Menu

Tolkapon – stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią to temat, który budzi wiele wątpliwości i wymaga szczególnej ostrożności. Tolkapon, stosowany w leczeniu choroby Parkinsona, może mieć wpływ zarówno na matkę, jak i na dziecko. Przed sięgnięciem po ten lek w czasie ciąży lub podczas karmienia piersią, warto poznać najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa jego stosowania, potencjalnych zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności.

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga ostrożności?

Okres ciąży i karmienia piersią to wyjątkowy czas, w którym organizm kobiety ulega wielu zmianom. W tym okresie wiele leków może przenikać przez łożysko do płodu lub być wydzielanych do mleka matki, co może wpływać na rozwijające się dziecko¹². Dlatego decyzja o zastosowaniu jakiejkolwiek substancji czynnej, w tym tolkaponu, powinna być zawsze poprzedzona konsultacją z lekarzem, który oceni potencjalne korzyści i zagrożenia dla matki i dziecka.

Bezpieczeństwo stosowania tolkaponu w ciąży

Obecnie nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania tolkaponu u kobiet w ciąży¹². Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że substancja ta może mieć toksyczny wpływ na zarodek i płód, co oznacza, że jej podanie może wiązać się z ryzykiem uszkodzenia rozwijającego się dziecka¹². Z tego powodu stosowanie tolkaponu podczas ciąży jest dopuszczalne wyłącznie w sytuacjach, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Decyzję o leczeniu powinien podjąć lekarz po dokładnej analizie stanu zdrowia pacjentki oraz ewentualnych powikłań choroby, które mogłyby zagrażać zarówno matce, jak i dziecku¹².

Ważne dla kobiet w ciąży:

Nie ma potwierdzonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tolkaponu w ciąży.
W badaniach na zwierzętach zaobserwowano szkodliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu.
Stosowanie tolkaponu w ciąży jest dopuszczalne wyłącznie w przypadkach, gdy korzyści przewyższają ryzyko.
Ostateczną decyzję o rozpoczęciu leczenia podejmuje lekarz, uwzględniając stan zdrowia matki i potencjalne zagrożenia dla dziecka.

Wpływ tolkaponu na płód

Chociaż brak jest bezpośrednich badań klinicznych na kobietach w ciąży, badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ tolkaponu na zarodek i płód. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane, dlatego tak istotna jest ostrożność i konsultacja lekarska przed zastosowaniem tego leku w okresie ciąży¹².

Stosowanie tolkaponu podczas karmienia piersią

Wiadomo, że tolkapon przenika do mleka matki – potwierdzają to badania przeprowadzone na zwierzętach¹². Nie wiadomo jednak, w jakim stopniu substancja ta może wpływać na dziecko karmione piersią, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania u niemowląt. Z tego powodu kobiety przyjmujące tolkapon nie powinny karmić piersią, aby nie narażać dziecka na potencjalne ryzyko¹².

Najważniejsze informacje dotyczące karmienia piersią:

Tolkapon przenika do mleka matki, co wykazano w badaniach na zwierzętach.
Brakuje danych o bezpieczeństwie stosowania tolkaponu u niemowląt.
Kobiety przyjmujące tolkapon nie powinny karmić piersią.
Decyzja o ewentualnym leczeniu powinna być podjęta po konsultacji z lekarzem.

Wpływ tolkaponu na płodność

W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano toksyczny wpływ tolkaponu na zarodek i płód¹². Nie ma jednak danych, które pozwoliłyby jednoznacznie określić, czy lek ten ma wpływ na płodność u ludzi.

Podsumowanie: Tolkapon a bezpieczeństwo w ciąży i laktacji

Bezpieczeństwo stosowania tolkaponu u kobiet w ciąży i podczas karmienia piersią nie zostało wystarczająco przebadane. Z tego powodu jego stosowanie w tych okresach powinno być ograniczone do sytuacji, gdy nie ma bezpieczniejszych alternatyw, a potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka. W przypadku karmienia piersią zaleca się przerwanie laktacji na czas leczenia tolkaponem, aby uniknąć narażenia niemowlęcia na działanie leku¹².

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Tylko w razie konieczności	Brak odpowiednich danych u ludzi; lek stosować wyłącznie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem
Karmienie piersią	Nie	Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania tolkaponu

Pytania i odpowiedzi

Czy można stosować tolkapon w ciąży?

Stosowanie tolkaponu w ciąży jest możliwe tylko w razie konieczności, jeśli korzyści przewyższają ryzyko dla płodu¹².

Czy tolkapon przenika do mleka matki?

Tak, tolkapon przenika do mleka matki, dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia¹².

Jakie są skutki uboczne tolkaponu dla płodu?

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na zarodek i płód. Brakuje jednak danych dotyczących ludzi¹².

Czy kobieta stosująca tolkapon może karmić piersią?

Nie, kobieta przyjmująca tolkapon nie powinna karmić piersią ze względu na brak danych o bezpieczeństwie dla dziecka¹².

Jak tolkapon działa w organizmie?

Tolkapon jest stosowany głównie w leczeniu choroby Parkinsona, ponieważ pomaga zwiększyć skuteczność lewodopy, zmniejszając jej rozkład w organizmie. Dzięki temu możliwe jest uzyskanie bardziej stabilnych efektów terapeutycznych u pacjentów, u których standardowa terapia nie przynosi już oczekiwanych rezultatów¹².

Czy tolkapon jest bezpieczny dla dziecka?

Nie ma wystarczających badań potwierdzających bezpieczeństwo tolkaponu dla dzieci, zarówno w okresie życia płodowego, jak i po porodzie, jeśli dziecko jest karmione piersią. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na zarodek i płód, dlatego zaleca się szczególną ostrożność¹².

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Tolkapon to substancja czynna stosowana u osób z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje ruchowe mimo leczenia lewodopą. Zawsze podaje się go w połączeniu z innymi lekami, a dawkowanie oraz bezpieczeństwo stosowania wymagają ścisłego przestrzegania zaleceń lekarza. Dowiedz się, jak wygląda schemat dawkowania tolkaponu u dorosłych i w szczególnych grupach pacjentów oraz jakie środki ostrożności należy zachować podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Tolkapon to lek stosowany w leczeniu choroby Parkinsona, który może powodować różnorodne działania niepożądane. Najczęściej są to objawy ze strony układu pokarmowego, nerwowego oraz psychicznego, ale możliwe są także poważniejsze reakcje, zwłaszcza przy dłuższym stosowaniu lub wyższych dawkach. Profil działań niepożądanych zależy od dawki, czasu stosowania oraz indywidualnych cech pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Tolkapon to substancja czynna stosowana wspomagająco w leczeniu choroby Parkinsona, która pomaga poprawić skuteczność terapii lewodopą. Działa poprzez wpływ na procesy zachodzące w organizmie, stabilizując poziom lewodopy i ograniczając wahania objawów ruchowych. Dowiedz się, w jaki sposób tolkapon oddziałuje na organizm, jak jest wchłaniany i wydalany, oraz jakie wyniki przyniosły badania przedkliniczne tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Tolkapon, entakapon i opikapon to leki wspomagające terapię choroby Parkinsona, należące do grupy inhibitorów COMT. Choć wszystkie mają podobny mechanizm działania i są stosowane u pacjentów z fluktuacjami ruchowymi, ich profil bezpieczeństwa, wskazania i sposób podawania mogą się istotnie różnić. Sprawdź, czym różnią się te substancje czynne i w jakich sytuacjach lekarz może zalecić jedną z nich.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Tolkapon to substancja czynna stosowana u osób z chorobą Parkinsona, która może poprawić kontrolę objawów, ale jej stosowanie wiąże się z określonymi ryzykami. Bezpieczeństwo tolkaponu zależy od wielu czynników, takich jak stan zdrowia wątroby czy wiek pacjenta. W niektórych przypadkach wymaga on ścisłego monitorowania i zachowania szczególnej ostrożności. Sprawdź, na co zwrócić uwagę, stosując tolkapon, i jakie grupy pacjentów powinny być pod szczególną opieką.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Tolkapon to lek wspomagający leczenie choroby Parkinsona, który poprawia skuteczność terapii lewodopą. Stosowanie tej substancji nie zawsze jest możliwe – istnieją sytuacje, w których tolkapon jest bezwzględnie przeciwwskazany, a także takie, które wymagają szczególnej ostrożności i ścisłego monitorowania pacjenta. Poznaj, w jakich przypadkach nie należy stosować tolkaponu oraz kiedy konieczne jest zachowanie czujności podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania leków u dzieci jest szczególnie ważne, ponieważ ich organizmy inaczej reagują na substancje lecznicze niż organizmy dorosłych. Tolkapon, stosowany w leczeniu choroby Parkinsona, to lek, którego użycie u pacjentów pediatrycznych budzi wiele pytań. W tym opisie przedstawiamy, na jakich zasadach tolkapon może być stosowany, w jakich sytuacjach nie powinno się go używać oraz jakie środki ostrożności należy zachować w przypadku najmłodszych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Tolkapon to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu choroby Parkinsona, która może wpływać na codzienne funkcjonowanie osób przyjmujących lewodopę. Choć nie wykazano bezpośredniego działania tolkaponu na zdolność prowadzenia pojazdów czy obsługi maszyn, warto zwrócić uwagę na indywidualne reakcje pacjentów i możliwe objawy związane z terapią. Szczególną ostrożność powinni zachować pacjenci doświadczający senności lub nagłych epizodów zasypiania.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Tolkapon to substancja czynna stosowana u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, którzy doświadczają wahań ruchowych mimo leczenia lewodopą. Jego działanie wspomaga efekt lewodopy, pomagając w łagodzeniu objawów i poprawie komfortu życia. Tolkapon nie jest jednak lekiem pierwszego wyboru i jego zastosowanie wiąże się z koniecznością ścisłego nadzoru lekarskiego, zwłaszcza ze względu na możliwe poważne działania niepożądane.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Tolkapon to lek stosowany w terapii choroby Parkinsona, który wpływa na zwiększenie skuteczności leczenia lewodopą. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do różnych objawów, takich jak nudności czy zawroty głowy, a postępowanie wymaga zazwyczaj hospitalizacji. Dowiedz się, jakie dawki uznawane są za bezpieczne, jakie są możliwe konsekwencje przedawkowania oraz jak należy postępować w przypadku wystąpienia objawów niepożądanych.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tasmar 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg tolkaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletka powlekana o barwie bladożółtej do jasnożółtej, sześciokątna, dwuwypukła, z napisem „TASMAR” i „100” na jednej stronie.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tasmar jest przeznaczony do stosowania w skojarzeniu z produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę u pacjentów odpowiadających na leczenie lewodopą, z idiopatyczną postacią choroby Parkinsona i towarzyszącymi fluktuacjami ruchowymi, w przypadkach braku reakcji lub nietolerancji innych inhibitorów katechol O -metylotransferazy (COMT) (patrz punkt 5.1). Ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia wątroby, mogącego prowadzić do zgonu chorego, Tasmar nie powinien być lekiem wspomagającym pierwszego wyboru stosowanym w terapii skojarzonej z produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę (patrz punkt 4.4 oraz 4.8). Ze względu na to, że Tasmar powinien być stosowany wyłącznie w skojarzeniu z produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę, informacje dotyczące stosowania wymienionych leków odnoszą się także do ich jednoczesnego stosowania z produktem Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci i młodzież Produkt Tasmar nie jest zalecany do stosowania przez dzieci poniżej 18 lat ze względu ma niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma istotnych wskazań do stosowania przez dzieci i młodzież. Chorzy w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania produktu Tasmar u chorych w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.3) Produkt Tasmar jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby lub ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych w surowicy. Zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 5.2) U chorych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min lub większy), nie zaleca się zmiany dawkowania produktu Tasmar. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min.) powinni być leczeni z ostrożnością. Nie ma dostępnych informacji dotyczących tolerancji tolkaponu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Terapia produktem Tasmar powinna być prowadzona wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanych postaci choroby Parkinsona. Produkt leczniczy Tamar podaje się doustnie, trzy razy na dobę. Produkt leczniczy Tasmar może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Tasmar są powlekane i należy je połykać w całości ze względu na gorzki smak tolkaponu. Tasmar może być stosowany w skojarzeniu ze wszystkimi farmakologicznymi produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę (patrz także punkt 4.5). Pierwsza dawka produktu Tasmar przyjmowana danego dnia powinna być podawana razem z pierwszą dawką produktu zawierającego lewodopę, kolejne dawki powinny być podawane około 6 i 12 godzinach później. Produkt leczniczy Tasmar może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Tasmar wynosi 100 mg trzy razy na dobę, zawsze w skojarzeniu z produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę. Jedynie w wyjątkowych przypadkach, kiedy oczekiwane zwiększenie korzyści klinicznych uzasadnia podjęcie ryzyka uszkodzenia wątroby, dawka leku może być zwiększona do 200 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 4.4 oraz 4.8). Jeśli nie zaobserwowano istotnej klinicznie poprawy w ciągu trzech tygodni od momentu rozpoczęcia terapii (niezależnie od dawki), podawanie produktu Tasmar należy przerwać. Maksymalna dawka lecznicza produktu Tasmar 200 mg trzy razy na dobę nie powinna być przekraczana ze względu na brak danych wskazujących na większą skuteczność terapii większymi dawekami. Czynność wątroby powinna być oceniona przed rozpoczęciem leczenia produktem Tasmar, a następnie monitorowana co 2 tygodnie w ciągu pierwszego roku terapii, co 4 tygodnie w ciągu kolejnych 6 miesięcy, a potem co 8 tygodni.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
W przypadku zwiększenia dawki leku do 200 mg trzy razy na dobę, monitorowania aktywności enzymów wątrobowych należy dokonać przed zwiększeniem dawki, a następnie powtórzyć według schematu przedstawionego powyżej (patrz punkt 4.4 oraz 4.8). Leczenie produktem Tasmar należy także przerwać w przypadku stwierdzenia zwiększenia aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) i/lub AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) powyżej górnej granicy normy lub pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na rozpoczynającą się niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawkowania lewodopy w czasie leczenia produktem Tasmar Ze względu na fakt, że Tasmar zmniejsza rozkład lewodopy w organizmie, po rozpoczęciu terapii produktem Tasmar mogą wystąpić działania niepożądane wynikające ze zwiększenia stężenia lewodopy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U ponad 70% chorych uczestniczących w badaniach klinicznych, przyjmujących dawkę lewodopy > 600 mg na dobę lub u pacjentów ze stwierdzanymi przed leczeniem dyskinezami o umiarkowanym lub dużym nasileniu, konieczne było zmniejszenie dobowej dawki lewodopy. U chorych wymagających zmniejszenia dawki dobowej lewodopy, dawkę tę zmniejszono o około 30%. Wszystkich chorych rozpoczynających leczenie produktem Tasmar należy poinformować o objawach występujących po zbyt dużych dawkach lewodopy oraz udzielić im wskazówek dotyczących postępowania w przypadku ich wystąpienia. Dostosowanie dawkowania lewodopy w przypadku przerwania leczenia produktem Tasmar Poniższe propozycje są oparte na rozważaniach właściwości farmakologicznych i nie zostały one ocenione w badaniach klinicznych. W przypadku przerwania leczenia produktem Tasmar z powodu występowania objawów niepożądanych związanych ze zbyt dużymi dawkami lewodopy, nie należy zmniejszać dawki lewodopy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
U chorych, u których przyczyna przerwania leczenia produktem Tasmar jest inna niż objawy związane ze zbyt dużymi dawkami lewodopy, może zaistnieć konieczność zwiększenia dawki lewodopy do poziomu równego lub większego niż przed rozpoczęciem terapii produktem Tasmar, szczególnie u osób, u których po rozpoczęciu leczenia produktem Tasmar istotnie zmniejszono dawkę lewodopy. We wszystkich przypadkach, pacjenci powinni być monitorowani oraz poinformowani o objawach występujących po przyjęciu za małych dawek lewodopy, a także należy im udzielić wskazówek co należy robić w razie ich wystąpienia. Dostosowanie dawki lewodopy jest najczęściej konieczne w ciągu 1-2 dni od przerwania podawania produktu Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na tolkapon lub na którąkolwiek substancje pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Objawy choroby wątroby lub zwiększona aktywność enzymów wątrobowych w surowicy.  Ciężka dyskineza.  Wywiad świadczący o przebytym złośliwym zespole neuroleptycznym NMS ( Neuroleptic Malignant Syndrome ) i (lub) rabdomiolizie niezwiązanej z urazem lub hipertermii.  Guz chromochłonny rdzenia nadnerczy.  Leczenie nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu zapewnienia właściwej oceny korzyści i ryzyka, terapia produktem Tasmar powinna być rozpoczynana wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanych postaci choroby Parkinsona. Produktu Tasmar nie należy przepisywać bez szczegółowego omówienia z pacjentem ryzyka wiążącego się ze stosowaniem tego leku. Podawanie produktu Tasmar należy przerwać, jeżeli w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia jego stosowania bez względu na zastosowaną dawkę nie stwierdzi się istotnej poprawy klinicznej. Uszkodzenie wątroby Ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia wątroby, będącego powikłaniem rzadkim, jednak mogącym prowadzić do zgonu, stosowanie produktu Tasmar jest wskazane tylko u chorych odpowiadających na leczenie lewodopą z idiopatyczną postacią choroby Parkinsona i towarzyszącymi fluktuacjami ruchowymi w przypadkach braku reakcji lub nietolerancji innych inhibitorów COMT.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Okresowa kontrola aktywności enzymów wątrobowych nie pozwala na przewidzenie wystąpienia piorunującego zapalenia wątroby. Jednak uważa się, że wczesne wykrycie polekowego uszkodzenia wątroby oraz natychmiastowe przerwanie stosowania podejrzanego leku zwiększa prawdopodobieństwo wyzdrowienia. Do uszkodzenia wątroby dochodzi najczęściej między 1. a 6. miesiącem od rozpoczęcia leczenia produktem Tasmar. Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach zapalenia wątroby o późnym początku występującego po ok. 18 miesiącach leczenia. Należy zwrócić uwagę, że kobiety są obciążone większym ryzykiem uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia: w przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników testów oceniających czynność wątroby lub objawów zaburzenia czynności wątroby, nie powinno się przepisywać produktu Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podjęcia decyzji o przepisaniu produktu Tasmar, należy poinformować pacjenta o objawach podmiotowych i przedmiotowych mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza. Podczas leczenia: czynność wątroby powinna być monitorowana co 2 tygodnie w ciągu pierwszego roku terapii, co 4 tygodnie w ciągu kolejnych 6 miesięcy, a potem co 8 tygodni. W przypadku zwiększenia dawki leku do 200 mg trzy razy na dobę, oznaczenia aktywności enzymów wątrobowych należy dokonać przed zwiększeniem dawki, a następnie powtórzyć według schematu przedstawionego powyżej. Leczenie należy natychmiast przerwać, gdy stwierdza się zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT powyżej górnej granicy normy lub pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na rozpoczynającą się niewydolność wątroby (utrzymujące się nudności, zmęczenie, senność, brak apetytu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd skóry oraz tkliwość w prawym podżebrzu).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia: u chorych, u których przerwano podawanie produktu Tasmar z powodu objawów ostrego uszkodzenia wątroby, istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby w razie ponownego zastosowania leku. Z tego powodu, w tej grupie pacjentów nie zaleca się ponownego rozpoczynania terapii produktem Tasmar. Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) U pacjentów z chorobą Parkinsona, zespół NMS występował częściej w przypadkach przerywania lub zaprzestania podawania leków nasilających działanie dopaminy, dlatego jeżeli objawy zespołu NMS wystąpią po odstawieniu produktu Tasmar, lekarz powinien rozważyć zwiększenie dawki lewodopy u pacjenta (patrz punkt 4.2). Pojedyncze przypadki wskazujące na NMS były związane z terapią produktem Tasmar. Objawy miały zwykle początek w czasie terapii produktem Tasmar lub wkrótce po przerwaniu terapii.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawami NMS są: zaburzenia motoryczne (sztywność, mioklonie i drżenie), zmiany psychiczne (pobudzenie, splątanie, stupor i śpiączka), podwyższenie temperatury ciała, zaburzenia ze strony układu wegetatywnego (chwiejne ciśnienie tętnicze, tachykardia) oraz zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy, które może być następstwem miolizy. Należy rozważyć postawienie diagnozy NMS, nawet jeśli występują nie wszystkie wymienione objawy. Po postawieniu takiej diagnozy trzeba natychmiast przerwać terapię produktem Tasmar u pacjenta oraz poddać go wnikliwej obserwacji. Przed rozpoczęciem leczenia: aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia NMS, nie powinno się zalecać stosowania produktu Tasmar pacjentom z ciężką dyskinezą lub z występowaniem zespołu NMS w wywiadzie, włączając rabdomiolizę lub hipertermię (patrz punkt 4.3). Szczególnie zagrożeni wystąpieniem zespołu NMS są chorzy otrzymujący wiele leków wpływających na różne szlaki w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) (np.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
leki przeciwdepresyjne, antycholinergiczne, neuroleptyki). Zaburzenia kontroli impulsu Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsu. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi, takimi jak Tasmar, w skojarzeniu z lewodopą mogą pojawić się wystąpić zmiany zachowania będące wyrazem zaburzeń kontroli impulsu w postaci zmian zachowania, w tym patologiczny hazard, zwiększenie popędu płciowego, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy i kompulsywne robienie zakupów, napady objadania się i jedzenie kompulsywne. Jeśli wystąpią takie objawy, zaleca się modyfikację leczenia. Dyskineza, nudności i inne działania niepożądane występujące podczas stosowania lewodopy U chorych może dojść do nasilenia się działań niepożądanych wynikających ze stosowania lewodopy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W tych przypadkach, zmniejszenie dawki lewodopy może przyczynić się do złagodzenia występujących objawów niepożądanych (patrz punkt 4.2). Biegunka W badaniach klinicznych biegunka występowała u 16% i 18% pacjentów otrzymujących Tasmar, odpowiednio w dawce 100 mg i 200 mg trzy razy na dobę w porównaniu do 8% pacjentów otrzymujących placebo. Biegunka związana z podawaniem produktu Tasmar rozpoczynała się zazwyczaj po upływie 2 do 4 miesięcy od początku leczenia. Występowanie biegunki było przyczyną przerwania leczenia u 5% i 6% chorych otrzymujących Tasmar, odpowiednio w dawce 100 mg i 200 mg trzy razy na dobę w porównaniu do 1% pacjentów otrzymujących placebo. Interakcje benzerazydu Ze względu na interakcje dużych dawek benzerazydu z tolkaponem (prowadzące do zwiększenia stężenia benzerazydu), do momentu uzyskania większe godoświadczenia w tym zakresie, lekarz prowadzący terapię powinien obserwować chorego czy nie występują u niego zależne od dawki działania niepożądane (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory MAO Tasmar nie powinien być stosowany w skojarzeniu z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (np. fenelezyną i tranylcyprominą). Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO-A i MAO-B odpowiada nieselektywnemu zahamowaniu MAO, z tego powodu leki te nie powinny być podawane w skojarzeniu z produktem Tasmar i lekami zawierającymi lewodopę (patrz także punkt 4.5). Nie powinno się stosować większych niż zalecane dawek selektywnych inhibitorów MAO-B (np. selegilina 10 mg/dobę) w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Tasmar. Warfaryna Ze względu na ograniczone dane kliniczne związane z równoczesnym stosowaniem warfaryny i tolkaponu należy monitorować parametry krzepnięcia w trakcie jednoczesnego stosowania tych leków. Specjalne grupy chorych Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.). Brak danych dotyczących tolerancji tolkaponu w tej grupie chorych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Tasmar zawiera laktozę i sód Produkt leczniczy nie powinien być stosowany przez pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt leczniczy Tasmar jako inhibitor COMT zwiększa biodostępność podawanej jednocześnie lewodopy. W rezultacie zwiekszonej stymulacji dopaminergicznej może dojść do niepożądanych działań obserwowanych po leczeniu inhibitorami COMT o charakterze dopaminergicznym. Większość z nich to nasilenie dyskinez, nudności, wymioty, ból brzucha, omdlenia, zaburzenia ortostatyczne, zaparcia, zaburzenia snu, senność, omamy. Stosowanie lewodopy jest związane z bezsennością i epizodami nagłego zapadnięcia w sen. Bardzo rzadko obserwowano nagłe zapadnięcie w sen w czasie dziennych aktywności, w niektórych przypadkach bez ostrzeżenia lub objawów poprzedzających. Należy o tym poinformować pacjenta i doradzić szczególną ostrożność w czasie kierowania pojazdem lub obsługi maszyn (patrz punkt 4.7). Ponadto należy również rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lewodopy lub całkowitego zaprzestania terapii produktem Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Katecholaminy i inne leki metabolizowane przez katecholo- O -metylotransferazę (COMT) Tolkapon może wpływać na właściwości farmakokinetyczne leków metabolizowanych przez COMT. Nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę karbidopy – substratu COMT. Obserwowano interakcję z benzerazydem, mogącą prowadzić do zwiększenia stężenia benzerazydu oraz jego czynnego metabolitu. Nasilenie tego działania było zależne od dawki benzerazydu. Stężenia benzerazydu w osoczu, obserwowane po jednoczesnym podaniu: tolkaponu i 25 mg benzerazydu z lewodopą, utrzymywały się w zakresie stężeń obserwowanych podczas stosowania samego benzerazydu z lewodopą. Jednak po jednoczesnym podaniu tolkaponu i 50 mg benzerazydu z lewodopą stężenie benzerazydu w osoczu może przekroczyć zakres stężeń obserwowany zazwyczaj podczas stosowania samego benzerazydu z lewodopą.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Nie oceniano wpływu tolkaponu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych za pośrednictwem COMT, takich jak:  -metyldopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina i izoprenalina. W przypadku jednoczesnego stosowania wymienionych leków z produktem Tasmar, lekarz powinien obserwować chorego, czy nie występują u niego niepożądane działania związane z możliwością zwiększenia stężenia tych leków w surowicy. Wpływ tolkaponu na metabolizm innych leków Ze względu na stwierdzane in vitro powinowactwo do cytochromu CYP2C9 , tolkapon może wpływać na działanie leków metabolizowanych tym szlakiem, takich jak tolbutamid i warfaryna. W badaniu interakcji, tolkapon nie powodował zmian farmakokinetyki tolbutamidu. Z tego powodu, wystąpienie istotnych klinicznie interakcji dotyczących cytochoromu CYP2C9 wydaje się mało prawdopodobne.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Ze względu na niewielką liczbę danych klinicznych dotyczących skojarzonego stosowania tolkaponu i warfaryny, w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów zaleca się monitorowanie parametrów krzepnięcia. Leki zwiększające stężenie katecholamin Ze względu na wpływ tolkaponu na metabolizm katecholamin, teoretycznie możliwe są jego interakcje z innymi lekami wpływającymi na stężenie katecholamin. Podczas skojarzonego stosowania produktu Tasmar z lekami zawierającymi lewodopę/karbidopę oraz z dezypraminą, nie obserwowano istotnych zmian ciśnienia tętniczego, tętna i stężenia dezypraminy w osoczu. Ogólna częstość niepożądanych działań zwiększyła się w niewielkim stopniu. Występujące działania niepożądane były możliwe do przewidzenia w oparciu o znajomość niepożądanych działań każdego z trzech stosowanych leków.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
Podczas stosowania silnych inhibitorów wychwytu noradrenaliny, takich jak: dezypramina, maprotylina lub wenlafaksyna u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych produktem Tasmar i lekami zawierającymi lewodopę, zaleca się zachowanie ostrożności. W badaniach klinicznych, prowadzonych u chorych otrzymujących produkt Tasmar/ leki zawierające lewodopę, obserwowano podobny profil działań niepożądanych, niezależnie od tego, czy pacjenci ci otrzymywali jednocześnie selegilinę (inhibitor MAO-B), czy jej nie otrzymywali.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania tolkaponu u kobiet w ciąży. Z tego powodu, produkt Tasmar powinien być stosowany w czasie ciąży jedynie w przypadkach, gdy potencjalne korzyści z jego podawania usprawiedliwiają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że tolkapon jest wydzielany do mleka matki. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa podawania tolkaponu niemowlętom, z tego powodu kobiety otrzymujące Tasmar nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach obserwowano toksyczne działanie tolkaponu na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu stosowania produktu Tasmar na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie ma danych pochodzących z badań klinicznych wskazujących na niekorzystny wpływ stosowania produktu Tasmar na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy jednak poinformować o ograniczeniach dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, wynikających z występujących u nich objawów choroby Parkinsona. Tasmar jako inhibitor COMT zwiększa biodostępność podawanej jednocześnie lewodopy. W rezultacie zwiekszonej dopaminergicznej stymulacji może dojść do działań niepożądanych obserwowanych po leczeniu inhibitorami COMT o charakterze dopaminergicznym.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Pacjenci leczeni lewodopą, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego zapadnięcia w sen muszą zostać poinformowani o konieczności zaniechania kierowania pojazdami lub podejmowania aktywności wymagających szczególnej uwagi ze względu na możliwość zagrożenia dla nich samych lub innych osób ciężkim zranieniem lub śmiercią (np. podczas obsługi maszyn) – do momentu ustąpienia tych powtarzających się epizodów i senności (patrz także punkt 4.4)
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej obserwowane działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Tasmar, występujące częściej niż u chorych otrzymujących placebo wymieniono w tabeli zamieszczonej poniżej. Wiadomo, że produkt Tasmar, jako inhibitor COMT, zwiększa biodostępność stosowanej jednocześnie lewodopy. W rezultacie zwiększona stymulacja dopaminergiczna może prowadzić do działań niepożądanych obserwowanych po leczeniu inhibitorami COMT. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nasilenia dyskinez, nudności, wymioty, ból brzucha, zasłabnięcia, zaburzenia ortostatyczne, zaparcie, zaburzenia snu, senność, omamy. Jedynym działaniem niepożądanym, będącąym częstą przyczyną przerwania leczenia produktem Tasmar w badaniach klinicznych, była biegunka (patrz także punkt 4.4). Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (  1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Doświadczenia dotyczące stosowania produktu Tasmar w kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona przedstawiono w tabeli poniżej, w której wymieniono obserwowane działania niepożądane i ich potencjalny związek ze stosowaniem produktu Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zestawienie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem produktu Tasmar z uwzględnieniem częstości ich występowania w kontrolowanych placebo badaniach III fazy:

