkt 4.5). Jeżeli u pacjenta występują takie zdarzenia, należy rozważyć odstawienie leku. Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano inne zdarzenia psychiatryczne o mechanizmie przeciwcholinergicznym (patrz punkt 4.8). Doustne podawanie oksybutyniny może powodować konieczność uwzględnienia poniższych ostrzeżeń, aczkolwiek podane zdarzenia nie występowały podczas badań klinicznych produktu Kentera: Zaburzenia żołądka i jelit: Przeciwcholinergiczne produkty lecznicze mogą hamować motorykę przewodu pokarmowego, należy zatem zachować ostrożność stosując je u pacjentów z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego, ze względu na ryzyko zatrzymania pasażu treści pokarmowej z żołądka oraz w schorzeniach takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i atonia jelit.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym u pacjentów, u których występuje przepuklina rozworu przełykowego bądź refluks żołądkowo-jelitowy i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują produkty lecznicze mogące się przyczynić do wystąpienia lub zaostrzenia przebiegu zapalenia przełyku (np. bisfosfoniany). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym u pacjentów z neuropatią autonomiczną, zaburzeniami funkcji poznawczych lub chorobą Parkinsona. Należy poinformować pacjentów, że stosowanie leków przeciwcholinergicznych, takich jak oksybutynina, w warunkach wysokiej temperatury otoczenia może spowodować przegrzanie organizmu (gorączkę i udar termiczny) wywołane zmniejszeniem wydzielania potu. Oksybutynina może nasilać objawy nadczynności tarczycy, choroby wieńcowej, zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń rytmu serca, częstoskurczu, nadciśnienia tętniczego i przerostu gruczołu krokowego.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Oksybutynina może powodować zahamowanie wydzielania śliny, prowadzące do próchnicy, paradontozy lub drożdżycy jamy ustnej.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie oksybutyniny i innych przeciwcholinergiczych produktów leczniczych lub innych substancji czynnych metabolizowanych przez enzymy układu CYP3A4 może zwiększać częstość występowania lub nasilenie suchości w jamie ustnej, zaparć i senności. Z uwagi na przeciwcholinergiczny wpływ na motorykę przewodu pokarmowego, produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym mogą wpływać na wchłanianie niektórych produktów leczniczych stosowanych w terapii skojarzonej. Ponieważ metabolizm oksybutyniny odbywa się z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, nie można wykluczyć interakcji z produktami leczniczymi hamującymi działanie tego enzymu. Należy o tym pamiętać, stosując jednocześnie oksybutyninę i leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych imidazolowych (np. ketokonazol) lub antybiotyki makrolidowe (np. erytromycynę).

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Interakcje

Działanie przeciwcholinergiczne oksybutyniny nasila się podczas jednoczesnego stosowania innych przeciwcholinergicznych produktów leczniczych, lub o działaniu przeciwcholinergicznym, takich jak amantadyna i inne przeciwcholinergiczne produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (np. biperyden, lewodopa), leki przeciwhistaminowe, przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu lub klozapina), chinidyna, trójpierścieniowe środki przeciwdepresyjne, atropina i pochodzące od niej atropinowe leki spazmolityczne lub dipirydamol. Należy poinformować pacjentów, że alkohol może wzmocnić uczucie senności powodowane przez środki przeciwcholinergiczne, takie jak oksybutynina (patrz punkt 4.7). Oksybutynina może zmniejszać skuteczność środków pobudzających perystaltykę.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania systemu transdermalnego, plastra ze środkiem leczniczym do stosowania przezskórnego zawierającego oksybutyninę u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały niewielki szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Kentera nie stosować w okresie ciąży chyba, że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Jeśli oksybutynina stosowana jest w okresie karmienia piersią, niewielka jej ilość wydzielana jest w mleku matki. Nie zaleca się zatem stosowania oksybutyniny w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ produkt Kentera może powodować ospałość, senność lub zaburzenia wzroku, pacjentów należy pouczyć, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród najczęstszych opisywanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego wymienia się wystąpienie reakcji w miejscu stosowania u 23,1 % pacjentów. Inne opisywane, często występujące działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego obejmowały suchość w jamie ustnej (8,6%), zaparcia (3,9%), biegunkę (3,2%), bóle głowy (3,0%), zawroty głowy (2,3%) i zaburzenia widzenia (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane z badań klinicznych fazy 3 i 4 wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie z malejącym nasileniem. Dołączono także działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu, których nie obserwowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA)	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	infekcje dróg moczowych
niezbyt często	infekcje górnych dróg oddechowych, zakażeniagrzybicze
Zaburzenia psychiczne	niezbyt często	lęk, splątanie, nerwowość, pobudzenie, bezsenność
rzadko	reakcja paniki#, majaczenie#, omamy#, dezorientacja#
Zaburzenia układunerwowego	często	ból głowy, senność
rzadko	zaburzenia pamięci#, amnezja#, letarg#,zaburzenia koncentracji#
Zaburzenia oka	często	zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika	często	zawroty głowy
Zaburzenia serca	niezbyt często	kołatania serca
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	pokrzywka, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	niezbyt często	nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	często	suchość w jamie ustnej, zaparcia, biegunki,nudności, bóle brzucha
niezbyt często	uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej,niestrawność (dyspepsja)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	niezbyt często	bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często	zatrzymanie moczu, dyzuria
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	świąd w miejscu zastosowania
często	rumień, wysypka lub inna reakcja w miejscu zastosowania
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach	niezbyt często	doznany uraz

