| Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%) | CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCzas od randomizacji (miesiące) —————— Axi-Cel – SOCT Uczestnicy w grupie ryzyka A xi-Cel 180 174 163 145 106 98 92 92 91 89 87 85 85 83 82 77 74 74 67 57 52 46 40 36 26 14 12 12 12 10 6 0. SOCT 179 151 86 70 54 50 45 42 38 32 32 30 29 27 27 25 25 25 24 21 20 18 12 10 9 7 7 6 6 6 3 1 1 1 0 • Axi-Cel ] Rycina 2. Wykres drzewkowy dla przeżycia bez zdarzeń w wybranych podgrupach w badaniu ZUMA-7 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Podgrupa | aksykabtagen cyloleucel Zdarzenie/N (%) | SOCTZdarzenie/N (%) | CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneHR (95 % CI) Ogółem 108/180 (60) 144/179 (80) 0,398 (0,308, 0,514) Wiek < 65 81/129 (63) 96/121 (79) 0,490 (0,361, 0,666) ≥ 65 27/51 (53) 48/58 (83) 0,276 (0,164, 0,465) Status ECOG 0 59/95 (62) 76/100 (76) 0,504 (0,356, 0,713) 1 49/85 (58) 68/79 (86) 0,292 (0,195, 0,436) Wynik IPI skorygowany względem wieku w drugiej linii leczenia zgodnie z IXRS 0–1 54/98 (55) 73/100 (73) 0,407 (0,285, 0,582) 2–3 54/82 (66) 71/79 (90) 0,388 (0,269, 0,561) Odpowiedź na terapię pierwszej linii zgodnie z IXRS Nawrotowy pierwotnie oporny 85/133 (64) 106/131 (81) 0,426 (0,319, 0,570) Wznowa ≤ 12 miesięcy od terapii pierwszej linii 23/47 (49) 38/48 (79) 0,342 (0,202, 0,579) Status o podwójnej ekspresji wg centralnego laboratorium Chłoniak o podwójnej ekspresji 35/57 (61) 50/62 (81) 0,424 (0,268, 0,671) Typ choroby wg centralnego laboratorium DLBCL NOS/bez możliwości wskazania dalszej klasyfikacji 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325, 0,603) HGBL z lub bez aranżacji MYC oraz BCL2 i/lub BLCL6 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137, 0,594) Lepszy aksykabtagen cyloleucel CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneLepszy SOCT CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne0,01 0,1 CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne0,2 0?5 1 2 5. CI, przedział ufności; IxRS, interaktywny system odpowiedzi głosowej/internetowej Typ choroby według centralnego laboratorium został potwierdzony u 303 z 359 pacjentów, pozostali pacjenci zostali skategoryzowani przez centralne laboratorium jako niepotwierdzeni, brakujący lub inni. Nawrotowy lub oporny na leczenie FL po co najmniej trzech liniach leczenia systemowego (badanie ZUMA-5) Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Yescarta u dorosłych pacjentów z FL oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2, prowadzonym w jednej grupie metodą otwartej próby, obejmującym pacjentów z r/r FL wg klasyfikacji WHO z 2016 r. Kwalifikujący się pacjenci mieli ≥18 lat i występowała u nich choroba oporna na leczenie po uprzednim podaniu co najmniej 2 linii leczenia. Wcześniejsze leczenie musiało obejmować podawanie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 w skojarzeniu z lekiem alkilującym (monoterapia lekiem zawierającym przeciwciało anty-CD20 nie była uznawana za kwalifikującą się linię leczenia). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznePacjenci ze stabilną chorobą (SD) (bez nawrotu) >1 roku od zakończenia ostatniego leczenia byli uważani za niekwalifikujących się. Wyłączono pacjentów chorujących na chłoniaka OUN, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych (SCT) w wywiadzie, lub u których wcześniej zastosowano leczenie anty-CD19 CAR lub inne leczenie genetycznie zmodyfikowanymi limfocytami T. Pacjenci z zaburzeniami OUN (jak np. drgawki lub niedokrwienie naczyniowo-mózgowe) w wywiadzie, frakcją wyrzutową lewej komory serca wynoszącą poniżej 50%, saturacją tlenem przy oddychaniu powietrzem w pomieszczeniu wynoszącą poniżej 92% lub z chorobą autoimmunologiczną wymagającą stosowania układowego leczenia immunosupresyjnego nie kwalifikowali się do badania. Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami oraz pacjentów z FL stopnia 3b. Mediana rzeczywistego okresu obserwacji wynosiła 25,9 miesiąca (zakres od 0,3 do 44,3 miesiąca, nadal trwa). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznePodsumowanie danych demograficznych pacjentów przedstawiono w tabeli 7. W momencie analizy pierwotnej do badania włączonych było (tj. poddanych leukaferezie ) ogółem 122 pacjentów z FL, w tym 75 pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia. W okresie pomiędzy datą odcięcia danych do analizy pierwotnej, a datą odcięcia danych do analizy z 24-miesięcznego okresu obserwacji, do badania nie włączono ani nie poddano leczeniu produktem Yescarta żadnych nowych pacjentów z FL. Tabela 7: Podsumowanie danych demograficznych pacjentów z FL dla badania ZUMA-5 (analiza po 24 miesiącach) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria | Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie(N = 122) | Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie, którzy otrzymali≥3 linie leczenia (N = 75*) | | Wiek (lata) | | | | Mediana (min., maks.) | 60 (34, 79) | 60 (34, 79) | | ≥ 65 | 30% | 31% | | Płeć męska | 60% | 63% | | Rasa | | | | Biała | 93% | 93% | | Azjatycka | 2% | 4% | | Czarna | 2% | 1% | | Status ECOG | | | | ECOG 0 | 63% | 59% | | ECOG 1 | 37% | 41% | | Duża łączna masa guza zgodnie zkryteriami GELF | 52% | 57% | | Mediana liczby uprzednich terapii(min., maks.) | 3 (1, 10) | 4 (3, 10) | | Pacjenci z chorobą oporną na ≥ 2uprzednie linie leczenia | 30% | 24% | | Pacjenci z chorobą III/IV stopniazaawansowania | 86% | 86% | | Pacjenci po wcześniejszymprzeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych | 25% | 29% | | Wcześniejsze leczenie inhibitoremPI3K | 26% | 40% | | Czas do nawrotu od pierwszegozastosowania chemioterapii w skojarzeniu z lekiem anty-CD20 < 24 miesięcy | 54% | 51% |
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne* Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Produkt Yescarta był podawany w jednorazowej infuzji w dawce docelowej wynoszącej 2. × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg po zastosowaniu chemioterapii limfodeplecyjnej obejmującej 500 mg/m 2 cyklofosfamidu i 30 mg/m 2 fludarabiny podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed podaniem produktu Yescarta. Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani w celu obserwacji przez co najmniej 7 dni po infuzji produktu Yescarta. Schemat podawania oraz monitorowania produktu Yescarta w badaniach ZUMA-5 i ZUMA-1 był spójny. Analiza pierwotna została wykonana, gdy przynajmniej 80 kolejno włączonych pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 12 miesięcy od oceny pierwszej odpowiedzi na leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneDrugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek CR, ORR oraz CR u pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, DOR, OS i PFS oraz częstość występowania zdarzeń niepożądanych. Trzech ze 122 pacjentów z FL włączonych do badania do momentu analizy pierwotnej nie otrzymało leczenia, głównie ze względu na niekwalifikowanie się, wcześniejsze wystąpienie CR lub zgon przed rozpoczęciem leczenia. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano, gdy przynajmniej 80 pacjentów z FL odbyło minimalny okres obserwacji wynoszący 24 miesiące po infuzji. Na dzień wykonania analizy po 24 miesiącach obserwacji żaden dodatkowy pacjent nie był poddany leukaferezie ani nie był leczony produktem Yescarta. Nie odnotowano niepowodzeń w procesie wytwarzania. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 12 dni (zakres od 10 do 37 dni), mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 17 dni (zakres od 13 do 72 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Yescarta wynosiła 27 dni (zakres od 19 do 330 dni). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneMediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. W momencie odcięcia danych do analizy pierwotnej do badania włączono 122 pacjentów z FL. Wśród 75 włączonych pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, ORR wyniósł 91%, a odsetek CR – 77%. Analizę 24-miesięcznego okresu obserwacji wykonano w oparciu o 122 włączonych pacjentów z FL, z których 119 było leczonych produktem Yescarta. Wśród 122 włączonych pacjentów z FL, 75 pacjentów uprzednio otrzymało co najmniej 3 linie terapii, z ORR wynoszącym 91% i odsetkiem CR równym 77%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1,0 miesiąc (zakres od 0,8 do 3,1 miesiąca), mediana DOR wyniosła 38,6 miesiąca, a odsetek pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź na leczenie wyniósł 62% w miesiącu 24. Dwudziestu dziewięciu z 75 pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, początkowo osiągnęło PR; 19 z nich w terminie późniejszym osiągnęło CR. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneAnaliza podgrup obejmowała ORR u pacjentów, którzy byli oporni na leczenie (88%), mieli wynik FLIPI ≥ 3 (94%), dużą łączną masę guza (91%), progresję choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej immunoterapii (89%) oraz wcześniej byli leczeni inhibitorem PI3K (90%). Najważniejsze wyniki skuteczności u pacjentów z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia podsumowano w tabeli 8. Tabela 8: Podsumowanie wyników skuteczności dla wszystkich pacjentów z FL włączonych do badania ZUMA-5, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia (analiza po 24 miesiącach) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria | Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (ITT)N = 75* | | ORRa, (%) | 91% | | [95% CI] | (82, 96) | | CR, (%) | 77% | | PR, (%) | 13% | | Czas trwania odpowiedzib, mediana w miesiącach | 38,6 | | [95% CI] | (24,7; NE) | | (zakres) | (0,0; 38,6) | | Utrzymująca się odpowiedź na leczenie (n) | 42 | | Odsetek utrzymującej się remisjib % [95 % CI] | | | 12 miesięcy | 79,5 (67,2; 87,6) | | 18 miesięcy | 75,5 (62,5; 84,6) | | 24 miesiące | 67,6 (52,7; 78,7) |
CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCI, przedział ufności; NE, niemierzalne; ORR, odsetek odpowiedzi obiektywnej; CR, odpowiedź całkowita; PR, odpowiedź częściowa. a. Zgodnie z klasyfikacją International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), w ocenie niezależnej komisji ds. przeglądu radiologicznego. b. Mierzone od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi na leczenie do daty progresji lub zgonu. * Wszyscy pacjenci z miejscowo potwierdzonym rozpoznaniem, w tym 60 pacjentów z centralnie potwierdzonym rozpoznaniem. Liczba pacjentów poddanych leukaferezie (n = 75) oraz poddanych leczeniu (n = 73). Rycina 3. DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji poddanej leukaferezie, pacjenci z odpowiedzią obiektywną (pacjenci z FL, którzy uprzednio otrzymali co najmniej 3 linie leczenia, analiza po 24 miesiącach, niezależna komisja rewizyjna) CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| OCENZUROWANO | | | ∆ FL | | | | | | | | | | | | | | | | | | | Mediana [95% Cl] | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE] | | Prawdopodobieństwo braku zdarzenia (%) | CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCzas (miesiące) —————— FL Uczestnicy w grupie ryzyka FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yescarta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Yescarta zawiera ludzkie autologiczne limfocyty T. Przewidywane pozostałości produktu to typowe produkty degradacji komórek, powstałe w wyniku fizjologicznych mechanizmów usuwania komórek. W związku z tym oczekuje się, że podane w infuzji limfocyty CAR-T zostaną z czasem usunięte. Kinetyka komórkowa W następstwie infuzji produktu Yescarta limfocyty anty-CD19 CAR-T anty-CD19 wykazywały początkową szybką ekspansję, po której następowało zmniejszenie stężenia do osiągnięcia po 3 miesiącach poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu od 7 do 14 dni po dniu infuzji produktu Yescarta. Wiek (przedział od 21 do 80 lat) oraz płeć nie miały istotnego wpływu na AUC i C max produktu Yescarta. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-1 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 38,3 limfocytów/µl (zakres od 0,8 do 1513,7 limfocytów/μl), przez miesiąc uległa zmniejszeniu do mediany stężenia wynoszącej 2,1 limfocytów/µl (zakres od 0 do 167,4 limfocytów/μl), a w okresie 3 miesięcy po infuzji produktu Yescarta do mediany stężenia wynoszącej 0,4 limfocytów/µl (zakres od 0 do 28,4 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneDla pacjentów w badaniu ZUMA-7 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 25,84 limfocytów/µl (zakres od 0,04 do 1173,25 limfocytów/μl), a następnie w okresie 3 miesięcy uległa zmniejszeniu do poziomu wyjściowego u pacjentów, których można było poddać ocenie (0,35 limfocytów/μl; zakres od 0,00 do 28,44 limfocytów/μl), ale ich stężenie było nadal wykrywalne u 12 spośród 30 pacjentów, których można było poddać ocenie do upływu 24 miesięcy po leczeniu. Dla pacjentów w badaniu ZUMA-5 z FL mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 37,6 limfocytów/µl (zakres od 0,5 do 1415,4 limfocytów/μl). Mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi wyniosła 8 dni po infuzji (zakres od 8 do 371 dni). W ciągu 3 miesięcy stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 uległy zmniejszeniu do poziomu zbliżonego do poziomu wyjściowego, do mediany wynoszącej 0,3 limfocytów/μl (zakres od 0 do 15,8 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneDla pacjentów w badaniu ZUMA-1 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=71), była o 216% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (N=25) (43,6 limfocytów/μl versus 20,2 limfocytów/μl). Mediana AUC 0 – 28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (N=71), wynosiła 253% odpowiadającego stężenia u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (N=25) (562 dni × limfocytów/μl versus 222 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów w badaniu ZUMA-7 liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR). Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=142), była o około 275% większa niż ta stwierdzana u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie (n=20) (28,9 limfocytów/μl versus 10,5 limfocytów/μl). CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneMediana AUC 0–28 u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (n=142), była o około 417% wyższa niż analogiczne stężenie u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie (n=20) (292,9 dni × limfocytów/μl versus 70,1 dni × limfocytów/μl). Dla pacjentów z FL w badaniu ZUMA-5 mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie (n=112) w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali (n=5), wyniosła odpowiednio 38,0 limfocytów/μl i 31,3 limfocytów/μl. Mediana AUC 0-28 u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w porównaniu z pacjentami, którzy jej nie wykazali, wyniosła odpowiednio 454,8 limfocytów/μl • dni i 247,1 limfocytów/μl • dni. Nie prowadzono badań ze stosowaniem produktu Yescarta u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz nerek. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W skład produktu Yescarta wchodzą genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo, które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności produktu Yescarta. Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu produktu Yescarta na płodność, rozrodczość i rozwój. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 1 rok. Produkt Yescarta zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie może przekraczać 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt Yescarta trzeba przechowywać w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤-150°C) i musi pozostawać zamrożony do momentu, gdy pacjent będzie gotowy do rozpoczęcia leczenia, aby zapewnić pacjentowi podanie żywotnych autologicznych komórek. Nie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek. Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w kasecie transportowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Yescarta musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach. Ten produkt leczniczy zawiera komórki ludzkiej krwi. Fachowy personel medyczny przygotowujący produkt Yescarta musi stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ang. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczneidentity , ID) z oznaczeniami na kasecie z produktem Yescarta. Nie wolno wyjmować worka z produktem Yescarta z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczących danego pacjenta z danymi pacjenta, któremu ten produkt ma być podawany. Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek z produktem Yescarta z metalowej kasety. Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka. Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek z produktem nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (lub niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite). Rozmrażanie Umieścić worek do infuzji w drugim worku. Rozmrozić produkt Yescarta w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku infuzyjnym nie będzie widocznego lodu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczneDelikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Yescarta nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny na nowym nośniku przed infuzją. Rozmrażanie trwa około 3 do 5 minut. Po rozmrożeniu produkt Yescarta zachowuje stabilność w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Infuzję produktu Yescarta trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia. Podawanie Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów. Tocilizumab i sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, w ośrodku muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Produkt Yescarta jest przeznaczony tylko do stosowania autologicznego. Tożsamość pacjenta musi być zgodna z danymi identyfikacyjnymi pacjenta na worku z produktem Yescarta. W celu podania produktu Yescarta zaleca się centralny dostęp żylny. Zestaw do infuzji musi być przed infuzją przepłukany jałowym roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml). Cała zawartość worka z produktem Yescarta musi być podana w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej, Delikatnie masować worek podczas infuzji produktu Yescarta, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego. Po infuzji całej zawartości worka, worek do infuzji i zestaw do infuzji trzeba przepłukać z tą samą szybkością infuzji używając od 10 do 30 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) poprzez tzw. back priming, aby upewnić się, że cały produkt Yescarta został podany. CHPL leku Yescarta, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 x 10^8 komórek Dane farmaceutyczneŚrodki podejmowane w razie przypadkowego narażenia W razie przypadkowego kontaktu należy stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. Powierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Yescarta muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym. Środki ostrożności, które należy podjąć przy usuwaniu produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego oraz odpady, które miały kontakt z produktem Yescarta (odpady stałe i ciekłe), muszą być przetwarzane i usuwane zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecartus 0,4 – 2 × 10 8 komórek, dyspersja do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Tecartus (breksukabtagen autoleucel) to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T transdukowane ex vivo przy użyciu wektora retrowirusowego prezentującego chimerowy receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor , CAR) anty-CD19 zawierający mysi jednołańcuchowy zmienny fragment (ang. single chain variable fragment , scFv) anty-C19 powiązany z domeną kostymulującą CD28 i domeną sygnalizacyjną CD3-zeta. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Chłoniak z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma , MCL) Każdy worek do infuzji produktu Tecartus przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera breksukabtagen autoleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaProdukt leczniczy zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg mc.) z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 2 × 10 8 zawieszonych w roztworze Cryostor CS10. Każdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Ostra białaczka limfoblastyczna (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL) Każdy worek do infuzji produktu Tecartus przeznaczony dla określonego pacjenta zawiera breksukabtagen autoleucel w stężeniu zależnym od serii autologicznych limfocytów T zmodyfikowanych genetycznie, aby prezentować chimerowy receptor antygenowy anty-CD19 (żywotne limfocyty CAR-T). Produkt leczniczy zapakowany jest w jeden worek do infuzji zawierający dyspersję komórek do infuzji w docelowej dawce wynoszącej 1 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 na kilogram masy ciała, z maksymalną liczbą żywotnych limfocytów CAR-T anty-CD19 wynoszącą 1 × 10 8 zawieszonych w roztworze Cryostor CS10. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaKażdy worek do infuzji zawiera około 68 ml dyspersji do infuzji. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu. Każda dawka zawiera 0,05 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) na ml produktu Tecartus. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dyspersja do infuzji. Klarowna do nieprzezroczystej dyspersja barwy od białej do czerwonej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Chłoniak z komórek płaszcza Produkt Tecartus jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma , MCL) u dorosłych pacjentów, którzy uprzednio otrzymali co najmniej dwie linie leczenia systemowego, w tym inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase , BTK). Ostra białaczka limfoblastyczna Produkt Tecartus jest wskazany w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ang. acute lymphoblastic leukaemia , ALL) wywodzącej się z prekursorów limfocytów B u dorosłych pacjentów w wieku 26 lat i starszych. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tecartus musi być podawany w kwalifikowanym ośrodku leczniczym przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu złośliwych nowotworów krwi oraz przeszkolonego w zakresie podawania i leczenia pacjentów produktem Tecartus. Na wypadek wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) przed infuzją musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu i sprzęt ratunkowy. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Dawkowanie Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego (patrz punkt 4.4). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek DawkowanieChłoniak z komórek płaszcza Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji zawierającą dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym pojemniku. Docelowa dawka wynosi 2 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała (zakres od 1 × 10 6 do 2 × 10 6 komórek/kg mc.) z maksymalnie 2. × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Zaleca się infuzję produktu Tecartus w ciągu 3 do 14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z MCL. Należy potwierdzić dostępność leczenia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) u pacjentów z MCL W zalecanych dniach, tj. 5., 4., i 3. przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m² i fludarabiny w dawce 30 mg/m². CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek DawkowanieOstra białaczka limfoblastyczna Leczenie obejmuje pojedynczą dawkę do infuzji zawierającą dyspersję do infuzji żywotnych limfocytów CAR-T w jednym pojemniku. Docelowa dawka wynosi 1 × 10 6 żywotnych limfocytów CAR-T na kilogram masy ciała, z maksymalnie 1 × 10 8 żywotnych limfocytów CAR-T dla pacjentów o masie ciała równej 100 kg i większej. Zaleca się infuzję produktu Tecartus w ciągu 2 do 14 dni od zakończenia chemioterapii limfodeplecyjnej u pacjentów z ALL. Należy potwierdzić dostępność leczenia przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej. Leczenie wstępne (chemioterapia limfodeplecyjna) u pacjentów z ALL W zalecanych dniach, tj. 4., 3. i 2. przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie zastosować chemioterapię limfodeplecyjną, składającą się z cyklofosfamidu podawanego w dawce 900 mg/m² w ciągu 60 minut. Zaleca się jej podanie w 2. dniu przed infuzją produktu Tecartus. Przed infuzją produktu Tecartus należy koniecznie podać fludarabinę w dawce 25 mg/m² w ciągu 30 minut. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek DawkowanieChłoniak z komórek płaszcza oraz ostra białaczka limfoblastyczna Premedykacja Zaleca się podanie paracetamolu w dawce 500 do 1000 mg doustnie i difenhydraminy w dawce 12,5 do 25 mg dożylnie lub doustnie (lub równoważnej) na około 1 godzinę przed infuzją, aby zminimalizować ryzyko ostrych reakcji związanych z infuzją. Nie zaleca się podawania ogólnoustrojowych kortykosteroidów w ramach profilaktyki (patrz punkt 4.5). Monitorowanie przed infuzją U pacjentów z niektórych grup ryzyka może być wskazane wstrzymanie infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.4 Powody odroczenia leczenia). Monitorowanie po infuzji Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek DawkowanieLekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Pacjenci muszą być poinformowani o konieczności pozostania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego (w odległości 2 godzin podróży) przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania serologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (ang. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dawkowaniehuman immunodeficiency virus, HIV) Nie ma doświadczenia dotyczącego wytwarzania produktu Tecartus dla pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HIV, aktywnym zakażeniem HBV lub aktywnym zakażeniem HCV. W związku z tym nie określono dotychczas stosunku korzyści do ryzyka stosowania w tej populacji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecartus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do podania dożylnego. Produktu Tecartus nie wolno naświetlać. NIE używać filtra do deplecji leukocytów. Przed podaniem należy koniecznie potwierdzić zgodność tożsamości pacjenta (ang. identity , ID) z unikalnymi danymi pacjenta na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Tecartus. Podawanie Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów. Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek DawkowanieW wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Wyłącznie do stosowania autologicznego. Zweryfikować ID pacjenta, w celu potwierdzenia zgodności z oznaczeniami pacjenta na worku z produktem Tecartus. Po przepłukaniu zestawu do infuzji należy podać w infuzji całą zawartość worka z produktem Tecartus w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania, podawania, przypadkowego narażenia oraz usuwania produktu Tecartus, patrz punkt 6.6. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Należy uwzględnić przeciwwskazania dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Należy przestrzegać wymogów dotyczących identyfikowalności produktów leczniczych stosowanych w zaawansowanych terapiach komórkowych. W celu zapewnienia identyfikowalności, nazwę produktu leczniczego, numer serii oraz imię i nazwisko leczonego pacjenta należy koniecznie przechowywać przez okres 30 lat. Autologiczne stosowanie Produkt Tecartus jest przeznaczony wyłącznie do stosowania autologicznego i nie wolno go w żadnych okolicznościach podawać innym pacjentom. Przed infuzją tożsamość pacjenta musi być zgodna z oznaczeniami pacjenta znajdującymi się na worku do infuzji oraz kasecie z produktem Tecartus. Nie podawać infuzji produktu Tecartus, jeśli dane pacjenta na etykiecie kasety nie są zgodne z tożsamością pacjenta, dla którego przeznaczony jest ten produkt. Ogólne Należy wziąć pod uwagę ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące chemioterapii limfodeplecyjnej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościMonitorowanie po infuzji Pacjenci muszą być monitorowani codziennie przez pierwsze 10 dni po infuzji w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów potencjalnego CRS, zdarzeń neurologicznych i innych toksyczności. Lekarze powinni rozważyć hospitalizację pacjenta przez pierwsze 10 dni po infuzji lub w momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych/podmiotowych CRS i (lub) zdarzeń neurologicznych. Po pierwszych 10 dniach po infuzji o monitorowaniu pacjenta zdecyduje lekarz. Należy poinformować pacjentów o konieczności pozostawania w pobliżu kwalifikowanego ośrodka leczniczego przez co najmniej 4 tygodnie po infuzji oraz o konieczności uzyskania natychmiastowej pomocy medycznej w razie wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów CRS lub neurologicznych działań niepożądanych. W zależności od stopnia nasilenia danego działania niepożądanego trzeba rozważyć monitorowanie parametrów życiowych i czynności narządów. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościPowody odroczenia leczenia Ze względu na zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecartus, infuzję należy koniecznie wstrzymać, jeśli u pacjenta występuje którykolwiek z następujących stanów: utrzymujące się ciężkie działania niepożądane (w szczególności działania dotyczące płuc, serca lub niedociśnienie tętnicze), w tym związane z wcześniejszymi chemioterapiami, czynne, niekontrolowane zakażenie lub choroba zapalna, czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease , GvHD). W niektórych przypadkach leczenie można odroczyć po podaniu schematu chemioterapii limfodeplecyjnej. Jeżeli infuzja zostanie odroczona na ponad 2 tygodnie od otrzymania przez pacjenta chemioterapii limfodeplecyjnej, należy koniecznie ponownie zastosować schemat chemioterapii limfodeplecyjnej (patrz punkt 4.2). Badania serologiczne Przed pobraniem komórek do wytworzenia produktu Tecartus należy koniecznie wykonać badania przesiewowe na obecność HBV, HCV i HIV (patrz punkt 4.2). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościOddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem Tecartus nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek ani komórek do przeszczepienia. Czynny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Brak doświadczenia dotyczącego stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z czynnym chłoniakiem OUN, zdefiniowanym jako obecność przerzutów do mózgu potwierdzona badaniem obrazowym. W przypadku ALL pacjentów niewykazujących objawów z maksymalną chorobą OUN-2 (zdefiniowaną jako liczba krwinek białych < 5/µl w płynie mózgowo-rdzeniowym z obecnością limfoblastów) bez klinicznie jawnych zmian neurologicznych leczono produktem Tecartus, jednakże dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Z tego powodu nie określono stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu Tecartus w tych populacjach. Choroba współistniejąca Z badań wykluczono pacjentów z obecnym w wywiadzie lub czynnym zaburzeniem OUN lub z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, płuc lub serca. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościTacy pacjenci mogą być bardziej podatni na skutki działań niepożądanych opisanych poniżej i wymagają szczególnej uwagi. Zespół uwalniania cytokin U prawie wszystkich pacjentów wystąpił CRS któregoś stopnia. W przypadku stosowania produktu Tecartus stwierdzano ciężkie przypadki CRS, które mogą prowadzić do zgonu, z medianą czasu do wystąpienia wynoszącą 3 dni (zakres od 1 do 13 dni). Pacjentów należy koniecznie dokładnie monitorować w celu wykrycia takich objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak wysoka gorączka, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, dreszcze, częstoskurcz i ból głowy (patrz punkt 4.8). O leczeniu CRS decyduje lekarz na podstawie występujących u pacjenta objawów klinicznych oraz zgodnie z algorytmem postępowania w CRS przedstawionym w tabeli 1. W celu rozpoznania CRS należy wykluczyć inne przyczyny ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, w tym zakażenie. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościPostępowanie w zespole uwalniania cytokin związanym z produktem Tecartus Ośrodek, w którym odbywa się infuzja produktu Tecartus, musi przystępując do niej dysponować co najmniej 1 dostępną do podania dawką tocilizumabu (inhibitora receptora interleukiny-6, IL-6) dla każdego pacjenta. Kwalifikowany ośrodek, w którym odbywa się leczenie, musi mieć zapewniony dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od podania każdej poprzedniej dawki. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, ośrodek leczniczy musi mieć dostęp do odpowiednich, alternatywnych leków do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu łagodzenie niektórych objawów CRS występujących u pacjentów przyjmujących produkt Tecartus. Obejmują one stosowanie tocilizumabu lub tocilizumabu z kortykosteroidami, jak przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościPacjentów, u których wystąpi CRS w stopniu 2. lub wyższym (np. niedociśnienie tętnicze, brak odpowiedzi po podaniu płynów lub niedotlenienie wymagające podania dodatkowego tlenu), należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. U pacjentów z ciężkim CRS należy rozważyć wykonanie echokardiogramu w celu oceny czynności serca. W przypadku ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS należy rozważyć wdrożenie intensywnej terapii w ramach leczenia wspomagającego. Wiadomo, że CRS jest związany z niewydolnością narządów docelowych (np. wątroby, nerek, serca i płuc). Ponadto w przebiegu CRS może dojść do nasilenia występujących zaburzeń tych narządów. U pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami kardiologicznymi należy koniecznie stosować standardy opieki w stanach krytycznych oraz rozważyć takie środki, jak echokardiografia. W niektórych przypadkach podczas CRS może wystąpić zespół aktywacji makrofagów (ang. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościmacrophage activation syndrome, MAS) i limfohistiocytoza hemofagocytarna (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH). U pacjentów z ciężkim lub nieodpowiadającym na leczenie CRS należy rozważyć możliwość wystąpienia limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespołu aktywacji makrofagów (HLH/MAS). Produkt Tecartus nadal rozprzestrzenia się i utrzymuje w organizmie po podaniu tocilizumabu oraz kortykosteroidów. Nie zaleca się stosowania antagonistów czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor , TNF) w leczeniu CRS związanego z zastosowaniem produktu Tecartus. Tabela 1 Nasilenie zespołu uwalniania cytokin (CRS) i algorytmy postępowania CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności| Nasilenie CRS (a) | Tocilizumab | Kortykosteroidy | | Stopień 1Objawy wymagają zastosowania tylko leczenia objawowego (np. gorączka, nudności, zmęczenie, bólgłowy, ból mięśni, złe samopoczucie). | W razie braku poprawy po24 godzinach podać dożylnie tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w ciągu 1 godziny (nie przekraczać dawki 800 mg). | N/A |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności| Nasilenie CRS (a) | Tocilizumab | Kortykosteroidy | | Stopień 2Objawy wymagają umiarkowanej interwencji, po której ustępują.Zapotrzebowanie na tlen wynoszące mniej niż 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze reagujące na podanie płynów lub małej dawki jednego leku wazopresyjnego, lub toksyczność narządowa2. stopnia (b) | Podać tocilizumab (c) w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie przez1 godzinę (nie przekraczać dawki 800 mg).W razie potrzeby podawać tocilizumab co 8 godzin, gdy brak odpowiedzi na dożylne podanie płynów lub zwiększa się zapotrzebowanie na tlenoterapię. Nie podawać więcej niż 3 dawki w ciągu 24 godzin; maksymalna całkowita liczba dawek to 4 dawki, jeśli brak poprawy klinicznej dotyczącej objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS lub jeśli brak odpowiedzi na drugą lub kolejne dawki tocilizumabu, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych sposobów leczenia CRS.W razie poprawy odstawić tocilizumab. | Leczenie jak w stopniu 3., gdy brak poprawy w ciągu 24 godzin od podania tocilizumabu.W razie poprawy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów i postępować jak w stopniu 1. | | Stopień 3Objawy wymagają poważnej interwencji, po której ustępują. Zapotrzebowanie na tlen większe lub równe 40% FiO2 lub niedociśnienie tętnicze wymagające podania dużej dawki leku wazopresyjnego albo zastosowania wielu leków wazopresyjnych, lub toksyczność narządowa 3. stopnia, albo hipertransaminazemia4. stopnia. | Leczenie jak w stopniu 2. | Podać metyloprednizolon dożylnie w dawce 1 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub równoważną dawkę deksametazonu (np. 10 mg dożylnie co 6 godzin).Kontynuować podawanie kortykosteroidów do momentu, gdy zdarzenie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1., a następnie stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy postępować jak w stopniu 2.Gdy brak poprawy, zastosować leczenie jak w stopniu 4. | | Stopień 4Objawy zagrażające życiu. Pacjent wymaga zastosowania respiratora lub ciągłej hemodializy żylno-żylnej, lub toksycznośćnarządowa 4. stopnia (z wyjątkiem hipertransaminazemii). | Leczenie jak w stopniu 2. | Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni.W razie poprawy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów i postępować jak w stopniu 3.W razie braku poprawy rozważyć alternatywne lekiimmunosupresyjne. |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościN/A = brak/nie dotyczy (a) Lee i wsp. 2014. (b) Leczenie neurologicznych działań niepożądanych – patrz tabela 2. (c) Szczegółowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tocilizumabu. Neurologiczne działania niepożądane U pacjentów leczonych produktem Tecartus obserwowano ciężkie neurologiczne działania niepożądane, znane również jako zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 7 dni (zakres: od 1 do 262 dni) po infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.8). Pacjentów, u których wystąpi toksyczność neurologiczna stopnia 2. lub wyższego/ICANS, należy koniecznie monitorować z wykorzystaniem ciągłej telemetrii kardiologicznej oraz pulsoksymetrii. W razie ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej/ICANS należy wdrożyć intensywną terapię wspomagającą. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych niemających działania uspokajającego zgodnie ze wskazaniami klinicznymi dla działań niepożądanych 2. lub wyższego stopnia. Opracowano algorytmy postępowania mające na celu złagodzenie neurologicznych działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących produkt Tecartus. Obejmują one stosowanie tocilizumabu (w razie jednocześnie występującego CRS) i (lub) kortykosteroidów w przypadku umiarkowanych, ciężkich lub zagrażających życiu neurologicznych działań niepożądanych, jak przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Nasilenie neurologicznych działań niepożądanych/ICANS i algorytmy postępowania CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostrozności| Ocena nasilenia | Jednocześnie występujący CRS | Bez jednocześnie występującego CRS | | Stopień 2 | Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu 24 godzin po podaniu tocilizumabu, podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin dopóki zdarzenie nie zostaniezakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy odstawić tocilizumab.W razie braku poprawy postępować jak w stopniu 3. | Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego.W razie poprawy stopniowo odstawić kortykosteroidy. | | Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. | | Stopień 3 | Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Dodatkowo z pierwszą dawką tocilizumabu podać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg powtarzając dawkę co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie poprawy odstawić tocilizumabi postępować jak w stopniu 2.W razie braku poprawy postępować jak w stopniu 4. | Podawać deksametazon dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin.Kontynuować podawanie deksametazonu dopóki zdarzenie nie zostanie zakwalifikowane jako zdarzenie stopnia 1. lub mniejszego, a wówczas stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów.W razie braku poprawy, zastosować leczenie jak w stopniu 4. | | Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. | | Stopień 4 | Podać tocilizumab jak w tabeli 1 dla leczenia CRS stopnia 2.Wraz z pierwszą dawką tocilizumabu podać metyloprednizolon dożylnie w dobowej dawce 1000 mg oraz kontynuować podawanie metyloprednizolonu dożylnie w dobowej dawce 1000 mg przez 2 kolejne dni.W razie poprawy postępować jak w stopniu 3.W razie braku poprawy rozważyć alternatywne leki immunosupresyjne. | Podawać metyloprednizolon dożylnie w dawce dobowej 1000 mg przez 3 dni.W razie poprawy postępować jak w stopniu 3. W razie braku poprawy rozważyć alternatywne leki immunosupresyjne. | | Rozważyć podanie leków przeciwdrgawkowych bez działania uspokajającego (tj. lewetyracetam) w ramach profilaktyki przeciwdrgawkowej. |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościZakażenia i gorączka neutropeniczna Podczas stosowania produktu Tecartus bardzo często obserwowano ciężkie zakażenia, które mogą zagrażać życiu (patrz punkt 4.8). Pacjenci muszą być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia przed, w trakcie i po infuzji oraz muszą otrzymać odpowiednie leczenie. Należy koniecznie stosować profilaktyczną antybiotykoterapię zgodnie z obowiązującymi standardowymi wytycznymi. Po infuzji produktu Tecartus u pacjentów stwierdzano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.8), która może występować jednocześnie z CRS. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić, czy nie jest to zakażenie i zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania, płyny oraz leczenie objawowe zgodnie ze wskazaniami medycznymi. U pacjentów z upośledzeniem odporności zgłaszano występowanie zagrażających życiu i zakończonych zgonem zakażeń oportunistycznych, w tym rozsianych zakażeń grzybiczych i reaktywacji zakażeń wirusowych (np. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościludzki wirus herpes typu 6, [ang. human herpesvirus- 6, HHV-6] i postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa). U pacjentów ze zdarzeniami neurologicznymi należy wziąć pod uwagę możliwość takich zakażeń i trzeba przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. Reaktywacja zakażeń wirusowych U pacjentów leczonych produktami leczniczymi skierowanymi przeciwko limfocytom B może dojść do reaktywacji zakażenia wirusowego, np. wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Przedłużająca się cytopenia Po chemioterapii limfodeplecyjnej i infuzji produktu Tecartus u pacjentów przez kilka tygodni mogą występować cytopenie, w przypadku których należy koniecznie postępować zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Odnotowano bardzo częste występowanie przedłużającej się cytopenii stopnia 3. lub wyższego, w tym małopłytkowość, neutropenię i niedokrwistość, po infuzji produktu Tecartus (patrz punkt 4.8). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościPo infuzji produktu Tecartus trzeba kontrolować morfologię krwi pacjentów. Hipogammaglobulinemia U pacjentów leczonych produktem Tecartus może wystąpić aplazja limfocytów B, prowadząca do hipogammaglobulinemii. Hipogammaglobulinemię obserwowano bardzo często u pacjentów leczonych produktem Tecartus (patrz punkt 4.8). Hipogammaglobulinemia sprzyja występowaniu zakażeń u pacjentów. Należy monitorować stężenie immunoglobulin po leczeniu produktem Tecartus oraz trzeba stosować leczenie obejmujące profilaktykę zakażeń, profilaktykę antybiotykową oraz immunoglobulinową terapię zastępczą w przypadku nawracających zakażeń zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Reakcje nadwrażliwości Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcja anafilaktyczna, mogą wystąpić w związku z obecnością DMSO lub resztkowej gentamycyny w produkcie Tecartus. Wtórne nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych produktem Tecartus mogą rozwinąć się wtórne nowotwory złośliwe. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościPacjentów trzeba monitorować przez całe życie pod kątem wtórnych nowotworów złośliwych. W razie pojawienia się wtórnego nowotworu złośliwego, należy skontaktować się z firmą w celu uzyskania instrukcji dotyczących pobrania od pacjenta próbek do badań. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) Rzadko obserwowano występowanie TLS, który może mieć ciężką postać. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia TLS, pacjenci ze zwiększonym stężeniem kwasu moczowego lub dużą łączną masą guza powinni otrzymywać allopurynol lub inne leczenie profilaktyczne przed infuzją produktu Tecartus. Pacjentów należy koniecznie monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów TLS, a objawy należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi. Wcześniejsze przeszczepienie komórek macierzystych (GvHD) Nie zaleca się podawania leczenia pacjentom, u których przeszczepiono allogeniczne komórki macierzyste i mają aktywną, przewlekłą lub ostrą GvHD ze względu na ryzyko pogorszenia przebiegu GvHD przez produkt Tecartus. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Specjalne środki ostroznościWcześniejsze leczenie terapią anty-CD19 Nie zaleca się stosowania produktu Tecartus, jeśli u pacjenta nastąpił nawrót choroby bez ekspresji CD19 po wcześniejszej terapii anty-CD19. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 300 mg sodu na infuzję, co odpowiada 15% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Monitorowanie długoterminowe Oczekuje się, że pacjenci zostaną wpisani do rejestru pacjentów, na podstawie którego prowadzona będzie obserwacja w celu lepszego zrozumienia długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Tecartus. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Profilaktyczne ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów może zakłócić działanie produktu Tecartus. W związku z tym nie zaleca się profilaktycznego ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów przed infuzją (patrz punkt 4.2). Podawanie kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia toksyczności nie ma wpływu na rozprzestrzenianie się i utrzymywanie limfocytów CAR-T. Żywe szczepionki Nie badano bezpieczeństwa podawania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po leczeniu produktem Tecartus. Jako środek ostrożności, nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy przez co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii limfodeplecyjnej, w trakcie leczenia produktem Tecartus oraz do momentu zregenerowania się układu odpornościowego po leczeniu. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet U kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia produktem Tecartus. Informacje dotyczące konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji u pacjentów otrzymujących chemioterapię limfodeplecyjną można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla tej chemioterapii. Brak wystarczających danych dotyczących ekspozycji, aby przedstawić zalecenia dotyczące czasu stosowania antykoncepcji po leczeniu produktem Tecartus. Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Tecartus u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań produktu Tecartus na zwierzętach w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, aby można było ocenić, czy może mieć szkodliwe działanie na płód w przypadku stosowania u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy produkt Tecartus może przenikać do płodu. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBiorąc pod uwagę mechanizm działania, jeśli transdukowane komórki przenikną przez łożysko, mogą mieć toksyczny wpływ na płód, w tym powodować niedobór limfocytów B. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Tecartus u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w ciąży należy koniecznie poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. W przypadku zajścia w ciążę po leczeniu produktem Tecartus, pacjentka musi skonsultować z lekarzem prowadzącym. Należy koniecznie rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin oraz liczby limfocytów B u noworodków matek leczonych produktem Tecartus. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Tecartus przenika do mleka ludzkiego lub przedostaje się do organizmu dziecka karmionego piersią. Należy koniecznie poinformować kobiety karmiące piersią o ryzyku, na które może być narażone dziecko karmione piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu produktu Tecartus na płodność. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu na płodność samców i samic. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tecartus wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia zdarzeń neurologicznych, w tym zmian stanu psychicznego lub drgawek, pacjenci nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez co najmniej 8 tygodni od infuzji lub do momentu ustąpienia neurologicznych działań niepożądanych. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Chłoniak z komórek płaszcza Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Tecartus w badaniu fazy II ZUMA-2, w którym łącznie 82 pacjentów z nawrotowym/opornym MCL otrzymywało pojedynczą dawkę żywotnych limfocytów CAR-T (2 × 10 6 lub 0,5 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.) na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała. Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (91%), zakażenia (55%) oraz encefalopatia (51%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 56% pacjentów. Do najczęstszych, ciężkich działań niepożądanych należały: encefalopatia (26%), zakażenia (28%) oraz zespół uwalniania cytokin (15%). Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego zaobserwowano u 67% pacjentów. Najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zakażenia (34%) i encefalopatia (24%). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądaneDo najczęściej występujących hematologicznych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego należały: neutropenia (99%), leukopenia (98%), limfopenia (96%), małopłytkowość (65%) oraz niedokrwistość (56%). Ostra białaczka limfoblastyczna Dane dotyczące bezpieczeństwa opisane w tym punkcie odzwierciedlają skutki narażenia na produkt Tecartus w badaniu fazy I/II ZUMA-3, w którym łącznie 100 pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B otrzymało pojedynczą dawkę żywotnych limfocytów CAR-T (0,5 × 10 6 , 1 × 10 6 lub 2 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc.) na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała. Do najważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych należały: CRS (91%), encefalopatia (57%) oraz zakażenia (41%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 70% pacjentów. Do najczęstszych, ciężkich działań niepożądanych należały: CRS (25%), zakażenia (22%) oraz encefalopatia (21%). Działania niepożądane stopnia 3. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądanelub wyższego zaobserwowano u 76% pacjentów. Najczęściej występującymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub wyższego były: zakażenia (27%), CRS (25%) i encefalopatia (22%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane opisane w tym punkcie zaobserwowano u łącznie 182 pacjentów otrzymujących produkt Tecartus w dwóch głównych wieloośrodkowych badaniach klinicznych, ZUMA-2 (n=82) oraz ZUMA-3 (n=100). Działania te wymienione są według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Tecartus CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Bardzo często | Zakażenia nieswoistymi patogenami Zakażenia bakteryjneZakażenia grzybicze Zakażenia wirusowe | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | | Bardzo często | Leukopeniaa Neutropeniaa Limfopeniaa Małopłytkowośća Niedokrwistośća Gorączka neutropeniczna | | Często | Koagulopatia | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Bardzo często | Zespół uwalniania cytokinb Hipogammaglobulinemia | | Często | NadwrażliwośćLimfohistiocytoza hemofagocytarna |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | Bardzo często | Hipofosfatemiaa Zmniejszone łaknienie HipomagnezemiaHiperglikemiaa | | Często | Hipoalbuminemiaa Odwodnienie | | Zaburzenia psychiczne | | Bardzo często | MajaczenieLęk Bezsenność | | Zaburzenia układu nerwowego | | Bardzo często | Encefalopatia DrżenieBól głowyZespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANSb, c)Afazja Zawroty głowy Neuropatia | | Często | Drgawki AtaksjaZwiększone ciśnienie śródczaszkowe | | Zaburzenia serca | | Bardzo często | Tachykardie Bradykardie | | Często | Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca | | Zaburzenia naczyniowe | | Bardzo często | Niedociśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze Krwotok | | Często | Zakrzepica | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Bardzo często | Kaszel DusznośćWysięk opłucnowyNiedotlenienie | | Często | Niewydolność oddechowa Obrzęk płuc | | Zaburzenia żołądka i jelit | | Bardzo często | Nudności Biegunka Zaparcia Ból brzucha WymiotyBól w jamie ustnej | | Często | Suchość w jamie ustnej Dysfagia | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Bardzo często | Wysypka Zaburzenia skórne | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Bardzo często | Bóle mięśniowo-szkieletowe Zaburzenia ruchowe | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | Bardzo często | Niewydolność nerek | | Często | Zmniejszenie wydalania moczu |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądane| Klasyfikacja układówi narządów | Częstość występowania | Działania niepożądane | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Bardzo często | Obrzęk Zmęczenie GorączkaBól Dreszcze | | Często | Reakcja związana z infuzją | | Zaburzenia oka | | Często | Zaburzenia widzenia | | Badania diagnostyczne | | Bardzo często | Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejaZwiększone stężenie kwasu moczowego we krwiaZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowejaHipokalcemiaa HiponatremiaaZwiększone stężenie bilirubiny związaneja Hipokaliemiaa | | Często | Zwiększone stężenie bilirubinya | | W tabeli 3 uwzględniono wyłącznie przypadki cytopenii, które spowodowały (I) wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących następstw klinicznych, (II) wymagały leczenia lub (III) modyfikacji aktualnego leczenia.leczniczego do obrotu.Data odcięcia danych w badaniu ZUMA-2: 24 lipca 2021 r.; Data odcięcia danych w badaniu ZUMA-3: 23 lipca 2021 r. |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądanea Częstość oparta na zmianie parametru laboratoryjnego stopnia 3. lub wyższego. b Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Częstość występowania ICANS została oszacowana na podstawie zdarzeń zgłoszonych po wprowadzeniu produktu Opis wybranych działań niepożądanych z badań ZUMA-2 oraz ZUMA-3 (n=182) Zespół uwalniania cytokin CRS wystąpił u 91% pacjentów. U dwudziestu procent (20%) pacjentów wystąpił CRS stopnia 3. lub wyższego (ciężki lub zagrażający życiu). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3 dni (zakres: od 1 do 13 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 9 dni (zakres: od 1 do 63 dni). U dziewięćdziesięciu siedmiu procent (97%) pacjentów doszło do ustąpienia CRS. Najczęściej występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi związanymi z CRS wśród pacjentów z CRS były: gorączka (94%), niedociśnienie tętnicze (64%), niedotlenienie (32%), dreszcze (31%), tachykardia (27%), tachykardia zatokowa (23%), ból głowy (22%), zmęczenie (16%) oraz nudności (13%). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądaneDo ciężkich działań niepożądanych, które mogą być związane z CRS, należały: niedociśnienie tętnicze (22%), gorączka (15%), niedotlenienie (9%), tachykardia (3%), duszność (2%) oraz tachykardia zatokowa (2%). Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Neurologiczne zdarzenia i działania niepożądane Neurologiczne działania niepożądane wystąpiły u 69% pacjentów. U trzydziestu dwóch procent (32%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego (ciężkie lub zagrażające życiu). Mediana czasu do wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 7 dni (zakres: od 1 do 262 dni). Zdarzenia neurologiczne ustąpiły u 113 z 125 pacjentów (90,4%), a mediana czasu ich trwania wynosiła 12 dni (zakres: od 1 do 708 dni). U trzech pacjentów wystąpiły zdarzenia neurologiczne utrzymujące się do momentu zgonu, w tym u jednego pacjenta ze zgłoszoną ciężką encefalopatią i innego pacjenta ze zgłoszonym ciężkim stanem splątania. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądanePozostałe zdarzenia neurologiczne, które nie ustąpiły, były stopnia 2. U 93% wszystkich leczonych pacjentów pierwszy CRS lub zdarzenie neurologiczne wystąpiło w ciągu 7 dni od infuzji produktu Tecartus. Do najczęściej występujących neurologicznych działań niepożądanych, w tym ICANS, należały: drżenie (32%), stan splątania (27%), encefalopatia (27%), afazja (21%) oraz pobudzenie (11%). U pacjentów otrzymujących produkt Tecartus wystąpiły ciężkie działania niepożądane, w tym encefalopatia (15%), afazja (6%), stan splątania (5%) oraz ciężkie przypadki obrzęku mózgu mogące doprowadzić do zgonu. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Gorączka neutropeniczna i zakażenia Gorączkę neutropeniczną zaobserwowano u 12% pacjentów po infuzji produktu Tecartus. Zakażenia wystąpiły u 87 spośród 182 pacjentów leczonych produktem Tecartus w badaniach ZUMA-2 oraz ZUMA-3. Zakażenia stopnia 3. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądanelub wyższego (ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu) wystąpiły u 30% pacjentów; obejmowały one zakażenia nieswoistymi patogenami oraz zakażenia bakteryjne, grzybicze i wirusowe, które wystąpiły u odpowiednio 23%, 8%, 2% i 4% pacjentów. Wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia – patrz punkt 4.4. Przedłużająca się cytopenia Cytopenie występują bardzo często w następstwie chemioterapii limfodeplecyjnej i leczenia produktem Tecartus. Przedłużająca się (obecna w dniu 30. lub później, lub pojawiająca się w dniu 30. lub później) cytopenia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 48% pacjentów i obejmowała neutropenię (34%), małopłytkowość (27%) i niedokrwistość (15%). Wskazówki dotyczące leczenia – patrz punkt 4.4. Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemia wystąpiła u 12% pacjentów. Hipogammaglobulinemia stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 1% pacjentów. Wskazówki dotyczące leczenia – patrz punkt 4.4. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądaneImmunogenność Immunogenność produktu Tecartus oceniano za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) wykrywającego przeciwciała wiążące FMC63, z których wywodzą się przeciwciała anty-CD19 CAR. Do tej pory nie stwierdzono żadnej immunogenności przeciwciał przeciwko limfocytom CAR-T anty-CD19 u pacjentów z MCL. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 17 pacjentów w badaniu ZUMA-2 w każdym punkcie czasowym, jednakże potwierdzający ortogonalny test komórkowy wykazał brak przeciwciał u wszystkich tych 17 pacjentów w badaniu ZUMA-2 we wszystkich puntach czasowych, w których przeprowadzono testy. Wyniki wstępnego testu przesiewowego wykazały obecność przeciwciał u 16 pacjentów w badaniu ZUMA-3 w każdym punkcie czasowym. Wśród pacjentów, których próbki nadawały się do oceny w ramach badań potwierdzających, u dwóch pacjentów wykazano obecność przeciwciał po leczeniu. U jednego z tych pacjentów potwierdzono obecność przeciwciał w miesiącu 6. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Działania niepożądaneU drugiego pacjenta potwierdzono obecność przeciwciał podczas ponownego leczenia w dniu 28. oraz w miesiącu 3. Nie ma dowodów wskazujących, że u tych pacjentów zmieniona została kinetyka wstępnej ekspansji, czynność limfocytów CAR-T i utrzymywanie się produktu Tecartus, ani też bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Tecartus. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących objawów przedawkowania produktu Tecartus. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XL06. Mechanizm działania Tecartus, produkt stosowany w immunoterapii, skierowany przeciwko CD19, to genetycznie zmodyfikowane autologiczne limfocyty T wiążące się z komórkami nowotworowymi prezentującymi CD19 i zdrowymi limfocytami B. Po połączeniu limfocytów CAR-T anty-CD19 z komórkami docelowymi prezentującymi CD19 domena kostymulująca CD28 i domena sygnalizacyjna CD3-zeta aktywują zstępujące kaskady sygnałowe, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, a także do nabycia przez nie funkcji efektorowych i wydzielania zapalnych cytokin i chemokin. Ta sekwencja zdarzeń prowadzi do zabijania docelowych komórek prezentujących CD19. Działanie farmakodynamiczne Zarówno w badaniu ZUMA-2, jak i badaniu ZUMA-3 odpowiedź farmakodynamiczną oceniano w odstępach 4-tygodniowych po infuzji produktu Tecartus, mierząc przejściowe zwiększenie stężenia cytokin, chemokin i innych cząsteczek we krwi. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneAnalizowano stężenie cytokin i chemokin, takich jak IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, interferon-gamma (IFN-γ) i receptor alfa IL-2. Maksymalne zwiększenie stężeń było zasadniczo obserwowane w ciągu pierwszych 8 dni po infuzji, a stężenia z reguły powracały do wartości wyjściowych w ciągu 28 dni. Ze względu na docelowe, niezwiązane bezpośrednio z nowotworem działanie produktu Tecartus, może wystąpić okres aplazji limfocytów B po leczeniu. Analizy translacji przeprowadzone w celu ustalenia związków między stężeniami cytokin, a występowaniem CRS lub zdarzeń neurologicznych wykazały, że z występowaniem neurologicznych działań niepożądanych oraz CRS stopnia 3. lub wyższego były związane większe stężenia (maksymalne i AUC po 1 miesiącu) wielu analitów w surowicy, w tym IL-6, IL-10 oraz TNF-α. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny na leczenie MCL: badanie ZUMA-2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tecartus u dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MCL, którzy uprzednio otrzymywali chemioterapię zawierającą antracyklinę lub bendamustynę, przeciwciała anty-CD20 oraz inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTKi) (ibrutynib lub akalabrutynib) oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II z udziałem jednej grupy pacjentów. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznePacjenci kwalifikujący się do udziału mieli także progresję choroby po ostatnim leczeniu lub chorobę oporną na ostatnie leczenie. Pacjenci z czynnymi lub ciężkimi zakażeniami, z przeszczepieniem allogenicznych komórek macierzystych krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT) w wywiadzie, obecnością komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym lub przerzutami do mózgu lub z jakimkolwiek chłoniakiem OUN lub zaburzeniami OUN w wywiadzie nie kwalifikowali się do udziału w badaniu. Do badania ZUMA-2 włączono łącznie 74 pacjentów ( tzn. poddano leukaferezie), a 68 spośród tych pacjentów leczono produktem Tecartus. Trzech pacjentów nie otrzymało produktu Tecartus z powodu niepowodzenia procesu wytwarzania. Dwóch innych pacjentów nie otrzymało leczenia z powodu progresji choroby (zgonu) po leukaferezie. Jeden pacjent nie był leczony produktem Tecartus po otrzymaniu chemioterapii limfodeplecyjnej z powodu utrzymującego się czynnego migotania przedsionków. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCała populacja objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) zdefiniowana była jako wszyscy pacjenci, których poddano leukaferezie. Podsumowanie wyjściowej charakterystyki pacjentów przedstawione jest w tabeli 4. Tabela 4 Podsumowanie wyjściowej charakterystyki w badaniu ZUMA-2 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria | Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie(FAS) | | (N = 74) | | Wiek (lata) | | Mediana (min., maks.) | 65 (38, 79) | | ≥65 | 58% | | Płeć męska | 84% | | Mediana liczby wcześniejszych terapii (min., maks.) | 3 (1; 5) | | Podgrupa choroby nawrotowej/opornej | | Wznowa po auto-SCT | 42% | | Oporność na ostatnie leczenie MCL | 39% | | Wznowa po ostatnim leczeniu MCL | 19% | | Pacjenci z chorobą IV stopnia zaawansowania | 86% | | Pacjenci z zajęciem szpiku kostnego | 51% | | Charakterystyka morfologiczna | | Klasyczny MCL | 54% | | Blastoidalny MCL | 26% | | Inny | 1% | | Nieznany | 19% | | Otrzymywali terapię pomostową | | Tak | 38% | | Nie | 62% | | IHC w kierunku Ki-67 w laboratorium centralnym | | N | 49 | | Mediana | 65% | | Auto-SCT – autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych; IHC – test immunohistochemiczny; Maks. – maksimum; MCL – chłoniak z komórek płaszcza; Min. – minimum. |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneProdukt Tecartus był podawany pacjentom w jednorazowej infuzji dożylnej w dawce docelowej wynoszącej 2 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc. (maksymalna dopuszczalna dawka: 2. × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemoterapii limfodeplecyjnej składającej się z cyklofosfamidu w dawce 500 mg/m 2 i fludarabiny w dawce 30 mg/m 2 podawanych dożylnie w 5., 4. i 3. dniu przed leczeniem. Zastosowanie terapii pomostowej pomiędzy leukaferezą, a chemioterapią limfodeplecyjną było dozwolone w celu opanowania obciążenia chorobą. U pacjentów leczonych produktem Tecartus mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do zwolnienia produktu wynosiła 13 dni (zakres: od 9 do 20 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Tecartus wynosiła 27 dni (zakres: od 19 do 74 dni, z wyjątkiem jednego odstającego okresu 134 dni). Mediana dawki wynosiła 2,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg. Wszyscy pacjenci otrzymali infuzję produktu Tecartus w dniu 0. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznei byli hospitalizowani co najmniej do dnia 7. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR), określony przez niezależną komisję oceniającą w oparciu o kryteria Lugano z 2014 r. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DOR), całkowite przeżycie (ang. overall survival , OS), okres przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS) oraz nasilenie zdarzeń niepożądanych. W analizie pierwszorzędowej populacja objęta analizą została zdefiniowana wcześniej i obejmowała pierwszych 60 pacjentów leczonych produktem Tecartus, u których dokonano oceny odpowiedzi na leczenie 6 miesięcy po ocenie choroby w 4. tygodniu po infuzji produktu Tecartus. W tej analizie 60 pacjentów ORR wynosił 93%, a odsetek całkowitej remisji (ang. complete remission , CR) wynosił 67%. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneORR był znacznie większy od określonego wcześniej, historycznego odsetka kontrolnego wynoszącego 25% przy jednostronnym poziomie istotności wynoszącym 0,025 (p < 0,0001). Zaktualizowane analizy skuteczności 24-miesięcznego okresu obserwacji przeprowadzono z wykorzystaniem zmodyfikowanej populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. modified intent to treat , mITT), która obejmowała 68 pacjentów leczonych produktem Tecartus. W analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji odsetki ORR oraz CR u pacjentów w populacji mITT wynosiły odpowiednio 91% i 68%. Wyniki uzyskane w FAS w analizie pierwszorzędowej oraz w analizie 24-miesięcznego okresu obserwacji przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5 Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w badaniu ZUMA-2 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria | Wszyscy pacjenci poddani leukafereziea(FAS)(N = 74) | | Analiza pierwszorzędowa | Obserwacja po24 miesiącach | | Odsetek odpowiedzi obiektywnej (ORR), n (%) [95% CI] | 62 (84%) [73,4; 91,3] | 62 (84%) [73,4; 91,3] | | CR n (%) [95% CI] | 44 (59%) [47,4; 70,7] | 46 (62%) [50,1; 73,2] | | PR n (%) [95% CI] | 18 (24%) [15,1; 35,7] | 16 (22%) [12,9; 32,7] | | Czas trwania odpowiedzi (DOR)b | | Mediana w miesiącach [95% CI] | NR [10,4; NE] | 28,2 (13,5; 47,1) | | Zakresc w miesiącach | 0,0+; 35,0+ | 0,0+; 53,0+ | | Utrzymująca się odpowiedź, CR+PR, CR,n (%)d | 32 (43%), 30 (41%) | 25 (34%), 25 (34%) | | Okres przeżycia bez progresji choroby | | Mediana, w miesiącach [95% CI] | 16,2 [9,9; NE] | 24,0 (10,1; 48,2) | | Ogólna przeżywalność | | Mediana, w miesiącach [95% CI] | NR [24,6; NE] | 47,4 (24,6; NE) | | OS po 6 miesiącach (%) [95% CI] | 83,6 [72,9; 90,3] | 83,6 [72,9; 90,3] | | OS po 12 miesiącach (%) [95% CI] | 76,6 [65,1; 84,8] | 76,7 [65,3; 84,8] | | OS po 24 miesiącach (%) [95% CI] | 66,5 [52,8; 77,1] | 63,0 [50,9; 70,3] | | OS po 30 miesiącach (%) [95% CI] | Nie dotyczy | 56,2 (44,1; 66,7) | | OS po 36 miesiącach (%) [95% CI] | Nie dotyczy | 53,9 (41,5; 64,8) | | OS po 54 miesiącach (%) [95% CI] | Nie dotyczy | 38,7 (24,8; 52,4) | | Mediana okresu obserwacji w miesiącach (min., maks.) | 16,8 [7,2; 37,6] | 36,6 (27,3; 57,0) | | CI – przedział ufności; CR – całkowita remisja; FAS – cała populacja objęta analizą; NE – niemierzalne; NR – nieosiągnięto; OS – całkowite przeżycie; PR – częściowa remisja. |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznea Z 74 pacjentów włączonych do badania ( tzn. poddanych leukaferezie), 69 pacjentów otrzymało chemioterapię limfodeplecyjną, a 68 pacjentów otrzymało produkt Tecartus. b Wśród wszystkich pacjentów z odpowiedzią na leczenie. DOR jest mierzony jako okres od daty pierwszej obiektywnej odpowiedzi do daty progresji choroby lub zgonu. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria | Wszyscy pacjenci poddani leukafereziea(FAS)(N = 74) | |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamicznec Znak + wskazuje ocenzurowaną wartość. d W dniu daty odcięcia danych. Odsetki wyliczone są z użyciem łącznej liczby pacjentów w populacji analizy w mianowniku. Rycina 1 DOR w analizie Kaplana-Meiera w populacji FAS Mediana (95% CI) 28,2 (13,5; 47,1) Ocenzurowano CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne1,0 Czas trwania odpowiedzi (prawdopodobieństwo) 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Czas (miesiące) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Nawrotowa lub oporna na leczenie ALL wywodząca się z prekursorów limfocytów B: badanie ZUMA-3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tecartus u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II. Nawrotową lub oporną na leczenie ALL wywodzącą się z prekursorów limfocytów B zdefiniowano następująco: choroba pierwotnie oporna na leczenie, pierwszy nawrót następujący po remisji trwającej ≤ 12 miesięcy; choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po drugiej lub wyższej linii terapii; choroba nawrotowa lub oporna na leczenie po przeszczepieniu allogenicznych komórek macierzystych (ang. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneallogeneic stem cell transplant , allo-SCT) (pod warunkiem, że przeszczepienie miało miejsce ≥ 100 dni przed włączeniem do badania oraz, że pacjent nie przyjmował żadnych leków immunosupresyjnych przez ≤ 4 tygodnie przed włączeniem do badania). Z badania wykluczono pacjentów z czynnym lub ciężkim zakażeniem, czynną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi oraz jakimikolwiek zaburzeniami OUN w wywiadzie. Pacjenci z chorobą OUN-2 bez klinicznie jawnych zmian neurologicznych kwalifikowali się do udziału w badaniu. Do fazy II badania ZUMA-3 ogółem włączono 71 pacjentów (tzn. poddano leukaferezie) i 55 pacjentów leczono produktem Tecartus. Sześciu pacjentów nie otrzymało produktu Tecartus z powodu niepowodzenia procesu wytwarzania. Ośmiu innych pacjentów nie otrzymało leczenia z powodu działań niepożądanych po leukaferezie. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneDwóch pacjentów, którzy zostali poddani leukaferezie oraz otrzymali chemioterapię limfodeplecyjną, nie było leczonych produktem Tecartus; u jednego pacjenta wystąpiła bakteriemia oraz gorączka neutropeniczna, a drugi pacjent nie spełniał kryteriów kwalifikacyjnych po przejściu chemioterapii limfodeplecyjnej. Populacja FAS obejmowała wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie, zmodyfikowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (mITT) obejmowała wszystkich pacjentów poddanych leukaferezie i leczonych produktem Tecartus w fazie II. Podsumowanie wyjściowej charakterystyki pacjentów przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6 Podsumowanie wyjściowej charakterystyki w fazie II badania ZUMA-3 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne| Kategoria | Wszyscy pacjenci poddani leukaferezie (FAS) | Wszyscy leczeni pacjenci (mITT) | | (N = 71) | (N = 55) | | Wiek (lata) | | | Mediana (min., maks.) | 44 (19 do 84) | 40 (19 do 84) | | Płeć męska | 58% | 60% | | Rasa biała | 72% | 67% | | Choroba pierwotnie oporna naleczenie | 30% | 33% | | Choroba nawrotowa/oporna na leczenie po ≥ 2 liniach terapii | 76% | 78% | | Pierwszy nawrót, jeśli pierwsza remisja po ≤ 12 miesiącach | 28% | 29% | | Liczba linii wcześniejszych terapii | | | Mediana (min., maks.) | 2 (1 do 8) | 2 (1 do 8) | | ≥ 3 | 48% | 47% | | Wcześniejsze terapie | | | Allo-SCT | 39% | 42% | | Blinatumomab | 46% | 45% | | Inotuzumab | 23% | 22% | | Chromosom Filadelfia (Ph+) | 27% | 27% | | Allo-SCT – przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych; Maks. – maksimum; Min. – minimum |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneProdukt Tecartus był podawany pacjentom w jednorazowej infuzji dożylnej w dawce docelowej wynoszącej 1 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc. (maksymalna dopuszczalna dawka: 1. × 10 8 komórek) po zastosowaniu chemoterapii limfodeplecyjnej. Składała się ona z cyklofosfamidu w dawce 900 mg/m 2 podawanego dożylnie w ciągu 60 min. w dniu 2. przed infuzją produktu Tecartus oraz fludarabiny w dawce 25 mg/m 2 podawanej dożylnie w ciągu 30 min. w 4., 3. i 2. dniu przed infuzją produktu Tecartus. Spośród 55 pacjentów, którzy otrzymali produkt Tecartus, 51 pacjentów otrzymało terapię pomostową pomiędzy leukaferezą, a chemioterapią limfodeplecyjną w celu opanowania obciążenia chorobą. Mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do dostarczenia produktu wynosiła 16 dni (zakres: od 11 do 42 dni), a mediana czasu od przeprowadzenia leukaferezy do infuzji produktu Tecartus wynosiła 29 dni (zakres: od 20 do 60 dni). Mediana dawki wynosiła 1,0 × 10 6 limfocytów CAR-T anty-CD19/kg mc. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneWszyscy pacjenci otrzymali infuzję produktu Tecartus w dniu 0. i byli hospitalizowani co najmniej do dnia 7. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ogólny odsetek całkowitej remisji (ang. overall complete remission rate , OCR) [całkowita remisja (CR) + całkowita remisja z niepełną regeneracją hematologiczną (ang. incomplete hematologic recovery , CRi)] u pacjentów leczonych produktem Tecartus, jak określono w niezależnej analizie. U 55 pacjentów leczonych produktem Tecatrus (mITT), odsetek OCR wyniósł 70,9% z odsetkiem CR wynoszącym 56,4% (tabela 7), który był istotnie większy niż wcześniej określony odsetek kontrolny równy 40%. Wśród 39 pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu do odpowiedzi na leczenie wyniosła 1,1 miesiąca (zakres: od 0,85 do 2,99 miesiąca). Wszyscy leczeni pacjenci zostali poddani potencjalnemu okresowi obserwacji wynoszącemu ≥18 miesięcy, przy medianie czasu obserwacji równej 20,5 miesiąca (95% CI: 0,3; 32,6 miesiąca) oraz medianie czasu obserwacji pod kątem OS wynoszącej 24,0 miesiąca (95% CI: 23,3; 24,6). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneTabela 7 Podsumowanie wyników skuteczności uzyskanych w fazie II badania ZUMA-3 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne | FAS N = 71 | mITTaN = 55 | | Odsetek OCR (CR + CRi) n (%) [95% CI] | 39 (54;9) [43; 67] | 39 (70,9) [57,0; 82,0] | | Odsetek CR, n (%) [95% CI] | 31 (43,7) [32; 56] | 31 (56,4) [42,0; 70,0] | | Ujemny odsetek minimalnej choroby resztkowej (MRD) wśród pacjentów z OCR (CR lub CRi), n (%) | n = 3938 (97%) | n = 3938 (97%) | | Czas trwania remisji, mediana w miesiącach [95% CI] bZakres mediany w miesiącach | 14,6 [9,4; NE]c(0,03+; 24,08+) | 14,6 [9,4; NE]c(0,03+; 24,08+) | | CI – przedział ufności; CR – całkowita remisja; NE – niemożliwe do oszacowaniaa. Z 71 pacjentów włączonych do badania (i poddanych leukaferezie), 57 pacjentów otrzymało chemioterapię kondycjonującą, a 55 pacjentów otrzymało produkt Tecartus. b. Dane pacjentów zostały ocenzurowane w momencie ostatniej mierzalnej oceny choroby przed rozpoczęciem nowej terapii przeciwnowotworowej (z wyłączeniem wznowienia podawania inhibitora kinaz tyrozynowych) lub allo-SCT w celu wykluczenia wszelkiego wpływu, jaki ta nowa terapia mogła mieć na DOR, co mogłoby zaburzyć obraz wpływu KTE-X19. Wyniki analiz, które nie zostały ocenzurowane w odniesieniu do kolejnego allo-SCT lub rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej były spójne z analizami stanowiącymi podstawę do ocenzurowania zdarzeń. c. Czas trwania remisji został zdefiniowany jedynie dla uczestników osiągających OCR, w związku z tym wyniki analizy w FAS i mITT były identyczne. |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneRycina 2 DOR w analizie Kaplana-Meiera w zbiorze analizy mITT a Ocenzurowano Mediana: CR: , CI , ; NE CRi: , , ; NE CR + CRi: , , ; NE CR N Czas (miesiące) CRI N CR+CRi N CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczne1,0 0,8 Czas trwania odpowiedzi (prawdopodobieństwo 0,6 0,4 0,2 0,0 a. DOR zdefiniowano jedynie dla uczestników osiągających OCR, w związku z tym wyniki analizy w FAS i mITT były identyczne. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ALL wywodzącej się z prekursorów limfocytów B oraz uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tecartus w leczeniu ALL we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 6 kg. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego zarówno w populacji pacjentów z MCL, jak i ALL. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakodynamiczneEuropejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Kinetyka komórkowa Chłoniak z komórek płaszcza W następstwie infuzji produktu Tecartus w dawce 2 × 10 6 CAR-T anty-CD19 komórek/kg mc. w badaniu ZUMA-2 obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 miesiącach. Maksymalne stężenie limfocytów CAR-T anty-CD19 wystąpiło w ciągu pierwszych 7 do 15 dni po infuzji. Wśród pacjentów z MCL, liczba limfocytów CAR-T anty-CD19 we krwi była skorelowana z odpowiedzią obiektywną (CR lub PR) (tabela 8). Tabela 8 Podsumowanie farmakokinetyki breksukabtagenu autoleucelu w badaniu ZUMA-2 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne| Liczba limfocytów CAR-T anty- CD19 | Pacjenci z odpowiedzią na leczenie(CR lub PR) | Pacjenci bez odpowiedzi na leczenie | Wartość p | | (N = 63) | (N = 5) | | Maksimum (komórek/μl)Mediana [min.; maks.], n | 97,52 [0,24; 2589,47]; 62 | 0,39 [0,16; 22,02]; 5 | 0,0020 | | AUC0–28 (komórek/μl/dni)Mediana [min.; maks.], n | 1386,28 [3,83 do2,77 × 104]; 62 | 5,51 [1,81; 293,86]; 5 | 0,0013 |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneWartość p wyliczona z użyciem testu Wilcoxona. Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 74,08 komórek/μl u pacjentów z MCL w wieku 65 lat i starszych (n = 39) oraz 112,45 komórek/μl u pacjentów z MCL w wieku poniżej 65 lat (n = 28). Mediana wartości AUC dla limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 876,48 komórek/μl/dobę u pacjentów z MCL w wieku 65 lat i starszych oraz 1640,21 komórek/μl/dobę u pacjentów z MCL w wieku poniżej 65 lat. Ostra białaczka limfoblastyczna W następstwie infuzji produktu Tecartus w dawce 1 × 10 6 CAR-T anty-CD19 komórek/kg mc. w badaniu ZUMA-3 obserwowano szybką początkową ekspansję limfocytów CAR-T anty-CD19, a następnie zmniejszanie ich liczby do wartości bliskiej wartości wyjściowej po 3 miesiącach. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 mieściła się w ciągu pierwszych 15 dni po infuzji produktu Tecartus. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetycznePodsumowanie farmakokinetyki produktu Tecartus w czasie na podstawie centralnej oceny w oparciu o ogólną odpowiedź na leczenie przedstawiono w tabeli 9. Tabela 9 Podsumowanie farmakokinetyki breksukabtagenu autoleucelu w fazie II badania ZUMA-3 CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczne| Liczba limfocytów CAR-Tanty-CD19 | Pacjenci z ogólną całkowitą remisją (CR/CRi) | Pacjenci z niepełną remisjąa | Wartość p | | (N=39) | (N=16) | | Maksimum (komórek/μl)Mediana [min.; maks.], n | 38,35 [1,31; 1533,4],36b | 0,49 [0,00; 183,50],14b | 0,0001c | | AUC0–28 (komórek/μl/dni)Mediana [min.; maks.], n | 424,03 [14,12 do 19 390,42],36b | 4,12 [0,00; 642,25],14b | 0,0001c |
CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetycznea. W przypadku 3 spośród 39 uczestników, którzy osiągnęli CR lub CRi oraz 2 spośród 16 uczestników, którzy nie osiągnęli CR/CRi, nie było dostępnych danych na temat limfocytów CAR-T anty-CD19 z żadnej wizyty po infuzji. b. Niepełna remisja obejmowała wszystkich uczestników, którzy nie osiągnęli CR/CRi, których odpowiedź na leczenie została sklasyfikowana jako niepełna odpowiedź remisyjna z niepełną regeneracją hematologiczną, hipoplastyczny lub aplastyczny szpik kostny niezawierający blastów (N = 4), częściowa odpowiedź na leczenie (N = 0), brak odpowiedzi na leczenie (N = 9) lub nienadająca się do oceny (N = 3). c. Wartość p wyliczona z użyciem testu Wilcoxona Mediana maksymalnego stężenia limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 34,8 komórek/μl u pacjentów z ALL w wieku 65 lat i starszych (n = 8) oraz 17,4 komórek/μl u pacjentów z ALL w wieku poniżej 65 lat (n = 47). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Właściwości farmakokinetyczneMediana wartości AUC dla limfocytów CAR-T anty-CD19 wynosiła 425,0 komórek/μl/dobę u pacjentów z ALL w wieku 65 lat i starszych oraz 137,7 komórek/μl/dobę u pacjentów z ALL w wieku poniżej 65 lat. U pacjentów z MCL lub ALL, płeć nie miała znaczącego wpływu na wartości AUC dzień 0–28 ani C max produktu Tecartus. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu Tecartus u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Produkt Tecartus zawiera genetycznie zmodyfikowane limfocyty T, dlatego nie istnieją reprezentatywne badania in vitro czy modele ex vivo lub in vivo , które pozwalałyby na dokonanie dokładnej charakterystyki toksykologicznej produktu pochodzenia ludzkiego. Dlatego nie przeprowadzano tradycyjnych badań toksykologicznych stosowanych do opracowania produktu leczniczego. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości ani genotoksyczności. Nie prowadzono badań mających na celu ocenę wpływu tego leczenia na płodność, rozrodczość i rozwój. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cryostor CS10 (zawiera DMSO) Sodu chlorek Albumina ludzka 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamrożony produkt Tecartus zachowuje trwałość przez 1 rok w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤ – 150°C). Produkt Tecartus zachowuje trwałość przez 3 godziny po rozmrożeniu w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C). Infuzję produktu Tecartus trzeba jednak rozpocząć w ciągu 30 minut od rozmrożenia, a całkowity czas trwania infuzji nie powinien przekraczać 30 minut. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt Tecartus należy przechowywać w warunkach fazy gazowej ciekłego azotu (≤ – 150°C) i musi on pozostawać w stanie zamrożonym do momentu, gdy pacjent będzie gotowy do rozpoczęcia leczenia, aby zapewnić pacjentowi podanie żywotnych autologicznych komórek. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczneNie wolno ponownie zamrażać rozmrożonego produktu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji Kriogeniczny worek z etylenu/octanu winylu z uszczelnionym przewodem doprowadzającym i dwoma portami adaptera z kolcem, zawierający około 68 ml dyspersji komórek. Jeden worek do kriogenicznego przechowywania jest pojedynczo zapakowany w metalowej kasecie transportowej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Naświetlanie może prowadzić do inaktywacji produktu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Produkt Tecartus musi być transportowany na terenie placówki w zamkniętych, odpornych na uszkodzenia, szczelnych pojemnikach. Ten produkt leczniczy zawiera komórki krwi ludzkiej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczneFachowy personel medyczny przygotowujący produkt Tecartus musi stosować odpowiednie środki ostrożności (nosić rękawice i okulary), aby uniknąć potencjalnego przeniesienia chorób zakaźnych. Przygotowanie przed podaniem Zweryfikować zgodność tożsamości pacjenta (ID) z oznaczeniami na metalowej kasecie z produktem Tecartus. Nie wolno wyjmować worka do infuzji z produktem Tecartus z metalowej kasety, gdy brak zgodności informacji na etykiecie dotyczącej danego pacjenta z danymi pacjenta, dla którego przeznaczony jest ten produkt. Po potwierdzeniu ID pacjenta wyjąć worek do infuzji z metalowej kasety. Sprawdzić, czy dane pacjenta na etykiecie metalowej kasety są zgodne z danymi na etykiecie worka. Przed rozmrożeniem sprawdzić, czy worek do infuzji nie ma jakichkolwiek uszkodzeń. W razie uszkodzenia worka postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego (oraz niezwłocznie skontaktować się z firmą Kite). CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczneRozmrażanie Umieścić worek do infuzji w drugim worku. Rozmrozić produkt Tecartus w temperaturze wynoszącej około 37°C w kąpieli wodnej lub metodą suchego rozmrażania do momentu, gdy w worku do infuzji nie będzie widocznego lodu. Delikatnie wymieszać zawartość worka, aby rozprowadzić grudki materiału komórkowego. Jeśli nadal widoczne są grudki materiału komórkowego, kontynuować delikatne mieszanie zawartości worka. Delikatne ręczne mieszanie powinno doprowadzić do rozproszenia małych grudek materiału komórkowego. Produktu Tecartus nie wolno myć, wirować ani powtórnie odtwarzać zawiesiny w nowych nośnikach przed infuzją. Rozmrażanie powinno trwać około 3 do 5 minut. Po rozmrożeniu produkt Tecartus zachowuje trwałość w temperaturze pokojowej (od 20°C do 25°C) do 3 godzin. Jednakże infuzję produktu Tecartus trzeba rozpocząć w ciągu 30 minut od zakończenia rozmrażania. Podawanie Wyłącznie do jednorazowego stosowania autologicznego. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Tocilizumab oraz sprzęt ratunkowy muszą być dostępne przed infuzją i podczas monitorowania. W wyjątkowej sytuacji braku dostępności tocilizumabu uwzględnionym w wykazie produktów leczniczych zagrożonych brakiem dostępności Europejskiej Agencji Leków, przed rozpoczęciem infuzji muszą być dostępne odpowiednie, alternatywne leki do leczenia CRS zamiast tocilizumabu. Nie wolno używać filtra do deplecji leukocytów. Zaleca się założenie centralnego dostępu żylnego w celu podania produktu Tecartus. Ponownie zweryfikować ID pacjenta, w celu potwierdzenia zgodności z oznaczeniami pacjenta na worku z produktem Tecartus. Zestaw do infuzji należy przepłukać przed infuzją roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml). Całą zawartość worka z produktem Tecartus należy podać w infuzji w ciągu 30 minut metodą grawitacyjną lub z użyciem objętościowej pompy infuzyjnej. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutyczne Delikatnie masować worek podczas infuzji, aby zapobiec tworzeniu się grudek materiału komórkowego. Po infuzji całej zawartości worka, przepłukać zestaw do infuzji roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol sodu/ml) z tą samą szybkością infuzji, aby upewnić się, że podano całe leczenie. Środki ostrożności, które należy podjąć przy usuwaniu produktu leczniczego Niewykorzystany produkt leczniczy oraz wszystkie materiały, które miały kontakt z produktem Tecartus (odpady stałe i ciekłe), muszą być przetwarzane i usuwane jako odpady potencjalnie zakaźne zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami materiałów pochodzenia ludzkiego. Przypadkowy kontakt W razie przypadkowego kontaktu z produktem Tecartus trzeba stosować się do lokalnych wytycznych dotyczących postępowania z materiałami pochodzenia ludzkiego. CHPL leku Tecartus, dyspersja do infuzji, 0,4 – 2 × 10^8 komórek Dane farmaceutycznePowierzchnie robocze i materiały, które mogły mieć kontakt z produktem Tecartus, muszą być odkażone odpowiednim środkiem dezynfekcyjnym.
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