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych Częstośćwystępowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia górnych dróg oddechowych
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Zaburzenia snu
Intensywne marzenia senne
Senność
Splątanie
Omamy
Rzadko Zaburzenia kontroli impulsów * (zwiększone libido, hiperseksualność, uzależnienie od hazardu, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, niepohamowany apetyt oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4))
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Dyskineza

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych Częstośćwystępowania Działania niepożądane
Dystonia
Bóle głowy
Zawroty głowy
Senność
Zaburzenia ortostatyczne
Często Hipokineza
Omdlenia
Rzadko Złośliwy zespół neuroleptyczny (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności
Biegunka
Często Wymioty
Zaparcia
Suchość błony śluzowej jamy ustnej(kserostomia)
Bóle brzucha
Niestrawność
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Bardzo często Anoreksja
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wzmożone pocenie się
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zmiana barwy moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Bóle w klatce piersiowej
Grypa i objawy grypopodobne
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Uszkodzenie komórek wątroby,w rzadkich przypadkach zgon*(patrz punkt 4.4)
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT)

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane dla których nie można było określić częstości w badaniach klinicznych (tj. konkretnego działania niepożądanego nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale zgłaszano je wyłącznie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) są oznaczone gwiazdką (*) a kategorię częstości obliczono zgodnie z wytycznymi UE. Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 1% chorych otrzymujących Tasmar 100 mg trzy razy na dobę i u 3% pacjentów, u których lek stosowano w dawce 200 mg trzy razy na dobę. Do zwiększenia aktywności AlAT dochodziło około dwukrotnie częściej u kobiet. Najczęściej stwierdzano je w okresie od 6 do 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, ze zwiększeniem aktywności AlAT nie były związane inne objawy kliniczne przedmiotowe i podmiotowe.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
U około połowy chorych, aktywność AlAT powracała spontanicznie do wartości sprzed leczenia w czasie dalszej terapii produktem Tasmar. W pozostałej grupie pacjentów, po przerwaniu terapii, aktywność aminotransferazy powróciła do wartości stwierdzanych przed leczeniem. Uszkodzenie komórek wątroby Po dopuszczeniu produktu na rynek donoszono o rzadkich przypadkach ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych, powodującego śmierć (patrz 4.4). Złośliwy zespół neuroleptyczny Pojedyncze przypadki wystąpienia objawów wskazujących na złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) (patrz 4.4) odnotowano po zmniejszeniu lub przerwaniu stosowania produktu Tasmar oraz po rozpoczęciu leczenia tym produktem i istotnym zmniejszeniu dawki jednocześnie stosowanych innych leków dopaminergicznych. Obserwowano wystąpienie rabdomiolizy wtórnej do zespołu NMS lub ciężkiej dyskinezy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Zmiana zabarwienia moczu Tolkapon i jego metabolity mają barwę żółtą, mogą powodować nieszkodliwe zwiększenie intensywności zabarwienia moczu. Zaburzenia kontroli impulsu U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i/lub innymi lekami dopaminergicznymi, takimi jak Tasmar, w skojarzeniu z lewodopą mogą pojawić się zaburzenia zachowania, takie jak patologiczny hazard, zwiększenie popędu płciowego, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy i kompulsywne robienie zakupów, napady objadania się i jedzenie kompulsywne (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano pojedyncze przypadki zarówno przypadkowego jak i zamierzonego przedawkowania tabletek zawierających tolkapon. Jednakże kliniczne okoliczności tych przypadków są tak odmienne, że niemożliwe jest wyciągnięcie ogólnego wniosku. Największa dawka tolkaponu stosowana u ludzi wynosiła 800 mg trzy razy na dobę, z jednoczesnym podaniem i bez jednoczesnego podawania lewodopy, w trwającym tydzień badaniu prowadzonym w grupie zdrowych ochotników w podeszłym wieku. Maksymalne stężenie tolkaponu w osoczu, uzyskane podczas stosowania powyższej dawki, wynosiło średnio 30  g/ml (w porównaniu do 3 i 6  g/ml po podaniu tolkaponu odpowiednio w dawce 100 mg lub 200 mg trzy razy na dobę). Działaniami niepożądanymi w badanej grupie były: nudności, wymioty i zawroty głowy, objawy te występowały głównie w przypadku skojarzonego stosowania tolkaponu i lewodopy. Postępowanie w przypadku przedawkowania Zaleca się hospitalizację. Wskazane jest postępowanie objawowe.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
Analiza właściwości fizykochemicznych związku wskazuje na małe prawdopodobieństwo przydatności hemodializy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek stosowany w chorobie Parkinsona, inne leki dopaminergiczne, kod ATC: N04BX01 Mechanizm działania Tolkapon jest po podaniu doustnym czynnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem katecholo-O- metylotransferazy (COMT). Podanie leku jednocześnie z lewodopą i inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (AADC-I) pozwala uzyskać bardziej stabilne stężenie lewodopy w osoczu, dzieki zmniejszeniu przemiany lewodopy do 3-metoksy-4-hydroksy-L-fenyloalaniny (3- OMD). Duże stężenia 3-OMD w osoczu są związane z gorszą odpowiedzią na leczenie lewodopą u pacjentów z chorobą Parkinsona. Tolkapon w istotny sposób zmniejsza powstawanie 3-OMD. Rezultat działania farmakodynamicznego W badaniach prowadzonych u zdrowych ochotników wykazano, że tolkapon podany doustnie w sposób odwracalny hamuje aktywność COMT w ludzkich erytrocytach. Stopień hamowania jest ściśle zależny od stężenia tolkaponu w osoczu.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zastosowaniu dawki 200 mg, maksymalne zahamowanie COMT w erytrocytach wynosi średnio powyżej 80%. Podczas podawania produktu Tasmar w dawce 200 mg trzy razy na dobę, minimalne zahamowanie COMT wynosi od 30% do 45%, przy czym nie stwierdza się rozwoju tolerancji. Po odstawieniu tolkaponu obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności COMT w erytrocytach do poziomu przekraczającego wartość stwierdzaną przed leczeniem. Jednak wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów z chorobą Parkinsona potwierdzają, że po przerwaniu terapii tolkaponem nie ma istotnych zmian farmakokinetyki lewodopy i (lub) reakcji chorych na lewodopę, w porównaniu do stanu przed leczeniem. Podawanie produktu Tasmar jednocześnie z lewodopą prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia względnej biodostępności (AUC) lewodopy. Wynika to ze zmniejszenia klirensu L-dopy, czego konsekwencją jest wydłużenie okresu półtrwania (t 1/2 ) lewodopy w fazie końcowej eliminacji.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Generalnie, średnie maksymalne stężenie lewodopy w osoczu (C max ) i czas jego wystąpienia (t max ) nie ulegają zmianie. Omawiany efekt rozpoczyna się już po pierwszym podaniu. W badaniach prowadzonych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z chorobą Parkinsona potwierdzono, że maksymalne działanie uzyskuje się podczas stosowania dawki 100-200 mg tolkaponu. Podczas podawania tolkaponu razem z lewodopą/AADC-I (inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych) (benzerazydem lub karbidopą), obserwowano istotne i zależne od dawki zmniejszenie stężenia 3-OMD w osoczu. Wpływ tolkaponu na właściwości farmakokinetyczne lewodopy jest podobny, jak w przypadku wszystkich innych produktów farmaceutycznych zawierających lewodopę/benzerazyd i lewodopę/karbidopę; jest on niezależny od dawki lewodopy, proporcji lewodopy do AADC-I (benzerazydu lub karbidopy) oraz zastosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych przeprowadzanych z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanych grupą placebo wykazano istotne, o około 20 do 30% skrócenie fazy OFF i podobne wydłużenie fazy ON, któremu towarzyszyło zmniejszenie ciężkości objawów u pacjentów z fluktuacjami ruchowymi otrzymujących Tasmar. Także wyniki łącznej oceny skuteczności dokonanej przez badaczy wskazują na istotną poprawę kliniczną. W zakończonym badaniu klinicznym, przeprowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, porównywano efekty stosowania produktu Tasmar i entakaponu u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których długość fazy OFF podczas optymalnej terapii lewodopą wynosiła co najmniej 3 godziny na dobę. Pierwotny punkt końcowy stanowił odsetek chorych, u których uzyskano wydłużenie fazy ON o godzinę lub dłużej (patrz Tabela 1). Tabela 1. Pierwotne i wtórne punkty końcowe i analiza posthoc wyników badania przeprowadzonego na zasadzie podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Entkapon N = 75 Tolkapon N = 75 Wartośćp 95% CI
Pierwotny punkt końcowyLiczba (odsetek) chorych, u których czas ONwydłużył się  1 godziny 32 (43%) 40 (53%) p = 0,191 -5,2; 26,6
Wtórny punkt końcowyLiczba (odsetek) chorych, u których uzyskanoumiarkowaną lub istotną poprawę 19 (25%) 29 (39%) p = 0,080 -1,4; 28,1
Liczba (odsetek) chorych, u których uzyskanopoprawę w zakresie zarówno pierwotnego jak i wtórnego punktu końcowego 13 (17%) 24 (32%) NA NA