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

# działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu wyłącznie z doniesień po wprowadzeniu do obrotu (nie obserwowane w badaniach klinicznych) o kategorii częstości oszacowanej na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa badań klinicznych i zgłaszane w związku z miejscowym stosowaniem oksybutyniny (działanie przeciwcholinergiczne). Działania niepożądane uważane za związane z leczeniem przeciwcholinergicznym ogólnie lub obserwowane podczas doustnego stosowania oksybutyniny, ale dotychczas nieobserwowane podczas badań klinicznych produktu leczniczego Kentera, ani po wprowadzeniu go do obrotu, to jadłowstręt, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, zmniejszone pocenie, uderzenia gorąca, zmniejszone łzawienie, rozszerzenie źrenicy, częstoskurcz, arytmia, koszmary, niepokój, drgawki, nadciśnienie wewnątrzgałkowego oraz indukcja jaskry, paranoja, światłowstręt, zaburzenia erekcji.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu u tej grupy wiekowej, donoszono o przypadkach omamów (związanych z objawami lękowymi) oraz zaburzeniach snu skorelowanych z oksybutyniną. Dzieci mogą być bardziej wrażliwe na działanie tego produktu, zwłaszcza na działania niepożądane dotyczące OUN i psychiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Stężenie oksybutyniny w osoczu zmniejsza się w ciągu 1 do 2 godzin od usunięcia systemu transdermalnego, plastra. Należy monitorować stan pacjentów do chwili ustąpienia objawów. Przedawkowanie oksybutyniny może prowadzić do działań przeciwcholinergicznych, takich jak pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, uderzenia gorąca, gorączka, odwodnienie, zaburzenia rytmu serca, wymioty i zatrzymanie moczu. Zgłoszono dwa przypadki doustnego spożycia 100 mg oksybutyniny w połączeniu z alkoholem. W pierwszym przypadku, u trzynastoletniego chłopca wystąpiła utrata pamięci. W drugim przypadku, u trzydziestoczteroletniej kobiety wystąpiło otępienie, a następnie dezorientacja i uczucie pobudzenia po przebudzeniu, rozszerzenie źrenic, suchość skóry, zaburzenia rytmu serca oraz zatrzymanie moczu. U obojga pacjentów nastąpił pełny powrót do zdrowia po zastosowaniu leczenia objawowego. Nie opisano żadnych przypadków przedawkowania produktu leczniczego Kentera.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Urologiczne leki przeciwskurczowe, kod ATC: G04B D04. Mechanizm działania Oksybutynina jest kompetycyjnym antagonistą acetylocholiny, blokującym pozazwojowe receptory muskarynowe, przez co wywołuje zmniejszenie napięcia mięśni gładkich pęcherza moczowego. Działanie farmakodynamiczne W badaniach cystometrycznych wykazano, że oksybutynina powoduje zwiększenie maksymalnej pojemności pęcherza moczowego i zwiększenie objętości moczu przed wystąpieniem pierwszego skurczu mięśnia wypieracza u pacjentów z nadreaktywnością pęcherza moczowego, przebiegającą z niestabilnością lub hiperrefleksją mięśnia wypieracza. Tak więc oksybutynina zmniejsza nagłe parcie na mocz i częstość występowania zarówno kontrolowanego, jak i niekontrolowanego oddawania moczu. Oksybutynina stanowi mieszaninę racemiczną (50:50) izomerów R i S. Za działanie przeciwmuskarynowe odpowiada głównie izomer R.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Izomer R oksybutyniny wykazuje większe powinowactwo do podtypów receptorów muskarynowych M 1 i M 3 (występujących głównie w mięśniu wypieraczu pęcherza moczowego i śliniance przyusznej), a mniejsze do podtypu M 2 (występującego przede wszystkim w tkance mięśnia sercowego). Działanie farmakologiczne aktywnego metabolitu (N-dietylooksybutyniny) na mięsień wypieracz pęcherza moczowego u ludzi jest podobne do działania oksybutyniny w warunkach in vitro , jednak charakteryzuje się większym powinowactwem do tkanki ślinianki przyusznej niż oksybutynina. Wolna zasada oksybutyniny odpowiada pod względem farmakologicznym chlorowodorkowi oksybutyniny. Skuteczność kliniczna W grupie 957 pacjentów cierpiących na nietrzymanie moczu z parcia przeprowadzono trzy kontrolowane badania kliniczne, podczas których porównywano działanie produktu leczniczego Kentera z placebo, doustnym preparatem oksybutyniny i (lub) kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu tolterodyny.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniano zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu, częstego oddawania moczu oraz objętość oddawanego moczu, w okresie jednego tygodnia. W porównaniu z placebo stosowanie produktu leczniczego Kentera powodowało stałą poprawę objawów klinicznych nadreaktywności pęcherza moczowego.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Kentera zawiera oksybutyninę w stężeniu wystarczającym do ciągłego dostarczania leku przez okres dawkowania wynoszący 3 do 4 dni. Oksybutynina jest transportowana przez nienaruszoną skórę do krążenia ogólnoustrojowego na drodze biernej dyfuzji przez warstwę rogową naskórka. Po podaniu produktu leczniczego Kentera, stężenie oksybutyniny w osoczu rośnie przez około 24 do 48 godzin, osiągając maksymalne wartości wynoszące średnio 3 do 4 ng/ml. Po drugim podaniu systemu transdermalnego, plastra osiągane jest stężenie w stanie stacjonarnym leku, utrzymujące się przez okres do 96 godzin. Po naklejeniu plastra Kentera na skórę brzucha, pośladków lub bioder, różnica pola powierzchni pod krzywą i stężenia maksymalnego oksybutyniny i aktywnego metabolitu — N- dietylooksybutyniny — nie osiąga poziomu istotności klinicznej. Dystrybucja Po ogólnoustrojowym wchłonięciu oksybutyniny jest ona rozprowadzana w tkankach całego ciała.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że objętość dystrybucji po dożylnym podaniu 5 mg chlorowodorku oksybutyniny wynosi 193 l. Metabolizm Po podaniu doustnym, oksybutynina metabolizowana jest głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, a w szczególności przez izoenzym CYP3A4, występujący przede wszystkim w komórkach wątroby i ściany jelita. Do metabolitów zalicza się nieaktywny farmakologicznie kwas fenylocykloheksyloglikolowy oraz związek aktywny farmakologicznie — N-dietylooksybutyninę. Po przezskórnym podaniu oksybutyniny następuje pominięcie efektu „pierwszego przejścia” za pośrednictwem metabolizmu wątrobowego i żołądkowo-jelitowego, co zmniejsza powstawanie pochodnej N-dietylowej. Eliminacja Oksybutynina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie (patrz wyżej), a mniej niż 0,1% podanej dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Ponadto, mniej niż 0,1% podanej dawki wydalane jest w postaci metabolitu N-dietylooksybutyniny.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne wynikające z badań dotyczących toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i miejscowego działania toksycznego, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Oksybutynina podana podskórnie w stężeniu 0,4 mg/kg/dobę, powoduje znaczne nasilenie występowania anomalii organów, które jednak występują wyłącznie w przypadku współistniejącej toksyczności dla organizmu matki. Produkt leczniczy Kentera uwalnia lek w dawce koło 0,08 mg/kg/dobę. Niemniej jednak, z uwagi na brak wyjaśnienia związku pomiędzy toksycznością dla organizmu matki, a wpływem na rozwój, nie można ustalić wpływu na bezpieczeństwo stosowania u ludzi. W badaniach płodności u szczurów, którym podawano lek podskórnie, nie stwierdzono żadnego wpływu u samców, natomiast u samic obserwowano zaburzenia płodności, a dawka, po której nie obserwowano szkodliwych działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 5 mg/kg.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna oksybutyniny jest trwała w środowisku.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa podkładowa Przezroczysta folia z polietylenu/kopolimeru etylenu z octanem winylu (PET/EWO) Warstwa środkowa Triacetyna Roztwór klejący na bazie kopolimeru akrylowego, zawierającego domeny polimerowe akrylanu 2-etyloheksylowego, N-winylopirolidonu i dimetakrylanu heksametylenoglikolu. Osłonka zabezpieczająca Silikonowany poliester. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania System transdermalny, plaster jest pakowany oddzielnie w saszetki papierowe laminowane polietylenem o niskiej gęstości (LDPE) i dostarczane w pudełkach z kalendarzem dawkowania dla pacjenta, zawierających po 2, 8 lub 24 plastry. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nakleić plaster na skórę bezpośrednio po wyjęciu z saszetki ochronnej. Zużyty plaster zawiera znaczne ilości substancji czynnych, które mogą być szkodliwe po wprowadzeniu do środowiska wodnego. Dlatego też, po odklejeniu plaster należy złożyć na pół, lepką warstwą do wnętrza tak, by błona uwalniająca produkt leczniczy nie była widoczna, umieścić go w oryginalnej saszetce, a następnie usunąć w taki sposób, by dzieci nie miały do niego dostępu. Zarówno zużyte jak i niewykorzystane plastry należy usunąć zgodnie ze stosownymi przepisami lub zwrócić do apteki. Nie należy spłukiwać wykorzystanych plastrów w toalecie, ani wyrzucać do systemów ściekowych. Czynności związane z nadmiernym wydzielaniem potu, narażeniem na działanie wody lub ekstremalnych temperatur, mogą utrudniać właściwe przyleganie plastra do skóry. Nie należy wystawiać plastra na działanie promieni słonecznych.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VESOXX, 1 mg/ml, roztwór do pęcherza moczowego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 1 mg chlorowodorku oksybutyniny. Jedna gotowa do użycia ampułkostrzykawka z podziałką z 10 ml jałowego roztworu zawiera 10 mg chlorowodorku oksybutyniny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód 3,56 mg/ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do pęcherza moczowego. Klarowny, bezbarwny roztwór o pH od 3,6 do 4,5.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania VESOXX jest wskazany w celu hamowania neurogennej nadreaktywności wypieracza (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci w wieku od 6 lat i u dorosłych, którzy kontrolują opróżnianie pęcherza za pomocą okresowego cewnikowania pęcherza, w przypadku braku skutecznej kontroli za pomocą doustnych leków antycholinergicznych i (lub) wskutek występowania nietolerowalnych działań niepożądanych.