Semaglutyd – przeciwwskazania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dawkowanie

W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dawkowanie

Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dawkowanie

Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne ostrzeżenia i środki ostrożności Semaglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Semaglutyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku nagłego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1 (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA, dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów. Działanie na układ pokarmowy Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z reakcjami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy mieć to na uwadze podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nudności, wymioty i biegunka mogą spowodować odwodnienie, które może być przyczyną pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Retinopatia cukrzycowa U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną należy zachować ostrożność. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii jest związana z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale inne mechanizmy nie mogą być wykluczone. Nie ma doświadczenia w leczeniu dawką 2 mg semaglutydu pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 z niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową, dlatego nie zaleca się stosowania dawki 2 mg semaglutydu w tej grupie pacjentów. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na szybkość wchłaniania jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania semaglutydu u pacjentów otrzymujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Paracetamol Jak wskazuje ocena farmakokinetyki paracetamolu podczas badania wykonanego po spożyciu standardowego posiłku, semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka. Wartości AUC 0-60min oraz C max paracetamolu zmniejszyły się odpowiednio o 27% i 23% po jednoczesnym zastosowaniu 1 mg semaglutydu. Całkowita ekspozycja na paracetamol (AUC 0-5h ) nie uległa zmianie. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na szybkość opróżniania żołądka podczas stosowania dawki 2,4 mg semaglutydu przez 20 tygodni, prawdopodobnie z powodu efektu tolerancji.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowywania dawki paracetamolu w przypadku podawania go jednocześnie z semaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Nie przewiduje się zmniejszenia działania doustnych środków antykoncepcyjnych w wyniku ich stosowania z semaglutydem, ponieważ semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na etynyloestradiol i na lewonorgestrel w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania złożonego doustnego antykoncepcyjnego produktu leczniczego (0,03 mg etynyloestradiolu/0,15 mg lewonorgestrelu) jednocześnie z semaglutydem. Ekspozycja na etynyloestradiol nie uległa zmianie; zauważono wzrost ekspozycji na lewonorgestrel o 20% w stanie równowagi. Wartość C max żadnego ze związków nie uległa zmianie. Atorwastatyna Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki atorwastatyny (40 mg). Wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, co zostało ocenione jako nieistotne klinicznie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Interakcje

Digoksyna Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na digoksynę ani jej wartości C max po podaniu pojedynczej dawki digoksyny (0,5 mg). Metformina Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na metforminę ani jej wartości C max po podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na R-warfarynę i S-warfarynę ani wartości C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), zaś działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny. Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Karmienie piersią U szczurów w okresie laktacji semaglutyd przenikał do mleka. Semaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Płodność Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka. Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U samic szczurów przy stosowaniu w dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki, stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ośmiu badaniach klinicznych fazy IIIa 4792 pacjentów otrzymywało semaglutyd w maksymalnej dawce 1 mg. Najczęściej zgłaszanymi w czasie badań klinicznych działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (bardzo często), biegunka (bardzo często) i wymioty (często). Objawy te były zwykle łagodne lub umiarkowane oraz krótkotrwałe. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiono zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych we wszystkich badaniach klinicznych fazy III (w tym w długoterminowym badaniu oceniającym incydenty sercowo- naczyniowe) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z cukrzycą typu 2 (co opisano dokładniej w punkcie 5.1). Częstość działań niepożądanych (z wyjątkiem powikłań retinopatii cukrzycowej, patrz przypis w tabeli 1) określono na podstawie zbiorczych danych z badań fazy IIIa, z wykluczeniem badania klinicznego oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe (więcej szczegółów zamieszczono pod tabelą).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych semaglutydu

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwośćc	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemiaa podczas stosowania z insuliną lub pochodnąsulfonylomocznika	hipoglikemiaa podczas stosowania z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
		zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka		powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowejb
Zaburzenia serca			przyspieszenieczęstości akcjiserca
Zaburzenia	nudności	wymioty	ostre zapalenie		niedrożność jelitd
żołądka i jelit	biegunka	ból brzucha	trzustki
		wzdęcie brzucha	opóźnione
		zaparcie	opróżnianie
		dyspepsja	żołądka
		zapalenie żołądka
		choroba refluksowa
		przełyku

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
		odbijanie się nadmierne wytwarzanie gazówjelitowych
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych		kamica żółciowa
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej					obrzęk naczynioruchowyd
Zaburzenia ogólnei stany w miejscupodania		zmęczenie	reakcjew miejscu wstrzyknięcia
Badaniadiagnostyczne		zwiększona aktywnośćlipazyzwiększona aktywnośćamylazy zmniejszenie masyciała

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

a) Hipoglikemia zdefiniowana jako ciężka (wymagająca pomocy innej osoby) lub objawowa z jednoczesnym stężeniem glukozy we krwi <3,1 mmol/l. b) Na powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej składają się: konieczność fotokoagulacji siatkówki, konieczność leczenia preparatami podawanymi do ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego, utrata wzroku związana z cukrzycą (niezbyt często). Częstość określona na podstawie badania klinicznego oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe. c) Termin ogólny obejmujący także zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka i pokrzywka. d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Trwające dwa lata badanie kliniczne oceniające incydenty sercowo-naczyniowe i bezpieczeństwo W populacji pacjentów obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, profil działań niepożądanych był podobny do profilu zaobserwowanego w innych badaniach fazy IIIa (opisanych w punkcie 5.1).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania semaglutydu w monoterapii. Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (1,2% pacjentów, 0,03 zdarzenia na pacjento-rok) lub insuliną (1,5% pacjentów, 0,02 zdarzenia na pacjento-rok). Kilka przypadków (0,1% pacjentów, 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) zaobserwowano podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodne sulfonylomocznika. Hipoglikemia, zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association, ADA), wystąpiła u 11,3% pacjentów (0,3 zdarzenia na pacjento-rok) po dodaniu semaglutydu w dawce 1 mg do inhibitora SGLT2 w badaniu SUSTAIN 9 w porównaniu z 2,0% (0,04 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

Ciężką hipoglikemię odnotowano odpowiednio u 0,7% (0,01 zdarzenia na pacjento-rok) i 0% pacjentów. W trwającym 40 tygodni badaniu fazy IIIb u pacjentów otrzymujących semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg większość przypadków hipoglikemii (45 z 49 epizodów) wystąpiła, gdy semaglutyd był stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną. Podsumowując, wyniki badania nie wykazały zwiększonego ryzyka hipoglikemii po podaniu semaglutydu w dawce 2 mg. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego U odpowiednio 17% oraz 19,9% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 0,5 mg oraz 1 mg wystąpiły nudności, u 12,2% oraz 13,3% biegunka, zaś u 6,4% oraz 8,4% wymioty. W większości objawy były łagodne lub umiarkowane oraz krótkotrwałe. Doprowadziły one do zaprzestania leczenia u 3,9% oraz 5% pacjentów. Zdarzenia tego typu zgłaszano najczęściej w pierwszych miesiącach stosowania leczenia.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z małą masą ciała leczonych semaglutydem może wystąpić więcej objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego. W trwającym 40 tygodni badaniu fazy IIIb u pacjentów otrzymujących semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg nudności występowały u podobnego odsetka pacjentów leczonych zarówno semaglutydem w dawce 1 mg, jak i 2 mg. Biegunka i wymioty wystąpiły u większego odsetka pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 2 mg niż semaglutydem w dawce 1 mg. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego doprowadziły do przerwania leczenia u podobnego odsetka pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 1 mg oraz 2 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorem SGLT2 w badaniu SUSTAIN 9, zaparcia i choroba refluksowa przełyku wystąpiły odpowiednio u 6,7% i 4% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 1 mg, w porównaniu z brakiem zdarzeń u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych zdarzeń nie uległa zmniejszeniu wraz z upływem czasu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki Częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki zgłaszanego w badaniach klinicznych fazy IIIa wynosiła odpowiednio 0,3% dla semaglutydu i 0,2% dla leku porównawczego. W trwającym dwa lata badaniu klinicznym oceniającym ryzyko sercowo-naczyniowe częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0,5% dla semaglutydu i 0,6% dla placebo (patrz punkt 4.4). Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej W trwającym dwa lata badaniu klinicznym wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, z długim czasem trwania cukrzycy i nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem (3%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania. Systematyczna ocena powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej była przeprowadzana tylko w badaniu dotyczącym zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach klinicznych trwających do 1 roku obejmujących 4807 pacjentów z cukrzycą typu 2 działania niepożądane dotyczące retinopatii cukrzycowej zgłoszono w podobnym odsetku u osób leczonych semaglutydem (1,7%) i lekami porównawczymi (2,0%). Odstawienie produktu w wyniku działania niepożądanego Częstość przypadków odstawienia produktu na skutek działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 6,1% i 8,7% w przypadku pacjentów leczonych dawką 0,5 mg i 1 mg semaglutydu w porównaniu do 1,5% w przypadku stosowania placebo. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia produktu były zaburzenia układu pokarmowego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

wysypka w miejscu wstrzyknięcia, rumień) odnotowano u 0,6% i 0,5% pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg. Objawy te były zwykle łagodne. Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących semaglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym czasie po zakończeniu badań był mały (1–3%); na końcu badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1. Przyspieszenie częstości akcji serca W przypadku stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem Ozempic w badaniach fazy IIIa zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę średnio o 1 do 6 uderzeń na minutę w stosunku do wartości wyjściowej od 72 do 76 uderzeń na minutę. W długoterminowym badaniu z udziałem osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, po 2 latach leczenia zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca powyżej 10 uderzeń na minutę u 16% pacjentów leczonych produktem Ozempic w porównaniu do 11% pacjentów przyjmujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W trakcie badań klinicznych odnotowano przypadki przedawkowania pojedynczej dawki do 4 mg i do 4 mg w ciągu tygodnia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania semaglutydu. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie objawowe w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06. Mechanizm działania Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1 aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptory GLP-1 występują również w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach klinicznych semaglutyd wywierał korzystny wpływ na stężenie lipidów w osoczu, obniżał skurczowe ciśnienie krwi oraz zmniejszał stan zapalny. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki. Działanie farmakodynamiczne Wszystkie oceny farmakodynamiczne wykonano po 12 tygodniach leczenia (włączając zwiększanie dawki) w stanie równowagi podczas stosowania dawki 1 mg semaglutydu raz na tydzień.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy na czczo i po posiłkach Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie dawki 1 mg semaglutydu powodowało bezwzględne zmniejszenie stężenia glukozy w stosunku do wartości wyjściowej (mmol/l) oraz względne zmniejszenie w porównaniu do placebo (%) w odniesieniu do glukozy na czczo (1,6 mmol/l; zmniejszenie o 22%), glukozy 2 godziny po posiłku (4,1 mmol/l; zmniejszenie o 37%), średniego stężenia glukozy w ciągu 24 godzin (1,7 mmol/l; zmniejszenie o 22%) i wahań stężenia glukozy po 3 posiłkach (0,6–1,1 mmol/l) w porównaniu do placebo. Semaglutyd zmniejszał stężenie glukozy na czczo po pierwszej dawce. Czynność komórek beta i wydzielanie insuliny Semaglutyd poprawia czynność komórek beta. W porównaniu do placebo semaglutyd poprawiał pierwszą i drugą fazę wydzielania insuliny, powodując odpowiednio trzykrotny i dwukrotny wzrost wydzielania oraz zwiększał maksymalną zdolność wydzielania w komórkach beta u pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w porównaniu do placebo semaglutyd zwiększał stężenie insuliny na czczo. Wydzielanie glukagonu Semaglutyd zmniejsza stężenie glukagonu na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd powodował następujące względne zmniejszenie stężenia glukagonu w porównaniu do placebo: stężenie glukagonu na czczo (o 8–21%), stężenie glukagonu po posiłkach (o 14–15%) i średnie stężenie glukagonu w ciągu 24 godzin (o 12%). Wydzielanie insuliny i glukagonu zależne od stężenia glukozy Semaglutyd zmniejszał duże stężenia glukozy we krwi poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. Podczas leczenia semaglutydem szybkość wydzielania insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 była porównywalna do szybkości wydzielania insuliny u osób zdrowych.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wywołanej hipoglikemii semaglutyd w porównaniu do placebo nie zmienił przeciwregulacyjnych odpowiedzi w postaci zwiększonego stężenia glukagonu i nie zaburzał zmniejszenia stężenia peptydu C u pacjentów z cukrzycą typu 2. Opróżnianie żołądka Semaglutyd wywoływał niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka, zmniejszając tym samym szybkość, z jaką glukoza pojawiała się we krwi krążącej po posiłku. Apetyt, podaż kalorii i dobór pokarmów W porównaniu z placebo semaglutyd powodował zmniejszenie przyjmowania kalorii w 3 kolejnych dowolnie złożonych posiłkach o 18–35%. Pozostawało to w zgodności z wywołanym przez semaglutyd hamowaniem apetytu na czczo i po posiłkach, lepszą kontrolą spożywania posiłków, mniejszą liczbą epizodów nagłego głodu oraz względnie mniejszą ochotą na pokarmy wysokotłuszczowe.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie lipidów na czczo i po posiłkach Semaglutyd w porównaniu do placebo zmniejszał stężenia triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang . very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 12% i 21%. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu o >40%. Badanie elektrofizjologiczne serca (QTc) Wpływ semaglutydu na repolaryzację serca analizowano w szczegółowym badaniu QTc. Semaglutyd w dawkach do 1,5 mg w stanie równowagi nie wydłużał odstępów QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Celem leczenia cukrzycy typu 2 jest zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg raz na tydzień oceniano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy IIIa prowadzonych z udziałem 7215 pacjentów z cukrzycą typu 2 (4107 pacjentów leczonych semaglutydem).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pięciu badaniach (SUSTAIN 1–5) głównym celem była ocena skuteczności kontroli glikemii, zaś w jednym badaniu (SUSTAIN 6) głównym celem była ocena zdarzeń sercowo- naczyniowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu w dawce 2 mg raz na tydzień oceniano w badaniu klinicznym fazy IIIb (SUSTAIN FORTE) z udziałem 961 pacjentów. W celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg raz na tydzień oraz dulaglutydu w dawce odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg raz na tydzień, przeprowadzono dodatkowo badanie kliniczne fazy IIIb (SUSTAIN 7) z udziałem 1201 pacjentów. Badanie fazy IIIb (SUSTAIN 9) przeprowadzono w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa semaglutydu jako leczenia dodanego do terapii inhibitorem SGLT2. Podczas leczenia semaglutydem wykazano trwałe, statystycznie częstsze i klinicznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c i masy ciała w okresie do dwóch lat w porównaniu z placebo i leczeniem porównawczym (sitagliptyna, insulina glargine, eksenatyd ER i dulaglutyd).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, wyjściowej wartości BMI, wyjściowej masy ciała (kg), czasu trwania cukrzycy oraz stopnia zaburzenia czynności nerek. Wyniki dotyczą okresu, w którym leczenie stosowano u wszystkich zrandomizowanych uczestników (analizy oparte na mieszanych modelach powtarzanych pomiarów lub wielokrotnej imputacji). Ponadto przeprowadzone zostało badanie fazy IIIb (SUSTAIN 11), mające na celu ocenę efektu działania semaglutydu w porównaniu do insuliny aspart, oba stosowane jako leczenie dodane do metforminy przy dostosowanej dawce insuliny glargine (U100). Szczegółowe informacje zostały podane poniżej. SUSTAIN 1 – Monoterapia W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 388 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą diety i wysiłku fizycznego zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg lub 1 mg raz na tydzień lub placebo.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 SUSTAIN 1: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	128	130	129
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,1	8,0
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-1,6	0
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,7; -1,1]a	-1,5 [-1,8; -1,2]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c<7%	74	72	25
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,7	9,9	9,7
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,5	-2,3	-0,6
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,8	96,9	89,1
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,7	-4,5	-1,0
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-2,7 [-3,9; -1,6]a	-3,6 [-4,7; -2,4]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 2 – Semaglutyd w porównaniu do sitagliptyny, oba w skojarzeniu z 1–2 doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi (metforminą i (lub) tiazolidynodionami) W trwającym 56 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, populację 1231 pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w skojarzeniu z metforminą (94%) i (lub) tiazolidynodionami (6%). Tabela 3 SUSTAIN 2: Wyniki po 56 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Sitagliptyna 100 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	409	409	407
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,0	8,0	8,2
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,3	-1,6	-0,5
Różnica w porównaniu z sitagliptyną [95% CI]	-0,8 [-0,9; -0,6]a	-1,1 [-1,2; -0,9]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	69	78	36
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,3	9,3	9,6
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,1	-2,6	-1,1
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,9	89,2	89,3
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,3	-6,1	-1,9
Różnica w porównaniu z sitagliptyną [95% CI]	-2,3 [-3,1; -1,6]a	-4,2 [-4,9; -3,5]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Sitagliptyna

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

. . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Sitagliptyna

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HbA 1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Masa ciała (kg) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Rysunek 1 Średnia zmiana wartości HbA 1c (%) i masy ciała (kg) od poziomu wyjściowego do 56. tygodnia badania SUSTAIN 7 – Semaglutyd w porównaniu do dulaglutydu, oba w skojarzeniu z metforminą W trwającym 40 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 1201 pacjentów, którzy przyjmowali metforminę zrandomizowano do równolicznych grup, w których pacjenci przyjmowali odpowiednio semaglutyd w dawce 0,5 mg, dulaglutyd w dawce 0,75 mg, semaglutyd w dawce 1 mg lub dulaglutyd w dawce 1,5 mg, wszystkie podawane raz na tydzień. W badaniu porównano semaglutyd w dawce 0,5 mg do dulaglutydu w dawce 0,75 mg oraz semaglutyd w dawce 1 mg do dulaglutydu w dawce 1,5 mg. Zaburzenia żołądka i jelit były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi i występowały u podobnego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg [129 pacjentów (43%)], semaglutyd w dawce 1 mg [133 pacjentów (44%)] i dulaglutyd w dawce 1,5 mg [143 pacjentów (48%)]; zaburzenia żołądka i jelit wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów, którzy przyjmowali dulaglutyd w dawce 0,75 mg [100 pacjentów (33%)].

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 40. zanotowano przyspieszenie tętna w przypadku semaglutydu (0,5 mg i 1 mg) o odpowiednio 2,4 i 4,0 uderzeń/min oraz w przypadku dulaglutydu (0,75 mg i 1,5 mg) o odpowiednio 1,6 i 2,1 uderzeń/min. Tabela 4 SUSTAIN 7: Wyniki po 40 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Dulaglutyd 0,75 mg	Dulaglutyd 1,5 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	301	300	299	299
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,3	8,2	8,2	8,2
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-1,8	-1,1	-1,4
Różnica w porównaniuz dulaglutydem [95% CI]	-0,4b[-0,6; -0,2]a	-0,4c[-0,6; -0,3]a	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c <7%	68	79	52	67
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,8	9,8	9,7	9,6
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,2	-2,8	-1,9	-2,2
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	96,4	95,5	95,6	93,4
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,6	-6,5	-2,3	-3,0
Różnica w porównaniu	-2,3b	-3,6c	–	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Dulaglutyd 0,75 mg	Dulaglutyd 1,5 mg
z dulaglutydem [95% CI]	[-3,0; -1,5]a	[-4,3; -2,8]a

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi b semaglutyd 0,5 mg w porównaniu do dulaglutydu 0,75 mg HbA1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Masa ciała (kg) c semaglutyd 1 mg w porównaniu do dulaglutydu 1,5 mg . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Dulaglutyd 0,75 mg Dulaglutyd 1,5 mg

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Dulaglutyd 0,75 mg Dulaglutyd 1,5 mg

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Rysunek 2 Średnia zmiana wartości HbA 1c (%) i masy ciała (kg) od wartości wyjściowej do wartości w 40. tygodniu badania SUSTAIN 3 – Semaglutyd w porównaniu do eksenatydu ER, oba w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 56 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 813 pacjentów przyjmujących metforminę w monoterapii (49%) lub metforminę i pochodną sulfonylomocznika (45%) lub inne leki (6%) zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 1 mg lub eksenatyd ER w dawce 2 mg raz na tydzień. Tabela 5 SUSTAIN 3: Wyniki po 56 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd1 mg	Eksenatyd ER 2 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	404	405
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,4	8,3
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-0,9
Różnica w porównaniuz eksenatydem [95% CI]	-0,6 [-0,8; -0,4]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	67	40
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	10,6	10,4
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,8	-2,0
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	96,2	95,4
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-5,6	-1,9
Różnica w porównaniuz eksenatydem [95% CI]	-3,8 [-4,6; -3,0]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 4 – Semaglutyd w porównaniu do insuliny glargine, oba w skojarzeniu z 1–2 doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi (metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika) W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z użyciem leku porównawczego, populację 1089 pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub insulinę glargine raz na dobę łącznie z leczeniem podstawowym metforminą (48%) lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika (51%). Tabela 6 SUSTAIN 4: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Insulina glargine
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	362	360	360
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,2	8,1
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-1,2	-1,6	-0,8
Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-0,4 [-0,5; -0,2]a	-0,8 [-1,0; -0,7]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	57	73	38
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,6	9,9	9,7
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-2,0	-2,7	-2,1
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	93,7	94,0	92,6
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-3,5	-5,2	+1,2
Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-4,6 [-5,3; -4,0]a	-6,34 [-7,0; -5,7]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 5 – Semaglutyd w porównaniu do placebo, oba w skojarzeniu z insuliną bazową W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 397 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną insuliną bazową z metforminą lub bez metforminy, zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub placebo. Tabela 7 SUSTAIN 5: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	132	131	133
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,4	8,3	8,4
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,4	-1,8	-0,1
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,6; -1,1]a	-1,8 [-2,0; -1,5]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c<7%	61	79	11
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,9	8,5	8,6
Zmiana po 30 tygodniach	-1,6	-2,4	-0,5

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
w stosunku do wartości wyjściowej
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	92,7	92,5	89,9
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,7	-6,4	-1,4
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-2,3 [-3,3; -1,3]a	-5,1 [-6,1; -4,0]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN FORTE – Semaglutyd w dawce 2 mg w porównaniu do semaglutydu w dawce 1 mg W trwającym 40 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 961 pacjentów w niewystarczającym stopniu kontrolowanych podczas leczenia metforminą z sulfonylomocznikiem lub bez sulfonylomocznika zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 2 mg raz na tydzień lub semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień. Leczenie semaglutydem w dawce 2 mg spowodowało uzyskanie statystycznie istotnie większego zmniejszenia stężenia HbA1c po 40 tygodniach w porównaniu do leczenia semaglutydem w dawce 1 mg. Tabela 8 SUSTAIN FORTE: Wyniki po 40 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd1 mg	Semaglutyd2 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	481	480
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,8	8,9
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,9	-2,2
Różnica w porównaniuz semaglutydem w dawce 1 mg [95% CI]	–	-0,2 [-0,4; -0,1]a
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	58	68
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	10,9	10,7
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,1	-3,4
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	98,6	100,1
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-6,0	-6,9
Różnica w porównaniuz semaglutydem w dawce 1 mg [95% CI]		-0,9 [-1,7; -0,2]b