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W zakresie terapeutycznym farmakokinetyka tolkaponu jest liniowa i niezależna od jednoczesnego podawania lewodopy/AADC-I (benzerazydu lub karbidopy). Wchłanianie Wchłanianie tolkaponu jest szybkie, a t max wynosi około 2 godzin. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 65%. Po podaniu w dawce 100 lub 200 mg trzy razy na dobę, tolkapon nie ulega kumulacji. Przy stosowaniu powyższych dawek, C max wynosi odpowiednio 3 i 6  g/ml. Spożycie posiłku opóźnia i zmniejsza wchłanianie tolkaponu, jednak względna biodostępność dawki leku przyjętego z posiłkiem nadal sięga 80-90%. Dystrybucja Objętość dystrybucji (V ss ) tolkaponu jest mała (9 l). Ze względu na znaczny stopień wiązania się tolkaponu z białkami (> 99,9%), lek nie przedostaje się w większym zakresie do tkanek. W badaniach in vitro wykazano, że tolkapon wiąże się przede wszystkim z albuminami surowicy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm/Eliminacja Tolkapon jest niemal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem, w moczu stwierdzono jedynie bardzo niewielką jego ilość w postaci niezmienionej (0,5% dawki). Główny szlak metaboliczny przemian tolkaponu polega na koniugacji do nieaktywnego glukuronidu. Związek ulega ponadto metylacji przez COMT do 3-O-metylo-tolkaponu i jest następnie metabolizowany przez cytochromy P450 3A4 i P450 2A6 do alkoholu pierwszorzędowego (hydroksylacja grupy metylowej), który zostaje następnie utleniony do kwasu karboksylowego. Procesy redukcji do aminy ( putative amine ), jak również następczej N-acetylacji, zachodzą jedynie w niewielkim zakresie. Po podaniu doustnym, 60% pochodnych wydala się w moczu, a 40% z kałem. Tolkapon jest lekiem o małym współczynniku ekstrakcji (współczynnik ekstrakcji = 0,15) i umiarkowanym klirensie systemowym wynoszącym około 7 l/h. T 1/2 tolkaponu wynosi około 2 godzin.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby Ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby, stwierdzone na podstawie obserwacji uzyskanych po wprowadzeniu leku na rynek, stosowanie produktu Tasmar jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobami wątroby lub ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych. W badaniu przeprowadzonym u chorych z zaburzeniem czynności wątroby wykazano, że umiarkowanego stopnia uszkodzenie wątroby, nie będące następstwem marskości, nie wpływa na farmakokinetykę tolkaponu. Jednak u pacjentów z umiarkowanego stopnia uszkodzeniem wątroby w przebiegu jej marskości, stwierdzono zmniejszenie klirensu tolkaponu o niemal 50%. Takie zmniejszenie klirensu może prowadzić do dwukrotnego zwiększenia średniego stężenia leku w postaci niezwiązanej (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Nie oceniano dotychczas farmakokinetyki tolkaponu u chorych z zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Związek między czynnością nerek i farmakokinetyką tolkaponu oceniano jednak na podstawie farmakokinetyki populacyjnej w badaniach klinicznych. Dane dotyczące ponad 400 pacjentów potwierdziły, że w szerokim zakresie wartości klirensu kreatyniny (30 – 130 ml/min.), farmakokinetyka tolkaponu nie zależy od czynności nerek. Zjawisko to może tłumaczyć fakt, że jedynie nieznaczna ilość tolkaponu wydala się z moczem w formie niezmienionej, a glukuronid tolkaponu, będący jego głównym metabolitem, wydalany jest w moczu i z żółcią (w kale).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozrodczość, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie rakotwórcze i mutagenne W grupach szczurów, którym podawano średnie i duże dawki leku w trakcie 24 – miesięcznego badania nad rakotwórczością, stwierdzono występowanie nowotworów pochodzenia nabłonkowego (gruczolaków i raków) odpowiednio u 3% i 5% zwierząt. Jednak nie stwierdzono żadnych objawów toksycznego działania na nerki w grupie otrzymującej mniejsze dawki. W badaniu nad działaniem rakotwórczym u szczurów, którym podawano duże dawki leku, stwierdzono zwiększoną częstość gruczolakoraków macicy. W badaniach nad działaniem rakotwórczym prowadzonym u myszy lub psów nie zaobserwowano podobnych zmian dotyczących nerek.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne Podczas pełnego zakresu badań nad działaniem mutagennym tolkaponu nie stwierdzono jego genotoksyczności. Toksyczny wpływ na rozród Tolkapon stosowany w monoterapii nie wywierał działania teratogennego ani żadnego istotnego wpływu na płodność.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan (bezwodny) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Laktoza jednowodna Talk Magnezu stearynian Powłoka tabletki: Metylohydroksypropyloceluloza Talk Tlenek żelaza żółty Etyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PE/PVDC (opakowania zawierające 30 lub 60 tabletek powlekanych). Oranżowe butelki szklane bez środka suszącego (opakowania zawierające 30, 60, 100 lub 200 tabletek powlekanych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tasmar 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg tolkaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletka powlekana o barwie pomarańczowo–żółtej do brązowo–żółtej, sześciokątna, dwuwypukła z napisem „TASMAR” i „200” na jednej stronie.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tasmar jest przeznaczony do stosowania w skojarzeniu z produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę u pacjentów odpowiadających na leczenie lewodopą, z idiopatyczną postacią choroby Parkinsona i towarzyszącymi fluktuacjami ruchowymi, w przypadkach braku reakcji lub nietolerancji innych inhibitorów katecholo- O -metylotransferazy (COMT) (patrz punkt 5.1). Ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia wątroby, mogącego prowadzić do zgonu chorego, Tasmar nie powinien być lekiem wspomagającym pierwszego wyboru stosowanym w terapii skojarzonej z produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę (patrz punkt 4.4 oraz 4.8). Ze względu na to, że Tasmar powinien być stosowany wyłącznie w skojarzeniu z produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę, informacje dotyczące stosowania wymienionych leków odnoszą się także do ich jednoczesnego stosowania z produktem Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci i młodzież Produkt Tasmar nie jest zalecany do stosowania przez dzieci poniżej 18 lat ze względu ma niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie ma istotnych wskazań do stosowania przez dzieci i młodzież. Chorzy w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania produktu Tasmar u chorych w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby (patrz punkt 4.3) Produkt Tasmar jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby lub ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych w surowicy. Zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 5.2) U chorych z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min. lub większy), nie zaleca się zmiany dawkowania produktu Tasmar. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min.) powinni być leczeni z ostrożnością. Nie ma dostępnych informacji dotyczących tolerancji tolkaponu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Terapia produktem Tasmar powinna być prowadzona wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanych postaci choroby Parkinsona. Produkt leczniczy Tamar podaje się doustnie, trzy razy na dobę. Produkt leczniczy Tasmar może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletki produktu leczniczego Tasmar są powlekane i należy je połykać w całości ze względu na gorzki smak tolkaponu. Tasmar może być stosowany w skojarzeniu ze wszystkimi farmakologicznymi produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę (patrz także punkt 4.5). Pierwsza dawka produktu Tasmar przyjmowana danego dnia powinna być podawana razem z pierwszą dawką produktu zawierającego lewodopę, kolejne dawki powinny być podawane około 6 i 12 godzin później. Produkt leszcniczy Tasmar może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka produktu Tasmar wynosi 100 mg trzy razy na dobę, zawsze w skojarzeniu z produktami zawierającymi lewodopę/benzerazyd lub lewodopę/karbidopę. Jedynie w wyjątkowych przypadkach, kiedy oczekiwane zwiększenie korzyści klinicznych uzasadnia podjęcie ryzyka uszkodzenia wątroby, dawka leku może być zwiększona do 200 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 4.4 oraz 4.8). Jeśli nie zaobserwowano istotnej klinicznie poprawy w ciągu trzech tygodni od momentu rozpoczęcia terapii (niezależnie od dawki), podawanie produktu Tasmar należy przerwać. Maksymalna dawka lecznicza produktu Tasmar 200 mg trzy razy na dobę nie powinna być przekraczana ze względu na brak danych wskazujących na większą skuteczność terapii większymi dawkami. Czynność wątroby powinna być oceniona przed rozpoczęciem leczenia produktem Tasmar, a następnie monitorowana co 2 tygodnie w ciągu pierwszego roku terapii, co 4 tygodnie w ciągu kolejnych 6 miesięcy, a potem co 8 tygodni.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
W przypadku zwiększenia dawki leku do 200 mg trzy razy na dobę, monitorowania aktywności enzymów wątrobowych należy dokonać przed zwiększeniem dawki, a następnie powtórzyć według schematu przedstawionego powyżej (patrz 4.4 oraz 4.8). Leczenie produktem Tasmar należy także przerwać w przypadku stwierdzenia zwiększenia aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) i/lub AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) powyżej górnej granicy normy lub pojawienia się objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na rozpoczynającą się niewydolność wątroby (patrz 4.4). Dostosowanie dawkowania lewodopy w czasie leczenia produktem Tasmar Ze względu na fakt, że Tasmar zmniejsza rozkład lewodopy w organizmie, po rozpoczęciu terapii produktem Tasmar mogą wystąpić działania niepożądane wynikające ze zwiększenia stężenia lewodopy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
U ponad 70% chorych uczestniczących w badaniach klinicznych, przyjmujących dawkę lewodopy > 600 mg na dobę lub u pacjentów ze stwierdzanymi przed leczeniem dyskinezami o umiarkowanym lub dużym nasileniu, konieczne było zmniejszenie dobowej dawki lewodopy. U chorych wymagających zmniejszenia dawki dobowej lewodopy, dawkę tę zmniejszono o około 30%. Wszystkich chorych rozpoczynających leczenie produktem Tasmar należy poinformować o objawach występujących po zbyt dużych dawkach lewodopy oraz udzielić im wskazówek dotyczących postępowania w przypadku ich wystąpienia. Dostosowanie dawkowania lewodopy w przypadku przerwania leczenia produktem Tasmar Poniższe propozycje są oparte na rozważaniach właściwości farmakologicznych i nie zostały one ocenione w badaniach klinicznych. W przypadku przerwania leczenia produktem Tasmar z powodu występowania objawów niepożądanych związanych ze zbyt dużymi dawkami lewodopy, nie należy zmniejszać dawki lewodopy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
U chorych, u których przyczyna przerwania leczenia produktem Tasmar jest inna niż objawy związane ze zbyt dużymi dawkami lewodopy, może zaistnieć konieczność zwiększenia dawki lewodopy do poziomu równego lub większego niż przed rozpoczęciem terapii produktem Tasmar, szczególnie u osób, u których po rozpoczęciu leczenia produktem Tasmar istotnie zmniejszono dawkę lewodopy. We wszystkich przypadkach, pacjenci powinni być monitorowani oraz poinformowani o objawach występujących po przyjęciu za małych dawek lewodopy, a także należy im udzielić wskazówek co należy robić w razie ich wystąpienia. Dostosowanie dawki lewodopy jest najczęściej konieczne w ciągu 1-2 dni od przerwania podawania produktu Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na tolkapon lub na którąkolwiek substancje pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Objawy choroby wątroby lub zwiększona aktywność enzymów wątrobowych w surowicy.  Ciężka dyskineza.  Wywiad świadczący o przebytym złośliwym zespole neuroleptycznym NMS ( Neuroleptic Malignant Syndrome ) i (lub) rabdomiolizie niezwiązanej z urazem lub hipertermii.  Guz chromochłonny rdzenia nadnerczy.  Leczenie nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu zapewnienia właściwej oceny korzyści i ryzyka, terapia produktem Tasmar powinna być rozpoczynana wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanych postaci choroby Parkinsona. Produktu Tasmar nie należy przepisywać bez szczegółowego omówienia z pacjentem ryzyka wiążącego się ze stosowaniem tego leku. Podawanie produktu Tasmar należy przerwać, jeżeli w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia jego stosowania bez względu na zastosowaną dawkę nie stwierdzi się istotnej poprawy klinicznej. Uszkodzenie wątroby Ze względu na ryzyko wystąpienia ostrego uszkodzenia wątroby, będącego powikłaniem rzadkim, jednak mogącym prowadzić do zgonu, stosowanie produktu Tasmar jest wskazane tylko u chorych odpowiadających na leczenie lewodopą z idiopatyczną postacią choroby Parkinsona i towarzyszącymi fluktuacjami ruchowymi w przypadkach braku reakcji lub nietolerancji innych inhibitorów COMT.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Okresowa kontrola aktywności enzymów wątrobowych nie pozwala na przewidzenie wystąpienia piorunującego zapalenia wątroby. Jednakże uważa się, że wczesne wykrycie polekowego uszkodzenia wątroby oraz natychmiastowe przerwanie stosowania podejrzanego leku zwiększa prawdopodobieństwo wyzdrowienia. Do uszkodzenia wątroby dochodzi najczęściej między 1. a 6. miesiącem od rozpoczęcia leczenia produktem Tasmar. Istnieją doniesienia o rzadkich przypadkach zapalenia wątroby o późnym początku występującego po ok. 18 miesiącach leczenia. Należy zwrócić uwagę, że kobety są obciążone większym ryzykiem uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia: w przypadku stwierdzenia nieprawidłowych wyników testów oceniających czynność wątroby lub objawów zaburzenia czynności wątroby, nie powinno się przepisywać produktu Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W podjęcia decyzji o przepisaniu produktu Tasmar, należy poinformować pacjenta o objawach podmiotowych i przedmiotowych mogących wskazywać na uszkodzenie wątroby i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza. Podczas leczenia: czynność wątroby powinna być monitorowana co 2 tygodnie w ciągu pierwszego roku terapii, co 4 tygodnie w ciągu kolejnych 6 miesięcy, a potem co 8 tygodni. W przypadku zwiększenia dawki leku do 200 mg trzy razy na dobę, oznaczenia aktywności enzymów wątrobowych należy dokonać przed zwiększeniem dawki, a następnie powtórzyć według schematu przedstawionego powyżej. Leczenie należy natychmiast przerwać, gdy stwierdza się zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT powyżej górnej granicy normy lub pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na rozpoczynającą się niewydolność wątroby (utrzymujące się nudności, zmęczenie, senność, brak apetytu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, świąd skóry oraz tkliwość w prawym podżebrzu).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia: u chorych, u których przerwano podawanie produktu Tasmar z powodu razie objawów ostrego uszkodzenia wątroby, istnieje zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby w przypadku ponownego zastosowania leku. Z tego powodu, w tej grupie pacjentów nie zaleca się ponownego rozpoczynania terapii produktem Tasmar. Złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) U pacjentów z chorobą Parkinsona, zespół NMS występował częściej w przypadkach przerywania lub zaprzestania podawania leków nasilających działanie dopaminy, dlatego jeżeli objawy zespołu NMS wystąpią po odstawieniu produktu Tasmar, lekarz powinien rozważyć zwiększenie dawki lewodopy u pacjenta (patrz punkt 4.2). Pojedyncze przypadki wskazujące na NMS były związane z terapią produktem Tasmar. Objawy miały zwykle początek w czasie terapii produktem Tasmar lub wkrótce po przerwaniu terapii.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawami NMS są: zaburzenia motoryczne (sztywność, mioklonie i drżenie), zmiany psychiczne (pobudzenie, splątanie, stupor i śpiączka), podwyższenie temperatury ciała, zaburzenia ze strony układu wegetatywnego (chwiejne ciśnienie tętnicze, tachykardia) oraz zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy, które może być następstwem miolizy. Należy rozważyć postawienie diagnozy NMS, nawet jeśli występują nie wszystkie wymienione objawy. Po postawieniu takiej diagnozy trzeba natychmiast przerwać terapię produktem Tasmar u pacjenta oraz poddać go wnikliwej obserwacji. Przed rozpoczęciem leczenia: aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia NMS, nie powinno się zalecać stosowania produktu Tasmar pacjentom z ciężką dyskinezą lub z występowaniem zespołu NMS w wywiadzie, włączając rabdomiolizę lub hipertermię (patrz punkt 4.3). Szczególnie zagrożeni wystąpieniem zespołu NMS są chorzy otrzymujący wiele leków wpływających na różne szlaki w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) (np.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
leki przeciwdepresyjne, antycholinergiczne, neuroleptyki). Zaburzenia kontroli impulsu Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsu. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi, takimi jak Tasmar, w skojarzeniu z lewodopą mogą pojawić się wystąpić zmiany zachowania będące wyrazem zaburzeń kontroli impulsu w postaci zmian zachowania, w tym patologiczny hazard, zwiększenie popędu płciowego, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy i kompulsywne robienie zakupów, napady objadania się i jedzenie kompulsywne. Jeśli wystąpią takie objawy, zaleca się modyfikację leczenia. Dyskineza, nudności i inne działania niepożądane występujące podczas stosowania lewodopy U chorych może dojść do nasilenia się działań niepożądanych wynikających ze stosowania lewodopy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W tych przypadkach, zmniejszenie dawki lewodopy może przyczynić się do złagodzenia występujących działań niepożądanych (patrz 4.2). Biegunka W badaniach klinicznych biegunka występowała u 16% i 18% pacjentów otrzymujących Tasmar, odpowiednio w dawce 100 mg i 200 mg trzy razy na dobę w porównaniu do 8% pacjentów otrzymujących placebo. Biegunka związana z podawaniem produktu Tasmar rozpoczynała się zazwyczaj po upływie 2 do 4 miesięcy od początku leczenia. Występowanie biegunki było przyczyną przerwania leczenia u 5% i 6% chorych otrzymujących Tasmar, odpowiednio w dawce 100 mg i 200 mg trzy razy na dobę w porównaniu do 1% pacjentów otrzymujących placebo. Interakcje benzerazydu Ze względu na interakcje dużych dawek benzerazydu z tolkaponem (prowadzące do zwiększenia stężenia benzerazydu), do momentu uzyskania większego doświadczenia w tym zakresie, lekarz prowadzący terapię powinien obserwować chorego czy nie występują u niego zależne od dawki działania niepożądane (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory MAO Tasmar nie powinien być stosowany w skojarzeniu z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) (np. fenelezyną i tranylcyprominą). Jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO-A i MAO-B odpowiada nieselektywnemu zahamowaniu MAO, z tego powodu leki te nie powinny być podawane w skojarzeniu z produktem Tasmar i lekami zawierającymi lewodopę (patrz także 4.5). Nie powinno się stosować większych niż zalecane dawek selektywnych inhibitorów MAO- B (np. selegilina 10 mg/dobę) w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem Tasmar. Warfaryna Ze względu na ograniczone dane kliniczne związane z równoczesnym stosowaniem warfaryny i tolkaponu należy monitorować parametry krzepnięcia w trakcie jednoczesnego stosowania tych leków. Specjalne grupy chorych Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.). Brak danych dotyczących tolerancji tolkaponu w tej grupie chorych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Tasmar zawiera laktozę i sód Produkt leczniczy nie powinien być stosowany przez pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt leczniczy Tasmar jako inhibitor COMT zwiększa biodostępność podawanej jednocześnie lewodopy. W rezultacie zwiekszonej stymulacji dopaminergicznej może dojść do działań niepożądanych obserwowanych po leczeniu inhibitorami COMT o charakterze dopaminergicznym. Większość z nich to nasilenie dyskinez, nudności, wymioty, ból brzucha, omdlenia, zaburzenia ortostatyczne, zaparcia, zaburzenia snu, senność, omamy. Stosowanie lewodopy jest związane z bezsennością i epizodami nagłego zapadnięcia w sen. Bardzo rzadko obserwowano nagłe zapadnięcie w sen w czasie dziennych aktywności, w niektórych przypadkach bez ostrzeżenia lub objawów poprzedzających. Należy o tym poinformować pacjenta i doradzić szczególną ostrożność w czasie kierowania pojazdem lub obsługi maszyn (patrz punkt 4.7). Ponadto należy również rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lewodopy lub całkowitego zaprzestania terapii produktem Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Katecholaminy i inne leki metabolizowane przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT) Tolkapon może wpływać na właściwości farmakokinetyczne leków metabolizowanych przez COMT. Nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę karbidopy – substratu COMT. Obserwowano interakcję z benzerazydem, mogącą prowadzić do zwiększenia stężenia benzerazydu oraz jego czynnego metabolitu. Nasilenie tego działania było zależne od dawki benzerazydu. Stężenia benzerazydu w osoczu, obserwowane po jednoczesnym podaniu: tolkaponu i 25 mg benzerazydu z lewodopą, utrzymywały się w zakresie stężeń obserwowanych podczas stosowania samego benzerazydu z lewodopą. Jednak po jednoczesnym podaniu tolkaponu i 50 mg benzerazydu z lewodopą stężenie benzerazydu w osoczu może przekroczyć zakres stężeń obserwowany zazwyczaj podczas stosowania samego benzerazydu z lewodopą.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Nie oceniano wpływu tolkaponu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych za pośrednictwem COMT, takich jak:  -metyldopa, dobutamina, apomorfina, adrenalina i izoprenalina. W przypadku jednoczesnego stosowania wymienionych leków z produktem Tasmar, lekarz powinien obserwować chorego, czy nie występują u niego działania niepożądane związane z możliwością zwiększenia stężenia tych leków w surowicy. Wpływ tolkaponu na metabolizm innych leków Ze względu na stwierdzane in vitro powinowactwo do cytochromu CYP2C9 , tolkapon może wpływać na działanie leków metabolizowanych tym szlakiem, takich jak tolbutamid i warfaryna. W badaniu interakcji, tolkapon nie powodował zmian farmakokinetyki tolbutamidu. Z tego powodu, wystąpienie istotnych klinicznie interakcji dotyczących cytochoromu CYP2C9 wydaje się mało prawdopodobne.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Ze względu na niewielką liczbę danych klinicznych dotyczących skojarzonego stosowania tolkaponu i warfaryny, w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów zaleca się monitorowanie parametrów krzepnięcia. Leki zwiększające stężenie katecholamin Ze względu na wpływ tolkaponu na metabolizm katecholamin, teoretycznie możliwe są jego interakcje z innymi lekami wpływającymi na stężenie katecholamin. Podczas skojarzonego stosowania produktu Tasmar z lekami zawierającymi lewodopę/karbidopę oraz z dezypraminą, nie obserwowano istotnych zmian ciśnienia tętniczego, tętna i stężenia dezypraminy w osoczu. Ogólna częstość niepożądanych działań zwiększyła się w niewielkim stopniu. Występujące działania niepożądane były możliwe do przewidzenia w oparciu o znajomość działań niepożądanych każdego z trzech stosowanych leków.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Podczas stosowania silnych inhibitorów wychwytu noradrenaliny, takich jak: dezypramina, maprotylina lub wenlafaksyna u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych produktem Tasmar i lekami zawierającymi lewodopę, zaleca się zachowanie ostrożności. W badaniach klinicznych, prowadzonych u chorych otrzymujących produkt Tasmar/ leki zawierające lewodopę, obserwowano podobny profil działań niepożądanych, niezależnie od tego, czy pacjenci ci otrzymywali jednocześnie selegilinę (inhibitor MAO-B), czy jej nie otrzymywali.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania tolkaponu u kobiet w ciąży. Z tego powodu, produkt Tasmar powinien być stosowany w czasie ciąży jedynie w przypadkach, gdy potencjalne korzyści z jego podawania usprawiedliwiają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że tolkapon jest wydzielany do mleka matki. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa podawania tolkaponu niemowlętom, z tego powodu kobiety otrzymujące Tasmar nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach obserwowano toksyczne działanie tolkaponu na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu stosowania produktu Tasmar na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie ma danych pochodzących z badań klinicznych wskazujących na niekorzystny wpływ stosowania produktu Tasmar na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy jednak poinformować o ograniczeniach dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, wynikających z występujących u nich objawów choroby Parkinsona. Tasmar jako inhibitor COMT zwiększa biodostępność podawanej jednocześnie lewodopy. W rezultacie zwiekszonej dopaminergicznej stymulacji może dojść do działań niepożądanych obserwowanych po leczeniu inhibitorami COMT o charakterze dopaminergicznym.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Pacjenci leczeni lewodopą, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego zapadnięcia w sen muszą zostać poinformowani o konieczności zaniechania kierowania pojazdami lub podejmowania aktywności wymagających szczególnej uwagi ze względu na możliwość zagrożenia dla nich samych lub innych osób ciężkim zranieniem lub śmiercią (np. podczas obsługi maszyn) – do momentu ustąpienia tych powtarzających się epizodów i senności (patrz także punkt 4.4)
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęściej obserwowane zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem produktu Tasmar, występujące częściej niż u chorych otrzymujących placebo wymienionow tabeli zamieszczonej poniżej. Wiadomo, że produkt Tasmar jako inhibitor COMT zwiększa biodostępność stosowanej jednocześnie lewodopy. W rezultacie zwiększona stymulacja dopaminergiczna może prowadzić do działań niepożądanych obserwowanych po leczeniu inhibitorami COMT. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nasilenia dyskinez, nudności, wymioty, ból brzucha, zasłabnięcia, zaburzenia ortostatyczne, zaparcie, zaburzenia snu, senność, omamy. Jedynym zdarzeniem niepożądanym, będącym częstą przyczyną przerwania leczenia produktem Tasmar w badaniach klinicznych, była biegunka (patrz punkt 4.4). Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100) Rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000) Bardzo rzadko (  1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Doświadczenia dotyczące stosowania produktu Tasmar w kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona przedstawiono w tabeli poniżej, w której wymieniono obserwowane działania niepożądane i ich potencjalny związek ze stosowaniem produktu Tasmar.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Zestawienie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem produktu Tasmar z uwzględnieniem częstości ich występowania w kontrolowanych placebo badaniach III fazy:

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zakażenia górnych dróg oddechowych
Zaburzenia psychiczne Bardzo często Zaburzenia snu
Intensywne marzenia senne
Senność
Splątanie
Omamy
Rzadko Zaburzenia kontroli impulsów * (zwiększone libido, hiperseksualność, uzależnienie od hazardu, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, niepohamowany apetyt oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4))
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Dyskineza

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych Częstość występowania Działania niepożądane
Dystonia
Bóle głowy
Zawroty głowy
Senność
Zaburzenia ortostatyczne
Często Hipokineza
Omdlenia
Rzadko Złośliwy zespół neuroleptyczny (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności
Biegunka
Często Wymioty
Zaparcia
Suchość błony śluzowej jamy ustnej(kserostomia)
Bóle brzucha
Niestrawność
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Anoreksja
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wzmożone pocenie się
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Zmiana barwy moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Bóle w klatce piersiowej
Grypa i objawy grypopodobne
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Uszkodzenie komórek wątroby,w rzadkich przypadkach zgon*(patrz punkt 4.4)
Badania diagnostyczne Często Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (A1AT)

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane dla których nie można było określić częstości w badaniach klinicznych (tj. konkretnego działania niepożądanego nie obserwowano w badaniach klinicznych, ale zgłaszano je wyłącznie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) są oznaczone gwiazdką (*) a kategorię częstości obliczano zgodnie z wytycznymi UE. Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 1% chorych otrzymujących Tasmar 100 mg trzy razy na dobę i u 3% pacjentów, u których lek stosowano w dawce 200 mg trzy razy na dobę. Do zwiększenia aktywności AlAT dochodziło około dwukrotnie częściej u kobiet. Najczęściej stwierdzano je w okresie 6 do 12 tygodni po rozpoczęciu terapii, ze zwiększeniem aktywności AlAT nie były związane inne objawy kliniczne przedmiotowe i podmiotowe.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
U około połowy chorych, aktywność AlAT powracała spontanicznie do wartości sprzed leczenia w czasie dalszej terapii produktem Tasmar. W pozostałej grupie pacjentów, po przerwaniu terapii, aktywność aminotransferazy powróciła do wartości stwierdzanych przed leczeniem. Uszkodzenie komórek wątroby Po dopuszczeniu produktu na rynek donoszono o rzadkich przypadkach ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych, powodującego śmierć (patrz 4.4). Złośliwy zespół neuroleptyczny Pojedyncze przypadki wystąpienia objawów wskazujących na złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS) (patrz punkt 4.4) odnotowano po zmniejszeniu lub przerwaniu stosowania produktu Tasmar oraz po rozpoczęciu leczenia tym produktem i istotnym zmniejszeniu dawki jednocześnie stosowanych innych leków dopaminergicznych. Obserwowano wystąpienie rabdomiolizy wtórnej do zespołu NMS lub ciężkiej dyskinezy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Zmiana zabarwienia moczu Tolkapon i jego metabolity mają barwę żółtą, mogą powodować nieszkodliwe zwiększenie intensywności zabarwienia moczu. Zaburzenia kontroli impulsu U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i/lub innymi lekami dopaminergicznymi, takimi jak Tasmar, w skojarzeniu z lewodopą mogą pojawić się zaburzenia zachowania, takie jak patologiczny hazard, zwiększenie popędu płciowego, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy i kompulsywne robienie zakupów, napady objadania się i jedzenie kompulsywne (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano pojedyncze przypadki zarówno przypadkowego jak i zamierzonego przedawkowania tabletek zawierających tolkapon. Jednakże kliniczne okoliczności tych przypadków są tak odmienne, że niemożliwe jest wyciągnięcie ogólnego wniosku. Największa dawka tolkaponu stosowana u ludzi wynosiła 800 mg trzy razy na dobę, z jednoczesnym podaniem i bez jednoczesnego podawania lewodopy, w trwającym tydzień badaniu prowadzonym w grupie zdrowych ochotników w podeszłym wieku. Maksymalne stężenie tolkaponu w osoczu, uzyskane podczas stosowania powyższej dawki, wynosiło średnio 30  g/ml (w porównaniu do 3 i 6  g/ml po podaniu tolkaponu odpowiednio w dawce 100 mg lub 200 mg trzy razy na dobę). Działaniami niepożądanymi w badanej grupie były: nudności, wymioty i zawroty głowy, objawy te występowały głównie w przypadku skojarzonego stosowania tolkaponu i lewodopy. Postępowanie w przypadku przedawkowania Zaleca się hospitalizację. Wskazane jest postępowanie objawowe.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
Analiza właściwości fizykochemicznych związku wskazuje na małe prawdopodobieństwo przydatności hemodializy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek stosowany w chorobie Parkinsona, inne leki dopaminergiczne, kod ATC: N04BX01 Mechanizm działania Tolkapon jest po podaniu doustnym czynnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem katecholo-O- metylotransferazy (COMT). Podanie leku jednocześnie z lewodopą i inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (AADC-I) pozwala uzyskać bardziej stabilne stężenie lewodopy w osoczu, dzieki zmniejszeniu przemiany lewodopy do 3-metoksy-4-hydroksy-L-fenyloalaniny (3-OMD). Duże stężenia 3-OMD w osoczu są związane z gorszą odpowiedzią na leczenie lewodopą u pacjentów z chorobą Parkinsona. Tolkapon w istotny sposób zmniejsza powstawanie 3-OMD. Rezultat działania farmakodynamicznego W badaniach prowadzonych u zdrowych ochotników wykazano, że tolkapon podany doustnie w sposób odwracalny hamuje aktywność COMT w ludzkich erytrocytach. Stopień hamowania jest ściśle zależny od stężenia tolkaponu w osoczu.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zastosowaniu dawki 200 mg, maksymalne zahamowanie COMT w erytrocytach wynosi średnio powyżej 80%. Podczas podawania produktu Tasmar w dawce 200 mg trzy razy na dobę, minimalne zahamowanie COMT wynosi od 30% do 45%, przy czym nie stwierdza się rozwoju tolerancji. Po odstawieniu tolkaponu obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności COMT w erytrocytach do poziomu przekraczającego wartość stwierdzaną przed leczeniem. Jednak wyniki badania przeprowadzonego u pacjentów z chorobą Parkinsona potwierdzają, że po przerwaniu terapii tolkaponem nie ma istotnych zmian farmakokinetyki lewodopy i (lub) reakcji chorych na lewodopę, w porównaniu do stanu przed leczeniem. Podawanie produktu Tasmar jednocześnie z lewodopą prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia względnej biodostępności (AUC) lewodopy. Wynika to ze zmniejszenia klirensu L-dopy, czego konsekwencją jest wydłużenie okresu półtrwania (t 1/2 ) lewodopy w fazie końcowej eliminacji.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Generalnie, średnie maksymalne stężenie lewodopy w osoczu (C max ) i czas jego wystąpienia (t max ) nie ulegają zmianie. Omawiany efekt rozpoczyna się już po pierwszym podaniu. W badaniach prowadzonych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z chorobą Parkinsona potwierdzono, że maksymalne działanie uzyskuje się podczas stosowania dawki 100-200 mg tolkaponu. Podczas podawania tolkaponu razem z lewodopą/AADC-I (inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych) (benzerazydem lub karbidopą), obserwowano istotne i zależne od dawki zmniejszenie stężenia 3-OMD w osoczu. Wpływ tolkaponu na właściwości farmakokinetyczne lewodopy jest podobny, jak w przypadku wszystkich innych produktów farmaceutycznych zawierających lewodopę/benzerazyd i lewodopę/karbidopę; jest on niezależny od dawki lewodopy, proporcji lewodopy do AADC-I (benzerazydu lub karbidopy) oraz zastosowania postaci o przedłużonym uwalnianiu.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych przeprowadzanych z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanych grupą placebo wykazano istotne, o około 20 do 30% skrócenie fazy OFF i podobne wydłużenie fazy ON, któremu towarzyszyło zmniejszenie ciężkości objawów u pacjentów z fluktuacjami ruchowymi otrzymujących Tasmar. Także wyniki łącznej oceny skuteczności dokonanej przez badaczy wskazują na istotną poprawę kliniczną. W zakończonym badaniu klinicznym, przeprowadzonym na zasadzie podwójnie ślepej próby, porównywano efekty stosowania produktu Tasmar i entakaponu u pacjentów z chorobą Parkinsona, u których długość fazy OFF podczas optymalnej terapii lewodopą wynosiła co najmniej 3 godziny na dobę. Pierwotny punkt końcowy stanowił odsetek chorych, u których uzyskano wydłużenie fazy ON o godzinę lub dłużej (patrz Tabela 1). Tabela 1. Pierwotne i wtórne punkty końcowe i analiza posthoc wyników badania przeprowadzonego na zasadzie podwójnie ślepej próby.

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Entkapon N = 75 Tolkapon N = 75 Wartośćp 95% CI
Pierwotny punkt końcowyLiczba (odsetek) chorych, u których czas ONwydłużył się  1 godziny 32 (43%) 40 (53%) p = 0,191 -5,2; 26,6
Wtórny punkt końcowyLiczba (odsetek) chorych, u których uzyskanoumiarkowaną lub istotną poprawę 19 (25%) 29 (39%) p = 0,080 -1,4; 28,1
Liczba (odsetek) chorych, u których uzyskanopoprawę w zakresie zarówno pierwotnego jak i wtórnego punktu końcowego 13 (17%) 24 (32%) NA NA

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W zakresie terapeutycznym farmakokinetyka tolkaponu jest liniowa i niezależna od jednoczesnego podawania lewodopy/AADC-I (benzerazydu lub karbidopy). Wchłanianie Wchłanianie tolkaponu jest szybkie, a t max wynosi około 2 godzin. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 65%. Po podaniu w dawce 100 lub 200 mg trzy razy na dobę, tolkapon nie ulega kumulacji. Przy stosowaniu powyższych dawek, C max wynosi odpowiednio 3 i 6  g/ml. Spożycie posiłku opóźnia i zmniejsza wchłanianie tolkaponu, jednak względna biodostępność dawki leku przyjętego z posiłkiem nadal sięga 80-90%. Dystrybucja Objętość dystrybucji (V ss ) tolkaponu jest mała (9 l). Ze względu na znaczny stopień wiązania się tolkaponu z białkami (> 99,9%), lek nie przedostaje się w większym zakresie do tkanek. W badaniach in vitro wykazano, że tolkapon wiąże się przede wszystkim z albuminami surowicy.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm/ Eliminacja Tolkapon jest niemal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem, w moczu stwierdzono jedynie bardzo niewielką jego ilość w postaci niezmienionej (0,5% dawki). Główny szlak metaboliczny przemian tolkaponu polega na koniugacji do nieaktywnego glukuronidu. Związek ulega ponadto metylacji przez COMT do 3-O-metylo-tolkaponu i jest następnie metabolizowany przez cytochromy P450 3A4 i P450 2A6 do alkoholu pierwszorzędowego (hydroksylacja grupy metylowej), który zostaje następnie utleniony do kwasu karboksylowego. Procesy redukcji do aminy ( putative amine ), jak również następczej N-acetylacji, zachodzą jedynie w niewielkim zakresie. Po podaniu doustnym, 60% pochodnych wydala się w moczu, a 40% z kałem. Tolkapon jest lekiem o małym współczynniku ekstrakcji (współczynnik ekstrakcji = 0,15) i umiarkowanym klirensie systemowym wynoszącym około 7 l/h. T 1/2 tolkaponu wynosi około 2 godzin.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenie czynności wątroby Ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby, stwierdzone na podstawie obserwacji uzyskanych po wprowadzeniu leku na rynek, stosowanie produktu Tasmar jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobami wątroby lub ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych. W badaniu przeprowadzonym u chorych z zaburzeniem czynności wątroby wykazano, że umiarkowanego stopnia uszkodzenie wątroby, nie będące następstwem marskości, nie wpływa na farmakokinetykę tolkaponu. Jednak u pacjentów z umiarkowanego stopnia uszkodzeniem wątroby w przebiegu jej marskości, stwierdzono zmniejszenie klirensu tolkaponu o niemal 50%. Takie zmniejszenie klirensu może prowadzić do dwukrotnego zwiększenia średniego stężenia leku w postaci niezwiązanej (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności nerek Nie oceniano dotychczas farmakokinetyki tolkaponu u chorych z zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Związek między czynnością nerek i farmakokinetyką tolkaponu oceniano jednak na podstawie farmakokinetyki populacyjnej w badaniach klinicznych. Dane dotyczące ponad 400 pacjentów potwierdziły, że w szerokim zakresie wartości klirensu kreatyniny (30 – 130 ml/min), farmakokinetyka tolkaponu nie zależy od czynności nerek. Zjawisko to może tłumaczyć fakt, że jedynie nieznaczna ilość tolkaponu wydala się z moczem w formie niezmienionej, a glukuronid tolkaponu, będący jego głównym metabolitem, wydalany jest w moczu i z żółcią (w kale).
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozrodczość, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie rakotwórcze i mutagenne W grupach szczurów, którym podawano średnie i duże dawki leku w trakcie 24 – miesięcznego badania nad rakotwórczością, stwierdzono występowanie nowotworów pochodzenia nabłonkowego (gruczolaków i raków) odpowiednio u 3% i 5% zwierząt. Jednak nie stwierdzono żadnych objawów toksycznego działania na nerki w grupie otrzymującej mniejsze dawki. W badaniu nad działaniem rakotwórczym u szczurów, którym podawano duże dawki leku, stwierdzono zwiększoną częstość gruczolakoraków macicy. W badaniach nad działaniem rakotwórczym prowadzonym u myszy lub psów nie zaobserwowano podobnych zmian dotyczących nerek.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne Podczas pełnego zakresu badań nad działaniem mutagennym tolkaponu nie stwierdzono jego genotoksyczności. Toksyczny wpływ na rozród Tolkapon stosowany w monoterapii nie wywierał działania teratogennego ani żadnego istotnego wpływu na płodność.
CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Wapnia wodorofosforan (bezwodny) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Laktoza jednowodna Talk Magnezu stearynian Powłoka tabletki: Metylohydroksypropyloceluloza Talk Tlenek żelaza żółty Etyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PE/PVDC (opakowania zawierające 30 lub 60 tabletek powlekanych). Oranżowe butelki szklane bez środka suszącego (opakowania zawierające 100 tabletek powlekanych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Comtan 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 1,82 mg sacharozy i 7,3 mg sodu jako substancje pomocnicze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Brązowawo-pomarańczowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane z napisem „Comtan” wytłoczonym na jednej stronie.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Entakapon jest wskazany jako środek wspomagający leczenie standardowymi produktami lewodopy z benserazydem lub lewodopy z karbidopą u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi końca dawki, których nie można opanować stosując te połączenia produktów.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Entakapon może być stosowany tylko w skojarzeniu z produktami złożonymi: lewodopy z benserazydem lub lewodopy z karbidopą. Wszystkie informacje dotyczące wspomnianych produktów złożonych mają zastosowanie w przypadku ich skojarzonego użycia z entakaponem. Dawkowanie Jedna tabletka 200 mg jest przyjmowana z każdą dawką produktu zawierającego lewodopę z inhibitorem dopa-dekarboksylazy. Maksymalna zalecana dawka wynosi 200 mg dziesięć razy na dobę, czyli 2 000 mg entakaponu. Entakapon wzmaga działanie lewodopy, dlatego w pierwszych dniach lub tygodniach po rozpoczęciu leczenia entakaponem jest często niezbędne dostosowanie dawek lewodopy, w celu zmniejszenia związanych z jej podawaniem działań niepożądanych o charakterze dopaminergicznym, takich jak: dyskinezy, nudności, wymioty i omamy.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Należy zmniejszyć dobową dawkę lewodopy o około 10– 30%, poprzez zwiększenie odstępów między dawkami i (lub) zmniejszenie pojedynczej dawki lewodopy, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. W przypadku przerwania leczenia entakaponem, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków stosowanych w chorobie Parkinsona, w szczególności lewodopy, w celu osiągnięcia wystarczającego opanowania objawów parkinsonizmu. Entakapon zwiększa dostępność biologiczną lewodopy zawartej w standardowych produktach zawierających lewodopę z benserazydem nieco bardziej (o 5–10%) niż w przypadku standardowych produktów lewodopy z karbidopą. Z tego względu, chorzy przyjmujący standardowe produkty lewodopy z benserazydem mogą wymagać znaczniejszego zmniejszenia dawki lewodopy na początku stosowania entakaponu. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne entakaponu, dlatego nie ma konieczności zmiany dawkowania u tych pacjentów.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Jednak w przypadku chorych dializowanych, można rozważyć wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Patrz punkt 4.3. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest wymagane dostosowanie dawek entakaponu u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Comtan u dzieci w wieku do 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Entakapon podaje się doustnie, jednocześnie z każdą dawką produktu zawierającego lewodopę z karbidopą lub lewodopę z benserazydem. Entakapon można przyjmować wraz z posiłkami lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Zaburzenie czynności wątroby. – Guz chromochłonny. – Jednoczesne stosowanie entakaponu z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO-A i MAO-B), np. fenelzyną, tranylcyprominą. – Jednoczesne podawanie selektywnego inhibitora MAO-A z selektywnym inhibitorem MAO-B i entakaponem (patrz punkt 4.5). – Stwierdzony w wywiadzie złośliwy zespół neuroleptyczny (Neuroleptic Malignant Syndrome– NMS) i (lub) bezurazowy rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza).
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z chorobą Parkinsona rzadko obserwowano rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych, wtórny do ciężkich dyskinez, lub złośliwy zespół neuroleptyczny (NMS). NMS, przebiegający z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych oraz hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (sztywnością, skurczami klonicznymi mięśni, drżeniem), zmianami stanu psychicznego (np. pobudzeniem, splątaniem, śpiączką), hipertermią, zaburzeniami czynności wegetatywnych (przyspieszoną czynnością serca, chwiejnym ciśnieniem tętniczym) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej. W poszczególnych przypadkach mogą być zauważalne tylko niektóre objawy i (lub) zmiany. Podczas kontrolowanych badań nie odnotowano przypadków wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, związanego z nagłym przerwaniem stosowania entakaponu.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Od czasu wprowadzenia na rynek donoszono o pojedynczych przypadkach NMS, zwłaszcza po nagłym zmniejszeniu dawki lub odstawieniu entakaponu i innych towarzyszących dopaminergicznych produktów leczniczych. Jeśli odstawienie entakaponu i innych leków dopaminergicznych jest konieczne, powinno ono następować powoli, a w razie wystąpienia objawów podmiotowych i (lub) przedmiotowych pomimo powolnego odstawiania leku, konieczne może okazać się zwiększenie dawki lewodopy. Terapia entakaponem powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Ze względu na swój mechanizm działania, entakapon może wpływać na metabolizm oraz nasilać działanie leków zawierających grupę katecholową. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność stosując entakapon u pacjentów otrzymujących leki metabolizowane przy udziale katecholo-O- metylotransferazy (COMT), np.: rymiterolu, izoprenaliny, adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy, dobutaminy,  -metyldopy i apomorfiny (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Entakapon jest stosowany zawsze w skojarzeniu z lewodopą. Z tego względu, stosując entakapon, należy zachować środki ostrożności odnoszące się do stosowania lewodopy. Entakapon zwiększa dostępność biologiczną lewodopy zawartej w standardowych produktach lewodopy z benserazydem o 5–10% w porównaniu do standardowych produktów lewodopy z karbidopą. Z tego względu, niepożądane działania dopaminergiczne mogą występować z większą częstotliwością, gdy entakapon jest dodany do leczenia produktem lewodopy z benserazydem (patrz także punkt 4.8). W celu zmniejszenia dopaminergicznych działań niepożądanych, związanych z podawaniem lewodopy, często konieczne jest dostosowanie dawki lewodopy w czasie pierwszych dni lub tygodni po wprowadzeniu leczenia entakaponem, do stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.2 oraz 4.8). Entakapon może nasilać niedociśnienie ortostatyczne wywołane podawaniem lewodopy.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Entakapon należy ostrożnie stosować u chorych przyjmujących inne leki, które mogą wywołać niedociśnienie ortostatyczne. W badaniach klinicznych wykazano częstsze występowanie dopaminergicznych działań niepożądanych, np. dyskinezy, u chorych leczonych entakaponem oraz agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną, w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących te leki i placebo. Na początku leczenia entakaponem może być konieczne skorygowanie dawek innych produktów leczniczych stosowanych w chorobie Parkinsona. Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może powodować u pacjentów z chorobą Parkinsona senność oraz epizody nagłego zaśnięcia. Dlatego należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz również punkt 4.7). Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem, może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie produktu leczniczego oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. Pacjentów należy systematycznie obserwować, czy nie występują u nich zaburzenia kontroli impulsów. Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi, takimi jak Comtan, w skojarzeniu z lewodopą mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w stosunkowo krótkim czasie, należy rozważyć przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej włączając ocenę czynności wątroby. Comtan zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy- izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera 7,3 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 73 mg sodu, co odpowiada 4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie obserwowano żadnych interakcji pomiędzy entakaponem i karbidopą przy zachowaniu zalecanego schematu dawkowania. Nie badano oddziaływania farmakokinetycznego z benserazydem. W badaniach, w których zdrowym ochotnikom podano pojedynczą dawkę leku, nie obserwowano interakcji między entakaponem i imipraminą oraz między entakaponem i moklobemidem. Podobnie w badaniach, w których pacjentom z chorobą Parkinsona podawano wielokrotnie dawkę leku, nie obserwowano interakcji zachodzących między entakaponem i selegiliną. Jednakże, doświadczenie dotyczące klinicznego stosowania entakaponu z wieloma produktami leczniczymi, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny, takimi jak: dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz lekami metabolizowanymi z udziałem COMT (np.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
leki zawierające grupę katecholową: rymiterol, izoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metyldopa, apomorfina i paroksetyna) jest nadal ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania entakaponu z tymi lekami (patrz także punkt 4.3 i 4.4). Entakapon może być stosowany z selegiliną (selektywny inhibitor MAO-B), ale jej dobowa dawka nie powinna być większa niż 10 mg. W przewodzie pokarmowym entakapon może tworzyć związki chelatowe z żelazem. Dlatego należy zachować przynajmniej 2–3 godziny odstępu między przyjmowaniem entakaponu i produktów żelaza (patrz punkt 4.8). Entakapon wiąże się z albuminą ludzką w miejscu wiązania II, do którego przyłączają się również inne leki, między innymi diazepam oraz ibuprofen. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z udziałem diazepamu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Zgodnie z wynikami badań in vitro , nie należy oczekiwać istotnego wypierania z połączeń z albuminą w zakresie terapeutycznych stężeń leków. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 w warunkach in vitro (patrz punkt 5.2), można spodziewać się jego wpływu na produkty lecznicze z metabolizmem zależnym od tego izoenzymu, takie jak S-warfaryna. Jednakże, w badaniach interakcji u zdrowych ochotników entakapon nie zmieniał stężenia S-warfaryny w osoczu, podczas gdy wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% (CI 90 11–26%). Wartości INR zwiększyły się średnio o 13% (CI 90 6– 19%). Dlatego u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się kontrolę INR w początkowym okresie leczenia entakaponem.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach przedklinicznych, w których zwierzętom podawano entakapon w dawkach znacznie większych niż dawki terapeutyczne, nie zaobserwowano działania teratogennego ani toksycznego na płód. Ze względu na brak doświadczenia dotyczącego stosowania u kobiet ciężarnych, entakapon nie powinien być podawany w okresie ciąży. Karmienie piersią W badaniach na zwierzętach wykazano, że entakapon przenika do mleka. Bezpieczeństwo stosowania entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety przyjmujące entakapon nie powinny karmić piersią.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Comtan podawany z lewodopą może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Entakapon podawany z lewodopą może powodować zawroty głowy oraz objawy niedociśnienia ortostatycznego. Dlatego należy zachować ostrożność w trakcie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Pacjentów leczonych entakaponem podawanym w skojarzeniu z lewodopą, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego zaśnięcia należy poinstruować, aby do czasu ustąpienia tych objawów nie prowadzili pojazdów mechanicznych i (lub) nie brali udziału w czynnościach, których wykonywanie w czasie upośledzenia sprawności może prowadzić do poważnego urazu lub śmierci pacjenta, lub innych osób (np. obsługa urządzeń mechanicznych) (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane entakaponu są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego i występują zwykle w początkowym okresie leczenia. Ich częstość i nasilenie można zmniejszyć poprzez zmniejszenie dawki lewodopy. Do innych, częściej spotykanych działań niepożądanych należą zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, np.: nudności, wymioty, ból brzucha, zaparcia i biegunka. Może również wystąpić czerwonawo-brązowe zabarwienie moczu, lecz jest to niegroźny objaw. Zwykle działania niepożądane związane z przyjmowaniem entakaponu są łagodne do umiarkowanych. W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi, prowadzącymi do zaprzestania stosowania entakaponu, były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (np.: biegunka, 2,5% przypadków) oraz nasilenie dopaminergicznych działań niepożądanych lewodopy (np. dyskinezy, 1,7% przypadków).
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Dyskinezy (27%), nudności (11%), biegunkę (8%), bóle brzucha (7%) oraz suchość w jamie ustnej (4,2%) odnotowywano znacząco częściej u chorych przyjmujących entakapon niż u pacjentów otrzymujących placebo. Dane pochodzą z badań klinicznych obejmujących 406 pacjentów przyjmujących entakapon i 296 pacjentów otrzymujących placebo. Niektóre działania niepożądane, takie jak dyskinezy, nudności oraz bóle brzucha, mogą występować częściej u chorych przyjmujących większe dawki entakaponu (od 1 400 mg do 2 000 mg na dobę) niż u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami leku. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W przedstawionej poniżej Tabeli 1 zebrano działania niepożądane obserwowane w czasie trwania badań klinicznych oraz od momentu wprowadzenia produktu na rynek. Tabela 1*Działania niepożądane leku

CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczneCzęsto: Bezsenność, omamy, splątanie, koszmary senneBardzo rzadko: Pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: DyskinezyCzęsto: Nasilenie choroby Parkinsona, zawroty głowy, dystonia, hiperkineza
Zaburzenia serca**Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca, inne niż zawał mięśnia sercowego (np. dławica piersiowa)Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego

CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: NudnościCzęsto: Biegunka, bóle brzucha, suchość w jamie ustnej, zaparcie, wymiotyBardzo rzadko: AnoreksjaNie znana: Zapalenie okrężnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychRzadko: Nieprawidłowe wartości wyników testów wątrobowych Nie znana: Zapalenie wątroby, głównie z cholestazą (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejRzadkie: Wysypka rumieniowata lub grudkowo-plamkowa Bardzo rzadkie: PokrzywkaNie znane: Odbarwienie skóry, włosów, zarostu i paznokci
Zaburzenia nerek i dróg moczowychBardzo często: Zmiany w zabarwieniu moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: Zmęczenie, wzmożone pocenie się, upadki Bardzo rzadko: Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
* Działania niepożądane zostały uszeregowane wg częstości ich występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą klasyfikację: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych). ** Częstości występowania przypadków zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymujących entakapon. Opis wybranych działań niepożądanych Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą był w pojedynczych przypadkach przyczyną nasilonej senności w ciągu dnia oraz epizodów nagłego zaśnięcia.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych, takich jak Comtan, w skojarzeniu z lewodopą (patrz punkt 4.4). Donoszono o pojedynczych przypadkach NMS po nagłym zmniejszeniu dawki lub odstawieniu entakaponu i innych terapii lekami dopaminergicznymi. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach rozpadu mięśni prążkowanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największa zgłoszona dawka dobowa entakaponu wynosiła 16 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały splątanie, zmniejszoną aktywność, senność, hipotonia, odbarwienie skóry i pokrzywka. W przypadku ostrego przedawkowania leku należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki dopaminergiczne, kod ATC: N04BX02. Entakapon należy do nowej grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (COMT). Jest to inhibitor enzymu COMT działający wybiórczo, w sposób odwracalny i głównie obwodowo, przeznaczony do równoczesnego podawania z produktami zawierającymi lewodopę. Poprzez hamowanie działania enzymu COMT entakapon zmniejsza przemianę metaboliczną lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD). Prowadzi to do zwiększenia wartości AUC lewodopy. W ten sposób stężenie lewodopy w tkance mózgowej ulega zwiększeniu. W wyniku stosowania entakaponu uzyskuje się przedłużenie trwania odpowiedzi klinicznej na lewodopę. Entakapon hamuje aktywność enzymu COMT głównie w tkankach obwodowych. Hamowanie aktywności COMT w krwinkach czerwonych jest ściśle skorelowane ze stężeniami entakaponu w osoczu krwi, co wskazuje jednoznacznie na odwracalny charakter tego zjawiska.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne W dwóch badaniach klinicznych trzeciej fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących w sumie 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi końca dawki, entakapon lub placebo podawano z każdą dawką produktu zawierającego lewodopę i inhibitor dopa- dekarboksylazy. Wyniki badań przedstawia Tabela 2. W badaniu I, dzienny czas „włączenia” (w godzinach) mierzono na podstawie dzienników chorego prowadzonych w domu. W badaniu II, określano procent czasu „włączenia”. Tabela 2: Dzienny czas „włączenia” (Średnia  SD)

CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie I: Dzienny czas „włączenia” (h)
Entakapon (n=85) Placebo (n=86) Różnica
Wartości wyjściowe 9,32,2 9,22,5
Tydzień 8–24 10,72,2 9,42,6 1 h 20 min(8,3%)CI 95% 45 min, 1 h 56
Badanie II: Procent dziennego czasu „włączenia” (%)
Entakapon (n=103) Placebo (n=102) Różnica
Wartości wyjściowe 60,015,2 60,814,0
Tydzień 8–24 66,814,5 62,816,80 4,5% (0 h 35 min)CI95%0,93%, 7,97%

CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano odpowiednie spadki w odniesieniu do czasu „wyłączenia”. W badaniu I, procentowa zmiana wartości wyjściowych w odniesieniu do czasu „wyłączenia” wynosiła –24% w grupie pacjentów przyjmujących entakapon oraz 0% w grupie osób przyjmujących placebo. Odpowiednie wartości w badaniu II, wyniosły –18% oraz –5%.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnej Wchłanianie W zakresie wchłaniania entakaponu istnieje duża zmienność między- i wewnątrzosobnicza. Maksymalne stężenie w osoczu (C max ) po podaniu tabletki zawierającej 200 mg entakaponu jest zwykle osiągane po około jednej godzinie. Substancja podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia. Po podaniu doustnym biodostępność entakaponu wynosi około 35%. Nie stwierdzono istotnego wpływu pokarmu na wchłanianie entakaponu. Dystrybucja Po wchłonięciu z przewodu pokarmowego entakapon szybko przenika do tkanek obwodowych. Objętość dystrybucji w stanie równowagi stężeń (Vd SS ) wynosi 20 litrów. Około 92% dawki jest eliminowane podczas fazy  z krótkim okresem półtrwania eliminacji, wynoszącym 30 minut. Całkowity klirens entakaponu wynosi około 800 ml/min. Entakapon wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza, głównie z albuminami.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W osoczu ludzkim wolna frakcja entakaponu w zakresie stężeń terapeutycznych wynosi około 2,0%. Entakapon w stężeniach terapeutycznych nie wypiera z wiązań z białkami innych substancji silnie wiążących się z białkami (np.: warfaryny, kwasu salicylowego, fenylobutazonu czy diazepamu), nie jest również w istotnym stopniu wypierany z wiązań z białkami przez żadną z tych substancji, zastosowany w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm Niewielka ilość podanego entakaponu, składającego się głównie z (E) -izomeru, podlega przemianie do (Z) -izomeru. 95% wartości AUC pochodzi od (E) -izomeru entakaponu, (Z) -izomer oraz śladowe ilości innych metabolitów składają się na pozostałe 5% wartości AUC. W badaniach in vitro z zastosowaniem produktów mikrosomalnych z wątroby ludzkiej stwierdzono, że entakapon hamuje cytochrom P450 2C9 (IC 50 ~4 μM).
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon powoduje niewielkiego stopnia zahamowanie lub nie hamuje działania innych typów izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19) (patrz punkt 4.5). Eliminacja Entakapon jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu pozanerkowego. Ocenia się, że 80–90% dawki wydalane jest z kałem, choć nie zostało to potwierdzone u ludzi. Około 10–20% dawki jest wydalane w moczu. Jedynie śladowe ilości entakaponu znajdują się w moczu w postaci nie zmienionej. Przeważająca część (95%) wydalana jest w moczu w postaci związanej z kwasem glukuronowym. Jedynie 1% metabolitów entakaponu wydalanych w moczu powstaje w wyniku utleniania. Charakterystyka stosowania u pacjentów Parametry farmakokinetyczne entakaponu u osób w podeszłym wieku są zbliżone do parametrów występujących u osób w młodszych grupach wiekowych.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego stopniem niewydolności wątroby (stopień A i B wg Child-Pugh) metabolizm entakaponu ulega spowolnieniu, co powoduje zwiększenie stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu. Jednak, można rozważać wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami entakaponu u chorych dializowanych.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenie dla człowieka. W badaniach nad toksycznością przewlekłą obserwowano niedokrwistość spowodowaną prawdopodobnie zdolnością entakaponu do chelatowania żelaza. W badaniach wpływu na rozrodczość, entakapon podawany królikom w dawce, która powodowała osiągnięcie stężeń w zakresie poziomów terapeutycznych u człowieka, wywoływał zmniejszenie masy płodów oraz nieznaczne opóźnienie rozwoju kości.
CHPL leku Comtan, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Kroskarmeloza sodu Utwardzony olej roślinny Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Polisorbat 80 Glicerol 85% Sacharoza Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z białymi polipropylenowymi (PP) zamknięciami z zabezpieczeniem gwarancyjnym, zawierające 30, 60 lub 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania – zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężka niewydolność wątroby. – Jaskra z wąskim kątem przesączania. – Guz chromochłonny. – Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). – Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). – Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. – Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. – U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. – Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. – Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. – Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. – Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). – W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. – Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. – Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. – Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. – Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. – Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. – Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. – Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. – Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. – Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Interakcje
Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Interakcje
Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu – od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Przedawkowanie
Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania – zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężka niewydolność wątroby. – Jaskra z wąskim kątem przesączania. – Guz chromochłonny. – Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). – Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). – Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. – Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. – U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. – Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. – Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. – Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. – Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). – W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. – Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. – Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. – Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. – Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. – Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. – Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. – Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. – Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. – Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Interakcje
Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Interakcje
Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu – od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Przedawkowanie
Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania – zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężka niewydolność wątroby. – Jaskra z wąskim kątem przesączania. – Guz chromochłonny. – Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). – Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). – Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. – Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. – U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. – Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. – Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. – Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. – Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). – W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. – Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. – Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. – Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. – Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. – Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. – Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. – Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. – Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. – Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Interakcje
Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Interakcje
Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu – od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Przedawkowanie
Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dawkowanie
Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dawkowanie
Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dawkowanie
Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania – zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężka niewydolność wątroby. – Jaskra z wąskim kątem przesączania. – Guz chromochłonny. – Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). – Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). – Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. – Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. – U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. – Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. – Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. – Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. – Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). – W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. – Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. – Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. – Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. – Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. – Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. – Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. – Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. – Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. – Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Interakcje
Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Interakcje
Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu – od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Przedawkowanie
Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania – zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężka niewydolność wątroby. – Jaskra z wąskim kątem przesączania. – Guz chromochłonny. – Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). – Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). – Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. – Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. – U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. – Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. – Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. – Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. – Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). – W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. – Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. – Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. – Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. – Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. – Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. – Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. – Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. – Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. – Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Interakcje
Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Interakcje
Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu – od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Przedawkowanie
Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania – zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężka niewydolność wątroby. – Jaskra z wąskim kątem przesączania. – Guz chromochłonny. – Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). – Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). – Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. – Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. – U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. – Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. – Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. – Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. – Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). – W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. – Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. – Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. – Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. – Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. – Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. – Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. – Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. – Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. – Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Interakcje
Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Interakcje
Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu – od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Przedawkowanie
Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania – zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężka niewydolność wątroby. – Jaskra z wąskim kątem przesączania. – Guz chromochłonny. – Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). – Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). – Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania – Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. – Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. – U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. – Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. – Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. – Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. – Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). – W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. – Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. – Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. – Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. – Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. – Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. – Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. – Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. – Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. – Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Specjalne środki ostrozności
– Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Interakcje
Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Interakcje
Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu – od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Przedawkowanie
Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lecigon, 20 mg/mL+ 5 mg/mL + 20 mg/mL, żel do podania dojelitowego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL zawiera 20 mg lewodopy, 5 mg karbidopy (co odpowiada 4,6 mg karbidopy bezwodnej) i 20 mg entakaponu. 47 mL (1 wkład) zawiera 940 mg lewodopy, 235 mg karbidopy jednowodnej i 940 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 mL żelu zawiera 3,5 mg sodu (1 wkład zawiera 166 mg sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel do podania dojelitowego. pH: 4,5-5,5 Żółty lub żółtawo-czerwony, nieprzezroczysty, lepki żel.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zaawansowanej postaci choroby Parkinsona odpowiadającej na lewodopę z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi i hiperkinezą lub dyskinezą, gdy dostępne, doustne połączenia leków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona nie przyniosły zadowalających rezultatów.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podanie dojelitowe (patrz punkt 6.6). Dawkę należy dostosować tak, aby osiągnąć optymalną odpowiedź kliniczną u danego pacjenta, co obejmuje maksymalizację funkcjonalnego czasu włączenia w ciągu dnia poprzez zminimalizowanie liczby i czasu trwania epizodów zastygnięcia (bradykineza) i zminimalizowanie czasu włączenia z dyskinezą powodującą niepełnosprawność. Łączna dawka produktu leczniczego Lecigon na dobę składa się z trzech indywidualnie dostosowanych dawek: porannej dawki w bolusie, ciągłej dawki podtrzymującej i dodatkowych dawek w bolusie. Leczenie zwykle ogranicza się do okresu czuwania pacjenta. Jeśli jest to uzasadnione ze względów medycznych, produkt leczniczy Lecigon można podawać do 24 godzin na dobę. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 100 mL (co odpowiada 2000 mg lewodopy, 500 mg karbidopy jednowodnej i 2000 mg entakaponu — patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Podczas stosowania dawki podtrzymującej profil stężenia lewodopy w osoczu w funkcji czasu kształtuje się nieco inaczej, ze stopniowym zwiększaniem stężenia lewodopy w osoczu w ciągu dnia w porównaniu do obserwowanego wcześniej w przypadku żelu do podania dojelitowego zawierającego samą lewodopę i karbidopę. Przykład profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu w przypadku stosowania produktu leczniczego Lecigon można znaleźć w punkcie 5.2. Jeśli istnieją indywidualne potrzeby, pompę można wstępnie zaprogramować tak, aby podawała do trzech dawek podtrzymujących w ciągu dnia lub okresu 24 godzin. W przypadku dyskinezy w drugiej części dnia właściwe może być zmniejszenie dawki o 10-20% w środku dnia. Wszystkie dawki podtrzymujące należy dostosowywać aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Dawka poranna Poranną dawkę podaje się za pomocą pompy w celu szybkiego osiągnięcia terapeutycznego poziomu dawki (w ciągu 30 minut). Dawkę modyfikuje się co 0,1 mL (2 mg).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Łączna dawka poranna wynosi zwykle 5-10 mL, co odpowiada 100-200 mg lewodopy. Łączna dawka poranna nie powinna przekraczać 15 mL (300 mg lewodopy). Ciągła dawka podtrzymująca Ciągłą dawkę podtrzymującą podaje się za pomocą pompy w celu utrzymania terapeutycznego poziomu dawki. Dawkę podtrzymującą modyfikuje się co 2 mg/godzinę (0,1 mL/godzinę). Dawka podtrzymująca wynosi zwykle 0,7-5,0 mL/godzinę (15-100 mg lewodopy/godzinę). Maksymalna zalecana dawka dobowa to 100 mL (2000 mg lewodopy). Dodatkowe dawki podawane w bolusie W razie potrzeby dodatkowe dawki podaje się, jeśli u pacjenta wystąpi hipokineza. Dawka dodatkowa jest zwykle mniejsza niż 3 mL, ale dostosowuje się ją indywidualnie. Należy rozważyć zwiększenie ciągłej dawki podtrzymującej, jeśli zapotrzebowanie na dawki dodatkowe przekracza 5 dawek na dobę.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Dostosowanie dawki podczas zmiany z stosowania lewodopy i karbidopy na produkt leczniczy Lecigon Produkt leczniczy Lecigon zawiera entakapon, który wzmacnia działanie lewodopy. Dlatego może zajść konieczność zmniejszenia łącznej dawki dobowej produktu leczniczego Lecigon średnio o 20-35% w porównaniu z poprzednią dawką lewodopy i karbidopy bez inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (ang. Catechol-O-Methyl Transferase, COMT). Ponieważ wpływ entakaponu na lewodopę zależy od dawki, oczekuje się większego zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących duże dawki. Początkowe ustawienie dawki jest oparte na dobowej dawce lewodopy przyjmowanej przez pacjenta. Wielkość dawki porannej powinna być taka sama, jak poprzednia poranna dawka lewodopy, aby jak najszybciej osiągnąć terapeutyczne stężenie w osoczu, plus objętość wymagana do napełnienia zgłębnika.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Ciągłą dawkę podtrzymującą należy wyliczyć na podstawie dobowej dawki lewodopy przyjmowanej przez pacjenta (z wyłączeniem dawki porannej) i początkowo zmniejszyć do 65% poprzedniej dobowej dawki lewodopy. Dawki są następnie stopniowo zwiększane w zależności od objawów klinicznych, aż do uzyskania pożądanego efektu. Przykład ustawienia dawki początkowej przed jej dostosowaniem: Poprzednia łączna dobowa dawka lewodopy: 1360 mg Poprzednia poranna dawka lewodopy: 100 mg Poprzednia dobowa dawka lewodopy (z wyłączeniem dawki porannej): 1260 mg/dobę Dawka poranna: 100 mg Co odpowiada objętości: 100 mg + 20 mg/mL = 5 mL Łączna dawka poranna: 5 mL + 3 mL (objętość do napełnienia zgłębnika) = 8 mL Ciągła dawka podtrzymująca: 1260 mg/dobę Ciągła dawka podtrzymująca zredukowana do 65%: 1260 mg/dobę x 0,65 = 819 mg/dobę Dawka na godzinę (obliczona na podstawie 16 godzin podawania dziennie): 819 mg/16 godzin = 51 mg/godzinę Co odpowiada godzinowemu natężeniu przepływu: 51 mg/godzinę/20 mg/mL = 2,5-2,6 mL/godzinę Dostosowanie dawki podczas zmiany z lewodopy i benserazydu na produkt leczniczy Lecigon Entakapon zwiększa biodostępność lewodopy ze standardowych produktów lewodopy i benserazydu nieco bardziej (5-10%) niż w przypadku standardowych produktów lewodopy i karbidopy.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Nie badano zmiany z lewodopy i benserazydu na produkt leczniczy Lecigon. Dostosowanie dawki podczas zmiany z lewodopy, karbidopy i entakaponu na produkt leczniczy Lecigon Początkowe ustawienie dawki jest oparte na dobowej dawce lewodopy przyjmowanej przez pacjenta. Początkowa wielkość dawki porannej powinna być taka sama, jak poprzednia poranna dawka lewodopy plus objętość wymagana do napełnienia zgłębnika. Ciągłą dawkę podtrzymującą przelicza się 1:1 i oblicza na podstawie dobowej dawki lewodopy przyjmowanej przez pacjenta (z wyłączeniem dawki porannej). Dawki są następnie stopniowo zwiększane w zależności od objawów klinicznych, aż do uzyskania pożądanego efektu. Nie badano zmiany z leczenia skojarzonego lewodopą, inhibitorem DDC i tolkaponem na produkt leczniczy Lecigon. Zmiana z leczenia skojarzonego lewodopą/karbidopą i agonistą dopaminy na produkt leczniczy Lecigon Podczas zmiany z leczenia agonistą dopaminy na monoterapię produktem leczniczym Lecigon, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia objawów odstawienia agonisty dopaminy i unikać nagłego odstawienia agonisty dopaminy.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Monitorowanie leczenia Po początkowym zwiększeniu dawki dawka poranna i dawka podtrzymująca są modyfikowane w ciągu kilku tygodni. Produkt leczniczy Lecigon jest początkowo podawany w monoterapii. W razie potrzeby można jednocześnie stosować inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (jednoczesne leczenie choroby Parkinsona, patrz także punkty 4.3 i 4.5). W przypadku przerwania lub zmiany leczenia innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu choroby Parkinsona może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego Lecigon. Nagłe pogorszenie odpowiedzi na leczenie z nawracającymi fluktuacjami ruchowymi powinno wzbudzić podejrzenie, że zgłębnik wprowadzony do dwunastnicy lub jelita czczego uległ przemieszczeniu do żołądka. Lokalizację zgłębnika należy określić w badaniu RTG. Jeśli pozycja jest nieprawidłowa, koniec zgłębnika należy przenieść do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Leczenie związane z otępieniem W przypadku podejrzenia lub rozpoznania otępienia ze zmniejszonym progiem dezorientacji pompa powinna być obsługiwana wyłącznie przez personel medyczny lub opiekuna. Nadużywanie produktu leczniczego Jeśli zachodzi podejrzenie o nadużywanie produktu leczniczego, pompa używana do podawania produktu leczniczego Lecigon (Crono LECIG) jest wyposażona w funkcję blokady. Ta funkcja uniemożliwia pacjentowi zmianę ustawień pompy. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma odpowiedniego zastosowania produktu leczniczego Lecigon u dzieci i młodzieży we wskazaniu zaawansowana choroba Parkinsona z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi oraz hiperkinezą lub dyskinezą. Osoby w podeszłym wieku Stosowanie lewodopy, karbidopy i entakaponu u pacjentów w podeszłym wieku oparte jest na rozległych doświadczeniach. Dawki dla wszystkich pacjentów, w tym dla osób w podeszłym wieku, są dostosowywane indywidualnie poprzez ich zwiększenie.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dawkowanie produktu leczniczego Lecigon jest dostosowywane indywidualnie poprzez zwiększenie do dawki zapewniającej optymalny efekt (co odpowiada indywidualnie zoptymalizowanej ekspozycji w osoczu na lewodopę, karbidopę i entakapon). W związku z tym, wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na lewodopę, karbidopę i entakapon jest brany pod uwagę przy ustalaniu dawki. Eliminacja entakaponu jest zmniejszona u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu leczniczego Lecigon u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dawkowanie produktu leczniczego Lecigon jest dostosowywane indywidualnie poprzez zwiększenie do dawki zapewniającej optymalny efekt (co odpowiada indywidualnie zoptymalizowanej ekspozycji w osoczu na lewodopę, karbidopę i entakapon).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
W związku z tym, przy ustalaniu dawki bierze się pod uwagę wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na lewodopę, karbidopę i entakapon. Zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę entakaponu. Brak specjalnych badań farmakokinetycznych dotyczących lewodopy i karbidopy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie (patrz punkt 5.2). Przerwanie leczenia Leczenie produktem leczniczym Lecigon można przerwać w dowolnym momencie, usuwając zgłębnik i pozostawiając ranę do zagojenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku konieczności nagłego zmniejszenia dawki lub konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Lecigon, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). W przypadku przerwania leczenia pacjent powinien otrzymać leczenie alternatywne. 5.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
SPOSÓB PODAWANIA Produkt leczniczy Lecigon to żel do ciągłego podawania dojelitowego (do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego). Do podawania produktu leczniczego Lecigon można stosować wyłącznie pompę Crono LECIG (CE 0476). Do przenośnej pompy dołączona jest instrukcja obsługi. Przed wykonaniem przezskórnej gastrostomii endoskopowej z założeniem na stałe zgłębnika do jelita czczego (PEG-J) należy rozważyć założenie tymczasowego zgłębnika nosowo-dwunastniczego lub nosowo-jelitowego w celu ustalenia, czy pacjent reaguje korzystnie na tę metodę leczenia. W przypadkach, gdy lekarz uzna, że ocena ta nie jest konieczna, można odstąpić od fazy próby z użyciem zgłębnika nosowo-jelitowego i rozpocząć leczenie bezpośrednio, zakładając zgłębnik PEG-J. W przypadku długotrwałego podawania, żel należy podawać za pomocą przenośnej pompy bezpośrednio do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego przez zgłębnik założony na stałe podczas przezskórnej gastrostomii endoskopowej.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Zgłębnik ten składa się z zewnętrznego zgłębnika przezbrzusznego oraz zgłębnika wewnętrznego. Alternatywnie, można rozważyć radiologiczną gastrojejunostomię, jeśli z jakiejkolwiek przyczyny przeprowadzenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej nie jest odpowiednie. Zabieg chirurgiczny i modyfikację dawki należy przeprowadzić we współpracy z kliniką neurologii. 6. WYMIANA WKŁADU Aby użyć nowego wkładu, należy umieścić go w przenośnej pompie, a system podłączyć do zgłębnika w celu podania, zgodnie z instrukcją. Wkład jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i nie powinien być używany dłużej niż 24 godziny. Pompę dozującą z zainstalowanym wkładem można nosić na ciele do 16 godzin. Podczas leczenia w ciągu nocy pompy nie należy nosić na ciele, ale można ją np. ustawić na stoliku nocnym. Po otwarciu wkładu można używać do następnego dnia, tj. do 24 godzin od pierwszego otwarcia.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dawkowanie
Wkład jest usuwany z pompy po 24 godzinach użytkowania lub po wyczerpaniu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Pod koniec terminu ważności żel może stać się lekko żółty lub czerwonawy. Nie wpływa to na stężenie leku ani na efekty leczenia.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jaskra z wąskim kątem przesączania. Ciężka niewydolność serca. Ciężkie zaburzenia rytmu serca. Ostry udar mózgu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Podawanie nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon. Te inhibitory należy odstawić co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lecigon. Produkt leczniczy Lecigon można podawać jednocześnie z zalecaną dawką inhibitora MAO o selektywnym działaniu względem MAO typu B (np. chlorowodorek selegiliny) (patrz punkt 4.5). Stany, w których przeciwwskazane jest stosowanie leków adrenergicznych, np. guz chromochłonny, nadczynność tarczycy i zespół Cushinga. Przebyty złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Przeciwwskazania
Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) i (lub) bezurazowy rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza). Podejrzane, niezdiagnozowane zmiany skórne lub czerniak w wywiadzie (lewodopa może aktywować czerniaka złośliwego).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Lecigon nie jest zalecany do stosowania w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. Produkt leczniczy Lecigon należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego lub płuc, astmą oskrzelową, chorobami nerek, wątroby lub zaburzeniami hormonalnymi lub chorobą wrzodową żołądka lub drgawkami w wywiadzie. U pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, u których występują resztkowe zaburzenia rytmu wywodzące się z węzłów przedsionkowych lub komorowych, należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca w okresie początkowej modyfikacji dawki. Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym Lecigon powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia zmian psychicznych, depresji ze skłonnościami samobójczymi i innych poważnych zmian psychicznych.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozą w przeszłości lub obecnie. Jednoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokujących receptory dopaminy, zwłaszcza antagonistów receptora D2, należy prowadzić z zachowaniem ostrożności, a pacjenta należy uważnie obserwować pod kątem utraty działania przeciwko chorobie Parkinsona lub nasilenia objawów parkinsonizmu (patrz punkt 4.5). Pacjenci z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania mogą być leczeni produktem leczniczym Lecigon z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. Produkt leczniczy Lecigon może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego produkt leczniczy Lecigon należy podawać ostrożnie pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje czynne produktu leczniczego Lecigon były powiązane z przypadkami senności i epizodami nagłego zasypiania u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.7 i 4.8). Po nagłym odstawieniu leków przeciw chorobie Parkinsona zgłaszano zespół objawów przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), w tym sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała, zmiany psychiczne (np. pobudzenie, dezorientacja, śpiączka) i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. U pacjentów z chorobą Parkinsona rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do NMS lub ciężkich dyskinez. Od momentu wprowadzenia entakaponu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki NMS, zwłaszcza po nagłym zmniejszeniu dawki lub odstawieniu entakaponu i innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o działaniu dopaminergicznym.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku zmniejszenia dawki produktu leczniczego Lecigon lub nagłego przerwania leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, zwłaszcza jeśli pacjent otrzymuje również leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki. Pacjentów należy systematycznie obserwować, czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów. Pacjentów i opiekunów należy poinformować, że u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Lecigon, mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczna skłonność do hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się i kompulsywne jedzenie. W przypadku wystąpienia takich objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że pacjenci z chorobą Parkinsona są narażeni na podwyższone ryzyko rozwoju czerniaka niż populacja ogólna.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie jest jasne czy obserwowane podwyższone ryzyko było spowodowane chorobą Parkinsona, czy innymi czynnikami, takimi jak leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona. Dlatego zaleca się pacjentom i ich opiekunom regularną obserwację zmian czerniakowych podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon. Najlepiej gdyby okresowe badania skóry wykonywane były przez odpowiednio wykwalifikowaną osobę (np. dermatologa). Jeżeli konieczne jest zastosowanie znieczulenia ogólnego, leczenie produktem leczniczym Lecigon można kontynuować dopóki pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze drogą doustną. W przypadku konieczności tymczasowego przerwania leczenia stosowanie produktu leczniczego Lecigon w takiej samej dawce jak poprzednio można wznowić, gdy tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie płynów. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego Lecigon, aby uniknąć dyskinez wywołanych przez lewodopę.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Lecigon zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego i nerek. Produkt leczniczy Lecigon zawiera hydrazynę, produkt rozkładu karbidopy, który może być genotoksyczny i prawdopodobnie rakotwórczy. Średnia zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Lecigon to 46 mL (co odpowiada 1,6 mg hydrazyny/dobę), a maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Lecigon to 100 mL (co odpowiada maksymalnie 3,5 mg hydrazyny/dobę). Kliniczne znaczenie tej ekspozycji na hydrazynę nie jest znane. Przebyta operacja w okolicy nadbrzusza może prowadzić do trudności w wykonaniu gastrostomii lub jejunostomii. Zgłaszane powikłania w przypadku lewodopy i (lub) karbidopy w badaniach klinicznych i obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują ropień, bezoar, niedrożność jelit, nadżerkę lub wrzód w miejscu wszczepienia implantu, krwotok jelitowy, niedokrwienie jelit, perforację jelit, wgłobienie, zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc (w tym zachłystowe zapalenie płuc), odmę otrzewnową, pooperacyjne zakażenie rany i posocznicę.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Bezoary to zalegające w przewodzie pokarmowym złogi niestrawnego materiału (np. niestrawne włókna warzywne lub owocowe). Bezoar wokół końca zgłębnika wprowadzonego do jelita czczego może służyć jako punkt wyjścia do rozwoju niedrożności lub wgłobienia jelita. Większość bezoarów występuje w żołądku, ale można je również spotkać w innych częściach przewodu pokarmowego. Objawem wyżej wymienionych powikłań może być ból brzucha. Niektóre z tych zdarzeń mogą skutkować poważnymi następstwami, takimi jak zabieg chirurgiczny lub zgon. Pacjentom należy zalecić, aby poinformowali lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy związane z powyższymi zdarzeniami. Zmniejszona zdolność obsługi systemu (pompy, zgłębników) może prowadzić do wystąpienia powikłań. W takich przypadkach opiekun (np. pielęgniarka, pomoc pielęgniarska lub bliski krewny) powinien pomagać pacjentowi.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Nagłe lub stopniowe nasilenie bradykinezy może wskazywać na niedrożność systemu zgłębnika z dowolnego powodu i wymaga zbadania. Utrata masy ciała jest związana z substancjami czynnymi produktu leczniczego Lecigon, dlatego opiekunowie powinni być świadomi możliwości utraty wagi. Zaleca się monitorowanie masy ciała, aby uniknąć znacznej utraty wagi. Dotyczy to w szczególności pacjentów z biegunką. U pacjentów z biegunką zaleca się kontrolowanie masy ciała w celu uniknięcia potencjalnego nadmiernego zmniejszenia masy ciała. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka, która pojawia się podczas stosowania entakaponu, może być objawem zapalenia jelita grubego. W przypadku przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia oraz wykonania badań. W razie potrzeby zastąpienie produktu leczniczego Lecigon lewodopą oraz inhibitorem DDC bez entakaponu lub innym lekiem dopaminergicznym należy wykonywać powoli.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Może być konieczne zwiększenie dawki lewodopy. W przypadku pacjentów, u których występuje postępujący jadłowstręt, osłabienie i utrata masy ciała w stosunkowo krótkim czasie, należy rozważyć ogólne badanie lekarskie, w tym ocenę czynności wątroby. Lewodopa i karbidopa mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki, gdy do badania ciał ketonowych w moczu używany jest test paskowy, a przegotowanie próbki moczu nie wpływa na tę reakcję. Stosowanie metod z użyciem oksydazy glukozowej może dawać fałszywie ujemne wyniki wskazujące na glikozurię. Zespół dysregulacji dopaminergicznej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) to uzależnienie powodujące stosowanie nadmiernych ilości produktu przez niektórych pacjentów leczonych lewodopą i karbidopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku wystąpienia DDS (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podejrzewa się nadużywanie produktu leczniczego, pompa używana do podawania produktu leczniczego Lecigon (Crono LECIG) jest wyposażona w funkcję blokady. U pacjentów leczonych żelem dojelitowym Duodopa (zawierającym lewodopę z karbidopą) notowano polineuropatię. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lecigon należy określić, czy u pacjenta w przeszłości występowały objawy polineuropatii oraz znane czynniki ryzyka, a następnie wykonywać badania okresowe. Produkt leczniczy Lecigon zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu na 1 mL. Każdy wkład zawiera 166 mg sodu co odpowiada 8,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji z produktem leczniczym Lecigon. Następujące interakcje są znane w przypadku skojarzeń lewodopy i karbidopy oraz entakaponu, lewodopy i karbidopy. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Lecigon z następującymi produktami leczniczymi: Leki przeciwnadciśnieniowe Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występowało po dodaniu skojarzeń lewodopy oraz inhibitora dekarboksylazy w leczenia pacjentów otrzymujących już leki przeciwnadciśnieniowe. Może zajść konieczność modyfikacji dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Podawanie nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon. Leczenie tymi inhibitorami należy przerwać co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lecigon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Interakcje
Rzadko zgłaszano działania niepożądane, w tym nadciśnienie i dyskinezę, wynikające z jednoczesnego podawania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i produktów karbidopy i lewodopy. Znaczna liczba pacjentów z chorobą Parkinsona była leczona skojarzeniem lewodopy, karbidopy, entakaponu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych z produktem leczniczym Lecigon. Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie z lewodopą, zmniejszając drżenie. Jednak stosowanie w skojarzeniu może zaostrzyć nieprawidłowe mimowolne ruchy. Leki przeciwcholinergiczne mogą osłabiać działanie lewodopy poprzez opóźnianie jej wchłaniania. Może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego Lecigon.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Interakcje
Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona Produkt leczniczy Lecigon może być stosowany jednocześnie z zalecaną dawką inhibitora MAO o selektywnym działaniu względem MAO typu B, np. chlorowodorkiem selegiliny. Jednoczesne stosowanie selegiliny i lewodopy oraz karbidopy było związane z ciężkim niedociśnieniem ortostatycznym. Dlatego w przypadku dodania selektywnego inhibitora MAO-B może zajść konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego Lecigon. Amantadyna i agoniści dopaminy, np. pirybedyl, działają synergistycznie z lewodopą i mogą nasilać działania niepożądane związane z lewodopą. Może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego Lecigon. Inne produkty lecznicze Antagoniści receptora dopaminy (niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i risperidon oraz leki przeciwwymiotne, np. metoklopramid), benzodiazepiny, izoniazyd, fenytoina i papaweryna mogą osłabiać terapeutyczne działanie lewodopy.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Interakcje
Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem leczniczym Lecigon nie występuje utrata odpowiedzi terapeutycznej. Sympatykomimetyki mogą nasilać sercowo-naczyniowe działania niepożądane związane z lewodopą. Lewodopa tworzy chelat z żelazem w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania lewodopy. Dlatego produkt leczniczy Lecigon i doustne produkty żelaza należy przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin. Produkt żelaza można przyjmować np. przed snem, jeśli pacjent nie korzysta z pompy w nocy. Ze względu na powinowactwo entakaponu do P450 2C9 w warunkach in vitro (patrz punkt 5.2), produkt leczniczy Lecigon może wpływać na produkty lecznicze, których metabolizm zależy od tego izoenzymu, np. S-warfaryny. Jednak, w badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników entakapon nie zmieniał stężeń S-warfaryny w osoczu, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą (ang.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Interakcje
Area Under the Curve, AUC) dla R-warfaryny wzrosło średnio o 18% (90% przedział ufności: 11-26%). Wartości INR wzrosły średnio o 13% (90% przedział ufności: 6-19 %). Z tego względu, u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się kontrolę INR na początku leczenia produktem leczniczym Lecigon. Nie badano wpływu podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy i produktu leczniczego Lecigon na biodostępność lewodopy.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak lub ograniczona liczba danych dotyczących stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Lecigon nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersi? Lewodopa i prawdopodobnie metabolity lewodopy przenikają do mleka ludzkiego. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Nie wiadomo, czy karbidopa i entakapon lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie karbidopy i entakaponu do mleka matki, ale nie wiadomo, czy przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących wpływu lewodopy, karbidopy i entakaponu lub ich metabolitów na noworodki i niemowlęta.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego podczas leczenia produktem leczniczym Lecigon należy unikać karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych z użyciem karbidopy, lewodopy lub entakaponu jako pojedynczych substancji nie obserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na płodność. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u zwierząt z zastosowaniem skojarzenia lewodopy, karbidopy i entakaponu.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Lecigon wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne i zawroty głowy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom leczonym produktem leczniczym Lecigon, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego snu, należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, które mogą narazić ich lub inne osoby na ryzyko poważnych obrażeń lub zgonu (np. obsługiwania maszyn) do momentu ustąpienia takich nawracających epizodów i senności (patrz także punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oczekiwany profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Lecigon ustalono w oparciu o dostępne dane pochodzące z badań klinicznych i doświadczeń w okresie po wprowadzeniu do obrotu lewodopy i karbidopy w żelu do podania dojelitowego oraz lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej. Do działań niepożądanych związanych z lekiem, które występują często podczas stosowania lewodopy i karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego i które mogą w związku z tym występować podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon, należą nudności i dyskineza. Działania niepożądane związane z urządzeniem i zabiegiem, które występują często w przypadku stosowania lewodopy i karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego i które mogą w związku z tym występować podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon, obejmują bóle brzucha, powikłania związane z wprowadzeniem zgłębnika, nadmierne tworzenie ziarniny, rumień w miejscu nacięcia, pooperacyjne zakażenie rany, wydzielina po zabiegu, ból związany z zabiegiem oraz reakcję w miejscu nacięcia.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
Większość z tych działań niepożądanych zgłaszano na wczesnym etapie badań, po zabiegu przezskórnej gastrostomii endoskopowej, i występowały one w ciągu pierwszych 28 dni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej są dyskinezy (dotyczące około 19% pacjentów); objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i biegunka (występujące u, odpowiednio, około 15% i 12% pacjentów); zaburzenia mięśni i tkanki łącznej (występujące u około 12% pacjentów); i nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) (występujące u około 10% pacjentów). W badaniach klinicznych z zastosowaniem doustnych produktów lewodopy, karbidopy i entakaponu lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą i inhibitorem DDC stwierdzono ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęku naczynioruchowego (rzadko).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
Ciężkie zapalenie wątroby, głównie z elementami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po doustnym podaniu lewodopy, karbidopy i entakaponu, chociaż w badaniach klinicznych nie stwierdzono żadnego przypadku. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące produktu leczniczego Lecigon, w którym udział wzięło 11 pacjentów z zaawansowaną postacią choroby Parkinsona. Działaniami niepożądanymi uważanymi za związane ze stosowaniem produktu leczniczego Lecigon były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. W tym dwudniowym badaniu nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych. Uważa się, że żadne działania niepożądane nie były związane z pompą podczas podawania produktu leczniczego Lecigon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 poniżej podsumowano działania niepożądane związane z produktem leczniczym, wyrobem i zabiegiem, obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu lewodopy, karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego oraz lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej, zestawiając je według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
W przypadku lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zebrano na podstawie badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i danych zebranych po wprowadzeniu entakaponu do obrotu w leczeniu skojarzonym z lewodopą i inhibitorem DDC. Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu lewodopy i karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego i (lub) lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane związane z lekiem Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość; agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywania: zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie aminokwasów (zwiększone stężenie kwasu metylomalonowego), zwiększone stężenie homocysteiny we krwi, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała, niedobór witaminy B6, niedobór witaminy B12 Zaburzenia psychiczne: niepokój, depresja, bezsenność, koszmary senne, pobudzenie, dezorientacja, omamy, zaburzenia kontroli impulsów, zaburzenia psychotyczne, napady snu, zaburzenia snu, samobójstwo, dezorientacja, euforia, strach, zwiększone libido (patrz punkt 4.4), próba samobójcza/zachowania samobójcze, nietypowe myśli, zespół dysregulacji dopaminergicznej Zaburzenia układu nerwowego: dyskineza, choroba Parkinsona/zaostrzenie parkinsonizmu (np.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
bradykineza), zawroty głowy, dystonia, ból głowy, hipoestezja, zjawisko on-off, parestezje, polineuropatia, senność, omdlenie, drżenie, hiperkineza, ataksja, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zaburzenia pamięci, demencja Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, kurcz powiek, podwójne widzenie, niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia serca: nieregularne tętno, choroba niedokrwienna serca inna niż zawał mięśnia sercowego (np. dusznica bolesna), kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, ból części ustnej, gardła, zachłystowe zapalenie płuc, dysfonia, nieprawidłowy wzorzec oddychania Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, zaparcia, biegunka, powiększenie obwodu brzucha, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku, niestrawność, dysfagia, wzdęcia, wymioty, zapalenie jelita grubego, krwotok z przewodu pokarmowego, nadmierne ślinienie się, bruksizm, ból języka, czkawka, zmiana zabarwienia śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, zapalenie wątroby głównie z elementami cholestazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: kontaktowe zapalenie skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka, łysienie, rumień, pokrzywka, zmiany zabarwienia skóry, włosów, paznokci i potu, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.3), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle mięśni i tkanek oraz bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, skurcze mięśni, ból szyi, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych: chromaturia, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, zakażenie dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, zaburzenia chodu, ból, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: upadki Działania niepożądane związane z urządzeniem dozującym i zabiegiem: zakażenia i zarażenia pasożytnicze, pooperacyjne zakażenie rany, zapalenie tkanki łącznej w miejscu nacięcia, zakażenie pozabiegowe, ropień pooperacyjny, posocznica Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu, zapalenie otrzewnej, odma otrzewnowa, bezoar, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, niedokrwienie przewodu pokarmowego, niedrożność przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, krwotok z jelita cienkiego, wrzód jelita cienkiego, perforacja jelita grubego, wgłobienie, perforacja żołądka, perforacja przewodu pokarmowego, niedokrwienie jelita cienkiego, perforacja jelita cienkiego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: nadmierne tworzenie ziarniny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: powikłania związane z wprowadzeniem urządzenia, przemieszczenie urządzenia, niedrożność urządzenia Opis wybranych działań niepożądanych Wprowadzenie entakaponu do istniejącego leczenia lewodopą, inhibitorem DDC może spowodować początkowe zwiększenie aktywności dopaminergicznej (np.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
dyskineza, nudności i wymioty). Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość występowania tych reakcji dopaminergicznych. Zaburzenia kontroli impulsów: U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Lecigon, może wystąpić kompulsywna skłonność do hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się i kompulsywne jedzenie (patrz punkt 4.4). Senność i nagłe napady snu: Entakapon w skojarzeniu z lewodopą był związany z sennością i nagłymi napadami snu u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.7). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Najbardziej widocznymi klinicznymi objawami przedawkowania lewodopy i karbidopy są dystonia i dyskineza. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Pirydoksyna nie przeciwdziała wpływowi produktu leczniczego Lecigon. Należy zastosować monitorowanie elektrokardiograficzne i uważnie obserwować pacjenta pod kątem rozwoju zaburzeń rytmu serca. W razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych produktów leczniczych razem z produktem leczniczym Lecigon. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana. Dane obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, w których największe zgłaszane dawki dobowe lewodopy i entakaponu w postaci doustnej wynosiły, odpowiednio, co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Przedawkowanie
Ostre przedmiotowe i podmiotowe objawy w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, splątanie, śpiączkę, bradykardię, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne’a -Stokesa, zmianę zabarwienia skóry, języka i spojówek oraz zmianę zabarwienie moczu.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Mechanizm działania Produkt leczniczy Lecigon to skojarzenie lewodopy, karbidopy jednowodnej i entakaponu (w stosunku 4:1:4) w postaci żelu do ciągłej infuzji dojelitowej w zaawansowanej postaci choroby Parkinsona z silnymi fluktuacjami ruchowymi i hiperkinezą lub dyskinezą. Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona są związane z brakiem dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, metaboliczny prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana obwodowo w tkankach, tylko niewielka część podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, kiedy lewodopa jest podawana bez inhibitorów enzymów metabolicznych.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Karbidopa jest obwodowym inhibitorem DDC, który ogranicza obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, zwiększając tym samym dostępność lewodopy w mózgu. Kiedy dekarboksylacja lewodopy jest zmniejszona przez jednoczesne podawanie inhibitora DDC, można zastosować niższą dawkę lewodopy i zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności. Kiedy dekarboksylaza jest hamowana przez inhibitor DDC, COMT staje się dominującym obwodowym szlakiem metabolicznym. Entakapon jest odwracalnym, swoistym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon zmniejsza klirens lewodopy z krwi, powodując zwiększenie AUC w profilu farmakokinetycznym lewodopy. W następstwie odpowiedź kliniczna na lewodopę jest przedłużona. Infuzja dojelitowa pojedynczo testowanych dawek produktu leczniczego Lecigon utrzymuje stężenie lewodopy w osoczu na stałym poziomie w ramach indywidualnego okna terapeutycznego.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Lecigon jest podawany przez wprowadzony zgłębnik bezpośrednio do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego. Istnieją duże różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (n=11) w układzie naprzemiennym z zastosowaniem produktu leczniczego Duodopa jako leku porównawczego, dojelitowe podanie produktu leczniczego Lecigon szybko doprowadziło do uzyskania terapeutycznego stężenia lewodopy w osoczu.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Porównywalne poziomy lewodopy utrzymywały się podczas infuzji zarówno w przypadku produktu leczniczego Lecigon, jak i Duodopa, jednak w ciągu dnia obserwowano stopniowe zwiększanie stężenia lewodopy w osoczu w przypadku produktu leczniczego Lecigon w porównaniu z produktem leczniczym Duodopa. Produkt leczniczy Lecigon miał statystycznie istotnie wyższą biodostępność lewodopy w porównaniu z produktem leczniczym Duodopa obliczoną podczas infuzji, AUC014h/dawkę (stosunek: 1,38; 95% przedział ufności [CI]: 1,26–1,51). Po zakończeniu infuzji poziom lewodopy szybko malał. Zmienność stężeń lewodopy w osoczu u poszczególnych osób była niewielka (13,8%) w ciągu 3 do 14 godzin od rozpoczęcia infuzji produktu leczniczego Lecigon. Przykład oczekiwanego profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu w przypadku stałej dawki podtrzymującej przedstawiono na Rysunku 1. W razie potrzeby można zastosować wiele dawek podtrzymujących w ciągu doby, okresu 24 godzin (opisanych w punkcie 4.2 Dawkowanie).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Rysunek 1: Przykład profilu stężenia lewodopy w osoczu w funkcji czasu dla łącznej dawki dobowej 800 mg lewodopy, przy dawce porannej (176 mg) i ciągłej dawce podtrzymującej (45 mg/godzinę) w ciągu dnia. (Symulacja z populacyjnego modelu farmakokinetyki, ang. pharmacokinetics, PK). Dystrybucja Objętość dystrybucji zarówno lewodopy (0,36–1,6 l/kg mc.), jak i entakaponu (0,27 l/kg mc.) w stanie stacjonarnym jest stosunkowo mała, natomiast dane dotyczące karbidopy nie są dostępne. Lewodopa w niewielkim stopniu (około 10–30%) wiąże się z białkami osocza, a karbidopa w około 36%, natomiast entakapon w dużym stopniu (około 98%) — głównie z albuminami surowicy. W stężeniach terapeutycznych entakapon nie wpływa na inne substancje czynne silnie wiążące się z białkami (np. warfaryna, kwas salicylowy, fenylobutazon lub diazepam), ani też nie wpływa znacząco na działanie żadnej z tych substancji czynnych w stężeniach terapeutycznych lub wyższych.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i eliminacja Lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana do różnych metabolitów: główne szlaki metaboliczne to dekarboksylacja z dopadekarboksylazą (DDC) i O-metylacja z COMT. Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, które są wydalane przede wszystkim z moczem w postaci glukuronidów lub związków niesprzężonych. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu. Entakapon jest metabolizowany prawie całkowicie, a metabolity są wydalane z moczem (10–20%) oraz żółcią i kałem (80–90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru. Cis-izomer stanowi około 5% całkowitej ilości w osoczu. Całkowity klirens mieści się w zakresie 0,55–1,38 l/kg mc./godzinę w przypadku lewodopy i około 0,70 l/kg mc./godzinę w przypadku entakaponu.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi 0,6–1,3 godziny dla lewodopy, 2–3 godziny dla karbidopy i 0,4–0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Średni szacowany okres półtrwania lewodopy podczas leczenia produktem leczniczym Lecigon wynosi 2,0 godziny. Dane z badań w warunkach in vitro z użyciem preparatów mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ok. 4 µM). Entakapon miał niewielki lub hamujący wpływ na działanie innych typów izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19) lub też nie miał takiego wpływu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Kiedy lewodopa jest podawana bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe, a eliminacja wolniejsza u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak po podaniu lewodopy w skojarzeniu z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodszych, jednak AUC jest nadal 1,5-razy większe u osób w podeszłym wieku ze względu na związane z wiekiem zmniejszenie aktywności i klirensu DDC. Nie ma istotnych różnic w wartości AUC dla karbidopy lub entakaponu między osobami młodszymi (45–64 lat) i starszymi (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest znacznie większa u kobiet niż u mężczyzn, nawet w obecności entakaponu. Ta różnica wynika głównie z różnicy w masie ciała. Nie ma różnicy pomiędzy płciami pod względem biodostępności karbidopy lub entakaponu. Zaburzenia czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest spowolniony u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha), co prowadzi do zwiększenia stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma specjalnych badań farmakokinetycznych dotyczących lewodopy i karbidopy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Produktu leczniczego Lecigon nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek: Zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę entakaponu. Brak specjalnych badań farmakokinetycznych dotyczących lewodopy i karbidopy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tradycyjne badania lewodopy, karbidopy i entakaponu, w których substancje te były badane pojedynczo lub w skojarzeniu, pod kątem badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, ogólnej toksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie wykazały żadnego szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach ogólnej toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek entakaponu, sądzono, że niedokrwistość jest prawdopodobnie spowodowana zdolnością entakaponu do tworzenia chelatu z żelazem. W związku z toksycznym wpływem entakaponu na reprodukcję, u królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i nieznaczne opóźnienie rozwoju układu kostnego po narażeniu układowym w terapeutycznym zakresie dawk i. Zarówno lewodopa, jak i skojarzenia karbidopy i lewodopy powodowały u królików trzewne i szkieletowe wady rozwojowe. Hydrazyna jest produktem rozkładu karbidopy.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach na zwierzętach hydrazyna charakteryzowała się znaczną toksycznością ogólnoustrojową, szczególnie w przypadku narażenia drogą wziewną. W badaniach tych wykazano, że hydrazyna jest hepatotoksyczna, działa toksycznie na OUN (chociaż nie opisywano tego po leczeniu doustnym) oraz jest genotoksyczna i rakotwórcza (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karmeloza sodowa Kwas solny rozcieńczony Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 26 tygodni. Otwarty wkład: Zużyć natychmiast. Produkt może być używany do 24 godzin po wyjęciu z lodówki. Pompę dozującą z zainstalowanym wkładem można nosić na ciele do 16 godzin. Podczas leczenia w ciągu nocy pompy nie należy nosić na ciele, ale można ją np. ustawić na stoliku nocnym. Niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Instrukcje dotyczące przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 47 mL żelu we wkładzie z polipropylenu (PP). Szerszy koniec plastikowego wkładu zamknięty korkiem z gumy poliizoprenowej, pełniącym funkcję tłoka.
CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml
Dane farmaceutyczne
Wąski wylot wkładu zamknięty nasadką koloru fioletowego typu ENFit z PP. Pudełko tekturowe zawierające 7 wkładów. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Wkłady są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Otwartego wkładu nie wolno używać ponownie. Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ongentys 25 mg kapsułki twarde Ongentys 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ongentys 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg opikaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 171,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Ongentys 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg opikaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 148,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) Ongentys 25 mg kapsułki twarde Jasnoniebieskie kapsułki, rozmiar 1, o długości około 19 mm, z nadrukiem „OPC 25” na górnej oraz „Bial” na dolnej części kapsułki. Ongentys 50 mg kapsułki twarde Ciemnoniebieskie kapsułki, rozmiar 1, o długości około 19 mm, z nadrukiem „OPC 50” na górnej oraz „Bial” na dolnej części kapsułki.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ongentys jest wskazany w leczeniu wspomagającym terapię produktami złożonymi zawierającymi lewodopę i inhibitory dekarboksylazy DOPA (DDCI) u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona oraz fluktuacjami ruchowymi końca dawki, których nie można opanować stosując te produkty złożone.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 50 mg opikaponu. Ongentys należy przyjmować raz na dobę przed pójściem spać, na co najmniej jedną godzinę przed przyjęciem lub po przyjęciu produktów złożonych zawierających lewodopę. Dostosowanie dawek leczenia choroby Parkinsona Produkt leczniczy Ongentys należy podawać jako dodatek do leczenia lewodopą i nasila działanie lewodopy. Z tego powodu często konieczne jest dostosowanie dawki lewodopy poprzez przedłużenie odstępów między dawkami i (lub) zmniejszenie ilości lewodopy na dawkę w ciągu pierwszych dni lub tygodni po włączeniu leczenia opikaponem zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta (patrz punkt 4.4) Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej dawki następną dawkę należy przyjąć zgodnie z planem. Pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów w wieku ≥ 85 lat, ponieważ doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ opikapon nie jest wydalany przez nerki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Childa-Pugha). Doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów i może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania opikaponu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ongentys nie jest właściwe u dzieci i młodzieży z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Guz chromochłonny rdzenia nadnerczy, przyzwojak lub inne nowotwory wydzielające katecholaminy. Wywiad świadczący o przebytym złośliwym zespole neuroleptycznym i (lub) rabdomiolizie, niezwiązanej z urazem. Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO-A i MAO-B) (np. fenelzyny, tranylcyprominy i moklobemidu) innych niż stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dostosowanie dawek leczenia choroby Parkinsona Ongentys należy stosować wspomagająco w leczeniu lewodopą. Z tego powodu środki ostrożności odnoszące się do terapii lewodopą należy również uwzględniać w odniesieniu do produktu leczniczego Ongentys. Opikapon nasila działanie lewodopy. W celu zmniejszenia dopaminergicznych działań niepożądanych związanych z podawaniem lewodopy (tzn. dyskinezy, omamów, nudności, wymiotów i niedociśnienia ortostatycznego) często konieczne jest dostosowanie dawki dobowej lewodopy poprzez wydłużenie odstępów pomiędzy poszczególnymi dawkami i (lub) zmniejszenie ilości lewodopy w dawce w ciągu pierwszych dni lub tygodni po wprowadzeniu leczenia produktem leczniczym Ongentys, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie przerwania leczenia produktem leczniczym Ongentys konieczne jest dostosowanie dawkowania pozostałych leków przeciw chorobie Parkinsona, szczególnie lewodopy, w celu uzyskania wystarczającej kontroli objawów. Zaburzenia psychiczne Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować, że u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi mogą wystąpić zaburzenia kontroli impulsu, obejmujące patologiczny hazard, nasilenie popędu płciowego, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kompulsywne robienie zakupów, napady objadania się i jedzenie kompulsywne. Należy monitorować pacjentów czy nie rozwijają się u nich zaburzenia kontroli impulsu. W razie wystąpienia takich objawów zaleca się modyfikację leczenia. Inne W badaniach oceniających stosowanie inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (COMT) zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów, u których w stosunkowo krótkim czasie występuje postępujący jadłowstręt, astenia i utrata masy ciała, należy rozważyć ogólną ocenę stanu zdrowia obejmującą ocenę czynności wątroby. Substancje pomocnicze Ongentys zawiera laktozę. Produkt leczniczy Ongentys nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ongentys zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) Skojarzone stosowanie opikaponu i inhibitorów MAO może doprowadzić do zahamowania większości szlaków odpowiedzialnych za metabolizm katecholamin. Z tego powodu jednoczesne stosowanie inhibitorów (MAO-A i MAO-B) (np. fenelzyny, tranylcyprominy i moklobemidu) innych niż stosowane w leczeniu choroby Parkinsona jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie opikaponu i inhibitorów MAO w leczeniu choroby Parkinsona, np. razagiliny (maksymalnie 1 mg/dobę) i selegiliny (maksymalnie 10 mg/dobę w przypadku produktu do podawania doustnego lub 1,25 mg/dobę w przypadku produktu do wchłaniania podpoliczkowego). Brak jest doświadczeń dotyczących jednoczesnego stosowania opikaponu z inhibitorem MAO-B safinamidem. Z tego powodu ich jednoczesne stosowanie należy rozważać z odpowiednią ostrożnością.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem COMT Opikapon może zakłócać metabolizm produktów leczniczych zawierających grupę katecholową, które są metabolizowane przez COMT, np. rymiteronu, izoprenaliny, adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy, dopeksaminy lub doputaminy, prowadząc do nasilenia efektów działania tych produktów leczniczych. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych tymi produktami leczniczymi przy stosowaniu opikaponu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny Dostępne są ograniczone doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania opikaponu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny (np. wenlafaksyną, maprotyliną i dezypraminą). Z tego powodu ich jednoczesne stosowanie należy rozważać z odpowiednią ostrożnością.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
Chinidyna Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że w przypadku jednoczesnego podania (w ciągu 1 godziny) pojedynczej dawki 50 mg opikaponu z pojedynczą dawką chinidyny (600 mg) ekspozycja ogólnoustrojowa na opikapon była zmniejszona o 37% (AUC 0-tlast ). Należy zatem zwrócić szczególną uwagę na przypadki, w których chinidyna musi być podawana razem z opikaponem, ponieważ należy unikać ich jednoczesnego podawania. Substraty cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1 Opikapon jest słabym inhibitorem in vitro cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1, natomiast repaglinid jest wrażliwym substratem cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1. Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych osób wykazało brak zmian w ekspozycji na repaglinid w przypadku podawania repaglinidu po wielokrotnym podaniu opikaponu w dawce 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania opikaponu u kobiet w okresie ciąży. Opikapon przenikał przez łożysko u szczurów. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Ongentys nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Stężenia opikaponu w mleku szczurów w okresie laktacji były równoważne ze stężeniami w osoczu. Nie wiadomo, czy opikapon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Ongentys należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie badano wpływu opikaponu na płodność u ludzi. Badania opikaponu na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Opikapon w skojarzeniu z lewodopą może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opikapon wraz z lewodopą może powodować zawroty głowy, objawowe zaburzenia ortostatyczne i senność. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczyły układu nerwowego. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym zaistniałym w trakcie leczenia była dyskineza (17,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli (Tabela 1) wszystkie działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często ((≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ((≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Częstość występowania działań niepożądanych (MedDRA) w badaniach fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania osłabienie apetytu, hipertrójglicerydemia
Zaburzenia psychiczne nietypowe sny, omamy,omamy wzrokowe, bezsenność lęk, depresja, omamy słuchowe, koszmary nocne,zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego dyskineza zawroty głowy, ból głowy, senność zaburzenia smaku,hiperkinezja, omdlenie
Zaburzenia oka suchość oka
Zaburzenia ucha ibłędnika zatkanie ucha
Zaburzenia serca kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie ortostatyczne nadciśnienie tętnicze krwi,niedociśnienie tętniczekrwi
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność
Zaburzenia żołądka ijelit zaparcia,suchość w ustach, nudności, wymioty wzdęcie brzucha, ból brzucha,ból w nadbrzuszu,dyspepsja