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowe dobieranie dawki powinien przeprowadzić neurourolog pod dokładną kontrolą urodynamiczną. Nie ma ustalonych zasad dotyczących schematu dawkowania, ponieważ istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w zakresie ciśnienia w pęcherzu i dawki wymaganej do złagodzenia objawów neurogennej nadreaktywności wypieracza. Schemat dawkowania (dawki i godziny) należy zatem ustalać indywidualnie w zależności od potrzeb pacjenta. Dawki indywidualne są stosowane w celu wystarczającego kontrolowania parametrów urodynamicznych (maksymalne ciśnienie wypieracza < 40 cm H2O) mającego na celu całkowite zahamowanie neurogennej nadreaktywności wypieracza. W trakcie leczenia dopęcherzowego oksybutyniną parametry urodynamiczne należy kontrolować w regularnych odstępach czasu, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności chlorowodorku oksybutyniny u dzieci w wieku od 0 do 5 lat. Zalecane dawki u młodzieży w wieku od 12 lat, u dorosłych i u osób w podeszłym wieku. Zalecenia dotyczące dawek zostały obliczone na podstawie percentyli masy ciała różnych grup wiekowych (Tabela 1). Tabela 1: Zalecane dawki w następujących grupach wiekowych Dzieci 6-12: Dawka dobierana indywidualnie, patrz poniżej (informacje znajdują się po tabeli 3) Młodzież 12-18: 10 mg, 10-40 mg Dorośli 19-65: 10 mg, 10-40 mg Pacjenci w podeszłym wieku powyżej 65: 10 mg, 10-30 mg Jeśli konieczne są dawki większe niż dawka początkowa, dawkę należy zwiększać stopniowo do czasu, aż neurogenna nadreaktywność wypieracza będzie wystarczająco kontrolowana, by umożliwić dokładne monitorowanie zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania. Wymagane dobowe dawki podtrzymujące można podzielić na kilka podań (Tabela 2 i 3).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zakładając sześć okresowych cewnikowań pęcherza (CIC) na dobę, zaleca się następujący schemat dawkowania: Tabela 2: Zalecany schemat dawkowania (dzieci w wieku od 6 lat do 12 lat) Dawka dobowa [mg]: 2, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 2 Dawka dobowa [mg]: 5, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 5 Dawka dobowa [mg]: 10, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 5 Dawka dobowa [mg]: 15, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 5 Dawka dobowa [mg]: 20, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Dawka dobowa [mg]: 30, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Tabela 3: Zalecany schemat dawkowania dla dawek początkowych 10 mg (młodzież w wieku od 12 lat, dorośli i pacjenci w podeszłym wieku) Dawka dobowa [mg]: 10, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 5 Dawka dobowa [mg]: 20, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Dawka dobowa [mg]: 30, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Dawka dobowa [mg]: 40, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Dzieci (w wieku od 6 lat do 12 lat) Dawkowanie jest dobierane indywidualnie.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 0,1 mg/kg masy ciała i podawana jest dopęcherzowo rano. Dawkę można dostosować po tygodniu leczenia. Należy wybrać najmniejszą skuteczną dawkę. Dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg w celu uzyskania odpowiedniego działania, pod warunkiem, że działania niepożądane są tolerowane. Nie należy podawać więcej niż 10 mg jako pojedynczej dawki. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności chlorowodorku oksybutyniny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Podobnie jak w przypadku innych leków antycholinergicznych należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów osłabionych i w podeszłym wieku, zwłaszcza jeśli wymagane jest podawanie dawek większych niż 30 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby VESOXX należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego VESOXX u tych pacjentów powinno być dokładnie monitorowane i może być wymagane zmniejszenie dawek (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie do pęcherza moczowego. W celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego leczenia pacjenci muszą być zaznajomieni z zabiegiem okresowego cewnikowania pęcherza (CIC). Pacjent i (lub) członek rodziny, opiekun powinni odbyć szkolenie w zakresie zakładania CIC i zabiegu podawania produktu leczniczego przeprowadzone przez wyspecjalizowanego pracownika służby zdrowia. Z chwilą zapewnienia aseptycznych warunków otoczenia do pęcherza zakładany jest sterylny jednorazowy cewnik cewki moczowej. Przed założeniem cewnika należy całkowicie opróżnić pęcherz moczowy. Ampułkostrzykawkę z podziałką należy wyjąć z blistra i zdjąć zatyczkę ze strzykawki.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Ampułko-strzykawka z kopolimeru cykloolefinowego z gwintem typu luer lock (wraz z łącznikiem typu luer lock – niezałączonym w opakowaniu – do połączenia z systemami cewnikowymi) Ampułko-strzykawka z polipropylenu do bezpośredniego połączenia ze standardowymi systemami cewnikowymi Stopniowany zwężony łącznik typu luer-lock należy nakręcić na końcówkę strzykawki. Strzykawka jest połączona z cewnikiem za pomocą stopniowanego zwężonego łącznika typu luer-lock. Poprzez nieprzerwany nacisk na tłok strzykawki do pęcherza zostaje podana wymagana ilość roztworu oksybutyniny. Zwężony stożek strzykawki jest bezpośrednio połączony z cewnikiem. Poprzez nieprzerwany nacisk na tłok strzykawki do pęcherza zostaje podana wymagana ilość roztworu oksybutyniny. Jeśli wymagane jest podanie ilości mniejszej niż 10 ml (zawartość jednej strzykawki), niewykorzystaną resztkę roztworu pozostałą w strzykawce należy zwrócić do apteki w celu późniejszej utylizacji.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Po podaniu produktu leczniczego cewnik zostaje usunięty. Podany roztwór pozostaje w pęcherzu do następnego cewnikowania. Ampułko-strzykawka z kopolimeru cykloolefinowego z gwintem typu luer lock (wraz z łącznikiem typu luer lock – niezałączonym w opakowaniu – do połączenia z systemami cewnikowymi) Ampułko-strzykawka z polipropylenu (do bezpośredniego połączenia ze standardowymi systemami cewnikowymi) Należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego (patrz punkt 6.3), cewnik cewki moczowej i stopniowany zwężony łącznik typu luer-lock (patrz punkt 6.3). Należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego (patrz punkt 6.3) i cewnik cewki moczowej (patrz punkt 6.3). Czas trwania leczenia zależy od objawów, choroby zasadniczej i (lub) celu terapii i jest określany przez lekarza prowadzącego leczenie.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia żołądka i jelit (np. ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i toksyczne rozdęcie okrężnicy). Miastenia gravis. Jaskra z wąskim kątem przesączania i pacjenci z grupy ryzyka tej choroby. Pacjenci z niedrożnością dróg moczowych, u których może wystąpić zatrzymanie moczu. Częste oddawanie moczu w nocy spowodowane chorobą serca lub nerek. Równocześnie stosowana tlenoterapia.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W razie obecności zakażenia dróg moczowych należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. VESOXX należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy mogą być bardziej wrażliwi na leki przeciwcholinergiczne o działaniu ogólnoustrojowym. Ze stosowaniem oksybutyniny, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), wiążą się działania przeciwcholinergiczne psychiczne i związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN), takie jak zaburzenia snu (na przykład bezsenność) i zaburzenia funkcji poznawczych. Należy zachować ostrożność podczas podawania oksybutyniny równocześnie z innymi lekami antycholinergicznymi (patrz także punkt 4.5). Jeśli takie działania występują u pacjenta, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nitraty podjęzykowe mogą nie ulegać rozpuszczeniu pod językiem w związku z suchością w jamie ustnej, zapewniając tym samym jedynie ograniczone działanie lecznicze (patrz punkt 4.5). Ostrzeżenia dotyczące stosowania/podawania oksybutyniny: Zaburzenia żołądka i jelit: Przeciwcholinergiczne produkty lecznicze mogą zmniejszać perystaltykę przewodu pokarmowego i dlatego powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego ze względu na ryzyko zatrzymania treści żołądkowej. Powinny również być stosowane ostrożnie u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego i (lub) refluksem żołądkowo-przełykowym. Leki antycholinergiczne należy stosować ostrożnie u pacjentów z neuropatią autonomiczną lub zaburzeniami funkcji poznawczych oraz u pacjentów z chorobami wątroby lub nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być poinformowani, że wysoka temperatura (gorączka i udar cieplny z powodu zmniejszonej potliwości) może wystąpić, gdy leki przeciwcholinergiczne, takie jak oksybutynina, są stosowane, gdy jest gorąco. Oksybutynina może nasilać objawy nadczynności tarczycy, choroby niedokrwiennej serca, zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń rytmu serca, tachykardii, nadciśnienia i przerostu gruczołu krokowego. Ponieważ oksybutynina może wywołać jaskrę z wąskim kątem przesączania, pacjenta należy poinstruować, aby natychmiast skontaktował się z lekarzem, jeśli zauważy u siebie nagłą utratę ostrości widzenia lub ból oka. Podczas leczenia należy od czasu do czasu kontrolować ostrość widzenia i ciśnienie wewnątrzgałkowe. Oksybutynina może prowadzić do zahamowania wydzielania śliny, co może prowadzić do próchnicy, parodontozy lub kandydozy jamy ustnej.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem leków przeciwcholinergicznych jest wyraźnie mniejsze w przypadku podawania dopęcherzowego w porównaniu z podawaniem doustnym. Jest to prawdopodobnie spowodowane dłuższym wchłanianiem oksybutyniny z opóźnionym maksymalnym stężeniem w surowicy i niższym stopniem metabolizmu do aktywnego metabolitu N-desetylooksybutyniny, który jest główną przyczyną tych działań niepożądanych. Dzieci i młodzież: U dzieci produkt leczniczy VESOXX należy stosować ostrożnie, ponieważ dzieci mogą być bardziej wrażliwe na jego działanie, szczególnie w zakresie ośrodkowego układu nerwowego i psychiatrycznych działań niepożądanych. U dzieci długotrwale leczonych oksybutyniną dopęcherzowo obserwowano zwiększoną częstość występowania bezobjawowego bakteriomoczu i zakażeń dolnych dróg moczowych. W przypadku wystąpienia zakażeń dróg moczowych podczas leczenia oksybutyniną należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera 3,56 mg sodu na ml, co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki antycholinergiczne mogą potencjalnie zmieniać wchłanianie niektórych równocześnie podawanych produktów leczniczych ze względu na działanie antycholinergiczne na perystaltykę żołądka i jelit. Antycholinergiczne produkty lecznicze należy stosować przy zachowaniu ostrożności u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leki mogące spowodować lub zaostrzyć zapalenie przełyku (takie, jak bisfosfoniany). Ze względu na suchość w ustach azotany podawane podjęzykowo mogą rozpuszczać się w mniejszym stopniu, co może prowadzić do osłabienia terapeutycznego działania azotanów. Pacjentów leczonych azotanami podjęzykowymi należy zatem poinstruować, aby przed ich zastosowaniem zwilżyli błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.4). Oksybutynina jest metabolizowana przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P 450. Po podaniu oksybutyniny do pęcherza moczowego ten metabolizm pierwszego przejścia zostaje zasadniczo pominięty.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Interakcje

Nie można jednak wykluczyć interakcji z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP 3A4 cytochromu P 450. Należy o tym pamiętać, stosując jednocześnie z oksybutyniną leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol) lub antybiotyki makrolidowe (np. erytromycynę). Antycholinergiczne działanie oksybutyniny jest zwiększone przez jednoczesne stosowanie innych leków antycholinergicznych lub produktów leczniczych o działaniu antycholinergicznym, takich jak amantadyna i inne stosowane w chorobie Parkinsona leki antycholinergiczne (np. biperydon, lewodopa), leki przeciwhistaminowe, leki przeciwpsychotyczne (np. fenotiazyny, butyrofenony, klozapina), chinidyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, atropina i pokrewne związki, takie jak atropinowe środki przeciwskurczowe, dypirydamol. Oksybutynina może antagonizować leczenie prokinetyczne. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami cholinesterazy może powodować zmniejszenie skuteczności inhibitora cholinesterazy.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Interakcje

Pacjentów należy poinformować, że alkohol może nasilać senność powodowaną przez leki przeciwcholinergiczne, takie jak oksybutynina (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych na temat stosowania oksybutyniny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały niewielki szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego VESOXX nie należy stosować w okresie ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu. Karmienie piersi? Dostępne informacje wskazują, że oksybutynina przenika do mleka samic szczura, jednak nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Stosowanie oksybutyniny podczas karmienia piersią nie jest zalecane. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu stosowania oksybutyniny na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ produkt leczniczy VESOXX może powodować senność lub zaburzenia akomodacji.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane w przypadku chlorowodorku oksybutyniny, takie jak suchość w jamie ustnej, senność i zaparcia, odzwierciedlają głównie typowe właściwości antycholinergiczne substancji czynnej. Tabela 4 zawiera działania niepożądane z badań klinicznych dotyczących stosowania chlorowodorku oksybutyniny do pęcherza moczowego. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości przy zastosowaniu następującej konwencji: Bardzo często ( 1/10), często (od  1/100 do < 1/10), niezbyt często (od  1/1 000 do < 1/100), rzadko (od  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4: Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych chlorowodorku oksybutyniny podawanej do pęcherza Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych, bezobjawowa obecność bakterii w moczu Nieznana Zaburzenia endokrynologiczne Hiperprolaktynemia, zwiększenie stężenia prolaktyny Nieznana Zaburzenia psychiczne Apatyczność, halucynacje, zaburzenia poznawcze, nadpobudliwość, bezsenność, agorafobia, dezorientacja Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia uwagi, zawroty głowy, ból głowy, senność, zmęczenie, zaburzenia smaku, obniżony poziom świadomości, utrata przytomności, zespół przeciwcholinergiczny, drgawki Nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Nieznana Zaburzenia oka Zespół suchego oka, nieprawidłowe odczucia w oku, zaburzenia akomodacji oka Nieznana Zaburzenia serca Tachykardia nadkomorowa Nieznana Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy Nieznana Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaparcia, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, bóle w podbrzuszu, bóle w nadbrzuszu, nudności, niestrawność, biegunka Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zmniejszone pocenie się, wysypka, nocne poty Nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Parcie na mocz, obecność w moczu białka, obecność w moczu krwi, zaburzenia mikcji Nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból w miejscu podania, pragnienie, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie chłodu Nieznana U jednego pacjenta wystąpiło zmniejszenie nasycenia tlenem podczas tlenoterapii prowadzonej w domu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Dzieci mogą być bardziej wrażliwe na działanie tego produktu leczniczego, szczególnie w zakresie ośrodkowego układu nerwowego i psychiatrycznych działań niepożądanych. Działania niepożądane, o których wiadomo, że są związane z leczeniem antycholinergicznym, ale nie były obserwowane w przypadku podania oksybutyniny do pęcherza moczowego podczas badań klinicznych to: wymioty, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, dysfagia, refluks żołądkowo-przełykowy, rzekoma niedrożność jelit u pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci w podeszłym wieku lub pacjenci z zaparciami i leczeni innymi lekami zmniejszającymi perystaltykę jelit), stan splątania, pobudzenie, lęk, koszmary senne, paranoja, objawy depresji, uzależnienie od oksybutyniny (u pacjentów z nadużywaniem leków lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie), arytmia, udar cieplny, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, nadciśnienie oczne, suchość skóry, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: +48 22 49 21 301, Fax: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane może zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania oksybutyniny podawanej do pęcherza moczowego. Objawy Objawy przedawkowania oksybutyniny wynikają z nasilenia się zwykłych działań niepożądanych dotyczących OUN (począwszy od niepokoju i podniecenia po zachowania psychotyczne), zmian krążeniowych (uderzenia krwi, zmniejszenie ciśnienia krwi, niewydolność krążenia itp.), niewydolności oddechowej, porażenia i śpiączki. Leczenie Należy niezwłocznie opróżnić pęcherz za pomocą cewnika. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją i należy podjąć leczenie objawowe.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne — leki stosowane w kontrolowaniu częstości mikcji i nietrzymaniu moczu, kod ATC: G04B D04. Mechanizm działania Oksybutynina jest kompetycyjnym antagonistą acetylocholiny, blokującym zazwojowe receptory muskarynowe, przez co wywołuje zmniejszenie napięcia mięśni gładkich pęcherza moczowego. Chlorowodorek oksybutyniny jest lekiem przeciwcholinergicznym, który również wywiera bezpośrednie działanie przeciwskurczowe na mięśnie gładkie. Hamuje skurcze pęcherza i łagodzi skurcz wywołany różnymi bodźcami; zwiększa objętość pęcherza, zmniejsza częstotliwość skurczów i opóźnia chęć opróżnienia pęcherza w zaburzeniu neurogennym pęcherza. Oprócz antycholinergicznego blokowania receptorów typu muskarynowego rozluźnienie mięśni gładkich wynika z podobnego do papaweryny działania antagonistycznego na procesy odległe od połączeń nerwowo-mięśniowych.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto chlorowodorek oksybutyniny wykazuje miejscowe działanie znieczulające. Działanie farmakodynamiczne Właściwości farmakodynamiczne oksybutyniny badano po podaniu do pęcherza moczowego u dzieci z neurogenną nadreaktywnością wypieracza. Wpływ na nietrzymanie moczu i zmienne urodynamiczne był wyraźny i w większości przypadków zapewniał poprawę. Liczba nadreaktywnych skurczów uległa znacznemu zmniejszeniu. Wykazano wzrost średniej pojemności cystometrycznej pęcherza i średniej pojemności pęcherza w stosunku do oczekiwanej objętości pęcherza, podczas gdy końcowe ciśnienie napełniania pęcherza uległo zmniejszeniu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność dopęcherzowego stosowania oksybutyniny w leczeniu neurogennej dysfunkcji pęcherza moczowego badano podczas krótko- i długoterminowych badań klinicznych.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W niemal wszystkich badaniach leczenie chlorowodorkiem oksybutyniny podawanym do pęcherza moczowego było skuteczne i wykazano jego dobrą tolerancję u pacjentów (dorosłych i dzieci) chorujących na neurogenną nadreaktywność wypieracza. Neurogenna nadreaktywność wypieracza była głównie wynikiem uszkodzenia rdzenia kręgowego lub skutkiem przepukliny oponowo-rdzeniowej, chociaż do badań włączono też pacjentów z tetraplegią, paraplegią, stwardnieniem rozsianym i chorobą Parkinsona. W prospektywnym badaniu klinicznym u 15 dzieci średnia pojemność pęcherza moczowego wzrosła z 114,2 ml na początku badania odpowiednio do 127,4 ml (p> 0,05) po 1,5 godziny i 161,1 ml (p = 0,0091) po 4 miesiącach leczenia dopęcherzowego (Buyse i in. 1995). Średnia podatność pęcherza była znacznie zwiększona z 2,5 ml/cm H2O na początku badania do 11,495 ml/cm H2O (p = 0,0114) po 4 miesiącach terapii.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kolejnym prospektywnym badaniu z udziałem 13 dzieci u 12 stwierdzono wyraźną poprawę nietrzymania moczu po leczeniu dopęcherzowym (Åmark i wsp., 1998). W ocenie retrospektywnego badania długoterminowego prowadzonego u 13 dzieci średnie ciśnienie napełnienia pęcherza zmniejszyło się z 52,5 ± 24 do 24,5 ± 14,4 cm H2O (Humblet i in., 2014). Skuteczność podawania oksybutyniny dopęcherzowo w porównaniu do podawania doustnego została zbadana w kolejnym prospektywnym wieloośrodkowym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 35 pacjentów (w wieku od 18 do 70 lat) cierpiących na neurogenną nadreaktywność wypieracza potwierdzoną we wcześniejszych badaniach urodynamicznych i w trwającym co najmniej 6 tygodni CIC (Schröder i wsp., 2016). Badanie potwierdziło, że maksymalna pojemność pęcherza zwiększyła się znacznie po podaniu dopęcherzowym, z 18,1 ml (po podaniu doustnym) do 116,6 ml (po podaniu dopęcherzowym).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe badanie trwające 6 miesięcy objęło 25 dorosłych pacjentów (w wieku od 18 do 64 lat) z uszkodzeniem rdzenia kręgowego, którym oksybutyninę podawano dopęcherzowo i u których standardowe doustne leczenie oksybutyniną było nieskuteczne (Pannek i wsp., 2000). Leczenie dopęcherzowe doprowadziło do zwiększenia pojemności pęcherza z 349 do 420 ml. Średnie maksymalne ciśnienie moczu w pęcherzu uległo znacznemu obniżeniu z 54 do 26,5 cm H2O. W czasie trwania badania ciśnienie wypieracza powróciło do wartości poniżej 40 cm H2O u 21 z 25 pacjentów.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oksybutynina podawana do pęcherza moczowego jest dobrze wchłaniana przez ścianę pęcherza do krążenia ogólnoustrojowego. Pomiary stężenia oksybutyniny w osoczu po podaniu do pęcherza moczowego wykazywały dużą zmienność międzyosobniczą, jednak występowało również znaczne wchłanianie leku po podaniu do pęcherza moczowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po około jednej godzinie. Farmakokinetyka chlorowodorku oksybutyniny podawanego do pęcherza moczowego była badana u zdrowych ochotników. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na racemiczną oksybutyninę była znacznie większa po wstrzyknięciu (294%) w porównaniu do podawania doustnego. W przeciwieństwie do tego ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolit N-dietylooksybutyninę była istotnie mniejsza po wstrzyknięciu (21% ekspozycji po podaniu doustnym). W konsekwencji stosunek metabolitów do związku macierzystego był 14-krotnie niższy w przypadku stosowania do pęcherza moczowego.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwacje te wyraźnie wskazują, że sposób podawania istotnie wpływa na wchłanianie, a w szczególności na metabolizm pierwszego przejścia oksybutyniny. Oczywiście, efekt pierwszego przejścia jest znacznie zmniejszony w przypadku podania do pęcherza moczowego. Biorąc pod uwagę podawaną biodostępność oksybutyniny wynoszącą około 6% po podaniu doustnym, można przyjąć bezwzględną biodostępność wynoszącą około 20% dla związku macierzystego po podaniu do pęcherza moczowego. Dystrybucja Po podaniu ogólnoustrojowym oksybutynina jest rozprowadzana w tkankach całego ciała. Szacuje się, że objętość dystrybucji po dożylnym podaniu 5 mg chlorowodorku oksybutyniny wynosi 193 l. Metabolizm Po podaniu doustnym, oksybutynina jest metabolizowana głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P-450, zwłaszcza przez izoenzym CYP3A4, występujący głównie w komórkach wątroby i ściany jelita.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Do metabolitów zalicza się nieaktywny farmakologicznie kwas fenylocykloheksyloglikolowy oraz związek aktywny farmakologicznie – N-dietylooksybutyninę. Po podaniu oksybutyniny do pęcherza moczowego następuje pominięcie metabolizmu żołądkowo-jelitowego i wątrobowego oraz efektu „pierwszego przejścia”, co zmniejsza powstawanie pochodnej N-dietylowej. Wydaje się, że metabolit N-dietylowy powoduje większe działania antycholinergiczne, w szczególności na gruczoły ślinowe, niż związek macierzysty. Eliminacja Po podaniu doustnym i do pęcherza moczowego oksybutynina jest szybko wydalana z organizmu. Na podstawie badań farmakokinetycznych stwierdzono, że oksybutynina po podaniu do pęcherza moczowego podlega wydłużonej eliminacji w porównaniu do oksybutyniny podawanej doustnie, a jej okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą odpowiednio 2,56 godziny i 1,48 godziny.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w surowicy zarówno oksybutyniny, jak i jej głównego metabolitu – N-dietylooksybutyniny były nadal wykrywane po 24 godzinach od podania do pęcherza moczowego.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego działania miejscowego nie wykazują żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Oksybutynina podawana szczurom w dawkach powodujących toksyczne działanie u matek może powodować zaburzenia rozwoju płodów.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas solny rozcieńczony (10%) Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. 6.3 Okres ważności 3 lata. Ampułkostrzykawki są pojemnikami jednodawkowymi. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie zużyty od razu, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z kopolimeru cykloolefinowego z gwintem typu luer lock (wraz z łącznikiem typu luer lock – niezałączonym w opakowaniu – do połączenia z systemami cewnikowymi) Ampułko-strzykawka z polipropylenu (do bezpośredniego połączenia ze standardowymi systemami cewnikowymi) 10 ml roztworu w ampułko-strzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) wyposażonej w tłok i nasadkę z syntetycznej gumy bromobutylowej.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

10 ml roztworu w ampułko-strzykawce (z polipropylenu) wyposażonej w tłok i nasadkę z syntetycznej gumy bromobutylowej. Pudełko zawierające 100 ampułko-strzykawek. Pudełko zawierające 12 ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vesicare 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vesicare 10 mg, tabletki powlekane. Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 7,5 mg solifenacyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna (102,5 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki powlekane Vesicare 10 mg: każda tabletka 10 mg jest okrągła, w kolorze jasnoróżowym, oznaczona na tej samej stronie logo i liczbą „151”.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i(lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka wynosi 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie potrzeby dawkę tę można zwiększyć do 10 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vesicare u dzieci i dlatego produktu Vesicare nie należy stosować u dzieci. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) należy zachować ostrożność i nie stosować dawki solifenacyny bursztynianu większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i nie podawać dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory cytochromu P450 3A4: podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych, silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak rytonawir, nelfawir, itrakonazol, maksymalna dawka Vesicare nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Tabletki Vesicare należy przyjmować doustnie, połykając w całości i popijając płynem. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (m.in. toksyczne rozdęcie okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, jak również u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia tych chorób; z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia produktem Vesicare należy uwzględnić inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca, choroby nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Vesicare należy stosować ostrożnie u pacjentów z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania moczu; z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min; patrz punkt 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh; patrz punkt 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

ketokonazolem (patrz punkt 4.2 i 4.5); z przepukliną rozworu przełykowego /refluksem żołądkowo-przełykowym i(lub) jednocześnie stosujących leki mogące spowodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (takie jak bisfosfoniany); z neuropatią autonomicznego układu nerwowego. U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz Torsade de Pointes. Bezpieczeństwo i skuteczność leku u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego nie zostały dotąd ustalone. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. U niektórych pacjentów przyjmujących bursztynian solifenacyny obserwowano obrzęk naczynioruchowy z obrzękiem dróg oddechowych.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać leczenie bursztynianem solifenacyny i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze. U niektórych pacjentów leczonych bursztynianem solifenacyny obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznej. Jeżeli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, należy przerwać leczenie bursztynianem solifenacyny i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze. Maksymalne działanie produktu Vesicare występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o własnościach cholinolitycznych może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych. Po zaprzestaniu podawania produktu Vesicare należy zachować około tygodniową przerwę przed podjęciem leczenia innym lekiem cholinolitycznym. Działanie terapeutyczne solifenacyny może zmniejszać się w wyniku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych nasilających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Interakcje farmakokinetyczne W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują aktywności CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę klirensu leków metabolizowanych przez wymienione enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednocześnie podawany ketokonazol (200 mg/dobę), silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, zaś ketokonazol w dawce 400 mg/dobę, powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z tego względu podczas podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfawiru, itrakonazolu) w dawkach terapeutycznych, największa stosowana jednocześnie dawka Vesicare nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, jak również wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje farmakokinetyczne solifenacyny z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami o działaniu indukującym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina). Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Doustne leki antykoncepcyjne: Podczas stosowania produktu Vesicare nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych solifenacyny ze złożonymi, doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol/lewonorgestrel). Warfaryna: Podczas stosowania produktu Vesicare nie stwierdzono zmian farmakokinetyki R-warfaryny i S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy. Digoksyna: Stosowanie produktu Vesicare nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka/płodu lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka matki. W badaniach wykonywanych na myszach stwierdzono, że solifenacyna i(lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków (patrz punkt 5.3). Z tego względu produktu Vesicare nie należy stosować u karmiących matek.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ solifenacyna, podobnie jak inne leki cholinolityczne, może powodować niewyraźne widzenie, zaś rzadziej senność i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane), produkt może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny, Vesicare może powodować cholinolityczne działania niepożądane, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Częstość występowania cholinolitycznych działań niepożądanych jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszaną reakcją niepożądaną w czasie przyjmowania produktu Vesicare było uczucie suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie uczucia suchości w jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie sporadycznie było przyczyną przerwania terapii. Generalnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń była bardzo dobra (około 99%), i około 90% pacjentów leczonych produktem Vesicare ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja MedDRA dotycząca układów narządowych Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia układu moczowego Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Omamy* Splątanie* Majaczenie* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zespół suchego oka Jaskra* Zaburzenia serca Torsade de Pointes* Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość w jamie nosowej Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcia Nudności Niestrawność Ból brzucha Refluks żołądkowo-przełykowy Suchość w gardle Niedrożność okrężnicy Zaklinowanie stolca Wymioty* Niedrożność jelita* Dyskomfort w jamie brzusznej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Świąd* Wysypka* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może teoretycznie powodować ciężkie działania cholinolityczne. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji pacjenta. Leczenie W przypadku przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować leczenie węglem aktywowanym. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Podobnie jak w przypadku innych leków cholinolitycznych objawy można leczyć w następujący sposób: ciężkie, ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować leki blokujące receptory beta-adrenergiczne; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w kroplach i(lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Podobnie jak w przypadku przedawkowania innych leków antymuskarynowych, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne podawanie leków mogących wydłużać odstęp QT) oraz pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające rozkurczowo na drogi moczowe kod ATC: G04B D08. Mechanizm działania Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne Leczenie produktem Vesicare w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby u mężczyzn i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, zarówno dawka 5 mg jak i dawka 10 mg produktu Vesicare powodowała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do pierwotnych i drugorzędowych punktów końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia stwierdzano po upływie tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długoterminowym badaniu otwartym wykazano, że skuteczność produktu utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy. Wśród chorych, u których przed leczeniem stwierdzono nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu całkowicie ustąpiło u około 50% pacjentów, zaś u 35% leczonych częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego wpływało też korzystnie na liczne parametry jakości życia, takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów i jakość snu i(lub) napęd.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (Cmax) po przyjęciu tabletek produktu Vesicare występuje po 3 do 8 godzinach. Czas tmax jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna wynosi w przybliżeniu 90%. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC solifenacyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. Metabolizm Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 45 – 68 godzin. Po podaniu doustnym leku wyodrębniono w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Eliminacja Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około 11% aktywności promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej; około 18% pochodziło z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksy metabolitu (czynny metabolit). Liniowość lub nieliniowość W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od dawki. Inne szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki leku w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65 – 80 lat) i u zdrowych osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży. Płeć Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci. Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy. Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100% oraz t1/2 o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh) wartość Cmax nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, zaś t1/2 wydłużał się dwukrotnie. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozrodczość, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas prenatalnych i pourodzeniowych badań wykonywanych na myszach stwierdzono, że podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki, istotne klinicznie zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa. U młodych myszy, którym od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu podawano dawki wywołujące działanie farmakologiczne, występowało, zależne od dawki, zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych; w obydwu grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy leczonych od 10.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu, ekspozycja w osoczu była większa niż u dorosłych myszy; od 21. dnia po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane.

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Makrogol 8000 Talk Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu butelki, tabletki można przechowywać przez 6 miesięcy. Należy szczelnie zamykać butelkę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie: Tabletki pakowane w blistry PVC/Al lub w butelki HDPE z polipropylenową (PP) zakrętką. Wielkości opakowań produktu w opakowaniach zawierających blistry: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).

CHPL leku Vesicare 10 mg, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania produktu w butelce: 100 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vesicare, 1 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vesicare w postaci zawiesiny doustnej zawiera 1 mg/ml solifenacyny bursztynianu, co odpowiada 0,75 mg/ml solifenacyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: kwas benzoesowy (E210) 0,015 mg/ml metylu parahydroksybenzoesan (E218) 1,6 mg/ml glikol propylenowy (E1520) 20 mg/ml propylu parahydroksybenzoesan (E216) 0,2 mg/ml Ten produkt leczniczy zawiera 48,4 mg alkoholu (etanolu) w maksymalnej dawce 10 ml. Etanol pochodzi z naturalnego aromatu pomarańczowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Wodnista, jednolita zawiesina o białym lub prawie białym kolorze i pomarańczowym smaku.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Vesicare w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany w leczeniu objawowym naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (OAB). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (NDO) u dzieci w wieku od 2 do 18 lat.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zespół pęcherza nadreaktywnego Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku: Zalecana dawka wynosi 5 mg (5 ml) solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie potrzeby dawkę tę można zwiększyć do 10 mg (10 ml) solifenacyny bursztynianu raz na dobę. Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas skuteczności produktu leczniczego Vesicare w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego u dzieci i młodzieży. Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Vesicare w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat): Zalecana dawka produktu leczniczego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej zależy od masy ciała pacjenta. Leczenie należy rozpocząć od zastosowania zalecanej dawki początkowej. Później dawkę tę można zwiększyć do najmniejszej skutecznej dawki.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dawkowanie

Nie należy przekraczać maksymalnej dawki. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki; co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane. Zależność wielkości dawki od masy ciała pacjenta przedstawiono w tabeli poniżej. Masa ciała (kg) Dawka początkowa (ml) Dawka maksymalna (ml) 9 do 15: 2, 4 >15 do 30: 3, 5 >30 do 45: 3, 6 >45 do 60: 4, 8 >60: 5, 10 § Vesicare w postaci zawiesiny doustnej o stężeniu 1 mg/ml. 1 Odpowiada osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu dobowej dawki 5 mg dorosłym pacjentom. 2 Odpowiada osiągnięciu stanu stacjonarnego po podaniu dobowej dawki 10 mg dorosłym pacjentom. Vesicare w postaci zawiesiny doustnej należy przyjmować raz dziennie, doustnie. Produktu leczniczego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu leczniczego. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) należy zachować ostrożność i nie stosować dawki większej niż 5 mg (5 ml) raz na dobę (dorośli) i większej niż dawka początkowa (dzieci i młodzież) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność i nie podawać dawki większej niż 5 mg (5 ml) raz na dobę (dorośli) i większej niż dawka początkowa (dzieci i młodzież) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dawkowanie

Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub terapeutycznych dawek innych, silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak rytonawir, nelfawir, itrakonazol, maksymalna dawka produktu leczniczego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej nie powinna być większa niż 5 mg (5 ml) (dorośli) i większa niż dawka początkowa (dzieci i młodzież) (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Vesicare w postaci zawiesiny należy przyjmować doustnie, popijając szklanką wody. Nie należy przyjmować produktu leczniczego wraz z jedzeniem i (lub) innymi napojami. Spożywanie z jedzeniem i (lub) piciem może powodować uwalnianie się solifenacyny w jamie ustnej co może skutkować pojawieniem się gorzkiego smaku oraz uczuciem drętwienia w jamie ustnej. Należy użyć strzykawki i nasadki na butelkę dostarczonych wraz z Vesicare w postaci zawiesiny doustnej w celu odmierzenia odpowiedniej dawki produktu leczniczego (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania W leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego, solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zatrzymaniem moczu. W leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego lub nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego, solifenacyna jest przeciwwskazana u pacjentów: z ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (m.in. toksyczne rozdęcie okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, jak również u pacjentów z ryzykiem wystąpienia tych chorób; z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia solifenacyną należy uwzględnić inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca, choroby nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Solifenacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów: z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza w przypadku braku przerywanego czystego cewnikowania z powodu ryzyka zatrzymania moczu; z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min); nie należy stosować dawki większej niż 5 mg (5 ml) u dorosłych lub dawki większej niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2); z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh); nie należy stosować dawki większej niż 5 mg (5 ml) u dorosłych lub dawki większej niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2); jednocześnie leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4, np.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

ketokonazolem; nie należy stosować dawki większej niż 5 mg (5 ml) u dorosłych lub dawki większej niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 4.5); z przepukliną rozworu przełykowego, refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie stosujących produkty lecznicze mogące spowodować zapalenie przełyku lub je zaostrzyć (takie jak bisfosfoniany); z neuropatią autonomicznego układu nerwowego. U pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka, takie jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz Torsades de pointes. U niektórych pacjentów przyjmujących solifenacynę obserwowano obrzęk naczynioruchowy z obrzękiem dróg oddechowych. Jeżeli u pacjenta wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy przerwać leczenie solifenacyną i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze. U niektórych pacjentów leczonych solifenacyną obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznej.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, należy przerwać leczenie solifenacyną i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) stosowne środki zaradcze. Maksymalne działanie solifenacyny występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych o własnościach cholinolitycznych może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych. Po zaprzestaniu podawania solifenacyny należy zachować około tygodniową przerwę przed podjęciem leczenia innym produktem leczniczym o działaniu cholinolitycznym. Działanie terapeutyczne solifenacyny może zmniejszać się w wyniku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych nasilających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Interakcje farmakokinetyczne W badaniach in vitro wykazano, że terapeutyczne stężenia solifenacyny nie hamują aktywności CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Interakcje

Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna wpływała na zmianę klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednocześnie podawany ketokonazol (200 mg/dobę), silny inhibitor CYP3A4, dwukrotnie zwiększał AUC solifenacyny, zaś ketokonazol w dawce 400 mg/dobę, powodował trzykrotne zwiększenie AUC solifenacyny. Z tego względu podczas podawania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, nelfawiru, itrakonazolu) w dawkach terapeutycznych, największa stosowana jednocześnie dawka solifenacyny nie powinna być większa niż 5 mg (5 ml) u dorosłych lub większa niż dawka początkowa u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Interakcje

Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów, jak również wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, zatem możliwe są interakcje farmakokinetyczne solifenacyny z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (np. werapamil, diltiazem) oraz ze związkami o działaniu indukującym CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina).

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu lub przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu leczniczego kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. W badaniach wykonywanych na myszach stwierdzono, że solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju noworodków myszy (patrz punkt 5.3). Z tego względu solifenacyny nie należy stosować u karmiących matek. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu solifenacyny na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ solifenacyna, podobnie jak inne cholinolityczne produkty lecznicze, może powodować niewyraźne widzenie, zaś rzadziej senność i uczucie zmęczenia (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane), produkt leczniczy może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W wyniku farmakologicznego działania solifenacyny, może ona powodować cholinolityczne działania niepożądane, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Częstość występowania cholinolitycznych działań niepożądanych jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w czasie przyjmowania solifenacyny było uczucie suchości w jamie ustnej. Objaw ten występował u 11% pacjentów przyjmujących dawkę 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie uczucia suchości w jamie ustnej było na ogół niewielkie i jedynie sporadycznie było przyczyną przerwania terapii. Generalnie współpraca pacjentów w zakresie przestrzegania zaleceń była bardzo dobra (około 99%), i około 90% pacjentów leczonych solifenacyną ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja MedDRA dotycząca układów narządowych Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia układu moczowego Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Omamy* Splątanie* Majaczenie* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zespół suchego oka Jaskra* Zaburzenia serca Torsades de pointes* Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość w jamie nosowej Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcia Nudności Niestrawność Ból brzucha Refluks żołądkowo-przełykowy Suchość w gardle Niedrożność okrężnicy Zaklinowanie stolca Wymioty* Niedrożność jelita* Dyskomfort w jamie brzusznej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Świąd* Wysypka* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania solifenacyny w postaci zawiesiny doustnej oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych z udziałem 95 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Częste działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży z NDO obejmowały: zaparcia, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, senność, zakażenie dróg moczowych, pozytywny wynik testu na obecność bakterii oraz wydłużenie odstępu QT. Częstość występowania zaparć u pacjentów leczonych solifenacyną w postaci zawiesiny doustnej była większa w grupie otrzymującej największą dawkę w porównaniu z grupą leczoną dawką początkową. U dzieci i młodzieży z NDO nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym, prowadzącym do przerwania udziału w badaniu było wydłużenie odstępu QT. Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny może teoretycznie powodować ciężkie działania cholinolityczne. Największą dawką solifenacyny bursztynianiu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji pacjenta. Leczenie W przypadku przedawkowania solifenacyny należy zastosować leczenie węglem aktywowanym. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych cholinolitycznych objawy można leczyć w następujący sposób: ciężkie, ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować pilokarpinę w kroplach i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Przedawkowanie

Podobnie jak w przypadku przedawkowania innych antymuskarynowych produktów leczniczych, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne podawanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT) oraz pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (np. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, leki stosowane w częstomoczu oraz nietrzymaniu moczu; kod ATC: G04BD08. Mechanizm działania Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne włókna nerwowe cholinergiczne. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza działając poprzez receptory muskarynowe, z których największą rolę odgrywa podtyp M3. Wyniki badań farmakologicznych prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że solifenacyna jest wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, ponieważ wykazuje małe powinowactwo w stosunku do innych badanych receptorów i kanałów jonowych lub nie wykazuje go wcale.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Dorośli: Leczenie produktem leczniczym Vesicare w dawkach 5 mg i 10 mg na dobę było przedmiotem kilku randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych na zasadzie podwójnie ślepej próby u mężczyzn i kobiet z pęcherzem nadreaktywnym. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, zarówno dawka 5 mg jak i dawka 10 mg produktu leczniczego Vesicare powodowała statystycznie istotną poprawę w odniesieniu do pierwotnych i drugorzędowych punktów końcowych, w porównaniu z placebo. Skuteczność leczenia stwierdzano po upływie tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długoterminowym badaniu otwartym wykazano, że skuteczność produktu leczniczego utrzymuje się przez co najmniej 12 miesięcy. Wśród chorych, u których przed leczeniem stwierdzono nietrzymanie moczu, po 12 tygodniach leczenia nietrzymanie moczu całkowicie ustąpiło u około 50% pacjentów, zaś u 35% leczonych częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie objawów pęcherza nadreaktywnego wpływało też korzystnie na liczne parametry jakości życia, takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów i jakość snu i (lub) witalność.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie solifenacyny w osoczu (Cmax) po doustnym przyjęciu solifenacyny przez dorosłych występuje po 4 do 12 godzinach. Czas tmax jest niezależny od dawki. Wartość Cmax i pole pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita dostępność biologiczna wynosi w przybliżeniu 90%. Przyjmowanie posiłków nie wpływa na wartości Cmax i AUC solifenacyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna w znacznym stopniu (około 98%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z kwaśną α1-glikoproteiną. Metabolizm Solifenacyna w większości jest metabolizowana w wątrobie, przede wszystkim przez układ cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l na godzinę, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 45 – 68 godzin. Po podaniu doustnym produktu leczniczego wyodrębniono w osoczu jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) i trzy metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Eliminacja Po 26 dobach od podania pojedynczej dawki 10 mg solifenacyny znakowanej radioizotopem 14C, około 70% aktywności promieniotwórczej wykryto w moczu, zaś 23% w kale. Około 11% aktywności promieniotwórczej w moczu pochodziło z substancji czynnej w postaci niezmienionej; około 18% pochodziło z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku i 8% z 4R-hydroksy metabolitu (czynny metabolit). Liniowość lub nieliniowość W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka solifenacyny jest liniowo zależna od dawki.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dostosowanie dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczne. Wyniki badań prowadzonych u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65 – 80 lat) i u zdrowych osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś okres półtrwania w fazie końcowej był w tej grupie pacjentów o około 20% dłuższy. Te umiarkowane różnice nie były istotne klinicznie. Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat) Farmakokinetyka solifenacyny po dostosowaniu dawkowania do masy ciała u dzieci i młodzieży z OAB (w wieku 5 lat i starsi) i NDO (w wieku od 2 do 18 lat) była podobna do obserwowanej u dorosłych, z nieco krótszym tmax i t1/2; różnice te nie były istotne klinicznie.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od płci. Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie jest zależna od rasy. Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się istotnie od tych, które stwierdzano u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była istotnie większa niż w grupie kontrolnej, co wyrażało się zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100% oraz t1/2 o ponad 60%. Wykazano istotną statystycznie zależność pomiędzy klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Child-Pugh) wartość Cmax nie ulegała zmianie, AUC zwiększała się o 60%, zaś t1/2 wydłużał się dwukrotnie.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oceniano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozrodczość, wpływu na rozwój zarodka i płodu, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas prenatalnych i pourodzeniowych badań wykonywanych na myszach stwierdzono, że podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało zależne od dawki, istotne klinicznie zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i zwolnienie rozwoju fizycznego potomstwa. U młodych myszy, którym od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu podawano dawki wywołujące działanie farmakologiczne, występowało, zależne od dawki, zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych; w obydwu grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy leczonych od 10.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu, ekspozycja w osoczu była większa niż u dorosłych myszy; od 21. dnia po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane. Produkt leczniczy Vesicare w postaci zawiesiny doustnej nie wykazał potencjalnego działania drażniącego dla oczu podczas testów na królikach.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Potasu polakrylin Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Glikol propylenowy (E1520) Symetykon emulsja 30%; składająca się z symetykonu, sorbitanu glikolu polietylenowego tristearynianu (E436), metylocelulozy (E461), glikolu polietylenowego stearynianu, glicerydów, gumy ksantanowej (E415), kwasu benzoesowego (E210), kwasu sorbinowego (E200), kwasu siarkowego (E513) i wody) Karbomer Ksylitol (E967) Acesulfam potasu (E950) Naturalny aromat pomarańczowy, składający się z olejków eterycznych pomarańczowych, naturalnych substancji aromatycznych, etanolu, glikolu propylenowego (E1520), butylohydroksyanizolu (E320) i wody Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu butelki, zawiesinę doustną można przechowywać przez 28 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Strzykawkę doustną należy przechowywać w czystym i suchym miejscu oraz chronić przed światłem słonecznym i źródłem ciepła. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 150 ml produktu leczniczego Vesicare w postaci zawiesiny doustnej w oranżowej butelce z politereftalanu etylenu (PET) z utrudniającym otwarcie przez dzieci zamknięciem z polietylenu o wysokiej gęstości-polipropylenu (HDPE/PP) i z uszczelnieniem (pulp and vinylseal liner), w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera strzykawkę doustną o pojemności 5 ml oraz nasadkę przeznaczoną do umieszczenia w szyjce butelki, które służą do dawkowania i podawania.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu odmierzenia właściwej dawki należy użyć strzykawki doustnej i nasadki na butelkę dostarczonych z produktem leczniczym Vesicare w postaci zawiesiny doustnej. Przygotowanie butelki leku Vesicare w postaci zawiesiny doustnej do pierwszego użycia Dokładnie umyć ręce. Otworzyć pudełko i wyjąć z niego butelkę, strzykawkę oraz nasadkę. Umieścić butelkę na płaskiej powierzchni i zdjąć nakrętkę. Mocno wcisnąć nasadkę w szyjkę butelki. Upewnić się, że górna część nasadki znajduje się w jednej linii z górną częścią szyjki butelki. Nasadka powinna pozostać w szyjce butelki do końca 28-dniowego okresu ważności. Zamknąć butelkę używając nakrętki. Przed każdym podaniem doustnym Dokładnie umyć ręce. Potrząsnąć butelką Vesicare w postaci zawiesiny doustnej co najmniej 20 razy. Zdjąć nakrętkę z butelki i upewnić się, że nasadka znajduje się w szyjce butelki.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wprowadzić końcówkę strzykawki doustnej do otworu w środkowej części nasadki, aż znajdzie się na swoim miejscu. Ostrożnie odwrócić butelkę i strzykawkę upewniając się, że nasadka znajduje się na swoim miejscu. Powoli pociągnąć tłok strzykawki, aby nabrać przepisaną przez lekarza ilość zawiesiny z odwróconej butelki. Usunąć nadmiar, jeśli przypadkowo nabrano zbyt dużą ilość leku. Upewnić się, że w strzykawce nie ma pęcherzyków powietrza. Jeśli pojawi się pęcherzyk powietrza, nacisnąć tłok w kierunku do góry, aby go usunąć. Pozostawić strzykawkę na miejscu i obrócić butelkę pionowo tak, aby tłok strzykawki nie poruszył się. Delikatnie wyjąć strzykawkę z nasadki. Nasadka powinna pozostać na swoim miejscu. Upewnić się, że odmierzono odpowiednią dawkę. Umieścić strzykawkę w jamie ustnej i delikatnie nacisnąć tłok w dół, aby podać lek pacjentowi. Po zakończeniu podawania dawki, zamknąć butelkę używając nakrętki. Umyć strzykawkę ciepłą wodą. Pozostawić do wyschnięcia.

CHPL leku Vesicare, zawiesina doustna, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Uwaga: Jeśli pacjent wymaga podania dawki > 5 ml, przed ponownym użyciem wypłukać końcówkę strzykawki ciepłą wodą. Czyszczenie strzykawki doustnej Po użyciu umyć strzykawkę doustną wyłącznie ciepłą wodą. Strzykawki doustnej można używać przez cały 28-dniowy okres ważności po pierwszym otwarciu (patrz punkt 6.3). Usuwanie Butelkę, strzykawkę, nasadkę oraz wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy usunąć produkt leczniczy pozostały po 28 dniach od otwarcia butelki. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Solifenacin Sandoz, 5 mg, tabletki powlekane Solifenacin Sandoz, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Solifenacin Sandoz, 5 mg Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 3,8 mg solifenacyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 49,04 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Solifenacin Sandoz, 10 mg Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg solifenacyny bursztynianu (Solifenacini succinas), co odpowiada 7,5 mg solifenacyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 98,09 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Solifenacin Sandoz, 5 mg Jasnożółta, okrągła tabletka powlekana z wytłoczeniem 05 na jednej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Solifenacin Sandoz, 10 mg Jasnoróżowa, okrągła tabletka powlekana z wytłoczeniem 10 na jednej stronie i linią ułatwiającą podział na drugiej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe naglącego nietrzymania moczu i (lub) częstomoczu oraz parcia naglącego, które mogą występować u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli, w tym osoby w podeszłym wieku: Zalecana dawka wynosi 5 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 10 mg solifenacyny bursztynianu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Ponieważ nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować u dzieci. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min) modyfikacja dawki nie jest konieczna. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) należy zachować ostrożność i nie stosować dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 w skali Childa-Pugha) należy zachować ostrożność podczas leczenia i nie stosować dawki większej niż 5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory cytochromu P450 3A4: Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub leczniczych dawek innych silnych inhibitorów CYP3A4, np. rytonawiru, nelfinawiru, itrakonazolu, maksymalna dawka produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.5). Sposób stosowania Tabletki Solifenacin Sandoz należy przyjmować doustnie, bez żucia lub rozkruszania, popijając płynem. Można je przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie solifenacyny jest przeciwwskazane u pacjentów: z zatrzymaniem moczu, ciężkimi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi (w tym z toksycznym rozdęciem okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania oraz u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia tych chorób; z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; poddawanych hemodializie (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2); z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, leczonych jednocześnie silnym inhibitorem CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Solifenacin Sandoz należy rozważyć inne przyczyny częstomoczu (niewydolność serca lub choroba nerek). W razie zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. Solifenacin Sandoz należy stosować ostrożnie u pacjentów: z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza z ryzykiem zatrzymania moczu; z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego; z ryzykiem zwolnionej perystaltyki przewodu pokarmowego; z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min; patrz punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 wg skali Childa-Pugha; patrz punkty 4.2 i 5.2); u tych pacjentów nie należy stosować dawki większej niż 5 mg; jednocześnie leczonych silnym inhibitorem CYP3A4, np.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Specjalne środki ostrozności

ketokonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.5); z przepukliną rozworu przełykowego, refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) jednocześnie otrzymujących produkty lecznicze, które mogą spowodować lub zaostrzyć zapalenie przełyku (takie jak bisfosfoniany); z neuropatią autonomicznego układu nerwowego. U niektórych pacjentów otrzymujących solifenacynę notowano obrzęk naczynioruchowy z niedrożnością dróg oddechowych. W takim wypadku solifenacynę należy odstawić i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) postępowanie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nadreaktywnością wypieracza pochodzenia neurogennego. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniej stwierdzony zespół wydłużonego odstępu QT i hipokaliemia, obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. U niektórych pacjentów leczonych solifenacyną zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznej.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta rozwinie się reakcja anafilaktyczna, leczenie solifenacyną należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie i (lub) postępowanie. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Maksymalne działanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz występuje najwcześniej po 4 tygodniach leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi o własnościach cholinolitycznych może spowodować nasilenie działania leczniczego i wystąpienie działań niepożądanych. Należy zachować przerwę około tygodnia między odstawieniem produktu leczniczego Solifenacin Sandoz, a podjęciem leczenia innym produktem leczniczym o działaniu cholinolitycznym. Jednoczesne stosowanie agonistów receptorów cholinergicznych może osłabić działanie lecznicze solifenacyny. Solifenacyna może osłabiać działanie produktów leczniczych pobudzających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Interakcje farmakokinetyczne W badaniach in vitro wykazano, że solifenacyna w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4, pochodzących z mikrosomów ludzkiej wątroby.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

Dlatego jest mało prawdopodobne, aby solifenacyna zmieniała klirens leków metabolizowanych przez te enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę solifenacyny Solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie ketokonazolu (200 mg/dobę), silnego inhibitora CYP3A4, powodowało dwukrotne zwiększenie AUC solifenacyny, zaś po podaniu ketokonazolu w dawce 400 mg/dobę zwiększenie to było trzykrotne. Dlatego największa dawka produktu leczniczego Solifenacin Sandoz stosowanego jednocześnie z ketokonazolem lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj. rytonawir, nelfinawir, itrakonazol) w dawkach leczniczych, nie powinna być większa niż 5 mg (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie solifenacyny i silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

Nie badano wpływu indukcji enzymów na farmakokinetykę solifenacyny i jej metabolitów ani wpływu substratów o większym powinowactwie do CYP3A4 na ekspozycję na solifenacynę. Ponieważ solifenacyna jest metabolizowana przez CYP3A4, możliwe są jej interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP3A4 o większym powinowactwie (tj. werapamil, diltiazem) oraz z induktorami CYP3A4 (tj. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina). Wpływ solifenacyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Doustne środki antykoncepcyjne: Nie wykazano interakcji farmakokinetycznej solifenacyny ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol+lewonorgestrel). Warfaryna: Stosowanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie zmieniało farmakokinetyki R-warfaryny i S-warfaryny ani ich wpływu na czas protrombinowy. Digoksyna: Stosowanie produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie wpływało na farmakokinetykę digoksyny.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu albo przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Solifenacin Sandoz w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. U myszy solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując u noworodków zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Solifenacin Sandoz ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Solifenacyna, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym, może powodować zaburzenia widzenia, rzadziej senność i zmęczenie (patrz punkt 4.8), dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na skutek farmakologicznego działania solifenacyny, produkt leczniczy Solifenacin Sandoz może powodować działania niepożądane wynikające z jego działania cholinolitycznego, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Ich częstość jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym solifenacyny była suchość w jamie ustnej, występująca u 11% pacjentów przyjmujących solifenacynę w dawce 5 mg raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

Nasilenie tego działania niepożądanego było na ogół lekkie i tylko sporadycznie było przyczyną przerwania leczenia. Zasadniczo przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących leczenia było bardzo dobre (około 99%), a około 90% pacjentów otrzymujących solifenacynę ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Halucynacje* Dezorientacja* Urojenia* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Suchość oczu Jaskra* Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes* Wydłużenie odstępu QT* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość błony śluzowej nosa Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcie Nudności Niestrawność Ból brzucha Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa Niedrożność jelita grubego Kamienie kałowe Wymioty* Ileus* Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Wysypka* Świąd* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu solifenacyny do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych wynikających z jej działania cholinolitycznego. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

Postępowanie W razie przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować węgiel aktywny. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych o działaniu cholinolitycznym, objawy można leczyć następująco: ciężkie ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak halucynacje lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować produkty lecznicze o działaniu beta-adrenolitycznym; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować krople do oczu z pilokarpiną i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Interakcje

Podobnie jak w wypadku przedawkowania innych produktów leczniczych o działaniu przeciwmuskarynowym, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (tj. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT) i pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (tj. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania solifenacyny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, rozwój zarodka i (lub) płodu albo przebieg porodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Solifenacin Sandoz w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie ma danych dotyczących przenikania solifenacyny do mleka ludzkiego. U myszy solifenacyna i (lub) jej metabolity przenikały do mleka matki, powodując u noworodków zależne od dawki zaburzenia prawidłowego rozwoju (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Solifenacin Sandoz nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Solifenacin Sandoz ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Solifenacyna, tak jak inne produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym, może powodować zaburzenia widzenia, rzadziej senność i zmęczenie (patrz punkt 4.8), dlatego może niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na skutek farmakologicznego działania solifenacyny, produkt leczniczy Solifenacin Sandoz może powodować działania niepożądane wynikające z jego działania cholinolitycznego, na ogół o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Ich częstość jest zależna od dawki. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym solifenacyny była suchość w jamie ustnej, występująca u 11% pacjentów przyjmujących solifenacynę w dawce 5 mg raz na dobę, u 22% pacjentów przyjmujących 10 mg raz na dobę i u 4% pacjentów otrzymujących placebo. Nasilenie tego działania niepożądanego było na ogół lekkie i tylko sporadycznie było przyczyną przerwania leczenia. Zasadniczo przestrzeganie przez pacjentów zaleceń dotyczących leczenia było bardzo dobre (około 99%), a około 90% pacjentów otrzymujących solifenacynę ukończyło badanie obejmujące 12 tygodni leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100, <1/10) Niezbyt często (≥1/1000, <1/100) Rzadko (≥1/10 000, <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych Zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu immunologicznego Reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie apetytu* Hiperkaliemia* Zaburzenia psychiczne Halucynacje* Dezorientacja* Urojenia* Zaburzenia układu nerwowego Senność Zaburzenia smaku Zawroty głowy* Ból głowy* Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Suchość oczu Jaskra* Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes* Wydłużenie odstępu QT* Migotanie przedsionków* Kołatanie serca* Tachykardia* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość błony śluzowej nosa Dysfonia* Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej Zaparcie Nudności Niestrawność Ból brzucha Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa Niedrożność jelita grubego Kamienie kałowe Wymioty* Ileus* Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia czynności wątroby* Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Suchość skóry Wysypka* Świąd* Rumień wielopostaciowy* Pokrzywka* Obrzęk naczynioruchowy* Złuszczające zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Trudności w oddawaniu moczu Zatrzymanie moczu Zaburzenia czynności nerek* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Obrzęki obwodowe * obserwowane po wprowadzeniu solifenacyny do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie solifenacyny bursztynianu może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych wynikających z jej działania cholinolitycznego. Największą dawką solifenacyny bursztynianu przypadkowo podaną temu samemu pacjentowi było 280 mg w ciągu 5 godzin, co spowodowało wystąpienie zmian stanu psychicznego, niewymagających hospitalizacji. Postępowanie W razie przedawkowania solifenacyny bursztynianu należy zastosować węgiel aktywny. Płukanie żołądka jest skuteczne, jeśli zostanie wykonane w ciągu 1 godziny, lecz nie należy prowokować wymiotów. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych o działaniu cholinolitycznym, objawy można leczyć następująco: ciężkie ośrodkowe objawy cholinolityczne, takie jak halucynacje lub nadmierne pobudzenie: zastosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: zastosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: zastosować sztuczną wentylację; tachykardia: zastosować produkty lecznicze o działaniu beta-adrenolitycznym; zatrzymanie moczu: zastosować cewnikowanie pęcherza; rozszerzenie źrenic: zastosować krople do oczu z pilokarpiną i (lub) umieścić pacjenta w ciemnym pomieszczeniu.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Przedawkowanie

Podobnie jak w wypadku przedawkowania innych produktów leczniczych o działaniu przeciwmuskarynowym, należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (tj. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne podawanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QT) i pacjentów z istotnymi, współistniejącymi chorobami serca (tj. niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca).

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, leki stosowane w przypadku częstomoczu oraz nietrzymania moczu. Kod ATC: G 04BD08 Mechanizm działania Solifenacyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptora cholinergicznego. Pęcherz moczowy jest unerwiony przez przywspółczulne cholinergiczne włókna nerwowe. Acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich wypieracza poprzez receptory muskarynowe, głównie podtyp M3. Farmakologiczne badania in vitro i in vivo wskazują, że solifenacyna jest kompetycyjnym inhibitorem podtypu M3 receptora muskarynowego. Stwierdzono ponadto, że jest ona wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych o małym lub żadnym powinowactwie wobec innych badanych receptorów i kanałów jonowych. Działania farmakodynamiczne Leczenie solifenacyną w dawkach dobowych 5 mg i 10 mg oceniano u mężczyzn i kobiet z nadreaktywnym pęcherzem w kilku randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Właściwości farmakodynamiczne

Jak przedstawiono w poniższej tabeli, solifenacyna w dawce 5 mg i 10 mg powodowała w porównaniu z placebo statystycznie znaczącą poprawę w odniesieniu do głównych i drugorzędowych punktów końcowych. Skuteczność leczenia obserwowano w ciągu tygodnia od jego rozpoczęcia i działanie to stabilizowało się w okresie 12 tygodni. W długotrwałym otwartym badaniu wykazano utrzymywanie się skuteczności produktu leczniczego przez co najmniej 12 miesięcy. Spośród pacjentów z nietrzymaniem moczu przed rozpoczęciem leczenia, po 12 tygodniach epizody nietrzymania moczu całkowicie ustąpiły u około 50% pacjentów, zaś u 35% pacjentów częstość oddawania moczu zmniejszyła się do mniej niż 8 mikcji na dobę. Leczenie objawów nadreaktywnego pęcherza wpływało również korzystnie na kilka parametrów jakości życia (QoL), takie jak ogólne poczucie zdrowia, wpływ nietrzymania moczu na jakość życia, ograniczenia pełnionej roli, ograniczenia natury fizycznej, ograniczenia społeczne, emocje, ciężkość objawów, nasilenie objawów i jakość snu i (lub) witalność.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki (łączne dane) czterech kontrolowanych badań III fazy, w których leczenie trwało 12 tygodni Placebo solifenacyna 5 mg raz na dobę solifenacyna 10 mg raz na dobę tolterodyna 2 mg dwa razy na dobę

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Solifenacyna przyjęta w postaci tabletek uzyskuje maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 3 do 8 godzinach. Wartość tmax jest niezależna od dawki. Wartości Cmax oraz pola pod krzywą (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg. Całkowita biodostępność wynosi około 90%. Spożycie posiłku nie wpływa na wartości Cmax ani AUC solifenacyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 l. Solifenacyna jest w znacznym stopniu (około 98%) związana z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Metabolizm Solifenacyna podlega znacznemu metabolizmowi w wątrobie, głównie z udziałem układu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Istnieją również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą uczestniczyć w przemianach solifenacyny. Klirens układowy solifenacyny wynosi około 9,5 l/godzinę, a końcowy okres półtrwania wynosi 45 do 68 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym w osoczu wyodrębniono, oprócz samej solifenacyny, jeden metabolit czynny farmakologicznie (4R-hydroksysolifenacyna) oraz trzy metabolity nieczynne farmakologicznie (N-glukuronid, N-tlenek i 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny). Wydalanie Po 26 dniach od podania znakowanej radioizotopem 14C solifenacyny w pojedynczej dawce 10 mg, około 70% radioaktywności wykryto w moczu, a 23% w kale. Około 11% radioaktywności w moczu pochodziło z niezmienionej substancji czynnej, około 18% z N-tlenku, 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku, a 8% z czynnego metabolitu 4R-hydroksysolifenacyny. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka solifenacyny jest liniowa w zakresie dawek leczniczych. Charakterystyka grup pacjentów Wiek Modyfikacja dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczna.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań u osób w podeszłym wieku wykazały, że ekspozycja na solifenacynę (wyrażona jako AUC) po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) i u zdrowych osób młodych (w wieku poniżej 55 lat). Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku, zaś końcowy okres półtrwania był u osób starszych dłuższy o około 20%. Te nieznaczne różnice uznano za nieistotne klinicznie. Nie ustalono farmakokinetyki solifenacyny u dzieci i młodzieży. Płeć Na farmakokinetykę solifenacyny nie ma wpływu płeć pacjenta. Rasa Farmakokinetyka solifenacyny nie zależy od rasy. Zaburzenia czynności nerek Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości stwierdzanych u zdrowych ochotników.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była znacznie większa niż w grupie kontrolnej, ze zwiększeniem Cmax o około 30%, AUC o ponad 100%, a t1/2 o ponad 60%. Zaobserwowano istotną statystycznie zależność między klirensem kreatyniny i klirensem solifenacyny. Nie badano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (7 do 9 wg skali Childa-Pugha) nie zmieniały wartości Cmax, wartość AUC zwiększały o 60% i podwajały t1/2. Nie badano farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane nie kliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na płodność, rozwój zarodka i płodu, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego myszy podawanie solifenacyny karmiącym samicom powodowało istotne klinicznie, zależne od dawki zmniejszenie liczby żywych urodzeń, zmniejszenie wagi urodzeniowej i wolniejszy rozwój fizyczny potomstwa. U młodych myszy podawanie od 10. lub od 21. dnia po urodzeniu solifenacyny w dawkach wywołujących działanie farmakologiczne powodowało zależne od dawki zwiększenie śmiertelności bez uprzednich objawów klinicznych. W obu grupach śmiertelność była większa niż u dorosłych myszy. U młodych myszy, które otrzymywały solifenacynę od 10.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu, stężenie produktu leczniczego w osoczu było większe niż u dorosłych myszy, zaś u tych, którym podawano solifenacynę od 21. dnia po urodzeniu, ogólnoustrojowa ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u dorosłych myszy. Kliniczne następstwa zwiększonej śmiertelności u młodych myszy nie są znane.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Hypromeloza (3 mPa∙s) Skrobia żelowana, kukurydziana Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza (6 mPa∙s) Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Ponadto tabletki 5 mg zawierają żelaza tlenek żółty (E 172). Ponadto tabletki 10 mg zawierają żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki z HDPE: 6 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki dostępne są w blistrach z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku lub butelkach z HDPE z zakrętką z PP ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.

CHPL leku o rpl_id: 100343560

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowań: Blistry: 10, 20, 30, 90 lub 100 tabletek powlekanych Butelki: 30, 56, 60, 84, 90, 100 lub 250 tabletek powlekanych Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.