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,001 (dwustronny) dla przewagi b p <0,05 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 9 – Semaglutyd w porównaniu do placebo jako leczenie dodane do inhibitora SGLT2 z lub bez metforminy lub sulfonylomocznika W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 302 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną podczas leczenia inhibitorem SGLT2 z lub bez metforminy lub sulfonylomocznika, przydzielono losowo do grupy otrzymującej semaglutyd w dawce 1,0 mg raz w tygodniu lub do grupy otrzymującej placebo. Tabela 9 SUSTAIN 9: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	151	151
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,0	8,1
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-0,1
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,6; -1,2]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	78,7	18,7
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,1	8,9
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,2	0,0
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,6	93,8
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,7	-0,9
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-3,8 [-4,7; -2,9]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi, skorygowany pod względem wielokrotności na podstawie hierarchicznego schematu badania wartości HbA 1c i masy ciała SUSTAIN 11 – Semaglutyd w porównaniu do insuliny aspart, jako leczenie dodane do insuliny glargine i metforminy W trwającym 52 tygodnie otwartym badaniu klinicznym 1784 uczestników z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, po trwającym 12 tygodni wstępnym okresie leczenia insuliną glargine i metforminą, zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej semaglutyd raz w tygodniu (0,5 mg lub 1,0 mg) lub insulinę aspart trzy razy dziennie. We włączonej do badania populacji czas trwania cukrzycy wynosił 13,4 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,6% a docelowa wartość HbA 1c wynosiła 6,5–7,5%. W wyniku leczenia semaglutydem doszło do zmniejszenia wartości HbA 1c w 52. tygodniu (-1,5% dla semaglutydu w porównaniu z -1,2% dla insuliny aspart).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu grupach leczenia odnotowano małą liczbę ciężkich epizodów hipoglikemii (4 epizody u pacjentów przyjmujących semaglutyd w porównaniu z 7 epizodami u pacjentów przyjmujących insulinę aspart). Średnia masa ciała pacjentów przyjmujących semaglutyd uległa zmniejszeniu (-4,1 kg) w stosunku do wartości wyjściowej, natomiast uległa zwiększeniu masa ciała pacjentów przyjmujących insulinę aspart (+2,8 kg) i szacowana różnica między terapiami wynosiła -6,99 kg (95% CI -7,41 do -6,57) w 52. tygodniu. Leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika stosowaną w monoterapii W badaniu SUSTAIN 6 (patrz podpunkt „Choroby sercowo-naczyniowe”) 123 pacjentów wyjściowo przyjmowało pochodne sulfonylomocznika w monoterapii. Wyjściowe wartości HbA 1c dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio 8,2%, 8,4% i 8,4%.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany wartości HbA 1c po 30 tygodniach badania dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio -1,6%, -1,5% i 0,1%. Leczenie skojarzone mieszanką insulin ±1–2 doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi W badaniu SUSTAIN 6 (patrz podpunkt „Choroby sercowo-naczyniowe”) 867 pacjentów wyjściowo przyjmowało mieszankę insulin (w połączeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub bez). Wyjściowe wartości HbA 1c dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio 8,8%, 8,9% i 8,9%. Zmiany wartości HbA 1c po 30 tygodniach badania dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio -1,3%, -1,8% i -0,4%. Choroby układu sercowo-naczyniowego W trwającym 104 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (SUSTAIN 6), 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub placebo w połączeniu z leczeniem standardowym.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres obserwacji trwał 2 lata. Badanie ukończyło 98% pacjentów, zaś stan zdrowia w punkcie końcowym badania był znany w przypadku 99,6% pacjentów. W badanej populacji 1598 pacjentów (48,5%) było w wieku ≥65 lat, 321 (9,7%) pacjentów było w wieku ≥75 lat i 20 (0,6%) pacjentów było w wieku ≥85 lat. W grupie badanej było 2358 pacjentów z prawidłową czynnością lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 832 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz 107 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub chorobą nerek w stadium końcowym. W populacji pacjentów znalazło się 61% mężczyzn, średnia wieku wynosiła 65 lat, a średni wskaźnik BMI wynosił 33 kg/m 2 . Średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,9 lat. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego niepożądanego incydentu sercowo-naczyniowego (MACE): zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba zdarzeń, które stanowiły główne elementy złożonego punktu końcowego MACE wyniosła 254, w tym 108 (6,6%) w grupie semaglutydu i 146 (8,9%) w grupie placebo. Wyniki dotyczące głównego i drugorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do układu sercowo- naczyniowego przedstawiono na rysunku 4. Leczenie semaglutydem o 26% zmniejszyło ryzyko wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu. Całkowita liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonych zgonem zawałów serca lub niezakończonych zgonem udarów mózgu wyniosła odpowiednio 90, 111 i 71; w tym liczba pacjentów leczonych semaglutydem wyniosła odpowiednio 44 (2,7%), 47 (2,9%) i 27 (1,6%) (rysunek 4).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego wynikało głównie ze zmniejszenia liczby niezakończonych zgonem udarów mózgu (o 39%) oraz zmniejszenia liczby niezakończonych zgonem zawałów serca (o 26%) (rysunek 3).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie (%) HR: 0,74 95% CI 0,58: 0,95 Semaglutyd Placebo Liczba pacjentów obciążonych ryzykiem Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd Placebo Rysunek 3 Wykres Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu (SUSTAIN 6)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgon z przyczyn sercowo-	0,98	44	46
naczyniowych	(0,65-1,48)	(2,7)	(2,8)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik Semaglutyd Placebo ryzyka (95% CI) N (%) N (%) Ogół pacjentów w populacji badanej (FAS, full analysis set) Główny punkt końcowy – MACE 0,74 (0,58- 0,95) 1648 (100) 108 (6,6) 1649 (100) 146 (8,9) Składowe MACE Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Inne drugorzędowe punkty końcowe Zgon bez względu na przyczynę 1,05 (0,74-1,50) 62 (3,8) 60 (3,6) 0,2 1. Przewaga semaglutydu 5. Przewaga placebo

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0,61	27	44
(0,38-0,99)	(1,6)	(2,7)
0,74	47	64
(0,51-1,08)	(2,9)	(3,9)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 4 Wykres drzewkowy (typu forest plot): analiza czasu do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, jego składowych oraz zgonu bez względu na przyczynę (SUSTAIN 6) Stwierdzono 158 przypadków wystąpienia nefropatii lub pogorszenia istniejącej nefropatii. Współczynnik ryzyka [95% CI] dla czasu do wystąpienia nefropatii (wystąpienia nowych przypadków przetrwałej makroalbuminurii, trwałego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, konieczności ciągłej terapii nerkozastępczej lub zgonu w związku z chorobą nerek) wyniósł 0,64 [0,46; 0,88] i był głównie wynikiem wystąpienia nowych przypadków przetrwałej makroalbuminurii. Masa ciała Po roku leczenia zmniejszenie masy ciała o ≥5% i ≥10% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (46% i 13%) oraz semaglutyd w dawce 1 mg (52 – 62% i 21 – 24%), w porównaniu z pacjentami przyjmującymi aktywne leki porównawcze: sitagliptynę (18% i 3%) lub eksenatyd ER (17% i 4%).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 40 tygodni badaniu porównawczym z dulaglutydem, zmniejszenie masy ciała o ≥5% i ≥10% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (44% i 14%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dulaglutyd w dawce 0,75 mg (23% i 3%), jak również u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 1 mg (do 63% i 27%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dulaglutyd w dawce 1,5 mg (30% and 8%). W badaniu SUSTAIN 6 zaobserwowano istotne i trwałe zmniejszenie masy ciała w okresie od początku badania do 104. tygodnia badania u pacjentów przyjmujących semaglutyd odpowiednio w dawce 0,5 mg i 1 mg w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 0,5 mg i 1 mg placebo w połączeniu z leczeniem standardowym (odpowiednio -3,6 kg i -4,9 kg w porównaniu z -0,7 kg i -0,5 kg).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciśnienie krwi Obserwowano istotne zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego krwi u pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) lub 1 mg (5,4–7,3 mmHg) w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną bazową. W odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego nie obserwowano istotnych różnic między semaglutydem a lekami porównawczymi. Po 40 tygodniach stosowania semaglutydu w dawce 2 mg i 1 mg zaobserwowano zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi, które wyniosło odpowiednio -5,3 mmHg i -4,5 mmHg. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących produktu leczniczego Ozempic w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W porównaniu z natywnym GLP-1 semaglutyd charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym około 1 tygodnia, co daje możliwość podawania podskórnego raz na tydzień. Głównym mechanizmem wydłużonego działania produktu jest wiązanie z albuminami, prowadzące do zmniejszenia klirensu nerkowego produktu oraz jego ochrony przed rozkładem metabolicznym. Ponadto semaglutyd wykazuje oporność na rozkład przez enzym DPP-4. Wchłanianie Maksymalne stężenie występowało po 1–3 dniach po podaniu dawki. Stan stacjonarny był osiągany po 4–5 tygodniach podawania leku w dawce raz na tydzień. U pacjentów z cukrzycą typu 2 średnie stężenia w stanie stacjonarnym po podskórnym podawaniu semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg, wynosiły odpowiednio około 16 nmol/l i 30 nmol/l. W badaniu porównującym semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 27 nmol/l i 54 nmol/l.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na semaglutyd zwiększała się dla dawek 0,5 mg, 1 mg i 2 mg w sposób proporcjonalny do dawki. Po podskórnym podawaniu semaglutydu w brzuch, udo lub ramię ekspozycja na lek była podobna. Bezwzględna biodostępność semaglutydu w podaniu podskórnym wyniosła 89%. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji semaglutydu po podskórnym podaniu pacjentom z cukrzycą typu 2 wynosiła około 12,5 l. Semaglutyd był w znacznym stopniu (>99%) wiązany przez albuminy osocza. Biotransformacja Przed wydaleniem semaglutyd jest intensywnie metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Przypuszcza się, że w metabolizmie semaglutydu uczestniczy enzym obojętna endopeptydaza (NEP). Eliminacja W badaniu klinicznym obejmującym podskórne podanie pojedynczej dawki znakowanego radioizotopem semaglutydu stwierdzono, że semaglutyd był wydalany głównie z moczem i kałem; około 2/3 było wydalane z moczem, zaś około 1/3 — z kałem.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 3% dawki było wydalane z moczem jako semaglutyd niezmieniony. U pacjentów z cukrzycą typu 2 klirens semaglutydu wynosił około 0,05 l/h. Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Jak stwierdzono na podstawie danych z badań fazy IIIa z udziałem pacjentów w wieku 20–86 lat, wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Płeć, rasa i pochodzenie etniczne Płeć, rasa (przedstawiciele rasy białej, rasy czarnej lub afroamerykańskiej, rasy azjatyckiej) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie, Latynosi, osoby pochodzenia nie latynoskiego, nie hiszpańskiego) nie miały wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Masa ciała Masa ciała ma wpływ na ekspozycję na semaglutyd.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Większa masa ciała prowadzi do zmniejszenia ekspozycji; 20-procentowa różnica masy między dwiema osobami prowadzi do około 16-procentowej różnicy w ekspozycji na lek. Dawki semaglutydu wynoszące 0,5 mg i 1 mg zapewniają odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową u pacjentów z masą ciała w zakresie od 40 do 198 kg. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Wykazano to po podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg semaglutydu pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentom dializowanym) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wykazano to również w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniem czynności nerek na podstawie wyników badań klinicznych fazy IIIa, chociaż doświadczenie ze stosowaniem leku u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym było ograniczone.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na ekspozycję na semaglutyd. Farmakokinetykę semaglutydu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby (pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, w badaniu klinicznym obejmującym podanie semaglutydu w pojedynczej dawce 0,5 mg. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania semaglutydu u dzieci i młodzieży. Immunogenność Przeciwciała przeciwko semaglutydowi podczas leczenia semaglutydem w dawce 1 mg i 2,4 mg stwierdzane były rzadko (patrz punkt 4.8) i nie miały wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Efektem działania leków z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni były niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością, semaglutyd u szczurów i myszy przy klinicznie istotnej ekspozycji wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie zaobserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Guzy z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uważa się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (owulacji). W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja klinicznie istotna. Semaglutyd wywoływał znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz przeżywalności i wzrostu zarodków. U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód. W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu semaglutydu na reprodukcję królików i małp cynomolgus , stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji na semaglutyd. Te obserwacje były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę w związku z bezpośrednim działaniem na GLP-1. Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego u małp cynomolgus .

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary niemowląt przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu. U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji u każdej z płci, jak również na zdolność utrzymania ciąży u samic.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg i 1 mg 3 lata. Ozempic 2 mg 2 lata. Po pierwszym otwarciu Okres ważności w trakcie stosowania: 6 tygodni. Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C lub w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać produktu Ozempic. Jeśli wstrzykiwacz nie jest używany, należy nakładać nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Nie zamrażać produktu Ozempic. W celu ochrony przed światłem trzymać nasadkę na wstrzykiwaczu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład szklany 1,5 ml lub 3 ml (szkło typu I) zamknięty z jednej strony tłokiem gumowym (chlorobutyl), zaś z drugiej strony nasadką aluminiową z laminowaną wkładką gumową (chlorobutyl/poliizopren). Wkład znajduje się w jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, polioksymetylenu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenowego. Wielkości opakowań Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,25 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,5 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. 3 ml: Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,5 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 1 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 2 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy poinformować pacjenta, aby usuwał igłę po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz bez nałożonej igły. Może to zapobiec blokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu leku. Wstrzykiwacz może być stosowany tylko przez jedną osobę. Produkt leczniczy Ozempic nie powinien być stosowany, jeśli nie jest przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny. Produktu leczniczego Ozempic nie należy stosować jeśli był zamrożony. Produkt leczniczy Ozempic można podawać stosując jednorazowe igły o grubości 30G, 31G oraz 32G i długości do 8 mm. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dawkowanie

W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dawkowanie

Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dawkowanie

Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne ostrzeżenia i środki ostrożności Semaglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Semaglutyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku nagłego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1 (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA, dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów. Działanie na układ pokarmowy Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z reakcjami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy mieć to na uwadze podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nudności, wymioty i biegunka mogą spowodować odwodnienie, które może być przyczyną pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Retinopatia cukrzycowa U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną należy zachować ostrożność. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii jest związana z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale inne mechanizmy nie mogą być wykluczone. Nie ma doświadczenia w leczeniu dawką 2 mg semaglutydu pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 z niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową, dlatego nie zaleca się stosowania dawki 2 mg semaglutydu w tej grupie pacjentów. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na szybkość wchłaniania jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania semaglutydu u pacjentów otrzymujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Paracetamol Jak wskazuje ocena farmakokinetyki paracetamolu podczas badania wykonanego po spożyciu standardowego posiłku, semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka. Wartości AUC 0-60min oraz C max paracetamolu zmniejszyły się odpowiednio o 27% i 23% po jednoczesnym zastosowaniu 1 mg semaglutydu. Całkowita ekspozycja na paracetamol (AUC 0-5h ) nie uległa zmianie. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na szybkość opróżniania żołądka podczas stosowania dawki 2,4 mg semaglutydu przez 20 tygodni, prawdopodobnie z powodu efektu tolerancji.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowywania dawki paracetamolu w przypadku podawania go jednocześnie z semaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Nie przewiduje się zmniejszenia działania doustnych środków antykoncepcyjnych w wyniku ich stosowania z semaglutydem, ponieważ semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na etynyloestradiol i na lewonorgestrel w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania złożonego doustnego antykoncepcyjnego produktu leczniczego (0,03 mg etynyloestradiolu/0,15 mg lewonorgestrelu) jednocześnie z semaglutydem. Ekspozycja na etynyloestradiol nie uległa zmianie; zauważono wzrost ekspozycji na lewonorgestrel o 20% w stanie równowagi. Wartość C max żadnego ze związków nie uległa zmianie. Atorwastatyna Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki atorwastatyny (40 mg). Wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, co zostało ocenione jako nieistotne klinicznie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Interakcje

Digoksyna Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na digoksynę ani jej wartości C max po podaniu pojedynczej dawki digoksyny (0,5 mg). Metformina Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na metforminę ani jej wartości C max po podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na R-warfarynę i S-warfarynę ani wartości C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), zaś działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny. Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Karmienie piersią U szczurów w okresie laktacji semaglutyd przenikał do mleka. Semaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Płodność Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka. Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U samic szczurów przy stosowaniu w dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki, stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ośmiu badaniach klinicznych fazy IIIa 4792 pacjentów otrzymywało semaglutyd w maksymalnej dawce 1 mg. Najczęściej zgłaszanymi w czasie badań klinicznych działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (bardzo często), biegunka (bardzo często) i wymioty (często). Objawy te były zwykle łagodne lub umiarkowane oraz krótkotrwałe. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiono zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych we wszystkich badaniach klinicznych fazy III (w tym w długoterminowym badaniu oceniającym incydenty sercowo- naczyniowe) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z cukrzycą typu 2 (co opisano dokładniej w punkcie 5.1). Częstość działań niepożądanych (z wyjątkiem powikłań retinopatii cukrzycowej, patrz przypis w tabeli 1) określono na podstawie zbiorczych danych z badań fazy IIIa, z wykluczeniem badania klinicznego oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe (więcej szczegółów zamieszczono pod tabelą).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych semaglutydu

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwośćc	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemiaa podczas stosowania z insuliną lub pochodnąsulfonylomocznika	hipoglikemiaa podczas stosowania z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
		zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka		powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowejb
Zaburzenia serca			przyspieszenieczęstości akcjiserca
Zaburzenia	nudności	wymioty	ostre zapalenie		niedrożność jelitd
żołądka i jelit	biegunka	ból brzucha	trzustki
		wzdęcie brzucha	opóźnione
		zaparcie	opróżnianie
		dyspepsja	żołądka
		zapalenie żołądka
		choroba refluksowa
		przełyku

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
		odbijanie się nadmierne wytwarzanie gazówjelitowych
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych		kamica żółciowa
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej					obrzęk naczynioruchowyd
Zaburzenia ogólnei stany w miejscupodania		zmęczenie	reakcjew miejscu wstrzyknięcia
Badaniadiagnostyczne		zwiększona aktywnośćlipazyzwiększona aktywnośćamylazy zmniejszenie masyciała

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

a) Hipoglikemia zdefiniowana jako ciężka (wymagająca pomocy innej osoby) lub objawowa z jednoczesnym stężeniem glukozy we krwi <3,1 mmol/l. b) Na powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej składają się: konieczność fotokoagulacji siatkówki, konieczność leczenia preparatami podawanymi do ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego, utrata wzroku związana z cukrzycą (niezbyt często). Częstość określona na podstawie badania klinicznego oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe. c) Termin ogólny obejmujący także zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka i pokrzywka. d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Trwające dwa lata badanie kliniczne oceniające incydenty sercowo-naczyniowe i bezpieczeństwo W populacji pacjentów obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, profil działań niepożądanych był podobny do profilu zaobserwowanego w innych badaniach fazy IIIa (opisanych w punkcie 5.1).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania semaglutydu w monoterapii. Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (1,2% pacjentów, 0,03 zdarzenia na pacjento-rok) lub insuliną (1,5% pacjentów, 0,02 zdarzenia na pacjento-rok). Kilka przypadków (0,1% pacjentów, 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) zaobserwowano podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodne sulfonylomocznika. Hipoglikemia, zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association, ADA), wystąpiła u 11,3% pacjentów (0,3 zdarzenia na pacjento-rok) po dodaniu semaglutydu w dawce 1 mg do inhibitora SGLT2 w badaniu SUSTAIN 9 w porównaniu z 2,0% (0,04 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ciężką hipoglikemię odnotowano odpowiednio u 0,7% (0,01 zdarzenia na pacjento-rok) i 0% pacjentów. W trwającym 40 tygodni badaniu fazy IIIb u pacjentów otrzymujących semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg większość przypadków hipoglikemii (45 z 49 epizodów) wystąpiła, gdy semaglutyd był stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną. Podsumowując, wyniki badania nie wykazały zwiększonego ryzyka hipoglikemii po podaniu semaglutydu w dawce 2 mg. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego U odpowiednio 17% oraz 19,9% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 0,5 mg oraz 1 mg wystąpiły nudności, u 12,2% oraz 13,3% biegunka, zaś u 6,4% oraz 8,4% wymioty. W większości objawy były łagodne lub umiarkowane oraz krótkotrwałe. Doprowadziły one do zaprzestania leczenia u 3,9% oraz 5% pacjentów. Zdarzenia tego typu zgłaszano najczęściej w pierwszych miesiącach stosowania leczenia.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z małą masą ciała leczonych semaglutydem może wystąpić więcej objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego. W trwającym 40 tygodni badaniu fazy IIIb u pacjentów otrzymujących semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg nudności występowały u podobnego odsetka pacjentów leczonych zarówno semaglutydem w dawce 1 mg, jak i 2 mg. Biegunka i wymioty wystąpiły u większego odsetka pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 2 mg niż semaglutydem w dawce 1 mg. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego doprowadziły do przerwania leczenia u podobnego odsetka pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 1 mg oraz 2 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorem SGLT2 w badaniu SUSTAIN 9, zaparcia i choroba refluksowa przełyku wystąpiły odpowiednio u 6,7% i 4% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 1 mg, w porównaniu z brakiem zdarzeń u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych zdarzeń nie uległa zmniejszeniu wraz z upływem czasu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki Częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki zgłaszanego w badaniach klinicznych fazy IIIa wynosiła odpowiednio 0,3% dla semaglutydu i 0,2% dla leku porównawczego. W trwającym dwa lata badaniu klinicznym oceniającym ryzyko sercowo-naczyniowe częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0,5% dla semaglutydu i 0,6% dla placebo (patrz punkt 4.4). Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej W trwającym dwa lata badaniu klinicznym wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, z długim czasem trwania cukrzycy i nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem (3%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania. Systematyczna ocena powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej była przeprowadzana tylko w badaniu dotyczącym zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach klinicznych trwających do 1 roku obejmujących 4807 pacjentów z cukrzycą typu 2 działania niepożądane dotyczące retinopatii cukrzycowej zgłoszono w podobnym odsetku u osób leczonych semaglutydem (1,7%) i lekami porównawczymi (2,0%). Odstawienie produktu w wyniku działania niepożądanego Częstość przypadków odstawienia produktu na skutek działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 6,1% i 8,7% w przypadku pacjentów leczonych dawką 0,5 mg i 1 mg semaglutydu w porównaniu do 1,5% w przypadku stosowania placebo. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia produktu były zaburzenia układu pokarmowego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

wysypka w miejscu wstrzyknięcia, rumień) odnotowano u 0,6% i 0,5% pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg. Objawy te były zwykle łagodne. Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących semaglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym czasie po zakończeniu badań był mały (1–3%); na końcu badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1. Przyspieszenie częstości akcji serca W przypadku stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem Ozempic w badaniach fazy IIIa zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę średnio o 1 do 6 uderzeń na minutę w stosunku do wartości wyjściowej od 72 do 76 uderzeń na minutę. W długoterminowym badaniu z udziałem osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, po 2 latach leczenia zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca powyżej 10 uderzeń na minutę u 16% pacjentów leczonych produktem Ozempic w porównaniu do 11% pacjentów przyjmujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W trakcie badań klinicznych odnotowano przypadki przedawkowania pojedynczej dawki do 4 mg i do 4 mg w ciągu tygodnia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania semaglutydu. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie objawowe w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06. Mechanizm działania Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1 aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptory GLP-1 występują również w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach klinicznych semaglutyd wywierał korzystny wpływ na stężenie lipidów w osoczu, obniżał skurczowe ciśnienie krwi oraz zmniejszał stan zapalny. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki. Działanie farmakodynamiczne Wszystkie oceny farmakodynamiczne wykonano po 12 tygodniach leczenia (włączając zwiększanie dawki) w stanie równowagi podczas stosowania dawki 1 mg semaglutydu raz na tydzień.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy na czczo i po posiłkach Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie dawki 1 mg semaglutydu powodowało bezwzględne zmniejszenie stężenia glukozy w stosunku do wartości wyjściowej (mmol/l) oraz względne zmniejszenie w porównaniu do placebo (%) w odniesieniu do glukozy na czczo (1,6 mmol/l; zmniejszenie o 22%), glukozy 2 godziny po posiłku (4,1 mmol/l; zmniejszenie o 37%), średniego stężenia glukozy w ciągu 24 godzin (1,7 mmol/l; zmniejszenie o 22%) i wahań stężenia glukozy po 3 posiłkach (0,6–1,1 mmol/l) w porównaniu do placebo. Semaglutyd zmniejszał stężenie glukozy na czczo po pierwszej dawce. Czynność komórek beta i wydzielanie insuliny Semaglutyd poprawia czynność komórek beta. W porównaniu do placebo semaglutyd poprawiał pierwszą i drugą fazę wydzielania insuliny, powodując odpowiednio trzykrotny i dwukrotny wzrost wydzielania oraz zwiększał maksymalną zdolność wydzielania w komórkach beta u pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w porównaniu do placebo semaglutyd zwiększał stężenie insuliny na czczo. Wydzielanie glukagonu Semaglutyd zmniejsza stężenie glukagonu na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd powodował następujące względne zmniejszenie stężenia glukagonu w porównaniu do placebo: stężenie glukagonu na czczo (o 8–21%), stężenie glukagonu po posiłkach (o 14–15%) i średnie stężenie glukagonu w ciągu 24 godzin (o 12%). Wydzielanie insuliny i glukagonu zależne od stężenia glukozy Semaglutyd zmniejszał duże stężenia glukozy we krwi poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. Podczas leczenia semaglutydem szybkość wydzielania insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 była porównywalna do szybkości wydzielania insuliny u osób zdrowych.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wywołanej hipoglikemii semaglutyd w porównaniu do placebo nie zmienił przeciwregulacyjnych odpowiedzi w postaci zwiększonego stężenia glukagonu i nie zaburzał zmniejszenia stężenia peptydu C u pacjentów z cukrzycą typu 2. Opróżnianie żołądka Semaglutyd wywoływał niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka, zmniejszając tym samym szybkość, z jaką glukoza pojawiała się we krwi krążącej po posiłku. Apetyt, podaż kalorii i dobór pokarmów W porównaniu z placebo semaglutyd powodował zmniejszenie przyjmowania kalorii w 3 kolejnych dowolnie złożonych posiłkach o 18–35%. Pozostawało to w zgodności z wywołanym przez semaglutyd hamowaniem apetytu na czczo i po posiłkach, lepszą kontrolą spożywania posiłków, mniejszą liczbą epizodów nagłego głodu oraz względnie mniejszą ochotą na pokarmy wysokotłuszczowe.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie lipidów na czczo i po posiłkach Semaglutyd w porównaniu do placebo zmniejszał stężenia triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang . very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 12% i 21%. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu o >40%. Badanie elektrofizjologiczne serca (QTc) Wpływ semaglutydu na repolaryzację serca analizowano w szczegółowym badaniu QTc. Semaglutyd w dawkach do 1,5 mg w stanie równowagi nie wydłużał odstępów QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Celem leczenia cukrzycy typu 2 jest zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg raz na tydzień oceniano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy IIIa prowadzonych z udziałem 7215 pacjentów z cukrzycą typu 2 (4107 pacjentów leczonych semaglutydem).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pięciu badaniach (SUSTAIN 1–5) głównym celem była ocena skuteczności kontroli glikemii, zaś w jednym badaniu (SUSTAIN 6) głównym celem była ocena zdarzeń sercowo- naczyniowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu w dawce 2 mg raz na tydzień oceniano w badaniu klinicznym fazy IIIb (SUSTAIN FORTE) z udziałem 961 pacjentów. W celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg raz na tydzień oraz dulaglutydu w dawce odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg raz na tydzień, przeprowadzono dodatkowo badanie kliniczne fazy IIIb (SUSTAIN 7) z udziałem 1201 pacjentów. Badanie fazy IIIb (SUSTAIN 9) przeprowadzono w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa semaglutydu jako leczenia dodanego do terapii inhibitorem SGLT2. Podczas leczenia semaglutydem wykazano trwałe, statystycznie częstsze i klinicznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c i masy ciała w okresie do dwóch lat w porównaniu z placebo i leczeniem porównawczym (sitagliptyna, insulina glargine, eksenatyd ER i dulaglutyd).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, wyjściowej wartości BMI, wyjściowej masy ciała (kg), czasu trwania cukrzycy oraz stopnia zaburzenia czynności nerek. Wyniki dotyczą okresu, w którym leczenie stosowano u wszystkich zrandomizowanych uczestników (analizy oparte na mieszanych modelach powtarzanych pomiarów lub wielokrotnej imputacji). Ponadto przeprowadzone zostało badanie fazy IIIb (SUSTAIN 11), mające na celu ocenę efektu działania semaglutydu w porównaniu do insuliny aspart, oba stosowane jako leczenie dodane do metforminy przy dostosowanej dawce insuliny glargine (U100). Szczegółowe informacje zostały podane poniżej. SUSTAIN 1 – Monoterapia W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 388 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą diety i wysiłku fizycznego zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg lub 1 mg raz na tydzień lub placebo.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 SUSTAIN 1: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	128	130	129
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,1	8,0
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-1,6	0
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,7; -1,1]a	-1,5 [-1,8; -1,2]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c<7%	74	72	25
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,7	9,9	9,7
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,5	-2,3	-0,6
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,8	96,9	89,1
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,7	-4,5	-1,0
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-2,7 [-3,9; -1,6]a	-3,6 [-4,7; -2,4]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 2 – Semaglutyd w porównaniu do sitagliptyny, oba w skojarzeniu z 1–2 doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi (metforminą i (lub) tiazolidynodionami) W trwającym 56 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, populację 1231 pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w skojarzeniu z metforminą (94%) i (lub) tiazolidynodionami (6%). Tabela 3 SUSTAIN 2: Wyniki po 56 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Sitagliptyna 100 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	409	409	407
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,0	8,0	8,2
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,3	-1,6	-0,5
Różnica w porównaniu z sitagliptyną [95% CI]	-0,8 [-0,9; -0,6]a	-1,1 [-1,2; -0,9]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	69	78	36
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,3	9,3	9,6
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,1	-2,6	-1,1
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,9	89,2	89,3
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,3	-6,1	-1,9
Różnica w porównaniu z sitagliptyną [95% CI]	-2,3 [-3,1; -1,6]a	-4,2 [-4,9; -3,5]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Sitagliptyna

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

. . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Sitagliptyna

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HbA 1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Masa ciała (kg) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Rysunek 1 Średnia zmiana wartości HbA 1c (%) i masy ciała (kg) od poziomu wyjściowego do 56. tygodnia badania SUSTAIN 7 – Semaglutyd w porównaniu do dulaglutydu, oba w skojarzeniu z metforminą W trwającym 40 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 1201 pacjentów, którzy przyjmowali metforminę zrandomizowano do równolicznych grup, w których pacjenci przyjmowali odpowiednio semaglutyd w dawce 0,5 mg, dulaglutyd w dawce 0,75 mg, semaglutyd w dawce 1 mg lub dulaglutyd w dawce 1,5 mg, wszystkie podawane raz na tydzień. W badaniu porównano semaglutyd w dawce 0,5 mg do dulaglutydu w dawce 0,75 mg oraz semaglutyd w dawce 1 mg do dulaglutydu w dawce 1,5 mg. Zaburzenia żołądka i jelit były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi i występowały u podobnego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg [129 pacjentów (43%)], semaglutyd w dawce 1 mg [133 pacjentów (44%)] i dulaglutyd w dawce 1,5 mg [143 pacjentów (48%)]; zaburzenia żołądka i jelit wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów, którzy przyjmowali dulaglutyd w dawce 0,75 mg [100 pacjentów (33%)].

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 40. zanotowano przyspieszenie tętna w przypadku semaglutydu (0,5 mg i 1 mg) o odpowiednio 2,4 i 4,0 uderzeń/min oraz w przypadku dulaglutydu (0,75 mg i 1,5 mg) o odpowiednio 1,6 i 2,1 uderzeń/min. Tabela 4 SUSTAIN 7: Wyniki po 40 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Dulaglutyd 0,75 mg	Dulaglutyd 1,5 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	301	300	299	299
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,3	8,2	8,2	8,2
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-1,8	-1,1	-1,4
Różnica w porównaniuz dulaglutydem [95% CI]	-0,4b[-0,6; -0,2]a	-0,4c[-0,6; -0,3]a	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c <7%	68	79	52	67
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,8	9,8	9,7	9,6
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,2	-2,8	-1,9	-2,2
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	96,4	95,5	95,6	93,4
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,6	-6,5	-2,3	-3,0
Różnica w porównaniu	-2,3b	-3,6c	–	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Dulaglutyd 0,75 mg	Dulaglutyd 1,5 mg
z dulaglutydem [95% CI]	[-3,0; -1,5]a	[-4,3; -2,8]a

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi b semaglutyd 0,5 mg w porównaniu do dulaglutydu 0,75 mg HbA1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Masa ciała (kg) c semaglutyd 1 mg w porównaniu do dulaglutydu 1,5 mg . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Dulaglutyd 0,75 mg Dulaglutyd 1,5 mg

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Dulaglutyd 0,75 mg Dulaglutyd 1,5 mg

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Rysunek 2 Średnia zmiana wartości HbA 1c (%) i masy ciała (kg) od wartości wyjściowej do wartości w 40. tygodniu badania SUSTAIN 3 – Semaglutyd w porównaniu do eksenatydu ER, oba w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 56 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 813 pacjentów przyjmujących metforminę w monoterapii (49%) lub metforminę i pochodną sulfonylomocznika (45%) lub inne leki (6%) zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 1 mg lub eksenatyd ER w dawce 2 mg raz na tydzień. Tabela 5 SUSTAIN 3: Wyniki po 56 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd1 mg	Eksenatyd ER 2 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	404	405
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,4	8,3
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-0,9
Różnica w porównaniuz eksenatydem [95% CI]	-0,6 [-0,8; -0,4]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	67	40
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	10,6	10,4
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,8	-2,0
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	96,2	95,4
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-5,6	-1,9
Różnica w porównaniuz eksenatydem [95% CI]	-3,8 [-4,6; -3,0]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 4 – Semaglutyd w porównaniu do insuliny glargine, oba w skojarzeniu z 1–2 doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi (metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika) W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z użyciem leku porównawczego, populację 1089 pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub insulinę glargine raz na dobę łącznie z leczeniem podstawowym metforminą (48%) lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika (51%). Tabela 6 SUSTAIN 4: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Insulina glargine
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	362	360	360
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,2	8,1
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-1,2	-1,6	-0,8
Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-0,4 [-0,5; -0,2]a	-0,8 [-1,0; -0,7]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	57	73	38
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,6	9,9	9,7
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-2,0	-2,7	-2,1
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	93,7	94,0	92,6
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-3,5	-5,2	+1,2
Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-4,6 [-5,3; -4,0]a	-6,34 [-7,0; -5,7]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 5 – Semaglutyd w porównaniu do placebo, oba w skojarzeniu z insuliną bazową W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 397 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną insuliną bazową z metforminą lub bez metforminy, zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub placebo. Tabela 7 SUSTAIN 5: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	132	131	133
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,4	8,3	8,4
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,4	-1,8	-0,1
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,6; -1,1]a	-1,8 [-2,0; -1,5]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c<7%	61	79	11
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,9	8,5	8,6
Zmiana po 30 tygodniach	-1,6	-2,4	-0,5

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
w stosunku do wartości wyjściowej
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	92,7	92,5	89,9
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,7	-6,4	-1,4
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-2,3 [-3,3; -1,3]a	-5,1 [-6,1; -4,0]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN FORTE – Semaglutyd w dawce 2 mg w porównaniu do semaglutydu w dawce 1 mg W trwającym 40 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 961 pacjentów w niewystarczającym stopniu kontrolowanych podczas leczenia metforminą z sulfonylomocznikiem lub bez sulfonylomocznika zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 2 mg raz na tydzień lub semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień. Leczenie semaglutydem w dawce 2 mg spowodowało uzyskanie statystycznie istotnie większego zmniejszenia stężenia HbA1c po 40 tygodniach w porównaniu do leczenia semaglutydem w dawce 1 mg. Tabela 8 SUSTAIN FORTE: Wyniki po 40 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd1 mg	Semaglutyd2 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	481	480
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,8	8,9
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,9	-2,2
Różnica w porównaniuz semaglutydem w dawce 1 mg [95% CI]	–	-0,2 [-0,4; -0,1]a
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	58	68
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	10,9	10,7
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,1	-3,4
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	98,6	100,1
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-6,0	-6,9
Różnica w porównaniuz semaglutydem w dawce 1 mg [95% CI]		-0,9 [-1,7; -0,2]b

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,001 (dwustronny) dla przewagi b p <0,05 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 9 – Semaglutyd w porównaniu do placebo jako leczenie dodane do inhibitora SGLT2 z lub bez metforminy lub sulfonylomocznika W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 302 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną podczas leczenia inhibitorem SGLT2 z lub bez metforminy lub sulfonylomocznika, przydzielono losowo do grupy otrzymującej semaglutyd w dawce 1,0 mg raz w tygodniu lub do grupy otrzymującej placebo. Tabela 9 SUSTAIN 9: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	151	151
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,0	8,1
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-0,1
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,6; -1,2]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	78,7	18,7
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,1	8,9
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,2	0,0
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,6	93,8
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,7	-0,9
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-3,8 [-4,7; -2,9]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi, skorygowany pod względem wielokrotności na podstawie hierarchicznego schematu badania wartości HbA 1c i masy ciała SUSTAIN 11 – Semaglutyd w porównaniu do insuliny aspart, jako leczenie dodane do insuliny glargine i metforminy W trwającym 52 tygodnie otwartym badaniu klinicznym 1784 uczestników z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, po trwającym 12 tygodni wstępnym okresie leczenia insuliną glargine i metforminą, zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej semaglutyd raz w tygodniu (0,5 mg lub 1,0 mg) lub insulinę aspart trzy razy dziennie. We włączonej do badania populacji czas trwania cukrzycy wynosił 13,4 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,6% a docelowa wartość HbA 1c wynosiła 6,5–7,5%. W wyniku leczenia semaglutydem doszło do zmniejszenia wartości HbA 1c w 52. tygodniu (-1,5% dla semaglutydu w porównaniu z -1,2% dla insuliny aspart).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu grupach leczenia odnotowano małą liczbę ciężkich epizodów hipoglikemii (4 epizody u pacjentów przyjmujących semaglutyd w porównaniu z 7 epizodami u pacjentów przyjmujących insulinę aspart). Średnia masa ciała pacjentów przyjmujących semaglutyd uległa zmniejszeniu (-4,1 kg) w stosunku do wartości wyjściowej, natomiast uległa zwiększeniu masa ciała pacjentów przyjmujących insulinę aspart (+2,8 kg) i szacowana różnica między terapiami wynosiła -6,99 kg (95% CI -7,41 do -6,57) w 52. tygodniu. Leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika stosowaną w monoterapii W badaniu SUSTAIN 6 (patrz podpunkt „Choroby sercowo-naczyniowe”) 123 pacjentów wyjściowo przyjmowało pochodne sulfonylomocznika w monoterapii. Wyjściowe wartości HbA 1c dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio 8,2%, 8,4% i 8,4%.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany wartości HbA 1c po 30 tygodniach badania dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio -1,6%, -1,5% i 0,1%. Leczenie skojarzone mieszanką insulin ±1–2 doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi W badaniu SUSTAIN 6 (patrz podpunkt „Choroby sercowo-naczyniowe”) 867 pacjentów wyjściowo przyjmowało mieszankę insulin (w połączeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub bez). Wyjściowe wartości HbA 1c dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio 8,8%, 8,9% i 8,9%. Zmiany wartości HbA 1c po 30 tygodniach badania dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio -1,3%, -1,8% i -0,4%. Choroby układu sercowo-naczyniowego W trwającym 104 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (SUSTAIN 6), 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub placebo w połączeniu z leczeniem standardowym.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres obserwacji trwał 2 lata. Badanie ukończyło 98% pacjentów, zaś stan zdrowia w punkcie końcowym badania był znany w przypadku 99,6% pacjentów. W badanej populacji 1598 pacjentów (48,5%) było w wieku ≥65 lat, 321 (9,7%) pacjentów było w wieku ≥75 lat i 20 (0,6%) pacjentów było w wieku ≥85 lat. W grupie badanej było 2358 pacjentów z prawidłową czynnością lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 832 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz 107 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub chorobą nerek w stadium końcowym. W populacji pacjentów znalazło się 61% mężczyzn, średnia wieku wynosiła 65 lat, a średni wskaźnik BMI wynosił 33 kg/m 2 . Średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,9 lat. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego niepożądanego incydentu sercowo-naczyniowego (MACE): zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba zdarzeń, które stanowiły główne elementy złożonego punktu końcowego MACE wyniosła 254, w tym 108 (6,6%) w grupie semaglutydu i 146 (8,9%) w grupie placebo. Wyniki dotyczące głównego i drugorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do układu sercowo- naczyniowego przedstawiono na rysunku 4. Leczenie semaglutydem o 26% zmniejszyło ryzyko wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu. Całkowita liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonych zgonem zawałów serca lub niezakończonych zgonem udarów mózgu wyniosła odpowiednio 90, 111 i 71; w tym liczba pacjentów leczonych semaglutydem wyniosła odpowiednio 44 (2,7%), 47 (2,9%) i 27 (1,6%) (rysunek 4).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego wynikało głównie ze zmniejszenia liczby niezakończonych zgonem udarów mózgu (o 39%) oraz zmniejszenia liczby niezakończonych zgonem zawałów serca (o 26%) (rysunek 3).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie (%) HR: 0,74 95% CI 0,58: 0,95 Semaglutyd Placebo Liczba pacjentów obciążonych ryzykiem Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd Placebo Rysunek 3 Wykres Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu (SUSTAIN 6)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgon z przyczyn sercowo-	0,98	44	46
naczyniowych	(0,65-1,48)	(2,7)	(2,8)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik Semaglutyd Placebo ryzyka (95% CI) N (%) N (%) Ogół pacjentów w populacji badanej (FAS, full analysis set) Główny punkt końcowy – MACE 0,74 (0,58- 0,95) 1648 (100) 108 (6,6) 1649 (100) 146 (8,9) Składowe MACE Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Inne drugorzędowe punkty końcowe Zgon bez względu na przyczynę 1,05 (0,74-1,50) 62 (3,8) 60 (3,6) 0,2 1. Przewaga semaglutydu 5. Przewaga placebo

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0,61	27	44
(0,38-0,99)	(1,6)	(2,7)
0,74	47	64
(0,51-1,08)	(2,9)	(3,9)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 4 Wykres drzewkowy (typu forest plot): analiza czasu do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, jego składowych oraz zgonu bez względu na przyczynę (SUSTAIN 6) Stwierdzono 158 przypadków wystąpienia nefropatii lub pogorszenia istniejącej nefropatii. Współczynnik ryzyka [95% CI] dla czasu do wystąpienia nefropatii (wystąpienia nowych przypadków przetrwałej makroalbuminurii, trwałego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, konieczności ciągłej terapii nerkozastępczej lub zgonu w związku z chorobą nerek) wyniósł 0,64 [0,46; 0,88] i był głównie wynikiem wystąpienia nowych przypadków przetrwałej makroalbuminurii. Masa ciała Po roku leczenia zmniejszenie masy ciała o ≥5% i ≥10% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (46% i 13%) oraz semaglutyd w dawce 1 mg (52 – 62% i 21 – 24%), w porównaniu z pacjentami przyjmującymi aktywne leki porównawcze: sitagliptynę (18% i 3%) lub eksenatyd ER (17% i 4%).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 40 tygodni badaniu porównawczym z dulaglutydem, zmniejszenie masy ciała o ≥5% i ≥10% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (44% i 14%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dulaglutyd w dawce 0,75 mg (23% i 3%), jak również u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 1 mg (do 63% i 27%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dulaglutyd w dawce 1,5 mg (30% and 8%). W badaniu SUSTAIN 6 zaobserwowano istotne i trwałe zmniejszenie masy ciała w okresie od początku badania do 104. tygodnia badania u pacjentów przyjmujących semaglutyd odpowiednio w dawce 0,5 mg i 1 mg w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 0,5 mg i 1 mg placebo w połączeniu z leczeniem standardowym (odpowiednio -3,6 kg i -4,9 kg w porównaniu z -0,7 kg i -0,5 kg).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciśnienie krwi Obserwowano istotne zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego krwi u pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) lub 1 mg (5,4–7,3 mmHg) w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną bazową. W odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego nie obserwowano istotnych różnic między semaglutydem a lekami porównawczymi. Po 40 tygodniach stosowania semaglutydu w dawce 2 mg i 1 mg zaobserwowano zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi, które wyniosło odpowiednio -5,3 mmHg i -4,5 mmHg. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących produktu leczniczego Ozempic w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W porównaniu z natywnym GLP-1 semaglutyd charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym około 1 tygodnia, co daje możliwość podawania podskórnego raz na tydzień. Głównym mechanizmem wydłużonego działania produktu jest wiązanie z albuminami, prowadzące do zmniejszenia klirensu nerkowego produktu oraz jego ochrony przed rozkładem metabolicznym. Ponadto semaglutyd wykazuje oporność na rozkład przez enzym DPP-4. Wchłanianie Maksymalne stężenie występowało po 1–3 dniach po podaniu dawki. Stan stacjonarny był osiągany po 4–5 tygodniach podawania leku w dawce raz na tydzień. U pacjentów z cukrzycą typu 2 średnie stężenia w stanie stacjonarnym po podskórnym podawaniu semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg, wynosiły odpowiednio około 16 nmol/l i 30 nmol/l. W badaniu porównującym semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 27 nmol/l i 54 nmol/l.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na semaglutyd zwiększała się dla dawek 0,5 mg, 1 mg i 2 mg w sposób proporcjonalny do dawki. Po podskórnym podawaniu semaglutydu w brzuch, udo lub ramię ekspozycja na lek była podobna. Bezwzględna biodostępność semaglutydu w podaniu podskórnym wyniosła 89%. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji semaglutydu po podskórnym podaniu pacjentom z cukrzycą typu 2 wynosiła około 12,5 l. Semaglutyd był w znacznym stopniu (>99%) wiązany przez albuminy osocza. Biotransformacja Przed wydaleniem semaglutyd jest intensywnie metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Przypuszcza się, że w metabolizmie semaglutydu uczestniczy enzym obojętna endopeptydaza (NEP). Eliminacja W badaniu klinicznym obejmującym podskórne podanie pojedynczej dawki znakowanego radioizotopem semaglutydu stwierdzono, że semaglutyd był wydalany głównie z moczem i kałem; około 2/3 było wydalane z moczem, zaś około 1/3 — z kałem.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 3% dawki było wydalane z moczem jako semaglutyd niezmieniony. U pacjentów z cukrzycą typu 2 klirens semaglutydu wynosił około 0,05 l/h. Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Jak stwierdzono na podstawie danych z badań fazy IIIa z udziałem pacjentów w wieku 20–86 lat, wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Płeć, rasa i pochodzenie etniczne Płeć, rasa (przedstawiciele rasy białej, rasy czarnej lub afroamerykańskiej, rasy azjatyckiej) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie, Latynosi, osoby pochodzenia nie latynoskiego, nie hiszpańskiego) nie miały wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Masa ciała Masa ciała ma wpływ na ekspozycję na semaglutyd.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Większa masa ciała prowadzi do zmniejszenia ekspozycji; 20-procentowa różnica masy między dwiema osobami prowadzi do około 16-procentowej różnicy w ekspozycji na lek. Dawki semaglutydu wynoszące 0,5 mg i 1 mg zapewniają odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową u pacjentów z masą ciała w zakresie od 40 do 198 kg. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Wykazano to po podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg semaglutydu pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentom dializowanym) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wykazano to również w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniem czynności nerek na podstawie wyników badań klinicznych fazy IIIa, chociaż doświadczenie ze stosowaniem leku u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym było ograniczone.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na ekspozycję na semaglutyd. Farmakokinetykę semaglutydu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby (pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, w badaniu klinicznym obejmującym podanie semaglutydu w pojedynczej dawce 0,5 mg. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania semaglutydu u dzieci i młodzieży. Immunogenność Przeciwciała przeciwko semaglutydowi podczas leczenia semaglutydem w dawce 1 mg i 2,4 mg stwierdzane były rzadko (patrz punkt 4.8) i nie miały wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Efektem działania leków z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni były niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością, semaglutyd u szczurów i myszy przy klinicznie istotnej ekspozycji wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie zaobserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Guzy z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uważa się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (owulacji). W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja klinicznie istotna. Semaglutyd wywoływał znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz przeżywalności i wzrostu zarodków. U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód. W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu semaglutydu na reprodukcję królików i małp cynomolgus , stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji na semaglutyd. Te obserwacje były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę w związku z bezpośrednim działaniem na GLP-1. Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego u małp cynomolgus .

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary niemowląt przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu. U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji u każdej z płci, jak również na zdolność utrzymania ciąży u samic.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg i 1 mg 3 lata. Ozempic 2 mg 2 lata. Po pierwszym otwarciu Okres ważności w trakcie stosowania: 6 tygodni. Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C lub w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać produktu Ozempic. Jeśli wstrzykiwacz nie jest używany, należy nakładać nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Nie zamrażać produktu Ozempic. W celu ochrony przed światłem trzymać nasadkę na wstrzykiwaczu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład szklany 1,5 ml lub 3 ml (szkło typu I) zamknięty z jednej strony tłokiem gumowym (chlorobutyl), zaś z drugiej strony nasadką aluminiową z laminowaną wkładką gumową (chlorobutyl/poliizopren). Wkład znajduje się w jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, polioksymetylenu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenowego. Wielkości opakowań Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,25 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,5 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. 3 ml: Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,5 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 1 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 2 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy poinformować pacjenta, aby usuwał igłę po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz bez nałożonej igły. Może to zapobiec blokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu leku. Wstrzykiwacz może być stosowany tylko przez jedną osobę. Produkt leczniczy Ozempic nie powinien być stosowany, jeśli nie jest przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny. Produktu leczniczego Ozempic nie należy stosować jeśli był zamrożony. Produkt leczniczy Ozempic można podawać stosując jednorazowe igły o grubości 30G, 31G oraz 32G i długości do 8 mm. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dawkowanie

W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dawkowanie

Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dawkowanie

Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne ostrzeżenia i środki ostrożności Semaglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Semaglutyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku nagłego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1 (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA, dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów. Działanie na układ pokarmowy Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z reakcjami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy mieć to na uwadze podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nudności, wymioty i biegunka mogą spowodować odwodnienie, które może być przyczyną pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Retinopatia cukrzycowa U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną należy zachować ostrożność. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii jest związana z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale inne mechanizmy nie mogą być wykluczone. Nie ma doświadczenia w leczeniu dawką 2 mg semaglutydu pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 z niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową, dlatego nie zaleca się stosowania dawki 2 mg semaglutydu w tej grupie pacjentów. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na szybkość wchłaniania jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania semaglutydu u pacjentów otrzymujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Paracetamol Jak wskazuje ocena farmakokinetyki paracetamolu podczas badania wykonanego po spożyciu standardowego posiłku, semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka. Wartości AUC 0-60min oraz C max paracetamolu zmniejszyły się odpowiednio o 27% i 23% po jednoczesnym zastosowaniu 1 mg semaglutydu. Całkowita ekspozycja na paracetamol (AUC 0-5h ) nie uległa zmianie. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu na szybkość opróżniania żołądka podczas stosowania dawki 2,4 mg semaglutydu przez 20 tygodni, prawdopodobnie z powodu efektu tolerancji.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowywania dawki paracetamolu w przypadku podawania go jednocześnie z semaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Nie przewiduje się zmniejszenia działania doustnych środków antykoncepcyjnych w wyniku ich stosowania z semaglutydem, ponieważ semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na etynyloestradiol i na lewonorgestrel w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania złożonego doustnego antykoncepcyjnego produktu leczniczego (0,03 mg etynyloestradiolu/0,15 mg lewonorgestrelu) jednocześnie z semaglutydem. Ekspozycja na etynyloestradiol nie uległa zmianie; zauważono wzrost ekspozycji na lewonorgestrel o 20% w stanie równowagi. Wartość C max żadnego ze związków nie uległa zmianie. Atorwastatyna Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki atorwastatyny (40 mg). Wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, co zostało ocenione jako nieistotne klinicznie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Interakcje

Digoksyna Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na digoksynę ani jej wartości C max po podaniu pojedynczej dawki digoksyny (0,5 mg). Metformina Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na metforminę ani jej wartości C max po podawaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 3,5 dnia. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na R-warfarynę i S-warfarynę ani wartości C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), zaś działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny. Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w okresie ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Karmienie piersią U szczurów w okresie laktacji semaglutyd przenikał do mleka. Semaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Płodność Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka. Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U samic szczurów przy stosowaniu w dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki, stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ośmiu badaniach klinicznych fazy IIIa 4792 pacjentów otrzymywało semaglutyd w maksymalnej dawce 1 mg. Najczęściej zgłaszanymi w czasie badań klinicznych działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (bardzo często), biegunka (bardzo często) i wymioty (często). Objawy te były zwykle łagodne lub umiarkowane oraz krótkotrwałe. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiono zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych we wszystkich badaniach klinicznych fazy III (w tym w długoterminowym badaniu oceniającym incydenty sercowo- naczyniowe) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z cukrzycą typu 2 (co opisano dokładniej w punkcie 5.1). Częstość działań niepożądanych (z wyjątkiem powikłań retinopatii cukrzycowej, patrz przypis w tabeli 1) określono na podstawie zbiorczych danych z badań fazy IIIa, z wykluczeniem badania klinicznego oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe (więcej szczegółów zamieszczono pod tabelą).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych semaglutydu

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwośćc	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemiaa podczas stosowania z insuliną lub pochodnąsulfonylomocznika	hipoglikemiaa podczas stosowania z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi
		zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka		powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowejb
Zaburzenia serca			przyspieszenieczęstości akcjiserca
Zaburzenia	nudności	wymioty	ostre zapalenie		niedrożność jelitd
żołądka i jelit	biegunka	ból brzucha	trzustki
		wzdęcie brzucha	opóźnione
		zaparcie	opróżnianie
		dyspepsja	żołądka
		zapalenie żołądka
		choroba refluksowa
		przełyku

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
		odbijanie się nadmierne wytwarzanie gazówjelitowych
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych		kamica żółciowa
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej					obrzęk naczynioruchowyd
Zaburzenia ogólnei stany w miejscupodania		zmęczenie	reakcjew miejscu wstrzyknięcia
Badaniadiagnostyczne		zwiększona aktywnośćlipazyzwiększona aktywnośćamylazy zmniejszenie masyciała

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

a) Hipoglikemia zdefiniowana jako ciężka (wymagająca pomocy innej osoby) lub objawowa z jednoczesnym stężeniem glukozy we krwi <3,1 mmol/l. b) Na powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej składają się: konieczność fotokoagulacji siatkówki, konieczność leczenia preparatami podawanymi do ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego, utrata wzroku związana z cukrzycą (niezbyt często). Częstość określona na podstawie badania klinicznego oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe. c) Termin ogólny obejmujący także zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka i pokrzywka. d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Trwające dwa lata badanie kliniczne oceniające incydenty sercowo-naczyniowe i bezpieczeństwo W populacji pacjentów obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, profil działań niepożądanych był podobny do profilu zaobserwowanego w innych badaniach fazy IIIa (opisanych w punkcie 5.1).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania semaglutydu w monoterapii. Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (1,2% pacjentów, 0,03 zdarzenia na pacjento-rok) lub insuliną (1,5% pacjentów, 0,02 zdarzenia na pacjento-rok). Kilka przypadków (0,1% pacjentów, 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) zaobserwowano podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodne sulfonylomocznika. Hipoglikemia, zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association, ADA), wystąpiła u 11,3% pacjentów (0,3 zdarzenia na pacjento-rok) po dodaniu semaglutydu w dawce 1 mg do inhibitora SGLT2 w badaniu SUSTAIN 9 w porównaniu z 2,0% (0,04 zdarzenia na pacjento-rok) pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

Ciężką hipoglikemię odnotowano odpowiednio u 0,7% (0,01 zdarzenia na pacjento-rok) i 0% pacjentów. W trwającym 40 tygodni badaniu fazy IIIb u pacjentów otrzymujących semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg większość przypadków hipoglikemii (45 z 49 epizodów) wystąpiła, gdy semaglutyd był stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem lub insuliną. Podsumowując, wyniki badania nie wykazały zwiększonego ryzyka hipoglikemii po podaniu semaglutydu w dawce 2 mg. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego U odpowiednio 17% oraz 19,9% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 0,5 mg oraz 1 mg wystąpiły nudności, u 12,2% oraz 13,3% biegunka, zaś u 6,4% oraz 8,4% wymioty. W większości objawy były łagodne lub umiarkowane oraz krótkotrwałe. Doprowadziły one do zaprzestania leczenia u 3,9% oraz 5% pacjentów. Zdarzenia tego typu zgłaszano najczęściej w pierwszych miesiącach stosowania leczenia.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z małą masą ciała leczonych semaglutydem może wystąpić więcej objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego. W trwającym 40 tygodni badaniu fazy IIIb u pacjentów otrzymujących semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg nudności występowały u podobnego odsetka pacjentów leczonych zarówno semaglutydem w dawce 1 mg, jak i 2 mg. Biegunka i wymioty wystąpiły u większego odsetka pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 2 mg niż semaglutydem w dawce 1 mg. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego doprowadziły do przerwania leczenia u podobnego odsetka pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 1 mg oraz 2 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorem SGLT2 w badaniu SUSTAIN 9, zaparcia i choroba refluksowa przełyku wystąpiły odpowiednio u 6,7% i 4% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 1 mg, w porównaniu z brakiem zdarzeń u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych zdarzeń nie uległa zmniejszeniu wraz z upływem czasu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

Ostre zapalenie trzustki Częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki zgłaszanego w badaniach klinicznych fazy IIIa wynosiła odpowiednio 0,3% dla semaglutydu i 0,2% dla leku porównawczego. W trwającym dwa lata badaniu klinicznym oceniającym ryzyko sercowo-naczyniowe częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0,5% dla semaglutydu i 0,6% dla placebo (patrz punkt 4.4). Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej W trwającym dwa lata badaniu klinicznym wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, z długim czasem trwania cukrzycy i nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem (3%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania. Systematyczna ocena powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej była przeprowadzana tylko w badaniu dotyczącym zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach klinicznych trwających do 1 roku obejmujących 4807 pacjentów z cukrzycą typu 2 działania niepożądane dotyczące retinopatii cukrzycowej zgłoszono w podobnym odsetku u osób leczonych semaglutydem (1,7%) i lekami porównawczymi (2,0%). Odstawienie produktu w wyniku działania niepożądanego Częstość przypadków odstawienia produktu na skutek działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 6,1% i 8,7% w przypadku pacjentów leczonych dawką 0,5 mg i 1 mg semaglutydu w porównaniu do 1,5% w przypadku stosowania placebo. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia produktu były zaburzenia układu pokarmowego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

wysypka w miejscu wstrzyknięcia, rumień) odnotowano u 0,6% i 0,5% pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg. Objawy te były zwykle łagodne. Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących semaglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym czasie po zakończeniu badań był mały (1–3%); na końcu badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1. Przyspieszenie częstości akcji serca W przypadku stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem Ozempic w badaniach fazy IIIa zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę średnio o 1 do 6 uderzeń na minutę w stosunku do wartości wyjściowej od 72 do 76 uderzeń na minutę. W długoterminowym badaniu z udziałem osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, po 2 latach leczenia zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca powyżej 10 uderzeń na minutę u 16% pacjentów leczonych produktem Ozempic w porównaniu do 11% pacjentów przyjmujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W trakcie badań klinicznych odnotowano przypadki przedawkowania pojedynczej dawki do 4 mg i do 4 mg w ciągu tygodnia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania semaglutydu. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie objawowe w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06. Mechanizm działania Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1 aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptory GLP-1 występują również w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach klinicznych semaglutyd wywierał korzystny wpływ na stężenie lipidów w osoczu, obniżał skurczowe ciśnienie krwi oraz zmniejszał stan zapalny. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki. Działanie farmakodynamiczne Wszystkie oceny farmakodynamiczne wykonano po 12 tygodniach leczenia (włączając zwiększanie dawki) w stanie równowagi podczas stosowania dawki 1 mg semaglutydu raz na tydzień.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy na czczo i po posiłkach Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie dawki 1 mg semaglutydu powodowało bezwzględne zmniejszenie stężenia glukozy w stosunku do wartości wyjściowej (mmol/l) oraz względne zmniejszenie w porównaniu do placebo (%) w odniesieniu do glukozy na czczo (1,6 mmol/l; zmniejszenie o 22%), glukozy 2 godziny po posiłku (4,1 mmol/l; zmniejszenie o 37%), średniego stężenia glukozy w ciągu 24 godzin (1,7 mmol/l; zmniejszenie o 22%) i wahań stężenia glukozy po 3 posiłkach (0,6–1,1 mmol/l) w porównaniu do placebo. Semaglutyd zmniejszał stężenie glukozy na czczo po pierwszej dawce. Czynność komórek beta i wydzielanie insuliny Semaglutyd poprawia czynność komórek beta. W porównaniu do placebo semaglutyd poprawiał pierwszą i drugą fazę wydzielania insuliny, powodując odpowiednio trzykrotny i dwukrotny wzrost wydzielania oraz zwiększał maksymalną zdolność wydzielania w komórkach beta u pacjentów z cukrzycą typu 2.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto w porównaniu do placebo semaglutyd zwiększał stężenie insuliny na czczo. Wydzielanie glukagonu Semaglutyd zmniejsza stężenie glukagonu na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd powodował następujące względne zmniejszenie stężenia glukagonu w porównaniu do placebo: stężenie glukagonu na czczo (o 8–21%), stężenie glukagonu po posiłkach (o 14–15%) i średnie stężenie glukagonu w ciągu 24 godzin (o 12%). Wydzielanie insuliny i glukagonu zależne od stężenia glukozy Semaglutyd zmniejszał duże stężenia glukozy we krwi poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. Podczas leczenia semaglutydem szybkość wydzielania insuliny u pacjentów z cukrzycą typu 2 była porównywalna do szybkości wydzielania insuliny u osób zdrowych.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas wywołanej hipoglikemii semaglutyd w porównaniu do placebo nie zmienił przeciwregulacyjnych odpowiedzi w postaci zwiększonego stężenia glukagonu i nie zaburzał zmniejszenia stężenia peptydu C u pacjentów z cukrzycą typu 2. Opróżnianie żołądka Semaglutyd wywoływał niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka, zmniejszając tym samym szybkość, z jaką glukoza pojawiała się we krwi krążącej po posiłku. Apetyt, podaż kalorii i dobór pokarmów W porównaniu z placebo semaglutyd powodował zmniejszenie przyjmowania kalorii w 3 kolejnych dowolnie złożonych posiłkach o 18–35%. Pozostawało to w zgodności z wywołanym przez semaglutyd hamowaniem apetytu na czczo i po posiłkach, lepszą kontrolą spożywania posiłków, mniejszą liczbą epizodów nagłego głodu oraz względnie mniejszą ochotą na pokarmy wysokotłuszczowe.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie lipidów na czczo i po posiłkach Semaglutyd w porównaniu do placebo zmniejszał stężenia triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang . very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 12% i 21%. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu o >40%. Badanie elektrofizjologiczne serca (QTc) Wpływ semaglutydu na repolaryzację serca analizowano w szczegółowym badaniu QTc. Semaglutyd w dawkach do 1,5 mg w stanie równowagi nie wydłużał odstępów QTc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Celem leczenia cukrzycy typu 2 jest zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg raz na tydzień oceniano w sześciu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy IIIa prowadzonych z udziałem 7215 pacjentów z cukrzycą typu 2 (4107 pacjentów leczonych semaglutydem).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pięciu badaniach (SUSTAIN 1–5) głównym celem była ocena skuteczności kontroli glikemii, zaś w jednym badaniu (SUSTAIN 6) głównym celem była ocena zdarzeń sercowo- naczyniowych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu w dawce 2 mg raz na tydzień oceniano w badaniu klinicznym fazy IIIb (SUSTAIN FORTE) z udziałem 961 pacjentów. W celu porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg raz na tydzień oraz dulaglutydu w dawce odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg raz na tydzień, przeprowadzono dodatkowo badanie kliniczne fazy IIIb (SUSTAIN 7) z udziałem 1201 pacjentów. Badanie fazy IIIb (SUSTAIN 9) przeprowadzono w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa semaglutydu jako leczenia dodanego do terapii inhibitorem SGLT2. Podczas leczenia semaglutydem wykazano trwałe, statystycznie częstsze i klinicznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c i masy ciała w okresie do dwóch lat w porównaniu z placebo i leczeniem porównawczym (sitagliptyna, insulina glargine, eksenatyd ER i dulaglutyd).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, wyjściowej wartości BMI, wyjściowej masy ciała (kg), czasu trwania cukrzycy oraz stopnia zaburzenia czynności nerek. Wyniki dotyczą okresu, w którym leczenie stosowano u wszystkich zrandomizowanych uczestników (analizy oparte na mieszanych modelach powtarzanych pomiarów lub wielokrotnej imputacji). Ponadto przeprowadzone zostało badanie fazy IIIb (SUSTAIN 11), mające na celu ocenę efektu działania semaglutydu w porównaniu do insuliny aspart, oba stosowane jako leczenie dodane do metforminy przy dostosowanej dawce insuliny glargine (U100). Szczegółowe informacje zostały podane poniżej. SUSTAIN 1 – Monoterapia W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 388 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą diety i wysiłku fizycznego zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg lub 1 mg raz na tydzień lub placebo.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 SUSTAIN 1: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	128	130	129
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,1	8,0
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-1,6	0
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,7; -1,1]a	-1,5 [-1,8; -1,2]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c<7%	74	72	25
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,7	9,9	9,7
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,5	-2,3	-0,6
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,8	96,9	89,1
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,7	-4,5	-1,0
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-2,7 [-3,9; -1,6]a	-3,6 [-4,7; -2,4]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 2 – Semaglutyd w porównaniu do sitagliptyny, oba w skojarzeniu z 1–2 doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi (metforminą i (lub) tiazolidynodionami) W trwającym 56 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, populację 1231 pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w skojarzeniu z metforminą (94%) i (lub) tiazolidynodionami (6%). Tabela 3 SUSTAIN 2: Wyniki po 56 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Sitagliptyna 100 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	409	409	407
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,0	8,0	8,2
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,3	-1,6	-0,5
Różnica w porównaniu z sitagliptyną [95% CI]	-0,8 [-0,9; -0,6]a	-1,1 [-1,2; -0,9]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	69	78	36
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,3	9,3	9,6
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,1	-2,6	-1,1
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,9	89,2	89,3
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,3	-6,1	-1,9
Różnica w porównaniu z sitagliptyną [95% CI]	-2,3 [-3,1; -1,6]a	-4,2 [-4,9; -3,5]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Sitagliptyna

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

. . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Sitagliptyna

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HbA 1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Masa ciała (kg) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Rysunek 1 Średnia zmiana wartości HbA 1c (%) i masy ciała (kg) od poziomu wyjściowego do 56. tygodnia badania SUSTAIN 7 – Semaglutyd w porównaniu do dulaglutydu, oba w skojarzeniu z metforminą W trwającym 40 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 1201 pacjentów, którzy przyjmowali metforminę zrandomizowano do równolicznych grup, w których pacjenci przyjmowali odpowiednio semaglutyd w dawce 0,5 mg, dulaglutyd w dawce 0,75 mg, semaglutyd w dawce 1 mg lub dulaglutyd w dawce 1,5 mg, wszystkie podawane raz na tydzień. W badaniu porównano semaglutyd w dawce 0,5 mg do dulaglutydu w dawce 0,75 mg oraz semaglutyd w dawce 1 mg do dulaglutydu w dawce 1,5 mg. Zaburzenia żołądka i jelit były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi i występowały u podobnego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg [129 pacjentów (43%)], semaglutyd w dawce 1 mg [133 pacjentów (44%)] i dulaglutyd w dawce 1,5 mg [143 pacjentów (48%)]; zaburzenia żołądka i jelit wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów, którzy przyjmowali dulaglutyd w dawce 0,75 mg [100 pacjentów (33%)].

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 40. zanotowano przyspieszenie tętna w przypadku semaglutydu (0,5 mg i 1 mg) o odpowiednio 2,4 i 4,0 uderzeń/min oraz w przypadku dulaglutydu (0,75 mg i 1,5 mg) o odpowiednio 1,6 i 2,1 uderzeń/min. Tabela 4 SUSTAIN 7: Wyniki po 40 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Dulaglutyd 0,75 mg	Dulaglutyd 1,5 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	301	300	299	299
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,3	8,2	8,2	8,2
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-1,8	-1,1	-1,4
Różnica w porównaniuz dulaglutydem [95% CI]	-0,4b[-0,6; -0,2]a	-0,4c[-0,6; -0,3]a	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c <7%	68	79	52	67
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,8	9,8	9,7	9,6
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,2	-2,8	-1,9	-2,2
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	96,4	95,5	95,6	93,4
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,6	-6,5	-2,3	-3,0
Różnica w porównaniu	-2,3b	-3,6c	–	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Dulaglutyd 0,75 mg	Dulaglutyd 1,5 mg
z dulaglutydem [95% CI]	[-3,0; -1,5]a	[-4,3; -2,8]a

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi b semaglutyd 0,5 mg w porównaniu do dulaglutydu 0,75 mg HbA1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Masa ciała (kg) c semaglutyd 1 mg w porównaniu do dulaglutydu 1,5 mg . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Dulaglutyd 0,75 mg Dulaglutyd 1,5 mg

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd 0,5 mg Semaglutyd 1 mg Dulaglutyd 0,75 mg Dulaglutyd 1,5 mg

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej Rysunek 2 Średnia zmiana wartości HbA 1c (%) i masy ciała (kg) od wartości wyjściowej do wartości w 40. tygodniu badania SUSTAIN 3 – Semaglutyd w porównaniu do eksenatydu ER, oba w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 56 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 813 pacjentów przyjmujących metforminę w monoterapii (49%) lub metforminę i pochodną sulfonylomocznika (45%) lub inne leki (6%) zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 1 mg lub eksenatyd ER w dawce 2 mg raz na tydzień. Tabela 5 SUSTAIN 3: Wyniki po 56 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd1 mg	Eksenatyd ER 2 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	404	405
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,4	8,3
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-0,9
Różnica w porównaniuz eksenatydem [95% CI]	-0,6 [-0,8; -0,4]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	67	40
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	10,6	10,4
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,8	-2,0
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	96,2	95,4
Zmiana po 56 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-5,6	-1,9
Różnica w porównaniuz eksenatydem [95% CI]	-3,8 [-4,6; -3,0]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 4 – Semaglutyd w porównaniu do insuliny glargine, oba w skojarzeniu z 1–2 doustnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi (metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika) W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z użyciem leku porównawczego, populację 1089 pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub insulinę glargine raz na dobę łącznie z leczeniem podstawowym metforminą (48%) lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika (51%). Tabela 6 SUSTAIN 4: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Insulina glargine
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	362	360	360
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,2	8,1
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-1,2	-1,6	-0,8
Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-0,4 [-0,5; -0,2]a	-0,8 [-1,0; -0,7]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	57	73	38
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,6	9,9	9,7
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-2,0	-2,7	-2,1
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	93,7	94,0	92,6
Zmiana po 30 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej	-3,5	-5,2	+1,2
Różnica w porównaniu z insuliną glargine [95% CI]	-4,6 [-5,3; -4,0]a	-6,34 [-7,0; -5,7]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 5 – Semaglutyd w porównaniu do placebo, oba w skojarzeniu z insuliną bazową W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 397 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną insuliną bazową z metforminą lub bez metforminy, zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub placebo. Tabela 7 SUSTAIN 5: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	132	131	133
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,4	8,3	8,4
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,4	-1,8	-0,1
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,6; -1,1]a	-1,8 [-2,0; -1,5]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c<7%	61	79	11
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,9	8,5	8,6
Zmiana po 30 tygodniach	-1,6	-2,4	-0,5

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 0,5 mg	Semaglutyd1 mg	Placebo
w stosunku do wartości wyjściowej
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	92,7	92,5	89,9
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,7	-6,4	-1,4
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-2,3 [-3,3; -1,3]a	-5,1 [-6,1; -4,0]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN FORTE – Semaglutyd w dawce 2 mg w porównaniu do semaglutydu w dawce 1 mg W trwającym 40 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 961 pacjentów w niewystarczającym stopniu kontrolowanych podczas leczenia metforminą z sulfonylomocznikiem lub bez sulfonylomocznika zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 2 mg raz na tydzień lub semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień. Leczenie semaglutydem w dawce 2 mg spowodowało uzyskanie statystycznie istotnie większego zmniejszenia stężenia HbA1c po 40 tygodniach w porównaniu do leczenia semaglutydem w dawce 1 mg. Tabela 8 SUSTAIN FORTE: Wyniki po 40 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd1 mg	Semaglutyd2 mg
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	481	480
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,8	8,9
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,9	-2,2
Różnica w porównaniuz semaglutydem w dawce 1 mg [95% CI]	–	-0,2 [-0,4; -0,1]a
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	58	68
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	10,9	10,7
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-3,1	-3,4
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	98,6	100,1
Zmiana po 40 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-6,0	-6,9
Różnica w porównaniuz semaglutydem w dawce 1 mg [95% CI]		-0,9 [-1,7; -0,2]b

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,001 (dwustronny) dla przewagi b p <0,05 (dwustronny) dla przewagi SUSTAIN 9 – Semaglutyd w porównaniu do placebo jako leczenie dodane do inhibitora SGLT2 z lub bez metforminy lub sulfonylomocznika W trwającym 30 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, 302 pacjentów z cukrzycą w niewystarczającym stopniu kontrolowaną podczas leczenia inhibitorem SGLT2 z lub bez metforminy lub sulfonylomocznika, przydzielono losowo do grupy otrzymującej semaglutyd w dawce 1,0 mg raz w tygodniu lub do grupy otrzymującej placebo. Tabela 9 SUSTAIN 9: Wyniki po 30 tygodniach badania

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd 1 mg	Placebo
Populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (Intent-to-Treat, ITT) (N)	151	151
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa (średnia)	8,0	8,1
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-1,5	-0,1
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-1,4 [-1,6; -1,2]a	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c <7%	78,7	18,7
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa (średnia)	9,1	8,9
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-2,2	0,0
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa (średnia)	89,6	93,8
Zmiana po 30 tygodniachw stosunku do wartości wyjściowej	-4,7	-0,9
Różnica w porównaniu z placebo[95% CI]	-3,8 [-4,7; -2,9]a	–

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p <0,0001 (dwustronny) dla przewagi, skorygowany pod względem wielokrotności na podstawie hierarchicznego schematu badania wartości HbA 1c i masy ciała SUSTAIN 11 – Semaglutyd w porównaniu do insuliny aspart, jako leczenie dodane do insuliny glargine i metforminy W trwającym 52 tygodnie otwartym badaniu klinicznym 1784 uczestników z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, po trwającym 12 tygodni wstępnym okresie leczenia insuliną glargine i metforminą, zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej semaglutyd raz w tygodniu (0,5 mg lub 1,0 mg) lub insulinę aspart trzy razy dziennie. We włączonej do badania populacji czas trwania cukrzycy wynosił 13,4 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,6% a docelowa wartość HbA 1c wynosiła 6,5–7,5%. W wyniku leczenia semaglutydem doszło do zmniejszenia wartości HbA 1c w 52. tygodniu (-1,5% dla semaglutydu w porównaniu z -1,2% dla insuliny aspart).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu grupach leczenia odnotowano małą liczbę ciężkich epizodów hipoglikemii (4 epizody u pacjentów przyjmujących semaglutyd w porównaniu z 7 epizodami u pacjentów przyjmujących insulinę aspart). Średnia masa ciała pacjentów przyjmujących semaglutyd uległa zmniejszeniu (-4,1 kg) w stosunku do wartości wyjściowej, natomiast uległa zwiększeniu masa ciała pacjentów przyjmujących insulinę aspart (+2,8 kg) i szacowana różnica między terapiami wynosiła -6,99 kg (95% CI -7,41 do -6,57) w 52. tygodniu. Leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika stosowaną w monoterapii W badaniu SUSTAIN 6 (patrz podpunkt „Choroby sercowo-naczyniowe”) 123 pacjentów wyjściowo przyjmowało pochodne sulfonylomocznika w monoterapii. Wyjściowe wartości HbA 1c dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio 8,2%, 8,4% i 8,4%.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany wartości HbA 1c po 30 tygodniach badania dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio -1,6%, -1,5% i 0,1%. Leczenie skojarzone mieszanką insulin ±1–2 doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi W badaniu SUSTAIN 6 (patrz podpunkt „Choroby sercowo-naczyniowe”) 867 pacjentów wyjściowo przyjmowało mieszankę insulin (w połączeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub bez). Wyjściowe wartości HbA 1c dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio 8,8%, 8,9% i 8,9%. Zmiany wartości HbA 1c po 30 tygodniach badania dla grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg, semaglutyd w dawce 1 mg i placebo wynosiły odpowiednio -1,3%, -1,8% i -0,4%. Choroby układu sercowo-naczyniowego W trwającym 104 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (SUSTAIN 6), 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg raz na tydzień, semaglutyd w dawce 1 mg raz na tydzień lub placebo w połączeniu z leczeniem standardowym.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres obserwacji trwał 2 lata. Badanie ukończyło 98% pacjentów, zaś stan zdrowia w punkcie końcowym badania był znany w przypadku 99,6% pacjentów. W badanej populacji 1598 pacjentów (48,5%) było w wieku ≥65 lat, 321 (9,7%) pacjentów było w wieku ≥75 lat i 20 (0,6%) pacjentów było w wieku ≥85 lat. W grupie badanej było 2358 pacjentów z prawidłową czynnością lub łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, 832 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz 107 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub chorobą nerek w stadium końcowym. W populacji pacjentów znalazło się 61% mężczyzn, średnia wieku wynosiła 65 lat, a średni wskaźnik BMI wynosił 33 kg/m 2 . Średni czas trwania cukrzycy wynosił 13,9 lat. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego niepożądanego incydentu sercowo-naczyniowego (MACE): zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba zdarzeń, które stanowiły główne elementy złożonego punktu końcowego MACE wyniosła 254, w tym 108 (6,6%) w grupie semaglutydu i 146 (8,9%) w grupie placebo. Wyniki dotyczące głównego i drugorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do układu sercowo- naczyniowego przedstawiono na rysunku 4. Leczenie semaglutydem o 26% zmniejszyło ryzyko wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu. Całkowita liczba zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonych zgonem zawałów serca lub niezakończonych zgonem udarów mózgu wyniosła odpowiednio 90, 111 i 71; w tym liczba pacjentów leczonych semaglutydem wyniosła odpowiednio 44 (2,7%), 47 (2,9%) i 27 (1,6%) (rysunek 4).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego wynikało głównie ze zmniejszenia liczby niezakończonych zgonem udarów mózgu (o 39%) oraz zmniejszenia liczby niezakończonych zgonem zawałów serca (o 26%) (rysunek 3).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie (%) HR: 0,74 95% CI 0,58: 0,95 Semaglutyd Placebo Liczba pacjentów obciążonych ryzykiem Czas od randomizacji (w tygodniach) Semaglutyd Placebo Rysunek 3 Wykres Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu (SUSTAIN 6)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgon z przyczyn sercowo-	0,98	44	46
naczyniowych	(0,65-1,48)	(2,7)	(2,8)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik Semaglutyd Placebo ryzyka (95% CI) N (%) N (%) Ogół pacjentów w populacji badanej (FAS, full analysis set) Główny punkt końcowy – MACE 0,74 (0,58- 0,95) 1648 (100) 108 (6,6) 1649 (100) 146 (8,9) Składowe MACE Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Inne drugorzędowe punkty końcowe Zgon bez względu na przyczynę 1,05 (0,74-1,50) 62 (3,8) 60 (3,6) 0,2 1. Przewaga semaglutydu 5. Przewaga placebo

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0,61	27	44
(0,38-0,99)	(1,6)	(2,7)
0,74	47	64
(0,51-1,08)	(2,9)	(3,9)

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 4 Wykres drzewkowy (typu forest plot): analiza czasu do pierwszego wystąpienia złożonego punktu końcowego, jego składowych oraz zgonu bez względu na przyczynę (SUSTAIN 6) Stwierdzono 158 przypadków wystąpienia nefropatii lub pogorszenia istniejącej nefropatii. Współczynnik ryzyka [95% CI] dla czasu do wystąpienia nefropatii (wystąpienia nowych przypadków przetrwałej makroalbuminurii, trwałego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, konieczności ciągłej terapii nerkozastępczej lub zgonu w związku z chorobą nerek) wyniósł 0,64 [0,46; 0,88] i był głównie wynikiem wystąpienia nowych przypadków przetrwałej makroalbuminurii. Masa ciała Po roku leczenia zmniejszenie masy ciała o ≥5% i ≥10% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (46% i 13%) oraz semaglutyd w dawce 1 mg (52 – 62% i 21 – 24%), w porównaniu z pacjentami przyjmującymi aktywne leki porównawcze: sitagliptynę (18% i 3%) lub eksenatyd ER (17% i 4%).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 40 tygodni badaniu porównawczym z dulaglutydem, zmniejszenie masy ciała o ≥5% i ≥10% uzyskano u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (44% i 14%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dulaglutyd w dawce 0,75 mg (23% i 3%), jak również u większego odsetka pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 1 mg (do 63% i 27%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dulaglutyd w dawce 1,5 mg (30% and 8%). W badaniu SUSTAIN 6 zaobserwowano istotne i trwałe zmniejszenie masy ciała w okresie od początku badania do 104. tygodnia badania u pacjentów przyjmujących semaglutyd odpowiednio w dawce 0,5 mg i 1 mg w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 0,5 mg i 1 mg placebo w połączeniu z leczeniem standardowym (odpowiednio -3,6 kg i -4,9 kg w porównaniu z -0,7 kg i -0,5 kg).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciśnienie krwi Obserwowano istotne zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego krwi u pacjentów przyjmujących semaglutyd w dawce 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) lub 1 mg (5,4–7,3 mmHg) w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną bazową. W odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego nie obserwowano istotnych różnic między semaglutydem a lekami porównawczymi. Po 40 tygodniach stosowania semaglutydu w dawce 2 mg i 1 mg zaobserwowano zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi, które wyniosło odpowiednio -5,3 mmHg i -4,5 mmHg. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań dotyczących produktu leczniczego Ozempic w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W porównaniu z natywnym GLP-1 semaglutyd charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym około 1 tygodnia, co daje możliwość podawania podskórnego raz na tydzień. Głównym mechanizmem wydłużonego działania produktu jest wiązanie z albuminami, prowadzące do zmniejszenia klirensu nerkowego produktu oraz jego ochrony przed rozkładem metabolicznym. Ponadto semaglutyd wykazuje oporność na rozkład przez enzym DPP-4. Wchłanianie Maksymalne stężenie występowało po 1–3 dniach po podaniu dawki. Stan stacjonarny był osiągany po 4–5 tygodniach podawania leku w dawce raz na tydzień. U pacjentów z cukrzycą typu 2 średnie stężenia w stanie stacjonarnym po podskórnym podawaniu semaglutydu w dawce 0,5 mg i 1 mg, wynosiły odpowiednio około 16 nmol/l i 30 nmol/l. W badaniu porównującym semaglutyd w dawce 1 mg i 2 mg średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 27 nmol/l i 54 nmol/l.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na semaglutyd zwiększała się dla dawek 0,5 mg, 1 mg i 2 mg w sposób proporcjonalny do dawki. Po podskórnym podawaniu semaglutydu w brzuch, udo lub ramię ekspozycja na lek była podobna. Bezwzględna biodostępność semaglutydu w podaniu podskórnym wyniosła 89%. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji semaglutydu po podskórnym podaniu pacjentom z cukrzycą typu 2 wynosiła około 12,5 l. Semaglutyd był w znacznym stopniu (>99%) wiązany przez albuminy osocza. Biotransformacja Przed wydaleniem semaglutyd jest intensywnie metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Przypuszcza się, że w metabolizmie semaglutydu uczestniczy enzym obojętna endopeptydaza (NEP). Eliminacja W badaniu klinicznym obejmującym podskórne podanie pojedynczej dawki znakowanego radioizotopem semaglutydu stwierdzono, że semaglutyd był wydalany głównie z moczem i kałem; około 2/3 było wydalane z moczem, zaś około 1/3 — z kałem.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 3% dawki było wydalane z moczem jako semaglutyd niezmieniony. U pacjentów z cukrzycą typu 2 klirens semaglutydu wynosił około 0,05 l/h. Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Jak stwierdzono na podstawie danych z badań fazy IIIa z udziałem pacjentów w wieku 20–86 lat, wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Płeć, rasa i pochodzenie etniczne Płeć, rasa (przedstawiciele rasy białej, rasy czarnej lub afroamerykańskiej, rasy azjatyckiej) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie, Latynosi, osoby pochodzenia nie latynoskiego, nie hiszpańskiego) nie miały wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Masa ciała Masa ciała ma wpływ na ekspozycję na semaglutyd.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Większa masa ciała prowadzi do zmniejszenia ekspozycji; 20-procentowa różnica masy między dwiema osobami prowadzi do około 16-procentowej różnicy w ekspozycji na lek. Dawki semaglutydu wynoszące 0,5 mg i 1 mg zapewniają odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową u pacjentów z masą ciała w zakresie od 40 do 198 kg. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Wykazano to po podaniu pojedynczej dawki 0,5 mg semaglutydu pacjentom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek (pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentom dializowanym) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wykazano to również w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniem czynności nerek na podstawie wyników badań klinicznych fazy IIIa, chociaż doświadczenie ze stosowaniem leku u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym było ograniczone.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na ekspozycję na semaglutyd. Farmakokinetykę semaglutydu oceniano u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności wątroby (pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, w badaniu klinicznym obejmującym podanie semaglutydu w pojedynczej dawce 0,5 mg. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania semaglutydu u dzieci i młodzieży. Immunogenność Przeciwciała przeciwko semaglutydowi podczas leczenia semaglutydem w dawce 1 mg i 2,4 mg stwierdzane były rzadko (patrz punkt 4.8) i nie miały wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Efektem działania leków z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni były niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością, semaglutyd u szczurów i myszy przy klinicznie istotnej ekspozycji wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie zaobserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Guzy z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uważa się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (owulacji). W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja klinicznie istotna. Semaglutyd wywoływał znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz przeżywalności i wzrostu zarodków. U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód. W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu semaglutydu na reprodukcję królików i małp cynomolgus , stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji na semaglutyd. Te obserwacje były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę w związku z bezpośrednim działaniem na GLP-1. Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego u małp cynomolgus .

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary niemowląt przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu. U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji u każdej z płci, jak również na zdolność utrzymania ciąży u samic.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem Ozempic 0,25 mg, 0,5 mg i 1 mg 3 lata. Ozempic 2 mg 2 lata. Po pierwszym otwarciu Okres ważności w trakcie stosowania: 6 tygodni. Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C lub w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać produktu Ozempic. Jeśli wstrzykiwacz nie jest używany, należy nakładać nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Nie zamrażać produktu Ozempic. W celu ochrony przed światłem trzymać nasadkę na wstrzykiwaczu.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład szklany 1,5 ml lub 3 ml (szkło typu I) zamknięty z jednej strony tłokiem gumowym (chlorobutyl), zaś z drugiej strony nasadką aluminiową z laminowaną wkładką gumową (chlorobutyl/poliizopren). Wkład znajduje się w jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, polioksymetylenu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenowego. Wielkości opakowań Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,25 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 1,5 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,5 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dane farmaceutyczne

3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. 3 ml: Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 0,5 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 1 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie 4 dawek po 2 mg. 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz i 4 jednorazowe igły NovoFine Plus. 3 fabrycznie napełnione wstrzykiwacze i 12 jednorazowych igieł NovoFine Plus. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy poinformować pacjenta, aby usuwał igłę po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz bez nałożonej igły. Może to zapobiec blokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu leku. Wstrzykiwacz może być stosowany tylko przez jedną osobę. Produkt leczniczy Ozempic nie powinien być stosowany, jeśli nie jest przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny. Produktu leczniczego Ozempic nie należy stosować jeśli był zamrożony. Produkt leczniczy Ozempic można podawać stosując jednorazowe igły o grubości 30G, 31G oraz 32G i długości do 8 mm. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Dawkowanie

U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Dawkowanie

– Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Semaglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. U pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku gwałtownego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1 (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem pacjentów po operacji bariatrycznej.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie na układ pokarmowy i ryzyko odwodnienia Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może się wiązać z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego mogącymi powodować odwodnienie, które w rzadkich przypadkach może prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów przyjmujących semaglutyd o możliwym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, aby podjęli odpowiednie działania zapobiegające odwodnieniu. Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu; po potwierdzeniu zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.2). Retinopatia cukrzycowa U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem podawanym podskórnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej. Ryzyka tego nie można wykluczyć w przypadku semaglutydu podawanego doustnie (patrz dane w punkcie 4.8). Podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z retinopatią cukrzycową należy zachować ostrożność. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii jest związana z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale nie można wykluczyć innych mechanizmów.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwała kontrola glikemii zmniejsza ryzyko retinopatii cukrzycowej. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem podawanym doustnie w dawkach 25 mg i 50 mg pacjentów z cukrzycą typu 2 z niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową. Odpowiedź na leczenie W celu uzyskania optymalnego działania semaglutydu zaleca się przestrzeganie schematu dawkowania. Jeśli odpowiedź na leczenie semaglutydem jest mniejsza niż oczekiwano, należy zwrócić uwagę na to, że wchłanianie semaglutydu jest bardzo zmienne i może być bardzo małe (u 2- 4% pacjentów brak ekspozycji); podobnie całkowita biodostępność semaglutydu jest mała. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki u osób dorosłych.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpłynąć na wchłanianie innych doustnych produktów leczniczych. Wpływ semaglutydu na inne produkty lecznicze Tyroksyna Po podaniu pojedynczej dawki lewotyroksyny całkowita ekspozycja (pole pod krzywą; ang. area under the curve, AUC) na tyroksynę (skorygowana z uwzględnieniem poziomów endogennych) wzrosła o 33%. Maksymalna ekspozycja (C max ) pozostała niezmieniona. Podczas jednoczesnego leczenia pacjentów semaglutydem i lewotyroksyną należy rozważyć monitorowanie czynności tarczycy. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił wartości AUC ani C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny, również działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Interakcje

Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR. Rozuwastatyna Wartość AUC rozuwastatyny w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem zwiększyła się o 41% [90% CI: 24;60]. Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny rozuwastatyny zmienność ekspozycji jest uznawana za nieistotną klinicznie. Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, metformina, furosemid Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), metforminy ani furosemidu w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem. Nie oceniono interakcji z produktami leczniczymi o bardzo małej biodostępności (1%).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na semaglutyd Omeprazol Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max semaglutydu w przypadku jednoczesnego przyjmowania z omeprazolem. W badaniu dotyczącym farmakokinetyki semaglutydu podawanego jednocześnie z pięcioma innymi tabletkami wartość AUC semaglutydu zmniejszyła się o 34%, a wartość C max o 32%. Dane te sugerują, że obecność w żołądku wielu tabletek podanych jednocześnie z semaglutydem wpływa na jego wchłanianie. Po podaniu semaglutydu pacjenci powinni odczekać 30 minut przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Karmienie piersią U szczurów w okresie laktacji semaglutyd, sól sodowa kwasu salkaprozowego i (lub) metabolity przenikały do mleka. Produkt leczniczy Rybelsus nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Płodność Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów. U samic szczurów przy stosowaniu dawek powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, głównie w okresie zwiększania dawki produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy. W razie występowania zawrotów głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W 10 badaniach klinicznych fazy IIIa 5707 pacjentów otrzymywało semaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi. Czas trwania leczenia wynosił od 26 tygodni do 78 tygodni. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w trakcie badań klinicznych były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (bardzo często), biegunka (bardzo często) i wymioty (często). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiono zestawienie działań niepożądanych stwierdzonych w badaniach klinicznych fazy III (co opisano dokładniej w punkcie 5.1) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Częstość działań niepożądanych (z wyjątkiem powikłań retinopatii cukrzycowej oraz dyzestezji, patrz przypisy w tabeli 1) określono na podstawie zbiorczych danych z badań fazy IIIa, wykluczając badanie kliniczne oceniające zdarzenia sercowo-naczyniowe.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych semaglutydu podawanego doustnie

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunolo- gicznego			nadwrażli-wośćc	reakcja ana- filaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia podczas stosowaniaz insuliną lub pochodną sulfonylo- mocznikaa	hipoglikemia podczas stosowaniaz innymi doustnymi lekami przeciwcu- krzycowymia zmniejszenieapetytu
Zaburzeniaoka		powikłania wynikające z retinopatiicukrzycowejb
Zaburzeniaserca			przyspiesze-nie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności biegunka	wymioty ból brzucha wzdęcie brzuchazaparcie dyspepsja	odbijanie się opóźnione opróżnianie żołądka	ostre zapalenie trzustki	niedrożnośćjelitd

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
		zapalenie żołądka choroba refluksowa przełyku nadmierne wytwarzaniegazów jelitowych
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych			kamica żółciowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie
Badania diagnostycz- ne		zwiększona aktywność lipazy zwiększona aktywnośćamylazy	zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy dyzestezjae	zaburzenia smaku

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

a) Hipoglikemię zdefiniowano jako stężenie glukozy we krwi < 3,0 mmol/l lub < 54 mg/dl. b) Do powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej należą: konieczność fotokoagulacji siatkówki, konieczność leczenia preparatami podawanymi do ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego i utrata wzroku związana z cukrzycą (niezbyt często). Częstość określono na podstawie badania klinicznego oceniającego zdarzenia sercowo-naczyniowe podczas podskórnego podawania semaglutydu, jednak nie można wykluczyć, że stwierdzone ryzyko powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej dotyczy także produktu leczniczego Rybelsus. c) Termin ogólny obejmujący także zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka i pokrzywka. d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. e) Częstość określono na podstawie wyników badania PIONEER PLUS dla dawek 25 mg i 50 mg. Więcej informacji, patrz nagłówek Dyzestezja poniżej.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (< 0,1% pacjentów, < 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) lub insuliną (1,1% pacjentów, 0,013 zdarzenia na pacjento-rok). Kilka przypadków (0,1% pacjentów, 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) zaobserwowano podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodne sulfonylomocznika. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego U 15% pacjentów leczonych semaglutydem wystąpiły nudności, u 10% wystąpiła biegunka, natomiast u 7% wystąpiły wymioty. W większości zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były krótkotrwałe. Doprowadziły one do zaprzestania leczenia u 4% pacjentów. Zdarzenia tego typu zgłaszano najczęściej w pierwszych miesiącach stosowania leczenia.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniu PIONEER PLUS, podczas leczenia semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg, nudności wystąpiły u odpowiednio 27% i 27% pacjentów, biegunka u odpowiednio 13% i 14% pacjentów, a wymioty u odpowiednio 17% i 18% pacjentów. Wystąpienie tych zdarzeń skutkowało zakończeniem leczenia u odpowiednio 6% i 8% pacjentów. Większość zdarzeń miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i było krótkotrwałe. Zdarzenia były najczęściej zgłaszane podczas zwiększania dawki w pierwszych miesiącach leczenia. Potwierdzone rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki było zgłaszane w badaniach klinicznych fazy IIIa, dla semaglutydu (< 0,1%) i dla produktu porównawczego (0,2%). W badaniu klinicznym oceniającym ryzyko sercowo-naczyniowe częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0,1% dla semaglutydu i 0,2% dla placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej W trwającym dwa lata badaniu klinicznym dotyczącym semaglutydu podawanego podskórnie wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i długim czasem trwania cukrzycy oraz nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie (3,0%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną. Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania. Systematyczna ocena powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej była przeprowadzana tylko w badaniu dotyczącym oceny zdarzeń sercowo- naczyniowych podczas podskórnego podawania semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Rybelsus trwających do 18 miesięcy, w których uczestniczyło 6352 pacjentów z cukrzycą typu 2, zgłoszono podobny odsetek działań niepożądanych związanych z retinopatią cukrzycową u osób leczonych semaglutydem (4,2%) i u osób leczonych produktami porównawczymi (3,8%). Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących semaglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania był mały (0,5%), a na końcu badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

Przyspieszenie częstości akcji serca Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca. W badaniach fazy IIIa u pacjentów leczonych produktem Rybelsus zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę (bpm) średnio o 0 do 4 uderzeń względem wartości wyjściowych od 69 do 76 uderzeń serca na minutę (bpm). Dyzestezja Zdarzenia związane z obrazem klinicznym zmienionego czucia skórnego, takie jak: parestezja, ból skóry, wrażliwość skóry, dyzestezja i uczucie pieczenia skóry, zgłoszono u 2,1% i 5,2% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie w dawce, odpowiednio, 25 mg and 50 mg. Zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i u większości pacjentów ustąpiły w trakcie kontynuacji leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania semaglutydu w badaniach klinicznych dotyczyły zaburzeń żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie objawowe w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów (patrz punkt 5.2). Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06 Mechanizm działania Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszania stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm działania semaglutydu jest niezależny od drogi podania. Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptory GLP-1 występują w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach klinicznych wykazano, że semaglutyd wywiera korzystny wpływ na stężenie lipidów w osoczu, obniża skurczowe ciśnienie krwi oraz zmniejsza stany zapalne. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki. Działanie farmakodynamiczne Opisane poniżej oceny farmakodynamiczne wykonano po 12 tygodniach leczenia polegającego na doustnym podawaniu semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy na czczo i po posiłkach Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie semaglutydem powodowało względne zmniejszenie stężenia glukozy w porównaniu do placebo o 22% [13; 30] na czczo oraz o 29% [19; 37] po posiłkach. Wydzielanie glukagonu Semaglutyd zmniejsza stężenie glukagonu po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd powodował następujące względne zmniejszenie stężenia glukagonu w porównaniu do placebo: zmniejszenie stężenia glukagonu po posiłkach o 29% [15; 41]. Opróżnianie żołądka Semaglutyd powoduje niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka, z ekspozycją na paracetamol (AUC 0-1h ) o 31% [13; 46] mniejszą w trakcie pierwszej godziny po posiłku, zmniejszając tym samym szybkość, z jaką glukoza pojawia się w krwiobiegu po posiłku.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie lipidów na czczo i po posiłkach Semaglutyd w porównaniu do placebo zmniejszał stężenia na czczo triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 19% [8; 28] i 20% [5; 33]. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i cholesterolu VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu odpowiednio o 24% [9; 36] i 21% [7; 32]. Stężenie ApoB48 było mniejsze zarówno na czczo, jak i po posiłku, odpowiednio o 25% [2; 42] i 30% [15; 43]. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rybelsus oceniono w ośmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy IIIa. W badaniach klinicznych fazy IIIa stosowano tabletki zawierające semaglutyd w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg, które są biorównoważne z semaglutydem w dawkach 1,5 mg, 4 mg i 9 mg, odpowiednio.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W siedmiu badaniach głównym celem była ocena skuteczności kontroli glikemii, a w jednym badaniu głównym celem była ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach uczestniczyło 8842 zrandomizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2 (5169 leczonych semaglutydem), w tym 1165 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Średni wiek pacjentów wynosił 61 lat (od 18 do 92 lat), przy czym 40% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 8% w wieku 75 lat i powyżej. Skuteczność stosowania semaglutydu porównano z placebo lub z produktami porównawczymi (sitagliptyną, empagliflozyną i liraglutydem). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu podawanego raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg oceniono w badaniu fazy IIIb (PIONEER PLUS), do którego zrandomizowano 1606 pacjentów. Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, masy ciała, wartości BMI, czasu trwania cukrzycy, chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz stopnia zaburzenia czynności nerek w momencie rozpoczęcia badania.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PIONEER 1 — Monoterapia W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 703 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą diety i wysiłku fizycznego zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę. Tabela 2 Wyniki 26-tygodniowego badania klinicznego, porównującego semaglutyd z placebo w monoterapii (PIONEER 1)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	175	175	178
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,4	−0,3

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,1; −0,6]*	−1,1 [−1,3; −0,9]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	69§	77§	31
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,0	8,8	8,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,5	−1,8	−0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,4 [−1,9; −0,8]§	−1,6 [−2,1; −1,2]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	89,0	88,1	88,6
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,3	−3,7	−1,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,9; 0,1]	−2,3 [−3,1; −1,5]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 2 — Porównanie semaglutydu z empagliflozyną, oba leki w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 822 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg raz na dobę lub empagliflozynę w dawce 25 mg raz na dobę, oba leki w skojarzeniu z metforminą. Tabela 3 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z empagliflozyną (PIONEER 2)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Empagliflozyna25 mg
Populacja objęta analizą (N)	411	410
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,1	8,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,3	−0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,4 [−0,6; −0,3]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0%	67§	40
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,5	9,7
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−2,0
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	0,0 [−0,2; 0,3]	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,9	91,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,8	−3,7
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,1 [−0,7; 0,5]	–
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,3	−0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,4 [−0,5; −0,3]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0%	66§	43
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,8	−3,6

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Empagliflozyna25 mg
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,2 [−0,9; 0,5]	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji. * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 3 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 1864 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie wartości HbA 1c i masy ciała utrzymywało się przez cały czas trwania badania wynoszący 78 tygodni. Tabela 4 Wyniki 78-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 3)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N)	465	465	467
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,4	8,3	8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,0	−1,3	−0,8
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,3 [−0,4; −0,1]*	−0,5 [−0,6; −0,4]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0%	44§	56§	32
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,4	9,3	9,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,7	−0,9
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,3 [−0,6; 0,0]§	−0,8 [−1,1; −0,5]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,3	91,2	90,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,2	−3,1	−0,6
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,6 [−2,0; −1,1]*	−2,5 [−3,0; −2,0]*	–
Tydzień 78
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,8	−1,1	−0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,1 [−0,3; 0,0]	−0,4 [−0,6; −0,3]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	39§	45§	29
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,7	−3,2	−1,0
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,7 [−2,3; −1,0]§	−2,1 [−2,8; −1,5]§	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 4 — Porównanie semaglutydu z liraglutydem i placebo, wszystkie w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i inhibitorem SGLT2 W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 711 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg, liraglutyd w dawce 1,8 mg we wstrzyknięciach podskórnych lub placebo raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i inhibitorem SGLT2.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z liraglutydem i placebo (PIONEER 4)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Liraglutyd 1,8 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	285	284	142
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,1	−0,2
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,1 [−0,3; 0,0]	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,1 [−1,2; −0,9]*	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	68§,a	62	14
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,3	9,3	9,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−1,9	−0,4
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,1 [−0,4; 0,1]	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,6 [−2,0; −1,3]§	–	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	92,9	95,5	93,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−4,4	−3,1	−0,5
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−1,2 [−1,9; −0,6]*	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−3,8 [−4,7; −3,0]*	–	–
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−0,9	−0,2
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,3 [−0,5; −0,1]§	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,0 [−1,2; −0,8]§	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	61§,a	55	15
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−4,3	−3,0	−1,0

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Liraglutyd 1,8 mg	Placebo
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−1,3 [−2,1; −0,5]§	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−3,3 [−4,3; −2,4]§	–	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. a vs placebo PIONEER 5 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną bazową lub metforminą i insuliną bazową lub metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 324 pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany produkt dołączono do ustalonego schematu przeciwcukrzycowego leczenia pacjenta sprzed badania. Tabela 6 Wyniki 26-tygodniowego badania porównującego semaglutyd z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (PIONEER 5)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	163	161
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,0	−0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,8 [−1,0; −0,6]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	58§	23
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,1	9,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,5	−0,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,2 [−1,7; −0,6]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,3	90,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,4	−0,9
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−2,5 [−3,2; −1,8]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 7 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą, inhibitorami SGLT2, pochodną sulfonylomocznika lub tiazolidynodionami. Badanie dotyczące elastycznego dostosowania dawki W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 504 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd (elastyczne dostosowanie dawki 3 mg, 7 mg i 14 mg raz na dobę) lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi (metformina, inhibitory SGLT2, pochodne sulfonylomocznika lub tiazolidynodiony).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę semaglutydu dostosowywano co 8 tygodni na podstawie odpowiedzi glikemicznej pacjenta i tolerancji. Dawka sitagliptyny wynosząca 100 mg pozostawała stała. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu oceniono w tygodniu 52. W tygodniu 52. odsetek pacjentów leczonych semaglutydem w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg wynosił odpowiednio około 10%, 30% i 60%. Tabela 7 Wyniki 52-tygodniowego badania dotyczącego elastycznego dostosowania dawki, porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 7)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd zmienna dawka	Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N)	253	251
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,3	8,3
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%1	58*	25
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	88,9	88,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,6	−0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,9 [−2,6; −1,2]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia (16,6% pacjentów przyjmujących zmienną dawkę semaglutydu i 9,2% pacjentów przyjmujących sitagliptynę, przy czym odpowiednio 8,7% i 4,0% przypadków wynikało ze zdarzeń niepożądanych) lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność (w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans). PIONEER 8 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną i z metforminą lub bez metforminy W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 731 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą insuliny (insulina bazowa, insulina bazowa/bolus lub mieszkanka insuliny) z metforminą lub bez metforminy zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z placebo w skojarzeniu z insuliną (PIONEER 8)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	182	181	184
Tydzień 26 (dawka insuliny ograniczona do poziomu wyjściowego)
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,2	8,2	8,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,9	−1,3	−0,1
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,1; −0,7]*	−1,2 [−1,4; −1,0]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	43§	58§	7
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	8,5	8,3	8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,1	−1,3	0,3
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,4 [−1,9; −0,8]§	−1,6 [−2,2; −1,1]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	87,1	84,6	86,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,4	−3,7	−0,4

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−2,0 [−3,0; −1,0]*	−3,3 [−4,2; −2,3]*	–
Tydzień 52 (nieograniczona dawka insuliny)+
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,8	−1,2	−0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,6 [−0,8; −0,4]§	−0,9 [−1,1; −0,7]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	40§	54§	9
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−3,7	0,5
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−2,5 [−3,6; −1,4]§	−4,3 [−5,3; −3,2]§	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. + Całkowita dawka insuliny na dobę w tygodniu 52. była statystycznie istotnie mniejsza w przypadku przyjmowania semaglutydu niż w przypadku placebo. PIONEER PLUS – Skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu podawanego doustnie raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg w porównaniu do dawki 14 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2. 1606 pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących stałą dawkę 1-3 doustnych leków przeciwcukrzycowych (ang.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oral anti-diabetic drugs, OADs) (metforminę, sulfonylomocznik, inhibitory SGLT2 lub inhibitory DPP-4*), zrandomizowanych do 68-tygodniowego podwójnie zaślepionego badania klinicznego, stosowało raz na dobę podtrzymujące dawki semaglutydu 14 mg, 25 mg lub 50 mg. *leczenie inhibitorami DPP-4 zostało przerwane w momencie randomizacji. Leczenie semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg podawanym raz na dobę wykazało większą skuteczność w zmniejszeniu HbA 1c oraz masy ciała w porównaniu z leczeniem semaglutydem HbA1c (%) Masa ciała (kg) w dawce 14 mg (patrz Tabela 9 ). Dane uzyskane w 68 tygodniu potwierdzają utrzymujący się wpływ leczenia semaglutydem doustnym w dawce 14 mg, 25 mg i 50 mg na HbA 1c i masę ciała (patrz Rysunek 1 ). Czas od randomizacji (tygodnie) Semaglutyd Semaglutyd Semaglutyd doustny 14 mg doustny 25 mg doustny 50 mg

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (tygodnie) Semaglutyd Semaglutyd Semaglutyd doustny 14 mg doustny 25 mg doustny 50 mg

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 Średnia wartość HbA1c oraz średnia masa ciała (kg) od wartości wyjściowej do 68 tygodnia Tabela 9 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd 25 mg i 50 mg z semaglutydem 14 mg (PIONEER PLUS)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg2(Biorównoważnośćz 9 mg)	Semaglutyd25 mg	Semaglutyd 50 mg
Populacja objęta analizą (N)	536	535	535
Tydzień 52
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,9	9,0	8,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-1,5	-1,8	-2,0
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-0,27 [-0,42; -0,12]*	-0,53 [-0,68: –
14 mg1 [95% CI]		0,38]*
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0%	39,0§	50,5§	63,0§
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c ≤ 6,5%	25,8§	39,6§	51,2§
Stężenie glukozy w osoczu na czczo(mmol/l)
Wartość wyjściowa	10,8	11,0	10,8
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-2,3	-2,8	-3,2
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-0,46 [-0,79; -0,13]§	-0,82 [-1,15; –
14 mg1 [95% CI]		0,49]§
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	96,4	96,6	96,1
Zmiana w stosunku do wartościwyjściowej1	-4,4	-6,7	-8,0
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-2,32 [-3,11: -1,53]*	-3,63 [-4,42; –
14 mg1 [95% CI]		2,84]*

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. 2 Biorównoważność została potwierdzona pomiędzy dawkami 9 mg i 14 mg, patrz punkt

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne. Ocena układu sercowo-naczyniowego W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (PIONEER 6), 3183 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym zrandomizowano do grup przyjmujących produkt leczniczy Rybelsus w dawce 14 mg raz na dobę lub placebo w połączeniu z leczeniem standardowym. Mediana okresu obserwacji wynosiła 16 miesięcy. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. Major adverse cardiovascular event, MACE): zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu. Do badania kwalifikowały się osoby w wieku 50 lat lub powyżej z rozpoznaną chorobą sercowo- naczyniową i (lub) przewlekłą chorobą nerek, albo osoby w wieku 60 lat lub powyżej i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łącznie 1797 pacjentów (56,5%) miało rozpoznaną chorobę sercowo- naczyniową bez przewlekłej choroby nerek, 354 (11,1%) wyłącznie przewlekłą chorobę nerek, natomiast 544 (17,1%) miało zarówno chorobę sercowo-naczyniową, jak i chorobę nerek. U 488 pacjentów (15,3%) występowały wyłącznie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Średni wiek na początku badania wynosił 66 lat; 68% pacjentów stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 14,9 roku, a średni wskaźnik BMI wynosił 32,3 kg/m 2 pc. W wywiadzie medycznym występował udar mózgu (11,7%) i zawał serca (36,1%). Całkowita liczba zdarzeń MACE występujących po raz pierwszy wyniosła 137: 61 (3,8%) w grupie przyjmującej semaglutyd i 76 (4,8%) w grupie przyjmującej placebo. W wyniku analizy czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia MACE uzyskano współczynnik ryzyka wynoszący 0,79 [0,57; 1,11] 95% CI .

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Odsetek pacjentów (%) HR: 0,79 95% CI 0,57; 1,11 Liczba pacjentów obarczonych ryzykiem Rybelsus Placebo Czas od randomizacji (tygodnie) Rybelsus Placebo Wykres częstości skumulowanej głównego punktu końcowego (złożonego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca lub niezakończony zgonem udar mózgu) i zgonu nie związanego z przyczynami sercowo-naczyniowymi jako ryzykiem konkurencyjnym. Skróty: CI — przedział ufności, HR — współczynnik ryzyka Rysunek 2 Częstość skumulowana pierwszego wystąpienia zdarzenia MACE w badaniu PIONEER 6

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik ryzyka (95% CI)	RybelsusN (%)	Placebo N (%)
	1591	1592
	(100)	(100)
0,79	61	76

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wynik leczenia z uwzględnieniem głównego, złożonego punktu końcowego i jego składowych w badaniu PIONEER 6 przedstawia Rysunek 3.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Składowe MACE	(0,57–1,11)	(3,8)	(4,8)
Zgon z przyczyn sercowo-	0,49	15	30
naczyniowych	(0,27–0,92)	(0,9)	(1,9)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

0,74	12	16
(0,35–1,57)	(0,8)	(1,0)
1,18	37	31
(0,73–1,90)	(2,3)	(1,9)
0,51	23	45
(0,31–0,84)	(1,4)	(2,8)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja objęta analizą Główny punkt końcowy — MACE Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Inne, drugorzędowe punkty końcowe Zgon bez względu na przyczynę

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

0,2 1 5 Przewaga produktu Rybelsus Przewaga placebo Rysunek 3 Wynik leczenia z uwzględnieniem głównego, złożonego punktu końcowego i jego składowych oraz zgonów bez względu na przyczynę (PIONEER 6) Masa ciała Pod koniec leczenia semaglutydem 27–65,7% pacjentów osiągnęło zmniejszenie masy ciała o ≥ 5%, a 6–34,7% osiągnęło zmniejszenie masy ciała o ≥ 10%, w porównaniu z odpowiednio 12-39% i 2-8% podczas leczenia aktywnymi produktami porównawczymi. Ciśnienie krwi Leczenie semaglutydem obniżyło skurczowe ciśnienie krwi o 2–7 mmHg. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rybelsus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Opracowano dwie formuły semaglutydu w tabletkach:  1,5 mg, 4 mg i 9 mg (okrągłe tabletki)  3 mg, 7 mg i 14 mg (owalne tabletki) Dla obu formuł oczekiwana jest podobna skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawki biorównoważne obu formuł przedstawiono w poniższej tabeli. Tabela 10 Dwie doustne formuły odpowiadające sobie jednakową skutecznością

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka	Jedna okrągłatabletka		Jedna owalna tabletka
Dawka początkowa	1,5 mg	jednakowa skuteczność z	3 mg
Dawki podtrzymujące	4 mg	jednakowaskuteczność z	7 mg
9 mg	jednakowa skuteczność z	14 mg

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Semaglutyd podawany doustnie charakteryzuje mała całkowita dostępność biologiczna i zmienne wchłanianie. Codzienne podawanie zgodnie z zalecanym dawkowaniem w połączeniu z długim okresem półtrwania zmniejsza dobowe wahania ekspozycji. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu zostały dokładnie scharakteryzowane u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2. Maksymalne stężenie semaglutydu w osoczu występuje po około godzinie od podania dawki doustnie. Stabilne stężenie osiągano po 4–5 tygodniach podawania leku raz na dobę. U pacjentów z cukrzycą typu 2 średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu, jak podano poniżej: 7 mg: Średnie stężenie wynosiło 7 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 7 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 2 a 22 nmol/l. 14 mg: Średnie stężenie wynosiło 15 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 14 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 4 a 45 nmol/l.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

25 mg: Średnie stężenie wynosiło 47 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 25 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 11 a 142 nmol/l. 50 mg: Średnie stężenie wynosiło 92 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 50 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 23 a 279 nmol/l. Ekspozycja ogólnoustrojowa na semaglutyd zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki w formułach (tj. między 7 mg i 14 mg oraz między 25 mg i 50 mg), z większą biodostępnością dla mocy 25 i 50 mg. Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że sól sodowa kwasu salkaprozowego ułatwia wchłanianie semaglutydu. Semaglutyd wchłania się głównie w żołądku. Szacowana biodostępność semaglutydu po podaniu doustnym wynosi około 1% dla mocy 3 mg, 7 mg i 14 mg oraz do 2% dla mocy 25 mg i 50 mg. Zmienność wchłaniania między pacjentami była duża (współczynnik zmienności wynosił około 100%). Oszacowanie zmienności biodostępności u danego pacjenta nie było wiarygodne.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie semaglutydu zmniejsza się, jeśli zostanie przyjęty wraz z posiłkiem lub dużą ilością wody. Badano różne schematy dawkowania semaglutydu. Badania wykazały, że wydłużenie czasu pozostawania na czczo przed i po przyjęciu dawki powoduje zwiększenie wchłaniania (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Szacowana bezwzględna objętość dystrybucji u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi około 8 l. Semaglutyd w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%). Metabolizm Semaglutyd jest metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Przypuszcza się, że w metabolizmie semaglutydu uczestniczy enzym obojętna endopeptydaza (NEP). Eliminacja Semaglutyd jest wydalany głównie z moczem i kałem. Około 3% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem jako semaglutyd w formie niezmienionej.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym w przybliżeniu 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki. U pacjentów z cukrzycą typu 2 klirens semaglutydu wynosi około 0,04 l/h. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Na podstawie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów w wieku do 92 lat, stwierdzono, że wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Płeć Płeć pacjentów nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Rasa i pochodzenie etniczne Rasa (przedstawiciele rasy białej, rasy czarnej lub afroamerykańskiej, rasy azjatyckiej) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie, Latynosi, osoby pochodzenia nielatynoskiego, niehiszpańskiego) nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Masa ciała Masa ciała miała wpływ na ekspozycję na semaglutyd. Większa masa ciała jest związana z mniejszą ekspozycją.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową osiągnięto u pacjentów z masą ciała w zakresie od 40 do 212 kg. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek w badaniu, w którym semaglutyd był podawany raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy IIIa dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby w badaniu, w którym semaglutyd był podawany raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego [zapalenie żołądka i (lub) refluks żołądkowo- przełykowy] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Właściwości farmakokinetyczne oceniono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego lub bez nich, po podaniu semaglutydu raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy IIIa dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania semaglutydu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wynikiem działania leków z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni były nie stanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy semaglutyd przy klinicznie istotnej ekspozycji wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie zaobserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Guzy wywodzące się z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uważa się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic szczurów przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (zmniejszenie liczby owulacji). W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja klinicznie istotna. Semaglutyd wywoływał znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz przeżywalności i wzrostu zarodków. U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód. W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję królików i małp cynomolgus stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji. Te obserwacje były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę w związku z bezpośrednim działaniem na GLP-1. Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego u małp cynomolgus.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary niemowląt przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu. U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji u każdej z płci, jak również na zdolność utrzymania ciąży u samic.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 3 mg, 7 mg i 14 mg: Sól sodowa kwasu salkaprozowego Powidon K90 Celuloza, mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 25 mg i 50 mg: Sól sodowa kwasu salkaprozowego Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej (Aluminium/Aluminium). Wielkości opakowań: 10, 30, 60, 90 i 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Dawkowanie

U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Dawkowanie

– Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Semaglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. U pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku gwałtownego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1 (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem pacjentów po operacji bariatrycznej.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie na układ pokarmowy i ryzyko odwodnienia Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może się wiązać z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego mogącymi powodować odwodnienie, które w rzadkich przypadkach może prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów przyjmujących semaglutyd o możliwym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, aby podjęli odpowiednie działania zapobiegające odwodnieniu. Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu; po potwierdzeniu zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.2). Retinopatia cukrzycowa U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem podawanym podskórnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej. Ryzyka tego nie można wykluczyć w przypadku semaglutydu podawanego doustnie (patrz dane w punkcie 4.8). Podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z retinopatią cukrzycową należy zachować ostrożność. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii jest związana z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale nie można wykluczyć innych mechanizmów.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwała kontrola glikemii zmniejsza ryzyko retinopatii cukrzycowej. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem podawanym doustnie w dawkach 25 mg i 50 mg pacjentów z cukrzycą typu 2 z niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową. Odpowiedź na leczenie W celu uzyskania optymalnego działania semaglutydu zaleca się przestrzeganie schematu dawkowania. Jeśli odpowiedź na leczenie semaglutydem jest mniejsza niż oczekiwano, należy zwrócić uwagę na to, że wchłanianie semaglutydu jest bardzo zmienne i może być bardzo małe (u 2- 4% pacjentów brak ekspozycji); podobnie całkowita biodostępność semaglutydu jest mała. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki u osób dorosłych.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpłynąć na wchłanianie innych doustnych produktów leczniczych. Wpływ semaglutydu na inne produkty lecznicze Tyroksyna Po podaniu pojedynczej dawki lewotyroksyny całkowita ekspozycja (pole pod krzywą; ang. area under the curve, AUC) na tyroksynę (skorygowana z uwzględnieniem poziomów endogennych) wzrosła o 33%. Maksymalna ekspozycja (C max ) pozostała niezmieniona. Podczas jednoczesnego leczenia pacjentów semaglutydem i lewotyroksyną należy rozważyć monitorowanie czynności tarczycy. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił wartości AUC ani C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny, również działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Interakcje

Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR. Rozuwastatyna Wartość AUC rozuwastatyny w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem zwiększyła się o 41% [90% CI: 24;60]. Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny rozuwastatyny zmienność ekspozycji jest uznawana za nieistotną klinicznie. Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, metformina, furosemid Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), metforminy ani furosemidu w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem. Nie oceniono interakcji z produktami leczniczymi o bardzo małej biodostępności (1%).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na semaglutyd Omeprazol Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max semaglutydu w przypadku jednoczesnego przyjmowania z omeprazolem. W badaniu dotyczącym farmakokinetyki semaglutydu podawanego jednocześnie z pięcioma innymi tabletkami wartość AUC semaglutydu zmniejszyła się o 34%, a wartość C max o 32%. Dane te sugerują, że obecność w żołądku wielu tabletek podanych jednocześnie z semaglutydem wpływa na jego wchłanianie. Po podaniu semaglutydu pacjenci powinni odczekać 30 minut przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Karmienie piersią U szczurów w okresie laktacji semaglutyd, sól sodowa kwasu salkaprozowego i (lub) metabolity przenikały do mleka. Produkt leczniczy Rybelsus nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Płodność Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów. U samic szczurów przy stosowaniu dawek powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, głównie w okresie zwiększania dawki produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy. W razie występowania zawrotów głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W 10 badaniach klinicznych fazy IIIa 5707 pacjentów otrzymywało semaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi. Czas trwania leczenia wynosił od 26 tygodni do 78 tygodni. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w trakcie badań klinicznych były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (bardzo często), biegunka (bardzo często) i wymioty (często). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiono zestawienie działań niepożądanych stwierdzonych w badaniach klinicznych fazy III (co opisano dokładniej w punkcie 5.1) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Częstość działań niepożądanych (z wyjątkiem powikłań retinopatii cukrzycowej oraz dyzestezji, patrz przypisy w tabeli 1) określono na podstawie zbiorczych danych z badań fazy IIIa, wykluczając badanie kliniczne oceniające zdarzenia sercowo-naczyniowe.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych semaglutydu podawanego doustnie

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunolo- gicznego			nadwrażli-wośćc	reakcja ana- filaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia podczas stosowaniaz insuliną lub pochodną sulfonylo- mocznikaa	hipoglikemia podczas stosowaniaz innymi doustnymi lekami przeciwcu- krzycowymia zmniejszenieapetytu
Zaburzeniaoka		powikłania wynikające z retinopatiicukrzycowejb
Zaburzeniaserca			przyspiesze-nie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności biegunka	wymioty ból brzucha wzdęcie brzuchazaparcie dyspepsja	odbijanie się opóźnione opróżnianie żołądka	ostre zapalenie trzustki	niedrożnośćjelitd

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
		zapalenie żołądka choroba refluksowa przełyku nadmierne wytwarzaniegazów jelitowych
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych			kamica żółciowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie
Badania diagnostycz- ne		zwiększona aktywność lipazy zwiększona aktywnośćamylazy	zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy dyzestezjae	zaburzenia smaku

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

a) Hipoglikemię zdefiniowano jako stężenie glukozy we krwi < 3,0 mmol/l lub < 54 mg/dl. b) Do powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej należą: konieczność fotokoagulacji siatkówki, konieczność leczenia preparatami podawanymi do ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego i utrata wzroku związana z cukrzycą (niezbyt często). Częstość określono na podstawie badania klinicznego oceniającego zdarzenia sercowo-naczyniowe podczas podskórnego podawania semaglutydu, jednak nie można wykluczyć, że stwierdzone ryzyko powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej dotyczy także produktu leczniczego Rybelsus. c) Termin ogólny obejmujący także zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka i pokrzywka. d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. e) Częstość określono na podstawie wyników badania PIONEER PLUS dla dawek 25 mg i 50 mg. Więcej informacji, patrz nagłówek Dyzestezja poniżej.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (< 0,1% pacjentów, < 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) lub insuliną (1,1% pacjentów, 0,013 zdarzenia na pacjento-rok). Kilka przypadków (0,1% pacjentów, 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) zaobserwowano podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodne sulfonylomocznika. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego U 15% pacjentów leczonych semaglutydem wystąpiły nudności, u 10% wystąpiła biegunka, natomiast u 7% wystąpiły wymioty. W większości zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były krótkotrwałe. Doprowadziły one do zaprzestania leczenia u 4% pacjentów. Zdarzenia tego typu zgłaszano najczęściej w pierwszych miesiącach stosowania leczenia.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

W badaniu PIONEER PLUS, podczas leczenia semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg, nudności wystąpiły u odpowiednio 27% i 27% pacjentów, biegunka u odpowiednio 13% i 14% pacjentów, a wymioty u odpowiednio 17% i 18% pacjentów. Wystąpienie tych zdarzeń skutkowało zakończeniem leczenia u odpowiednio 6% i 8% pacjentów. Większość zdarzeń miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i było krótkotrwałe. Zdarzenia były najczęściej zgłaszane podczas zwiększania dawki w pierwszych miesiącach leczenia. Potwierdzone rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki było zgłaszane w badaniach klinicznych fazy IIIa, dla semaglutydu (< 0,1%) i dla produktu porównawczego (0,2%). W badaniu klinicznym oceniającym ryzyko sercowo-naczyniowe częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0,1% dla semaglutydu i 0,2% dla placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej W trwającym dwa lata badaniu klinicznym dotyczącym semaglutydu podawanego podskórnie wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i długim czasem trwania cukrzycy oraz nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie (3,0%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną. Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania. Systematyczna ocena powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej była przeprowadzana tylko w badaniu dotyczącym oceny zdarzeń sercowo- naczyniowych podczas podskórnego podawania semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Rybelsus trwających do 18 miesięcy, w których uczestniczyło 6352 pacjentów z cukrzycą typu 2, zgłoszono podobny odsetek działań niepożądanych związanych z retinopatią cukrzycową u osób leczonych semaglutydem (4,2%) i u osób leczonych produktami porównawczymi (3,8%). Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących semaglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania był mały (0,5%), a na końcu badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

Przyspieszenie częstości akcji serca Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca. W badaniach fazy IIIa u pacjentów leczonych produktem Rybelsus zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę (bpm) średnio o 0 do 4 uderzeń względem wartości wyjściowych od 69 do 76 uderzeń serca na minutę (bpm). Dyzestezja Zdarzenia związane z obrazem klinicznym zmienionego czucia skórnego, takie jak: parestezja, ból skóry, wrażliwość skóry, dyzestezja i uczucie pieczenia skóry, zgłoszono u 2,1% i 5,2% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie w dawce, odpowiednio, 25 mg and 50 mg. Zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i u większości pacjentów ustąpiły w trakcie kontynuacji leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania semaglutydu w badaniach klinicznych dotyczyły zaburzeń żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie objawowe w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów (patrz punkt 5.2). Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06 Mechanizm działania Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszania stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm działania semaglutydu jest niezależny od drogi podania. Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptory GLP-1 występują w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach klinicznych wykazano, że semaglutyd wywiera korzystny wpływ na stężenie lipidów w osoczu, obniża skurczowe ciśnienie krwi oraz zmniejsza stany zapalne. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki. Działanie farmakodynamiczne Opisane poniżej oceny farmakodynamiczne wykonano po 12 tygodniach leczenia polegającego na doustnym podawaniu semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy na czczo i po posiłkach Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie semaglutydem powodowało względne zmniejszenie stężenia glukozy w porównaniu do placebo o 22% [13; 30] na czczo oraz o 29% [19; 37] po posiłkach. Wydzielanie glukagonu Semaglutyd zmniejsza stężenie glukagonu po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd powodował następujące względne zmniejszenie stężenia glukagonu w porównaniu do placebo: zmniejszenie stężenia glukagonu po posiłkach o 29% [15; 41]. Opróżnianie żołądka Semaglutyd powoduje niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka, z ekspozycją na paracetamol (AUC 0-1h ) o 31% [13; 46] mniejszą w trakcie pierwszej godziny po posiłku, zmniejszając tym samym szybkość, z jaką glukoza pojawia się w krwiobiegu po posiłku.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie lipidów na czczo i po posiłkach Semaglutyd w porównaniu do placebo zmniejszał stężenia na czczo triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 19% [8; 28] i 20% [5; 33]. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i cholesterolu VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu odpowiednio o 24% [9; 36] i 21% [7; 32]. Stężenie ApoB48 było mniejsze zarówno na czczo, jak i po posiłku, odpowiednio o 25% [2; 42] i 30% [15; 43]. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rybelsus oceniono w ośmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy IIIa. W badaniach klinicznych fazy IIIa stosowano tabletki zawierające semaglutyd w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg, które są biorównoważne z semaglutydem w dawkach 1,5 mg, 4 mg i 9 mg, odpowiednio.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W siedmiu badaniach głównym celem była ocena skuteczności kontroli glikemii, a w jednym badaniu głównym celem była ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach uczestniczyło 8842 zrandomizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2 (5169 leczonych semaglutydem), w tym 1165 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Średni wiek pacjentów wynosił 61 lat (od 18 do 92 lat), przy czym 40% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 8% w wieku 75 lat i powyżej. Skuteczność stosowania semaglutydu porównano z placebo lub z produktami porównawczymi (sitagliptyną, empagliflozyną i liraglutydem). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu podawanego raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg oceniono w badaniu fazy IIIb (PIONEER PLUS), do którego zrandomizowano 1606 pacjentów. Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, masy ciała, wartości BMI, czasu trwania cukrzycy, chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz stopnia zaburzenia czynności nerek w momencie rozpoczęcia badania.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PIONEER 1 — Monoterapia W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 703 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą diety i wysiłku fizycznego zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę. Tabela 2 Wyniki 26-tygodniowego badania klinicznego, porównującego semaglutyd z placebo w monoterapii (PIONEER 1)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	175	175	178
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,4	−0,3

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,1; −0,6]*	−1,1 [−1,3; −0,9]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	69§	77§	31
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,0	8,8	8,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,5	−1,8	−0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,4 [−1,9; −0,8]§	−1,6 [−2,1; −1,2]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	89,0	88,1	88,6
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,3	−3,7	−1,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,9; 0,1]	−2,3 [−3,1; −1,5]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 2 — Porównanie semaglutydu z empagliflozyną, oba leki w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 822 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg raz na dobę lub empagliflozynę w dawce 25 mg raz na dobę, oba leki w skojarzeniu z metforminą. Tabela 3 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z empagliflozyną (PIONEER 2)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Empagliflozyna25 mg
Populacja objęta analizą (N)	411	410
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,1	8,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,3	−0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,4 [−0,6; −0,3]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0%	67§	40
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,5	9,7
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−2,0
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	0,0 [−0,2; 0,3]	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,9	91,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,8	−3,7
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,1 [−0,7; 0,5]	–
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,3	−0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,4 [−0,5; −0,3]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0%	66§	43
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,8	−3,6

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Empagliflozyna25 mg
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,2 [−0,9; 0,5]	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji. * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 3 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 1864 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie wartości HbA 1c i masy ciała utrzymywało się przez cały czas trwania badania wynoszący 78 tygodni. Tabela 4 Wyniki 78-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 3)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N)	465	465	467
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,4	8,3	8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,0	−1,3	−0,8
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,3 [−0,4; −0,1]*	−0,5 [−0,6; −0,4]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0%	44§	56§	32
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,4	9,3	9,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,7	−0,9
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,3 [−0,6; 0,0]§	−0,8 [−1,1; −0,5]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,3	91,2	90,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,2	−3,1	−0,6
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,6 [−2,0; −1,1]*	−2,5 [−3,0; −2,0]*	–
Tydzień 78
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,8	−1,1	−0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,1 [−0,3; 0,0]	−0,4 [−0,6; −0,3]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	39§	45§	29
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,7	−3,2	−1,0
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,7 [−2,3; −1,0]§	−2,1 [−2,8; −1,5]§	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 4 — Porównanie semaglutydu z liraglutydem i placebo, wszystkie w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i inhibitorem SGLT2 W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 711 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg, liraglutyd w dawce 1,8 mg we wstrzyknięciach podskórnych lub placebo raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i inhibitorem SGLT2.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z liraglutydem i placebo (PIONEER 4)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Liraglutyd 1,8 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	285	284	142
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,1	−0,2
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,1 [−0,3; 0,0]	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,1 [−1,2; −0,9]*	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	68§,a	62	14
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,3	9,3	9,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−1,9	−0,4
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,1 [−0,4; 0,1]	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,6 [−2,0; −1,3]§	–	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	92,9	95,5	93,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−4,4	−3,1	−0,5
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−1,2 [−1,9; −0,6]*	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−3,8 [−4,7; −3,0]*	–	–
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−0,9	−0,2
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,3 [−0,5; −0,1]§	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,0 [−1,2; −0,8]§	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	61§,a	55	15
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−4,3	−3,0	−1,0

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Liraglutyd 1,8 mg	Placebo
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−1,3 [−2,1; −0,5]§	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−3,3 [−4,3; −2,4]§	–	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. a vs placebo PIONEER 5 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną bazową lub metforminą i insuliną bazową lub metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 324 pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany produkt dołączono do ustalonego schematu przeciwcukrzycowego leczenia pacjenta sprzed badania. Tabela 6 Wyniki 26-tygodniowego badania porównującego semaglutyd z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (PIONEER 5)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	163	161
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,0	−0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,8 [−1,0; −0,6]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	58§	23
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,1	9,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,5	−0,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,2 [−1,7; −0,6]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,3	90,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,4	−0,9
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−2,5 [−3,2; −1,8]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 7 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą, inhibitorami SGLT2, pochodną sulfonylomocznika lub tiazolidynodionami. Badanie dotyczące elastycznego dostosowania dawki W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 504 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd (elastyczne dostosowanie dawki 3 mg, 7 mg i 14 mg raz na dobę) lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi (metformina, inhibitory SGLT2, pochodne sulfonylomocznika lub tiazolidynodiony).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę semaglutydu dostosowywano co 8 tygodni na podstawie odpowiedzi glikemicznej pacjenta i tolerancji. Dawka sitagliptyny wynosząca 100 mg pozostawała stała. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu oceniono w tygodniu 52. W tygodniu 52. odsetek pacjentów leczonych semaglutydem w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg wynosił odpowiednio około 10%, 30% i 60%. Tabela 7 Wyniki 52-tygodniowego badania dotyczącego elastycznego dostosowania dawki, porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 7)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd zmienna dawka	Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N)	253	251
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,3	8,3
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%1	58*	25
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	88,9	88,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,6	−0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,9 [−2,6; −1,2]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia (16,6% pacjentów przyjmujących zmienną dawkę semaglutydu i 9,2% pacjentów przyjmujących sitagliptynę, przy czym odpowiednio 8,7% i 4,0% przypadków wynikało ze zdarzeń niepożądanych) lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność (w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans). PIONEER 8 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną i z metforminą lub bez metforminy W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 731 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą insuliny (insulina bazowa, insulina bazowa/bolus lub mieszkanka insuliny) z metforminą lub bez metforminy zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z placebo w skojarzeniu z insuliną (PIONEER 8)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	182	181	184
Tydzień 26 (dawka insuliny ograniczona do poziomu wyjściowego)
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,2	8,2	8,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,9	−1,3	−0,1
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,1; −0,7]*	−1,2 [−1,4; −1,0]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	43§	58§	7
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	8,5	8,3	8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,1	−1,3	0,3
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,4 [−1,9; −0,8]§	−1,6 [−2,2; −1,1]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	87,1	84,6	86,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,4	−3,7	−0,4

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−2,0 [−3,0; −1,0]*	−3,3 [−4,2; −2,3]*	–
Tydzień 52 (nieograniczona dawka insuliny)+
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,8	−1,2	−0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,6 [−0,8; −0,4]§	−0,9 [−1,1; −0,7]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	40§	54§	9
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−3,7	0,5
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−2,5 [−3,6; −1,4]§	−4,3 [−5,3; −3,2]§	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. + Całkowita dawka insuliny na dobę w tygodniu 52. była statystycznie istotnie mniejsza w przypadku przyjmowania semaglutydu niż w przypadku placebo. PIONEER PLUS – Skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu podawanego doustnie raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg w porównaniu do dawki 14 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2. 1606 pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących stałą dawkę 1-3 doustnych leków przeciwcukrzycowych (ang.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oral anti-diabetic drugs, OADs) (metforminę, sulfonylomocznik, inhibitory SGLT2 lub inhibitory DPP-4*), zrandomizowanych do 68-tygodniowego podwójnie zaślepionego badania klinicznego, stosowało raz na dobę podtrzymujące dawki semaglutydu 14 mg, 25 mg lub 50 mg. *leczenie inhibitorami DPP-4 zostało przerwane w momencie randomizacji. Leczenie semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg podawanym raz na dobę wykazało większą skuteczność w zmniejszeniu HbA 1c oraz masy ciała w porównaniu z leczeniem semaglutydem HbA1c (%) Masa ciała (kg) w dawce 14 mg (patrz Tabela 9 ). Dane uzyskane w 68 tygodniu potwierdzają utrzymujący się wpływ leczenia semaglutydem doustnym w dawce 14 mg, 25 mg i 50 mg na HbA 1c i masę ciała (patrz Rysunek 1 ). Czas od randomizacji (tygodnie) Semaglutyd Semaglutyd Semaglutyd doustny 14 mg doustny 25 mg doustny 50 mg

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (tygodnie) Semaglutyd Semaglutyd Semaglutyd doustny 14 mg doustny 25 mg doustny 50 mg

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 Średnia wartość HbA1c oraz średnia masa ciała (kg) od wartości wyjściowej do 68 tygodnia Tabela 9 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd 25 mg i 50 mg z semaglutydem 14 mg (PIONEER PLUS)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg2(Biorównoważnośćz 9 mg)	Semaglutyd25 mg	Semaglutyd 50 mg
Populacja objęta analizą (N)	536	535	535
Tydzień 52
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,9	9,0	8,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-1,5	-1,8	-2,0
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-0,27 [-0,42; -0,12]*	-0,53 [-0,68: –
14 mg1 [95% CI]		0,38]*
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0%	39,0§	50,5§	63,0§
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c ≤ 6,5%	25,8§	39,6§	51,2§
Stężenie glukozy w osoczu na czczo(mmol/l)
Wartość wyjściowa	10,8	11,0	10,8
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	-2,3	-2,8	-3,2
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-0,46 [-0,79; -0,13]§	-0,82 [-1,15; –
14 mg1 [95% CI]		0,49]§
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	96,4	96,6	96,1
Zmiana w stosunku do wartościwyjściowej1	-4,4	-6,7	-8,0
Różnica w porównaniu z Rybelsus		-2,32 [-3,11: -1,53]*	-3,63 [-4,42; –
14 mg1 [95% CI]		2,84]*

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. 2 Biorównoważność została potwierdzona pomiędzy dawkami 9 mg i 14 mg, patrz punkt

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne. Ocena układu sercowo-naczyniowego W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (PIONEER 6), 3183 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym zrandomizowano do grup przyjmujących produkt leczniczy Rybelsus w dawce 14 mg raz na dobę lub placebo w połączeniu z leczeniem standardowym. Mediana okresu obserwacji wynosiła 16 miesięcy. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. Major adverse cardiovascular event, MACE): zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu. Do badania kwalifikowały się osoby w wieku 50 lat lub powyżej z rozpoznaną chorobą sercowo- naczyniową i (lub) przewlekłą chorobą nerek, albo osoby w wieku 60 lat lub powyżej i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łącznie 1797 pacjentów (56,5%) miało rozpoznaną chorobę sercowo- naczyniową bez przewlekłej choroby nerek, 354 (11,1%) wyłącznie przewlekłą chorobę nerek, natomiast 544 (17,1%) miało zarówno chorobę sercowo-naczyniową, jak i chorobę nerek. U 488 pacjentów (15,3%) występowały wyłącznie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Średni wiek na początku badania wynosił 66 lat; 68% pacjentów stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 14,9 roku, a średni wskaźnik BMI wynosił 32,3 kg/m 2 pc. W wywiadzie medycznym występował udar mózgu (11,7%) i zawał serca (36,1%). Całkowita liczba zdarzeń MACE występujących po raz pierwszy wyniosła 137: 61 (3,8%) w grupie przyjmującej semaglutyd i 76 (4,8%) w grupie przyjmującej placebo. W wyniku analizy czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia MACE uzyskano współczynnik ryzyka wynoszący 0,79 [0,57; 1,11] 95% CI .

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Odsetek pacjentów (%) HR: 0,79 95% CI 0,57; 1,11 Liczba pacjentów obarczonych ryzykiem Rybelsus Placebo Czas od randomizacji (tygodnie) Rybelsus Placebo Wykres częstości skumulowanej głównego punktu końcowego (złożonego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca lub niezakończony zgonem udar mózgu) i zgonu nie związanego z przyczynami sercowo-naczyniowymi jako ryzykiem konkurencyjnym. Skróty: CI — przedział ufności, HR — współczynnik ryzyka Rysunek 2 Częstość skumulowana pierwszego wystąpienia zdarzenia MACE w badaniu PIONEER 6

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik ryzyka (95% CI)	RybelsusN (%)	Placebo N (%)
	1591	1592
	(100)	(100)
0,79	61	76

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wynik leczenia z uwzględnieniem głównego, złożonego punktu końcowego i jego składowych w badaniu PIONEER 6 przedstawia Rysunek 3.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Składowe MACE	(0,57–1,11)	(3,8)	(4,8)
Zgon z przyczyn sercowo-	0,49	15	30
naczyniowych	(0,27–0,92)	(0,9)	(1,9)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

0,74	12	16
(0,35–1,57)	(0,8)	(1,0)
1,18	37	31
(0,73–1,90)	(2,3)	(1,9)
0,51	23	45
(0,31–0,84)	(1,4)	(2,8)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja objęta analizą Główny punkt końcowy — MACE Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Inne, drugorzędowe punkty końcowe Zgon bez względu na przyczynę

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

0,2 1 5 Przewaga produktu Rybelsus Przewaga placebo Rysunek 3 Wynik leczenia z uwzględnieniem głównego, złożonego punktu końcowego i jego składowych oraz zgonów bez względu na przyczynę (PIONEER 6) Masa ciała Pod koniec leczenia semaglutydem 27–65,7% pacjentów osiągnęło zmniejszenie masy ciała o ≥ 5%, a 6–34,7% osiągnęło zmniejszenie masy ciała o ≥ 10%, w porównaniu z odpowiednio 12-39% i 2-8% podczas leczenia aktywnymi produktami porównawczymi. Ciśnienie krwi Leczenie semaglutydem obniżyło skurczowe ciśnienie krwi o 2–7 mmHg. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rybelsus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Opracowano dwie formuły semaglutydu w tabletkach:  1,5 mg, 4 mg i 9 mg (okrągłe tabletki)  3 mg, 7 mg i 14 mg (owalne tabletki) Dla obu formuł oczekiwana jest podobna skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawki biorównoważne obu formuł przedstawiono w poniższej tabeli. Tabela 10 Dwie doustne formuły odpowiadające sobie jednakową skutecznością

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka	Jedna okrągłatabletka		Jedna owalna tabletka
Dawka początkowa	1,5 mg	jednakowa skuteczność z	3 mg
Dawki podtrzymujące	4 mg	jednakowaskuteczność z	7 mg
9 mg	jednakowa skuteczność z	14 mg

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Semaglutyd podawany doustnie charakteryzuje mała całkowita dostępność biologiczna i zmienne wchłanianie. Codzienne podawanie zgodnie z zalecanym dawkowaniem w połączeniu z długim okresem półtrwania zmniejsza dobowe wahania ekspozycji. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu zostały dokładnie scharakteryzowane u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2. Maksymalne stężenie semaglutydu w osoczu występuje po około godzinie od podania dawki doustnie. Stabilne stężenie osiągano po 4–5 tygodniach podawania leku raz na dobę. U pacjentów z cukrzycą typu 2 średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu, jak podano poniżej: 7 mg: Średnie stężenie wynosiło 7 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 7 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 2 a 22 nmol/l. 14 mg: Średnie stężenie wynosiło 15 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 14 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 4 a 45 nmol/l.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

25 mg: Średnie stężenie wynosiło 47 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 25 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 11 a 142 nmol/l. 50 mg: Średnie stężenie wynosiło 92 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 50 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 23 a 279 nmol/l. Ekspozycja ogólnoustrojowa na semaglutyd zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki w formułach (tj. między 7 mg i 14 mg oraz między 25 mg i 50 mg), z większą biodostępnością dla mocy 25 i 50 mg. Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że sól sodowa kwasu salkaprozowego ułatwia wchłanianie semaglutydu. Semaglutyd wchłania się głównie w żołądku. Szacowana biodostępność semaglutydu po podaniu doustnym wynosi około 1% dla mocy 3 mg, 7 mg i 14 mg oraz do 2% dla mocy 25 mg i 50 mg. Zmienność wchłaniania między pacjentami była duża (współczynnik zmienności wynosił około 100%). Oszacowanie zmienności biodostępności u danego pacjenta nie było wiarygodne.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie semaglutydu zmniejsza się, jeśli zostanie przyjęty wraz z posiłkiem lub dużą ilością wody. Badano różne schematy dawkowania semaglutydu. Badania wykazały, że wydłużenie czasu pozostawania na czczo przed i po przyjęciu dawki powoduje zwiększenie wchłaniania (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Szacowana bezwzględna objętość dystrybucji u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi około 8 l. Semaglutyd w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%). Metabolizm Semaglutyd jest metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Przypuszcza się, że w metabolizmie semaglutydu uczestniczy enzym obojętna endopeptydaza (NEP). Eliminacja Semaglutyd jest wydalany głównie z moczem i kałem. Około 3% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem jako semaglutyd w formie niezmienionej.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym w przybliżeniu 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki. U pacjentów z cukrzycą typu 2 klirens semaglutydu wynosi około 0,04 l/h. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Na podstawie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów w wieku do 92 lat, stwierdzono, że wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Płeć Płeć pacjentów nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Rasa i pochodzenie etniczne Rasa (przedstawiciele rasy białej, rasy czarnej lub afroamerykańskiej, rasy azjatyckiej) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie, Latynosi, osoby pochodzenia nielatynoskiego, niehiszpańskiego) nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Masa ciała Masa ciała miała wpływ na ekspozycję na semaglutyd. Większa masa ciała jest związana z mniejszą ekspozycją.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową osiągnięto u pacjentów z masą ciała w zakresie od 40 do 212 kg. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek w badaniu, w którym semaglutyd był podawany raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy IIIa dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby w badaniu, w którym semaglutyd był podawany raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego [zapalenie żołądka i (lub) refluks żołądkowo- przełykowy] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Właściwości farmakokinetyczne oceniono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego lub bez nich, po podaniu semaglutydu raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy IIIa dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania semaglutydu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wynikiem działania leków z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni były nie stanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy semaglutyd przy klinicznie istotnej ekspozycji wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie zaobserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Guzy wywodzące się z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uważa się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic szczurów przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (zmniejszenie liczby owulacji). W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja klinicznie istotna. Semaglutyd wywoływał znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz przeżywalności i wzrostu zarodków. U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód. W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję królików i małp cynomolgus stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji. Te obserwacje były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę w związku z bezpośrednim działaniem na GLP-1. Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego u małp cynomolgus.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary niemowląt przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu. U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji u każdej z płci, jak również na zdolność utrzymania ciąży u samic.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 3 mg, 7 mg i 14 mg: Sól sodowa kwasu salkaprozowego Powidon K90 Celuloza, mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 25 mg i 50 mg: Sól sodowa kwasu salkaprozowego Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej (Aluminium/Aluminium). Wielkości opakowań: 10, 30, 60, 90 i 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Dawkowanie

U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Dawkowanie

– Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Semaglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. U pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku gwałtownego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1 (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem pacjentów po operacji bariatrycznej.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie na układ pokarmowy i ryzyko odwodnienia Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może się wiązać z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego mogącymi powodować odwodnienie, które w rzadkich przypadkach może prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów przyjmujących semaglutyd o możliwym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, aby podjęli odpowiednie działania zapobiegające odwodnieniu. Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu; po potwierdzeniu zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.2). Retinopatia cukrzycowa U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem podawanym podskórnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej. Ryzyka tego nie można wykluczyć w przypadku semaglutydu podawanego doustnie (patrz dane w punkcie 4.8). Podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z retinopatią cukrzycową należy zachować ostrożność. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii jest związana z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale nie można wykluczyć innych mechanizmów.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwała kontrola glikemii zmniejsza ryzyko retinopatii cukrzycowej. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem podawanym doustnie w dawkach 25 mg i 50 mg pacjentów z cukrzycą typu 2 z niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową. Odpowiedź na leczenie W celu uzyskania optymalnego działania semaglutydu zaleca się przestrzeganie schematu dawkowania. Jeśli odpowiedź na leczenie semaglutydem jest mniejsza niż oczekiwano, należy zwrócić uwagę na to, że wchłanianie semaglutydu jest bardzo zmienne i może być bardzo małe (u 2- 4% pacjentów brak ekspozycji); podobnie całkowita biodostępność semaglutydu jest mała. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki u osób dorosłych.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpłynąć na wchłanianie innych doustnych produktów leczniczych. Wpływ semaglutydu na inne produkty lecznicze Tyroksyna Po podaniu pojedynczej dawki lewotyroksyny całkowita ekspozycja (pole pod krzywą; ang. area under the curve, AUC) na tyroksynę (skorygowana z uwzględnieniem poziomów endogennych) wzrosła o 33%. Maksymalna ekspozycja (C max ) pozostała niezmieniona. Podczas jednoczesnego leczenia pacjentów semaglutydem i lewotyroksyną należy rozważyć monitorowanie czynności tarczycy. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił wartości AUC ani C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny, również działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Interakcje

Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR. Rozuwastatyna Wartość AUC rozuwastatyny w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem zwiększyła się o 41% [90% CI: 24;60]. Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny rozuwastatyny zmienność ekspozycji jest uznawana za nieistotną klinicznie. Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, metformina, furosemid Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), metforminy ani furosemidu w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem. Nie oceniono interakcji z produktami leczniczymi o bardzo małej biodostępności (1%).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na semaglutyd Omeprazol Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max semaglutydu w przypadku jednoczesnego przyjmowania z omeprazolem. W badaniu dotyczącym farmakokinetyki semaglutydu podawanego jednocześnie z pięcioma innymi tabletkami wartość AUC semaglutydu zmniejszyła się o 34%, a wartość C max o 32%. Dane te sugerują, że obecność w żołądku wielu tabletek podanych jednocześnie z semaglutydem wpływa na jego wchłanianie. Po podaniu semaglutydu pacjenci powinni odczekać 30 minut przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Karmienie piersią U szczurów w okresie laktacji semaglutyd, sól sodowa kwasu salkaprozowego i (lub) metabolity przenikały do mleka. Produkt leczniczy Rybelsus nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Płodność Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów. U samic szczurów przy stosowaniu dawek powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, głównie w okresie zwiększania dawki produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy. W razie występowania zawrotów głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W 10 badaniach klinicznych fazy IIIa 5707 pacjentów otrzymywało semaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi. Czas trwania leczenia wynosił od 26 tygodni do 78 tygodni. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w trakcie badań klinicznych były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (bardzo często), biegunka (bardzo często) i wymioty (często). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiono zestawienie działań niepożądanych stwierdzonych w badaniach klinicznych fazy III (co opisano dokładniej w punkcie 5.1) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Częstość działań niepożądanych (z wyjątkiem powikłań retinopatii cukrzycowej oraz dyzestezji, patrz przypisy w tabeli 1) określono na podstawie zbiorczych danych z badań fazy IIIa, wykluczając badanie kliniczne oceniające zdarzenia sercowo-naczyniowe.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych semaglutydu podawanego doustnie

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układuimmunolo- gicznego			nadwrażli-wośćc	reakcja ana- filaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia podczas stosowaniaz insuliną lub pochodną sulfonylo- mocznikaa	hipoglikemia podczas stosowaniaz innymi doustnymi lekami przeciwcu- krzycowymia zmniejszenieapetytu
Zaburzeniaoka		powikłania wynikające z retinopatiicukrzycowejb
Zaburzeniaserca			przyspiesze-nie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności biegunka	wymioty ból brzucha wzdęcie brzuchazaparcie dyspepsja	odbijanie się opóźnione opróżnianie żołądka	ostre zapalenie trzustki	niedrożnośćjelitd

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządówMedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
		zapalenie żołądka choroba refluksowa przełyku nadmierne wytwarzaniegazów jelitowych
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych			kamica żółciowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		zmęczenie
Badania diagnostycz- ne		zwiększona aktywność lipazy zwiększona aktywnośćamylazy	zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy dyzestezjae	zaburzenia smaku

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

a) Hipoglikemię zdefiniowano jako stężenie glukozy we krwi < 3,0 mmol/l lub < 54 mg/dl. b) Do powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej należą: konieczność fotokoagulacji siatkówki, konieczność leczenia preparatami podawanymi do ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego i utrata wzroku związana z cukrzycą (niezbyt często). Częstość określono na podstawie badania klinicznego oceniającego zdarzenia sercowo-naczyniowe podczas podskórnego podawania semaglutydu, jednak nie można wykluczyć, że stwierdzone ryzyko powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej dotyczy także produktu leczniczego Rybelsus. c) Termin ogólny obejmujący także zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka i pokrzywka. d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. e) Częstość określono na podstawie wyników badania PIONEER PLUS dla dawek 25 mg i 50 mg. Więcej informacji, patrz nagłówek Dyzestezja poniżej.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (< 0,1% pacjentów, < 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) lub insuliną (1,1% pacjentów, 0,013 zdarzenia na pacjento-rok). Kilka przypadków (0,1% pacjentów, 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) zaobserwowano podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodne sulfonylomocznika. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego U 15% pacjentów leczonych semaglutydem wystąpiły nudności, u 10% wystąpiła biegunka, natomiast u 7% wystąpiły wymioty. W większości zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były krótkotrwałe. Doprowadziły one do zaprzestania leczenia u 4% pacjentów. Zdarzenia tego typu zgłaszano najczęściej w pierwszych miesiącach stosowania leczenia.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

W badaniu PIONEER PLUS, podczas leczenia semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg, nudności wystąpiły u odpowiednio 27% i 27% pacjentów, biegunka u odpowiednio 13% i 14% pacjentów, a wymioty u odpowiednio 17% i 18% pacjentów. Wystąpienie tych zdarzeń skutkowało zakończeniem leczenia u odpowiednio 6% i 8% pacjentów. Większość zdarzeń miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i było krótkotrwałe. Zdarzenia były najczęściej zgłaszane podczas zwiększania dawki w pierwszych miesiącach leczenia. Potwierdzone rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki było zgłaszane w badaniach klinicznych fazy IIIa, dla semaglutydu (< 0,1%) i dla produktu porównawczego (0,2%). W badaniu klinicznym oceniającym ryzyko sercowo-naczyniowe częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0,1% dla semaglutydu i 0,2% dla placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej W trwającym dwa lata badaniu klinicznym dotyczącym semaglutydu podawanego podskórnie wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i długim czasem trwania cukrzycy oraz nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie (3,0%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną. Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania. Systematyczna ocena powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej była przeprowadzana tylko w badaniu dotyczącym oceny zdarzeń sercowo- naczyniowych podczas podskórnego podawania semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Rybelsus trwających do 18 miesięcy, w których uczestniczyło 6352 pacjentów z cukrzycą typu 2, zgłoszono podobny odsetek działań niepożądanych związanych z retinopatią cukrzycową u osób leczonych semaglutydem (4,2%) i u osób leczonych produktami porównawczymi (3,8%). Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących semaglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania był mały (0,5%), a na końcu badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

Przyspieszenie częstości akcji serca Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca. W badaniach fazy IIIa u pacjentów leczonych produktem Rybelsus zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę (bpm) średnio o 0 do 4 uderzeń względem wartości wyjściowych od 69 do 76 uderzeń serca na minutę (bpm). Dyzestezja Zdarzenia związane z obrazem klinicznym zmienionego czucia skórnego, takie jak: parestezja, ból skóry, wrażliwość skóry, dyzestezja i uczucie pieczenia skóry, zgłoszono u 2,1% i 5,2% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie w dawce, odpowiednio, 25 mg and 50 mg. Zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i u większości pacjentów ustąpiły w trakcie kontynuacji leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania semaglutydu w badaniach klinicznych dotyczyły zaburzeń żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie objawowe w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów (patrz punkt 5.2). Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06 Mechanizm działania Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszania stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm działania semaglutydu jest niezależny od drogi podania. Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptory GLP-1 występują w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach klinicznych wykazano, że semaglutyd wywiera korzystny wpływ na stężenie lipidów w osoczu, obniża skurczowe ciśnienie krwi oraz zmniejsza stany zapalne. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki. Działanie farmakodynamiczne Opisane poniżej oceny farmakodynamiczne wykonano po 12 tygodniach leczenia polegającego na doustnym podawaniu semaglutydu.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy na czczo i po posiłkach Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie semaglutydem powodowało względne zmniejszenie stężenia glukozy w porównaniu do placebo o 22% [13; 30] na czczo oraz o 29% [19; 37] po posiłkach. Wydzielanie glukagonu Semaglutyd zmniejsza stężenie glukagonu po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd powodował następujące względne zmniejszenie stężenia glukagonu w porównaniu do placebo: zmniejszenie stężenia glukagonu po posiłkach o 29% [15; 41]. Opróżnianie żołądka Semaglutyd powoduje niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka, z ekspozycją na paracetamol (AUC 0-1h ) o 31% [13; 46] mniejszą w trakcie pierwszej godziny po posiłku, zmniejszając tym samym szybkość, z jaką glukoza pojawia się w krwiobiegu po posiłku.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie lipidów na czczo i po posiłkach Semaglutyd w porównaniu do placebo zmniejszał stężenia na czczo triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 19% [8; 28] i 20% [5; 33]. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i cholesterolu VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu odpowiednio o 24% [9; 36] i 21% [7; 32]. Stężenie ApoB48 było mniejsze zarówno na czczo, jak i po posiłku, odpowiednio o 25% [2; 42] i 30% [15; 43]. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rybelsus oceniono w ośmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy IIIa. W badaniach klinicznych fazy IIIa stosowano tabletki zawierające semaglutyd w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg, które są biorównoważne z semaglutydem w dawkach 1,5 mg, 4 mg i 9 mg, odpowiednio.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W siedmiu badaniach głównym celem była ocena skuteczności kontroli glikemii, a w jednym badaniu głównym celem była ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach uczestniczyło 8842 zrandomizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2 (5169 leczonych semaglutydem), w tym 1165 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Średni wiek pacjentów wynosił 61 lat (od 18 do 92 lat), przy czym 40% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 8% w wieku 75 lat i powyżej. Skuteczność stosowania semaglutydu porównano z placebo lub z produktami porównawczymi (sitagliptyną, empagliflozyną i liraglutydem). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu podawanego raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg oceniono w badaniu fazy IIIb (PIONEER PLUS), do którego zrandomizowano 1606 pacjentów. Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, masy ciała, wartości BMI, czasu trwania cukrzycy, chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz stopnia zaburzenia czynności nerek w momencie rozpoczęcia badania.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PIONEER 1 — Monoterapia W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 703 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą diety i wysiłku fizycznego zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę. Tabela 2 Wyniki 26-tygodniowego badania klinicznego, porównującego semaglutyd z placebo w monoterapii (PIONEER 1)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	175	175	178
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,4	−0,3

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,1; −0,6]*	−1,1 [−1,3; −0,9]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	69§	77§	31
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,0	8,8	8,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,5	−1,8	−0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,4 [−1,9; −0,8]§	−1,6 [−2,1; −1,2]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	89,0	88,1	88,6
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,3	−3,7	−1,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,9; 0,1]	−2,3 [−3,1; −1,5]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 2 — Porównanie semaglutydu z empagliflozyną, oba leki w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 822 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg raz na dobę lub empagliflozynę w dawce 25 mg raz na dobę, oba leki w skojarzeniu z metforminą. Tabela 3 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z empagliflozyną (PIONEER 2)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Empagliflozyna25 mg
Populacja objęta analizą (N)	411	410
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,1	8,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,3	−0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,4 [−0,6; −0,3]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0%	67§	40
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,5	9,7
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−2,0
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	0,0 [−0,2; 0,3]	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,9	91,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,8	−3,7
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,1 [−0,7; 0,5]	–
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,3	−0,9
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,4 [−0,5; −0,3]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0%	66§	43
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,8	−3,6

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Empagliflozyna25 mg
Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI]	−0,2 [−0,9; 0,5]	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji. * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 3 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 1864 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie wartości HbA 1c i masy ciała utrzymywało się przez cały czas trwania badania wynoszący 78 tygodni. Tabela 4 Wyniki 78-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 3)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N)	465	465	467
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,4	8,3	8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,0	−1,3	−0,8
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,3 [−0,4; −0,1]*	−0,5 [−0,6; −0,4]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0%	44§	56§	32
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,4	9,3	9,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,7	−0,9
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,3 [−0,6; 0,0]§	−0,8 [−1,1; −0,5]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,3	91,2	90,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,2	−3,1	−0,6
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,6 [−2,0; −1,1]*	−2,5 [−3,0; −2,0]*	–
Tydzień 78
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,8	−1,1	−0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−0,1 [−0,3; 0,0]	−0,4 [−0,6; −0,3]§	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	39§	45§	29
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,7	−3,2	−1,0
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,7 [−2,3; −1,0]§	−2,1 [−2,8; −1,5]§	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 4 — Porównanie semaglutydu z liraglutydem i placebo, wszystkie w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i inhibitorem SGLT2 W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 711 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg, liraglutyd w dawce 1,8 mg we wstrzyknięciach podskórnych lub placebo raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i inhibitorem SGLT2.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z liraglutydem i placebo (PIONEER 4)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Liraglutyd 1,8 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	285	284	142
Tydzień 26
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−1,1	−0,2
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,1 [−0,3; 0,0]	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,1 [−1,2; −0,9]*	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	68§,a	62	14
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,3	9,3	9,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,0	−1,9	−0,4
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,1 [−0,4; 0,1]	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,6 [−2,0; −1,3]§	–	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	92,9	95,5	93,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−4,4	−3,1	−0,5
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−1,2 [−1,9; −0,6]*	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−3,8 [−4,7; −3,0]*	–	–
Tydzień 52
HbA1c (%)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,2	−0,9	−0,2
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−0,3 [−0,5; −0,1]§	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,0 [−1,2; −0,8]§	–	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	61§,a	55	15
Masa ciała (kg)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−4,3	−3,0	−1,0

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Liraglutyd 1,8 mg	Placebo
Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI]	−1,3 [−2,1; −0,5]§	–	–
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−3,3 [−4,3; −2,4]§	–	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. a vs placebo PIONEER 5 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną bazową lub metforminą i insuliną bazową lub metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 324 pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badany produkt dołączono do ustalonego schematu przeciwcukrzycowego leczenia pacjenta sprzed badania. Tabela 6 Wyniki 26-tygodniowego badania porównującego semaglutyd z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (PIONEER 5)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	163	161
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,0	7,9
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,0	−0,2
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,8 [−1,0; −0,6]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	58§	23
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	9,1	9,1
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,5	−0,4
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,2 [−1,7; −0,6]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91,3	90,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−3,4	−0,9
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−2,5 [−3,2; −1,8]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 7 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą, inhibitorami SGLT2, pochodną sulfonylomocznika lub tiazolidynodionami. Badanie dotyczące elastycznego dostosowania dawki W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 504 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd (elastyczne dostosowanie dawki 3 mg, 7 mg i 14 mg raz na dobę) lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi (metformina, inhibitory SGLT2, pochodne sulfonylomocznika lub tiazolidynodiony).

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę semaglutydu dostosowywano co 8 tygodni na podstawie odpowiedzi glikemicznej pacjenta i tolerancji. Dawka sitagliptyny wynosząca 100 mg pozostawała stała. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu oceniono w tygodniu 52. W tygodniu 52. odsetek pacjentów leczonych semaglutydem w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg wynosił odpowiednio około 10%, 30% i 60%. Tabela 7 Wyniki 52-tygodniowego badania dotyczącego elastycznego dostosowania dawki, porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 7)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd zmienna dawka	Sitagliptyna 100 mg
Populacja objęta analizą (N)	253	251
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,3	8,3
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%1	58*	25
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	88,9	88,4
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,6	−0,7
Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI]	−1,9 [−2,6; −1,2]*	–

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Niezależnie od zaprzestania leczenia (16,6% pacjentów przyjmujących zmienną dawkę semaglutydu i 9,2% pacjentów przyjmujących sitagliptynę, przy czym odpowiednio 8,7% i 4,0% przypadków wynikało ze zdarzeń niepożądanych) lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność (w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans). PIONEER 8 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną i z metforminą lub bez metforminy W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 731 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą insuliny (insulina bazowa, insulina bazowa/bolus lub mieszkanka insuliny) z metforminą lub bez metforminy zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę.

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z placebo w skojarzeniu z insuliną (PIONEER 8)

CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Semaglutyd7 mg	Semaglutyd14 mg	Placebo
Populacja objęta analizą (N)	182	181	184
Tydzień 26 (dawka insuliny ograniczona do poziomu wyjściowego)
HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,2	8,2	8,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−0,9	−1,3	−0,1
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−0,9 [−1,1; −0,7]*	−1,2 [−1,4; −1,0]*	–
Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%	43§	58§	7
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość wyjściowa	8,5	8,3	8,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−1,1	−1,3	0,3
Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI]	−1,4 [−1,9; −0,8]§	−1,6 [−2,2; −1,1]§	–
Masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	87,1	84,6	86,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1	−2,4	−3,7	−0,4