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej skurcze mięśni drgania mięśni, sztywnośćmięśniowo-szkieletowa,ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zmiana zabarwieniamoczu,zwiększone oddawanie moczu w nocy
Badania diagnostyczne zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak jest znanej swoistej odtrutki. Należy stosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy rozważyć usunięcie opikaponu płukaniem żołądka i (lub) inaktywacją węglem aktywowanym.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobie Parkinsona, inne leki dopaminergiczne, kod ATC: N04BX04 Mechanizm działania Opikapon jest obwodowym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem katecholo-O-metylotransferazy (COMT), cechującym się wysoką zdolnością wiązania (subpikomolową), co przekłada się na wolną stałą tempa dysocjacji kompleksów i długi czas działania in vivo (< 24 godz.). W obecności inhibitora dekarboksylazy DOPA (DDCI) COMT staje się głównym enzymem metabolizującym lewodopę, katalizującym jej konwersję do 3-O-metyldopy (3-OMD) w mózgu i nerwach obwodowych. U pacjentów przyjmujących lewodopę i DDCI o działaniu obwodowym, takie jak karbidopę lub benserazyd, opikapon zwiększa stężenia lewodopy w osoczu, tym samym poprawiając odpowiedź kliniczną na lewodopę. Działanie farmakodynamiczne Opikapon wykazywał znaczące (> 90%) i długotrwałe (> 24 godzin) hamowanie COMT u osób zdrowych po podaniu 50 mg opikaponu.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W stanie stacjonarnym 50 mg opikaponu znacząco – około 2-krotnie w porównaniu z placebo – zwiększyło zakres ekspozycji ogólnoustrojowej po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100/25 mg lewodopy/karbidopy albo 100/25 mg lewodopy/benserazydu po upływie 12 godzin po podaniu dawki opikaponu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania opikaponu wykazano w dwóch badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupami kontrolnymi przyjmującymi placebo i czynny lek (tylko Badanie 1), w których wzięło udział 1027 zrandomizowanych dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, leczonych lewodopą/DDCI (pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przeciw chorobie Parkinsona) i fluktuacjami ruchowymi końca dawki, przez okres do 15 tygodni. Podczas badania przesiewowego średni wiek był podobny we wszystkich grupach terapeutycznych w obu badaniach i mieścił się w zakresie od 61,5 do 65,3 lat.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci wykazywali stadia ciężkości choroby od 1 do 3 (zmodyfikowana skala Hoehna i Yahra) w fazie ON, w ramach leczenia otrzymywali 3 do 8 dawek lewodopy/DDCI na dobę i wykazywali przeciętny dobowy czas trwania fazy OFF co najmniej 1,5 godziny. W obydwu badaniach 783 pacjentów otrzymywało 25 mg lub 50 mg opikaponu albo placebo. W Badaniu 1 122 pacjentów było leczonych 5 mg opikaponu i 122 pacjentów było leczonych 200 mg entakaponu (aktywny lek porównawczy). Większość pacjentów leczonych w obydwu badaniach głównych była leczona lewodopą o natychmiastowym uwalnianiu/DDCI. W połączonych badaniach fazy III było 60 pacjentów stosujących głównie lewodopę o kontrolowanym uwalnianiu (tzn. >50% postaci lewodopy/DDCI), 48 spośród nich było leczonych wyłącznie postaciami lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chociaż brak jest dowodów, że stosowanie produktów lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu wpływa na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania opikaponu, doświadczenie z takimi produktami jest ograniczone. Opikapon wykazywał skuteczność kliniczną lepszą niż placebo podczas leczenia podwójnie ślepą próbą, zarówno w zakresie pierwszorzędowej zmiennej dotyczącej skuteczności stosowanej w obydwu badaniach głównych, tzn. skrócenia czasu trwania fazy OFF (tabela 2), odsetka uczestników, u których uzyskano odpowiedź w zakresie czasu trwania fazy OFF (tzn. uczestników, u których wystąpiło skrócenie czasu trwania fazy OFF o co najmniej 1 godzinę od punktu początkowego do punktu końcowego) (tabela 3), jak i w zakresie większości drugorzędowych punktów końcowych ocenianych na podstawie dzienników pacjentów. Skrócenie średniej LS bezwzględnego czasu trwania fazy OFF w stosunku do wartości wyjściowych w grupie otrzymującej entakapon wyniosło -78,7 minuty.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica zmiany średniej LS czasu trwania fazy OFF dla entakaponu w porównaniu z placebo w Badaniu 1 wyniosła -30,5 minuty. Różnica zmiany średniej LS czasu trwania fazy OFF dla opikaponu w dawce 50 mg w porównaniu z entakaponem wyniosła -24,8 minuty oraz wykazano równoważność opikaponu w dawce 50 mg wobec entakaponu (przedział ufności 95%: -61,4, 11,8). Tabela 2 – Zmiana bezwzględnego czasu trwania fazy OFF i fazy ON (w minutach) w punkcie końcowym w stosunku do wartości wyjściowych

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie N Średnia LS 95% CI Wartość p
Badanie 1
Zmiana czasu trwania fazy OFF
Placebo 121 -48,3 — —
OPC 5 mg 122 -77,6 — —
OPC 25 mg 119 -73,2 — —
OPC 50 mg 115 -103,6 — —
OPC 5 mg – Placebo — -29,3 -65,5; 6,8 0,0558
OPC 25 mg – Placebo — -25,0 -61,5; 11,6 0,0902
OPC 50 mg – Placebo — -55,3 -92,0; -18,6 0,0016
Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskineza
Placebo 121 40,0 — —
OPC 5 mg 122 75,6 — —
OPC 25 mg 119 78,6 — —
OPC 50 mg 115 100,8 — —
OPC 5 mg – Placebo — 35,6 -2,5; 73,7 0,0670
OPC 25 mg – Placebo — 38,6 0,2; 77,0 0,0489

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie N Średnia LS 95% CI Wartość p
OPC 50 mg – Placebo — 60,8 22,1; 99,6 0,0021
Badanie 2
Zmiana czasu trwania fazy OFF
Placebo 136 -54,6 — —
OPC 25 mg 125 -93,2 — —
OPC 50 mg 150 -107,0 — —
OPC 25 mg – placebo — -38,5 -77,0; -0,1 0,0900
OPC 50 mg – placebo — -52,4 -89,1; -15,7 0,0101
Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskineza
Placebo 136 37,9 — —
OPC 25 mg 125 79,7 — —
OPC 50 mg 150 77,6 — —
OPC 25 mg – placebo — 41,8 0,7; 82,9 0,0839
OPC 50 mg – placebo — 39,7 0,5; 78,8 0,0852

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; średnia LS = średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów; N = liczba niebrakujących wartości; OPC = opikapon. a. Czas trwania fazy ON bez męczących dyskinez = czas trwania fazy ON z niemęczącymi dyskinezami + czas trwania fazy ON bez dyskinezy Tabela 3 – Wskaźniki uczestników, u których uzyskano odpowiedź w zakresie czasu trwania fazy OFF w punkcie końcowym

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj odpowiedzi Placebo(N=121) Entakapon(N=122) OPC 5 mg(N=122) OPC 25 mg(N=119) OPC 50 mg(N=115)
Badanie 1
Skrócenie czasutrwania fazy OFF
Uczestnicy, u których uzyskanoodpowiedź, n (%) 55 (45,5) 66 (54,1) 64 (52,5) 66 (55,5) 75 (65,2)
Różnica w odniesieniu doplacebo
Wartość p — 0,1845 0,2851 0,1176 0,0036
(95% CI) (-0,039; 0,209) (-0,056; 0,193) (-0,025; 0,229) (0,065; 0,316)
Badanie 2
Skrócenie czasutrwania fazy OFF
Uczestnicy, u których uzyskanoodpowiedź, n (%) 65 (47,8) n.d. n.d. 74 (59,2) 89 (59,3)
Różnica w odniesieniu doplacebo
Wartość p — — — 0,0506 0,0470
(95% CI) (0,001; 0,242) (0,003; 0,232)

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów; n = liczba pacjentów z dostępnymi informacjami; n.d. = nie dotyczy; OPC = opikapon Uwaga: Uczestnik, u którego uzyskano odpowiedź to pacjent, u którego nastąpiło skrócenie o co najmniej 1 godzinę bezwzględnego czasu trwania fazy OFF (uczestnik, u którego uzyskano odpowiedź w zakresie fazy OFF) Wyniki otwartych (OL) badań rozszerzonych trwających 1 rok, z udziałem 862 pacjentów, kontynuujących leczenie z badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (Badanie 1-OL i Badanie 2-OL) wskazały utrzymanie działania uzyskanego w okresach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach OL wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 25 mg opikaponu w pierwszym tygodniu (7 dni), niezależnie od ich uprzedniego leczenia w okresie podwójnie ślepej próby. Jeśli fluktuacje ruchowe końca dawki nie były wystarczająco kontrolowane i dopuszczała to tolerancja, dawka opikaponu mogła być zwiększona do 50 mg.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli były obserwowane nieakceptowalne dopaminergiczne działania niepożądane, dawka lewodopy była dostosowywana. Jeśli nie było to wystarczające do leczenia działań niepożądanych, możliwe było wtedy stopniowe zmniejszenie dawki opikaponu. W przypadku innych działań niepożądanych możliwe było dostosowanie dawki lewodopy i (lub) opikaponu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań opikaponu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Opikapon wchłania się w małym stopniu (ok. 20%) . Wyniki badań farmakokinetyki wykazały, że wchłanianie opikaponu jest szybkie, a t max po podawaniu wielokrotnym dawki wynoszącej maksymalnie 50 mg opikaponu raz na dobę wynosi 1,0 godz. do 2,5 godz. Dystrybucja Badania in vitro nad opikaponem w stężeniach 0,3-30 µg/ml wykazały, że wiązanie 14 C-opikaponu z białkami osocza ludzkiego jest wysokie (99,9%) i nie zależy od stężenia. Na wiązanie 14 C-opikaponu z białkami osocza nie wpływała obecność warfaryny, diazepamu, digoksyny i tolbutamidu, a na wiązanie 14 C-warfaryny, 2- 14 C-diazepamu, 3 H-digoksyny i 14 C-tolbutamidu nie wpływała obecność opikaponu i siarczanu opikaponu, który jest głównym metabolitem u ludzi. Po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji opikaponu stosowanego w dawce 50 mg wynosiła 29 l przy zmienności międzyosobniczej wynoszącej 36%.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Sulfatacja opikaponu wydaje się być głównym szlakiem metabolicznym u ludzi. Prowadzi ona do powstawania nieaktywnego metabolitu siarczanu opikaponu. Inne szlaki metaboliczne obejmują glukuronidację, metylację i redukcję. Największe wzrosty stężenia w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg 14 C-opikaponu wykazały metabolity BIA 9-1103 (siarczan) i BIA 9-1104 (metylowany), odpowiednio 67,1 i 20,5% AUC radioaktywności. Nie stwierdzono obecności innych metabolitów w dających się oznaczyć stężeniach w większości próbek osocza pobranych podczas badania klinicznego bilansu masy. Metabolit w postaci zredukowanego opikaponu (w badaniach nieklinicznych oceniony jako aktywny) jest metabolitem występującym w małym stężeniu w ludzkim osoczu, który odpowiada za mniej niż 10% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na opikapon. W badaniach in vitro w mikrosomach wątroby ludzkiej obserwowano mniejsze zahamowanie CYP1A2 i CYP2B6.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wszystkie redukcje aktywności zasadniczo występowało przy największym stężeniu opikaponu (10 µg/ml). Badanie in vitro wykazało, że opikapon hamował aktywność cytochromu CYP2C8. Badanie dawki pojedynczej opikaponu 25 mg wykazało średnie zwiększenie o 30% wskaźnika, ale nie zakresu ekspozycji na repaglinid (substrat CYP2C8) przy jednoczesnym podawaniu tych dwóch leków. Drugie przeprowadzone badanie wykazało, że w stanie stacjonarnym opikapon w dawce 50 mg nie miał wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na repaglinid. Opikapon zmniejszał aktywność CYP2C9 poprzez kompetycyjny/mieszany mechanizm hamowania. Jednak badania interakcji klinicznych przeprowadzane z warfaryną wykazały brak działania opikaponu na farmakodynamikę warfaryny, substrat CYP2C9. Eliminacja U zdrowych uczestników okres półtrwania eliminacji opikaponu (t 1/2 ) wynosił 0,7 godz. do 3,2 godz. po podawaniu wielokrotnym dawki wynoszącej maksymalnie 50 mg opikaponu raz na dobę.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po wielokrotnym podawaniu raz na dobę dawek doustnych opikaponu w zakresie 5–50 mg, siarczan opikaponu wykazywał długą fazę terminalną z wartościami okresu półtrwania eliminacji w zakresie 94–122 godz. i, w wyniku tego długiego okresu półtrwania w fazie terminalnej, siarczan opikaponu wykazywał wysoki wskaźnik kumulacji w osoczu, o wartościach bliskich maksymalnie 6,6. Po podaniu doustnym pozorny całkowity klirens opikaponu stosowanego w dawce 50 mg wynosił 22 l/godz. przy zmienności międzyosobniczej wynoszącej 45%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 14 C-opikaponu główną drogą wydalania epikaponu i jego metabolitów było wydalanie z kałem, stanowiące 58,5%-76,8% podanej dawki radioaktywnej (średnio 67,2%). Pozostała część dawki radioaktywnej była wydalana z moczem (średnio 12,8%) i z powietrzem wydychanym (średnio 15,9%).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównym metabolitem w moczu był glukuronidowy metabolit opikaponu, natomiast lek macierzysty i inne metabolity występowały na ogół w stężeniach niższych niż granica możliwości oznaczenia. W sumie można wyciągnąć wniosek, że nerki nie stanowią głównej drogi wydalania produktu leczniczego. Dlatego też można założyć, że opikapon i jego metabolity są wydalane głównie z kałem. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na opikapon po wielokrotnym podawaniu raz na dobę dawki opikaponu wynoszącej maksymalnie 50 mg zwiększała się proporcjonalnie do dawki. Transportery Wpływ transporterów na opikapon Badania in vitro wykazały, że opikapon nie jest transportowany przez OATP1B1, ale jest transportowany przez OATP1B3 oraz transportowany na zewnątrz komórki przez P-gp i BCRP. BIA 9-1103, jego główny metabolit, był transportowany przez OATP1B1 i OATP1B3 oraz transportowany na zewnątrz komórki przez BCRP, ale nie jest substratem dla transportera na zewnątrz komórki P-gp/MDR1.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ opikaponu na transportery Przy stężeniach istotnych klinicznie nie oczekuje się, aby opikapon hamował transportery OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 i MATE2-K jak sugerują badania in vitro i in vivo . Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Farmakokinetykę opikaponu oceniano u uczestników w podeszłym wieku (w wieku 65–78 lat) po podawaniu wielokrotnym dawki 30 mg przez 7 dni. Zwiększenie zarówno wskaźnika, jak i zakresu ekspozycji ogólnoustrojowej obserwowano w populacji pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z populacją młodych pacjentów. U uczestników w podeszłym wieku hamowanie aktywności S-COMT było znacząco zwiększone. Skali tego działania nie uznano za znaczącą klinicznie. Masa ciała Nie ma związku pomiędzy ekspozycją na opikapon i masą ciała w zakresie 40-100 kg. Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) jest ograniczone.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę opikaponu oceniano u zdrowych uczestników oraz pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 50 mg. Biodostępność opikaponu była znacząco wyższa u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością wątroby i nie zaobserwowano obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Jednak ze względu na fakt, że opikapon jest przeznaczony do stosowania jako leczenie wspomagające terapię lewodopą, można rozważyć dostosowanie dawek w oparciu o potencjalnie nasiloną odpowiedź dopaminergiczną na lewodopę i związaną z tym tolerancję. Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa- Pugha) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano bezpośrednio farmakokinetyki opikaponu u uczestników z przewlekłą niewydolnością nerek.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak przeprowadzono ocenę dawki 50 mg opikaponu u uczestników włączonych do obydwu badań fazy III, których GFR/1,73 m 2 wynosił < 60 ml/min (tzn. z umiarkowanie zmniejszoną zdolnością wydalniczą nerek) i przy zastosowaniu zbiorczych danych dotyczących BIA 9-1103 (głównego metabolitu opikaponu). Nie obserwowano wpływu na stężenia BIA 9-1103 w osoczu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, nie ma więc potrzeby rozważania dostosowania dawki.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów opikapon nie wpływał na płodność u samców i samic ani na rozwój przedurodzeniowy przy poziomach ekspozycji przekraczających 22- krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U ciężarnych królików opikapon był w mniejszym stopniu dobrze tolerowany, co prowadziło do maksymalnych poziomów ekspozycji ogólnoustrojowej w okolicy lub poniżej zakresu terapeutycznego. Chociaż nie zaobserwowano negatywnego wpływu na rozwój zarodka i płodu, badanie nie jest uznawane za predykcyjne dla oceny ryzyka u ludzi.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Skrobi glikolan sodu, typ A Skrobia kukurydziana preżelatynizowana Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Lak aluminiowy indygotyny (E 132) Erytrozyna (E 127) Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz użyty do nadruku Ongentys 25 mg kapsułki twarde Szelak Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony Lak aluminiowy indygotyny (E 132) Ongentys 50 mg kapsułki twarde Szelak Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony Simetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Butelki z HDPE: 3 lata Blistry: 5 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blistry: Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. Butelki z HDPE: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ongentys 25 mg kapsułki twarde Białe butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciami zabezpieczającymi przed dostępem dzieci z polipropylenu (PP), zawierające 10 lub 30 kapsułek. Blistry OPA/Al/PVC//Al zawierające 10 lub 30 kapsułek. Ongentys 50 mg kapsułki twarde Białe butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciami zabezpieczającymi przed dostępem dzieci z polipropylenu (PP), zawierające 10, 30 lub 90 kapsułek. Blistry OPA/Al/PVC//Al zawierające 10, 30 lub 90 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ongentys 25 mg kapsułki twarde Ongentys 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ongentys 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg opikaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 171,9 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Ongentys 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg opikaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 148,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) Ongentys 25 mg kapsułki twarde Jasnoniebieskie kapsułki, rozmiar 1, o długości około 19 mm, z nadrukiem „OPC 25” na górnej oraz „Bial” na dolnej części kapsułki. Ongentys 50 mg kapsułki twarde Ciemnoniebieskie kapsułki, rozmiar 1, o długości około 19 mm, z nadrukiem „OPC 50” na górnej oraz „Bial” na dolnej części kapsułki.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ongentys jest wskazany w leczeniu wspomagającym terapię produktami złożonymi zawierającymi lewodopę i inhibitory dekarboksylazy DOPA (DDCI) u dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona oraz fluktuacjami ruchowymi końca dawki, których nie można opanować stosując te produkty złożone.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 50 mg opikaponu. Ongentys należy przyjmować raz na dobę przed pójściem spać, na co najmniej jedną godzinę przed przyjęciem lub po przyjęciu produktów złożonych zawierających lewodopę. Dostosowanie dawek leczenia choroby Parkinsona Produkt leczniczy Ongentys należy podawać jako dodatek do leczenia lewodopą i nasila działanie lewodopy. Z tego powodu często konieczne jest dostosowanie dawki lewodopy poprzez przedłużenie odstępów między dawkami i (lub) zmniejszenie ilości lewodopy na dawkę w ciągu pierwszych dni lub tygodni po włączeniu leczenia opikaponem zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta (patrz punkt 4.4) Pominięcie dawki W razie pominięcia jednej dawki następną dawkę należy przyjąć zgodnie z planem. Pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w celu uzupełnienia dawki pominiętej.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów w wieku ≥ 85 lat, ponieważ doświadczenie w tej grupie wiekowej jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ opikapon nie jest wydalany przez nerki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Childa-Pugha). Doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów i może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania opikaponu u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ongentys nie jest właściwe u dzieci i młodzieży z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Guz chromochłonny rdzenia nadnerczy, przyzwojak lub inne nowotwory wydzielające katecholaminy. Wywiad świadczący o przebytym złośliwym zespole neuroleptycznym i (lub) rabdomiolizie, niezwiązanej z urazem. Jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO-A i MAO-B) (np. fenelzyny, tranylcyprominy i moklobemidu) innych niż stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dostosowanie dawek leczenia choroby Parkinsona Ongentys należy stosować wspomagająco w leczeniu lewodopą. Z tego powodu środki ostrożności odnoszące się do terapii lewodopą należy również uwzględniać w odniesieniu do produktu leczniczego Ongentys. Opikapon nasila działanie lewodopy. W celu zmniejszenia dopaminergicznych działań niepożądanych związanych z podawaniem lewodopy (tzn. dyskinezy, omamów, nudności, wymiotów i niedociśnienia ortostatycznego) często konieczne jest dostosowanie dawki dobowej lewodopy poprzez wydłużenie odstępów pomiędzy poszczególnymi dawkami i (lub) zmniejszenie ilości lewodopy w dawce w ciągu pierwszych dni lub tygodni po wprowadzeniu leczenia produktem leczniczym Ongentys, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie przerwania leczenia produktem leczniczym Ongentys konieczne jest dostosowanie dawkowania pozostałych leków przeciw chorobie Parkinsona, szczególnie lewodopy, w celu uzyskania wystarczającej kontroli objawów. Zaburzenia psychiczne Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować, że u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi mogą wystąpić zaburzenia kontroli impulsu, obejmujące patologiczny hazard, nasilenie popędu płciowego, hiperseksualizm, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kompulsywne robienie zakupów, napady objadania się i jedzenie kompulsywne. Należy monitorować pacjentów czy nie rozwijają się u nich zaburzenia kontroli impulsu. W razie wystąpienia takich objawów zaleca się modyfikację leczenia. Inne W badaniach oceniających stosowanie inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (COMT) zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów, u których w stosunkowo krótkim czasie występuje postępujący jadłowstręt, astenia i utrata masy ciała, należy rozważyć ogólną ocenę stanu zdrowia obejmującą ocenę czynności wątroby. Substancje pomocnicze Ongentys zawiera laktozę. Produkt leczniczy Ongentys nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ongentys zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) Skojarzone stosowanie opikaponu i inhibitorów MAO może doprowadzić do zahamowania większości szlaków odpowiedzialnych za metabolizm katecholamin. Z tego powodu jednoczesne stosowanie inhibitorów (MAO-A i MAO-B) (np. fenelzyny, tranylcyprominy i moklobemidu) innych niż stosowane w leczeniu choroby Parkinsona jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie opikaponu i inhibitorów MAO w leczeniu choroby Parkinsona, np. razagiliny (maksymalnie 1 mg/dobę) i selegiliny (maksymalnie 10 mg/dobę w przypadku produktu do podawania doustnego lub 1,25 mg/dobę w przypadku produktu do wchłaniania podpoliczkowego). Brak jest doświadczeń dotyczących jednoczesnego stosowania opikaponu z inhibitorem MAO-B safinamidem. Z tego powodu ich jednoczesne stosowanie należy rozważać z odpowiednią ostrożnością.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem COMT Opikapon może zakłócać metabolizm produktów leczniczych zawierających grupę katecholową, które są metabolizowane przez COMT, np. rymiteronu, izoprenaliny, adrenaliny, noradrenaliny, dopaminy, dopeksaminy lub doputaminy, prowadząc do nasilenia efektów działania tych produktów leczniczych. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów leczonych tymi produktami leczniczymi przy stosowaniu opikaponu. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny Dostępne są ograniczone doświadczenia dotyczące jednoczesnego stosowania opikaponu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny (np. wenlafaksyną, maprotyliną i dezypraminą). Z tego powodu ich jednoczesne stosowanie należy rozważać z odpowiednią ostrożnością.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Chinidyna Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że w przypadku jednoczesnego podania (w ciągu 1 godziny) pojedynczej dawki 50 mg opikaponu z pojedynczą dawką chinidyny (600 mg) ekspozycja ogólnoustrojowa na opikapon była zmniejszona o 37% (AUC 0-tlast ). Należy zatem zwrócić szczególną uwagę na przypadki, w których chinidyna musi być podawana razem z opikaponem, ponieważ należy unikać ich jednoczesnego podawania. Substraty cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1 Opikapon jest słabym inhibitorem in vitro cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1, natomiast repaglinid jest wrażliwym substratem cytochromu CYP2C8 i transportera OATP1B1. Badanie przeprowadzone z udziałem zdrowych osób wykazało brak zmian w ekspozycji na repaglinid w przypadku podawania repaglinidu po wielokrotnym podaniu opikaponu w dawce 50 mg raz na dobę.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania opikaponu u kobiet w okresie ciąży. Opikapon przenikał przez łożysko u szczurów. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt Ongentys nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Stężenia opikaponu w mleku szczurów w okresie laktacji były równoważne ze stężeniami w osoczu. Nie wiadomo, czy opikapon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Ongentys należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie badano wpływu opikaponu na płodność u ludzi. Badania opikaponu na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Opikapon w skojarzeniu z lewodopą może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opikapon wraz z lewodopą może powodować zawroty głowy, objawowe zaburzenia ortostatyczne i senność. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczyły układu nerwowego. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym zaistniałym w trakcie leczenia była dyskineza (17,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli (Tabela 1) wszystkie działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często ((≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko ((≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Częstość występowania działań niepożądanych (MedDRA) w badaniach fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania osłabienie apetytu, hipertrójglicerydemia
Zaburzenia psychiczne nietypowe sny, omamy,omamy wzrokowe, bezsenność lęk, depresja, omamy słuchowe, koszmary nocne,zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego dyskineza zawroty głowy, ból głowy, senność zaburzenia smaku,hiperkinezja, omdlenie
Zaburzenia oka suchość oka
Zaburzenia ucha ibłędnika zatkanie ucha
Zaburzenia serca kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie ortostatyczne nadciśnienie tętnicze krwi,niedociśnienie tętniczekrwi
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność
Zaburzenia żołądka ijelit zaparcia,suchość w ustach, nudności, wymioty wzdęcie brzucha, ból brzucha,ból w nadbrzuszu,dyspepsja

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej skurcze mięśni drgania mięśni, sztywnośćmięśniowo-szkieletowa,ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zmiana zabarwieniamoczu,zwiększone oddawanie moczu w nocy
Badania diagnostyczne zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak jest znanej swoistej odtrutki. Należy stosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy rozważyć usunięcie opikaponu płukaniem żołądka i (lub) inaktywacją węglem aktywowanym.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobie Parkinsona, inne leki dopaminergiczne, kod ATC: N04BX04 Mechanizm działania Opikapon jest obwodowym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem katecholo-O-metylotransferazy (COMT), cechującym się wysoką zdolnością wiązania (subpikomolową), co przekłada się na wolną stałą tempa dysocjacji kompleksów i długi czas działania in vivo (< 24 godz.). W obecności inhibitora dekarboksylazy DOPA (DDCI) COMT staje się głównym enzymem metabolizującym lewodopę, katalizującym jej konwersję do 3-O-metyldopy (3-OMD) w mózgu i nerwach obwodowych. U pacjentów przyjmujących lewodopę i DDCI o działaniu obwodowym, takie jak karbidopę lub benserazyd, opikapon zwiększa stężenia lewodopy w osoczu, tym samym poprawiając odpowiedź kliniczną na lewodopę. Działanie farmakodynamiczne Opikapon wykazywał znaczące (> 90%) i długotrwałe (> 24 godzin) hamowanie COMT u osób zdrowych po podaniu 50 mg opikaponu.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W stanie stacjonarnym 50 mg opikaponu znacząco – około 2-krotnie w porównaniu z placebo – zwiększyło zakres ekspozycji ogólnoustrojowej po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100/25 mg lewodopy/karbidopy albo 100/25 mg lewodopy/benserazydu po upływie 12 godzin po podaniu dawki opikaponu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania opikaponu wykazano w dwóch badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupami kontrolnymi przyjmującymi placebo i czynny lek (tylko Badanie 1), w których wzięło udział 1027 zrandomizowanych dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, leczonych lewodopą/DDCI (pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przeciw chorobie Parkinsona) i fluktuacjami ruchowymi końca dawki, przez okres do 15 tygodni. Podczas badania przesiewowego średni wiek był podobny we wszystkich grupach terapeutycznych w obu badaniach i mieścił się w zakresie od 61,5 do 65,3 lat.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci wykazywali stadia ciężkości choroby od 1 do 3 (zmodyfikowana skala Hoehna i Yahra) w fazie ON, w ramach leczenia otrzymywali 3 do 8 dawek lewodopy/DDCI na dobę i wykazywali przeciętny dobowy czas trwania fazy OFF co najmniej 1,5 godziny. W obydwu badaniach 783 pacjentów otrzymywało 25 mg lub 50 mg opikaponu albo placebo. W Badaniu 1 122 pacjentów było leczonych 5 mg opikaponu i 122 pacjentów było leczonych 200 mg entakaponu (aktywny lek porównawczy). Większość pacjentów leczonych w obydwu badaniach głównych była leczona lewodopą o natychmiastowym uwalnianiu/DDCI. W połączonych badaniach fazy III było 60 pacjentów stosujących głównie lewodopę o kontrolowanym uwalnianiu (tzn. >50% postaci lewodopy/DDCI), 48 spośród nich było leczonych wyłącznie postaciami lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chociaż brak jest dowodów, że stosowanie produktów lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu wpływa na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania opikaponu, doświadczenie z takimi produktami jest ograniczone. Opikapon wykazywał skuteczność kliniczną lepszą niż placebo podczas leczenia podwójnie ślepą próbą, zarówno w zakresie pierwszorzędowej zmiennej dotyczącej skuteczności stosowanej w obydwu badaniach głównych, tzn. skrócenia czasu trwania fazy OFF (tabela 2), odsetka uczestników, u których uzyskano odpowiedź w zakresie czasu trwania fazy OFF (tzn. uczestników, u których wystąpiło skrócenie czasu trwania fazy OFF o co najmniej 1 godzinę od punktu początkowego do punktu końcowego) (tabela 3), jak i w zakresie większości drugorzędowych punktów końcowych ocenianych na podstawie dzienników pacjentów. Skrócenie średniej LS bezwzględnego czasu trwania fazy OFF w stosunku do wartości wyjściowych w grupie otrzymującej entakapon wyniosło -78,7 minuty.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica zmiany średniej LS czasu trwania fazy OFF dla entakaponu w porównaniu z placebo w Badaniu 1 wyniosła -30,5 minuty. Różnica zmiany średniej LS czasu trwania fazy OFF dla opikaponu w dawce 50 mg w porównaniu z entakaponem wyniosła -24,8 minuty oraz wykazano równoważność opikaponu w dawce 50 mg wobec entakaponu (przedział ufności 95%: -61,4, 11,8). Tabela 2 – Zmiana bezwzględnego czasu trwania fazy OFF i fazy ON (w minutach) w punkcie końcowym w stosunku do wartości wyjściowych

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie N Średnia LS 95% CI Wartość p
Badanie 1
Zmiana czasu trwania fazy OFF
Placebo 121 -48,3 — —
OPC 5 mg 122 -77,6 — —
OPC 25 mg 119 -73,2 — —
OPC 50 mg 115 -103,6 — —
OPC 5 mg – Placebo — -29,3 -65,5; 6,8 0,0558
OPC 25 mg – Placebo — -25,0 -61,5; 11,6 0,0902
OPC 50 mg – Placebo — -55,3 -92,0; -18,6 0,0016
Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskineza
Placebo 121 40,0 — —
OPC 5 mg 122 75,6 — —
OPC 25 mg 119 78,6 — —
OPC 50 mg 115 100,8 — —
OPC 5 mg – Placebo — 35,6 -2,5; 73,7 0,0670
OPC 25 mg – Placebo — 38,6 0,2; 77,0 0,0489

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie N Średnia LS 95% CI Wartość p
OPC 50 mg – Placebo — 60,8 22,1; 99,6 0,0021
Badanie 2
Zmiana czasu trwania fazy OFF
Placebo 136 -54,6 — —
OPC 25 mg 125 -93,2 — —
OPC 50 mg 150 -107,0 — —
OPC 25 mg – placebo — -38,5 -77,0; -0,1 0,0900
OPC 50 mg – placebo — -52,4 -89,1; -15,7 0,0101
Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskineza
Placebo 136 37,9 — —
OPC 25 mg 125 79,7 — —
OPC 50 mg 150 77,6 — —
OPC 25 mg – placebo — 41,8 0,7; 82,9 0,0839
OPC 50 mg – placebo — 39,7 0,5; 78,8 0,0852

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; średnia LS = średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów; N = liczba niebrakujących wartości; OPC = opikapon. a. Czas trwania fazy ON bez męczących dyskinez = czas trwania fazy ON z niemęczącymi dyskinezami + czas trwania fazy ON bez dyskinezy Tabela 3 – Wskaźniki uczestników, u których uzyskano odpowiedź w zakresie czasu trwania fazy OFF w punkcie końcowym

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj odpowiedzi Placebo(N=121) Entakapon(N=122) OPC 5 mg(N=122) OPC 25 mg(N=119) OPC 50 mg(N=115)
Badanie 1
Skrócenie czasutrwania fazy OFF
Uczestnicy, u których uzyskanoodpowiedź, n (%) 55 (45,5) 66 (54,1) 64 (52,5) 66 (55,5) 75 (65,2)
Różnica w odniesieniu doplacebo
Wartość p — 0,1845 0,2851 0,1176 0,0036
(95% CI) (-0,039; 0,209) (-0,056; 0,193) (-0,025; 0,229) (0,065; 0,316)
Badanie 2
Skrócenie czasutrwania fazy OFF
Uczestnicy, u których uzyskanoodpowiedź, n (%) 65 (47,8) n.d. n.d. 74 (59,2) 89 (59,3)
Różnica w odniesieniu doplacebo
Wartość p — — — 0,0506 0,0470
(95% CI) (0,001; 0,242) (0,003; 0,232)

CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; N = całkowita liczba pacjentów; n = liczba pacjentów z dostępnymi informacjami; n.d. = nie dotyczy; OPC = opikapon Uwaga: Uczestnik, u którego uzyskano odpowiedź to pacjent, u którego nastąpiło skrócenie o co najmniej 1 godzinę bezwzględnego czasu trwania fazy OFF (uczestnik, u którego uzyskano odpowiedź w zakresie fazy OFF) Wyniki otwartych (OL) badań rozszerzonych trwających 1 rok, z udziałem 862 pacjentów, kontynuujących leczenie z badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (Badanie 1-OL i Badanie 2-OL) wskazały utrzymanie działania uzyskanego w okresach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach OL wszyscy pacjenci rozpoczynali od dawki 25 mg opikaponu w pierwszym tygodniu (7 dni), niezależnie od ich uprzedniego leczenia w okresie podwójnie ślepej próby. Jeśli fluktuacje ruchowe końca dawki nie były wystarczająco kontrolowane i dopuszczała to tolerancja, dawka opikaponu mogła być zwiększona do 50 mg.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli były obserwowane nieakceptowalne dopaminergiczne działania niepożądane, dawka lewodopy była dostosowywana. Jeśli nie było to wystarczające do leczenia działań niepożądanych, możliwe było wtedy stopniowe zmniejszenie dawki opikaponu. W przypadku innych działań niepożądanych możliwe było dostosowanie dawki lewodopy i (lub) opikaponu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań opikaponu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Opikapon wchłania się w małym stopniu (ok. 20%) . Wyniki badań farmakokinetyki wykazały, że wchłanianie opikaponu jest szybkie, a t max po podawaniu wielokrotnym dawki wynoszącej maksymalnie 50 mg opikaponu raz na dobę wynosi 1,0 godz. do 2,5 godz. Dystrybucja Badania in vitro nad opikaponem w stężeniach 0,3-30 µg/ml wykazały, że wiązanie 14 C-opikaponu z białkami osocza ludzkiego jest wysokie (99,9%) i nie zależy od stężenia. Na wiązanie 14 C-opikaponu z białkami osocza nie wpływała obecność warfaryny, diazepamu, digoksyny i tolbutamidu, a na wiązanie 14 C-warfaryny, 2- 14 C-diazepamu, 3 H-digoksyny i 14 C-tolbutamidu nie wpływała obecność opikaponu i siarczanu opikaponu, który jest głównym metabolitem u ludzi. Po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji opikaponu stosowanego w dawce 50 mg wynosiła 29 l przy zmienności międzyosobniczej wynoszącej 36%.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Sulfatacja opikaponu wydaje się być głównym szlakiem metabolicznym u ludzi. Prowadzi ona do powstawania nieaktywnego metabolitu siarczanu opikaponu. Inne szlaki metaboliczne obejmują glukuronidację, metylację i redukcję. Największe wzrosty stężenia w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 100 mg 14 C-opikaponu wykazały metabolity BIA 9-1103 (siarczan) i BIA 9-1104 (metylowany), odpowiednio 67,1 i 20,5% AUC radioaktywności. Nie stwierdzono obecności innych metabolitów w dających się oznaczyć stężeniach w większości próbek osocza pobranych podczas badania klinicznego bilansu masy. Metabolit w postaci zredukowanego opikaponu (w badaniach nieklinicznych oceniony jako aktywny) jest metabolitem występującym w małym stężeniu w ludzkim osoczu, który odpowiada za mniej niż 10% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na opikapon. W badaniach in vitro w mikrosomach wątroby ludzkiej obserwowano mniejsze zahamowanie CYP1A2 i CYP2B6.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wszystkie redukcje aktywności zasadniczo występowało przy największym stężeniu opikaponu (10 µg/ml). Badanie in vitro wykazało, że opikapon hamował aktywność cytochromu CYP2C8. Badanie dawki pojedynczej opikaponu 25 mg wykazało średnie zwiększenie o 30% wskaźnika, ale nie zakresu ekspozycji na repaglinid (substrat CYP2C8) przy jednoczesnym podawaniu tych dwóch leków. Drugie przeprowadzone badanie wykazało, że w stanie stacjonarnym opikapon w dawce 50 mg nie miał wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na repaglinid. Opikapon zmniejszał aktywność CYP2C9 poprzez kompetycyjny/mieszany mechanizm hamowania. Jednak badania interakcji klinicznych przeprowadzane z warfaryną wykazały brak działania opikaponu na farmakodynamikę warfaryny, substrat CYP2C9. Eliminacja U zdrowych uczestników okres półtrwania eliminacji opikaponu (t 1/2 ) wynosił 0,7 godz. do 3,2 godz. po podawaniu wielokrotnym dawki wynoszącej maksymalnie 50 mg opikaponu raz na dobę.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po wielokrotnym podawaniu raz na dobę dawek doustnych opikaponu w zakresie 5–50 mg, siarczan opikaponu wykazywał długą fazę terminalną z wartościami okresu półtrwania eliminacji w zakresie 94–122 godz. i, w wyniku tego długiego okresu półtrwania w fazie terminalnej, siarczan opikaponu wykazywał wysoki wskaźnik kumulacji w osoczu, o wartościach bliskich maksymalnie 6,6. Po podaniu doustnym pozorny całkowity klirens opikaponu stosowanego w dawce 50 mg wynosił 22 l/godz. przy zmienności międzyosobniczej wynoszącej 45%. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 14 C-opikaponu główną drogą wydalania epikaponu i jego metabolitów było wydalanie z kałem, stanowiące 58,5%-76,8% podanej dawki radioaktywnej (średnio 67,2%). Pozostała część dawki radioaktywnej była wydalana z moczem (średnio 12,8%) i z powietrzem wydychanym (średnio 15,9%).
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Głównym metabolitem w moczu był glukuronidowy metabolit opikaponu, natomiast lek macierzysty i inne metabolity występowały na ogół w stężeniach niższych niż granica możliwości oznaczenia. W sumie można wyciągnąć wniosek, że nerki nie stanowią głównej drogi wydalania produktu leczniczego. Dlatego też można założyć, że opikapon i jego metabolity są wydalane głównie z kałem. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja na opikapon po wielokrotnym podawaniu raz na dobę dawki opikaponu wynoszącej maksymalnie 50 mg zwiększała się proporcjonalnie do dawki. Transportery Wpływ transporterów na opikapon Badania in vitro wykazały, że opikapon nie jest transportowany przez OATP1B1, ale jest transportowany przez OATP1B3 oraz transportowany na zewnątrz komórki przez P-gp i BCRP. BIA 9-1103, jego główny metabolit, był transportowany przez OATP1B1 i OATP1B3 oraz transportowany na zewnątrz komórki przez BCRP, ale nie jest substratem dla transportera na zewnątrz komórki P-gp/MDR1.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ opikaponu na transportery Przy stężeniach istotnych klinicznie nie oczekuje się, aby opikapon hamował transportery OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 i MATE2-K jak sugerują badania in vitro i in vivo . Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Farmakokinetykę opikaponu oceniano u uczestników w podeszłym wieku (w wieku 65–78 lat) po podawaniu wielokrotnym dawki 30 mg przez 7 dni. Zwiększenie zarówno wskaźnika, jak i zakresu ekspozycji ogólnoustrojowej obserwowano w populacji pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z populacją młodych pacjentów. U uczestników w podeszłym wieku hamowanie aktywności S-COMT było znacząco zwiększone. Skali tego działania nie uznano za znaczącą klinicznie. Masa ciała Nie ma związku pomiędzy ekspozycją na opikapon i masą ciała w zakresie 40-100 kg. Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) jest ograniczone.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę opikaponu oceniano u zdrowych uczestników oraz pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością wątroby po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 50 mg. Biodostępność opikaponu była znacząco wyższa u pacjentów z umiarkowaną przewlekłą niewydolnością wątroby i nie zaobserwowano obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Jednak ze względu na fakt, że opikapon jest przeznaczony do stosowania jako leczenie wspomagające terapię lewodopą, można rozważyć dostosowanie dawek w oparciu o potencjalnie nasiloną odpowiedź dopaminergiczną na lewodopę i związaną z tym tolerancję. Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa- Pugha) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano bezpośrednio farmakokinetyki opikaponu u uczestników z przewlekłą niewydolnością nerek.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak przeprowadzono ocenę dawki 50 mg opikaponu u uczestników włączonych do obydwu badań fazy III, których GFR/1,73 m 2 wynosił < 60 ml/min (tzn. z umiarkowanie zmniejszoną zdolnością wydalniczą nerek) i przy zastosowaniu zbiorczych danych dotyczących BIA 9-1103 (głównego metabolitu opikaponu). Nie obserwowano wpływu na stężenia BIA 9-1103 w osoczu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, nie ma więc potrzeby rozważania dostosowania dawki.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów opikapon nie wpływał na płodność u samców i samic ani na rozwój przedurodzeniowy przy poziomach ekspozycji przekraczających 22- krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi. U ciężarnych królików opikapon był w mniejszym stopniu dobrze tolerowany, co prowadziło do maksymalnych poziomów ekspozycji ogólnoustrojowej w okolicy lub poniżej zakresu terapeutycznego. Chociaż nie zaobserwowano negatywnego wpływu na rozwój zarodka i płodu, badanie nie jest uznawane za predykcyjne dla oceny ryzyka u ludzi.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Skrobi glikolan sodu, typ A Skrobia kukurydziana preżelatynizowana Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Lak aluminiowy indygotyny (E 132) Erytrozyna (E 127) Tytanu dwutlenek (E 171) Tusz użyty do nadruku Ongentys 25 mg kapsułki twarde Szelak Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony Lak aluminiowy indygotyny (E 132) Ongentys 50 mg kapsułki twarde Szelak Tytanu dwutlenek (E 171) Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony Simetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Butelki z HDPE: 3 lata Blistry: 5 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blistry: Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. Butelki z HDPE: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.
CHPL leku Ongentys, kapsułki twarde, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ongentys 25 mg kapsułki twarde Białe butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciami zabezpieczającymi przed dostępem dzieci z polipropylenu (PP), zawierające 10 lub 30 kapsułek. Blistry OPA/Al/PVC//Al zawierające 10 lub 30 kapsułek. Ongentys 50 mg kapsułki twarde Białe butelki z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciami zabezpieczającymi przed dostępem dzieci z polipropylenu (PP), zawierające 10, 30 lub 90 kapsułek. Blistry OPA/Al/PVC//Al zawierające 10, 30 lub 90 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów narządowych	Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Zaburzenia snu
		Intensywne marzenia senne
		Senność
		Splątanie
		Omamy
	Rzadko	Zaburzenia kontroli impulsów * (zwiększone libido, hiperseksualność, uzależnienie od hazardu, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, niepohamowany apetyt oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4))
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Dyskineza

	Entkapon N = 75	Tolkapon N = 75	Wartośćp	95% CI
Pierwotny punkt końcowyLiczba (odsetek) chorych, u których czas ONwydłużył się  1 godziny	32 (43%)	40 (53%)	p = 0,191	-5,2; 26,6
Wtórny punkt końcowyLiczba (odsetek) chorych, u których uzyskanoumiarkowaną lub istotną poprawę	19 (25%)	29 (39%)	p = 0,080	-1,4; 28,1
Liczba (odsetek) chorych, u których uzyskanopoprawę w zakresie zarówno pierwotnego jak i wtórnego punktu końcowego	13 (17%)	24 (32%)	NA	NA

Klasyfikacja układów narządowych	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia górnych dróg oddechowych
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Zaburzenia snu
		Intensywne marzenia senne
		Senność
		Splątanie
		Omamy
	Rzadko	Zaburzenia kontroli impulsów * (zwiększone libido, hiperseksualność, uzależnienie od hazardu, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, niepohamowany apetyt oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4))
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Dyskineza

Badanie I: Dzienny czas „włączenia” (h)
	Entakapon (n=85)	Placebo (n=86)	Różnica
Wartości wyjściowe	9,32,2	9,22,5
Tydzień 8–24	10,72,2	9,42,6	1 h 20 min(8,3%)CI 95% 45 min, 1 h 56
Badanie II: Procent dziennego czasu „włączenia” (%)
	Entakapon (n=103)	Placebo (n=102)	Różnica
Wartości wyjściowe	60,015,2	60,814,0
Tydzień 8–24	66,814,5	62,816,80	4,5% (0 h 35 min)CI95%0,93%, 7,97%

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania			osłabienie apetytu, hipertrójglicerydemia
Zaburzenia psychiczne		nietypowe sny, omamy,omamy wzrokowe, bezsenność	lęk, depresja, omamy słuchowe, koszmary nocne,zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego	dyskineza	zawroty głowy, ból głowy, senność	zaburzenia smaku,hiperkinezja, omdlenie
Zaburzenia oka			suchość oka
Zaburzenia ucha ibłędnika			zatkanie ucha
Zaburzenia serca			kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne	nadciśnienie tętnicze krwi,niedociśnienie tętniczekrwi
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			duszność
Zaburzenia żołądka ijelit		zaparcia,suchość w ustach, nudności, wymioty	wzdęcie brzucha, ból brzucha,ból w nadbrzuszu,dyspepsja

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	skurcze mięśni	drgania mięśni, sztywnośćmięśniowo-szkieletowa,ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zmiana zabarwieniamoczu,zwiększone oddawanie moczu w nocy
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywnościfosfokinazy kreatynowej	zmniejszenie masy ciała

Leczenie	N	Średnia LS	95% CI	Wartość p
Badanie 1
Zmiana czasu trwania fazy OFF
Placebo	121	-48,3	—	—
OPC 5 mg	122	-77,6	—	—
OPC 25 mg	119	-73,2	—	—
OPC 50 mg	115	-103,6	—	—
OPC 5 mg – Placebo	—	-29,3	-65,5; 6,8	0,0558
OPC 25 mg – Placebo	—	-25,0	-61,5; 11,6	0,0902
OPC 50 mg – Placebo	—	-55,3	-92,0; -18,6	0,0016
Zmiana czasu trwania ON bez męczących dyskineza
Placebo	121	40,0	—	—
OPC 5 mg	122	75,6	—	—
OPC 25 mg	119	78,6	—	—
OPC 50 mg	115	100,8	—	—
OPC 5 mg – Placebo	—	35,6	-2,5; 73,7	0,0670
OPC 25 mg – Placebo	—	38,6	0,2; 77,0	0,0489

Rodzaj odpowiedzi	Placebo(N=121)	Entakapon(N=122)	OPC 5 mg(N=122)	OPC 25 mg(N=119)	OPC 50 mg(N=115)
Badanie 1
Skrócenie czasutrwania fazy OFF
Uczestnicy, u których uzyskanoodpowiedź, n (%)	55 (45,5)	66 (54,1)	64 (52,5)	66 (55,5)	75 (65,2)
Różnica w odniesieniu doplacebo
Wartość p	—	0,1845	0,2851	0,1176	0,0036
(95% CI)		(-0,039; 0,209)	(-0,056; 0,193)	(-0,025; 0,229)	(0,065; 0,316)
Badanie 2
Skrócenie czasutrwania fazy OFF
Uczestnicy, u których uzyskanoodpowiedź, n (%)	65 (47,8)	n.d.	n.d.	74 (59,2)	89 (59,3)
Różnica w odniesieniu doplacebo
Wartość p	—	—	—	0,0506	0,0470
(95% CI)				(0,001; 0,242)	(0,003; 0,232)

Tolkapon – stosowanie w ciąży

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga ostrożności?

Bezpieczeństwo stosowania tolkaponu w ciąży

Wpływ tolkaponu na płód

Stosowanie tolkaponu podczas karmienia piersią

Wpływ tolkaponu na płodność

Podsumowanie: Tolkapon a bezpieczeństwo w ciąży i laktacji

Pytania i odpowiedzi

Czy można stosować tolkapon w ciąży?

Czy tolkapon przenika do mleka matki?

Jakie są skutki uboczne tolkaponu dla płodu?

Czy kobieta stosująca tolkapon może karmić piersią?

Jak tolkapon działa w organizmie?

Czy tolkapon jest bezpieczny dla dziecka?

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgInterakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tasmar, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane