Sotorasib

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg sotorasibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 240 mg sotorasibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (7 mm × 16 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „120” wytłoczonym na drugiej stronie.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (8 mm × 18 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „240” wytłoczonym na drugiej stronie.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C , u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka sotorasibu wynosi 960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę, przyjmowanego każdego dnia o tej samej porze. Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS jest zalecane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło ponad 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Leczenie należy kontynuować następnego dnia zgodnie z zaleceniami.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Jeśli po przyjęciu produktu leczniczego LUMYKRAS wystąpią wymioty, pacjentowi nie wolno przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia, a leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami następnego dnia. Modyfikacje dawki Dawkowanie powinno być modyfikowane w zależności od toksyczności produktu leczniczego LUMYKRAS. Zasady redukcji dawki przedstawione w punkcie 4.2 są oparte na danych klinicznych. Dane farmakokinetyczne (PK) sugerują podobną ekspozycję przy mniejszych dawkach sotorasibu (patrz punkt 5.2). Poziomy redukcji dawki podsumowano w tabeli 1. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zalecane są maksymalnie dwie redukcje dawki (patrz tabela 1). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS, jeśli po dwóch redukcjach dawki działania niepożądane nie ustąpiły, a pacjenci nie są w stanie tolerować minimalnej dawki 240 mg raz na dobę. Tabela 1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Zalecane poziomy zmniejszenia dawki sotorasibu

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Poziom zmniejszenia dawki	Dawka
Dawka początkowa	960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę
Pierwsza redukcja dawki	480 mg (cztery tabletki 120 mg lub dwie tabletki240 mg) raz na dobę
Druga redukcja dawki	240 mg (dwie tabletki 120 mg lub jedna tabletka 240 mg) raz na dobę

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki sotorasibu

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja dawki
Hepatotoksyczność	AspAT lub AlAT > 3 × i do 5 × GGN (lub > 3 × i do5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa) z objawami
	lub
	AspAT lub AlAT > 5 × GGN (lub > 5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa), przy braku alternatywnych przyczyn.
	AspAT lub AlAT > 3 × GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN
	lub
	AspAT lub AlAT > 3 × GGN i INR > 1,5 × GGN (wprzypadku osób niepoddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu), przy braku alternatywnychprzyczyn.
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc	Dowolny stopień	w przypadku podejrzenia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płucinnej przyczyny.
Nudności, wymioty lub biegunka utrzymujące się pomimo leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego)	Stopień ≥ 3.	dawki
Inna toksyczność związana z produktem leczniczym	Stopień ≥ 3.	dawki

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie  Dokładnie monitorować czynność wątroby do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do osiągnięcia ≤ 3 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa.  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki  Rozważyć wprowadzenie kortykosteroidów  Trwale przerwać leczenie, jeśli nie stwierdzono alternatywnej przyczyny.  W przypadku stwierdzenia alternatywnej przyczyny nie wznawiać leczenia do czasu powrotu AspAT/AlAT/bilirubiny do wartości wyjściowej.  Przerwać leczenie  Trwale przerwać leczenie w przypadku potwierdzonej ILD / potwierdzonego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i jeśli nie stwierdzono  Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji  Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

lub do osiągnięcia wartości wyjściowej  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy  a Klasyfikacja określona zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 5.0; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL ≥ 60 ml/min). Nie badano produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 60 ml/min). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. Sposób podawania Produkt leczniczy LUMYKRAS przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Nie ma danych potwierdzających podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku żucia, rozkruszania lub dzielenia tabletek, ale tabletki można rozpuszczać w wodzie (patrz poniżej). Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez. Podawanie pacjentom, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych Pacjenci powinni rozpuszczać tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, nie rozkruszając ich. Nie wolno stosować innych płynów. Należy mieszać tak długo, aż tabletki rozpadną się na małe kawałki (tabletka nie rozpuści się całkowicie) i natychmiast wypić. Zabarwienie mieszaniny może wahać się od bladego do jasnożółtego. Pojemnik po rozpuszczeniu należy przepłukać dodatkową ilością wody o objętości 120 ml i natychmiast wypić. Jeśli mieszanina nie zostanie natychmiast wypita, pacjent musi ponownie wymieszać zawartość i upewnić się, że tabletki zostały rozproszone. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin, musi być wyrzucona.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dawkowanie

Jeśli wymagane jest podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub zgłębnik do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG), należy postępować zgodnie ze sposobem opisanym powyżej dla wstępnego przygotowania mieszaniny oraz przepłukiwania pozostałości tabletek 120 mg lub 240 mg. Podawać rozproszoną zawiesinę i wykonywać przepłukiwanie wodą zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika NG lub PEG. Mieszaninę należy przechowywać w temperaturze pokojowej i podać w ciągu 2 godzin od przygotowania.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Sotorasib może powodować hepatotoksyczność, która może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI) i zapalenia wątroby. W badaniach klinicznych sotorasib stosowany w monoterapii w dawce 960 mg był związany z przemijającym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT) i fosfatazy zasadowej oraz zwiększeniem poziomu bilirubiny całkowitej. W grupie liczącej łącznie 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którym podawano produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę, częstość występowania hepatotoksyczności była najwyższa w podgrupie pacjentów, którzy niedawno (≤ 3 miesiące) otrzymali immunoterapię (38%) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczęli stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS ponad 3 miesiące po ostatniej dawce immunoterapii (17%) lub tych, którzy nigdy nie otrzymali immunoterapii (22%).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Niezależnie od czasu, jaki upłynął od wcześniejszej immunoterapii, 87% przypadków zwiększenia aktywności uległo poprawie lub ustąpiło po przerwaniu leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS i leczeniu kortykosteroidami. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych doprowadziło do przerwania leczenia odpowiednio u 10%, 2% i 0% pacjentów poddanych wcześniej immunoterapii w ciągu ≤ 3 miesięcy, poddanych wcześniej immunoterapii przez > 3 miesięcy i bez wcześniejszej immunoterapii. Wśród 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którzy otrzymywali doustnie dawkę 960 mg raz na dobę, u 26% wystąpiła hepatotoksyczność, a u 13% hepatotoksyczność prowadziła do przerw w podawaniu i (lub) redukcji dawki. Ogólnie 41% pacjentów z hepatotoksycznością otrzymywało jednocześnie kortykosteroidy. Przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być bezobjawowe.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i poziom bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, przez pierwsze 3 miesiące leczenia co 3 tygodnie, a następnie raz w miesiącu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z większą częstotliwością u pacjentów poddanych niedawno immunoterapii oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne zdarzenia hepatotoksyczności. W zależności od stopnia ciężkości nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS należy przerwać do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do ≤ 3 × wartość wyjściowa (w przypadku nieprawidłowej wartości wyjściowej) i rozważyć leczenie kortykosteroidami, a dawkę produktu leczniczego LUMYKRAS należy zmodyfikować lub na stałe przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc Produkt leczniczy LUMYKRAS może spowodować ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc mogące prowadzić do zgonu. ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS z wcześniejszą ekspozycją na immunoterapię lub radioterapię (patrz punkt 4.8). Niedawno przebyta (≤ 3 miesiące) immunoterapia przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS może być uznana za czynnik ryzyka wystąpienia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilających się objawów płucnych wskazujących na ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). Należy natychmiast wstrzymać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS w przypadku pacjentów z podejrzeniem ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS, jeśli nie zidentyfikowano innych przyczyn ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w populacji z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek produktu leczniczego LUMYKRAS podawanych pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B i C w skali Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy LUMYKRAS zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Sotorasib był induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 w warunkach in vitro . Sotorasib stosowany in vitro jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A. Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest inhibitorem ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT)1/3, OATP1B1, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i P-gp. Wpływ innych produktów leczniczych na sotorasib Produkty zmniejszające wydzielanie kwasu Jednoczesne podawanie sotorasibu z lekiem z grupy IPP (inhibitory pompy protonowej; omeprazol) lub antagonistą receptora H 2 (famotydyna) prowadziło do obniżenia poziomu sotorasibu.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

W warunkach po spożyciu posiłku (standardowo kaloryczne posiłki o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 65% i pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 57%. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki famotydyny podanej 10 godzin przed i 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyło C max sotorasibu o 35% i AUC o 38%. Jednoczesne podawanie wielu dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 57% i AUC o 42%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu i 240 ml kwaśnego napoju (niedietetycznej coli) zmniejszało C max sotorasibu o 32% i AUC o 23%. Znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji na sotorasib podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem i colą nie zostało wyraźnie określone, a skuteczność może być zmniejszona.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Jeśli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS wraz ze środkiem zmniejszającym wydzielanie kwasu (takim jak lek z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonista receptora H 2 ), produkt leczniczy LUMYKRAS należy przyjmować z kwaśnym napojem (takim jak cola). Istnieje również możliwość przyjęcia produktu leczniczego LUMYKRAS 4 godziny przed lub 10 godzin po podaniu miejscowo działającego leku zobojętniającego kwas żołądkowy. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) nie zwiększało ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie sotorasibu z wieloma dawkami silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszało C max sotorasibu o 35% i AUC o 51%.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca) z produktem leczniczym LUMYKRAS, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na sotorasib. Wpływ sotorasibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Sotorasib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratami CYP3A4 prowadziło do obniżenia ich poziomu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność tych substratów. Jednoczesne podawanie sotorasibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszało C max midazolamu o 48% i AUC o 53%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem, takrolimusem, amlodypiną i manidypiną.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4 zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do indukowania CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty CYP2D6 Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do hamowania CYP2D6; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty BCRP Produkt leczniczy LUMYKRAS jest słabym inhibitorem BCRP.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z substratem BCRP prowadziło do zwiększenia stężenia substratu BCRP w osoczu, co może nasilać jego działanie. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększało C max rozuwastatyny o 70% i AUC o 34%. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami BCRP, w tym między innymi lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane substratu BCRP i zmniejszyć dawkę substratu BCRP zgodnie z jego aktualną charakterystyką produktu leczniczego. Wpływ sotorasibu na substraty P-gp Jednoczesne podawanie sotorasibu z digoksyną (substratem glikoproteiny P [P-gp]) zwiększało C max digoksyny 1,9-krotnie, a AUC inf 1,2-krotnie w porównaniu z digoksyną podawaną samodzielnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy dostosować dawkę substratu P-gp zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę / antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym mogącym zajść w ciążę należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu LUMYKRAS. Pacjentki w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę, otrzymujące produkt LUMYKRAS muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w czasie trwania leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego LUMYKRAS. Produkt leczniczy LUMYKRAS może zmniejszać skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania sotorasibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt LUMYKRAS nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, jeśli produkt leczniczy LUMYKRAS jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sotorasib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Produktu leczniczego LUMYKRAS nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie ma badań klinicznych oceniających wpływ sotorasibu na płodność.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn LUMYKRAS nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tabeli 3 odzwierciedlają ekspozycję na sotorasib stosowany w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C w wielu badaniach klinicznych, w tym CodeBreaK 200, CodeBreaK 100, faza II, część A, i CodeBreaK 100, faza II, część B (badanie uzupełniające porównujące dawki) oraz w trzech badaniach fazy I. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę były biegunka (36,6%), nudności (24,7%), zmęczenie (19,1%), wymioty (16,1%), ból stawów (15,3%) i zmniejszenie apetytu (15,1%). Najczęstszymi ciężkimi (stopień ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były biegunka (6,9%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%) i AspAT (4,6%).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były zwiększenie aktywności AlAT (1,5%) i AspAT (1,1%) oraz polekowe uszkodzenie wątroby (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do modyfikacji dawki były biegunka (11,4%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%), zwiększenie aktywności AspAT (5,7%), nudności (3,8%), podwyższony poziom fosfatazy zasadowej we krwi (2,4%) i wymioty (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu leczniczego LUMYKRAS przedstawiono w tabeli 3 poniżej. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS w monoterapii oceniano u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którzy otrzymywali 960 mg doustnie raz na dobę w monoterapii. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy LUMYKRAS wynosiła 4,2 miesiąca (zakres: od 0 do 41). Tabela 3. Działania niepożądane

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1 000 do< 1/100)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel Duszność	ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności Wymioty ZaparcieBól brzuchaa
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Uszkodzenie wątroby wywołane przez leki	Zapalenie wątroby
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek Przewlekła choroba nerek Ostre uszkodzenienerek
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwiPodwyższony poziom bilirubiny całkowitej we krwiZwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Hipokaliemia

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

a Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy (patrz punkt 4.4). Spośród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, zwiększona aktywność AlAT występowała u 12,8% pacjentów, a zwiększona aktywność AspAT u 13,1% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą odpowiednio 6 tygodni (zakres: od 1 do 103) i 6 tygodni (zakres: od 0 to 42). Zwiększona aktywność AlAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,9% pacjentów, zwiększona aktywność AspAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,7% pacjentów. Zwiększony poziom bilirubiny wystąpił u 3,2% pacjentów i spowodował przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 0,9% pacjentów.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc W badaniach klinicznych, wśród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 1,9% pacjentów; w momencie wystąpienia objawów przypadki ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc były w stopniu 3. lub 4.u 0,8% pacjentów. Zgłoszono przypadek śmiertelnej ILD u pacjenta z przerzutowym NDRP w stadium IVB, leczonego produktem leczniczym LUMYKRAS w badaniu klinicznym. U pacjenta rozwinęło się zakażenie dolnych dróg oddechowych, które zakończyło się zgonem pomimo leczenia steroidami i antybiotykami. Śmiertelna ILD wystąpiła w warunkach intensywnej progresji choroby. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 10,6 tygodni (zakres: od 2 do 43,3 tygodnia).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Działania niepożądane

Stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS zostało przerwane z powodu ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc u 0,9% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4) Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a pacjentami młodszymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a w razie potrzeby należy wdrożyć środki wspomagające. Nie ma specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego LUMYKRAS.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX73 Mechanizm działania Sotorasib jest selektywnym inhibitorem KRAS G12C (homolog wirusowego onkogenu mięsaka szczura Kirsten), który kowalencyjnie i nieodwracalnie wiąże się ze specyficzną cysteiną KRAS G12C . Inaktywacja KRAS G12C przez sotorasib blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę selektywnie w guzach zawierających mutację KRAS G12C , czynnik stymulujący onkogenezę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt LUMYKRAS w terapii pacjentów z wcześniej leczonym NDRP z mutacją KRAS G12C Badanie CodeBreaK 100, faza II, część A Skuteczność produktu leczniczego LUMYKRAS badano w jednoramiennym, wieloośrodkowym prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A), do którego włączono pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C , u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu wcześniejszego leczenia.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe kryteria kwalifikacji do badania obejmowały progresję po zastosowaniu inhibitora punktów kontrolnych i (lub) chemioterapii opartej na związkach platyny oraz po zastosowaniu terapii ukierunkowanej molekularnie, jeśli zidentyfikowano kierunkowe mutacje onkogenne, stan sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1 oraz co najmniej jedną zmianę mierzalną zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). U wszystkich pacjentów z NDRP dokonano prospektywnej identyfikacji mutacji KRAS G12C w próbkach guza za pomocą zwalidowanego testu (zestaw Qiagen therascreen ® KRAS RGQ PCR Kit), przeprowadzonej w laboratorium centralnym. Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby i aktywnymi przerzutami do mózgu.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono łącznie 126 pacjentów, których leczono produktem LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; 124 pacjentów miało wyjściowo co najmniej jedną zmianę mierzalną, poddaną zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR; Blinded Independent Central Review) zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 i zostali włączeni do analizy wyników skuteczności zależnych od odpowiedzi na leczenie. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: od 0 to 15), przy czym 48% pacjentów było leczonych przez ≥ 6 miesięcy i 33% pacjentów przez ≥ 9 miesięcy. Główną miarą oceny skuteczności leczenia był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) definiowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź całkowitą (CR) lub częściową (PR) w ocenie BICR zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe miary oceny skuteczności leczenia obejmowały czas trwania odpowiedzi (DOR), wskaźnik kontroli choroby (DCR) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR, PR i stabilizację choroby (SD), czas do uzyskania odpowiedzi (TTR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badanej populacji były następujące: mediana wieku 64 lata (zakres: od 37 do 80); 50% kobiet; 82% rasy białej, 15% rasy żółtej, 2% rasy czarnej; 70% w stanie sprawności 1 w skali ECOG; 96% w IV stadium choroby; 99% z histologią niepłaskonabłonkową; 81% byłych palaczy, 12% aktualnych palaczy, 5% nigdy nie palących tytoniu. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia systemowego z powodu przerzutowego NDRP; 43% otrzymało tylko 1 wcześniejszą linię leczenia, 35% otrzymało 2 wcześniejsze linie leczenia, 22% otrzymało 3 wcześniejsze linie leczenia, 91% otrzymało wcześniejszą immunoterapię anty-PD-1/PD-L1, 90% otrzymało wcześniejszą chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, 81% otrzymało zarówno chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, jak i anty-PD-1/PD-L1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miejsca znanych przerzutów poza klatką piersiową obejmowały kości (48%), mózg (21%) i wątrobę (21%). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 4. Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu CodeBreaK 100 dla pacjentów z NDRP z mutacją KRAS G12C (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A)

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	LUMYKRAS N = 124
ORR, % (95% CI)a, c	37,1 (28,6; 46,2)
Odpowiedź całkowita (CR), %	2,4
Odpowiedź częściowa (PR), %	34,7
DORa, d
Liczba pacjentów z odpowiedzią	46
Medianab, miesiące (zakres)	11,1 (6,9; 15,0)
Ocenzurowane, %	39,0
Pacjenci z czasem trwania odpowiedzi≥ 6 miesięcy, %	63,0

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi a Wynik skuteczności zależny od odpowiedzi b Oszacowane metodą Kaplan-Meiera c Na podstawie danych z 1 grudnia 2020 r. d Na podstawie danych z 20 czerwca 2021 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LUMYKRAS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody dotyczące stosowania tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność sotorasibu nie była badana u ludzi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki, sotorasib był wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynoszącą 1–2 godziny. W badaniu uzupełniającym porównującym dawki (CodeBreaK 100, faza II, część B) u pacjentów otrzymujących sotorasib w dawce 240 mg lub 960 mg raz na dobę, po 8 dawkach dobowych, wartości C max i AUC 0–24 godz. dla dawki 240 mg były o 22% niższe niż dla dawki 960 mg. Wpływ pokarmu Po podaniu sotorasibu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem nie stwierdzono wpływu na C max , a AUC zwiększyło się o 38% w porównaniu z podawaniem na czczo. Sotorasib możne być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji po podaniu 960 mg sotorasibu doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni, wynosiła 211 l (określona za pomocą analizy niekompartmentowej).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vivo wiązanie sotorasibu z białkami osocza wynosiło 97,6%, a sotorasib wiązał się preferencyjnie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną w warunkach in vitro . Metabolizm Głównymi szlakami metabolicznymi sotorasibu były nieenzymatyczna koniugacja i metabolizm oksydacyjny. Dane in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P4502C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Po jednorazowym doustnym podaniu radioaktywnego sotorasibu w dawce 720 mg głównymi krążącymi metabolitami były addukt cysteinowy (powstały w wyniku hydrolizy adduktu glutationowego) oraz metabolit oksydacyjny powstały w wyniku rozszczepienia przez CYP3A cząsteczki piperazynoakryloamidowej. Żaden z tych metabolitów nie był aktywny farmakologicznie. Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu sotorasibu w dawce 960 mg doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni wynosiła 26,2 l/godzinę (określony za pomocą analizy niekompartmentowej).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania wynosi 5 godzin. Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 22 dni i pozostał stabilny. Sotorasib jest wydalany głównie z kałem, przy czym około 74% dawki jest wydalane z kałem, a 6% (1% w postaci niezmienionej) jest wydalane z moczem. Liniowość/nieliniowość Sotorasib wykazywał nieliniową farmakokinetykę w zakresie badanych dawek, od 180 mg do 960 mg raz na dobę, po pojedynczym i wielokrotnym podaniu doustnym, ponieważ C max i AUC 0–24 godz. były mniej niż proporcjonalne do dawki. Średnie wartości C max i AUC 0–24 godz. po wielokrotnym podaniu dawek były podobne dla wszystkich schematów dawkowania od 180 mg stosowanych doustnie raz na dobę do 960 mg stosowanych doustnie raz na dobę. Po zastosowaniu schematu dawkowania 960 mg doustnie raz na dobę ekspozycja na sotorasib zmniejsza się w miarę upływu czasu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte po około 3 tygodniach w badaniach klinicznych fazy I i fazy II w przypadku wszystkich dawek sotorasibu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wstępne wyniki analizy PK populacji sugerują brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sotorasibu w zależności od wieku, płci, rasy lub pochodzenia etnicznego, masy ciała, linii terapii, stanu sprawności w skali ECOG, stężenia albuminy w surowicy, łagodnych zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥ 60 ml/min) lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby (AspAT lub AlAT < 2,5 × GGN lub stężenia bilirubiny całkowitej < 1,5 × GGN). Nie badano wpływu umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sotorasibu. Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po podaniu 960 mg produktu leczniczego LUMYKRAS, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa AUC inf sotorasibu zmniejszyła się o 25,4% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) i zwiększyła się o 3,6% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezwiązane AUC inf sotorasibu wzrosło 1,8-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i 6-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Sotorasib nie był mutagenny w teście mutagenności bakteryjnej (test Amesa). Sotorasib nie był genotoksyczny w testach mikrojądrowych i kometowych in vivo u szczurów. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań wpływu sotorasibu na karcenogenezę. Szkodliwy wpływ na reprodukcję W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów i królików sotorasib podawany doustnie nie wykazywał działania teratogennego. U szczurów nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu aż do największej badanej dawki (3,9 razy większej niż ekspozycja na maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [MRHD] wynosząca 960 mg na podstawie pola powierzchni pod krzywą [AUC]). U królików mniejszą masę ciała płodów i zmniejszenie liczby skostniałych śródręczy u płodów obserwowano tylko przy najwyższym badanym poziomie dawki (2,2 razy większym niż ekspozycja przy MRHD wynoszącej 960 mg na podstawie AUC), co było związane z wpływem na matkę, takim jak zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu w fazie dawkowania.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszone kostnienie, jako dowód opóźnienia wzrostu związanego ze zmniejszoną masą ciała płodu, zostało zinterpretowane jako nieswoisty efekt w wyniku znaczącej toksyczności wobec matki. Zaburzenia płodności Nie prowadzono badań sotorasibu dotyczących płodności / wczesnego rozwoju embrionalnego. W ogólnych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na psach i szczurach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze. Inne niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:  Toksyczność względem nerek obserwowana w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena ryzyka dla środowiska Badania w ramach oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że sotorasib może potencjalnie utrzymywać się bardzo długo w środowisku (patrz punkt 6.6). Nie ma możliwości bioakumulacji ani toksyczności.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy również wykluczyć kwaśne napoje (np. soki owocowe). 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC z podkładem z folii aluminiowej zawierające 8 tabletek powlekanych.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania po 240 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 30 blistrami) i wielopak z 720 (3 × 240) tabletkami powlekanymi. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zabezpieczoną przed dostępem dzieci i wkładką z folii aluminiowej zawierająca 120 tabletek powlekanych. Opakowania po 240 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 2 butelkami). LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Perforowane blistry z PVC/PCTFE z pojedynczą dawką, z podkładem z folii aluminiowej zawierające 8 tabletek powlekanych. Opakowania po 120 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 15 blistrami). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg sotorasibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 240 mg sotorasibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (7 mm × 16 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „120” wytłoczonym na drugiej stronie.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana, w kształcie podłużnym (8 mm × 18 mm), z napisem „AMG” wytłoczonym na jednej stronie oraz napisem „240” wytłoczonym na drugiej stronie.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C , u których wystąpiła progresja choroby po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu. Dawkowanie Zalecana dawka sotorasibu wynosi 960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę, przyjmowanego każdego dnia o tej samej porze. Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS jest zalecane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki lub wymioty Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu podania dawki upłynęło ponad 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Leczenie należy kontynuować następnego dnia zgodnie z zaleceniami.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Jeśli po przyjęciu produktu leczniczego LUMYKRAS wystąpią wymioty, pacjentowi nie wolno przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia, a leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami następnego dnia. Modyfikacje dawki Dawkowanie powinno być modyfikowane w zależności od toksyczności produktu leczniczego LUMYKRAS. Zasady redukcji dawki przedstawione w punkcie 4.2 są oparte na danych klinicznych. Dane farmakokinetyczne (PK) sugerują podobną ekspozycję przy mniejszych dawkach sotorasibu (patrz punkt 5.2). Poziomy redukcji dawki podsumowano w tabeli 1. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 2. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych zalecane są maksymalnie dwie redukcje dawki (patrz tabela 1). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS, jeśli po dwóch redukcjach dawki działania niepożądane nie ustąpiły, a pacjenci nie są w stanie tolerować minimalnej dawki 240 mg raz na dobę. Tabela 1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Zalecane poziomy zmniejszenia dawki sotorasibu

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Poziom zmniejszenia dawki	Dawka
Dawka początkowa	960 mg (osiem tabletek 120 mg lub cztery tabletki 240 mg) raz na dobę
Pierwsza redukcja dawki	480 mg (cztery tabletki 120 mg lub dwie tabletki240 mg) raz na dobę
Druga redukcja dawki	240 mg (dwie tabletki 120 mg lub jedna tabletka 240 mg) raz na dobę

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki sotorasibu

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja dawki
Hepatotoksyczność	AspAT lub AlAT > 3 × i do 5 × GGN (lub > 3 × i do5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa) z objawami
	lub
	AspAT lub AlAT > 5 × GGN (lub > 5 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa), przy braku alternatywnych przyczyn.
	AspAT lub AlAT > 3 × GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2 × GGN
	lub
	AspAT lub AlAT > 3 × GGN i INR > 1,5 × GGN (wprzypadku osób niepoddawanych leczeniu przeciwzakrzepowemu), przy braku alternatywnychprzyczyn.
Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc	Dowolny stopień	w przypadku podejrzenia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płucinnej przyczyny.
Nudności, wymioty lub biegunka utrzymujące się pomimo leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego lub przeciwbiegunkowego)	Stopień ≥ 3.	dawki
Inna toksyczność związana z produktem leczniczym	Stopień ≥ 3.	dawki

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie  Dokładnie monitorować czynność wątroby do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do osiągnięcia ≤ 3 × wartość wyjściowa, jeśli wartość wyjściowa jest nieprawidłowa.  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji dawki  Rozważyć wprowadzenie kortykosteroidów  Trwale przerwać leczenie, jeśli nie stwierdzono alternatywnej przyczyny.  W przypadku stwierdzenia alternatywnej przyczyny nie wznawiać leczenia do czasu powrotu AspAT/AlAT/bilirubiny do wartości wyjściowej.  Przerwać leczenie  Trwale przerwać leczenie w przypadku potwierdzonej ILD / potwierdzonego nieinfekcyjnego zapalenia płuc i jeśli nie stwierdzono  Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1. lub do osiągnięcia wartości wyjściowej  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji  Przerwać leczenie do czasu powrotu do stopnia ≤ 1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

lub do osiągnięcia wartości wyjściowej  Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem kolejnego poziomu redukcji AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy  a Klasyfikacja określona zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), wersja 5.0; INR = międzynarodowy współczynnik znormalizowany Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi (B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCL ≥ 60 ml/min). Nie badano produktu leczniczego LUMYKRAS u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL < 60 ml/min). Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS u dzieci i młodzieży w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca. Sposób podawania Produkt leczniczy LUMYKRAS przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Nie ma danych potwierdzających podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku żucia, rozkruszania lub dzielenia tabletek, ale tabletki można rozpuszczać w wodzie (patrz poniżej). Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez. Podawanie pacjentom, którzy mają trudności z połykaniem pokarmów stałych Pacjenci powinni rozpuszczać tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, nie rozkruszając ich. Nie wolno stosować innych płynów. Należy mieszać tak długo, aż tabletki rozpadną się na małe kawałki (tabletka nie rozpuści się całkowicie) i natychmiast wypić. Zabarwienie mieszaniny może wahać się od bladego do jasnożółtego. Pojemnik po rozpuszczeniu należy przepłukać dodatkową ilością wody o objętości 120 ml i natychmiast wypić. Jeśli mieszanina nie zostanie natychmiast wypita, pacjent musi ponownie wymieszać zawartość i upewnić się, że tabletki zostały rozproszone. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin, musi być wyrzucona.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dawkowanie

Jeśli wymagane jest podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub zgłębnik do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG), należy postępować zgodnie ze sposobem opisanym powyżej dla wstępnego przygotowania mieszaniny oraz przepłukiwania pozostałości tabletek 120 mg lub 240 mg. Podawać rozproszoną zawiesinę i wykonywać przepłukiwanie wodą zgodnie z instrukcjami producenta zgłębnika NG lub PEG. Mieszaninę należy przechowywać w temperaturze pokojowej i podać w ciągu 2 godzin od przygotowania.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Sotorasib może powodować hepatotoksyczność, która może prowadzić do polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI) i zapalenia wątroby. W badaniach klinicznych sotorasib stosowany w monoterapii w dawce 960 mg był związany z przemijającym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT) i fosfatazy zasadowej oraz zwiększeniem poziomu bilirubiny całkowitej. W grupie liczącej łącznie 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którym podawano produkt leczniczy LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę, częstość występowania hepatotoksyczności była najwyższa w podgrupie pacjentów, którzy niedawno (≤ 3 miesiące) otrzymali immunoterapię (38%) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczęli stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS ponad 3 miesiące po ostatniej dawce immunoterapii (17%) lub tych, którzy nigdy nie otrzymali immunoterapii (22%).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

Niezależnie od czasu, jaki upłynął od wcześniejszej immunoterapii, 87% przypadków zwiększenia aktywności uległo poprawie lub ustąpiło po przerwaniu leczenia produktem leczniczym LUMYKRAS i leczeniu kortykosteroidami. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych doprowadziło do przerwania leczenia odpowiednio u 10%, 2% i 0% pacjentów poddanych wcześniej immunoterapii w ciągu ≤ 3 miesięcy, poddanych wcześniej immunoterapii przez > 3 miesięcy i bez wcześniejszej immunoterapii. Wśród 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którzy otrzymywali doustnie dawkę 960 mg raz na dobę, u 26% wystąpiła hepatotoksyczność, a u 13% hepatotoksyczność prowadziła do przerw w podawaniu i (lub) redukcji dawki. Ogólnie 41% pacjentów z hepatotoksycznością otrzymywało jednocześnie kortykosteroidy. Przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych mogą być bezobjawowe.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zaburzeń czynności wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa i poziom bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS, przez pierwsze 3 miesiące leczenia co 3 tygodnie, a następnie raz w miesiącu lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z większą częstotliwością u pacjentów poddanych niedawno immunoterapii oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne zdarzenia hepatotoksyczności. W zależności od stopnia ciężkości nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS należy przerwać do czasu powrotu do ≤ 3 × GGN lub do ≤ 3 × wartość wyjściowa (w przypadku nieprawidłowej wartości wyjściowej) i rozważyć leczenie kortykosteroidami, a dawkę produktu leczniczego LUMYKRAS należy zmodyfikować lub na stałe przerwać leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / nieinfekcyjne zapalenie płuc Produkt leczniczy LUMYKRAS może spowodować ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc mogące prowadzić do zgonu. ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc występowały u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS z wcześniejszą ekspozycją na immunoterapię lub radioterapię (patrz punkt 4.8). Niedawno przebyta (≤ 3 miesiące) immunoterapia przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS może być uznana za czynnik ryzyka wystąpienia ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych lub nasilających się objawów płucnych wskazujących na ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel, gorączka). Należy natychmiast wstrzymać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS w przypadku pacjentów z podejrzeniem ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym LUMYKRAS, jeśli nie zidentyfikowano innych przyczyn ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w populacji z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek produktu leczniczego LUMYKRAS podawanych pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B i C w skali Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy LUMYKRAS zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Sotorasib był induktorem CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 w warunkach in vitro . Sotorasib stosowany in vitro jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A. Badania in vitro wskazują, że sotorasib jest inhibitorem ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT)1/3, OATP1B1, białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i P-gp. Wpływ innych produktów leczniczych na sotorasib Produkty zmniejszające wydzielanie kwasu Jednoczesne podawanie sotorasibu z lekiem z grupy IPP (inhibitory pompy protonowej; omeprazol) lub antagonistą receptora H 2 (famotydyna) prowadziło do obniżenia poziomu sotorasibu.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

W warunkach po spożyciu posiłku (standardowo kaloryczne posiłki o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 65% i pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 57%. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki famotydyny podanej 10 godzin przed i 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyło C max sotorasibu o 35% i AUC o 38%. Jednoczesne podawanie wielu dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszało C max sotorasibu o 57% i AUC o 42%. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek omeprazolu na czczo z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu i 240 ml kwaśnego napoju (niedietetycznej coli) zmniejszało C max sotorasibu o 32% i AUC o 23%. Znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji na sotorasib podczas jednoczesnego stosowania z omeprazolem i colą nie zostało wyraźnie określone, a skuteczność może być zmniejszona.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jeśli zachodzi konieczność jednoczesnego stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS wraz ze środkiem zmniejszającym wydzielanie kwasu (takim jak lek z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonista receptora H 2 ), produkt leczniczy LUMYKRAS należy przyjmować z kwaśnym napojem (takim jak cola). Istnieje również możliwość przyjęcia produktu leczniczego LUMYKRAS 4 godziny przed lub 10 godzin po podaniu miejscowo działającego leku zobojętniającego kwas żołądkowy. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) nie zwiększało ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie. Nie zaleca się dostosowania dawki produktu leczniczego LUMYKRAS w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie sotorasibu z wieloma dawkami silnego induktora CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszało C max sotorasibu o 35% i AUC o 51%.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca) z produktem leczniczym LUMYKRAS, ponieważ mogą one zmniejszać ekspozycję na sotorasib. Wpływ sotorasibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Sotorasib jest umiarkowanym induktorem CYP3A4. Jednoczesne podawanie sotorasibu z substratami CYP3A4 prowadziło do obniżenia ich poziomu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność tych substratów. Jednoczesne podawanie sotorasibu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszało C max midazolamu o 48% i AUC o 53%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym między innymi z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem, takrolimusem, amlodypiną i manidypiną.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania tych leków, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4 zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do indukowania CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania sotorasibu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty CYP2D6 Dane z badań in vitro wskazują, że sotorasib może mieć potencjał do hamowania CYP2D6; znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty BCRP Produkt leczniczy LUMYKRAS jest słabym inhibitorem BCRP.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z substratem BCRP prowadziło do zwiększenia stężenia substratu BCRP w osoczu, co może nasilać jego działanie. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego LUMYKRAS z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększało C max rozuwastatyny o 70% i AUC o 34%. W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami BCRP, w tym między innymi lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane substratu BCRP i zmniejszyć dawkę substratu BCRP zgodnie z jego aktualną charakterystyką produktu leczniczego. Wpływ sotorasibu na substraty P-gp Jednoczesne podawanie sotorasibu z digoksyną (substratem glikoproteiny P [P-gp]) zwiększało C max digoksyny 1,9-krotnie, a AUC inf 1,2-krotnie w porównaniu z digoksyną podawaną samodzielnie. Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego LUMYKRAS z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy dostosować dawkę substratu P-gp zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę / antykoncepcja Kobietom w wieku rozrodczym mogącym zajść w ciążę należy doradzić, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu LUMYKRAS. Pacjentki w wieku rozrodczym mogące zajść w ciążę, otrzymujące produkt LUMYKRAS muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w czasie trwania leczenia i przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego LUMYKRAS. Produkt leczniczy LUMYKRAS może zmniejszać skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania sotorasibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt LUMYKRAS nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki należy poinformować o potencjalnych zagrożeniach dla płodu, jeśli produkt leczniczy LUMYKRAS jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sotorasib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Produktu leczniczego LUMYKRAS nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie ma badań klinicznych oceniających wpływ sotorasibu na płodność.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn LUMYKRAS nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tabeli 3 odzwierciedlają ekspozycję na sotorasib stosowany w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C w wielu badaniach klinicznych, w tym CodeBreaK 200, CodeBreaK 100, faza II, część A, i CodeBreaK 100, faza II, część B (badanie uzupełniające porównujące dawki) oraz w trzech badaniach fazy I. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę były biegunka (36,6%), nudności (24,7%), zmęczenie (19,1%), wymioty (16,1%), ból stawów (15,3%) i zmniejszenie apetytu (15,1%). Najczęstszymi ciężkimi (stopień ≥ 3.) działaniami niepożądanymi były biegunka (6,9%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%) i AspAT (4,6%).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego przerwania leczenia były zwiększenie aktywności AlAT (1,5%) i AspAT (1,1%) oraz polekowe uszkodzenie wątroby (1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do modyfikacji dawki były biegunka (11,4%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%), zwiększenie aktywności AspAT (5,7%), nudności (3,8%), podwyższony poziom fosfatazy zasadowej we krwi (2,4%) i wymioty (2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu leczniczego LUMYKRAS przedstawiono w tabeli 3 poniżej. Częstość występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego LUMYKRAS w monoterapii oceniano u 740 pacjentów z guzami litymi z mutacją KRAS G12C , którzy otrzymywali 960 mg doustnie raz na dobę w monoterapii. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy LUMYKRAS wynosiła 4,2 miesiąca (zakres: od 0 do 41). Tabela 3. Działania niepożądane

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1 000 do< 1/100)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel Duszność	ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka Nudności Wymioty ZaparcieBól brzuchaa
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Uszkodzenie wątroby wywołane przez leki	Zapalenie wątroby
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek Przewlekła choroba nerek Ostre uszkodzenienerek
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej	Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwiPodwyższony poziom bilirubiny całkowitej we krwiZwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Hipokaliemia

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

a Ból brzucha obejmuje ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy (patrz punkt 4.4). Spośród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, zwiększona aktywność AlAT występowała u 12,8% pacjentów, a zwiększona aktywność AspAT u 13,1% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą odpowiednio 6 tygodni (zakres: od 1 do 103) i 6 tygodni (zakres: od 0 to 42). Zwiększona aktywność AlAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,9% pacjentów, zwiększona aktywność AspAT spowodowała przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 5,7% pacjentów. Zwiększony poziom bilirubiny wystąpił u 3,2% pacjentów i spowodował przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 0,9% pacjentów.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc W badaniach klinicznych, wśród 740 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy LUMYKRAS w dawce 960 mg raz na dobę w monoterapii, ILD / nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 1,9% pacjentów; w momencie wystąpienia objawów przypadki ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc były w stopniu 3. lub 4.u 0,8% pacjentów. Zgłoszono przypadek śmiertelnej ILD u pacjenta z przerzutowym NDRP w stadium IVB, leczonego produktem leczniczym LUMYKRAS w badaniu klinicznym. U pacjenta rozwinęło się zakażenie dolnych dróg oddechowych, które zakończyło się zgonem pomimo leczenia steroidami i antybiotykami. Śmiertelna ILD wystąpiła w warunkach intensywnej progresji choroby. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc wynosiła 10,6 tygodni (zakres: od 2 do 43,3 tygodnia).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Działania niepożądane

Stosowanie produktu leczniczego LUMYKRAS zostało przerwane z powodu ILD / nieinfekcyjnego zapalenia płuc u 0,9% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4) Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a pacjentami młodszymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a w razie potrzeby należy wdrożyć środki wspomagające. Nie ma specyficznego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego LUMYKRAS.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX73 Mechanizm działania Sotorasib jest selektywnym inhibitorem KRAS G12C (homolog wirusowego onkogenu mięsaka szczura Kirsten), który kowalencyjnie i nieodwracalnie wiąże się ze specyficzną cysteiną KRAS G12C . Inaktywacja KRAS G12C przez sotorasib blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje wzrost komórek i wywołuje apoptozę selektywnie w guzach zawierających mutację KRAS G12C , czynnik stymulujący onkogenezę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt LUMYKRAS w terapii pacjentów z wcześniej leczonym NDRP z mutacją KRAS G12C Badanie CodeBreaK 100, faza II, część A Skuteczność produktu leczniczego LUMYKRAS badano w jednoramiennym, wieloośrodkowym prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A), do którego włączono pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C , u których nastąpiła progresja choroby po zastosowaniu wcześniejszego leczenia.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe kryteria kwalifikacji do badania obejmowały progresję po zastosowaniu inhibitora punktów kontrolnych i (lub) chemioterapii opartej na związkach platyny oraz po zastosowaniu terapii ukierunkowanej molekularnie, jeśli zidentyfikowano kierunkowe mutacje onkogenne, stan sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1 oraz co najmniej jedną zmianę mierzalną zgodnie z kryteriami Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST v1.1). U wszystkich pacjentów z NDRP dokonano prospektywnej identyfikacji mutacji KRAS G12C w próbkach guza za pomocą zwalidowanego testu (zestaw Qiagen therascreen ® KRAS RGQ PCR Kit), przeprowadzonej w laboratorium centralnym. Do badania nie kwalifikowano pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby i aktywnymi przerzutami do mózgu.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono łącznie 126 pacjentów, których leczono produktem LUMYKRAS w monoterapii w dawce 960 mg raz na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności; 124 pacjentów miało wyjściowo co najmniej jedną zmianę mierzalną, poddaną zaślepionej niezależnej ocenie centralnej (BICR; Blinded Independent Central Review) zgodnie z kryteriami RECIST wersja 1.1 i zostali włączeni do analizy wyników skuteczności zależnych od odpowiedzi na leczenie. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: od 0 to 15), przy czym 48% pacjentów było leczonych przez ≥ 6 miesięcy i 33% pacjentów przez ≥ 9 miesięcy. Główną miarą oceny skuteczności leczenia był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) definiowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź całkowitą (CR) lub częściową (PR) w ocenie BICR zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe miary oceny skuteczności leczenia obejmowały czas trwania odpowiedzi (DOR), wskaźnik kontroli choroby (DCR) zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CR, PR i stabilizację choroby (SD), czas do uzyskania odpowiedzi (TTR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i przeżycie całkowite (OS). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badanej populacji były następujące: mediana wieku 64 lata (zakres: od 37 do 80); 50% kobiet; 82% rasy białej, 15% rasy żółtej, 2% rasy czarnej; 70% w stanie sprawności 1 w skali ECOG; 96% w IV stadium choroby; 99% z histologią niepłaskonabłonkową; 81% byłych palaczy, 12% aktualnych palaczy, 5% nigdy nie palących tytoniu. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia systemowego z powodu przerzutowego NDRP; 43% otrzymało tylko 1 wcześniejszą linię leczenia, 35% otrzymało 2 wcześniejsze linie leczenia, 22% otrzymało 3 wcześniejsze linie leczenia, 91% otrzymało wcześniejszą immunoterapię anty-PD-1/PD-L1, 90% otrzymało wcześniejszą chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, 81% otrzymało zarówno chemioterapię z zastosowaniem związków platyny, jak i anty-PD-1/PD-L1.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miejsca znanych przerzutów poza klatką piersiową obejmowały kości (48%), mózg (21%) i wątrobę (21%). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 4. Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu CodeBreaK 100 dla pacjentów z NDRP z mutacją KRAS G12C (badanie CodeBreaK 100, faza II, część A)

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	LUMYKRAS N = 124
ORR, % (95% CI)a, c	37,1 (28,6; 46,2)
Odpowiedź całkowita (CR), %	2,4
Odpowiedź częściowa (PR), %	34,7
DORa, d
Liczba pacjentów z odpowiedzią	46
Medianab, miesiące (zakres)	11,1 (6,9; 15,0)
Ocenzurowane, %	39,0
Pacjenci z czasem trwania odpowiedzi≥ 6 miesięcy, %	63,0

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi a Wynik skuteczności zależny od odpowiedzi b Oszacowane metodą Kaplan-Meiera c Na podstawie danych z 1 grudnia 2020 r. d Na podstawie danych z 20 czerwca 2021 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego LUMYKRAS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody dotyczące stosowania tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność sotorasibu nie była badana u ludzi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki, sotorasib był wchłaniany z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynoszącą 1–2 godziny. W badaniu uzupełniającym porównującym dawki (CodeBreaK 100, faza II, część B) u pacjentów otrzymujących sotorasib w dawce 240 mg lub 960 mg raz na dobę, po 8 dawkach dobowych, wartości C max i AUC 0–24 godz. dla dawki 240 mg były o 22% niższe niż dla dawki 960 mg. Wpływ pokarmu Po podaniu sotorasibu z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem nie stwierdzono wpływu na C max , a AUC zwiększyło się o 38% w porównaniu z podawaniem na czczo. Sotorasib możne być podawany z jedzeniem lub bez. Dystrybucja Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji po podaniu 960 mg sotorasibu doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni, wynosiła 211 l (określona za pomocą analizy niekompartmentowej).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vivo wiązanie sotorasibu z białkami osocza wynosiło 97,6%, a sotorasib wiązał się preferencyjnie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną w warunkach in vitro . Metabolizm Głównymi szlakami metabolicznymi sotorasibu były nieenzymatyczna koniugacja i metabolizm oksydacyjny. Dane in vitro wskazują, że sotorasib jest metabolizowany przez cytochrom P4502C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Po jednorazowym doustnym podaniu radioaktywnego sotorasibu w dawce 720 mg głównymi krążącymi metabolitami były addukt cysteinowy (powstały w wyniku hydrolizy adduktu glutationowego) oraz metabolit oksydacyjny powstały w wyniku rozszczepienia przez CYP3A cząsteczki piperazynoakryloamidowej. Żaden z tych metabolitów nie był aktywny farmakologicznie. Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu sotorasibu w dawce 960 mg doustnie raz na dobę przez 8 kolejnych dni wynosiła 26,2 l/godzinę (określony za pomocą analizy niekompartmentowej).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania wynosi 5 godzin. Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu 22 dni i pozostał stabilny. Sotorasib jest wydalany głównie z kałem, przy czym około 74% dawki jest wydalane z kałem, a 6% (1% w postaci niezmienionej) jest wydalane z moczem. Liniowość/nieliniowość Sotorasib wykazywał nieliniową farmakokinetykę w zakresie badanych dawek, od 180 mg do 960 mg raz na dobę, po pojedynczym i wielokrotnym podaniu doustnym, ponieważ C max i AUC 0–24 godz. były mniej niż proporcjonalne do dawki. Średnie wartości C max i AUC 0–24 godz. po wielokrotnym podaniu dawek były podobne dla wszystkich schematów dawkowania od 180 mg stosowanych doustnie raz na dobę do 960 mg stosowanych doustnie raz na dobę. Po zastosowaniu schematu dawkowania 960 mg doustnie raz na dobę ekspozycja na sotorasib zmniejsza się w miarę upływu czasu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zostały osiągnięte po około 3 tygodniach w badaniach klinicznych fazy I i fazy II w przypadku wszystkich dawek sotorasibu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wstępne wyniki analizy PK populacji sugerują brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sotorasibu w zależności od wieku, płci, rasy lub pochodzenia etnicznego, masy ciała, linii terapii, stanu sprawności w skali ECOG, stężenia albuminy w surowicy, łagodnych zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥ 60 ml/min) lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby (AspAT lub AlAT < 2,5 × GGN lub stężenia bilirubiny całkowitej < 1,5 × GGN). Nie badano wpływu umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sotorasibu. Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby po podaniu 960 mg produktu leczniczego LUMYKRAS, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa AUC inf sotorasibu zmniejszyła się o 25,4% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Childa-Pugha) i zwiększyła się o 3,6% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezwiązane AUC inf sotorasibu wzrosło 1,8-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i 6-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Sotorasib nie był mutagenny w teście mutagenności bakteryjnej (test Amesa). Sotorasib nie był genotoksyczny w testach mikrojądrowych i kometowych in vivo u szczurów. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań wpływu sotorasibu na karcenogenezę. Szkodliwy wpływ na reprodukcję W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu u szczurów i królików sotorasib podawany doustnie nie wykazywał działania teratogennego. U szczurów nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu aż do największej badanej dawki (3,9 razy większej niż ekspozycja na maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [MRHD] wynosząca 960 mg na podstawie pola powierzchni pod krzywą [AUC]). U królików mniejszą masę ciała płodów i zmniejszenie liczby skostniałych śródręczy u płodów obserwowano tylko przy najwyższym badanym poziomie dawki (2,2 razy większym niż ekspozycja przy MRHD wynoszącej 960 mg na podstawie AUC), co było związane z wpływem na matkę, takim jak zmniejszenie przyrostu masy ciała i spożycia pokarmu w fazie dawkowania.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszone kostnienie, jako dowód opóźnienia wzrostu związanego ze zmniejszoną masą ciała płodu, zostało zinterpretowane jako nieswoisty efekt w wyniku znaczącej toksyczności wobec matki. Zaburzenia płodności Nie prowadzono badań sotorasibu dotyczących płodności / wczesnego rozwoju embrionalnego. W ogólnych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na psach i szczurach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na męskie i żeńskie narządy rozrodcze. Inne niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:  Toksyczność względem nerek obserwowana w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena ryzyka dla środowiska Badania w ramach oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że sotorasib może potencjalnie utrzymywać się bardzo długo w środowisku (patrz punkt 6.6). Nie ma możliwości bioakumulacji ani toksyczności.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Poli(alkohol winylowy) (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 4.2, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy również wykluczyć kwaśne napoje (np. soki owocowe). 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania LUMYKRAS 120 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC z podkładem z folii aluminiowej zawierające 8 tabletek powlekanych.

CHPL leku Lumykras, tabletki powlekane, 240 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania po 240 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 30 blistrami) i wielopak z 720 (3 × 240) tabletkami powlekanymi. Butelka z HDPE z zakrętką z polipropylenu zabezpieczoną przed dostępem dzieci i wkładką z folii aluminiowej zawierająca 120 tabletek powlekanych. Opakowania po 240 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 2 butelkami). LUMYKRAS 240 mg tabletki powlekane Perforowane blistry z PVC/PCTFE z pojedynczą dawką, z podkładem z folii aluminiowej zawierające 8 tabletek powlekanych. Opakowania po 120 tabletek powlekanych (1 pudełko tekturowe z 15 blistrami). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stwarzać zagrożenie dla środowiska (patrz punkt 5.3). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO KRAZATI 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg adagrazybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Biała do białawej, owalna tabletka powlekana, około 8 x 16 mm, oznaczone stylizowaną literą „M” z jednej strony i liczbą „200” z drugiej strony.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy KRAZATI w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP, ang. non-small cell lung cancer, NSCLC) z mutacją KRAS G12C i progresją choroby po co najmniej jednej wcześniejszej terapii systemowej.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym KRAZATI powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym KRAZATI należy potwierdzić występowanie mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego KRAZATI to 600 mg (trzy tabletki 200 mg) dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym KRAZATI jest zalecane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnione lub pominięte dawki Pacjentów należy poinformować, że jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło mniej niż 4 godziny, pacjent powinien przyjąć dawkę jak zwykle. Jeśli od planowanego czasu przyjęcia dawki upłynęło więcej niż 4 godziny, dawkę należy pominąć, a dawkowanie należy wznowić od następnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy poinformować pacjentów, że nie powinni przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć zgodnie z zaleceniami. Dostosowanie dawki podczas leczenia Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszenia dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Poziom zmniejszenia dawki	Zmniejszone dawkowanie
Pierwsze zmniejszenie dawki	Dwie tabletki 200 mg (400 mg) dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	Trzy tabletki 200 mg (600 mg) raz na dobę

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano w Tabeli 2. Ciężkie (np. stopnia 3.) lub przekraczające próg tolerancji działania niepożądane wymagają przerwania podawania produktu leczniczego KRAZATI do czasu zaobserwowania wystarczającej poprawy przed wznowieniem podawania dawki. Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia
Nudności lub wymioty pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwwymiotnego)	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktuleczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
Biegunka pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia przeciwbiegunkowego)	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktuleczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
Hepatotoksyczność	AspAT lub AlAT stopnia2. (3- do 5-krotność GGN)	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego KRAZATI do następnego niższego poziomu
AspAT lub AlAT stopnia 3. lub 4. (>5-krotność GGN)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnej mniejszej dawce
AspAT lub AlAT>3 × GGN ze stężeniembilirubiny całkowitej>2 × GGN przy braku alternatywnych przyczyn	Zaprzestać na stałe podawania produktu leczniczego KRAZATI
Wydłużenie odstępu QTc	Stopień 3.(QTc ≥501 ms lub >60 ms zmiany od punktu wyjściowego)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnejmniejszej dawce

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia
	Stopień 4. (arytmia komorowa)	Zaprzestać na stałe podawania produktu leczniczego KRAZATI
Inne działania niepożądane	Stopień 3. lub 4.	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego KRAZATI do czasu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowegoWznowić podawanie produktu leczniczego KRAZATI w następnejmniejszej dawce

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy a Klasyfikacja stopnia zdefiniowana na podstawie wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych opracowanych przez National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 5.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy pacjentami starszymi i młodszymi niż 65 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz „Szczególne grupy pacjentów” w punkcie 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie oczekuje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C w klasyfikacji Childa-Pugha).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności adagrazybu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy KRAZATI jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku i należy je połykać w całości, popijając wodą. Podawanie z posiłkiem może poprawić tolerancję. Podawanie pacjentom mającym trudności z połykaniem pokarmów stałych Pacjenci mogą rozpuścić tabletki w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej, bez rozgniatania ich. Nie wolno stosować innych płynów. Pacjenci powinni mieszać do momentu rozpuszczenia tabletek i natychmiast wypić.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Mieszanina może być biała, z małymi kawałkami tabletek, których nie należy rozgryzać. Naczynie należy przepłukać dodatkowymi 120 ml wody, które należy natychmiast przyjąć.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit Podczas stosowania adagrazybu mogą wystąpić działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, w tym biegunka, nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować i stosować odpowiednie leczenie wspomagające, w tym leki przeciwbiegunkowe, przeciwwymiotne lub uzupełnianie płynów zgodnie ze wskazaniami. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego KRAZATI, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych adagrazybem występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej i stężenie bilirubiny we krwi, należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i co miesiąc przez 3 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym KRAZATI oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, z częstszym wykonywaniem badań u pacjentów, u których występuje zwiększona aktywności aminotransferaz i (lub) fosfatazy alkalicznej. W zależności od nasilenia działania niepożądanego należy zmniejszyć dawkę adagrazybu, tymczasowo wstrzymać podawanie do momentu powrotu do ≤ stopnia 1. lub powrotu do stanu wyjściowego, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce lub trwale zaprzestać podawania. Szczegółowe wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego KRAZATI u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz podano w punkcie 4.2. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych adagrazybem może wystąpić wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów wykonać wyjściowy elektrokardiogram (EKG) i powtarzać go w czasie leczenia. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego KRAZATI u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, u pacjentów ze współistniejącym wydłużeniem odstępu QTc oraz u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła arytmia typu torsades de pointes . Należy rozważyć okresową kontrolę elektrokardiogramu i stężenia elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. W zależności od nasilenia działania niepożądanego oraz po skorygowaniu ewentualnych zaburzeń elektrolitowych można kontynuować leczenie produktem leczniczym KRAZATI w zmniejszonej dawce lub tymczasowo zaprzestać jego stosowanie, a następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce po powrocie do ≤ stopnia 1.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

lub powrocie do stanu wyjściowego. U pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii, należy na stałe zaprzestać podawania produktu leczniczego KRAZATI (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Należy unikać stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Adagrazyb jest silnym inhibitorem CYP3A4. Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie produktów leczniczych, których klirens jest w dużym stopniu zależny od CYP3A i których zwiększone stężenia w osoczu są związane z poważnymi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, tikagrelor i takrolimus).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i jest odwracalnym inhibitorem CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4, jak również zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. In vitro adagrazyb jest substratem BCRP i hamuje P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 i OCT1. Wpływ innych produktów leczniczych na adagrazyb Silne induktory CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny 600 mg raz na dobę (silny induktor CYP3A4) z pojedynczą dawką 600 mg adagrazybu zmniejszało C max adagrazybu o 88% i AUC o 95% u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Silne inhibitory CYP3A C max adagrazybu zwiększyło się 2,4-krotnie, a AUC 4-krotnie po jednoczesnym zastosowaniu pojedynczej dawki 200 mg (0,33-krotność zatwierdzonej zalecanej dawki) z itrakonazolem (silnym inhibitorem CYP3A). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Wpływ adagrazybu na inne produkty lecznicze Substraty enzymów cytochromu P450 (CYP) Substraty CYP3A4: Jednoczesne podawanie doustne midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC midazolamu około 21-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie wielokrotnych dawek adagrazybu 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC podawanego doustnie midazolamu 31-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP3A, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej. Substraty CYP2C9: In vitro adagrazyb hamuje CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2C9, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Substraty CYP2D6: Jednoczesne podawanie dekstrometorfanu (wrażliwego substratu CYP2D6) z wielokrotnymi dawkami adagrazybu (400 mg dwa razy na dobę) zwiększało AUC dekstrometorfanu 1,8-krotnie u osób zdrowych. Przewiduje się, że podawanie adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów zwiększy AUC dekstrometorfanu 2,4-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z wrażliwymi substratami CYP2D6, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej. Systemy transporterów Substraty glikoproteiny P (P-gp) Podawanie adagrazybu w dawce pojedynczej 600 mg zwiększało C max i AUC digoksyny (substratu P-gp) odpowiednio 1,1-krotnie i 1,4-krotnie u osób zdrowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania adagrazybu z substratami P-gp, gdy minimalne zmiany stężenia mogą prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, chyba że w ChPL dla tych substratów zalecono inaczej.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Substraty białka oporności raka piersi ( BCRP) lub polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny (substratu BCRP/OATP1B1) podczas jednoczesnego podawania z adagrazybem. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc Nie jest znany wpływ jednoczesnego podawania z adagrazybem produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania takich produktów leczniczych, należy przeprowadzać okresową kontrolę EKG (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki w wieku rozrodczym otrzymujące adagrazyb muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki adagrazybu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania adagrazybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Adagrazyb nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności adagrazybu lub jego metabolitów w mleku ludzkim, wpływu adagrazybu na organizm dziecka karmionego piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Adagrazyb nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące możliwego wpływu adagrazybu na płodność.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Adagrazyb wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podawania adagrazybu mogą występować zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i zmęczenie) (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i o tym, że jeśli to nastąpi, nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych czynności, które mogłyby stanowić zagrożenie dla nich samych lub innych osób.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane to: biegunka (71,5%), nudności (68,1%), wymioty (57,7%), zmęczenie (57,3%), niedokrwistość (33,5%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (31,5%), zmniejszenie apetytu (30,0%), obrzęk obwodowy (30,0%), zwiększenie aktywności AspAT (28,5%), zwiększenie aktywności AlAT (27,7%), zawroty głowy (21,5%), hiponatremia (21,2%) i zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (20,0%). Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (stopień NCI CTCAE ≥ 3) to: niedokrwistość (11,2%), zmęczenie (8,8%), hiponatremia (6,2%), zwiększenie aktywności lipazy (5,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (5,0%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (5,0%), zwiększenie aktywności AlAT (5,0%) i zwiększenie aktywności AspAT (5,0%). Najczęstsze poważne działania niepożądane to: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (2,7%), hiponatremia (2,7%) i nudności (2,3%).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do zaprzestania leczenia to: zapalenie płuc (<1%), nudności (<1%), zmęczenie (<1%), zwiększenie aktywności AlAT (<1%) i zwiększenie aktywności AspAT (<1%). Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia to: nudności (20,4%), zmęczenie (14,6%), biegunka (14,2%), wymioty (13,5%), zwiększenie aktywności AlAT (11,2%), zwiększenie aktywności AspAT (9,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (6,2%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (5,8%) i niedokrwistość (5,0%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych są wymienione według klasyfikacji układów i narządów, zalecanej terminologii i według częstości występowania. Szacunkowe dane dotyczące częstości występowania działań niepożądanych pochodzą od 260 pacjentów, którzy otrzymywali adagrazyb w dawce 600 mg dwa razy na dobę przez medianę czasu trwania 7,3 miesiąca w połączonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z mutacją KRAS G12C, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP (n = 188), rakiem jelita grubego (n = 46) i innymi guzami litymi (n = 26).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Informacje na temat charakterystyki uczestników głównego badania klinicznego, patrz punkt 5.1. Częstości działań niepożądanych z badań klinicznych są przedstawiane jako częstości zdarzeń niepożądanych ze wszystkich przyczyn; część zdarzeń uwzględnionych w oszacowaniu częstości działań niepożądanych może mieć inne przyczyny, takie jak leczona choroba, jednocześnie stosowane produkty lecznicze lub inne niepowiązane przyczyny. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych adagrazybem

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

	Wszyscy pacjenci leczeni adagrazybem w dawce 600 mg dwa razy na dobę w badaniach klinicznychN = 260
Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość występowania	Wszystkie stopnie%	Stopień ≥3.%
Zaburzenia krwi i układuchłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	33,5	11,2
Zmniejszenie liczby limfocytów1	Bardzo często	10,8	5,0
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania
Hiponatremia	Bardzo często	21,2	6,2
Zmniejszenie apetytu	Bardzo często	30,0	2,3
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy2	Bardzo często	21,5	1,5
Zaburzenia serca
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	Bardzo często	17,3	5,0
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc	Często	5,4	1,9
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	71,5	4,6
Nudności	Bardzo często	68,1	4,2
Wymioty	Bardzo często	57,7	1,9
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	13,1	5,8
Zwiększenie aktywności amylazy	Bardzo często	11,9	<1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Hepatotoksyczność3	Bardzo często	39,2	7,7
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Bardzo często	31,5	<1
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania
Zmęczenie4	Bardzo często	57,3	8,8
Obrzęk obwodowy	Bardzo często	30,0	<1

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zmniejszenie liczby limfocytów i limfocytopenię 2. Obejmuje zawroty głowy i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego 3. Obejmuje zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie wyników testów czynności wątroby i mieszane uszkodzenie wątroby 4. Obejmuje zmęczenie i astenię Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit Działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit występują u 90,0% pacjentów przyjmujących adagrazyb i obejmują biegunkę (71,5%, ≥ stopnia 3. 4,6%), nudności (68,1%, ≥ stopnia 3. 4,2%) i wymioty (57,7%, ≥ stopnia 3. 1,9%). Zdarzenia te mogą prowadzić do potencjalnych konsekwencji, takich jak odwodnienie, hiponatremia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i ostre uszkodzenie nerek.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Biegunka, nudności i wymioty prowadziły do przerwania podawania lub zmniejszenia dawki odpowiednio u 14,2%, 20,4% i 13,5% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu nudności wynosiło 0,4%. Nie zgłaszano przypadków zaprzestania leczenia z powodu biegunki lub wymiotów. Hepatotoksyczność Reakcje związane z hepatotoksycznością zgłaszano u 39,2% (wszystkie stopnie) i 7,7% (stopień ≥3.) pacjentów leczonych adagrazybem. Zwiększenie aktywności AlAT wystąpiło u 27,7% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT u 28,5% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia ≥3. wystąpiło w każdym przypadku u 5,0% pacjentów. Uszkodzenie wątroby zgłaszano u <1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia działań niepożądanych wynosiła 22 dni w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, 39,5 dnia w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi i 25,5 dnia w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, z medianą czasu trwania odpowiednio 17, 15, 7,5 i 22 dni.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT spowodowało przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 11,2% pacjentów, a zwiększenie aktywności AspAT spowodowało przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki u 9,2% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT wynosiło po 0,4%. Wydłużenie odstępu QT Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTcF) większe niż 500 ms wystąpiło u 6,6% z 257 pacjentów, u których wykonano zarówno EKG na początku badania, jak i EKG w czasie badania. Zwiększenie odstępu QTcF >60 ms w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 13,2% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wydłużenia odstępu QT zgłoszonego jako ciężkie zdarzenie niepożądane (stopień 3. i powyżej według CTCAE) wynosiła 8 dni, a mediana czasu trwania 6 dni. Wydłużenie odstępu QT prowadziło do przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki u 5,8% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT prowadzącego do zaprzestania leczenia.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Niedokrwistość Niedokrwistość dowolnego stopnia zgłaszano u 33,5% pacjentów, przy czym u 11,2% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 22 dni, a mediana czasu trwania 31 dni. Niedokrwistość prowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 5,0% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków zaprzestania leczenia z powodu niedokrwistości. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi dowolnego stopnia zgłaszano u 31,5% pacjentów, przy czym u <1% pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia ≥3. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 10,5 dnia, a mediana czasu trwania 23,0 dni. W większości przypadków były to wyniki laboratoryjne, które wymagały interwencji, i nie wiadomo, czy zwiększenie to odzwierciedla zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi mogło również wynikać z utraty płynów z przewodu pokarmowego, co może być również związane z odwodnieniem i (lub) hiponatremią. Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi prowadziło do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 6,2% pacjentów. Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi prowadzącego do zaprzestania leczenia. Hiponatremia Hiponatremię zgłaszano u 21,2% (wszystkie stopnie) i 6,2% (stopień ≥3.) pacjentów leczonych adagrazybem. Hiponatremia prowadziła do zmniejszenia dawki lub przerwania jej podawania u 3,1% pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia od czasu podania pierwszej dawki wynosiła 24 dni, a mediana czasu trwania 15 dni. Nie zaobserwowano hiponatremii prowadzącej do zaprzestania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Adagrazyb był badany u 117 pacjentów w wieku ≥65 lat.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa, z wyjątkiem zmęczenia (62,4% wobec 51,7%); zmniejszonego apetytu (37,6% wobec 23,8%); i zawrotów głowy (27,4% wobec 15,4%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie i, jeśli to konieczne, zastosować ogólne leczenie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum ani leczenia przedawkowania adagrazybu.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX77 Mechanizm działania Adagrazyb jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C, który kowalencyjnie wiąże się ze zmutowaną cysteiną w KRAS G12C i blokuje zmutowane białko KRAS w jego nieaktywnej, związanej z GDP konformacji, co zapobiega zależnemu od KRAS dokomórkowemu przekazywaniu sygnałów. Adagrazyb hamuje wzrost i żywotność komórek nowotworowych zawierających mutacje KRAS G12C i powoduje regresję w nieklinicznych modelach nowotworów KRAS G12C-dodatnich przy minimalnym działaniu poza celem. Elektrofizjologia serca Na podstawie zależności stężenie-QTcF średnia (90% CI) zmiana QTcF w stosunku do wartości wyjściowej (ΔQTcF) wynosiła 17,93 ms (15,13-20,73 ms) przy populacyjnej średniej geometrycznej maksymalnego stężenia w stanie stacjonarnym (C max,ss ) u pacjentów po podaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność adagrazybu oceniano w KRYSTAL-1 (badanie 849-001), wieloośrodkowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu kohortowym z wielokrotną ekspansją. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP z mutacją KRAS G12C, którzy wcześniej byli leczeni schematem opartym na platynie i inhibitorem punktu kontroli odpowiedzi immunologicznej, zostali włączeni do kohorty A. Identyfikacja mutacji KRAS G12C została prospektywnie określona w tkance guza przez lokalne laboratoria przy użyciu sekwencjonowania następnej generacji (ang. next generation sequencing, NGS), łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, PCR) lub sekwencjonowania metodą Sangera. Pacjenci z aktywnymi przerzutami do mózgu, nowotworowym zapaleniem opon mózgowych, niedawno przebytym znacznym krwiopluciem lub krwotokiem lub wcześniejszym leczeniem inhibitorem KRAS G12C zostali wykluczeni z kohorty głównej.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali adagrazyb w dawce 600 mg doustnie dwa razy na dobę w monoterapii do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w kohorcie A był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR) zgodnie z RECIST v1.1, a drugorzędowym punktem końcowym był czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR). Oba punkty końcowe zostały ocenione przez zaślepioną, niezależną komisję centralną. Do badania włączono ogółem 116 pacjentów, którzy byli leczeni adagrazybem przez medianę 5,7 miesiąca i średnią 7,0 miesięcy. Mediana wieku wynosiła 64,0 lat (zakres: 25-89 lat); 56,0% stanowiły kobiety; 83,6% stanowiły osoby rasy białej; 7,8% osoby rasy czarnej; 4,3% osoby rasy azjatyckiej i 4,3% osoby rasy innej. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0 (15,5%) lub 1 (83,6%).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Według badań histologicznych u 97,4% pacjentów stwierdzono gruczolakoraka, a u 88,8% pacjentów wystąpiły przerzuty. Pacjenci otrzymali medianę 2 wcześniejszych terapii systemowych (zakres: 1-7); 43,1% otrzymało 1 linię, 34,5% otrzymało 2 linie, 10,3% otrzymało 3 linie, a 12,1% otrzymało 4 lub więcej linii; 98,3% otrzymało wcześniej zarówno platynę, jak i terapię anty-PD-1/PD-L1. Miejsca występowania choroby to: płuca 86,2%, węzły chłonne 58,6%, kości 43,1%, mózg 29,3%, wątroba 20,7%, nadnercza 19,8% i inne 30,2%. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 4. Tabela 4: Wyniki skuteczności u pacjentów z zaawansowanym NDRP z mutacją KRAS G12C, leczonych wcześniej chemioterapią opartą na pochodnych platyny i inhibitorem punktu kontroli odpowiedzi immunologicznej w badaniu KRYSTAL-1

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Adagrazyb(n = 116)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)a,bOdsetek całkowitych odpowiedzi, % Odsetek częściowych odpowiedzi, %	41,4 (32,3; 50,9)0,940,5
Czas trwania odpowiedzia,bLiczba pacjentów z obiektywną odpowiedzią Mediana w miesiącach (95% CI)Odsetek odpowiedzi ≥ 6 miesięcy, %c	488,5 (6,2; 13,8)58,3

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval) a Ocena przez zaślepioną, niezależną komisję centralną b Na podstawie odcięcia danych na dzień 15 października 2021 c Zaobserwowany odsetek pacjentów, u których czas trwania odpowiedzi wykracza poza punkt graniczny Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań adagrazybu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich litych i hematologicznych nowotworów złośliwych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka adagrazybu została scharakteryzowana u osób zdrowych i u pacjentów z mutacją KRAS G12C. AUC i C max adagrazybu zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 400 mg do 600 mg. W przypadku schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę u pacjentów stan stacjonarny adagrazybu osiągnięto w ciągu 8 dni od podania, a kumulacja adagrazybu była około 6-krotna w stosunku do dawki pojedynczej. Wchłanianie Całkowita biodostępność adagrazybu po podaniu doustnym jest nieznana. Mediana t max adagrazybu wynosi około 6 godzin. Wpływ pokarmu Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce adagrazybu po podaniu posiłku wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego. Dystrybucja Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji adagrazybu (Vz/F) u osób zdrowych wynosi 942 l (57%). Adagrazyb wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 99%.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Na podstawie populacyjnej analizy PK, szacowany okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) i pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) w stanie stacjonarnym u pacjentów wynoszą odpowiednio około 29 godzin i 25,8 l/h. Metabolizm Adagrazyb jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i hamuje własny metabolizm CYP3A4. Wydalanie Po podaniu pojedynczej doustnej dawki adagrazybu znakowanego radioaktywnie około 75% dawki zostało wydalone z kałem, a 4,5% w moczu. Szczególne grupy pacjentów Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce adagrazybu w zależności od wieku (19 do 89 lat), płci, rasy (biała, czarna i azjatycka), masy ciała (36 do 139 kg), stanu sprawności ECOG (0, 1) lub obciążenia nowotworem. Nie przewiduje się istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce adagrazybu u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr 15 do <90 ml/min oceniane według równania Cockcrofta-Gaulta) lub u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (klasy A do C w klasyfikacji Childa-Pugha).

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa adagrazybu po podaniu wielokrotnym u szczurów wystąpiły wczesne zgony przy dawce ≥300 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 2 900 mg/dobę). U zwierząt, które przeżyły, stwierdzono przede wszystkim odwracalną fosfolipidozę w wielu narządach u szczurów i psów. U szczurów tkankami docelowymi były: płuca, tchawica, serce, mięśnie szkieletowe, szpik kostny, śledziona, trzustka i żeńskie narządy płciowe. U psów tkankami docelowymi był: szpik kostny, płuca, serce i śledziona. Zakres wakuolizacji i obecność makrofagów piankowatych były bardziej widoczne u szczurów niż u psów, a efekty te występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym (na podstawie AUC) mniejszym niż u ludzi, przy podawaniu adagrazybu w dawce 600 mg dwa razy na dobę u obu gatunków.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dawka, po której nie zaobserwowano działań niepożądanych w 13-tygodniowym badaniu na szczurach i psach wynosił odpowiednio 150 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 1 450 mg/dobę) i 15 mg/kg (dawka równoważna dla człowieka 600 mg/dobę). Genotoksyczność/rakotwórczość Adagrazyb nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w zestawie testów in vitro i in vivo . Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania adagrazybu. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących wpływu adagrazybu na płodność u zwierząt. W badaniach toksyczności ogólnej, przeprowadzonych na szczurach i psach, stwierdzono występowanie wakuolizacji w narządach płciowych samic, co sugerowało fosfolipidozę, która ustępowała się po zaprzestaniu podawania dawek i nie została uznana za szkodliwą.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie adagrazybu ciężarnym szczurom w dawkach do 270 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 2 600 mg/dobę) w okresie organogenezy prowadziło do działań toksycznych u matek, jednak przy dawce 90 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 870 mg/dobę) nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matki lub rozwój płodu. U królików przy dawkach 30 mg/kg/dobę (dawka równoważna dla człowieka 580 mg/dobę) nie stwierdzono szkodliwego wpływu na matki i płody. Większe dawki u królików prowadziły do działania toksycznego na matkę i śmiertelności zarodka i płodu. Zarówno w badaniach na szczurach, jak i na królikach, ekspozycje związane z dawkami niepowodującymi działań niepożądanych były mniejsze (mniej niż 1-krotnie) w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u ludzi po klinicznej dawce 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Mannitol (E 421) Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Magnezu stearynian (roślinny) Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Polidekstroza (E 1200) Talk (E 553b) Maltodekstryna Triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (roślinne) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko tekturowe zawiera jedną, białą, nieprzezroczystą butelkę z HDPE z białym zamknięciem z polipropylenu, zabezpieczającym przed dostępem dzieci i zgrzewem indukcyjnym z folii aluminiowej.

CHPL leku Krazati, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Każda butelka z HDPE zawiera dwa pojemniki z osuszającym żelem krzemionkowym po 1 g. Wielkości opakowań: butelki zawierające 120 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Braftovi 50 mg kapsułki twarde Braftovi 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Braftovi 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg enkorafenibu. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg enkorafenibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Braftovi 50 mg kapsułki twarde Pomarańczowe, nieprzezroczyste wieczko i cielisty nieprzezroczysty korpus, z nadrukiem litery „A” na wieczku i napisem „LGX 50mg” na korpusie. Długość kapsułki wynosi około 22 mm. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Cieliste, nieprzezroczyste wieczko i biały nieprzezroczysty korpus, z nadrukiem litery „A” na wieczku i napisem „LGX 75mg” na korpusie. Długość kapsułki wynosi około 23 mm.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Rak jelita grubego (CRC) Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E, u których wcześniej stosowano leczenie systemowe. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie, z rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Enkorafenibu nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego, z rakiem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie Czerniak i NDRP Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 450 mg (sześć kapsułek 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z binimetynibem. Rak jelita grubego Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 300 mg (cztery kapsułki 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem. Modyfikacja dawki Czerniak i NDRP Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub całkowitego odstawienia enkorafenibu (patrz Tabela 1, 3 i 4). Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek binimetynibu można znaleźć w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) binimetynibu. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka lub NDRP

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka enkorafenibustosowanego w skojarzeniu z binimetynibem
Dawka początkowa	Sześć kapsułek 75 mg (450 mg) raz na dobę
1. redukcja dawki	Cztery kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę
2. redukcja dawki	Trzy kapsułki 75 mg (225) mg raz na dobę
Kolejna modyfikacja	Wskazanie: czerniakIstnieją ograniczone dane dotyczące zmniejszenia dawki do 100 mg raz na dobę.Enkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg (dwóch kapsułek 50 mg) raz na dobę.Wskazanie: NDRPEnkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 225 mg (trzy kapsułki 75 mg) raz na dobę.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się podawania enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę w monoterapii. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania dawkowania binimetynibu [patrz punkt 4.2 ChPL binimetynibu], gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, leczenie enkorafenibem należy przerwać. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz Tabela 3 i 4), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. W przypadku wystąpienia toksyczności związanych z leczeniem podczas stosowania enkorafenibu i binimetynibu, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki binimetynibu (działania niepożądane związane głównie z binimetynibem) konieczna jest jedynie w następujących przypadkach: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment, RPED), zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO), śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, zaburzenie czynności serca, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CK) i rabdomioliza, a także żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. venous thromboembolism, VTE). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych należy zapoznać się z punktem 4.2 ChPL binimetynibu, w którym znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki binimetynibu. Rak jelita grubego Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia (patrz Tabela 2, 3 i 4).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawki cetuksymabu, patrz punkt 4.2 ChPL cetuksymabu. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu jelita grubego

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka enkorafenibustosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem
Dawka początkowa	Cztery kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę
1. redukcja dawki	Trzy kapsułki 75 mg (225 mg) raz na dobę
2. redukcja dawki	Dwie kapsułki (75 mg) 150 mg raz na dobę

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli enkorafenib zostanie odstawiony na stałe, cetuksymab należy odstawić. Jeśli cetuksymab zostanie odstawiony na stałe, enkorafenib należy odstawić. Czerniak, rak jelita grubego i NDRP Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano poniżej oraz w Tabeli 3 i 4. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych skóry : Nie ma konieczności modyfikacji dawki enkorafenibu. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych z obecnością mutacji RAS poza lokalizacją na skórze: Należy rozważyć odstawienie enkorafenibu na stałe. Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku wybranych działań niepożądanych

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Enkorafenib
Reakcje skórne
◻ Stopień 2	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem.W przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tygodniach leczenia należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
◻ Stopień 3	Należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli działanie niepożądane 3. stopnia wystąpiło po raz kolejny.
◻ Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES)
◻ Stopień 2	Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo.W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach pomimo włączenia terapii wspomagającej leczenie, należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.,a następnie należy wznowić leczenie w takiej samej lub mniejszej dawce.
◻ Stopień 3	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo, oraz należy przeprowadzać cotygodniową ocenę stanu pacjenta.Należy wznowić stosowanie enkorafenibu w takiej samej lub mniejszej dawce, gdy wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.
Zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
◻ Stopień 1-3	W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka 1. lub 2. stopnia, które nie reaguje na określoną (np. miejscową) terapię okulistyczną lub zapalenia błony naczyniowej oka 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie enkorafenibem i powtórzyć badanie okulistyczne po 2 tygodniach.Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka 1. stopnia ulegnie poprawie do stopnia 0, należy wznowić leczenie w takiej samej dawce.Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 2. lub 3. ulegnie poprawie do stopnia 0 lub 1., należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.W przypadku braku poprawy w ciągu 6 tygodni należy powtórzyć kontrolne badanie okulistyczne i należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib oraz wykonać kontrolne badania okulistyczne.
Wydłużenie odstępu QTc
◻ QTcF >500 ms i zmiana≤60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu; patrz kontrola w punkcie 4.4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Enkorafenib
	Należy wznowić przyjmowanie enkorafenibu w mniejszej dawce, gdy QTcF ≤500 ms.Należy zakończyć stosowanie enkorafenibu, jeżeli działanie niepożądane wystąpi więcej niż jeden raz.
◻ QTcF >500 ms i wzrost o >60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy całkowicie odstawić enkorafenib; patrz kontrola w punkcie 4.4.
Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby
◻ Stopień 2 (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) >3x –≤5x przekraczający górnągranicę normy (GGN)	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem.W przypadku braku poprawy po 4 tygodniach należy przerwać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., bądź do poziomu przed leczeniem/początkowego, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. (AspAT lub AlAT>5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi>2x GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.
◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. (AspAT lub AlAT>20 GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Nawracające działanie niepożądane stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi>2x GGN)	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu.
◻ Nawracające działanie niepożądane stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20GGN)	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. a Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03 Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku innych działań niepożądanych

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanego	Enkorafenib
stopnia 3.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.
◻ Pierwsze wystąpienie dowolnego działania niepożądanego stopnia 4.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Nawracające działania niepożądane stopnia 3.	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu i binimetynibu.
◻ Nawracające działania niepożądane stopnia 4.	◻ Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

◻ Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. ◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki enkorafenibu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało ponad 12 godzin. Wymioty W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu enkorafenibu, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność stosując enkorafenib w dawce wynoszącej 300 mg raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie można ustalić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enkorafenibu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Braftovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Enkorafenibu nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Enkorafenib należy stosować w skojarzeniu z binimetynibem (do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600 i pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E) lub w skojarzeniu z cetuksymabem (do leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E). Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia binimetynibem lub cetuksymabem można znaleźć w punkcie 4.4 ChPL binimetynibu lub ChPL cetuksymabu. Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego enkorafenibem i binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu (patrz punkt 5.1). Niewydolność lewej komory serca (ang. left ventricular dysfunction, LVD) Podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano przypadki LVD zdefiniowanej jako dający objawy lub bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (ang.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

multi- gated acquisition, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem i binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi LVD, należy zapoznać się z punktem 4.2 ChPL binimetynibu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z początkową LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib powinien być stosowany ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory, LVEF stopnia 3-4. spadku lub bezwzględnego spadku w odniesieniu do początkowej wartości LVEF o ≥10%, należy odstawić binimetynib i enkorafenib oraz oceniać LVEF co 2 tygodnie do powrotu do normy. Krwotok Podczas stosowania enkorafenibu mogą występować krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 4 w punkcie 4.2) i leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku Enkorafenib może powodować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. U pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano również przypadki RPED (patrz punkt 4.8). Stan pacjentów należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia w trakcie leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenia tęczówki, patrz punkt 4.2. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi RPED lub RVO, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w punkcie 4.2 ChPL binimetynibu. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF obserwowano wydłużenie odstępu QT. Nie przeprowadzono szczegółowego badania QT oceniającego potencjalny wpływ enkorafenibu na wydłużenie odstępu QT. Ogółem wyniki badań sugerują, że enkorafenib w monoterapii może powodować łagodne przyspieszenie częstości akcji serca. Połączone wyniki badań oceniających skojarzone leczenie enkorafenibem i binimetynibem w zalecanych dawkach oraz badania oceniającego stosowanie enkorafenibu w monoterapii sugerują, że enkorafenib może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są niewystarczające dane do wykluczenia możliwości wystąpienia klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT zależnego od ekspozycji na produkt leczniczy. Ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia zaleca się wyrównanie nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy, w tym magnezu i potasu, oraz skontrolowanie stanu pacjenta pod kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie). Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia przy jednoczesnym wyrównaniu nieprawidłowego stężenia elektrolitów i kontroli pod kątem czynników ryzyka (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych – skórnych i o lokalizacji innej niż skóra – obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas stosowania enkorafenibu (patrz punkt 4.8). Złośliwe nowotwory skóry U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, odnotowano również przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem zaleca się wykonanie badań dermatologicznych, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie terapii i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących enkorafenib należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć całkowite zakończenie leczenia enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem enkorafenibu pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) Wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może być śmiertelny, związane było ze stosowaniem enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, obecna wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Podczas leczenia enkorafenibem obserwowano nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby, w tym zwiększoną aktywność AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić leczenie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że enkorafenib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona w całym zakresie zmienności międzyosobniczej (patrz punkt 5.2). Wobec braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się uważniejsze monitorowanie działań toksycznych enkorafenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co obejmuje badanie lekarskie i wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG oraz inne badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Nie są dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania enkorafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z binimetynibem lub cetuksymabem zgłaszano częste przypadki zwiększonego stężenia kreatyniny. Obserwowane przypadki niewydolności nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek i zaburzenia czynności nerek, przebiegały zazwyczaj z wymiotami i odwodnieniem. Innymi przyczyniającymi się czynnikami były cukrzyca i nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie kreatyniny we krwi należy monitorować stosownie do wskazań klinicznych i przy zwiększeniu stężenia kreatyniny należy zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie (patrz Tabela 4 w punkcie 4.2). W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. Wpływ innych produktów leczniczych na enkorafenib Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A w trakcie leczenia enkorafenibem. Jeżeli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest konieczne, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność stosując umiarkowany inhibitor CYP3A jednocześnie z enkorafenibem.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na enkorafenib Enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie zdrowym ochotnikom umiarkowanych (diltiazem) i silnych (pozakonazol) inhibitorów CYP3A4 z pojedynczymi dawkami enkorafenibu spowodowało dwu- i trzykrotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i odpowiednio zwiększenie o 44,6% i 68,3% maksymalnego stężenia enkorafenibu (C max ). Oparte na modelu przewidywania wskazują, że wpływ pozakonazolu po wielokrotnych podaniach może być podobny pod względem AUC (3-krotne zwiększenie) i nieco większy w przypadku C max (zwiększenie 2,7-krotne). Oparte na modelu przewidywania dla ketokonazolu sugerują około 5-krotne zwiększenie AUC enkorafenibu i 3-4-krotne zwiększenie C max enkorafenibu po podaniu enkorafenibu odpowiednio w dawce 450 i 300 mg QD.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Z tego względu nie zaleca się podawania enkorafenibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (z powodu zwiększonej ekspozycji na enkorafenib i potencjalnego nasilenia działań toksycznych; więcej informacji, patrz punkt 5.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol i sok grejpfrutowy. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A4. Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, diltiazem, amprenawir i imatynib. Podczas jednoczesnego stosowania enkorafenibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 W badaniach klinicznych nie oceniano jednoczesnego podawania enkorafenibu z silnymi induktorami CYP3A4; możliwe jest jednak zmniejszenie ekspozycji na enkorafenib, co może doprowadzić do osłabienia skuteczności enkorafenibu. Przykładami silnych induktorów CYP3A4 są m.in.: karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i ziele dziurawca. Należy rozważyć zastosowanie innych leków wykazujących umiarkowane działanie indukujące na CYP3A bądź nie wykazujących takiego działania. Wpływ enkorafenibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z lekami będącymi substratami CYP3A4 (np. hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi) może doprowadzić do utraty skuteczności tych leków. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, należy dostosować ich dawkę zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Enkorafenib jest inhibitorem UGT1A1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie leków będących substratami UGT1A1 (np. raltegrawiru, atorwastatyny, dolutegrawiru) może zwiększać ekspozycję i z tego względu należy zachować ostrożność podając te leki. Wpływ enkorafenibu na binimetynib Mimo że enkorafenib jest stosunkowo silnym odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego leku z enkorafenibem. Substraty transporterów W warunkach in vivo, enkorafenib jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3 i/lub BCRP. Jednoczesne podawanie enkorafenibu z substratami OATP1B1, OATP1B3 lub BCRP (takimi jak rozuwastatyna atorwastatyna, metotreksat) może powodować zwiększenie stężenia (patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro, enkorafenib potencjalnie hamuje aktywność innych transporterów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Ekspozycja na leki będące substratami transporterów nerkowych OAT1, OAT3, OCT2 (takie jak furosemid, penicylina) lub leki będące substratami transporterów wątrobowych OCT1 (takie jak bozentan) lub substraty P-gp (np. pozakonazol) może również być zwiększona. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Enkorafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się, aby kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji stosowały dodatkową lub inną metodę zapobiegania ciąży, taką jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa) w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania enkorafenibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania enkorafenibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stosowania enkorafenibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy enkorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zrezygnować z leczenia enkorafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że stosowanie enkorafenibu może mieć wpływ na płodność u mężczyzn zdolnych do posiadania potomstwa (patrz punkt 5.3). Ze względu na to, że nie jest znane znaczenie kliniczne tej obserwacji, należy poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku zaburzenia spermatogenezy.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enkorafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych enkorafenibem zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli występują u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (450 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) określono w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa (ang. integrated safety population, ISP) liczącej 372 pacjentów, w tym pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 oraz zaawansowanym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (określanych dalej jako: „grupa Combo 450 ISP”). W grupie Combo 450 ISP 274 pacjentów otrzymywało skojarzone leczenie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 (w ramach dwóch badań II fazy (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301, część 1)), a 98 pacjentów skojarzone leczenie zaawansowanego NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (jedno badanie II fazy (ARRAY-818-202)) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ( > 25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem były: uczucie zmęczenia, nudności, biegunka, wymioty, ból w jamie brzusznej, miopatia/zaburzenia mięśni i bóle stawowe. Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, część 2). Najczęstsze działania niepożądane (>25%) występujące u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetynibem to: zmęczenie, nudności i biegunka. Profil bezpieczeństwa enkorafenibu w monoterapii (300 mg doustnie raz na dobę) opracowano na podstawie danych 217 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (określanych dalej jako „połączona populacja poddana leczeniu enkorafenibem 300”).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) ( > 25%) zgłaszanymi podczas leczenia enkorafenibem 300 były: hiperkeratoza (nadmierne rogowacenie), łysienie, zespół dłoniowo- podeszwowy, uczucie zmęczenia, wysypka, bóle stawów, suchość skóry, nudności, bóle mięśniowe, ból głowy, wymioty i świąd. Bezpieczeństwo enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w połączeniu z cetuksymabem (dawkowanym zgodnie z ChPL) oceniono u 216 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E na podstawie badania III fazy ARRAY-818-302. Najczęstsze działania niepożądane (>25%) zgłaszane w tej populacji to: zmęczenie, nudności, biegunka, trądzikowe zapalenie skóry, ból brzucha, bóle stawów/bóle mięśniowo-szkieletowe, zmniejszenie apetytu, wysypka i wymioty. Odsetek pacjentów w badaniu leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem, u których przerwano leczenie z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wynosił 1,9%.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów wg słownika MedDRA i zostały pogrupowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Działania niepożądane

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Enkorafenib 300 mgw monoterapii (n=217)	Enkorafenib 450 mg w skojarzeniuz binimetynibem (n=372)	Enkorafenib 300 mg w skojarzeniuz cetuksymabem (n=216)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo często	Brodawczak skóry* Znamię melanocytowe		Znamię melanocytowe
Często	cuSCCaNowe pierwotne ognisko czerniaka*	cuSCCa Brodawczak skóry*	cuSCCa Brodawczak skóry*Nowe pierwotne ogniskoczerniaka*

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często	Rak podstawnokomórkowy	Rak podstawnokomórkowy*	Rak podstawnokomórkowy*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwośćb	Nadwrażliwośćb	Nadwrażliwośćb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia		Zmniejszenie łaknienia
Częstośćnieznana		Zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy*Neuropatia obwodowa* Zaburzenia odczuwania smaku*	Neuropatia obwodowa* Zawroty głowy*Ból głowy*	Neuropatia obwodowa* Ból głowy*
Często	Niedowład mięśni twarzyc	Zaburzenia odczuwania smaku*	Zawroty głowy* Zaburzenia smaku
Niezbyt często		Niedowład mięśni twarzyc
Zaburzenia oka
Bardzo często		Pogorszenie widzenia* RPED*
Często		Zapalenie błony naczyniowej oka*
Niezbyt często	Zapalenie błonynaczyniowej oka*
Zaburzenia serca
Często	Częstoskurcznadkomorowyd	LVDh	Częstoskurcznadkomorowyd
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często		KrwotokiNadciśnienie*	Krwotoki
Często		VTEj
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności Wymioty* Zaparcie	Nudności Wymioty* Zaparcie Bóle brzucha*Biegunka*	Nudności Wymioty* Zaparcie Bóle brzucha*Biegunka*
Często		Zapalenie jelita grubegok
Niezbyt często	Zapalenie trzustki*	Zapalenie trzustki*	Zapalenie trzustki*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	PPESHiperkeratoza* Wysypka* Suchość skóry* Świąd* Łysienie* RumieńeNadmierna pigmentacjaskóry*	Hiperkeratoza* Wysypka* Suchość skóry* Świąd* Łysienie*	Trądzikowe zapalenie skóry*Wysypka* Suchość skóry* Świąd*
Często	Trądzikowe zapalenie skóry*	Trądzikowe zapalenie skóry*	Nadmierna pigmentacja skóry

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

	Łuszczenie skóryf Nadwrażliwość na światło*	PPESRumień* Zapalenie tkanki podskórnej*Nadwrażliwość na światło*	PPESHiperkeratoza* Łysienie Rumieńe
Niezbyt często			Łuszczenie skóryf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawowe* Bóle mięśnioweg Bóle kończyn Bóle pleców	Bóle stawowe* Miopatia/Zaburzenia mięśnilBóle kończyn Bóle pleców*	Ból stawów / ból mięśniowo-szkieletowy* Miopatia / Zaburzenia mięśni*Bóle kończynBóle pleców
Często	Zapalenie stawów*
Niezbyt często		Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Niewydolność nerek*	Niewydolność nerek*	Niewydolność nerek*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Uczucie zmęczenia* Gorączka*	Uczucie zmęczenia* Gorączka*Obrzęk obwodowym	Uczucie zmęczenia* Gorączka*
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT) *	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwiZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT)*Zwiększenie aktywnościaminotransferaz*
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz* Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności lipazy	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności amylazyZwiększenie aktywnościlipazy	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności aminotransferaz*
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności amylazy		Zwiększenie aktywności amylazyZwiększenie aktywnościlipazy

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

* Złożone terminy, które obejmowały więcej niż jeden preferowany termin a W tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy i rak płaskonabłonkowy skóry b W tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka c W tym zaburzenie nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego, niedowład mięśni twarzy, porażenie Bella d W tym, ale nie wyłącznie dodatkowe skurcze i częstoskurcz zatokowy e W tym rumień, rumień uogólniony, rumień podeszwowy f W tym złuszczające zapalenie skóry, złuszczanie skóry, złuszczająca wysypka g W tym bóle mięśniowe, męczliwość mięśni, uraz mięśnia, kurcze mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej h W tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa i W tym krwotoki o różnej lokalizacji, obejmujące (ale nie wyłącznie) krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, krwotok z pochwy, obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, obecność świeżej krwi w kale, krwioplucie, obecność krwi w jamie opłucnej, krwotok z przewodu pokarmowego i krwiomocz j W tym, ale nie wyłącznie zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica, zapalenie żył, zespół żyły głównej górnej, zakrzepica żyły krezkowej i zakrzepica żyły głównej k W tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu l W tym bóle mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśniowe, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni m W tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe, obrzęki miejscowe, obrzęk uogólniony i opuchlizna Podczas stosowania enkorafenibu w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem w dawce 45 mg dwa razy na dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301 – Część 2, kategoria częstości była mniejsza w porównaniu do łącznej populacji Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększona aktywność amylazy i zwiększona aktywność lipazy (niezbyt często).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Złośliwe nowotwory skóry Rak płaskonabłonkowy skóry Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego, u 3,0% (11/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 6,5 miesiąca (zakres od 1,0 do 22,8 miesiąca). W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 odnotowano przypadki cuSCC u 7,4% (16/217) pacjentów. W grupie pacjentów uczestniczących w badaniu III fazy (CMEK162B2301), u których rozwinął się cuSCC, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 2,3 miesiąca (zakres od 0,3 do 12,0 miesięcy). Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem obserwowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego u 1,4% (3/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosił 0,5, 0,6 i 3,6 miesiąca dla tych 3 pacjentów. Nowe pierwotne ognisko czerniaka Czerniak W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 nowe pierwotne ognisko czerniaka stwierdzono u 4,1% (9/217) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 1. u 1,4% (3/217) pacjentów, stopnia 2. u 2,1% (4/217) pacjentów, stopnia 3. u 0,5% (1/217) pacjentów i stopnia 4. u 0,5% (1/217) pacjentów. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem nowe pierwotne ogniska czerniaka wystąpiły u 1,9% pacjentów (4/216) i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 2. u 0,9% (2/216) pacjentów, stopnia 3. u 0,9% (2/216) pacjentów. Zdarzenia dotyczące oka Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zapalenie błony naczyniowej oka zgłoszono u 3,5% (13/372) pacjentów i sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. u 0,5% (2/372) pacjentów, stopnia 2.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

u 2,7% (10/372) pacjentów i stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 23,1% (86/372) pacjentów. Zapalenie błony naczyniowej oka i zaburzenia widzenia były najczęściej odwracalne. Przypadki RPED występowały u 22,3% (83/372) pacjentów, większość z nich była stopnia 1.-2. i u 1,6% (6/372) odnotowano zdarzenie stopnia 3. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, obserwowano u 12,5% (32/257) pacjentów przypadki RPED z 0,4% (1/257) zdarzeniem stopnia 4. Niewydolność lewej komory serca Przypadki LVD (niewydolność lewej komory) zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka i NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Krwotok Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 16,7% (62/372) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

lub 2.: 13,2% (49/372), a 3,5% (13/372) przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia ≥3. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki (2,4%, czyli 9/372). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do odstawienia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 2,7% (10/372) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,7% (10/372) pacjentów i krwawienie z odbytnicy u 2,2% (8/372) pacjentów. U jednego pacjenta wystąpił zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,3% (5/372) pacjentów zgłoszono krwotok mózgowy/krwotok śródczaszkowy, który spowodował zgon u 4 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w kontekście nowych lub postępujących przerzutów do mózgu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, przypadki zdarzeń krwotocznych obserwowano u 6,6% (17/257) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenia stopnia 3.-4. u 1,6% (4/257) pacjentów. Rak jelita grubego Zdarzenia krwotoczne obserwowano u 21,3% (46/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem; 1,4% (3/216) pacjentów miało zdarzenia stopnia 3-4, zgłoszono 1 przypadek zakończony zgonem. U 1,9% (4/216) pacjentów konieczne było przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 1 pacjenta (0,5%). Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwawienie z nosa u 6,9% (15/216) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,8% (6/216), krwotoki z odbytnicy u 2,8% (6/216) pacjentów i krwiomocz u 2,8% (6/259) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze krwi Przypadki nadciśnienia zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Przypadki VTE zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Zapalenie trzustki Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, w większości przypadków bezobjawowe. Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy odnotowano – odpowiednio – u 4,0% (15/372) oraz 7,8% (29/372) pacjentów. U 0,8% (3/372) pacjentów zgłoszono wystąpienie zapalenia trzustki. U wszystkich 3 pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia 3. Zapalenie trzustki doprowadziło do przerwania dawkowania u 1/372 (0,3%) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zapalenie trzustki stopnia 3. ze zwiększoną aktywnością lipazy i amylazy zgłoszono u 1 pacjenta (0,5%) i doprowadziło do przerwania dawkowania. Reakcje skórne Wysypka Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki wysypki u 20,4% (76/372) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 1,1% (4/372) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 2,4% (9/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie wysypki zgłoszono u 43,3% (94/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 4,6% (10/217) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,5% (1/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 7,4% (16/217) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wysypka wystąpiła u 30,6% (66/216) pacjentów. Większość zdarzeń miało łagodne nasilenie, u 0,5% (1/216) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. Wysypka doprowadziła do przerwania dawkowania u 0,5% (1/216) pacjentów. Zespół dłoniowo-podeszwowy (PPES) Czerniak i NDRP PPES zgłoszono u 5,1% (19/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Wszystkie działania niepożądane PPES były stopnia 1. (2,7%) lub 2. (2,4%). U 1,1% (4/372) pacjentów przerwano dawkowanie lub zmodyfikowano dawkę. W ramieniu Combo 300 w Części 2 głównego badania, PPES odnotowano u 3,9% (10/257) pacjentów i sklaryfikowano jest jako stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie PPES zgłoszono u 51,6% (112/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 12,4% (27/217) pacjentów, stopnia 2.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

u 26,7% (58/217) pacjentów i stopnia 3. u 12,4% (27/217) pacjentów. PPES był przyczyną zakończenia leczenia u 4,1% (9/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 23,0% (50/217) pacjentów. Rak jelita grubego W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem PPES zgłoszono u 5,1% (11/216) pacjentów. Większość działań niepożądanych PPES miała stopień 1. u 3,7% (8/216) pacjentów. Zdarzenia stopnia 2. zgłoszono u 0,9% (2/216) pacjentów, a zdarzenia stopnia 3. u 0,5% (1/216) pacjentów. Nie było potrzeby przerywania dawkowania, modyfikacji dawki ani przerywania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry Czerniak i NDRP Przypadki trądzikopodobnego zapalenia skóry zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem trądzikopodobne zapalenie skóry wystąpiło u 33,3% (72/216) pacjentów i było w większości stopnia 1. (25,5% (55/216) pacjentów) lub 2. (6,9% (15/216) pacjentów). Zmniejszenie dawki lub przerwanie dawkowania zgłoszono u 2,3% (5/216) pacjentów. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry było na ogół przemijające. Nadwrażliwość na światło Czerniak i NDRP Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,3% (16/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Większość zdarzeń było stopnia 1.-2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300, wystąpienie nadwrażliwości na światło zgłoszono u 4,1% (9/217) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zdarzenia były stopnia 1.-2. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia, modyfikacji dawki ani przerwania dawkowania. Niedowład mięśni twarzy Czerniak i NDRP Niedowład mięśni twarzy wystąpił u 0,8% (3/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP, w tym stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Zdarzenia były odwracalne i żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 niedowład mięśni twarzy stwierdzono u 7,4% (16/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 2,3% (5/217) pacjentów, stopnia 2. u 3,7% (8/217) pacjentów i stopnia 3. u 1,4% (3/217) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedowładu mięśni twarzy wyniosła 0,3 miesiąca (zakres 0,1 do 12,1 miesięcy).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Niedowład mięśni twarzy był zazwyczaj odwracalny i doprowadził do przerwania leczenia u 0,9% (2/217) pacjentów. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 3,7% (8/217) pacjentów, a leczenie objawowe obejmujące kortykosteroidy zgłoszono u 5,1% (11/217) pacjentów. Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza Przypadki zwiększonego stężenia CK i rabdomiolizy obserwowano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Zaburzenia czynności nerek Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zaobserwowano łagodne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (w większości przypadków – stopnia 1. i niedający objawów) u 9,4% (35/372) pacjentów, a w stopniu 3. lub 4. u 0,8% (3/372) pacjentów. Niewydolność nerek, w tym ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, zgłoszono u 3,5% (13/372) pacjentów leczonych enkorafenibem i binimetynibem, a zdarzenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

odnotowano u 1,9% (7/372) pacjentów. Niewydolność nerek na ogół była odwracalna po przerwaniu leczenia, nawodnieniu pacjenta i zastosowaniu innych terapii wspomagających. Rak jelita grubego Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi odnotowano u 2,8% (6/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem. Wszystkie zdarzenia były łagodne, z wyjątkiem jednego zdarzenia stopnia 4. Zdarzenia niewydolności nerek miały stopnień 3. lub 4. I zgłoszono je jako ostre uszkodzenie nerek u 1,9% (4/216) pacjentów oraz niewydolność nerek u 0,5% (1/216) pacjentów. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Czerniak i NDRP Częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych dotyczących wątroby zgłaszanych w grupie Combo 450 ISP opisano poniżej:  Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 16,4% (61/372) ogółem; 6,5% (24/372) stopnia 3.:  Zwiększenie aktywności GGT: 11,3% (42/372) ogółem; 6,7% (25/372) stopnia 3.-4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, zakres nieprawidłowości badań laboratoryjnych wątroby przedstawiał się następująco:  Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 13,2% (34/257) ogółem – 5,4% (14/257) stopnia 3.-4.  Zwiększenie aktywności GGT: 14,0% (36/257) ogółem – 4,7% (12/257) stopnia 3.-4. Rak jelita grubego Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wynosiła 8,8% (19/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP biegunkę stwierdzono u 41,7% (155/372) pacjentów, u 3,8% (14/372) pacjentów była stopnia 3.-4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 8,1% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,7% (92/372) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 28,5% (106/372) pacjentów i był stopnia 3.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

u 2,2% (8/372) pacjentów. Nudności występowały u 46,0% (171/372) pacjentów i były stopnia 3. u 3,0% (11/372) pacjentów. Wymioty odnotowano u 31,2% (116/372) pacjentów i były stopnia 3. u 1,9% (7/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2% (70/257) pacjentów i były stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów i odnotowano wymioty stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% (73/257) pacjentów, zgłaszano biegunkę stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem biegunkę obserwowano u 38,4% (83/216) pacjentów, stopnia 3. u 2,8% (6/216) pacjentów. Biegunka doprowadziła do przerwania leczenia u 0,5% (1/216) pacjentów oraz do przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 3,7% (8/216) pacjentów. Ból brzucha zgłaszano u 36,6% (79/216) pacjentów i był on stopnia 3. u 5,1% (11/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Nudności wystąpiły u 38,0% (82/216) pacjentów, stopień 3. zaobserwowano u 0,5% (1/216) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 27,3% (59/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaparcia wystąpiły u 18,1% (39/216) pacjentów i miały stopień 1. lub 2. Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią. Niedokrwistość Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 23,1% (86/372) pacjentów; u 7,0% (26/372) pacjentów wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a 3,2% (12/372) pacjentów wymagało przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, niedokrwistość obserwowano u 9,7% (25/257) pacjentów ze stopniem 3.-4. Odnotowanym u 2,7% (7/257) pacjentów. Ból głowy Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP ból głowy wystąpił u 18,8% (70/372) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,1% (4/372) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B230 1 – Część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, a u 0,4% (1/257) pacjentów był stopnia 3. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem ból głowy wystąpił u 20,4% (44/216) pacjentów i był stopnia 1. lub 2. Zmęczenie Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zmęczenie wystąpiło u 48,1% (179/372) pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 4,3% (16/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów z 1,6% (4/257) zdarzeń 3.-4. stopnia. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zmęczenie zgłaszano u 56,9% (123/216) pacjentów, w tym stopnia 3. u 7,9% (17/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP (n=372) 230 pacjentów (61,8%) było w wieku <65 lat, 107 pacjentów (28,8%) w wieku 65-74 lat, a 35 pacjentów (9,4%) w wieku >75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami, z wyjątkiem biegunki i świądu, które występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat, w podgrupie wiekowej pacjentów ≥75 lat częściej notowano reakcje niepożądane stopnia ≥3. (62,9% vs 47,5%), działania niepożądane (wszystkich stopni) wymagające modyfikacji dawki dowolnego z badanych leków (60,0% vs 48,1%) lub działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (25,7% vs 7,4%).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 lat, należały zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty i niedokrwistość. Rak jelita grubego W populacji pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem (n=216) 134 pacjentów (62%) było w wieku <65 lat, 62 pacjentów (28,7%) miało 65-74 lata, a 20 pacjentów (9,3%) było w wieku ≥75 lat. Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat należały wymioty, ból kończyn i zawroty głowy. W populacji pacjentów z rakiem jelita grubego, z powodu bardzo małej liczby pacjentów leczonych w podgrupie wiekowej ≥75 lat, nie można było ocenić różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku <75 lat.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przyjmowania enkorafenibu w dawkach wynoszących od 600 mg do 800 mg raz na dobę, zaobserwowano zaburzenia czynności nerek (hiperkreatynemia stopnia 3.) u 3 na 14 pacjentów. Największą podaną dawkę, która była wynikiem błędu dawkowania, odnotowano u jednego pacjenta, który przez 1 dzień przyjmował enkorafenib w dawce 600 mg dwa razy na dobę (dawka całkowita 1200 mg). Działania niepożądane zgłoszone przez tego pacjenta były zdarzeniami stopnia 1. i obejmowały nudności, wymioty i niewyraźne widzenie. Wszystkie zdarzenia ustąpiły z czasem. Postępowanie Nie ma specjalnej metody leczenia przedawkowania. Ponieważ enkorafenib wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, hemodializa będzie najprawdopodobniej nieskuteczna jako metoda leczenia przedawkowania produktu leczniczego. Nie jest znane żadne antidotum na enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie enkorafenibem i monitorować czynność nerek oraz stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych. Należy włączyć leczenie objawowe i wspomagające stosownie do potrzeb.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EC03 Mechanizm działania Enkorafenib jest silnym i wysoce selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF konkurującym z ATP. Obliczono, że połowa maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) enkorafenibu przeciwko enzymom BRAF V600E, BRAF i CRAF wynosi – odpowiednio – 0,35, 0,47 i 0,30 nM. Okresu półtrwania dysocjacji enkorafenibu wynosił >30 godzin i zapewnia wydłużone zahamowanie aktywności pERK. Enkorafenib powoduje supresję szlaku RAF/MEK/ERK w komórkach nowotworowych z ekspresją kilku zmutowanych form kinazy BRAF (V600E, D i K). W szczególności enkorafenib hamuje rozwój komórek czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E, D and K oraz rozwój komórek raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w warunkach in vitro i in vivo. Enkorafenib nie hamuje szlaku sygnałowego RAF/MEK/ERK w komórkach z ekspresją BRAF typu dzikiego (ang. wild).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W skojarzeniu z binimetynibem Enkorafenib i binimetynib (inhibitor MEK, patrz punkt 5.1 ChPL binimetynibu) hamują szlak MAPK, w efekcie zapewniając silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. W skojarzeniu z cetuksymabem Jeden z głównych mechanizmów oporności CRC z obecnością mutacji w genie BRAF na inhibitory RAF został zidentyfikowany jako ponowna aktywacja EGFR z pominięciem przekazywania sygnału przez BRAF. Skojarzenie inhibitora BRAF, np. enkorafenibu z lekami ukierunkowanymi na EGFR wykazały, że np. cetuksymab poprawia skuteczność przeciwnowotworową w modelach nieklinicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z obecnością mutacji BRAF V600 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem oceniano w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym lekiem aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym dwuczęściowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 E lub K (badanie CMEK162B2301), wykrytą w oznaczeniu BRAF.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował histologicznie potwierdzony czerniak skóry lub z nieznanego ogniska pierwotnego, ale pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błon śluzowych byli wykluczeni z udziału w badaniu. Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać leczenie adjuwantowe i jedną linię immunoterapii z powodu nieoperacyjnej miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF/MEK było niedozwolone. Badanie CMEK162B2301, część 1. W części 1. pacjenci w badaniu byli randomizowani do otrzymywania enkorafenibu 450 mg doustnie raz na dobę i binimetynibu 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 450, n=192), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (Enco 300, n=194) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (w dalszej części nazywanego Vem, n=191). Leczenie było kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych toksyczności.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania raka w klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b lub IVM1c) i stanu sprawności pacjenta wg Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 lub 1) oraz wcześniejszego zastosowania immunoterapii z powodu nieoperacyjnej lub przerzutowej choroby (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem, oceniany przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC). Analiza PFS przeprowadzona przez badaczy (ocena badaczy) stanowiła analizę wspomagającą. Dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym był PFS w grupie Combo 450 w porównaniu z Enco 300.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne drugorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności dla leczenia Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem lub Enco 300 obejmowały przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang.duration of response, DoR) i odsetek kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR), oceniane przez BIRC i przez badaczy. Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 20-89 lat), 58% pacjentów stanowili mężczyźni, 90% było rasy kaukaskiej, a u 72% pacjentów początkowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0. Większość pacjentów miała przerzutową postać choroby (95%), w stopniu zaawansowania raka sklasyfikowanego jako IVM1c (64%); u 27% pacjentów odnotowano zwiększoną początkową aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy; u 45% pacjentów stwierdzono wyjściowo zajęcie co najmniej 3 narządów, a u 3,5% występowały przerzuty do mózgu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

27 pacjentów (5%) otrzymywało w przeszłości inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD1/PDL1 lub ipilimumab) (8 pacjentów w grupie stosującej Combo 450 (4%); 7 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem (4%); 12 pacjentów w grupie otrzymującej Enco 300 (6%)), w tym 22 pacjentów z nowotworem przerzutowym (6 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 5 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 11 pacjentów w grupie stosującej Enco 300) i 5 pacjentów w leczeniu adiuwantowym (2 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 2 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 1 pacjent w grupie stosującej Enco 300). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca u pacjentów stosujących Combo 450, 7,1 miesiąca u pacjentów leczonych Enco 300 i 6,2 miesiąca u pacjentów leczonych wemurafenibem. Mediana względnej intensywności dawki (ang.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

median relative dose intensity, RDI) w przypadku Combo 450 wynosiła 100% dla enkorafenibu i 99,6% dla binimetynibu; mediana RDI wynosiła 86,2% dla Enco 300 oraz 94,5% dla wemurafenibu. W części 1. badania CMEK162B2301 wykazano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS u pacjentów stosujących Combo 450 w porównaniu z pacjentami leczonymi wemurafenibem. W Tabeli 6 i na Rycinie 1 podsumowano wyniki dotyczące PFS i innych parametrów skuteczności na podstawie centralnie przeprowadzonej oceny przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję radiologiczną. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Analizy niestratyfikowanych podgrup wykazały punktowe oszacowania na korzyść Combo 450, w tym pod względem początkowej aktywności LDH, oceny stanu sprawności w skali ECOG i stopnia zaawansowania wg AJCC.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Badanie CMEK162B2301, Część 1: Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby i potwierdzonego całkowitego odsetka odpowiedzi (niezależna centralna ocena)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib N = 192 (Combo 450)	Enkorafenib N = 194(Enco 300)	Wemurafenib N = 191(Vem)
Data graniczna 19 maja 2016 r.
PFS (wstępna ocena)
Liczba zdarzeń (progresja choroby (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, miesiące	14,9	9,6	7,3
(95% CI)	(11,0, 18,5)	(7,5, 14,8)	(5,6, 8,2)
HRa (95% CI) (vs. Vem)Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,54 (0,41, 0,71)<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0,52, 0,90)0,007
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)	0,75 (0,56, 1,00)
Wartość p (stratyfikowany test	0,051
log-rank)b
Potwierdzony całkowity odsetek odpowiedzi
Całkowity odsetek odpowiedzi, n (%)(95 % CI)	121 (63,0)(55,8; 69,9)	98 (50,5)(43,3; 57,8)	77 (40,3)(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(95% CI)	(87,4; 95,6)	(78,1; 88,9)	(75,4; 86,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące	16,6	14,9	12,3
(95% CI)	(12,2;20,4)	(11,1; NE)	(6,9; 16,9)
Zaktualizowana analiza, data graniczna: 7 listopada 2017 r.
PFS
Liczba zdarzeń (progresja choroby) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Mediana, miesiące	14,9	9,6
(95% CL)	(11,0; 20,2)	(7,4; 14,8)
HRa (95% CI) (vs. Vem)	0,51 (0,39; 0,67)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p	<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0.52; 0.88)0,0038
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)Nominalna wartość p	0,77 (0.59; 1.00)0,0498

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; DCR = odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non- CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD dotyczy tylko pacjentów bez docelowej zmiany nowotworowej, u których nie wystąpiła CR lub wystąpiła PD); HR = hazard względny; NE = niemożliwe do oszacowania; PFS = przeżycie bez progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; SD = stabilizacja choroby. Vem = wemurafenib. a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wartość p dla testu log-rank (dwustronnego) Rycina 1: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie bez progresji choroby, na podstawie niezależnej centralnej oceny (data graniczna danych: 19 maja 2016 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okresowa analiza OS w części 1. badania CMEK162B2301, (data graniczna : 7 listopada 2017) wykazała statystycznie istotną poprawę OS w grupie leczonej Combo 450 w porównaniu z grupą leczoną wemurafenibem (patrz Tabela 7 i Rycina 2). Podobny odsetek pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymał późniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych, głównie pembrolizumabem, niwolumabem i ipilimumabem (34,4% pacjentów z grupy stosującej Combo 450, 36,1% z grupy leczonej enkorafenibem i 39,8% z grupy otrzymującej wemurafenib). Tabela 7: Badanie CMEK162B2301, część 1: Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego (data graniczna : 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib N = 192 (Combo 450)	Enkorafenib N = 194(Enco 300)	Wemurafenib N = 191(Vem)
OS
Liczba zdarzeń (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Mediana, miesiące (95% CI)	33,6	23,5	16,9
	(24,4, 39,2)	(19,6, 33,6)	(14,0, 24,5)
Przeżycie 12 miesięcy	75,5%	74,6%	63,1%
(95% CI)	(68,8; 81.0)	(67,6, 80,3)	(55,7; 69,6)
Przeżycie 24 miesiące	57,6%	49,1%	43,2%
(95% CI)	(50,3; 64,3)	(41,5; 56,2)	(35,9, 50,2)
HR (95% CI) (vs Vem)	0,61 (0,47, 0,79)
Wartość p (stratyfikowany test	<0,0001
log-rank)
HR (95% CI) (vs. Enco 300)	0,81 (0,61,1,06)
Wartość p (stratyfikowany test	0,061
log-rank)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca analizę cząstkową przeżycia całkowitego (data graniczna: 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia (QoL) (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Skalę FACT-M (funkcjonalna ocena leczenia nowotworów-czerniak), kwestionariusz EORTC QLQ-C30 (kwestionariusz oceny jakości życia Europejskiej Organizacji na Rzecz Badań i Leczenia Raka) oraz kwestionariusz EQ-5D-5L (5-wymiarowy 5-poziomowy kwestionariusz EuroQoL) zastosowano do oceny wyników leczenia przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych związanych z leczeniem. Definitywne pogorszenie punktacji w skali FACT- M i wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 było istotnie opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z innymi metodami leczenia. W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 22,1 miesiąca (95% CI: 15,2, NE), przy HR dla różnicy wynoszącym 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 przyniosła podobne wyniki. Pacjenci otrzymujący Combo 450 zgłaszali brak zmiany lub niewielką poprawę średniej zmiany w stosunku do oceny początkowej pod względem wyniku kwestionariusza EQ-5D-5L podczas wszystkich wizyt, natomiast pacjenci otrzymujący wemurafenib lub enkorafenib zgłaszali pogorszenie wyniku na wszystkich wizytach (przy czym różnice były istotne statystycznie). Ocena zmiany wyniku z upływem czasu pokazała taką samą tendencję w zakresie kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i podczas wszystkich wizyt w skali FACT-M. Badanie CMEK162B2301, część 2.: Część 2. badania CMEK162B2301 zaprojektowano do oceny roli binimetynibu, gdy binimetynib był stosowany w skojarzeniu z enkorafenibem. PFS w grupie otrzymującej 300 mg enkorafenibu doustnie raz na dobę w skojarzeniu z 45 mg binimetynibu doustnie dwa razy na dobę ( Combo 300, n = 258) został porównany z PFS Enco 300, (n = 280, w tym 194 pacjentów z części 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 86 pacjentów z części 2.). Włączanie pacjentów do części 2. rozpoczęto po zrandomizowaniu wszystkich pacjentów w części 1. Wstępne dane z części 2. w dniu odcięcia danych, 9 listopada 2016 r., wskazują na udział binimetynibu uzyskując poprawę wartości mediany PFS 12,9 miesięcy (95% CI: 10,1, 14,0) dla Combo 300 w porównaniu do 9,2 miesięcy (95% CI: 7,4, 11,0) w grupie Combo 300 w porównaniu z grupą Enco 300 (Część 1. i 2.) według niezależnej oceny centralnej (BIRC); podobne wyniki uzyskano według oceny badacza. Potwierdzony ORR według BIRC wyniósł 65,9% (95% CI: 59,8, 71,7) w grupie Combo 300 i 50,4% (95% CI: 44,3, 56,4) w grupie Enco 300 (Część 1. i 2.). Mediana DOR dla potwierdzonej odpowiedzi według BIRC wyniosła 12,7 miesięcy [95% CI: 9,3, 15,1] w grupie Combo 300 i 12,9 miesięcy [95% CI: 8,9, 15,5] w grupie Enco 300. Mediana czasu leczenia była dłuższa w grupie Combo 300 niż w grupie Enco 300, 52,1 tygodni wobec 31,5 tygodni.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerzutowy rak jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E – badanie ARRAY-818-302 Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem oceniano w randomizowanym, kontrolowanym lekiem aktywnym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu (ARRAY 818-302 BEACON CRC). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować przerzutowy rak jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E i stwierdzono jego progresję po 1 lub 2 wcześniejszych cyklach leczenia. Włączani pacjenci byli kwalifikowani do leczenia cetuksymabem zgodnie z lokalnie zatwierdzoną charakterystyką produktu leczniczego w odniesieniu do statusu mutacji genów z rodziny RAS. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów RAF, inhibitorów MEK lub inhibitorów EGFR było było niedozwolone. Randomizacja była stratyfikowana według stanu sprawności w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), wcześniejszego zastosowania irynotekanu i źródła cetuksymabu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 665 pacjentów randomizowano do grupy (1:1:1) otrzymującej enkorafenib doustnie w dawce 300 mg na dobę w skojarzeniu z cetuksymabem podawanym zgodnie z zatwierdzoną ChPL (n=220) lub enkorafenib doustnie w dawce 300 mg w skojarzeniu z binimetynibem doustnie w dawce 45 mg dwa razy dziennie i cetuksymabem podawany zgodnie z zatwierdzoną ChPL (n=224) lub grupy kontrolnej (irynotekan z cetuksymabem lub irynotekanem/5-fluorouracyl/kwas folinowy (FOLFIRI) z cetuksymabem, n=221). Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Punkty końcowe w zakresie skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) i ), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR), oceniane przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC), porównujące enkorafenib w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem z grupą kontrolną.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne punkty końcowe dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 8. poniżej. Mediana wieku pacjentów wyniosła 61 lat (zakres 26–91), 47% stanowili mężczyźni, a 83% z nich były to osoby rasy białej. U 51% pacjentów wyjściowy stan ogólnyw skali ECOG wynosił 0, a 51% otrzymywało wcześniej irynotekan. 46,8% pacjentów miało co najmniej 3 narządy z zajęciem guza na początku badania. Mediana czasu ekspozycji wyniosła 3,2 miesiąca u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem i 1,4 miesiąca u pacjentów leczonych irynotekanem/cetuksymabem lub FOLFIRI/cetuksymabem (grupa kontrolna). U pacjentów leczonych połączeniem enkorafenibu w dawce 300 mg i cetuksymabu mediana intensywności względnej dawki (ang. median relative dose intensity, RDI) wynosiła 98% dla enkorafenibu i 93,5% dla cetuksymabu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie kontrolnej mediana RDI wynosiła 85,4% dla cetuksymabu, 75,7% dla irynotekanu, a w podgrupie pacjentów otrzymujących kwas folinowy i 5-FU mediana RDI wynosiła odpowiednio 75,2% i 75%. Enkorafenib w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wykazał istotną statystycznie poprawę OS, ORR i PFS w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki w zakresie skuteczności zestawiono w Tabeli 8. i na Rycinach 3. i 4. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Tabela 8: Badanie ARRAY-818-302: Wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem	Irynotekan w skojarzeniu cetuksymabem lub FOLFIRI w skojarzeniu z cetuksymabem (grupa kontrolna)
Data graniczna 11 lutego 2019 r. (wstępna ocena)
OS
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Mediana, miesiące (95% CI)	8,4 (7,5-11,0)	5,4 (4,8, 6,6)
HR (95% CI)b,c (vs kontrola)	0,60 (0,41-0,88)
wartość pb,c
	0,0002
Mediana czasu obserwacji,	7,6	7,2
miesiące
(95% CI)	(6,4, 9,20)	(6,1, 8,1)
ORR (według BIRC)
Liczba pacjentówe	113	107
ORR n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95% CI)f	(13,4, 29,0)	(0,2, 6,6)
wartość pb,d,g	<0,0001
CR, n (%)	6 (5,3)	0
PR, n (%)	17 (15,0)	2 (1,9)
SD, n (%)	57 (50,4)	26 (24,3)
DCR, n (%)	84 (74,3)	33 (30,8)
(95% CI)f	(65,3, 82,1)	(22,3, 40,5)
PFS (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Mediana, miesiące (95% CI)	4,2 (3,7, 5,4)	1,5 (1,5, 1,7)
HR (95% CI)b,c	0,40 (0,30, 0,55)
wartość pb,d	< 0,0001
Zaktualizowana data graniczna: 15 sierpnia 2019 r.
OS
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Mediana, miesiące (95% CI)	9,3 (8,0, 11,3)	5,9 (5,1, 7,1)
HR (95% CI)b (vs kontrola)	0,61 (0,48, 0,77)
wartość pb,d,h
	< 0,0001
Mediana czasu obserwacji,	12,3	12,9
miesiące
(95% CI)	(11,1, 14,1)	(10,9, 14,6)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORR (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
ORR n (%)	43 (19,5)	4 (1,8)
(95% CI)f	(14,5, 25,4)	(0,5, 4,6)
wartość pb,d,g,h	<0,0001
CR, n (%)	7 (3,2)	0
PR, n (%)	36 (16,4)	4 (1,8)
SD, n (%)	117 (53,2)	59 (26,7)
DCR, n (%)	167 (75,9)	69 (31,2)
(95% CI)f	(69,7, 81,4)	(25,2, 37,8)
PFS (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	4,3	1,5
	(4,1, 5,5)	(1,5, 1,9)
HR (95% CI)b	0,44 (0,35, 0,55)
wartość pb,d,h	< 0,0001

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; HR = hazard względny; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; OS = przeżycie całkowite; PR = częściowa odpowiedź; SD = stabilizacja choroby, DCR: odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD dotyczy tylko pacjentów z chorobą niemierzalną, u których nie wystąpiła CR lub wystąpiła PD) a Randomizowana faza 3, pełna analizowana grupa b Stratyfikowane (podczas randomizacji) według stanu sprawności w skali ECOG PS, źródła cetuksymabu, wcześniejszego zastosowania irynotekanu c Powtórnie oszacowany CI z użyciem wartości granicznych O’Brien-Fleming funkcji Lan-DeMets, zgodnych z zaobserwowanym udziałem oczekiwanej liczby zdarzeń w analizie wstępnej (interim) d Jednostronna e Wśród pierwszych 331 zrandomizowanych pacjentów f Metoda Cloppera-Pearsona g Test Cochrana Mantela-Haenszela h Nominalna wartość p Rycina 3: Badanie ARRAY-818-302: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie całkowite (data graniczna: 11 lutego 2019)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4: Badanie ARRAY-818-302: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie całkowite (data graniczna: 15 sierpnia 2019)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) z obecnością mutacji BRAF V600E – badanie ARRAY-818-202 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność enkorafenibu w połączeniu z binimetynibem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu II fazy (badanie ARRAY-818-202, PHAROS). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować potwierdzony histologicznie przerzutowy NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E, stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG oraz zmiany mierzalne. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej lub otrzymali 1 linię systemowego leczenia choroby przerzutowej. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF lub inhibitorów MEK było niedozwolone. Pacjenci byli rekrutowani na podstawie stwierdzenia mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej lub we krwi (np. testem genetycznym ctDNA) przez lokalne laboratorium diagnostyczne. Centralne potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600E (tj.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dowolny krótki wariant V600E z efektem białkowym) było przeprowadzane na archiwalnej lub świeżej tkance nowotworowej pobranej podczas rekrutacji z wykorzystaniem testu FoundationOne CDx – F1CDx (tkanka). Czułość analityczna F1CDx była oceniana poprzez badanie granicy wykrywalności (Limit of Detection, LoD) z użyciem metody wskaźnika trafień (zdefiniowanego jako najniższy poziom z wykrywalnością ≥95%) poprzez ocenę częstości alleli wariantowych (Variant Allele Frequency, VAF) dla krótkich wariantów. Dla F1CDx mediana LoD dla substytucji została określona na poziomie 3,2% VAF. Do badania włączono w sumie 98 pacjentów i poddano ich leczeniu enkorafenibem w doustnej dawce 450 mg raz na dobę z binimetynibem podawanym doustnie w dawce 45 mg dwa razy na dobę. Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania w zakresie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany za pomocą kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST wersja 1.1), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej (ang. Independent Radiology Review, IRR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek kontroli choroby (DCR), PFS i OS. Niżej przedstawiono wyniki pierwotnej analizy z 18,2 miesiąca dla pacjentów bez wcześniejszego leczenia oraz 12,8 miesiąca dla pacjentów wcześniej leczonych. Z 98 pacjentów włączonych do badania, 59 osób (60,2%) nie otrzymywało wcześniej leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (47-86), 53% stanowiły kobiety, 88% było rasy kaukaskiej, a 30% nigdy nie paliło tytoniu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 74% pacjentów wyjściowy stan sprawności wynosił 1 (wyjściową wartość PS 1 odnotowano u 67,8% pacjentów z grupy wcześniej nieleczonej i u 82,1% pacjentów wcześniej leczonych). U wszystkich pacjentów występowały przerzuty: wyjściowo u 8% pacjentów do mózgu, a u 97% rozpoznano gruczolakoraka. W czasie analizy pierwotnej mediana czasu ekspozycji wynosiła 15,1 miesiąca u pacjentów wcześniej nieleczonych i 5,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie. W ogólnej populacji mediana względnej intensywności dawki (ang. relative dose intensity, RDI) wynosiła 99,2% dla enkorafenibu i 95,4% dla binimetynibu. W czasie analizy pierwotnej pierwszorzędowy punkt końcowy – całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez IRR – wyniósł u pacjentów wcześniej nieleczonych 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), w tym u 9 (15,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 35 (59,3%) odpowiedzi częściowych (PR).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów wcześniej leczonych ORR oceniany przez IRR miał wartość 46,2% (95% CI 30,1, 62,8), w tym u 4 (10,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 14 (35,9%) odpowiedzi częściowych (PR). Wyniki uzupełnione danymi z 10-miesięcznej obserwacji (mediana czasu ekspozycji u pacjentów wcześniej nieleczonych 16,3 miesiąca, a u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie 5,5 miesiąca) przedstawiono w tabeli 9. Tabela 9. Badanie ARRAY-818-202: wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib z binimetynibem
	Pacjenci wcześniej nieleczeni (N=59)	Pacjenci wcześniej leczeni (N=39)
ORR wg IRR
ORR, % (95% CI)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
CR, %	15%	10%
PR, %	59%	36%
DoR wg IRR	N=44	N=18
Mediana DoR, miesiące (95% CI)	40,0 (23,1, NE)*	16,7 (7,4, NE)*
% z DoR ≥12 miesięcy	64%	44%

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wyniki analizy wrażliwości, która uwzględnia nową terapię przeciwnowotworową jako zdarzenie oprócz progresji choroby i zgonu, wynoszą 23,1 miesiąca u pacjentów bez wcześniejszego leczenia (14,8; NE) oraz 12,0 miesięcy (6,3; NE) u pacjentów wcześniej leczonych. N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; IRR = niezależna ocena radiologiczna; NE = niemożliwe do oszacowania; Elektrofizjologia serca W analizie bezpieczeństwa połączonych danych z badań klinicznych częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF >500 ms wynosiła 1,1% (4/363) w grupie Combo 450 ISP (n=372) oraz 2,5% (5/203) w grupie pacjentów z czerniakiem przyjmującej enkorafenib w monoterapii.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms w porównaniu z wartościami odnotowanymi przed rozpoczęciem leczenia obserwowano u 6,0% (22/364) pacjentów w grupie Combo 450 ISP oraz u 3,4% (7/204) pacjentów w grupie stosującej enkorafenib w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 4.4). W analizie bezpieczeństwa fazy bezpieczeństwa 3 (ARRAY-818-302) we wskazaniu rak jelita grubego, częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF> 500 ms wynosiła 3,2% (7/216), a wydłużenie odstępu QTcF> 60 ms w porównaniu do wartości podczas leczenia wstępnego obserwowano u 8,8% (19/216) pacjentów w grupie leczonej enkorafenibem w skojarzeniu z cetuksymabem. (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań enkorafenibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enkorafenibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku jelita grubego i raku płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę enkorafenibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi. Wykazano, że farmakokinetyka enkorafenibu jest prawie liniowo zależna od dawki zarówno po podaniu dawki pojedynczej jak i dawek wielokrotnych. Po wielokrotnym podaniu jednej dawki na dobę, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 15 dni. Wskaźnik kumulacji wynoszący około 0,5 jest prawdopodobnie spowodowany autoindukcją CYP3A4. Współczynnik zmienności międzyosobniczej (% CV) AUC wynosi od 12,3% do 68,9%. Wchłanianie Po podaniu doustnym enkorafenib jest szybko wchłaniany, przy medianie T max wynoszącej 1,5 do 2 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg, co najmniej 86% dawki enkorafenibu zostało wchłonięte.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki enkorafenibu wynoszącej 100 mg wraz z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie C max o 36%, podczas gdy AUC pozostało bez zmian. Badanie interakcji leków przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że w obecności leku zmieniającego pH w żołądku (rabeprazolu) ekspozycja na enkorafenib pozostała niezmieniona. Dystrybucja Enkorafenib wiąże się z białkami osocza ludzkiego w umiarkowanym stopniu (86,1%) w warunkach in vitro. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg średni (SD) stosunek stężenia w krwi pełnej do stężenia w osoczu wyniósł 0,58 (0,02), a średnia (% CV) pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) enkorafenibu wyniosła 226 l (32,7%). Metabolizm Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg zaobserwowano, że metabolizm jest głównym szlakiem usuwania enkorafenibu (około 88% odzyskanej radioaktywności).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiodącą reakcją biotransformacji enkorafenibu była N-dealkilacja. Inne główne szlaki metaboliczne obejmowały hydroksylację, hydrolizę karbaminianu, pośrednią glukuronidację i tworzenie koniugatów z glukozą. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg radioaktywna dawka była wydalona w równym stopniu z kałem jak i z moczem (średnia 47,2%). 1,8% radioaktywności zostało wydalone z moczem w niezmienionej postaci enkorafenibu. Średni (% CV) pozorny klirens (CL/F) enkorafenibu wynosił 27,9 l/h (9,15%). Mediana (zakres) końcowego okresu półtrwania (T 1/2 ) enkorafenibu wyniosła 6,32 h (od 3,74 do 8,09 h). Interakcje z produktami leczniczymi Nie wykazano interakcji między enkorafenibem a cetuksymabem. Wpływ enzymów CYP na enkorafenib Enkorafenib jest metabolizowany przez enzymy cytochromu CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidziano, że w warunkach in vitro CYP3A4 jest głównym enzymem przyczyniającym się do całkowitego klirensu oksydacyjnego enkorafenibu w mikrosomach ludzkiej wątroby (~83,3%), po którym plasują się CYP2C19 i CYP2D6 (odpowiednio ~16,0% i 0,71%). Wpływ jednocześnie stosowanego silnego induktora CYP3A4 na ekspozycję na enkorafenib nie był oceniany w dedykowanych temu badaniach. U pacjentów z czerniakiem wielokrotne podawanie enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę razem z modafinilem (umiarkowany induktor CYP3A4) powodowało zmniejszenie o 24% wartości AUC w stanie stacjonarnym i o 20% C max w porównaniu z podawaniem samego enkorafenibu. Wpływ enkorafenibu na substraty CYP Badania in vitro wykazują, że enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4/5 oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. Enkorafenib indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4 w ludzkich pierwotnych hepatocytach.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wielokrotne podawanie pacjentom z czerniakiem enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę razem z koktajlem substratów CYP w pojedynczych dawkach spowodowało: zmniejszenie o 82% AUC midazolamu 2 mg (substrat CYP3A4) i o 74% wartości C max , zmniejszenie o 17% AUC omeprazolu 20 mg (substrat CYP2C19) bez zmiany wartości C max oraz zwiększenie o 27% AUC kofeiny 50 mg (substrat CYP1A2) i o 13% wartości C max . Stosunek stężeń w moczu metabolitu losartanu E3174 do losartanu (substrat CYP2C9) zmniejszył się o 28%, a stosunek stężeń w moczu metabolitu dekstrometorfanu (dekstrorfan) do dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) pozostał niezmieniony. Uzyskane wyniki wskazują na silne działanie indukujące CYP3A4, umiarkowane hamowanie CYP1A2 oraz brak wpływu na farmakokinetykę substratów CYP2C19. Na podstawie danych z badania moczu nie można wysnuć finalnych wniosków na temat hamującego wpływu na CYP2C9 i CYP2D6.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6. Pojedyncza dawka enkorafenibu (450 mg) z binimetynibem (45 mg) spowodowała zmniejszenie o ≤25% wartości AUC i C max bupropionu (substrat CYP2B6) podanego w dawce 75 mg. Powtarzane dawki enkorafenibu (450 mg raz na dobę) i binimetynibu (45 mg dwa razy na dobę) zmniejszyły o ≤26% wartości AUC i C max bupropionu oraz zwiększyły o 49% AUC jego czynnego metabolitu, hydroksybupropionu, co wskazuje na niewielką indukcję. W przypadku jednoczesnego podawania leku z substratami UGT1A1, które są metabolizowane w jelicie, należy spodziewać się wystąpienia słabych lub umiarkowanie nasilonych interakcji. Mimo że binimetynib jest substratem UGT1A1, nie ulega on przemianom metabolicznym w jelicie i dzięki temu nie należy spodziewać się żadnych interakcji typu lek-lek z enkorafenibem.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania binimetynibu z enkorafenibem. Wpływ transporterów na enkorafenib Zaobserwowano, że enkorafenib jest substratem transporterów glikoproteiny P (P-gp). Zahamowanie aktywności P-gp najprawdopodobniej nie spowoduje istotnego klinicznie zwiększenia stężenia enkorafenibu, gdyż enkorafenib wykazuje wysoką przepuszczalność właściwą. Udział kilku rodzin transporterów wychwytu wątrobowego (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i OATPB1) w procesie dystrybucji badano w warunkach in vitro przy użyciu stosownych inhibitorów transporterów. Dane sugerują, że transportery wychwytu wątrobowego nie uczestniczą w procesie dystrybucji enkorafenibu do pierwotnych ludzkich hepatocytów. Wpływ enkorafenibu na transportery Zwiększone 2,7 krotne stężenie C max i 1,6 krotne stężenie AUC rozuwastatyny (substratu OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) po podaniu wielokrotnym enkorafenibu w dawce 450 mg na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę wskazuje na średnią zdolność hamującą transporterów OATP1B1, OATP1B3 i (lub) BCRP ).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro enkorafenib hamował aktywność transportera wychwytu wątrobowego OCT1, ale niewielkie jest prawdopodobieństwo, aby był on skutecznym inhibitorem w warunkach praktyki klinicznej. Na podstawie badań in vitro stwierdzono możliwość hamowania przez enkorafenib transporterów wychwytu nerkowego OCT2, OAT1 i OAT3 w stężeniach planowanych w praktyce klinicznej. Dodatkowo enkorafenib może hamować P-gp w jelitach w stężeniach występujących w praktyce klinicznej. Szczególne grupy pacjentów Wiek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek jest istotną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji enkorafenibu, która jednak charakteryzuje się wysoką zmiennością. Biorąc pod uwagę niewielki zakres tych zmian i ich wysoką zmienność, przypuszczalnie nie będą one istotne klinicznie i z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć nie jest istotną współzmienną wpływającą na klirens lub objętość dystrybucji enkorafenibu. W efekcie nie oczekuje się wystąpienia istotnych zmian w ekspozycji na enkorafenib w zależności od płci. Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na klirens i objętość dystrybucji enkorafenibu. Jednak ze względu na niewielki zakres zmian klirensu i wysoką zmienność przewidywanej objętości dystrybucji w modelu, przypuszczalnie masa ciała nie będzie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na enkorafenib. Rasa Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce enkorafenibu między pacjentami rasy azjatyckiej i pacjentami innymi ras. Nie są dostępne wystarczające dane umożliwiające ocenę potencjalnych różnic w zakresie ekspozycji na enkorafenib w przypadku inncyh ras lub pochodzenia etnicznego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego wykazują o 25% większą całkowitą ekspozycję na enkorafenib u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa- Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Przekłada się to na zwiększenie o 55% ekspozycji na enkorafenib w postaci niezwiązanej. Farmakokinetyka enkorafenibu nie była oceniana w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Ze względu na to, że enkorafenib jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę, na podstawie modelowania PBPK u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zwiększenie ekspozycji na enkorafenib może być większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Enkorafenib jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę enkorafenibu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano żadnej wyraźnej tendencji w zakresie CL/F enkorafenibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek łagodnymi (eGFR wynoszący od 60 do 90 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR wynoszący od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ). Niewielki spadek CL/F (≤5%) przewidziano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, który przypuszczalnie nie będzie istotny klinicznie. Nie badano farmakokinetyki enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 4-tygodniowym i 13-tygodniowym badaniu toksyczności na szczurach zaobserwowano występowanie objawów klinicznych, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie masy najądrzy i prostaty oraz zmiany mikroskopowe w jądrach, najądrzach, żołądku i skórze. Po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji stwierdzono częściową odwracalność tych zmian. Nie udało się ustalić dawki NOAEL w tym 4-tygodniowym badaniu. Dawka NOAEL ustalona w13-tygodniowym badaniu była ponad 10-krotnie większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W 4-tygodniowym i 13-tygodniowym badaniu toksyczności na małpach odnotowano pojedyncze/sporadyczne przypadki wymiotów i biegunki, jak również zmian ocznych, przy ekspozycjach nieco większych niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi,. Zmiany oczne były częściowo odwracalne i obejmowały rozwarstwienie lub odwarstwienie siatkówki pomiędzy zewnętrzną warstwą pręcików i czopków a nabłonkiem barwnikowym siatkówki w dołku środkowym siatkówki.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ta obserwacja była podobna do zaburzenia opisanego u ludzi jako centralna chorioretinopatia surowiczopodobna lub centralna retinopatia surowicza. Enkorafenib nie wykazywał właściwości genotoksycznych. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność. W 13-tygodniowym badaniu toksyczności przeprowadzonym na szczurach, leczenie enkorafenibem w dawce 6 mg/kg mc./dobę (poziom dawki ponad 5-krotnie większy niż ekspozycja u ludzi w dawce terapeutycznej) spowodowało zmniejszenie masy jąder i najądrzy wraz ze zwyrodnieniem kanalików nasiennych i oligospermią. W 13-tygodniowym badaniu zaobserwowano częściową odwracalność zmian na najwyższym poziomie dawki (60 mg/kg mc./dobę). Przeprowadzone na szczurach badanie wpływu enkorafenibu na rozwój zarodka i płodu wskazywało, że enkorafenib wywiera toksyczne działanie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu i opóźnienie w rozwoju kośćca.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzone na królikach badanie wpływu enkorafenibu na rozwój zarodka i płodu wskazywało, że enkorafenib wywiera toksyczne działanie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu i przejściowe zmiany w rozwoju kośćca. U niektórych płodów zaobserwowano rozszerzenie łuku aorty. Enkorafenib wykazywał właściwości fototoksyczne w przeprowadzonym w warunkach in vitro teście wychwytu czerwieni obojętnej 3T3 NRU (3T3 Neutral Red Uptake Test). Enkorafenib nie był czynnikiem uczulającym w badaniu potencjalnego działania uczulającego przeprowadzonym na myszach w warunkach in vivo. Łącznie dane te wskazują, że podawanie pacjentom enkorafenibu w dawkach terapeutycznych wiąże się z ryzykiem potencjalnego działania fototoksycznego i minimalnym ryzykiem działania uczulającego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kopowidon (E1208) Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Kwas bursztynowy (E363) Krospowidon (E1202) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka kapsułki Żelatyna (E441) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz do nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Braftovi 50 mg kapsułki twarde Każde opakowanie zawiera 28×1 lub 112×1 kapsułek twardych w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium/PET/papieru.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Każde opakowanie zawiera 42×1 lub 168×1 kapsułek twardych w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium/PET/papieru. Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Braftovi 50 mg kapsułki twarde Braftovi 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Braftovi 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg enkorafenibu. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg enkorafenibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Braftovi 50 mg kapsułki twarde Pomarańczowe, nieprzezroczyste wieczko i cielisty nieprzezroczysty korpus, z nadrukiem litery „A” na wieczku i napisem „LGX 50mg” na korpusie. Długość kapsułki wynosi około 22 mm. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Cieliste, nieprzezroczyste wieczko i biały nieprzezroczysty korpus, z nadrukiem litery „A” na wieczku i napisem „LGX 75mg” na korpusie. Długość kapsułki wynosi około 23 mm.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Rak jelita grubego (CRC) Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E, u których wcześniej stosowano leczenie systemowe. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie, z rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Enkorafenibu nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego, z rakiem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie Czerniak i NDRP Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 450 mg (sześć kapsułek 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z binimetynibem. Rak jelita grubego Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 300 mg (cztery kapsułki 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem. Modyfikacja dawki Czerniak i NDRP Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub całkowitego odstawienia enkorafenibu (patrz Tabela 1, 3 i 4). Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek binimetynibu można znaleźć w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) binimetynibu. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka lub NDRP

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka enkorafenibustosowanego w skojarzeniu z binimetynibem
Dawka początkowa	Sześć kapsułek 75 mg (450 mg) raz na dobę
1. redukcja dawki	Cztery kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę
2. redukcja dawki	Trzy kapsułki 75 mg (225) mg raz na dobę
Kolejna modyfikacja	Wskazanie: czerniakIstnieją ograniczone dane dotyczące zmniejszenia dawki do 100 mg raz na dobę.Enkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg (dwóch kapsułek 50 mg) raz na dobę.Wskazanie: NDRPEnkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 225 mg (trzy kapsułki 75 mg) raz na dobę.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się podawania enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę w monoterapii. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania dawkowania binimetynibu [patrz punkt 4.2 ChPL binimetynibu], gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, leczenie enkorafenibem należy przerwać. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane (patrz Tabela 3 i 4), należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. W przypadku wystąpienia toksyczności związanych z leczeniem podczas stosowania enkorafenibu i binimetynibu, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki binimetynibu (działania niepożądane związane głównie z binimetynibem) konieczna jest jedynie w następujących przypadkach: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment, RPED), zakrzep żyły siatkówki (ang. retinal vein occlusion, RVO), śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, zaburzenie czynności serca, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CK) i rabdomioliza, a także żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. venous thromboembolism, VTE). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych należy zapoznać się z punktem 4.2 ChPL binimetynibu, w którym znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki binimetynibu. Rak jelita grubego Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia (patrz Tabela 2, 3 i 4).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawki cetuksymabu, patrz punkt 4.2 ChPL cetuksymabu. Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki enkorafenibu są przedstawione w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu jelita grubego

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka enkorafenibustosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem
Dawka początkowa	Cztery kapsułki 75 mg (300 mg) raz na dobę
1. redukcja dawki	Trzy kapsułki 75 mg (225 mg) raz na dobę
2. redukcja dawki	Dwie kapsułki (75 mg) 150 mg raz na dobę

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Jeśli enkorafenib zostanie odstawiony na stałe, cetuksymab należy odstawić. Jeśli cetuksymab zostanie odstawiony na stałe, enkorafenib należy odstawić. Czerniak, rak jelita grubego i NDRP Modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych podano poniżej oraz w Tabeli 3 i 4. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych skóry : Nie ma konieczności modyfikacji dawki enkorafenibu. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych z obecnością mutacji RAS poza lokalizacją na skórze: Należy rozważyć odstawienie enkorafenibu na stałe. Tabela 3: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku wybranych działań niepożądanych

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Enkorafenib
Reakcje skórne
◻ Stopień 2	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem.W przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tygodniach leczenia należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
◻ Stopień 3	Należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli działanie niepożądane 3. stopnia wystąpiło po raz kolejny.
◻ Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome, PPES)
◻ Stopień 2	Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo.W przypadku braku poprawy po 2 tygodniach pomimo włączenia terapii wspomagającej leczenie, należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.,a następnie należy wznowić leczenie w takiej samej lub mniejszej dawce.
◻ Stopień 3	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo, oraz należy przeprowadzać cotygodniową ocenę stanu pacjenta.Należy wznowić stosowanie enkorafenibu w takiej samej lub mniejszej dawce, gdy wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1.
Zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
◻ Stopień 1-3	W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka 1. lub 2. stopnia, które nie reaguje na określoną (np. miejscową) terapię okulistyczną lub zapalenia błony naczyniowej oka 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie enkorafenibem i powtórzyć badanie okulistyczne po 2 tygodniach.Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka 1. stopnia ulegnie poprawie do stopnia 0, należy wznowić leczenie w takiej samej dawce.Jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 2. lub 3. ulegnie poprawie do stopnia 0 lub 1., należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.W przypadku braku poprawy w ciągu 6 tygodni należy powtórzyć kontrolne badanie okulistyczne i należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Stopień 4	Należy całkowicie odstawić enkorafenib oraz wykonać kontrolne badania okulistyczne.
Wydłużenie odstępu QTc
◻ QTcF >500 ms i zmiana≤60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu; patrz kontrola w punkcie 4.4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanegoa	Enkorafenib
	Należy wznowić przyjmowanie enkorafenibu w mniejszej dawce, gdy QTcF ≤500 ms.Należy zakończyć stosowanie enkorafenibu, jeżeli działanie niepożądane wystąpi więcej niż jeden raz.
◻ QTcF >500 ms i wzrost o >60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem	Należy całkowicie odstawić enkorafenib; patrz kontrola w punkcie 4.4.
Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby
◻ Stopień 2 (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] lub aminotransferazy alaninowej [AlAT]) >3x –≤5x przekraczający górnągranicę normy (GGN)	Należy kontynuować leczenie enkorafenibem.W przypadku braku poprawy po 4 tygodniach należy przerwać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., bądź do poziomu przed leczeniem/początkowego, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce.
◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. (AspAT lub AlAT>5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi>2x GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.
◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. (AspAT lub AlAT>20 GGN)	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Nawracające działanie niepożądane stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi>2x GGN)	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu.
◻ Nawracające działanie niepożądane stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20GGN)	Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. a Wspólne kryteria terminologii dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI CTCAE) w wersji 4.03 Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku innych działań niepożądanych

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nasilenie działania niepożądanego	Enkorafenib
stopnia 3.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.
◻ Pierwsze wystąpienie dowolnego działania niepożądanego stopnia 4.	Należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tygodni.Bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib.
◻ Nawracające działania niepożądane stopnia 3.	Należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu i binimetynibu.
◻ Nawracające działania niepożądane stopnia 4.	◻ Należy całkowicie odstawić enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

◻ Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. ◻ Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. ◻ W przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. ◻ W przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki enkorafenibu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało ponad 12 godzin. Wymioty W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu enkorafenibu, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność stosując enkorafenib w dawce wynoszącej 300 mg raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie można ustalić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności enkorafenibu u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Braftovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości popijając wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Enkorafenibu nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Enkorafenib należy stosować w skojarzeniu z binimetynibem (do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600 i pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E) lub w skojarzeniu z cetuksymabem (do leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E). Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia binimetynibem lub cetuksymabem można znaleźć w punkcie 4.4 ChPL binimetynibu lub ChPL cetuksymabu. Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas leczenia inhibitorem BRAF Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Stosowanie enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego enkorafenibem i binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu (patrz punkt 5.1). Niewydolność lewej komory serca (ang. left ventricular dysfunction, LVD) Podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano przypadki LVD zdefiniowanej jako dający objawy lub bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (ang.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

multi- gated acquisition, MUGA) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem i binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi LVD, należy zapoznać się z punktem 4.2 ChPL binimetynibu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z początkową LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib powinien być stosowany ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory, LVEF stopnia 3-4. spadku lub bezwzględnego spadku w odniesieniu do początkowej wartości LVEF o ≥10%, należy odstawić binimetynib i enkorafenib oraz oceniać LVEF co 2 tygodnie do powrotu do normy. Krwotok Podczas stosowania enkorafenibu mogą występować krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia (patrz Tabela 4 w punkcie 4.2) i leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Toksyczne działanie na narząd wzroku Enkorafenib może powodować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. U pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano również przypadki RPED (patrz punkt 4.8). Stan pacjentów należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia w trakcie leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenia tęczówki, patrz punkt 4.2. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi RPED lub RVO, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w punkcie 4.2 ChPL binimetynibu. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF obserwowano wydłużenie odstępu QT. Nie przeprowadzono szczegółowego badania QT oceniającego potencjalny wpływ enkorafenibu na wydłużenie odstępu QT. Ogółem wyniki badań sugerują, że enkorafenib w monoterapii może powodować łagodne przyspieszenie częstości akcji serca. Połączone wyniki badań oceniających skojarzone leczenie enkorafenibem i binimetynibem w zalecanych dawkach oraz badania oceniającego stosowanie enkorafenibu w monoterapii sugerują, że enkorafenib może powodować niewielkie wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są niewystarczające dane do wykluczenia możliwości wystąpienia klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT zależnego od ekspozycji na produkt leczniczy. Ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia zaleca się wyrównanie nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy, w tym magnezu i potasu, oraz skontrolowanie stanu pacjenta pod kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie). Zaleca się wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia przy jednoczesnym wyrównaniu nieprawidłowego stężenia elektrolitów i kontroli pod kątem czynników ryzyka (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowe pierwotne nowotwory złośliwe Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych – skórnych i o lokalizacji innej niż skóra – obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas stosowania enkorafenibu (patrz punkt 4.8). Złośliwe nowotwory skóry U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (ang. cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy. U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, odnotowano również przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem zaleca się wykonanie badań dermatologicznych, które następnie należy powtarzać co 2 miesiące w trakcie terapii i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Złośliwe nowotwory o lokalizacji innej niż skóra Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących enkorafenib należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą tomografii komputerowej (TK), badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć całkowite zakończenie leczenia enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem enkorafenibu pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour lysis syndrome, TLS) Wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może być śmiertelny, związane było ze stosowaniem enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, obecna wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Podczas leczenia enkorafenibem obserwowano nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby, w tym zwiększoną aktywność AspAT i AlAT (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić leczenie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że enkorafenib jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona w całym zakresie zmienności międzyosobniczej (patrz punkt 5.2). Wobec braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się uważniejsze monitorowanie działań toksycznych enkorafenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co obejmuje badanie lekarskie i wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG oraz inne badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Nie są dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania enkorafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z binimetynibem lub cetuksymabem zgłaszano częste przypadki zwiększonego stężenia kreatyniny. Obserwowane przypadki niewydolności nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek i zaburzenia czynności nerek, przebiegały zazwyczaj z wymiotami i odwodnieniem. Innymi przyczyniającymi się czynnikami były cukrzyca i nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie kreatyniny we krwi należy monitorować stosownie do wskazań klinicznych i przy zwiększeniu stężenia kreatyniny należy zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie (patrz Tabela 4 w punkcie 4.2). W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. Wpływ innych produktów leczniczych na enkorafenib Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A w trakcie leczenia enkorafenibem. Jeżeli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest konieczne, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność stosując umiarkowany inhibitor CYP3A jednocześnie z enkorafenibem.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na enkorafenib Enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie zdrowym ochotnikom umiarkowanych (diltiazem) i silnych (pozakonazol) inhibitorów CYP3A4 z pojedynczymi dawkami enkorafenibu spowodowało dwu- i trzykrotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i odpowiednio zwiększenie o 44,6% i 68,3% maksymalnego stężenia enkorafenibu (C max ). Oparte na modelu przewidywania wskazują, że wpływ pozakonazolu po wielokrotnych podaniach może być podobny pod względem AUC (3-krotne zwiększenie) i nieco większy w przypadku C max (zwiększenie 2,7-krotne). Oparte na modelu przewidywania dla ketokonazolu sugerują około 5-krotne zwiększenie AUC enkorafenibu i 3-4-krotne zwiększenie C max enkorafenibu po podaniu enkorafenibu odpowiednio w dawce 450 i 300 mg QD.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Z tego względu nie zaleca się podawania enkorafenibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (z powodu zwiększonej ekspozycji na enkorafenib i potencjalnego nasilenia działań toksycznych; więcej informacji, patrz punkt 5.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol i sok grejpfrutowy. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A4. Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, diltiazem, amprenawir i imatynib. Podczas jednoczesnego stosowania enkorafenibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 W badaniach klinicznych nie oceniano jednoczesnego podawania enkorafenibu z silnymi induktorami CYP3A4; możliwe jest jednak zmniejszenie ekspozycji na enkorafenib, co może doprowadzić do osłabienia skuteczności enkorafenibu. Przykładami silnych induktorów CYP3A4 są m.in.: karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i ziele dziurawca. Należy rozważyć zastosowanie innych leków wykazujących umiarkowane działanie indukujące na CYP3A bądź nie wykazujących takiego działania. Wpływ enkorafenibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z lekami będącymi substratami CYP3A4 (np. hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi) może doprowadzić do utraty skuteczności tych leków. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, należy dostosować ich dawkę zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Enkorafenib jest inhibitorem UGT1A1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie leków będących substratami UGT1A1 (np. raltegrawiru, atorwastatyny, dolutegrawiru) może zwiększać ekspozycję i z tego względu należy zachować ostrożność podając te leki. Wpływ enkorafenibu na binimetynib Mimo że enkorafenib jest stosunkowo silnym odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego leku z enkorafenibem. Substraty transporterów W warunkach in vivo, enkorafenib jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3 i/lub BCRP. Jednoczesne podawanie enkorafenibu z substratami OATP1B1, OATP1B3 lub BCRP (takimi jak rozuwastatyna atorwastatyna, metotreksat) może powodować zwiększenie stężenia (patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro, enkorafenib potencjalnie hamuje aktywność innych transporterów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Ekspozycja na leki będące substratami transporterów nerkowych OAT1, OAT3, OCT2 (takie jak furosemid, penicylina) lub leki będące substratami transporterów wątrobowych OCT1 (takie jak bozentan) lub substraty P-gp (np. pozakonazol) może również być zwiększona. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Enkorafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Z tego względu zaleca się, aby kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji stosowały dodatkową lub inną metodę zapobiegania ciąży, taką jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa) w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania enkorafenibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania enkorafenibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku stosowania enkorafenibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania tego produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy enkorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zrezygnować z leczenia enkorafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że stosowanie enkorafenibu może mieć wpływ na płodność u mężczyzn zdolnych do posiadania potomstwa (patrz punkt 5.3). Ze względu na to, że nie jest znane znaczenie kliniczne tej obserwacji, należy poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku zaburzenia spermatogenezy.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Enkorafenib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów leczonych enkorafenibem zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli występują u nich zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (450 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) określono w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa (ang. integrated safety population, ISP) liczącej 372 pacjentów, w tym pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 oraz zaawansowanym NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (określanych dalej jako: „grupa Combo 450 ISP”). W grupie Combo 450 ISP 274 pacjentów otrzymywało skojarzone leczenie nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600 (w ramach dwóch badań II fazy (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) i jednego badania III fazy (CMEK162B2301, część 1)), a 98 pacjentów skojarzone leczenie zaawansowanego NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E (jedno badanie II fazy (ARRAY-818-202)) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ( > 25%) działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem były: uczucie zmęczenia, nudności, biegunka, wymioty, ból w jamie brzusznej, miopatia/zaburzenia mięśni i bóle stawowe. Bezpieczeństwo stosowania enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w skojarzeniu z binimetynibem (45 mg doustnie dwa razy na dobę) oceniono u 257 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (zwaną dalej populacją Combo 300), w oparciu o badanie III fazy (CMEK162B2301, część 2). Najczęstsze działania niepożądane (>25%) występujące u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg podawanym z binimetynibem to: zmęczenie, nudności i biegunka. Profil bezpieczeństwa enkorafenibu w monoterapii (300 mg doustnie raz na dobę) opracowano na podstawie danych 217 pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 (określanych dalej jako „połączona populacja poddana leczeniu enkorafenibem 300”).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ADR) ( > 25%) zgłaszanymi podczas leczenia enkorafenibem 300 były: hiperkeratoza (nadmierne rogowacenie), łysienie, zespół dłoniowo- podeszwowy, uczucie zmęczenia, wysypka, bóle stawów, suchość skóry, nudności, bóle mięśniowe, ból głowy, wymioty i świąd. Bezpieczeństwo enkorafenibu (300 mg doustnie raz na dobę) w połączeniu z cetuksymabem (dawkowanym zgodnie z ChPL) oceniono u 216 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E na podstawie badania III fazy ARRAY-818-302. Najczęstsze działania niepożądane (>25%) zgłaszane w tej populacji to: zmęczenie, nudności, biegunka, trądzikowe zapalenie skóry, ból brzucha, bóle stawów/bóle mięśniowo-szkieletowe, zmniejszenie apetytu, wysypka i wymioty. Odsetek pacjentów w badaniu leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem, u których przerwano leczenie z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego wynosił 1,9%.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów wg słownika MedDRA i zostały pogrupowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Działania niepożądane

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Enkorafenib 300 mgw monoterapii (n=217)	Enkorafenib 450 mg w skojarzeniuz binimetynibem (n=372)	Enkorafenib 300 mg w skojarzeniuz cetuksymabem (n=216)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone
Bardzo często	Brodawczak skóry* Znamię melanocytowe		Znamię melanocytowe
Często	cuSCCaNowe pierwotne ognisko czerniaka*	cuSCCa Brodawczak skóry*	cuSCCa Brodawczak skóry*Nowe pierwotne ogniskoczerniaka*

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często	Rak podstawnokomórkowy	Rak podstawnokomórkowy*	Rak podstawnokomórkowy*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwośćb	Nadwrażliwośćb	Nadwrażliwośćb
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia		Zmniejszenie łaknienia
Częstośćnieznana		Zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy*Neuropatia obwodowa* Zaburzenia odczuwania smaku*	Neuropatia obwodowa* Zawroty głowy*Ból głowy*	Neuropatia obwodowa* Ból głowy*
Często	Niedowład mięśni twarzyc	Zaburzenia odczuwania smaku*	Zawroty głowy* Zaburzenia smaku
Niezbyt często		Niedowład mięśni twarzyc
Zaburzenia oka
Bardzo często		Pogorszenie widzenia* RPED*
Często		Zapalenie błony naczyniowej oka*
Niezbyt często	Zapalenie błonynaczyniowej oka*
Zaburzenia serca
Często	Częstoskurcznadkomorowyd	LVDh	Częstoskurcznadkomorowyd
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często		KrwotokiNadciśnienie*	Krwotoki
Często		VTEj
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Nudności Wymioty* Zaparcie	Nudności Wymioty* Zaparcie Bóle brzucha*Biegunka*	Nudności Wymioty* Zaparcie Bóle brzucha*Biegunka*
Często		Zapalenie jelita grubegok
Niezbyt często	Zapalenie trzustki*	Zapalenie trzustki*	Zapalenie trzustki*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	PPESHiperkeratoza* Wysypka* Suchość skóry* Świąd* Łysienie* RumieńeNadmierna pigmentacjaskóry*	Hiperkeratoza* Wysypka* Suchość skóry* Świąd* Łysienie*	Trądzikowe zapalenie skóry*Wysypka* Suchość skóry* Świąd*
Często	Trądzikowe zapalenie skóry*	Trądzikowe zapalenie skóry*	Nadmierna pigmentacja skóry

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

	Łuszczenie skóryf Nadwrażliwość na światło*	PPESRumień* Zapalenie tkanki podskórnej*Nadwrażliwość na światło*	PPESHiperkeratoza* Łysienie Rumieńe
Niezbyt często			Łuszczenie skóryf
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawowe* Bóle mięśnioweg Bóle kończyn Bóle pleców	Bóle stawowe* Miopatia/Zaburzenia mięśnilBóle kończyn Bóle pleców*	Ból stawów / ból mięśniowo-szkieletowy* Miopatia / Zaburzenia mięśni*Bóle kończynBóle pleców
Często	Zapalenie stawów*
Niezbyt często		Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Niewydolność nerek*	Niewydolność nerek*	Niewydolność nerek*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Uczucie zmęczenia* Gorączka*	Uczucie zmęczenia* Gorączka*Obrzęk obwodowym	Uczucie zmęczenia* Gorączka*
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT) *	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwiZwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy (GGT)*Zwiększenie aktywnościaminotransferaz*
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz* Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności lipazy	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiZwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności amylazyZwiększenie aktywnościlipazy	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi* Zwiększenie aktywności aminotransferaz*
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności amylazy		Zwiększenie aktywności amylazyZwiększenie aktywnościlipazy

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

* Złożone terminy, które obejmowały więcej niż jeden preferowany termin a W tym rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy i rak płaskonabłonkowy skóry b W tym, ale nie wyłącznie obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, zapalenie naczyń z nadwrażliwości i pokrzywka c W tym zaburzenie nerwu twarzowego, porażenie nerwu twarzowego, niedowład mięśni twarzy, porażenie Bella d W tym, ale nie wyłącznie dodatkowe skurcze i częstoskurcz zatokowy e W tym rumień, rumień uogólniony, rumień podeszwowy f W tym złuszczające zapalenie skóry, złuszczanie skóry, złuszczająca wysypka g W tym bóle mięśniowe, męczliwość mięśni, uraz mięśnia, kurcze mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej h W tym niewydolność lewej komory, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, niewydolność serca i nieprawidłowa frakcja wyrzutowa i W tym krwotoki o różnej lokalizacji, obejmujące (ale nie wyłącznie) krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, krwotok z pochwy, obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, obecność świeżej krwi w kale, krwioplucie, obecność krwi w jamie opłucnej, krwotok z przewodu pokarmowego i krwiomocz j W tym, ale nie wyłącznie zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zator, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica, zapalenie żył, zespół żyły głównej górnej, zakrzepica żyły krezkowej i zakrzepica żyły głównej k W tym zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy oraz zapalenie odbytnicy lub odbytu l W tym bóle mięśniowe, osłabienie siły mięśniowej, kurcze mięśniowe, uraz mięśnia, miopatia, zapalenie mięśni m W tym, ale nie wyłącznie zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki obwodowe, obrzęki miejscowe, obrzęk uogólniony i opuchlizna Podczas stosowania enkorafenibu w dawce 300 mg raz na dobę w skojarzeniu z binimetynibem w dawce 45 mg dwa razy na dobę (Combo 300) w badaniu CMEK162B2301 – Część 2, kategoria częstości była mniejsza w porównaniu do łącznej populacji Combo 450 w przypadku następujących działań niepożądanych: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze, świąd (często) i zapalenie okrężnicy, zwiększona aktywność amylazy i zwiększona aktywność lipazy (niezbyt często).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Złośliwe nowotwory skóry Rak płaskonabłonkowy skóry Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego, u 3,0% (11/372) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 6,5 miesiąca (zakres od 1,0 do 22,8 miesiąca). W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 odnotowano przypadki cuSCC u 7,4% (16/217) pacjentów. W grupie pacjentów uczestniczących w badaniu III fazy (CMEK162B2301), u których rozwinął się cuSCC, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosiła 2,3 miesiąca (zakres od 0,3 do 12,0 miesięcy). Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem obserwowano przypadki cuSCC, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego u 1,4% (3/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia cuSCC (dowolnego stopnia) wynosił 0,5, 0,6 i 3,6 miesiąca dla tych 3 pacjentów. Nowe pierwotne ognisko czerniaka Czerniak W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 nowe pierwotne ognisko czerniaka stwierdzono u 4,1% (9/217) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 1. u 1,4% (3/217) pacjentów, stopnia 2. u 2,1% (4/217) pacjentów, stopnia 3. u 0,5% (1/217) pacjentów i stopnia 4. u 0,5% (1/217) pacjentów. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem nowe pierwotne ogniska czerniaka wystąpiły u 1,9% pacjentów (4/216) i sklasyfikowano je jako zdarzenie stopnia 2. u 0,9% (2/216) pacjentów, stopnia 3. u 0,9% (2/216) pacjentów. Zdarzenia dotyczące oka Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zapalenie błony naczyniowej oka zgłoszono u 3,5% (13/372) pacjentów i sklasyfikowano jako zdarzenie stopnia 1. u 0,5% (2/372) pacjentów, stopnia 2.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

u 2,7% (10/372) pacjentów i stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie i pogorszenie ostrości wzroku, występowały u 23,1% (86/372) pacjentów. Zapalenie błony naczyniowej oka i zaburzenia widzenia były najczęściej odwracalne. Przypadki RPED występowały u 22,3% (83/372) pacjentów, większość z nich była stopnia 1.-2. i u 1,6% (6/372) odnotowano zdarzenie stopnia 3. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, obserwowano u 12,5% (32/257) pacjentów przypadki RPED z 0,4% (1/257) zdarzeniem stopnia 4. Niewydolność lewej komory serca Przypadki LVD (niewydolność lewej komory) zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka i NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Krwotok Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki zdarzeń krwotocznych u 16,7% (62/372) pacjentów. Większość zdarzeń była stopnia 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

lub 2.: 13,2% (49/372), a 3,5% (13/372) przypadków sklasyfikowano jako zdarzenia stopnia ≥3. U nielicznych pacjentów konieczne było wstrzymanie dawkowania lub zmniejszenie dawki (2,4%, czyli 9/372). Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do odstawienia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów. Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwiomocz u 2,7% (10/372) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,7% (10/372) pacjentów i krwawienie z odbytnicy u 2,2% (8/372) pacjentów. U jednego pacjenta wystąpił zakończony zgonem krwotok z wrzodu żołądka, któremu towarzyszyła niewydolność wielonarządowa będąca współprzyczyną zgonu. U 1,3% (5/372) pacjentów zgłoszono krwotok mózgowy/krwotok śródczaszkowy, który spowodował zgon u 4 pacjentów. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w kontekście nowych lub postępujących przerzutów do mózgu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, przypadki zdarzeń krwotocznych obserwowano u 6,6% (17/257) pacjentów i sklasyfikowano je jako zdarzenia stopnia 3.-4. u 1,6% (4/257) pacjentów. Rak jelita grubego Zdarzenia krwotoczne obserwowano u 21,3% (46/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem; 1,4% (3/216) pacjentów miało zdarzenia stopnia 3-4, zgłoszono 1 przypadek zakończony zgonem. U 1,9% (4/216) pacjentów konieczne było przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki. Zdarzenia krwotoczne doprowadziły do przerwania leczenia u 1 pacjenta (0,5%). Najczęściej występującymi zdarzeniami krwotocznymi były krwawienie z nosa u 6,9% (15/216) pacjentów, obecność świeżej krwi w kale u 2,8% (6/216), krwotoki z odbytnicy u 2,8% (6/216) pacjentów i krwiomocz u 2,8% (6/259) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze krwi Przypadki nadciśnienia zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Przypadki VTE zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Zapalenie trzustki Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, w większości przypadków bezobjawowe. Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy odnotowano – odpowiednio – u 4,0% (15/372) oraz 7,8% (29/372) pacjentów. U 0,8% (3/372) pacjentów zgłoszono wystąpienie zapalenia trzustki. U wszystkich 3 pacjentów wystąpiły zdarzenia stopnia 3. Zapalenie trzustki doprowadziło do przerwania dawkowania u 1/372 (0,3%) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zapalenie trzustki stopnia 3. ze zwiększoną aktywnością lipazy i amylazy zgłoszono u 1 pacjenta (0,5%) i doprowadziło do przerwania dawkowania. Reakcje skórne Wysypka Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP odnotowano przypadki wysypki u 20,4% (76/372) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 1,1% (4/372) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% (3/372) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 2,4% (9/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie wysypki zgłoszono u 43,3% (94/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała łagodne nasilenie, a jedynie u 4,6% (10/217) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. lub 4. Wysypka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,5% (1/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 7,4% (16/217) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wysypka wystąpiła u 30,6% (66/216) pacjentów. Większość zdarzeń miało łagodne nasilenie, u 0,5% (1/216) pacjentów zdarzenia były stopnia 3. Wysypka doprowadziła do przerwania dawkowania u 0,5% (1/216) pacjentów. Zespół dłoniowo-podeszwowy (PPES) Czerniak i NDRP PPES zgłoszono u 5,1% (19/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Wszystkie działania niepożądane PPES były stopnia 1. (2,7%) lub 2. (2,4%). U 1,1% (4/372) pacjentów przerwano dawkowanie lub zmodyfikowano dawkę. W ramieniu Combo 300 w Części 2 głównego badania, PPES odnotowano u 3,9% (10/257) pacjentów i sklaryfikowano jest jako stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 wystąpienie PPES zgłoszono u 51,6% (112/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 12,4% (27/217) pacjentów, stopnia 2.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

u 26,7% (58/217) pacjentów i stopnia 3. u 12,4% (27/217) pacjentów. PPES był przyczyną zakończenia leczenia u 4,1% (9/217) pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 23,0% (50/217) pacjentów. Rak jelita grubego W populacji leczonej enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem PPES zgłoszono u 5,1% (11/216) pacjentów. Większość działań niepożądanych PPES miała stopień 1. u 3,7% (8/216) pacjentów. Zdarzenia stopnia 2. zgłoszono u 0,9% (2/216) pacjentów, a zdarzenia stopnia 3. u 0,5% (1/216) pacjentów. Nie było potrzeby przerywania dawkowania, modyfikacji dawki ani przerywania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry Czerniak i NDRP Przypadki trądzikopodobnego zapalenia skóry zgłaszano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem trądzikopodobne zapalenie skóry wystąpiło u 33,3% (72/216) pacjentów i było w większości stopnia 1. (25,5% (55/216) pacjentów) lub 2. (6,9% (15/216) pacjentów). Zmniejszenie dawki lub przerwanie dawkowania zgłoszono u 2,3% (5/216) pacjentów. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia. Trądzikopodobne zapalenie skóry było na ogół przemijające. Nadwrażliwość na światło Czerniak i NDRP Nadwrażliwość na światło stwierdzono u 4,3% (16/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP. Większość zdarzeń było stopnia 1.-2., przy czym zdarzenia stopnia 3. zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów, a żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300, wystąpienie nadwrażliwości na światło zgłoszono u 4,1% (9/217) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Wszystkie zdarzenia były stopnia 1.-2. Żadne zdarzenie nie wymagało przerwania leczenia, modyfikacji dawki ani przerwania dawkowania. Niedowład mięśni twarzy Czerniak i NDRP Niedowład mięśni twarzy wystąpił u 0,8% (3/372) pacjentów w grupie Combo 450 ISP, w tym stopnia 3. u 0,3% (1/372) pacjentów. Zdarzenia były odwracalne i żadne zdarzenie nie doprowadziło do przerwania leczenia. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 0,3% (1/372) pacjentów. W połączonej populacji poddanej leczeniu enkorafenibem 300 niedowład mięśni twarzy stwierdzono u 7,4% (16/217) pacjentów. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane: zdarzenia stopnia 1. wystąpiły u 2,3% (5/217) pacjentów, stopnia 2. u 3,7% (8/217) pacjentów i stopnia 3. u 1,4% (3/217) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia niedowładu mięśni twarzy wyniosła 0,3 miesiąca (zakres 0,1 do 12,1 miesięcy).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Niedowład mięśni twarzy był zazwyczaj odwracalny i doprowadził do przerwania leczenia u 0,9% (2/217) pacjentów. Przypadki przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki zgłoszono u 3,7% (8/217) pacjentów, a leczenie objawowe obejmujące kortykosteroidy zgłoszono u 5,1% (11/217) pacjentów. Zwiększona aktywność CK i rabdomioliza Przypadki zwiększonego stężenia CK i rabdomiolizy obserwowano podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z czerniakiem i pacjentów z NDRP (patrz punkt 4.8 ChPL binimetynibu). Zaburzenia czynności nerek Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zaobserwowano łagodne zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (w większości przypadków – stopnia 1. i niedający objawów) u 9,4% (35/372) pacjentów, a w stopniu 3. lub 4. u 0,8% (3/372) pacjentów. Niewydolność nerek, w tym ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek, zgłoszono u 3,5% (13/372) pacjentów leczonych enkorafenibem i binimetynibem, a zdarzenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

odnotowano u 1,9% (7/372) pacjentów. Niewydolność nerek na ogół była odwracalna po przerwaniu leczenia, nawodnieniu pacjenta i zastosowaniu innych terapii wspomagających. Rak jelita grubego Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi odnotowano u 2,8% (6/216) pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem. Wszystkie zdarzenia były łagodne, z wyjątkiem jednego zdarzenia stopnia 4. Zdarzenia niewydolności nerek miały stopnień 3. lub 4. I zgłoszono je jako ostre uszkodzenie nerek u 1,9% (4/216) pacjentów oraz niewydolność nerek u 0,5% (1/216) pacjentów. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby Czerniak i NDRP Częstość występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych dotyczących wątroby zgłaszanych w grupie Combo 450 ISP opisano poniżej:  Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 16,4% (61/372) ogółem; 6,5% (24/372) stopnia 3.:  Zwiększenie aktywności GGT: 11,3% (42/372) ogółem; 6,7% (25/372) stopnia 3.-4.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, zakres nieprawidłowości badań laboratoryjnych wątroby przedstawiał się następująco:  Zwiększenie aktywności aminotransferaz: 13,2% (34/257) ogółem – 5,4% (14/257) stopnia 3.-4.  Zwiększenie aktywności GGT: 14,0% (36/257) ogółem – 4,7% (12/257) stopnia 3.-4. Rak jelita grubego Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wynosiła 8,8% (19/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP biegunkę stwierdzono u 41,7% (155/372) pacjentów, u 3,8% (14/372) pacjentów była stopnia 3.-4. Biegunka była przyczyną zakończenia leczenia u 0,8% pacjentów i przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 8,1% pacjentów. Zaparcia występowały u 24,7% (92/372) pacjentów i były stopnia 1. lub 2. Ból w jamie brzusznej zgłaszano u 28,5% (106/372) pacjentów i był stopnia 3.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

u 2,2% (8/372) pacjentów. Nudności występowały u 46,0% (171/372) pacjentów i były stopnia 3. u 3,0% (11/372) pacjentów. Wymioty odnotowano u 31,2% (116/372) pacjentów i były stopnia 3. u 1,9% (7/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, nudności zaobserwowano u 27,2% (70/257) pacjentów i były stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 15,2% (39/257) pacjentów i odnotowano wymioty stopnia 3. u 0,4% (1/257) pacjentów. Biegunka wystąpiła u 28,4% (73/257) pacjentów, zgłaszano biegunkę stopnia 3. u 1,6% (4/257) pacjentów. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem biegunkę obserwowano u 38,4% (83/216) pacjentów, stopnia 3. u 2,8% (6/216) pacjentów. Biegunka doprowadziła do przerwania leczenia u 0,5% (1/216) pacjentów oraz do przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki u 3,7% (8/216) pacjentów. Ból brzucha zgłaszano u 36,6% (79/216) pacjentów i był on stopnia 3. u 5,1% (11/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Nudności wystąpiły u 38,0% (82/216) pacjentów, stopień 3. zaobserwowano u 0,5% (1/216) pacjentów. Wymioty wystąpiły u 27,3% (59/216) pacjentów, stopnia 3. u 1,4% (3/216) pacjentów. Zaparcia wystąpiły u 18,1% (39/216) pacjentów i miały stopień 1. lub 2. Zaburzenia żołądka i jelit były zazwyczaj leczone standardową terapią. Niedokrwistość Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP wystąpienie niedokrwistości zgłoszono u 23,1% (86/372) pacjentów; u 7,0% (26/372) pacjentów wystąpiła niedokrwistość stopnia 3. lub 4. Żaden pacjent nie odstawił leczenia z powodu niedokrwistości, a 3,2% (12/372) pacjentów wymagało przerwania dawkowania lub modyfikacji dawki. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, niedokrwistość obserwowano u 9,7% (25/257) pacjentów ze stopniem 3.-4. Odnotowanym u 2,7% (7/257) pacjentów. Ból głowy Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP ból głowy wystąpił u 18,8% (70/372) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1,1% (4/372) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniu CMEK162B230 1 – Część 2, w ramieniu Combo 300, ból głowy odnotowano u 12,1% (31/257) pacjentów, a u 0,4% (1/257) pacjentów był stopnia 3. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem ból głowy wystąpił u 20,4% (44/216) pacjentów i był stopnia 1. lub 2. Zmęczenie Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP zmęczenie wystąpiło u 48,1% (179/372) pacjentów, w tym stopnia 3. lub 4. u 4,3% (16/372) pacjentów. W badaniu CMEK162B2301 – Część 2, w ramieniu Combo 300, zmęczenie obserwowano u 33,5% (86/257) pacjentów z 1,6% (4/257) zdarzeń 3.-4. stopnia. Rak jelita grubego U pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem zmęczenie zgłaszano u 56,9% (123/216) pacjentów, w tym stopnia 3. u 7,9% (17/216) pacjentów.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Czerniak i NDRP W grupie Combo 450 ISP (n=372) 230 pacjentów (61,8%) było w wieku <65 lat, 107 pacjentów (28,8%) w wieku 65-74 lat, a 35 pacjentów (9,4%) w wieku >75 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku (≥65 lat) a młodszymi pacjentami, z wyjątkiem biegunki i świądu, które występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku. W porównaniu z pacjentami poniżej 75 lat, w podgrupie wiekowej pacjentów ≥75 lat częściej notowano reakcje niepożądane stopnia ≥3. (62,9% vs 47,5%), działania niepożądane (wszystkich stopni) wymagające modyfikacji dawki dowolnego z badanych leków (60,0% vs 48,1%) lub działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (25,7% vs 7,4%).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych, które występowały częściej u pacjentów w wieku ≥75 lat niż u pacjentów poniżej 75 lat, należały zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty i niedokrwistość. Rak jelita grubego W populacji pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem (n=216) 134 pacjentów (62%) było w wieku <65 lat, 62 pacjentów (28,7%) miało 65-74 lata, a 20 pacjentów (9,3%) było w wieku ≥75 lat. Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat należały wymioty, ból kończyn i zawroty głowy. W populacji pacjentów z rakiem jelita grubego, z powodu bardzo małej liczby pacjentów leczonych w podgrupie wiekowej ≥75 lat, nie można było ocenić różnic w częstości występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku <75 lat.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przyjmowania enkorafenibu w dawkach wynoszących od 600 mg do 800 mg raz na dobę, zaobserwowano zaburzenia czynności nerek (hiperkreatynemia stopnia 3.) u 3 na 14 pacjentów. Największą podaną dawkę, która była wynikiem błędu dawkowania, odnotowano u jednego pacjenta, który przez 1 dzień przyjmował enkorafenib w dawce 600 mg dwa razy na dobę (dawka całkowita 1200 mg). Działania niepożądane zgłoszone przez tego pacjenta były zdarzeniami stopnia 1. i obejmowały nudności, wymioty i niewyraźne widzenie. Wszystkie zdarzenia ustąpiły z czasem. Postępowanie Nie ma specjalnej metody leczenia przedawkowania. Ponieważ enkorafenib wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, hemodializa będzie najprawdopodobniej nieskuteczna jako metoda leczenia przedawkowania produktu leczniczego. Nie jest znane żadne antidotum na enkorafenib.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie enkorafenibem i monitorować czynność nerek oraz stan pacjenta pod kątem działań niepożądanych. Należy włączyć leczenie objawowe i wspomagające stosownie do potrzeb.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EC03 Mechanizm działania Enkorafenib jest silnym i wysoce selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF konkurującym z ATP. Obliczono, że połowa maksymalnego stężenia hamującego (IC 50 ) enkorafenibu przeciwko enzymom BRAF V600E, BRAF i CRAF wynosi – odpowiednio – 0,35, 0,47 i 0,30 nM. Okresu półtrwania dysocjacji enkorafenibu wynosił >30 godzin i zapewnia wydłużone zahamowanie aktywności pERK. Enkorafenib powoduje supresję szlaku RAF/MEK/ERK w komórkach nowotworowych z ekspresją kilku zmutowanych form kinazy BRAF (V600E, D i K). W szczególności enkorafenib hamuje rozwój komórek czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E, D and K oraz rozwój komórek raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w warunkach in vitro i in vivo. Enkorafenib nie hamuje szlaku sygnałowego RAF/MEK/ERK w komórkach z ekspresją BRAF typu dzikiego (ang. wild).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W skojarzeniu z binimetynibem Enkorafenib i binimetynib (inhibitor MEK, patrz punkt 5.1 ChPL binimetynibu) hamują szlak MAPK, w efekcie zapewniając silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. W skojarzeniu z cetuksymabem Jeden z głównych mechanizmów oporności CRC z obecnością mutacji w genie BRAF na inhibitory RAF został zidentyfikowany jako ponowna aktywacja EGFR z pominięciem przekazywania sygnału przez BRAF. Skojarzenie inhibitora BRAF, np. enkorafenibu z lekami ukierunkowanymi na EGFR wykazały, że np. cetuksymab poprawia skuteczność przeciwnowotworową w modelach nieklinicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nieoperacyjny lub przerzutowy czerniak z obecnością mutacji BRAF V600 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem oceniano w randomizowanym (1:1:1), kontrolowanym lekiem aktywnym, prowadzonym metodą otwartej próby, wieloośrodkowym dwuczęściowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAF V600 E lub K (badanie CMEK162B2301), wykrytą w oznaczeniu BRAF.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował histologicznie potwierdzony czerniak skóry lub z nieznanego ogniska pierwotnego, ale pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka lub błon śluzowych byli wykluczeni z udziału w badaniu. Pacjenci mogli wcześniej otrzymywać leczenie adjuwantowe i jedną linię immunoterapii z powodu nieoperacyjnej miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby. Wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF/MEK było niedozwolone. Badanie CMEK162B2301, część 1. W części 1. pacjenci w badaniu byli randomizowani do otrzymywania enkorafenibu 450 mg doustnie raz na dobę i binimetynibu 45 mg doustnie dwa razy na dobę (Combo 450, n=192), enkorafenibu 300 mg doustnie raz na dobę (Enco 300, n=194) lub wemurafenibu 960 mg doustnie dwa razy na dobę (w dalszej części nazywanego Vem, n=191). Leczenie było kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych toksyczności.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania raka w klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC) (IIIB, IIIC, IVM1a, IVM1b lub IVM1c) i stanu sprawności pacjenta wg Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 lub 1) oraz wcześniejszego zastosowania immunoterapii z powodu nieoperacyjnej lub przerzutowej choroby (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) po zastosowaniu Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem, oceniany przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC). Analiza PFS przeprowadzona przez badaczy (ocena badaczy) stanowiła analizę wspomagającą. Dodatkowym drugorzędowym punktem końcowym był PFS w grupie Combo 450 w porównaniu z Enco 300.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne drugorzędowe punkty końcowe w zakresie skuteczności dla leczenia Combo 450 w porównaniu z wemurafenibem lub Enco 300 obejmowały przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate, ORR), czas trwania odpowiedzi (ang.duration of response, DoR) i odsetek kontroli choroby (ang. disease control rate, DCR), oceniane przez BIRC i przez badaczy. Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 20-89 lat), 58% pacjentów stanowili mężczyźni, 90% było rasy kaukaskiej, a u 72% pacjentów początkowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0. Większość pacjentów miała przerzutową postać choroby (95%), w stopniu zaawansowania raka sklasyfikowanego jako IVM1c (64%); u 27% pacjentów odnotowano zwiększoną początkową aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy; u 45% pacjentów stwierdzono wyjściowo zajęcie co najmniej 3 narządów, a u 3,5% występowały przerzuty do mózgu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

27 pacjentów (5%) otrzymywało w przeszłości inhibitory punktów kontrolnych (anty-PD1/PDL1 lub ipilimumab) (8 pacjentów w grupie stosującej Combo 450 (4%); 7 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem (4%); 12 pacjentów w grupie otrzymującej Enco 300 (6%)), w tym 22 pacjentów z nowotworem przerzutowym (6 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 5 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 11 pacjentów w grupie stosującej Enco 300) i 5 pacjentów w leczeniu adiuwantowym (2 pacjentów w grupie stosującej Combo 450; 2 pacjentów w grupie leczonej wemurafenibem; 1 pacjent w grupie stosującej Enco 300). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 11,7 miesiąca u pacjentów stosujących Combo 450, 7,1 miesiąca u pacjentów leczonych Enco 300 i 6,2 miesiąca u pacjentów leczonych wemurafenibem. Mediana względnej intensywności dawki (ang.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

median relative dose intensity, RDI) w przypadku Combo 450 wynosiła 100% dla enkorafenibu i 99,6% dla binimetynibu; mediana RDI wynosiła 86,2% dla Enco 300 oraz 94,5% dla wemurafenibu. W części 1. badania CMEK162B2301 wykazano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS u pacjentów stosujących Combo 450 w porównaniu z pacjentami leczonymi wemurafenibem. W Tabeli 6 i na Rycinie 1 podsumowano wyniki dotyczące PFS i innych parametrów skuteczności na podstawie centralnie przeprowadzonej oceny przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję radiologiczną. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Analizy niestratyfikowanych podgrup wykazały punktowe oszacowania na korzyść Combo 450, w tym pod względem początkowej aktywności LDH, oceny stanu sprawności w skali ECOG i stopnia zaawansowania wg AJCC.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Badanie CMEK162B2301, Część 1: Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby i potwierdzonego całkowitego odsetka odpowiedzi (niezależna centralna ocena)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib N = 192 (Combo 450)	Enkorafenib N = 194(Enco 300)	Wemurafenib N = 191(Vem)
Data graniczna 19 maja 2016 r.
PFS (wstępna ocena)
Liczba zdarzeń (progresja choroby (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, miesiące	14,9	9,6	7,3
(95% CI)	(11,0, 18,5)	(7,5, 14,8)	(5,6, 8,2)
HRa (95% CI) (vs. Vem)Wartość p (stratyfikowany test log-rank)b	0,54 (0,41, 0,71)<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0,52, 0,90)0,007
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)	0,75 (0,56, 1,00)
Wartość p (stratyfikowany test	0,051
log-rank)b
Potwierdzony całkowity odsetek odpowiedzi
Całkowity odsetek odpowiedzi, n (%)(95 % CI)	121 (63,0)(55,8; 69,9)	98 (50,5)(43,3; 57,8)	77 (40,3)(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(95% CI)	(87,4; 95,6)	(78,1; 88,9)	(75,4; 86,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana, miesiące	16,6	14,9	12,3
(95% CI)	(12,2;20,4)	(11,1; NE)	(6,9; 16,9)
Zaktualizowana analiza, data graniczna: 7 listopada 2017 r.
PFS
Liczba zdarzeń (progresja choroby) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Mediana, miesiące	14,9	9,6
(95% CL)	(11,0; 20,2)	(7,4; 14,8)
HRa (95% CI) (vs. Vem)	0,51 (0,39; 0,67)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nominalna wartość p	<0,001
HRa (95% CI) (vs. Vem)Nominalna wartość p		0,68 (0.52; 0.88)0,0038
HRa (95% CI) (vs. Enco 300)Nominalna wartość p	0,77 (0.59; 1.00)0,0498

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; DCR = odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non- CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD dotyczy tylko pacjentów bez docelowej zmiany nowotworowej, u których nie wystąpiła CR lub wystąpiła PD); HR = hazard względny; NE = niemożliwe do oszacowania; PFS = przeżycie bez progresji choroby; PR = odpowiedź częściowa; SD = stabilizacja choroby. Vem = wemurafenib. a Hazard względny na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wartość p dla testu log-rank (dwustronnego) Rycina 1: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie bez progresji choroby, na podstawie niezależnej centralnej oceny (data graniczna danych: 19 maja 2016 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okresowa analiza OS w części 1. badania CMEK162B2301, (data graniczna : 7 listopada 2017) wykazała statystycznie istotną poprawę OS w grupie leczonej Combo 450 w porównaniu z grupą leczoną wemurafenibem (patrz Tabela 7 i Rycina 2). Podobny odsetek pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymał późniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych, głównie pembrolizumabem, niwolumabem i ipilimumabem (34,4% pacjentów z grupy stosującej Combo 450, 36,1% z grupy leczonej enkorafenibem i 39,8% z grupy otrzymującej wemurafenib). Tabela 7: Badanie CMEK162B2301, część 1: Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego (data graniczna : 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib + binimetynib N = 192 (Combo 450)	Enkorafenib N = 194(Enco 300)	Wemurafenib N = 191(Vem)
OS
Liczba zdarzeń (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Mediana, miesiące (95% CI)	33,6	23,5	16,9
	(24,4, 39,2)	(19,6, 33,6)	(14,0, 24,5)
Przeżycie 12 miesięcy	75,5%	74,6%	63,1%
(95% CI)	(68,8; 81.0)	(67,6, 80,3)	(55,7; 69,6)
Przeżycie 24 miesiące	57,6%	49,1%	43,2%
(95% CI)	(50,3; 64,3)	(41,5; 56,2)	(35,9, 50,2)
HR (95% CI) (vs Vem)	0,61 (0,47, 0,79)
Wartość p (stratyfikowany test	<0,0001
log-rank)
HR (95% CI) (vs. Enco 300)	0,81 (0,61,1,06)
Wartość p (stratyfikowany test	0,061
log-rank)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Badanie CMEK162B2301, część 1: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca analizę cząstkową przeżycia całkowitego (data graniczna: 7 listopada 2017 r.)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia (QoL) (data graniczna: 19 maja 2016 r.) Skalę FACT-M (funkcjonalna ocena leczenia nowotworów-czerniak), kwestionariusz EORTC QLQ-C30 (kwestionariusz oceny jakości życia Europejskiej Organizacji na Rzecz Badań i Leczenia Raka) oraz kwestionariusz EQ-5D-5L (5-wymiarowy 5-poziomowy kwestionariusz EuroQoL) zastosowano do oceny wyników leczenia przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) w odniesieniu do jakości życia związanej ze stanem zdrowia, funkcjonowania, objawów czerniaka i działań niepożądanych związanych z leczeniem. Definitywne pogorszenie punktacji w skali FACT- M i wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 było istotnie opóźnione u pacjentów leczonych Combo 450 w porównaniu z innymi metodami leczenia. W grupie stosującej Combo 450 nie osiągnięto mediany czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia punktacji w skali FACT-M, natomiast w grupie leczonej wemurafenibem wynosiła ona 22,1 miesiąca (95% CI: 15,2, NE), przy HR dla różnicy wynoszącym 0,46 (95% CI: 0,29, 0,72).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza czasu do wystąpienia 10% definitywnego pogorszenia wyniku kwestionariusza EORTC QLQ-C30 przyniosła podobne wyniki. Pacjenci otrzymujący Combo 450 zgłaszali brak zmiany lub niewielką poprawę średniej zmiany w stosunku do oceny początkowej pod względem wyniku kwestionariusza EQ-5D-5L podczas wszystkich wizyt, natomiast pacjenci otrzymujący wemurafenib lub enkorafenib zgłaszali pogorszenie wyniku na wszystkich wizytach (przy czym różnice były istotne statystycznie). Ocena zmiany wyniku z upływem czasu pokazała taką samą tendencję w zakresie kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i podczas wszystkich wizyt w skali FACT-M. Badanie CMEK162B2301, część 2.: Część 2. badania CMEK162B2301 zaprojektowano do oceny roli binimetynibu, gdy binimetynib był stosowany w skojarzeniu z enkorafenibem. PFS w grupie otrzymującej 300 mg enkorafenibu doustnie raz na dobę w skojarzeniu z 45 mg binimetynibu doustnie dwa razy na dobę ( Combo 300, n = 258) został porównany z PFS Enco 300, (n = 280, w tym 194 pacjentów z części 1.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 86 pacjentów z części 2.). Włączanie pacjentów do części 2. rozpoczęto po zrandomizowaniu wszystkich pacjentów w części 1. Wstępne dane z części 2. w dniu odcięcia danych, 9 listopada 2016 r., wskazują na udział binimetynibu uzyskując poprawę wartości mediany PFS 12,9 miesięcy (95% CI: 10,1, 14,0) dla Combo 300 w porównaniu do 9,2 miesięcy (95% CI: 7,4, 11,0) w grupie Combo 300 w porównaniu z grupą Enco 300 (Część 1. i 2.) według niezależnej oceny centralnej (BIRC); podobne wyniki uzyskano według oceny badacza. Potwierdzony ORR według BIRC wyniósł 65,9% (95% CI: 59,8, 71,7) w grupie Combo 300 i 50,4% (95% CI: 44,3, 56,4) w grupie Enco 300 (Część 1. i 2.). Mediana DOR dla potwierdzonej odpowiedzi według BIRC wyniosła 12,7 miesięcy [95% CI: 9,3, 15,1] w grupie Combo 300 i 12,9 miesięcy [95% CI: 8,9, 15,5] w grupie Enco 300. Mediana czasu leczenia była dłuższa w grupie Combo 300 niż w grupie Enco 300, 52,1 tygodni wobec 31,5 tygodni.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerzutowy rak jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E – badanie ARRAY-818-302 Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem oceniano w randomizowanym, kontrolowanym lekiem aktywnym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu (ARRAY 818-302 BEACON CRC). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować przerzutowy rak jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E i stwierdzono jego progresję po 1 lub 2 wcześniejszych cyklach leczenia. Włączani pacjenci byli kwalifikowani do leczenia cetuksymabem zgodnie z lokalnie zatwierdzoną charakterystyką produktu leczniczego w odniesieniu do statusu mutacji genów z rodziny RAS. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów RAF, inhibitorów MEK lub inhibitorów EGFR było było niedozwolone. Randomizacja była stratyfikowana według stanu sprawności w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), wcześniejszego zastosowania irynotekanu i źródła cetuksymabu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 665 pacjentów randomizowano do grupy (1:1:1) otrzymującej enkorafenib doustnie w dawce 300 mg na dobę w skojarzeniu z cetuksymabem podawanym zgodnie z zatwierdzoną ChPL (n=220) lub enkorafenib doustnie w dawce 300 mg w skojarzeniu z binimetynibem doustnie w dawce 45 mg dwa razy dziennie i cetuksymabem podawany zgodnie z zatwierdzoną ChPL (n=224) lub grupy kontrolnej (irynotekan z cetuksymabem lub irynotekanem/5-fluorouracyl/kwas folinowy (FOLFIRI) z cetuksymabem, n=221). Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia ciężkich objawów toksyczności. Punkty końcowe w zakresie skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) i ), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. overall response rate, ORR), oceniane przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych niezależną komisję (ang. blinded independent review committee, BIRC), porównujące enkorafenib w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem z grupą kontrolną.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne punkty końcowe dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 8. poniżej. Mediana wieku pacjentów wyniosła 61 lat (zakres 26–91), 47% stanowili mężczyźni, a 83% z nich były to osoby rasy białej. U 51% pacjentów wyjściowy stan ogólnyw skali ECOG wynosił 0, a 51% otrzymywało wcześniej irynotekan. 46,8% pacjentów miało co najmniej 3 narządy z zajęciem guza na początku badania. Mediana czasu ekspozycji wyniosła 3,2 miesiąca u pacjentów leczonych enkorafenibem w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem i 1,4 miesiąca u pacjentów leczonych irynotekanem/cetuksymabem lub FOLFIRI/cetuksymabem (grupa kontrolna). U pacjentów leczonych połączeniem enkorafenibu w dawce 300 mg i cetuksymabu mediana intensywności względnej dawki (ang. median relative dose intensity, RDI) wynosiła 98% dla enkorafenibu i 93,5% dla cetuksymabu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie kontrolnej mediana RDI wynosiła 85,4% dla cetuksymabu, 75,7% dla irynotekanu, a w podgrupie pacjentów otrzymujących kwas folinowy i 5-FU mediana RDI wynosiła odpowiednio 75,2% i 75%. Enkorafenib w dawce 300 mg w skojarzeniu z cetuksymabem wykazał istotną statystycznie poprawę OS, ORR i PFS w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniki w zakresie skuteczności zestawiono w Tabeli 8. i na Rycinach 3. i 4. Wyniki skuteczności oparte na ocenie badacza były zgodne z niezależną oceną centralną. Tabela 8: Badanie ARRAY-818-302: Wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem	Irynotekan w skojarzeniu cetuksymabem lub FOLFIRI w skojarzeniu z cetuksymabem (grupa kontrolna)
Data graniczna 11 lutego 2019 r. (wstępna ocena)
OS
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Mediana, miesiące (95% CI)	8,4 (7,5-11,0)	5,4 (4,8, 6,6)
HR (95% CI)b,c (vs kontrola)	0,60 (0,41-0,88)
wartość pb,c
	0,0002
Mediana czasu obserwacji,	7,6	7,2
miesiące
(95% CI)	(6,4, 9,20)	(6,1, 8,1)
ORR (według BIRC)
Liczba pacjentówe	113	107
ORR n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95% CI)f	(13,4, 29,0)	(0,2, 6,6)
wartość pb,d,g	<0,0001
CR, n (%)	6 (5,3)	0
PR, n (%)	17 (15,0)	2 (1,9)
SD, n (%)	57 (50,4)	26 (24,3)
DCR, n (%)	84 (74,3)	33 (30,8)
(95% CI)f	(65,3, 82,1)	(22,3, 40,5)
PFS (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Mediana, miesiące (95% CI)	4,2 (3,7, 5,4)	1,5 (1,5, 1,7)
HR (95% CI)b,c	0,40 (0,30, 0,55)
wartość pb,d	< 0,0001
Zaktualizowana data graniczna: 15 sierpnia 2019 r.
OS
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Mediana, miesiące (95% CI)	9,3 (8,0, 11,3)	5,9 (5,1, 7,1)
HR (95% CI)b (vs kontrola)	0,61 (0,48, 0,77)
wartość pb,d,h
	< 0,0001
Mediana czasu obserwacji,	12,3	12,9
miesiące
(95% CI)	(11,1, 14,1)	(10,9, 14,6)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORR (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
ORR n (%)	43 (19,5)	4 (1,8)
(95% CI)f	(14,5, 25,4)	(0,5, 4,6)
wartość pb,d,g,h	<0,0001
CR, n (%)	7 (3,2)	0
PR, n (%)	36 (16,4)	4 (1,8)
SD, n (%)	117 (53,2)	59 (26,7)
DCR, n (%)	167 (75,9)	69 (31,2)
(95% CI)f	(69,7, 81,4)	(25,2, 37,8)
PFS (według BIRC)
Liczba pacjentówa	220	221
Liczba zdarzeń (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	4,3	1,5
	(4,1, 5,5)	(1,5, 1,9)
HR (95% CI)b	0,44 (0,35, 0,55)
wartość pb,d,h	< 0,0001

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; HR = hazard względny; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; OS = przeżycie całkowite; PR = częściowa odpowiedź; SD = stabilizacja choroby, DCR: odsetek kontroli choroby (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD dotyczy tylko pacjentów z chorobą niemierzalną, u których nie wystąpiła CR lub wystąpiła PD) a Randomizowana faza 3, pełna analizowana grupa b Stratyfikowane (podczas randomizacji) według stanu sprawności w skali ECOG PS, źródła cetuksymabu, wcześniejszego zastosowania irynotekanu c Powtórnie oszacowany CI z użyciem wartości granicznych O’Brien-Fleming funkcji Lan-DeMets, zgodnych z zaobserwowanym udziałem oczekiwanej liczby zdarzeń w analizie wstępnej (interim) d Jednostronna e Wśród pierwszych 331 zrandomizowanych pacjentów f Metoda Cloppera-Pearsona g Test Cochrana Mantela-Haenszela h Nominalna wartość p Rycina 3: Badanie ARRAY-818-302: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie całkowite (data graniczna: 11 lutego 2019)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4: Badanie ARRAY-818-302: Krzywa Kaplana-Meiera ilustrująca przeżycie całkowite (data graniczna: 15 sierpnia 2019)

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP) z obecnością mutacji BRAF V600E – badanie ARRAY-818-202 Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność enkorafenibu w połączeniu z binimetynibem oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, nieporównawczym badaniu II fazy (badanie ARRAY-818-202, PHAROS). U pacjentów zakwalifikowanych do badania musiał występować potwierdzony histologicznie przerzutowy NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E, stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG oraz zmiany mierzalne. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej lub otrzymali 1 linię systemowego leczenia choroby przerzutowej. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów BRAF lub inhibitorów MEK było niedozwolone. Pacjenci byli rekrutowani na podstawie stwierdzenia mutacji BRAF V600E w tkance nowotworowej lub we krwi (np. testem genetycznym ctDNA) przez lokalne laboratorium diagnostyczne. Centralne potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600E (tj.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dowolny krótki wariant V600E z efektem białkowym) było przeprowadzane na archiwalnej lub świeżej tkance nowotworowej pobranej podczas rekrutacji z wykorzystaniem testu FoundationOne CDx – F1CDx (tkanka). Czułość analityczna F1CDx była oceniana poprzez badanie granicy wykrywalności (Limit of Detection, LoD) z użyciem metody wskaźnika trafień (zdefiniowanego jako najniższy poziom z wykrywalnością ≥95%) poprzez ocenę częstości alleli wariantowych (Variant Allele Frequency, VAF) dla krótkich wariantów. Dla F1CDx mediana LoD dla substytucji została określona na poziomie 3,2% VAF. Do badania włączono w sumie 98 pacjentów i poddano ich leczeniu enkorafenibem w doustnej dawce 450 mg raz na dobę z binimetynibem podawanym doustnie w dawce 45 mg dwa razy na dobę. Leczenie kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania w zakresie skuteczności był odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oceniany za pomocą kryteriów odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST wersja 1.1), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej (ang. Independent Radiology Review, IRR). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi (DoR), odsetek kontroli choroby (DCR), PFS i OS. Niżej przedstawiono wyniki pierwotnej analizy z 18,2 miesiąca dla pacjentów bez wcześniejszego leczenia oraz 12,8 miesiąca dla pacjentów wcześniej leczonych. Z 98 pacjentów włączonych do badania, 59 osób (60,2%) nie otrzymywało wcześniej leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 70 lat (47-86), 53% stanowiły kobiety, 88% było rasy kaukaskiej, a 30% nigdy nie paliło tytoniu.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 74% pacjentów wyjściowy stan sprawności wynosił 1 (wyjściową wartość PS 1 odnotowano u 67,8% pacjentów z grupy wcześniej nieleczonej i u 82,1% pacjentów wcześniej leczonych). U wszystkich pacjentów występowały przerzuty: wyjściowo u 8% pacjentów do mózgu, a u 97% rozpoznano gruczolakoraka. W czasie analizy pierwotnej mediana czasu ekspozycji wynosiła 15,1 miesiąca u pacjentów wcześniej nieleczonych i 5,4 miesiąca u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie. W ogólnej populacji mediana względnej intensywności dawki (ang. relative dose intensity, RDI) wynosiła 99,2% dla enkorafenibu i 95,4% dla binimetynibu. W czasie analizy pierwotnej pierwszorzędowy punkt końcowy – całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) oceniany przez IRR – wyniósł u pacjentów wcześniej nieleczonych 74,6% (95% CI: 61,6, 85,0), w tym u 9 (15,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 35 (59,3%) odpowiedzi częściowych (PR).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów wcześniej leczonych ORR oceniany przez IRR miał wartość 46,2% (95% CI 30,1, 62,8), w tym u 4 (10,3%) odpowiedzi całkowitych (CR) i u 14 (35,9%) odpowiedzi częściowych (PR). Wyniki uzupełnione danymi z 10-miesięcznej obserwacji (mediana czasu ekspozycji u pacjentów wcześniej nieleczonych 16,3 miesiąca, a u pacjentów otrzymujących wcześniejsze leczenie 5,5 miesiąca) przedstawiono w tabeli 9. Tabela 9. Badanie ARRAY-818-202: wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Enkorafenib z binimetynibem
	Pacjenci wcześniej nieleczeni (N=59)	Pacjenci wcześniej leczeni (N=39)
ORR wg IRR
ORR, % (95% CI)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
CR, %	15%	10%
PR, %	59%	36%
DoR wg IRR	N=44	N=18
Mediana DoR, miesiące (95% CI)	40,0 (23,1, NE)*	16,7 (7,4, NE)*
% z DoR ≥12 miesięcy	64%	44%

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Wyniki analizy wrażliwości, która uwzględnia nową terapię przeciwnowotworową jako zdarzenie oprócz progresji choroby i zgonu, wynoszą 23,1 miesiąca u pacjentów bez wcześniejszego leczenia (14,8; NE) oraz 12,0 miesięcy (6,3; NE) u pacjentów wcześniej leczonych. N = liczba pacjentów; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie; CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi na leczenie; IRR = niezależna ocena radiologiczna; NE = niemożliwe do oszacowania; Elektrofizjologia serca W analizie bezpieczeństwa połączonych danych z badań klinicznych częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF >500 ms wynosiła 1,1% (4/363) w grupie Combo 450 ISP (n=372) oraz 2,5% (5/203) w grupie pacjentów z czerniakiem przyjmującej enkorafenib w monoterapii.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydłużenie odstępu QTcF o >60 ms w porównaniu z wartościami odnotowanymi przed rozpoczęciem leczenia obserwowano u 6,0% (22/364) pacjentów w grupie Combo 450 ISP oraz u 3,4% (7/204) pacjentów w grupie stosującej enkorafenib w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 4.4). W analizie bezpieczeństwa fazy bezpieczeństwa 3 (ARRAY-818-302) we wskazaniu rak jelita grubego, częstość występowania nowych przypadków wydłużenia odstępu QTcF> 500 ms wynosiła 3,2% (7/216), a wydłużenie odstępu QTcF> 60 ms w porównaniu do wartości podczas leczenia wstępnego obserwowano u 8,8% (19/216) pacjentów w grupie leczonej enkorafenibem w skojarzeniu z cetuksymabem. (patrz punkt 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań enkorafenibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enkorafenibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku jelita grubego i raku płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę enkorafenibu badano u zdrowych ochotników i u pacjentów z guzami litymi. Wykazano, że farmakokinetyka enkorafenibu jest prawie liniowo zależna od dawki zarówno po podaniu dawki pojedynczej jak i dawek wielokrotnych. Po wielokrotnym podaniu jednej dawki na dobę, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 15 dni. Wskaźnik kumulacji wynoszący około 0,5 jest prawdopodobnie spowodowany autoindukcją CYP3A4. Współczynnik zmienności międzyosobniczej (% CV) AUC wynosi od 12,3% do 68,9%. Wchłanianie Po podaniu doustnym enkorafenib jest szybko wchłaniany, przy medianie T max wynoszącej 1,5 do 2 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg, co najmniej 86% dawki enkorafenibu zostało wchłonięte.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki enkorafenibu wynoszącej 100 mg wraz z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie C max o 36%, podczas gdy AUC pozostało bez zmian. Badanie interakcji leków przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazało, że w obecności leku zmieniającego pH w żołądku (rabeprazolu) ekspozycja na enkorafenib pozostała niezmieniona. Dystrybucja Enkorafenib wiąże się z białkami osocza ludzkiego w umiarkowanym stopniu (86,1%) w warunkach in vitro. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg średni (SD) stosunek stężenia w krwi pełnej do stężenia w osoczu wyniósł 0,58 (0,02), a średnia (% CV) pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) enkorafenibu wyniosła 226 l (32,7%). Metabolizm Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg zaobserwowano, że metabolizm jest głównym szlakiem usuwania enkorafenibu (około 88% odzyskanej radioaktywności).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiodącą reakcją biotransformacji enkorafenibu była N-dealkilacja. Inne główne szlaki metaboliczne obejmowały hydroksylację, hydrolizę karbaminianu, pośrednią glukuronidację i tworzenie koniugatów z glukozą. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu znakowanego [ 14 C] wynoszącej 100 mg radioaktywna dawka była wydalona w równym stopniu z kałem jak i z moczem (średnia 47,2%). 1,8% radioaktywności zostało wydalone z moczem w niezmienionej postaci enkorafenibu. Średni (% CV) pozorny klirens (CL/F) enkorafenibu wynosił 27,9 l/h (9,15%). Mediana (zakres) końcowego okresu półtrwania (T 1/2 ) enkorafenibu wyniosła 6,32 h (od 3,74 do 8,09 h). Interakcje z produktami leczniczymi Nie wykazano interakcji między enkorafenibem a cetuksymabem. Wpływ enzymów CYP na enkorafenib Enkorafenib jest metabolizowany przez enzymy cytochromu CYP3A4, CYP2C19 i CYP2D6.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidziano, że w warunkach in vitro CYP3A4 jest głównym enzymem przyczyniającym się do całkowitego klirensu oksydacyjnego enkorafenibu w mikrosomach ludzkiej wątroby (~83,3%), po którym plasują się CYP2C19 i CYP2D6 (odpowiednio ~16,0% i 0,71%). Wpływ jednocześnie stosowanego silnego induktora CYP3A4 na ekspozycję na enkorafenib nie był oceniany w dedykowanych temu badaniach. U pacjentów z czerniakiem wielokrotne podawanie enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę razem z modafinilem (umiarkowany induktor CYP3A4) powodowało zmniejszenie o 24% wartości AUC w stanie stacjonarnym i o 20% C max w porównaniu z podawaniem samego enkorafenibu. Wpływ enkorafenibu na substraty CYP Badania in vitro wykazują, że enkorafenib jest stosunkowo silnym, odwracalnym inhibitorem UGT1A1, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4/5 oraz zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. Enkorafenib indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 i CYP3A4 w ludzkich pierwotnych hepatocytach.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wielokrotne podawanie pacjentom z czerniakiem enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę razem z koktajlem substratów CYP w pojedynczych dawkach spowodowało: zmniejszenie o 82% AUC midazolamu 2 mg (substrat CYP3A4) i o 74% wartości C max , zmniejszenie o 17% AUC omeprazolu 20 mg (substrat CYP2C19) bez zmiany wartości C max oraz zwiększenie o 27% AUC kofeiny 50 mg (substrat CYP1A2) i o 13% wartości C max . Stosunek stężeń w moczu metabolitu losartanu E3174 do losartanu (substrat CYP2C9) zmniejszył się o 28%, a stosunek stężeń w moczu metabolitu dekstrometorfanu (dekstrorfan) do dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) pozostał niezmieniony. Uzyskane wyniki wskazują na silne działanie indukujące CYP3A4, umiarkowane hamowanie CYP1A2 oraz brak wpływu na farmakokinetykę substratów CYP2C19. Na podstawie danych z badania moczu nie można wysnuć finalnych wniosków na temat hamującego wpływu na CYP2C9 i CYP2D6.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów słabo metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6. Pojedyncza dawka enkorafenibu (450 mg) z binimetynibem (45 mg) spowodowała zmniejszenie o ≤25% wartości AUC i C max bupropionu (substrat CYP2B6) podanego w dawce 75 mg. Powtarzane dawki enkorafenibu (450 mg raz na dobę) i binimetynibu (45 mg dwa razy na dobę) zmniejszyły o ≤26% wartości AUC i C max bupropionu oraz zwiększyły o 49% AUC jego czynnego metabolitu, hydroksybupropionu, co wskazuje na niewielką indukcję. W przypadku jednoczesnego podawania leku z substratami UGT1A1, które są metabolizowane w jelicie, należy spodziewać się wystąpienia słabych lub umiarkowanie nasilonych interakcji. Mimo że binimetynib jest substratem UGT1A1, nie ulega on przemianom metabolicznym w jelicie i dzięki temu nie należy spodziewać się żadnych interakcji typu lek-lek z enkorafenibem.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania binimetynibu z enkorafenibem. Wpływ transporterów na enkorafenib Zaobserwowano, że enkorafenib jest substratem transporterów glikoproteiny P (P-gp). Zahamowanie aktywności P-gp najprawdopodobniej nie spowoduje istotnego klinicznie zwiększenia stężenia enkorafenibu, gdyż enkorafenib wykazuje wysoką przepuszczalność właściwą. Udział kilku rodzin transporterów wychwytu wątrobowego (OCT1, OATP1B1, OATP1B3 i OATPB1) w procesie dystrybucji badano w warunkach in vitro przy użyciu stosownych inhibitorów transporterów. Dane sugerują, że transportery wychwytu wątrobowego nie uczestniczą w procesie dystrybucji enkorafenibu do pierwotnych ludzkich hepatocytów. Wpływ enkorafenibu na transportery Zwiększone 2,7 krotne stężenie C max i 1,6 krotne stężenie AUC rozuwastatyny (substratu OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) po podaniu wielokrotnym enkorafenibu w dawce 450 mg na dobę i binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę wskazuje na średnią zdolność hamującą transporterów OATP1B1, OATP1B3 i (lub) BCRP ).

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro enkorafenib hamował aktywność transportera wychwytu wątrobowego OCT1, ale niewielkie jest prawdopodobieństwo, aby był on skutecznym inhibitorem w warunkach praktyki klinicznej. Na podstawie badań in vitro stwierdzono możliwość hamowania przez enkorafenib transporterów wychwytu nerkowego OCT2, OAT1 i OAT3 w stężeniach planowanych w praktyce klinicznej. Dodatkowo enkorafenib może hamować P-gp w jelitach w stężeniach występujących w praktyce klinicznej. Szczególne grupy pacjentów Wiek Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek jest istotną współzmienną wpływającą na objętość dystrybucji enkorafenibu, która jednak charakteryzuje się wysoką zmiennością. Biorąc pod uwagę niewielki zakres tych zmian i ich wysoką zmienność, przypuszczalnie nie będą one istotne klinicznie i z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć nie jest istotną współzmienną wpływającą na klirens lub objętość dystrybucji enkorafenibu. W efekcie nie oczekuje się wystąpienia istotnych zmian w ekspozycji na enkorafenib w zależności od płci. Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że masa ciała jest istotną współzmienną wpływającą na klirens i objętość dystrybucji enkorafenibu. Jednak ze względu na niewielki zakres zmian klirensu i wysoką zmienność przewidywanej objętości dystrybucji w modelu, przypuszczalnie masa ciała nie będzie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na enkorafenib. Rasa Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce enkorafenibu między pacjentami rasy azjatyckiej i pacjentami innymi ras. Nie są dostępne wystarczające dane umożliwiające ocenę potencjalnych różnic w zakresie ekspozycji na enkorafenib w przypadku inncyh ras lub pochodzenia etnicznego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wyniki ukierunkowanego badania klinicznego wykazują o 25% większą całkowitą ekspozycję na enkorafenib u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa- Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Przekłada się to na zwiększenie o 55% ekspozycji na enkorafenib w postaci niezwiązanej. Farmakokinetyka enkorafenibu nie była oceniana w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Ze względu na to, że enkorafenib jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę, na podstawie modelowania PBPK u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, zwiększenie ekspozycji na enkorafenib może być większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Enkorafenib jest wydalany przez nerki w minimalnym stopniu. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę enkorafenibu. W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano żadnej wyraźnej tendencji w zakresie CL/F enkorafenibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek łagodnymi (eGFR wynoszący od 60 do 90 ml/min/1,73 m 2 ) lub umiarkowanymi (eGFR wynoszący od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ). Niewielki spadek CL/F (≤5%) przewidziano u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, który przypuszczalnie nie będzie istotny klinicznie. Nie badano farmakokinetyki enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 4-tygodniowym i 13-tygodniowym badaniu toksyczności na szczurach zaobserwowano występowanie objawów klinicznych, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie masy najądrzy i prostaty oraz zmiany mikroskopowe w jądrach, najądrzach, żołądku i skórze. Po 4-tygodniowym okresie rekonwalescencji stwierdzono częściową odwracalność tych zmian. Nie udało się ustalić dawki NOAEL w tym 4-tygodniowym badaniu. Dawka NOAEL ustalona w13-tygodniowym badaniu była ponad 10-krotnie większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W 4-tygodniowym i 13-tygodniowym badaniu toksyczności na małpach odnotowano pojedyncze/sporadyczne przypadki wymiotów i biegunki, jak również zmian ocznych, przy ekspozycjach nieco większych niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi,. Zmiany oczne były częściowo odwracalne i obejmowały rozwarstwienie lub odwarstwienie siatkówki pomiędzy zewnętrzną warstwą pręcików i czopków a nabłonkiem barwnikowym siatkówki w dołku środkowym siatkówki.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ta obserwacja była podobna do zaburzenia opisanego u ludzi jako centralna chorioretinopatia surowiczopodobna lub centralna retinopatia surowicza. Enkorafenib nie wykazywał właściwości genotoksycznych. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu enkorafenibu na płodność. W 13-tygodniowym badaniu toksyczności przeprowadzonym na szczurach, leczenie enkorafenibem w dawce 6 mg/kg mc./dobę (poziom dawki ponad 5-krotnie większy niż ekspozycja u ludzi w dawce terapeutycznej) spowodowało zmniejszenie masy jąder i najądrzy wraz ze zwyrodnieniem kanalików nasiennych i oligospermią. W 13-tygodniowym badaniu zaobserwowano częściową odwracalność zmian na najwyższym poziomie dawki (60 mg/kg mc./dobę). Przeprowadzone na szczurach badanie wpływu enkorafenibu na rozwój zarodka i płodu wskazywało, że enkorafenib wywiera toksyczne działanie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu i opóźnienie w rozwoju kośćca.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzone na królikach badanie wpływu enkorafenibu na rozwój zarodka i płodu wskazywało, że enkorafenib wywiera toksyczne działanie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu i przejściowe zmiany w rozwoju kośćca. U niektórych płodów zaobserwowano rozszerzenie łuku aorty. Enkorafenib wykazywał właściwości fototoksyczne w przeprowadzonym w warunkach in vitro teście wychwytu czerwieni obojętnej 3T3 NRU (3T3 Neutral Red Uptake Test). Enkorafenib nie był czynnikiem uczulającym w badaniu potencjalnego działania uczulającego przeprowadzonym na myszach w warunkach in vivo. Łącznie dane te wskazują, że podawanie pacjentom enkorafenibu w dawkach terapeutycznych wiąże się z ryzykiem potencjalnego działania fototoksycznego i minimalnym ryzykiem działania uczulającego.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Kopowidon (E1208) Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Kwas bursztynowy (E363) Krospowidon (E1202) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka kapsułki Żelatyna (E441) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz do nadruku Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Braftovi 50 mg kapsułki twarde Każde opakowanie zawiera 28×1 lub 112×1 kapsułek twardych w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium/PET/papieru.

CHPL leku Braftovi, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Braftovi 75 mg kapsułki twarde Każde opakowanie zawiera 42×1 lub 168×1 kapsułek twardych w blistrze perforowanym podzielnym na dawki pojedyncze z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium/PET/papieru. Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami