Menu

Ryfaksymina – mechanizm działania

Ryfaksymina to nowoczesny antybiotyk o unikalnym mechanizmie działania, który działa głównie w obrębie jelit. Dzięki bardzo niskiej wchłanialności, jej działanie skupia się niemal wyłącznie na przewodzie pokarmowym, gdzie skutecznie eliminuje wiele rodzajów bakterii wywołujących zakażenia jelitowe czy objawy zespołu jelita nadwrażliwego. Poznaj, jak ryfaksymina oddziałuje na organizm i dlaczego jej farmakokinetyka różni się od wielu innych antybiotyków.

Spis treści

Czym jest mechanizm działania ryfaksyminy?

Mechanizm działania substancji czynnej odnosi się do sposobu, w jaki dany lek wpływa na organizm, aby osiągnąć zamierzony efekt leczniczy¹. W przypadku ryfaksyminy, kluczowe jest zrozumienie, że działa ona przede wszystkim miejscowo w jelitach, praktycznie nie wchłaniając się do krwiobiegu². Dzięki temu jej oddziaływanie na resztę organizmu jest minimalne.

Dwa istotne pojęcia pomagają zrozumieć działanie każdego leku:

Farmakodynamika – opisuje, jak lek działa na organizm, czyli jak wpływa na bakterie lub inne komórki docelowe.
Farmakokinetyka – tłumaczy, jak lek jest wchłaniany, rozprowadzany, przekształcany i wydalany przez organizm.

Jak ryfaksymina działa w organizmie?

Ryfaksymina to antybiotyk z grupy ryfamycyn, który nieodwracalnie łączy się z określoną częścią bakteryjnego enzymu, zwanego polimerazą RNA. W ten sposób blokuje ona proces wytwarzania bakteryjnego RNA i białek, czyli podstawowych elementów potrzebnych bakteriom do życia i rozmnażania się¹³⁴⁵⁶.

W efekcie ryfaksymina skutecznie hamuje rozwój szerokiego spektrum bakterii, zarówno tych tlenowych, jak i beztlenowych, Gram-dodatnich oraz Gram-ujemnych, które są odpowiedzialne za różne infekcje jelitowe⁷⁸⁵⁶.

Ryfaksymina działa miejscowo w świetle jelita, czyli bezpośrednio tam, gdzie znajduje się zakażenie.
Nie jest skuteczna przeciwko bakteriom, które przeniknęły przez ścianę jelita do innych części organizmu.
Wysokie stężenie leku w kale pozwala skutecznie zwalczać bakterie odpowiedzialne za biegunkę podróżnych czy inne infekcje przewodu pokarmowego.
Hamuje również namnażanie bakterii wytwarzających amoniak, co ma znaczenie w leczeniu encefalopatii wątrobowej⁴.

Co istotne, ryfaksymina jest antybiotykiem bakteriobójczym, czyli prowadzi do śmierci bakterii, a nie tylko zahamowania ich wzrostu⁹.

Ważne dla pacjentów:

Ryfaksymina jest skuteczna w leczeniu zakażeń jelitowych wywołanych przez bakterie, które pozostają w świetle jelita.
Nie działa na infekcje bakteryjne, które rozprzestrzeniły się poza przewód pokarmowy.
Podczas leczenia rzadko obserwuje się rozwój trwałej oporności bakterii na ryfaksyminę, a oporne szczepy znikają po zakończeniu terapii.
Nie powoduje selekcji szczepów opornych na inne leki z grupy ryfamycyn, jak np. ryfampicyna¹⁰¹¹¹².

Losy ryfaksyminy w organizmie – jak jest wchłaniana, rozprowadzana i wydalana?

Ryfaksymina, po podaniu doustnym, praktycznie nie wchłania się do krwiobiegu – jej wchłanianie wynosi poniżej 1%¹³¹⁴²¹⁵¹⁶. Oznacza to, że niemal cała dawka leku działa miejscowo w jelitach. Nawet u osób z uszkodzoną śluzówką jelit (np. w przebiegu zapaleń) ilość ryfaksyminy przedostająca się do krwi jest znikoma.

Dystrybucja: Lek w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami krwi – około 62-67%¹⁷¹⁸.
Metabolizm: Ryfaksymina jest wydalana z organizmu głównie w niezmienionej formie. Oznacza to, że nie ulega rozkładowi w jelitach ani nie jest przekształcana w inne związki¹⁷.
Wydalanie: Prawie cała podana dawka (ponad 96%) jest wydalana z kałem, a jedynie śladowe ilości leku pojawiają się w moczu¹⁷¹⁹.
Czas działania: Dzięki wysokiemu stężeniu w jelitach, lek może skutecznie zwalczać bakterie przez cały okres terapii, a jednocześnie szybko zostaje usunięty z organizmu po zakończeniu leczenia.

Warto podkreślić, że nawet u pacjentów z niewydolnością wątroby czy nerek, nie ma potrzeby zmiany dawkowania, ponieważ ryfaksymina praktycznie nie dostaje się do krwi, a jej działanie ogranicza się do przewodu pokarmowego²⁰²¹²².

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących ryfaksyminy

Badania prowadzone na zwierzętach potwierdzają bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy. Nie wykazano, by powodowała ona poważne zagrożenia dla zdrowia przy stosowaniu dawek terapeutycznych. W badaniach na szczurach i królikach zaobserwowano jedynie niewielkie i przemijające zmiany w zakresie rozwoju kości płodu, które nie miały wpływu na dalszy rozwój potomstwa. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane²³²⁴²⁵²⁶²⁷.

Kluczowe informacje o farmakokinetyce ryfaksyminy:

Ryfaksymina praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego – jej działanie ogranicza się do jelit.
Jest wydalana głównie w niezmienionej formie z kałem.
Nie wymaga dostosowania dawki u osób z zaburzeniami funkcji wątroby czy nerek.
Nie jest zalecana do leczenia zakażeń poza przewodem pokarmowym.
Jest bezpieczna i dobrze tolerowana w badaniach przedklinicznych²³²⁴²⁵.

Podsumowanie: Ryfaksymina – skuteczny antybiotyk działający miejscowo w jelitach

Ryfaksymina wyróżnia się spośród innych antybiotyków tym, że jej działanie ogranicza się niemal wyłącznie do przewodu pokarmowego, gdzie skutecznie zwalcza wiele różnych bakterii. Mechanizm jej działania polega na blokowaniu produkcji niezbędnych dla bakterii białek, co prowadzi do ich śmierci. Ze względu na bardzo niską wchłanialność z jelit, nie powoduje ona istotnych działań ogólnoustrojowych, co czyni ją bezpieczną i wygodną w stosowaniu, także u osób z chorobami wątroby czy nerek. Badania przedkliniczne potwierdzają jej bezpieczeństwo, a skuteczność w leczeniu zakażeń jelitowych, biegunki podróżnych czy encefalopatii wątrobowej została dobrze udokumentowana. Ryfaksymina to przykład nowoczesnego leku, który działa tam, gdzie jest najbardziej potrzebny – bez niepotrzebnego obciążania całego organizmu¹⁴⁵².

Parametr	Opis
Wchłanianie	Poniżej 1%, działanie miejscowe w jelitach¹³²
Więzanie z białkami	Około 62-67%¹⁷
Metabolizm	Nie ulega przemianom w organizmie, wydalana w niezmienionej formie¹⁷
Wydalanie	Prawie wyłącznie z kałem (ponad 96%)¹⁷
Spektrum działania	Bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne, tlenowe i beztlenowe, działanie miejscowe⁷

Pytania i odpowiedzi

Jak działa ryfaksymina?

Ryfaksymina hamuje wytwarzanie białek w komórkach bakterii, prowadząc do ich śmierci. Działa miejscowo w jelitach, gdzie zwalcza wiele rodzajów bakterii wywołujących infekcje przewodu pokarmowego.¹⁵

Czy ryfaksymina wchłania się do krwi?

Nie, ryfaksymina praktycznie nie wchłania się z jelit do krwi, dlatego jej działanie ogranicza się do przewodu pokarmowego.¹³²

Na jakie bakterie działa ryfaksymina?

Działa na szerokie spektrum bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, tlenowych i beztlenowych, które wywołują zakażenia jelitowe.⁷⁵

Czy oporność na ryfaksyminę jest częsta?

Oporność bakterii na ryfaksyminę występuje bardzo rzadko i najczęściej jest odwracalna po zakończeniu leczenia.¹¹¹⁰

Spektrum działania ryfaksyminy

Działa na szeroką grupę bakterii, zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych.
Skuteczna wobec bakterii tlenowych i beztlenowych wywołujących zakażenia przewodu pokarmowego.
Nie jest skuteczna w leczeniu zakażeń poza przewodem pokarmowym.

Oporność na ryfaksyminę

Oporność na ryfaksyminę rozwija się bardzo rzadko i jest zazwyczaj odwracalna. Po zakończeniu terapii szczepy oporne szybko znikają z przewodu pokarmowego. Ryfaksymina nie powoduje selekcji bakterii opornych na inne leki z grupy ryfamycyn.

Różnice w farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z niewydolnością wątroby obserwuje się wyższe stężenia ryfaksyminy w organizmie, jednak nie wymaga to zmiany dawkowania, ponieważ lek działa miejscowo i jest bezpieczny w tej grupie pacjentów.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Ryfaksymina to antybiotyk działający miejscowo w przewodzie pokarmowym, stosowany przede wszystkim doustnie w postaci tabletek lub zawiesiny. Jej dawkowanie zależy od wieku pacjenta, wskazania, a także postaci leku. W opisanych schematach terapii dla dorosłych i młodzieży powyżej 12 lat ryfaksymina znalazła zastosowanie m.in. w leczeniu zakażeń jelitowych, biegunki podróżnych, encefalopatii wątrobowej oraz choroby uchyłkowej jelita grubego. Schematy dawkowania są precyzyjnie określone i różnią się w zależności od leczonego schorzenia oraz postaci farmaceutycznej leku.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Ryfaksymina to antybiotyk działający głównie w przewodzie pokarmowym, który wykazuje stosunkowo korzystny profil bezpieczeństwa. Działania niepożądane związane z jej stosowaniem najczęściej dotyczą układu trawiennego i mają łagodny przebieg, ale mogą też pojawić się rzadziej poważniejsze reakcje skórne. Częstość i rodzaj objawów ubocznych mogą zależeć od postaci leku, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Ryfaksymina, fidaksomycyna i nifuroksazyd to leki o miejscowym działaniu w przewodzie pokarmowym, wykorzystywane w leczeniu różnych chorób jelit. Choć wszystkie należą do leków przeciwbakteryjnych stosowanych doustnie, ich wskazania, bezpieczeństwo i mechanizmy działania nieco się różnią. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice między tymi substancjami – dowiedz się, kiedy są stosowane, jak działają i czym kierować się przy ich wyborze.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Ryfaksymina to antybiotyk o wyjątkowo niskim wchłanianiu z przewodu pokarmowego, stosowany głównie w leczeniu zakażeń jelitowych, encefalopatii wątrobowej oraz niektórych innych schorzeń przewodu pokarmowego. Profil bezpieczeństwa tej substancji czynnej jest korzystny, jednak – jak każdy lek – wymaga uwzględnienia pewnych środków ostrożności w wybranych grupach pacjentów. Dowiedz się, jakie są najważniejsze zasady bezpiecznego stosowania ryfaksyminy w różnych sytuacjach zdrowotnych.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Ryfaksymina to antybiotyk o działaniu miejscowym w jelitach, wykorzystywany w leczeniu różnych chorób przewodu pokarmowego, takich jak zakażenia jelitowe czy encefalopatia wątrobowa. Mimo szerokiego zastosowania, jej stosowanie nie zawsze jest możliwe. Istnieją sytuacje, w których ryfaksymina jest bezwzględnie przeciwwskazana lub wymaga zachowania szczególnej ostrożności, zależnie od postaci leku, drogi podania i stanu zdrowia pacjenta. Poznaj kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania ryfaksyminy.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Ryfaksymina to antybiotyk stosowany głównie w leczeniu zakażeń przewodu pokarmowego. W przypadku dzieci jej użycie jest ściśle określone i zależy od wieku oraz postaci leku. Sprawdź, jakie są zasady bezpiecznego stosowania ryfaksyminy w pediatrii, na jakie przeciwwskazania zwrócić uwagę i jakie dawki mogą być stosowane u młodszych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Ryfaksymina to antybiotyk o miejscowym działaniu w przewodzie pokarmowym, szeroko stosowany w leczeniu zakażeń jelitowych. Chociaż w badaniach klinicznych odnotowano pojedyncze przypadki zawrotów głowy i senności, ogólny wpływ ryfaksyminy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn jest oceniany jako nieistotny. Dowiedz się, na co zwrócić uwagę, stosując ten lek w różnych postaciach.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i podczas karmienia piersią zawsze wymaga szczególnej rozwagi. Ryfaksymina, popularny antybiotyk jelitowy, może być potrzebna w określonych przypadkach, ale jej bezpieczeństwo w tych okresach nie jest w pełni potwierdzone. Dowiedz się, jakie zalecenia i środki ostrożności obowiązują w przypadku stosowania ryfaksyminy przez kobiety w ciąży i matki karmiące piersią.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Ryfaksymina to antybiotyk działający miejscowo w przewodzie pokarmowym, szeroko stosowany w leczeniu różnych chorób jelitowych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci powyżej 12. roku życia. Dzięki niskiej wchłanialności do krwi, oddziałuje głównie na bakterie wywołujące zakażenia jelitowe i inne dolegliwości przewodu pokarmowego. Poznaj dokładne wskazania do stosowania ryfaksyminy oraz różnice w zastosowaniu tej substancji w zależności od wieku pacjenta i postaci leku.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Ryfaksymina to antybiotyk stosowany głównie w leczeniu zakażeń przewodu pokarmowego. Przedawkowanie tej substancji jest bardzo rzadkie, a nawet przy znacznie przekroczonych dawkach nie zaobserwowano poważnych skutków ubocznych. Dowiedz się, jakie są typowe objawy przedawkowania ryfaksyminy, jak wygląda postępowanie w takiej sytuacji i kiedy konieczna jest hospitalizacja.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xifaxan, 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera: 200 mg ryfaksyminy (Rifaximinum) Substancje pomocnicze o znanym działaniu: mniej niż 1 mmol sodu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane, różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym AW po jednej stronie.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie chorób przewodu pokarmowego, takich jak: U dorosłych i dzieci powyżej 12 lat: zakażenia jelitowe, bakteriami wrażliwymi na ryfaksyminę z wyjątkiem biegunek przebiegających z gorączką i (lub) krwią w kale i także gdy liczba nieuformowanych stolców jest równa lub przekracza 8 na dobę, biegunka podróżnych, z wyjątkiem biegunek przebiegających z gorączką i (lub) krwią w kale i także gdy liczba nieuformowanych stolców jest równa lub przekracza 8 na dobę; U dorosłych: encefalopatia wątrobowa, objawowa, niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego u pacjentów dorosłych stosujących dietę bogatoresztkową.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zakażenia jelitowe bakteriami wrażliwymi na ryfaksyminę: Pacjenci powyżej 12 lat: od 200 mg (1 tabletka) co 8 godzin do 400 mg (2 tabletki) co 8-12 godzin. Biegunka podróżnych: Pacjenci powyżej 12 lat: 200 mg (1 tabletka) co 8 godzin przez 3 dni. Nie należy stosować dłużej niż 3 dni. Nie należy powtórnie wdrażać terapii, jeżeli objawy biegunki powróciły po krótkim okresie remisji (patrz punkt 4.4) Encefalopatia wątrobowa: Pacjenci dorośli: 400 mg (2 tabletki) co 8 godzin. Okres leczenia nie powinien być dłuższy niż 7 dni. Objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego: Pacjenci dorośli stosujący dietę bogatoresztkową: 400 mg (2 tabletki po 200 mg) co 12 godzin przez 7 dni. W razie potrzeby leczenie można powtarzać co miesiąc w kolejnych 11 miesiącach (w sumie maksymalnie 12 cykli po 7 dni każdy). Po zupełnym ustąpieniu objawów leczenie powinno zostać przerwane.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Pojedynczy okres leczenia ryfaksyminą nie powinien być dłuższy niż 7 dni. Każde ponowne włączenie ryfaksyminy powinno być poprzedzone okresem bez stosowania produktu leczniczego trwającym 30 dni. Pacjenci z niewydolnością nerek: pomimo, że zmiana dawkowania nie jest zalecana należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby: nie ma konieczności modyfikacji dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest wymagana modyfikacja dawki, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xifaxan, nie wykazywały żadnych różnic pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Dzieci: skuteczność terapii i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały dotychczas ustalone. Dostępne obecnie dane zostały przedstawione w punkcie 5.1, ale nie można zalecić żadnego dawkowania.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Sposób podawania: Ryfaksymina może być przyjmowana z posiłkiem lub bez posiłku. Podawać doustnie, popić szklanką wody.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ryfaksyminę lub inne ryfamycyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Reakcje nadwrażliwości obejmują złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksję (patrz punkt 4.8). Niedrożność jelit, nawet częściowa oraz ciężkie wrzodziejące uszkodzenia jelit.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie reakcje skórne: W związku z leczeniem ryfaksyminą zgłaszano [częstość nieznana] ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą stanowić zagrożenie życia lub być przyczyną śmierci. Większość z tych przypadków była raportowana u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak marskość lub zapalenie wątroby). W momencie przepisywania leku pacjenta należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz ściśle monitorować pod kątem tych reakcji. Jeżeli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe wskazujące na reakcję skórną, należy niezwłocznie odstawić ryfaksyminę oraz rozważyć leczenie alternatywne (w razie konieczności). Jeżeli u pacjenta rozwinęła się ciężka reakcja skórna, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nigdy nie należy powtarzać leczenia ryfaksyminą u tego pacjenta.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Xifaxan nie powinno się stosować u pacjentów z biegunką powikłaną gorączką lub z obecnością krwi w stolcu, lub z wysoką częstością stolców (≥ 8/dobę) – objawy takie są zwykle wyrazem znacznego zajęcia błony śluzowej jelita przez inwazyjne patogeny jelitowe z rodzajów, takich jak: Campylobacter, Salmonella i Shigella. Xifaxan, przy znikomym wchłanianiu w przewodzie pokarmowym (patrz punkty 5.1 i 5.2), nie był skuteczny w tych przypadkach. W przypadku przedłużania się trwania objawów biegunki zakaźnej ponad 24-48 godzin lub nasilenia choroby Xifaxan należy odstawić i wdrożyć inne leczenie. Biegunkę związaną z Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) zgłaszano w przypadku stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym ryfaksyminy. Nie można wykluczyć potencjalnego związku pomiędzy leczeniem ryfaksyminą, a CDAD i rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy (ang. pseudomembranous colitis, PMC).
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ryfaksyminy i inhibitorów glikoproteiny P takich jak cyklosporyna (patrz punkt 4.5). Pacjenci powinni być informowani, że pomimo znikomego wchłaniania leku (poniżej 1%), ryfaksymina, tak jak inne pochodne ryfamycyny, może doprowadzić do pojawienia się czerwonawego zabarwienia moczu. U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia (w niektórych przypadkach związane z incydentem krwotocznym) wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR international normalized ratio). Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii ryfaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych, w celu utrzymania parametrów krzepnięcia w wymaganym przedziale terapeutycznym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Xifaxan zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 2 tabletkach, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak jest doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie inny antybiotyk z grupy ryfamycyn w celu leczenia ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego. Dane uzyskane z badań in vitro wykazały, że ryfaksymina nie hamuje głównych enzymów cytochromu P-450 (CYP) odpowiedzialnych za metabolizm leków (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, oraz 3A4). W badaniach indukcji przeprowadzonych in vitro ryfaksymina nie indukowała CYP1A2 i CYP2B6, natomiast była słabym induktorem CYP3A4. Badania dotyczące interakcji farmakologicznych u zdrowych ochotników wykazały, że ryfaksymina nie wpływa znacząco na farmakokinetykę substratów CYP3A4. Jednakże u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie można wykluczyć, że ryfaksymina (w związku z większym narażeniem ogólnoustrojowym niż u zdrowych ochotników) może obniżać ekspozycję na równocześnie podawane substraty CYP3A4 (np.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
warfaryna, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwarytmiczne, doustne leki antykoncepcyjne). U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii ryfaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych. Wyniki badania przeprowadzonego metodą in vitro wskazują, że ryfaksymina jest umiarkowanym substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz jest metabolizowana przez CYP3A4. Nie wiadomo czy podawane równocześnie leki hamujące CYP3A4 mogą zwiększyć ogólnoustrojowe narażenie na ryfaksyminę. U zdrowych ochotników jednoczesne podanie cyklosporyny (600 mg), która jest silnym inhibitorem glikoproteiny P, z pojedynczą dawką ryfaksyminy (550 mg) powodowało 83-krotny oraz 124-krotny wzrost średniego stężenia Cmax oraz średniego AUC ryfaksyminy.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Znaczenie kliniczne takiego wzrostu narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę jest nieznane. Interakcje między lekami, które mogą się potencjalnie pojawić na poziomie systemu transporterów były oceniane w badaniach przeprowadzonych in vitro. Wyniki tych badań wskazują, że kliniczna interakcja pomiędzy ryfaksyminą a innymi substancjami, które podlegają transportowi za pośrednictwem P-gp lub innych białek transportowych (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP) są mało prawdopodobne. W przypadku podawania węgla aktywnego, ryfaksymina powinna być przyjmowana co najmniej 2 godziny po jego zażyciu.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ryfaksyminy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały przejściowy wpływ na kostnienie oraz na powstawanie zaburzeń układu kostnego u płodów (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi jest nieznane. W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania ryfaksyminy w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ryfaksymina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ryzyka narażenia dla dziecka karmionego piersią nie da się wykluczyć. W przypadku stosowania ryfaksyminy u kobiet karmiących piersią należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia lub podawania ryfaksyminy, w oparciu o korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z takiej terapii dla matki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną zgłaszano zawroty głowy i senność. Jednak ryfaksymina wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, były zgłaszane w związku z leczeniem ryfaksyminą. Większość z tych przypadków była raportowana u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak marskość lub zapalenie wątroby) (patrz punkt 4.4.) W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych lub farmakologicznych porównywano działanie ryfaksyminy do placebo oraz innych antybiotyków, dlatego też dostępne są ilościowe dane dotyczące jej bezpieczeństwa. Uwaga: większość wymienionych działań niepożądanych (w szczególności ze strony układu pokarmowego – zaburzenia żołądka i jelit) może być również związana z leczoną chorobą zasadniczą i była zgłaszana podczas badań klinicznych z taką samą częstością w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, które obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Po wprowadzeniu ryfaksyminy do obrotu zaobserwowano dodatkowe działania niepożądane. Częstość ich występowania jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania przedstawionych poniżej działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia żołądka i jelit: Często: wzmożone napięcie powłok brzusznych, ból brzucha, zaparcie, nagła potrzeba wypróżnienia się, biegunka, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, nudności, bolesne parcie na stolec, wymioty Niezbyt często: ból w górnej części jamy brzusznej, wodobrzusze, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w stolcu, twarde stolce, stolce z domieszką śluzu, zaburzenia smaku Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: limfocytoza, monocytoza, neutropenia Nieznana: trombocytopenia Zaburzenia serca: Niezbyt często: kołatanie serca Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często: zawroty głowy, ból ucha Zaburzenia oka: Niezbyt często: podwójne widzenie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: gorączka Niezbyt często: stany asteniczne, ból i dyskomfort, dreszcze, zimne poty, nadmierna potliwość, choroba grypopodobna, obrzęk obwodowy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Nieznana: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: kandydoza, drożdżakowe zakażenie pochwy, zakażenie Herpes simplex, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, infekcje górnych dróg oddechowych Nieznana: zakażenia Clostridium Badania diagnostyczne Nieznana: zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Niezbyt często: zmniejszone łaknienie, odwodnienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: ból pleców, skurcz mięśni, mialgia, osłabienie siły mięśniowej, ból szyi Zaburzenia układu nerwowego: Często: zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: niedoczulica, migrena, parestezje, zatokowy ból głowy, senność Nieznana: stan przedomdleniowy Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: zaburzenia snu, obniżony nastrój, bezsenność, nerwowość Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: obecność krwi w moczu, glikozuria, częstomocz, wielomocz, białkomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: nadmiernie częste miesiączkowanie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: kaszel, suchość w gardle, duszność, niedrożność nosa, ból gardła i krtani, wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypki, wykwity skórne i osutka, reakcje fotoalergiczne Nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wyprysk, rumień, świąd, wybroczyny, pokrzywki.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie twarzy, wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentów z biegunką podróżnych dawki do 1800 mg/dobę były tolerowane i nie występowały żadne poważne działania niepożądane. Nawet u pacjentów/uczestników z normalną florą bakteryjną podanie ryfaksyminy w dawce 2400 mg/dobę przez 7 dni nie powodowało wystąpienia istotnych objawów klinicznych związanych z dużymi dawkami. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspomagające.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne dojelitowe, antybiotyki (ryfaksymina). kod ATC: A07AA11 Xifaxan zawiera ryfaksyminę (4-dezoksy-4’metylo pirydo (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) ryfamycynę SV), w formie polimorficznej α. Mechanizm działania Ryfaksymina to antybiotyk należący do grupy ryfamycyn, który nieodwracalnie wiąże się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA i wskutek tego hamuje syntezę bakteryjnego RNA i białek. Ryfaksymina wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, wliczając w to większość bakterii, zarówno Gram-ujemnych jak i Gram-dodatnich, tlenowych i beztlenowych, odpowiedzialnych za wywoływanie zakażeń jelitowych. W badaniach in vitro wykazano, że poniżej wymienione bakterie były wrażliwe na ryfaksyminę, jednakże bardzo niskie wchłanianie ryfaksyminy powoduje, że jest ona antybiotykiem działającym miejscowo w świetle jelita i nie jest klinicznie skuteczna w leczeniu chorób wywołanych przez bakterie, które przeniknęły przez śluzówkę jelit do organizmu.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Gram-ujemne: Tlenowe: Salmonella spp.; Shigella spp.; Escherichia coli, włącznie ze szczepami enteropatogennymi; Proteus spp.; Campylobacter spp.; Pseudomonas spp.; Yersinia spp.; Enterobacter spp.; Klebsiella spp.; Helicobacter pylori; Beztlenowe: Bacteroides spp., włącznie z Bacteroides fragilis; Fusobacterium nucleatum; Gram-dodatnie: Tlenowe: Streptococcus spp.; Enterococcus spp., włącznie z Enterococcus faecalis; Staphylococcus spp.; Beztlenowe: Clostridium spp., włącznie z Clostridium difficile i Clostridium perfringens; Peptostreptococcus spp. Mechanizm powstawania oporności Rozwój oporności na ryfaksyminę jest spowodowany przede wszystkim przez odwracalną jednostopniową mutację chromosomalną, w obrębie genu rpoB kodującego bakteryjną polimerazę RNA. Przypadki wykrycia subpopulacji szczepów opornych wśród bakterii izolowanych od pacjentów cierpiących na biegunkę podróżnych były bardzo rzadkie.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne nad zmianami w oporności flory jelitowej prowadzone wśród uczestników badania z biegunką podróżnych, nie pozwoliły na wykrycie szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich (np. Enterococus) oraz Gram-ujemnych (E. coli) w trakcie trwania trzydniowej terapii ryfaksyminą. Rozwój oporności normalnej flory jelitowej był badany poprzez wielokrotne podawanie wysokich dawek ryfaksyminy zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Udało się wyselekcjonować szczepy oporne, ale były one niestabilne, nie kolonizowały przewodu pokarmowego i nie zastępowały szczepów wrażliwych. Po zakończeniu terapii szczepy oporne szybko znikały. Dane kliniczne i eksperymentalne wskazują na to, że terapia ryfaksyminą biegunki podróżnych u pacjentów będących nosicielami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie powodowała selekcji szczepów opornych na ryfampicynę.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrażliwość bakterii na ryfaksyminę Ryfaksymina jest niewchłanialnym antybiotykiem o działaniu bakteriobójczym. Wrażliwość lub oporność bakterii, na taki jak ryfaksymina, działający miejscowo antybiotyk, nie może być bezsprzecznie ustalona w badaniach in vitro, chociaż dają one pewną ogólną wiedzę na temat jej aktywności przeciwbakteryjnej. Obecnie nie ma wystarczających danych aby określić stężenia graniczne dla badań wrażliwości. W badaniach klinicznych wykazano kliniczną skuteczność ryfaksyminy w leczeniu biegunki podróżnych wywołanej przez ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli) oraz EAEC (enteroagregacyjne szczepy E. coli). To te patogeny są w większości odpowiedzialne za wywoływanie biegunki podróżnych u osób podróżujących do krajów śródziemnomorskich lub w rejony tropikalne i subtropikalne. W badaniach in vitro oceniano wrażliwość na ryfaksyminę bakterii wywołujących biegunkę podróżnych w czterech różnych regionach świata.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bakterie, które badano to: ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli), EAEC (enteroagergacyjne szczepy E. coli), Salmonella spp., Shigella spp., bakterie należące do rodzaju Vibrio – inne niż V. cholerae, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Minimalne stężenie hamujące MIC90 dla badanych izolatów bakteryjnych wynosiło 32 µg/ml. Może być ono łatwo osiągnięte, ze względu na wysokie stężenie ryfaksyminy w kale. Z powodu bardzo niskiego wchłaniania z przewodu pokarmowego ryfaksymina nie jest klinicznie skuteczna w eradykacji patogenów, które przeniknęły przez ścianę jelita, nawet tych, które wykazywały wrażliwość in vitro. Stosowanie u dzieci: Skuteczność terapii, dawkowanie i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały dotychczas ustalone. Dostępna literatura obejmuje 9 badań nad skutecznością u dzieci, które przeprowadzono na 371 dzieciach, w tym 233 otrzymywało ryfaksyminę.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeważająca większość dzieci włączonych do badań była w wieku powyżej 2 lat. Wskazaniem obecnym we wszystkich badaniach była biegunka pochodzenia bakteryjnego (potwierdzona przed, w trakcie lub po zakończeniu terapii). Dane (badania oraz ich metaanaliza) wskazują na pozytywną tendencję w kierunku wykazania skuteczności ryfaksyminy w określonych sytuacjach klinicznych [ostre biegunki (szczególnie nawracające lub ulegające nasileniu), o których wiadomo lub przypuszcza się, że są spowodowane nieinwazyjnymi szczepami bakterii wrażliwymi na ryfaksyminę, takimi jak Escherichia coli]. Najczęściej stosowane dawki u dzieci od 2 do 12 lat, w tych nielicznych jeszcze badaniach z udziałem niewielkiej liczby pacjentów, były w zakresie 20-30 mg/kg/dobę 2-4 razy na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Badania farmakokinetyki u szczurów, psów i ludzi wykazały, że po podaniu doustnym ryfaksymina w formie polimorficznej α praktycznie nie jest wchłaniana (poniżej 1%). Po wielokrotnym podaniu ryfaksyminy w dawkach terapeutycznych zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z uszkodzoną śluzówką jelit (nieswoiste zapalenia jelit) stężenia ryfaksyminy w osoczu były znikome (poniżej 10 ng/ml). Klinicznie nieistotny wzrost wchłaniania ryfaksyminy obserwowano po podaniu leku w ciągu 30 minut od spożycia wysokotłuszczowego śniadania. Farmakokinetyka ryfaksyminy po jednokrotnym podaniu dorosłym ochotnikom na czczo dawki 400 mg doustnie charakteryzuje się bardzo niskimi średnimi wartościami stężenia Cmax wynoszącymi poniżej 5 ng/ml oraz AUC poniżej 15 ng•h/ml. Dokładne wartości parametrów farmakokinetycznych zostały oznaczone z zastosowaniem bardzo czułej metody analitycznej, dla której granica oznaczalności wynosi 0,5 ng/ml.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Porównawcze badania farmakokinetyki wykazały, że formy polimorficzne ryfaksyminy, inne niż forma α, są wchłaniane w znacznie większym stopniu. Dystrybucja Ryfaksymina w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. W badaniach in vivo po podaniu ryfaksyminy średni poziom związania wynosił 67,5% u zdrowych ochotników oraz 62% u pacjentów z niewydolnością wątroby. Metabolizm Badania ryfaksyminy ekstrahowanej z kału wykazały, że występuje ona w niezmienionej formie, co wskazuje, że nie jest rozkładana ani metabolizowana podczas pasażu przez układ pokarmowy. W badaniu z zastosowaniem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wykrywano w moczu 0,025% podanej dawki ryfaksyminy w postaci niezmienionej, podczas gdy <0,01% podanej dawki było wykrywane w moczu w postaci 25-dezacetyloryfaksyminy, jedynego metabolitu ryfaksyminy, który zidentyfikowano u ludzi.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Badania z użyciem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wykazały, że 14C ryfaksymina jest wydalana prawie wyłącznie z kałem (96,9% podanej dawki). Ilość 14C ryfaksymina wykrywana w moczu nie przekracza 0,4% podanej dawki. Liniowość lub nieliniowość Procent i stopień narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u ludzi charakteryzują się nieliniową kinetyką (zależną od wielkości dawki), co wynika z ograniczonej stopniem rozpuszczalności możliwości wchłaniania ryfaksyminy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby Dostępne dane kliniczne dla pacjentów z niewydolnością wątroby wskazują na wyższe narażenie ogólnoustrojowe niż obserwowane u pacjentów zdrowych.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, wzrost narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę w tej grupie pacjentów powinien być interpretowany w świetle miejscowego działania ryfaksyminy ograniczonego do przewodu pokarmowego oraz jej bardzo niskiej ogólnoustrojowej biodostępności oraz dostępnych danych o bezpieczeństwie ryfaksyminy u chorych z marskością wątroby. Dlatego nie zaleca się dostosowywania dawkowania w tej grupie chorych. Dzieci: Farmakokinetyka ryfaksyminy nie była badana u dzieci w żadnym wieku.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów badania rozwoju zarodka i płodu wykazały, podczas stosowania dawki 300 mg/kg/dobę, nieznaczny i przejściowy wpływ na opóźnienie kostnienia, który nie miał wpływu na normalny rozwój potomstwa. U królików po doustnym podaniu ryfaksyminy podczas ciąży zaobserwowano wzrost częstości występowania zmian szkieletowych. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: sodu glikolan skrobiowy, glicerolu distearynian, krzemionka koloidalna, talk, celuloza mikrokrystaliczna. Otoczka tabletki: hydroksypropylometyloceluloza, tytanu dwutlenek (E171), sodu edetynian, glikol propylenowy, żelaza tlenek czerwony (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak danych. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PCV/PE/PVDC/Al, w tekturowym pudełku, zawierający 9, 12 lub 14 różowych, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek powlekanych z wytłoczonym AW po jednej stronie. Opakowanie 9 tabletek zawiera: 1 blister po 9 sztuk pakowany w pudełko tekturowe. Opakowanie 12 tabletek zawiera: 1 blister po 12 sztuk pakowany w pudełko tekturowe.
CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie 14 tabletek zawiera: 1 blister po 14 sztuk pakowany w pudełko tekturowe. Opakowanie 28 tabletek zawiera: 2 blistry po 14 sztuk opakowane w pudełko tekturowe. Opakowanie 42 tabletki zawiera: 3 blistry po 14 sztuk opakowane w pudełko tekturowe. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xifaxan, 100 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera w każdych 5 ml sporządzonej zawiesiny: 100 mg ryfaksyminy (Rifaximinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: mniej niż 1 mmol sodu, około 5,8 g sacharozy, 12 mg benzoesanu sodu w 20 ml zawiesiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: pkt.6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie chorób przewodu pokarmowego, takich jak: U dorosłych i dzieci powyżej 12 lat: zakażenia jelitowe, bakteriami wrażliwymi na ryfaksyminę z wyjątkiem biegunek przebiegających z gorączką i (lub) krwią w kale i także gdy liczba nieuformowanych stolców jest równa lub przekracza 8 na dobę, biegunka podróżnych, z wyjątkiem biegunek przebiegających z gorączką i (lub) krwią w kale i także gdy liczba nieuformowanych stolców jest równa lub przekracza 8 na dobę; U dorosłych: zespół jelita nadwrażliwego postać biegunkowa, encefalopatia wątrobowa, objawowa, niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego u pacjentów dorosłych stosujących dietę bogatoresztkową.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zakażenia jelitowe bakteriami wrażliwymi na ryfaksyminę: Pacjenci w wieku powyżej 12 lat: od 200 mg (10 ml zawiesiny) co 8 godzin do 400 mg (20 ml zawiesiny) co 8-12 godzin. Biegunka podróżnych: Pacjenci w wieku powyżej 12 lat: 200 mg (10 ml zawiesiny) co 8 godzin przez 3 dni. Nie należy stosować dłużej niż 3 dni. Nie należy powtórnie wdrażać terapii, jeżeli objawy biegunki powróciły po krótkim okresie remisji (patrz punkt 4.4). Zespół jelita nadwrażliwego, postać biegunkowa: Pacjenci dorośli: 550 mg (27,5 ml zawiesiny, tj. jedna pełna miarka o objętości 15 ml oraz 12,5 ml z drugiej miarki) co 8 godzin przez 14 dni. Encefalopatia wątrobowa: Pacjenci dorośli: 400 mg (20 ml zawiesiny) co 8 godzin. Okres leczenia nie powinien być dłuższy niż 7 dni. Objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego: Pacjenci dorośli stosujący dietę bogatoresztkową: 400 mg (20 ml zawiesiny) co 12 godzin przez 7 dni.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dawkowanie
W razie potrzeby leczenie można powtarzać co miesiąc w kolejnych 11 miesiącach (w sumie maksymalnie 12 cykli po 7 dni każdy). Po zupełnym ustąpieniu objawów podawanie produktu leczniczego powinno zostać przerwane. Pojedynczy okres leczenia ryfaksyminą nie powinien być dłuższy niż 7 dni. Każde ponowne włączenie ryfaksyminy powinno być poprzedzone okresem bez stosowania produktu leczniczego trwającym 30 dni. Pacjenci z niewydolnością nerek: pomimo, że zmiana dawkowania nie jest zalecana należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby: nie ma konieczności modyfikacji dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest wymagana modyfikacja dawki, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Xifaxan, nie wykazywały żadnych różnic pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dawkowanie
Dzieci: skuteczność terapii i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały dotychczas ustalone. Dostępne obecnie dane zostały przedstawione w punkcie 5.1, ale nie można zalecić żadnego dawkowania. Sposób podawania: Ryfaksymina może być przyjmowana z posiłkiem lub bez posiłku. Podawać doustnie, popić szklanką wody.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ryfaksyminę lub inne ryfamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Reakcje nadwrażliwości obejmują złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksję (patrz punkt 4.8). Niedrożność jelit, nawet częściowa oraz ciężkie wrzodziejące uszkodzenia jelit.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie reakcje skórne: W związku z leczeniem ryfaksyminą zgłaszano [częstość nieznana] ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą stanowić zagrożenie życia lub być przyczyną śmierci. Większość z tych przypadków była raportowana u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak marskość lub zapalenie wątroby). W momencie przepisywania leku pacjenta należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz ściśle monitorować pod kątem tych reakcji. Jeżeli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe wskazujące na reakcję skórną, należy niezwłocznie odstawić ryfaksyminę oraz rozważyć leczenie alternatywne (w razie konieczności). Jeżeli u pacjenta rozwinęła się ciężka reakcja skórna, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nigdy nie należy powtarzać leczenia ryfaksyminą u tego pacjenta.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Produktu Xifaxan nie powinno się stosować u pacjentów z biegunką powikłaną gorączką lub z obecnością krwi w stolcu, lub z wysoką częstością stolców (≥ 8/dobę) – objawy takie są zwykle wyrazem znacznego zajęcia błony śluzowej jelita przez inwazyjne patogeny jelitowe z rodzajów, takich jak: Campylobacter, Salmonella i Shigella. Xifaxan, przy znikomym wchłanianiu w przewodzie pokarmowym (patrz punkty 5.1 i 5.2), nie był skuteczny w tych przypadkach. W przypadku przedłużania się trwania objawów biegunki zakaźnej ponad 24-48 godzin lub nasilenia choroby Xifaxan należy odstawić i wdrożyć inne leczenie. Biegunkę związaną z Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) zgłaszano w przypadku stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym ryfaksyminy. Nie można wykluczyć potencjalnego związku pomiędzy leczeniem ryfaksyminą, a CDAD i rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy (ang. pseudomembranous colitis, PMC).
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ryfaksyminy i inhibitorów glikoproteiny P takich jak cyklosporyna (patrz punkt 4.5). Pacjenci powinni być informowani, że pomimo znikomego wchłaniania leku (poniżej 1%), ryfaksymina, tak jak inne pochodne ryfamycyn, może doprowadzić do pojawienia się czerwonawego zabarwienia moczu. U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia (w niektórych przypadkach związane z incydentem krwotocznym) wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR international normalized ratio). Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii ryfaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych, w celu utrzymania parametrów krzepnięcia w wymaganym przedziale terapeutycznym (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Lek zawiera około 5,8 g sacharozy w 20 ml zawiesiny, należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Xifaxan zawiera 12 mg benzoesanu sodu w każdych 20 ml. Xifaxan zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 20 ml zawiesiny, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak jest doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie inny antybiotyk z grupy ryfamycyn w celu leczenia ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego. Dane uzyskane z badań in vitro wykazały, że ryfaksymina nie hamuje głównych enzymów cytochromu P-450 (CYP) odpowiedzialnych za metabolizm leków (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, oraz 3A4). W badaniach indukcji przeprowadzonych in vitro ryfaksymina nie indukowała CYP1A2 i CYP2B6, natomiast była słabym induktorem CYP3A4. Badania dotyczące interakcji farmakologicznych u zdrowych ochotników wykazały, że ryfaksymina nie wpływa znacząco na farmakokinetykę substratów CYP3A4. Jednakże u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie można wykluczyć, że ryfaksymina (w związku z większym narażeniem ogólnoustrojowym niż u zdrowych ochotników) może obniżać ekspozycję na równocześnie podawane substraty CYP3A4 (np.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Interakcje
warfaryna, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwarytmiczne, doustne środki antykoncepcyjne). U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii ryfaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych. Wyniki badania przeprowadzonego metodą in vitro wskazują, że ryfaksymina jest umiarkowanym substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz jest metabolizowana przez CYP3A4. Nie wiadomo czy podawane równocześnie leki hamujące CYP3A4 mogą zwiększyć ogólnoustrojowe narażenie na ryfaksyminę. U zdrowych ochotników jednoczesne podanie cyklosporyny (600 mg), która jest silnym inhibitorem glikoproteiny P, z pojedynczą dawką ryfaksyminy (550 mg) powodowało 83-krotny oraz 124-krotny wzrost średniego stężenia Cmax oraz średniego AUC ryfaksyminy.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Interakcje
Znaczenie kliniczne takiego wzrostu narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę jest nieznane. Interakcje między lekami, które mogą się potencjalnie pojawić na poziomie systemu transporterów były oceniane w badaniach przeprowadzonych in vitro. Wyniki tych badań wskazują, że kliniczna interakcja pomiędzy ryfaksyminą a innymi substancjami, które podlegają transportowi za pośrednictwem P-gp lub innych białek transportowych (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP) są mało prawdopodobne. W przypadku podawania węgla aktywnego, ryfaksymina powinna być przyjmowana co najmniej 2 godziny po jego zażyciu.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ryfaksyminy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały przejściowy wpływ na kostnienie oraz na powstawanie zaburzeń układu kostnego u płodów (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi jest nieznane. W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania ryfaksyminy w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ryfaksymina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ryzyka narażenia dla dziecka karmionego piersią nie da się wykluczyć. W przypadku stosowania ryfaksyminy u kobiet karmiących piersią należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia lub podawania ryfaksyminy, w oparciu o korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z takiej terapii dla matki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną zgłaszano zawroty głowy i senność. Jednak ryfaksymina wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, były zgłaszane w związku z leczeniem ryfaksyminą. Większość z tych przypadków była raportowana u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak marskość lub zapalenie wątroby) (patrz punkt 4.4.) W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych lub farmakologicznych porównywano działanie ryfaksyminy do placebo oraz innych antybiotyków, dlatego też dostępne są ilościowe dane dotyczące jej bezpieczeństwa. Uwaga: większość wymienionych działań niepożądanych (w szczególności ze strony układu pokarmowego – zaburzenia żołądka i jelit) może być również związana z leczoną chorobą zasadniczą i była zgłaszana podczas badań klinicznych z taką samą częstością w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane, które obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Po wprowadzeniu ryfaksyminy do obrotu zaobserwowano dodatkowe działania niepożądane. Częstość ich występowania jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania przedstawionych poniżej działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia żołądka i jelit: Często: wzmożone napięcie powłok brzusznych, ból brzucha, zaparcie, nagła potrzeba wypróżnienia się, biegunka, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, nudności, bolesne parcie na stolec, wymioty Niezbyt często: ból w górnej części jamy brzusznej, wodobrzusze, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w stolcu, twarde stolce, stolce z domieszką śluzu, zaburzenia smaku Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: limfocytoza, monocytoza, neutropenia Nieznana: trombocytopenia Zaburzenia serca: Niezbyt często: kołatanie serca Zaburzenia ucha i błędnika: Niezbyt często: zawroty głowy, ból ucha Zaburzenia oka: Niezbyt często: podwójne widzenie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: gorączka Niezbyt często: stany asteniczne, ból i dyskomfort, dreszcze, zimne poty, nadmierna potliwość, choroba grypopodobna, obrzęk obwodowy Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Nieznana: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: kandydoza, drożdżakowe zakażenie pochwy, zakażenie Herpes simplex, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, infekcje górnych dróg oddechowych Nieznana: zakażenia Clostridium Badania diagnostyczne: Nieznana: zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Niezbyt często: zmniejszone łaknienie, odwodnienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często: ból pleców, skurcz mięśni, mialgia, osłabienie siły mięśniowej, ból szyi Zaburzenia układu nerwowego: Często: zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: niedoczulica, migrena, parestezje, zatokowy ból głowy, senność Nieznana: stan przedomdleniowy Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często: zaburzenia snu, obniżony nastrój, bezsenność, nerwowość Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: obecność krwi w moczu, glikozuria, częstomocz, wielomocz, białkomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: nadmiernie częste miesiączkowanie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: kaszel, suchość w gardle, duszność, niedrożność nosa, ból gardła i krtani, wodnisty wyciek z nosa Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często: wysypki, wykwity skórne i osutka, reakcje fotoalergiczne Nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wyprysk, rumień, świąd, wybroczyny, pokrzywki.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe: Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie twarzy, wzrost ciśnienia tętniczego krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentów z biegunką podróżnych dawki do 1800 mg/dobę były tolerowane i nie występowały żadne poważne działania niepożądane. Nawet u pacjentów/uczestników z normalną florą bakteryjną podanie ryfaksyminy w dawce 2400 mg/dobę przez 7 dni nie powodowało wystąpienia istotnych objawów klinicznych związanych z dużymi dawkami. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspomagające.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne dojelitowe, antybiotyki (ryfaksymina). kod ATC: A07AA11 Xifaxan zawiera ryfaksyminę (4-dezoksy-4’metylo pirydo (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) ryfamycynę SV), w formie polimorficznej α. Mechanizm działania Ryfaksymina to antybiotyk należący do grupy ryfamycyn, który nieodwracalnie wiąże się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA i wskutek tego hamuje syntezę bakteryjnego RNA i białek. Ryfaksymina wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, wliczając w to większość bakterii, zarówno Gram-ujemnych jak i Gram-dodatnich, tlenowych i beztlenowych, odpowiedzialnych za wywoływanie zakażeń jelitowych. W badaniach in vitro wykazano, że poniżej wymienione bakterie były wrażliwe na ryfaksyminę, jednakże bardzo niskie wchłanianie ryfaksyminy powoduje, że jest ona antybiotykiem działającym miejscowo w świetle jelita i nie jest klinicznie skuteczna w leczeniu chorób wywołanych przez bakterie, które przeniknęły przez śluzówkę jelit do organizmu.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Gram-ujemne: Tlenowe: Salmonella spp.; Shigella spp.; Escherichia coli, włącznie ze szczepami enteropatogennymi; Proteus spp.; Campylobacter spp.; Pseudomonas spp.; Yersinia spp.; Enterobacter spp.; Klebsiella spp.; Helicobacter pylori; Beztlenowe: Bacteroides spp., włącznie z Bacteroides fragilis; Fusobacterium nucleatum; Gram-dodatnie: Tlenowe: Streptococcus spp.; Enterococcus spp., włącznie z Enterococcus faecalis; Staphylococcus spp.; Beztlenowe: Clostridium spp., włącznie z Clostridium difficile i Clostridium perfringens; Peptostreptococcus spp. Mechanizm powstawania oporności Rozwój oporności na ryfaksyminę jest spowodowany przede wszystkim przez odwracalną jednostopniową mutację chromosomalną, w obrębie genu rpoB kodującego bakteryjną polimerazę RNA. Przypadki wykrycia subpopulacji szczepów opornych wśród bakterii izolowanych od pacjentów z biegunką podróżnych były bardzo rzadkie.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Badania kliniczne nad zmianami w oporności flory jelitowej prowadzone wśród uczestników badania cierpiących na biegunkę podróżnych, nie pozwoliły na wykrycie szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich (np. Enterococcus) oraz Gram-ujemnych (E. coli) w trakcie trwania trzydniowej terapii ryfaksyminą. Rozwój oporności normalnej flory jelitowej był badany poprzez wielokrotne podawanie wysokich dawek ryfaksyminy zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Udało się wyselekcjonować szczepy oporne, ale były one niestabilne, nie kolonizowały przewodu pokarmowego i nie zastępowały szczepów wrażliwych. Po zakończeniu terapii szczepy oporne szybko zanikały. Dane kliniczne i eksperymentalne wskazują na to, że terapia ryfaksyminą biegunki podróżnych u pacjentów będących nosicielami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie powodowała selekcji szczepów opornych na ryfampicynę.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wrażliwość bakterii na ryfaksyminę Ryfaksymina jest niewchłanialnym antybiotykiem o działaniu bakteriobójczym. Wrażliwość lub oporność bakterii, na taki jak ryfaksymina, działający miejscowo antybiotyk, nie może być bezsprzecznie ustalona w badaniach in vitro, chociaż dają one pewną ogólną wiedzę na temat jej aktywności przeciwbakteryjnej. Obecnie nie ma wystarczających danych aby określić stężenia graniczne dla badań wrażliwości. W badaniach klinicznych wykazano kliniczną skuteczność ryfaksyminy w leczeniu biegunki podróżnych wywołanej przez ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli) oraz EAEC (enteroagregacyjne szczepy E. coli). To te patogeny są w większości odpowiedzialne za wywoływanie biegunki podróżnych u osób podróżujących do krajów śródziemnomorskich lub w rejony tropikalne i subtropikalne. W badaniach in vitro oceniano wrażliwość na ryfaksyminę bakterii wywołujących biegunkę podróżnych w czterech różnych regionach świata.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bakterie, które badano to: ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli), EAEC (enteroagergacyjne szczepy E. coli), Salmonella spp., Shigella spp., bakterie należące do rodzaju Vibrio inne niż V. cholerae, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Minimalne stężenie hamujące MIC90 dla badanych izolatów bakteryjnych wynosiło 32 µg/ml. Może być ono łatwo osiągnięte, ze względu na wysokie stężenie ryfaksyminy w kale. Z powodu bardzo niskiego wchłaniania z przewodu pokarmowego ryfaksymina nie jest klinicznie skuteczna w eradykacji patogenów, które przeniknęły przez ścianę jelita, nawet tych, które wykazywały wrażliwość in vitro. Stosowanie u dzieci: Skuteczność terapii, dawkowanie i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały dotychczas ustalone. Dostępna literatura obejmuje 9 badań nad skutecznością u dzieci, które przeprowadzono na 371 dzieciach, w tym 233 otrzymywało ryfaksyminę.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeważająca większość dzieci włączonych do badań była w wieku powyżej 2 lat. Wskazaniem obecnym we wszystkich badaniach była biegunka pochodzenia bakteryjnego (potwierdzona przed, w trakcie lub po zakończeniu terapii). Dane (badania oraz ich metaanaliza) wskazują na pozytywną tendencję w kierunku wykazania skuteczności ryfaksyminy w określonych sytuacjach klinicznych [ostre biegunki (szczególnie nawracające lub ulegające nasileniu), o których wiadomo lub przypuszcza się, że są spowodowane nieinwazyjnymi szczepami bakterii wrażliwymi na ryfaksyminę, takimi jak Escherichia coli]. Najczęściej stosowane dawki u dzieci od 2 do 12 lat, w tych nielicznych jeszcze badaniach z udziałem niewielkiej liczby pacjentów, były w zakresie 20-30 mg/kg/dobę 2-4 razy na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Badania farmakokinetyki u szczurów, psów i ludzi wykazały, że po podaniu doustnym ryfaksymina w formie polimorficznej α praktycznie nie jest wchłaniana (poniżej 1%). Po wielokrotnym podaniu ryfaksyminy w dawkach terapeutycznych zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z uszkodzoną śluzówką jelit (nieswoiste zapalenia jelit) stężenia ryfaksyminy w osoczu były znikome (poniżej 10 ng/ml). Klinicznie nieistotny wzrost wchłaniania ryfaksyminy obserwowano po podaniu leku w ciągu 30 minut od spożycia wysokotłuszczowego śniadania. Farmakokinetyka ryfaksyminy po jednokrotnym podaniu dorosłym ochotnikom na czczo dawki 400 mg doustnie charakteryzuje się bardzo niskimi średnimi wartościami stężenia Cmax wynoszącymi poniżej 5 ng/ml oraz AUC poniżej 15 ng•h/ml. Dokładne wartości parametrów farmakokinetycznych zostały oznaczone z zastosowaniem bardzo czułej metody analitycznej, dla której granica oznaczalności wynosi 0,5 ng/ml.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Porównawcze badania farmakokinetyki wykazały, że formy polimorficzne ryfaksyminy, inne niż forma α, są wchłaniane w znacznie większym stopniu. Dystrybucja Ryfaksymina w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. W badaniach in vivo po podaniu ryfaksyminy średni poziom związania wynosił 67,5% u zdrowych ochotników oraz 62% u pacjentów z niewydolnością wątroby. Metabolizm Badania ryfaksym iny ekstrahowanej z kału wykazały, że występuje ona w niezmienionej formie, co wskazuje, że nie jest rozkładana ani metabolizowana podczas pasażu przez układ pokarmowy. W badaniu z zastosowaniem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wykrywano w moczu 0,025% podanej dawki ryfaksyminy w postaci niezmienionej, podczas gdy <0,01% podanej dawki było wykrywane w moczu w postaci 25-dezacetyloryfaksyminy, jedynego metabolitu ryfaksyminy, który zidentyfikowano u ludzi.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Badania z użyciem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wykazały, że 14C ryfaksymina jest wydalana prawie wyłącznie z kałem (96,9% podanej dawki). Ilość 14C ryfaksymina wykrywana w moczu nie przekracza 0,4% podanej dawki. Liniowość lub nieliniowość Procent i stopień narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u ludzi charakteryzują się nieliniową kinetyką (zależną od wielkości dawki), co wynika z ograniczonej stopniem rozpuszczalności możliwości wchłaniania ryfaksyminy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek: Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Dostępne dane kliniczne dla pacjentów z niewydolnością wątroby wskazują na wyższe narażenie ogólnoustrojowe niż obserwowane u pacjentów zdrowych.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, wzrost narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę w tej grupie pacjentów powinien być interpretowany w świetle miejscowego działania ryfaksyminy ograniczonego do przewodu pokarmowego oraz jej bardzo niskiej ogólnoustrojowej biodostępności oraz dostępnych danych o bezpieczeństwie ryfaksyminy u chorych z marskością wątroby. Dlatego nie zaleca się dostosowywania dawkowania w tej grupie chorych. Dzieci: Farmakokinetyka ryfaksyminy nie była badana u dzieci w żadnym wieku.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów badania rozwoju zarodka i płodu wykazały, podczas stosowania dawki 300 mg/kg/dobę, nieznaczny i przejściowy wpływ na opóźnienie kostnienia, który nie miał wpływu na normalny rozwój potomstwa. U królików po doustnym podaniu ryfaksyminy podczas ciąży zaobserwowano wzrost częstości występowania zmian szkieletowych. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych celuloza mikrokrystaliczna, sól sodowa karboksymetylocelulozy, pektyna, kaolin, sodu sacharynian, sodu benzoesan, sacharoza, aromat czarnej wiśni. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak danych. 6.3 Okres ważności 3 lata. Uwaga! Zawiesina sporządzona poprzez dodanie wody do granulatu zachowuje stabilność przez 7 dni w temperaturze do 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Granulat do sporządzenia zawiesiny doustnej 1,2 g/60 ml. Pudełko tekturowe zawierające butelkę z żółtobrązowego szkła zamkniętą emaliowaną zakrętką aluminiową. Do butelki dołączona jest wyskalowana miarka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej znajduje się w szczelnie zamkniętej butelce.
CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dane farmaceutyczne
Należy otworzyć butelkę, dodać zdatnej do picia wody do strzałki i silnie wstrząsnąć. Ponownie uzupełnić wodą, aż do strzałki. Stężenie ryfaksyminy w powstałej zawiesinie wynosi 100 mg/5 ml. Do butelki zawierającej granulat dołączona jest wyskalowana miarka. Zawiesina sporządzona w wyżej opisany sposób zachowuje stabilność przez 7 dni w temperaturze do 25°C. Przed każdym podaniem zawiesinę należy silnie wstrząsnąć. Brak specjalnych zaleceń dotyczących usuwania pozostałości.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TIXTELLER, 550 mg, tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 550 mg ryfaksyminy. Substancje pomocnicze: Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane 10 mm x 19 mm z wytłoczonym “RX” po jednej stronie.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania TIXTELLER jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia częstości nawrotów epizodów jawnej encefalopatii wątrobowej u pacjentów w wieku ≥ 18 lat (patrz punkt 5.1). Należy brać pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podania Dawkowanie Zalecana dawka: 550 mg dwa razy na dobę jako terapia długoterminowa stosowana w celu zmniejszenia częstości nawrotów epizodów jawnej encefalopatii wątrobowej (patrz punkt 4.4, 5.1 i 5.2). W kluczowym badaniu 91% pacjentów stosowało równocześnie laktulozę (patrz również punkt 5.1). TIXTELLER można przyjmować wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu TIXTELLER u dzieci (w wieku poniżej 18 lat). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu TIXTELLER nie wykazywały żadnych różnic pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Pomimo, że nie zalecana jest zmiana dawkowania, należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Doustnie, popijając szklanką wody.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na ryfaksyminę, pochodne ryfamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niedrożność jelit.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie reakcje skórne. W związku z leczeniem ryfaksyminą zgłaszano [częstość nieznana] ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą stanowić zagrożenie życia lub być przyczyną śmierci. W momencie przepisywania leku pacjenta należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz ściśle monitorować pod kątem tych reakcji. Jeżeli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe wskazujące na reakcję skórną, należy niezwłocznie odstawić ryfaksyminę oraz rozważyć leczenie alternatywne (w razie konieczności). Jeżeli u pacjenta rozwinęła się ciężka reakcja skórna, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, podczas stosowania ryfaksyminy, nigdy nie należy powtarzać leczenia ryfaksyminą u tego pacjenta. Biegunkę związaną z Clostridium difficile (ang.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Specjalne środki ostrozności
Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) zgłaszano w przypadku stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym ryfaksyminy. Nie można wykluczyć potencjalnego związku pomiędzy leczeniem ryfaksyminą, a CDAD i rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy (ang. pseudomembranous colitis, PMC). W związku z brakiem danych i potencjalnym ciężkim zaburzeniem flory jelitowej o nieznanych skutkach nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfaksyminy z innymi pochodnymi ryfamycyny. Należy poinformować pacjentów, że pomimo nieznacznego wchłaniania leku (mniej niż 1%), podobnie jak w przypadku wszystkich pochodnych ryfamycyny, ryfaksymina może powodować czerwone zabarwienie moczu. Pacjenci z zaburzeniami wątroby: produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) oraz u pacjentów z oceną MELD (ang. Model for End-Stage Liver Disease; Model schyłkowej niewydolności wątroby) > 25 (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ryfaksyminy i inhibitorów glikoproteiny P takich jak cyklosporyna (patrz punkt 4.5). U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia (w niektórych przypadkach związane z incydentem krwotocznym) wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (z ang. INR international normalized ratio). Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii rifaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych antykoagulantów, w celu utrzymania parametrów krzepnięcia w wymaganym przedziale terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brakuje doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy u pacjentów przyjmujących inny lek przeciwbakteryjny, będący pochodną ryfamycyny, w ogólnoustrojowym zakażeniu bakteryjnym. Dane z badań in vitro wykazują, że ryfaksymina nie hamowała głównych enzymów cytochromu P-450 (CYP) metabolizujących leki (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4). W badaniach indukcji in vitro ryfaksymina nie indukowała CYP1A2 i CYP 2B6, ale słabo indukowała CYP3A4. Chociaż badania klinicznych interakcji z innymi lekami, prowadzone u zdrowych ochotników, wykazały, że ryfaksymina nie wpływa istotnie na farmakokinetykę substratów CYP3A4, to jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie można wykluczyć, że ryfaksymina (w związku z większym narażeniem ogólnoustrojowym niż u zdrowych ochotników) może obniżać ekspozycję na równocześnie podawane substraty CYP3A4 (np. warfaryna, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwarytmiczne).
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Interakcje
Badanie in vitro wskazuje na to, że ryfaksymina wiąże się w stopniu umiarkowanym z glikoproteiną P (P-gp) i jest metabolizowana przez CYP3A4. Nie wiadomo, czy równocześnie podawane leki hamujące P-gp i (lub) CYP3A4 mogą zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie ryfaksyminy. U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii rifaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych antykoagulantów. U zdrowych ochotników jednoczesne podanie cyklosporyny (600 mg), która jest silnym inhibitorem glikoproteiny P, z pojedynczą dawką ryfaksyminy (550 mg) powodowało 83-krotny oraz 124-krotny wzrost średniego stężenia Cmax oraz średniego AUC ryfaksyminy.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Interakcje
Znaczenie kliniczne takiego wzrostu narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę jest nieznane. Badano in vitro wystąpienie możliwych interakcji z innymi lekami na poziomie układu transporterów. Wyniki ww. badań wskazują na to, że interakcje kliniczne pomiędzy ryfaksyminą i innymi substancjami czynnymi, które podlegają transportowi za pośrednictwem P-gp i innych białek transportowych, nie są prawdopodobne (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP).
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ryfa ksyminy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały przemijające działanie na kostnienie i zmiany w szkielecie u płodów (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania ryfaksyminy w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ryfa ksymina i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie ryfaksyminy biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną zgłaszano zawroty głowy. Jednak ryfaksymina wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, były zgłaszane w związku z leczeniem ryfaksyminą (patrz punkt 4.4.). Badania kliniczne: Bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u pacjentów z remisją encefalopatii wątrobowej (HE) oceniano w dwóch badaniach: w randomizowanym badaniu III fazy RFHE3001 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz w długoterminowym otwartym badaniu RFHE3002. Badanie RFHE3001 porównywało 140 pacjentów leczonych ryfaksyminą (dawka 550 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy) z 159 pacjentami leczonymi placebo. W badaniu RFHE3002 leczono 322 pacjentów, z których 152 pochodziło z badania RFHE3001, ryfaksyminą w dawce 550 mg dwa razy na dobę przez 12 miesięcy (66% pacjentów) i przez 24 miesiące (39% pacjentów) z medianą narażenia wynoszącą 512,5 dni.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Działania niepożądane
Dodatkowo w trzech pomocniczych badaniach 152 pacjentów z encefalopatią wątrobową leczono różnymi dawkami ryfaksyminy od 600 mg do 2400 mg na dobę przez okres do 14 dni. Wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych ryfaksyminą z częstością ≥ 5% oraz z częstością większą niż ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących placebo podczas badania RFHE3001 przedstawiono w poniższej tabeli. Tabela 1: Działania niepożądane występujące u ≥ 5% pacjentów otrzymujących ryfaksyminę oraz z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu RFHE3001 Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zdarzenie Placebo N=159 Ryfaksymina N=140 … (tutaj wstaw resztę tabeli w odpowiednim formacie) … Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa; Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W badaniach klinicznych, z udziałem pacjentów z biegunką podróżnych, dawki do 1800 mg/dobę były tolerowane i nie odnotowano żadnych ciężkich objawów klinicznych. Nawet u pacjentów (uczestników) z prawidłową florą bakteryjną ryfaksymina, w dawkach do 2400 mg/dobę przez 7 dni, nie powodowała żadnych klinicznie istotnych objawów związanych z tak dużymi dawkami. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – Wysypki, świąd Niezbyt często: Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zapalenie skóry, egzema Rzadko: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Ból mięśni, ból pleców Często: Zaburzenia nerek i dróg moczowych – Dysuria, częstomocz Niezbyt często: Białkomocz Często: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – Obrzęk obwodowy Niezbyt często: Obrzęk, gorączka Rzadko: Astenia Często: Badania diagnostyczne – Zaburzenia znormalizowanego czasu protrombinowego (INR) Rzadko: Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach – Upadek Rzadko: Stłuczenia, ból po wykonaniu procedury W razie przypadkowego przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspomagające.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w chorobach przewodu pokarmowego – antybiotyki – kod ATC: A07AA11. Mechanizm działania: Ryfaksymina jest lekiem przeciwbakteryjnym należącym do grupy ryfamycyn, które nieodwracalnie wiążą się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA i wskutek tego hamuje syntezę bakteryjnego RNA. Ryfaksymina wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, włączając w to większość bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, tlenowych i beztlenowych, w tym gatunków wytwarzających amoniak. Ryfaksymina może hamować namnażanie bakterii powodujących deaminację mocznika, ograniczając tym samym produkcję amoniaku i innych substancji uważanych za pełniące ważną rolę w patogenezie encefalopatii wątrobowej.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm pojawienia się oporności: Powstawanie oporności na ryfaksyminę jest spowodowane odwracalną jednostopniową mutacją chromosomalną w genie rpoB kodującym bakteryjną polimerazę RNA. W badaniach klinicznych, w których oceniano zmiany wrażliwości flory jelitowej u pacjentów z biegunką podróżnych nie stwierdzono pojawienia się opornych na lek drobnoustrojów Gram-dodatnich (np. enterococci) i Gram-ujemnych (E. coli) w trakcie trzydniowego leczenia ryfaksyminą. Rozwój oporności w prawidłowej florze bakteryjnej jelit badano po wielokrotnym podaniu dużych dawek ryfaksyminy u zdrowych ochotników i u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit. Chociaż pojawiły się szczepy oporne na ryfaksyminę, to jednak były one niestabilne i nie mogły skolonizować przewodu pokarmowego ani zastąpić szczepów wrażliwych na ryfaksyminę. Po zakończeniu leczenia szczepy oporne szybko zanikały.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane eksperymentalne i kliniczne wskazują, że leczenie ryfaksyminą pacjentów skolonizowanych szczepami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie spowoduje selekcji szczepów opornych na ryfampicynę. Wrażliwość Ryfaksymina jest niewchłanialnym lekiem przeciwbakteryjnym. Badania wrażliwości in vitro nie mogą być wykorzystane do wiarygodnego ustalenia wrażliwości lub oporności bakterii na ryfaksyminę. Obecnie brakuje wystarczającej ilości danych do ustalenia klinicznej interpretacji wartości granicznych do określenia wrażliwości bakterii. Ryfaksyminę oceniano in vitro w badaniach kilku drobnoustrojów chorobotwórczych, w tym takich bakterii wytwarzających amoniak, jak Escherichia coli, Clostridium sp., Enterobacteriaceae, Bacteroides sp. W związku z bardzo małym wchłanianiem ryfaksyminy z przewodu pokarmowego, nie jest ona klinicznie skuteczna przeciwko inwazyjnym drobnoustrojom, nawet jeśli takie bakterie są podatne na ryfaksyminę w badaniach in vitro.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy 550 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z remisją encefalopatii wątrobowej oceniano w trwającym 6 miesięcy kluczowym, randomizowanym badaniu klinicznym RFHE3001 III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dwustu dziewięćdziesięciu dziewięciu uczestników losowo przydzielono do grupy leczonej ryfaksyminą 550 mg dwa razy na dobę (n=140) lub do grupy placebo (n=159) przez 6 miesięcy. W kluczowym badaniu 91% uczestników z obu grup otrzymywało równocześnie laktulozę. Do badania nie włączono żadnego pacjenta z wynikiem MELD > 25. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego epizodu jawnej encefalopatii wątrobowej, a pacjenci po przebyciu epizodu HE byli wycofywani z badania.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Epizod jawnej encefalopatii wątrobowej to wyraźne pogorszenie funkcji neurologicznych, zdefiniowane jako zwiększenie liczby punktów w skali Conna do stopnia ≥ 2. U pacjentów, którzy rozpoczęli badanie z punktacją w skali Conna równą 0, epizod jawnej encefalopatii wątrobowej był definiowany jako zwiększenie liczby punktów w skali Conna o 1 i skali grubofalistego drżenia rąk (asterixis) o 1 poziom. W 6-miesięcznym okresie epizod jawnej encefalopatii wątrobowej wystąpił u trzydziestu jeden spośród 140 uczestników (22%) w grupie ryfaksyminy i u 73 spośród 159 (46%) uczestników w grupie placebo. Ryfaksymina, w porównaniu do placebo, zmniejszała ryzyko wystąpienia epizodu HE o 58% (p< 0,0001), a ryzyko hospitalizacji związanej z HE o 50% (p< 0,013). Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ryfaksyminy 550 mg dwa razy na dobę podawanej przez co najmniej 24 miesiące oceniano u 322 uczestników z remisją HE w badaniu RFHE3002.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stu pięćdziesięciu dwóch uczestników przeniesiono z badania RFHE3001 (70 z grupy ryfaksyminy i 82 z grupy placebo) a 170 uczestników włączono do badania po raz pierwszy. Osiemdziesiąt osiem procent pacjentów otrzymywało równocześnie laktulozę. Leczenie ryfaksyminą przez okres do 24 miesięcy (otwarte badanie dodatkowe RFHE3002) nie powodowało utraty skuteczności w zakresie ochrony przed epizodami jawnej HE i zmniejszenia liczby hospitalizacji. Analiza czasu do pierwszego epizodu jawnej HE wykazała długotrwałe utrzymanie remisji w obu grupach pacjentów, zarówno nowych jak i kontynuujących leczenie ryfaksyminą. Terapia skojarzona ryfaksyminy z laktulozą wykazała statystycznie znamienne obniżenie śmiertelności u pacjentów z HE, w porównaniu do monoterapii laktulozą, w przeglądzie systematycznym oraz metaanalizie czterech badań klinicznych randomizowanych i trzech badań obserwacyjnych, do których włączono 1822 pacjentów (różnica ryzyka, z ang.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakodynamiczne
risk difference (RD) -0.11, 95% CI – 0.19 to – 0.03, P=0.009). Dodatkowa analiza wrażliwości potwierdziła te wyniki. W szczególności, w analizie zbiorczej dwóch randomizowanych badań klinicznych – uwzględniających 320 pacjentów leczonych do 10 dni oraz obserwowanych podczas hospitalizacji – wykazano znamienne statystycznie obniżenie śmiertelności (RD -0.22, 95% CI – 0.33 to -0.12, P<0.0001).
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Badania farmakokinetyki u szczurów, psów i ludzi wykazały, że po podaniu doustnym ryfaksymina w formie polimorficznej α jest słabo wchłaniana (poniżej 1 %). Po wielokrotnym podaniu dawki terapeutycznej ryfaksyminy zdrowym ochotnikom i pacjentom z uszkodzoną śluzówką jelit (nieswoiste zapalenia jelit), stężenia w osoczu były nieznaczne (poniżej 10 ng/ml). U pacjentów z HE podawanie ryfaksyminy w dawce 550 mg dwa razy na dobę wykazało średnie narażenie na ryfaksyminę około 12-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników przy takim samym dawkowaniu. Klinicznie nieistotne zwiększenie ogólnoustrojowego wchłaniania ryfaksyminy obserwowano w przypadku podania jej w ciągu 30 minut od spożycia śniadania z dużą ilością tłuszczu. Dystrybucja Ryfaksymina wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami ludzkiego osocza.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vivo po podaniu 550 mg ryfaksyminy średni odsetek wiązania z białkami wynosił 67,5% u zdrowych ochotników i 62% u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm Analiza ekstraktów z kału wykazała, że ryfaksymina jest wykrywana w niezmienionej formie, co wskazuje na to, że nie ulega rozpadowi ani nie jest metabolizowana podczas przejścia przez przewód pokarmowy. W badaniu z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie ryfaksyminy, odzysk ryfaksyminy z moczu wynosił 0,025% podanej dawki, natomiast <0,01% dawki odzyskano w postaci 25-dezacetyloryfaksyminy, jedynego metabolitu ryfaksyminy zidentyfikowanego u ludzi. Eliminacja Badanie z wykorzystaniem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wskazuje na to, że ryfaksymina znakowana 14C jest niemal całkowicie i kompletnie wydalana z kałem (96,9 % podanej dawki). Wykrywana w moczu ryfaksymina znakowana 14C nie przekracza 0,4% podanej dawki.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Procent i stopień narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u ludzi charakteryzują się nieliniową kinetyką (zależną od wielkości dawki), co wynika z ograniczonej stopniem rozpuszczalności możliwości wchłaniania ryfaksyminy. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wskazują na większe narażenie ogólnoustrojowe niż obserwowane u zdrowych ochotników. Narażenie ogólnoustrojowe na ryfaksyminę było około 10, 13 i 20 razy większe u pacjentów z odpowiednio łagodnymi (A w skali Child-Pugha), umiarkowanymi (B w skali Child-Pugha) i ciężkimi (C w skali Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby należy interpretować biorąc pod uwagę miejscowe działanie ryfaksyminy na przewód pokarmowy oraz niską biodostępność ogólnoustrojową, a także dostępne dane o bezpieczeństwie stosowania ryfaksyminy u uczestników z marskością wątroby. Dlatego też nie jest zalecana modyfikacja dawki, ponieważ ryfaksymina działa miejscowo. Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki ryfaksyminy w żadnej grupie wiekowej dzieci i młodzieży. Populacje pacjentów badane w zakresie nawrotów encefalopatii wątrobowej i w leczeniu ostrej encefalopatii wątrobowej obejmowały pacjentów w wieku ≥ 18 lat.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazują żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniu rozwoju zarodków i płodów szczurów nieznaczne i przemijające opóźnienie kostnienia, które nie wpływało na normalny rozwój potomstwa obserwowano po podaniu 300 mg/kg/dobę (2,7 krotność proponowanej dawki klinicznej w leczeniu encefalopatii wątrobowej, skorygowana dla powierzchni ciała). U królików po podaniu doustnym ryfaksyminy w okresie ciąży obserwowano zwiększenie częstości zmian szkieletowych (po podaniu dawek podobnych do proponowanych klinicznie w leczeniu encefalopatii wątrobowej). Znaczenie kliniczne takich odkryć nie jest znane.
CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Glicerolu distearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki (Opadry OY-S-34907): Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Disodu edetynian Glikol propylenowy Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowych pudełkach po 14, 28, 42, 56 lub 98 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xifaxan 400 mg, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera: 400 mg ryfaksyminy (Rifaximinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane, różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe o średnicy 12 mm i wysokości około 6,5 mm.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Objawowa, niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego u pacjentów dorosłych stosujących dietę bogatoresztkową.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego Pacjenci dorośli stosujący dietę bogatoresztkową: 400 mg (1 tabletka 400 mg) co 12 godzin przez 7 dni. W razie potrzeby leczenie można powtarzać co miesiąc przez kolejne 11 miesięcy (w sumie maksymalnie 12 cykli po 7 dni każdy). Po zupełnym ustąpieniu objawów podawanie produktu leczniczego powinno zostać przerwane. Pojedynczy okres leczenia ryfaksyminą nie powinien być dłuższy niż 7 dni. Każde ponowne włączenie ryfaksyminy powinno być poprzedzone okresem bez stosowania produktu leczniczego trwającym 30 dni. Sposób podawania: Ryfaksymina może być przyjmowana z posiłkiem lub bez posiłku. Podawać doustnie, popić szklanką wody. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek: pomimo że zmiana dawkowania nie jest zalecana, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością wątroby: nie ma konieczności modyfikacji dawki w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest wymagana modyfikacja dawki, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ryfaksyminy nie wykazywały żadnych różnic pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne ryfamycyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Reakcje nadwrażliwości obejmują złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksję (patrz punkt 4.8). Niedrożność jelit, nawet częściowa, oraz ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie reakcje skórne W związku z leczeniem ryfaksyminą zgłaszano [częstość nieznana] ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą stanowić zagrożenie życia lub być przyczyną śmierci. Większość z tych przypadków była raportowana u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak marskość lub zapalenie wątroby). W momencie przepisywania leku pacjenta należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz ściśle monitorować pod kątem tych reakcji. Jeżeli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe wskazujące na reakcję skórną, należy niezwłocznie odstawić ryfaksyminę oraz rozważyć leczenie alternatywne (w razie konieczności). Jeżeli u pacjenta rozwinęła się ciężka reakcja skórna, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nigdy nie należy powtarzać leczenia ryfaksyminą u tego pacjenta.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Xifaxan 400 mg nie powinien być stosowany u pacjentów z biegunką powikłaną gorączką lub z obecnością krwi w stolcu – objawy takie są zwykle wyrazem znacznego zajęcia błony śluzowej jelita przez inwazyjne patogeny jelitowe i Xifaxan 400 mg, przy znikomym wchłanianiu w przewodzie pokarmowym (patrz punkty 5.1 i 5.2), nie był skuteczny w tych przypadkach. Z danych klinicznych wynika, że ryfaksymina jest nieskuteczna w leczeniu zakażeń jelitowych wywołanych przez inwazyjne patogeny jelitowe, takie jak Campylobacter jejuni, Salmonella spp. i Shighella spp., które zazwyczaj powodują wystąpienie biegunki, gorączki, krwi w stolcu oraz częste oddawanie stolca. W przypadku trwania objawów biegunki zakaźnej przez ponad 24-48 godzin lub pogorszenia się przebiegu choroby, Xifaxan należy odstawić i wdrożyć inne leczenie. Biegunkę związaną z Clostridium difficile (ang.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) zgłaszano w przypadku stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym ryfaksyminy. Nie można wykluczyć potencjalnego związku pomiędzy leczeniem ryfaksyminą, a CDAD i rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy (ang. pseudomembranous colitis, PMC). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ryfaksyminy i inhibitorów glikoproteiny P takich jak cyklosporyna (patrz punkt 4.5). Pacjenci powinni być informowani, że pomimo znikomego wchłaniania leku (poniżej 1%), ryfaksymina, tak jak inne pochodne ryfamycyn, może doprowadzić do pojawienia się czerwonawego zabarwienia moczu. Ze względu na oddziaływanie ryfaksyminy na mikrobiotę jelitową, skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być niższa w czasie trwania terapii tą substancją. Niemniej jednak, takie interakcje nie były często zgłaszane.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecane jest stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, szczególnie w przypadku produktów leczniczych, w których zawartość estrogenów jest niższa niż 50 µg. U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia (w niektórych przypadkach związane z incydentem krwotocznym) wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (z ang. INR international normalized ratio). Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii ryfaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych, w celu utrzymania parametrów krzepnięcia w wymaganym przedziale terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Xifaxan 400 mg w leczeniu objawowej, niepowikłanej choroby uchyłkowej jelita grubego pacjentom w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód Produkt leczniczy Xifaxan 400 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak jest doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie inny antybiotyk z grupy ryfamycyn w celu leczenia ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego. Dane uzyskane z badań in vitro wykazały, że ryfaksymina nie hamuje głównych enzymów cytochromu P-450 (CYP) odpowiedzialnych za metabolizm leków (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4). W badaniach indukcji przeprowadzonych in vitro ryfaksymina nie indukowała CYP1A2 i CYP2B6, natomiast była słabym induktorem CYP3A4. Badania dotyczące interakcji farmakologicznych u zdrowych ochotników wykazały, że ryfaksymina nie wpływa znacząco na farmakokinetykę substratów CYP3A4. Jednakże u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie można wykluczyć, że ryfaksymina (w związku z większym narażeniem ogólnoustrojowym niż u zdrowych ochotników) może obniżać ekspozycję na równocześnie podawane substraty CYP3A4 (np.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
warfarynę, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwarytmiczne). Wyniki przeprowadzonego in vitro badania wskazują, że ryfaksymina jest umiarkowanym substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz jest metabolizowana przez CYP3A4. Nie wiadomo, czy podawane równocześnie leki hamujące CYP3A4 mogą zwiększyć ogólnoustrojowe narażenie na ryfaksyminę. U zdrowych ochotników jednoczesne podanie cyklosporyny (600 mg), która jest silnym inhibitorem glikoproteiny P, z pojedynczą dawką ryfaksyminy (550 mg) powodowało 83-krotny oraz 124-krotny wzrost średniego stężenia Cmax oraz średniego AUC ryfaksyminy. Znaczenie kliniczne takiego wzrostu narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę jest nieznane. Interakcje między lekami, które mogą się potencjalnie pojawić na poziomie systemu transporterów, były oceniane w badaniach przeprowadzonych in vitro.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Wyniki tych badań wskazują, że kliniczna interakcja pomiędzy ryfaksyminą a innymi substancjami, które podlegają transportowi za pośrednictwem P-gp lub innych białek transportowych (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP), są mało prawdopodobne. W przypadku podawania węgla aktywowanego, ryfaksymina powinna być przyjmowana co najmniej 2 godziny po jego zażyciu. U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii ryfaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ryfaksyminy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały przemijający wpływ na kostnienie oraz na powstawanie zaburzeń układu kostnego u płodów (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi jest nieznane. W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania ryfaksyminy w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ryfaksymina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Ryzyka narażenia dla dziecka karmionego piersią nie da się wykluczyć. W przypadku stosowania ryfaksyminy u kobiet karmiących piersią należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia lub podawania ryfaksyminy, w oparciu o korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z takiej terapii dla matki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną zgłaszano zawroty głowy i senność. Jednak ryfaksymina wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, były zgłaszane w związku z leczeniem ryfaksyminą. Większość z tych przypadków była raportowana u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak marskość lub zapalenie wątroby) (patrz punkt 4.4.) W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych lub farmakologicznych porównywano działanie ryfaksyminy do placebo oraz innych antybiotyków, dlatego też dostępne są ilościowe dane dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania. Uwaga: większość wymienionych działań niepożądanych (w szczególności dotyczących układu pokarmowego – zaburzenia żołądka i jelit) może być również związana z leczoną chorobą zasadniczą i była zgłaszana podczas badań klinicznych z taką samą częstością w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, które obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Po wprowadzeniu ryfaksyminy do obrotu zaobserwowano dodatkowe działania niepożądane. Częstość ich występowania jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania przedstawionych poniżej działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Często: Wzdęcie, ból brzucha, zaparcie, nagła potrzeba wypróżnienia, biegunka, wzdęcie z oddawaniem gazów, nudności, bolesne parcie na stolec, wymioty Niezbyt często: Ból w górnej części jamy brzusznej, wodobrzusze, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w stolcu, stolce z domieszką śluzu, zaburzenia smaku Częstość nieznana: Limfocytoza, monocytoza, neutropenia, trombocytopenia, kołatanie serca, zawroty głowy, ból ucha, podwójne widzenie, gorączka, stany asteniczne, ból i dyskomfort, dreszcze, nadmierna potliwość, brak skuteczności leku, zmęczenie, choroba grypopodobna, obrzęk obwodowy, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość, kandydoza, drożdżakowe zakażenie pochwy, zakażenie Herpes simplex, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, infekcje górnych dróg oddechowych, zakażenia Clostridium, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, obecność krwinek i krwi w moczu, zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jadłowstręt (zmniejszone łaknienie), odwodnienie, ból pleców, skurcz mięśni, osłabienie siły mięśniowej, ból szyi, ból mięśni, zawroty głowy, ból głowy, niedoczulica, migrena, parestezje, zatokowy ból głowy, senność, stan przedomdleniowy, zaburzenia snu, obniżony nastrój, bezsenność, nerwowość, krwiomocz, glikozuria, częstomocz, wielomocz, białkomocz, nadmiernie częste miesiączkowanie, kaszel, suchość w gardle, duszność, nieżyt nosa, ból gardła i krtani, wodnisty wyciek z nosa, zimne poty, wysypki, osutka, reakcje fotowrażliwości, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wyprysk, rumień, świąd, wybroczyny, pokrzywki, plamica, nagłe zaczerwienienie twarzy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentów z biegunką podróżnych dawki do 1800 mg/dobę były tolerowane i nie występowały żadne poważne działania niepożądane. Nawet u pacjentów/uczestników z prawidłową mikrobiotą podanie ryfaksyminy w dawce 2400 mg/dobę przez 7 dni nie powodowało wystąpienia istotnych objawów klinicznych związanych z dużymi dawkami. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspomagające.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne dojelitowe, antybiotyki (ryfaksymina). kod ATC: A07AA11 Xifaxan zawiera ryfaksyminę (4-dezoksy-4’metylo pirydo (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) ryfamycynę SV), w formie polimorficznej α. Mechanizm działania Ryfaksymina to antybiotyk należący do grupy ryfamycyn, który nieodwracalnie wiąże się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA i wskutek tego hamuje syntezę bakteryjnego RNA i białek. Ryfaksymina wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, wliczając w to większość bakterii, zarówno Gram-ujemnych jak i Gram-dodatnich, tlenowych i beztlenowych, odpowiedzialnych za wywoływanie zakażeń jelitowych. W badaniach in vitro wykazano, że poniżej wymienione bakterie były wrażliwe na ryfaksyminę, jednakże bardzo niskie wchłanianie ryfaksyminy powoduje, że jest ona antybiotykiem działającym miejscowo w świetle jelita i nie jest klinicznie skuteczna w leczeniu chorób wywołanych przez bakterie, które przeniknęły się przez błonę śluzową jelit do organizmu: Gram-ujemne: Tlenowe: Salmonella spp.; Shigella spp.; Escherichia coli, włącznie ze szczepami enteropatogennymi; Proteus spp.; Campylobacter spp.; Pseudomonas spp.; Yersinia spp.; Enterobacter spp.; Klebsiella spp.; Helicobacter pylori; Beztlenowe: Bacteroides spp., włącznie z Bacteroides fragilis; Fusobacterium nucleatum; Gram-dodatnie: Tlenowe: Streptococcus spp.; Enterococcus spp., włącznie z Enterococcus fecalis; Staphylococcus spp.; Beztlenowe: Clostridium spp., włącznie z Clostridium difficile i Clostridium perfringens; Peptostreptococcus spp.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm powstawania oporności Rozwój oporności na ryfaksyminę jest spowodowany przede wszystkim przez odwracalną jednostopniową mutację chromosomalną, w obrębie genu rpoB kodującego bakteryjną polimerazę RNA. Przypadki wykrycia subpopulacji szczepów opornych wśród bakterii izolowanych od pacjentów cierpiących na biegunkę podróżnych były bardzo rzadkie. Badania kliniczne nad zmianami w oporności mikrobioty jelitowej prowadzone wśród uczestników badania z biegunką podróżnych, nie pozwoliły na wykrycie szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich (np. Enterococus) oraz Gram-ujemnych (E. coli) w trakcie trwania trzydniowej terapii ryfaksyminą. Rozwój oporności prawidłowej mikrobioty jelitowej był badany poprzez wielokrotne podawanie wysokich dawek ryfaksyminy zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Udało się wyselekcjonować szczepy oporne, ale były niestabilne, nie kolonizowały przewodu pokarmowego i nie zastępowały szczepów wrażliwych.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu terapii szczepy oporne szybko zanikały. Dane kliniczne i eksperymentalne wskazują, że terapia ryfaksyminą biegunki podróżnych u pacjentów będących nosicielami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie powodowała selekcji szczepów opornych na ryfampicynę. Wrażliwość bakterii na ryfaksyminę Ryfaksymina jest niewchłanialnym antybiotykiem o działaniu bakteriobójczym. Wrażliwość lub oporność bakterii na działający miejscowo antybiotyk, taki jak ryfaksymina, nie może być bezsprzecznie ustalona w badaniach in vitro, chociaż dają one pewną ogólną wiedzę na temat aktywności przeciwbakteryjnej działających miejscowo antybiotyków. Obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić stężenia graniczne dla badań wrażliwości. W badaniach klinicznych wykazano kliniczną skuteczność ryfaksyminy w leczeniu biegunki podróżnych wywołanej przez ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli) oraz EAEC (enteroagregacyjne szczepy E. coli).
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Patogeny te są w większości odpowiedzialne za wywoływanie biegunki podróżnych u osób podróżujących do krajów śródziemnomorskich lub w rejony tropikalne i subtropikalne. W badaniach in vitro oceniano wrażliwość na ryfaksyminę bakterii wywołujących biegunkę podróżnych w czterech różnych regionach świata. Bakterie, które badano to: ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli), EAEC (enteroagergacyjne szczepy E. coli), Salmonella spp., Shigella spp., bakterie należące do rodzaju Vibrio inne niż V. cholerae, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Minimalne stężenie hamujące MIC90 dla badanych izolatów bakteryjnych wynosiło 32 µg/ml. Może być ono łatwo osiągnięte ze względu na wysokie stężenie ryfaksyminy w kale. Z powodu bardzo małego wchłaniania z przewodu pokarmowego ryfaksymina nie jest klinicznie skuteczna w eradykacji patogenów, które przeniknęły przez ścianę jelita, nawet tych, które wykazywały wrażliwość in vitro.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Badania farmakokinetyki u szczurów, psów i ludzi wykazały, że po podaniu doustnym ryfaksymina w formie polimorficznej α praktycznie nie jest wchłaniana (poniżej 1%). Po wielokrotnym podaniu ryfaksyminy w dawkach terapeutycznych zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z uszkodzoną śluzówką jelit (nieswoiste zapalenia jelit) stężenia ryfaksyminy w osoczu były znikome (poniżej 10 ng/ml). Klinicznie nieistotny wzrost wchłaniania ryfaksyminy obserwowano po podaniu leku w ciągu 30 minut od spożycia wysokotłuszczowego śniadania. Farmakokinetyka ryfaksyminy po jednokrotnym podaniu dorosłym ochotnikom na czczo dawki 400 mg doustnie charakteryzuje się bardzo niskimi średnimi wartościami stężenia Cmax wynoszącymi poniżej 5 ng/ml oraz AUC poniżej 15 ng∙h/ml. Dokładne wartości parametrów farmakokinetycznych zostały oznaczone z zastosowaniem bardzo czułej metody analitycznej, dla której granica oznaczalności wynosi 0,5 ng/ml.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Porównawcze badania farmakokinetyki wykazały, że formy polimorficzne ryfaksyminy, inne niż forma α, są wchłaniane w znacznie większym stopniu. Dystrybucja Ryfaksymina w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. W badaniach in vivo po podaniu ryfaksyminy średni poziom związania wynosił 67,5% u zdrowych ochotników oraz 62% u pacjentów z niewydolnością wątroby. Metabolizm Badania ryfaksyminy ekstrahowanej z kału wykazały, że występuje ona w niezmienionej formie, co wskazuje, że nie jest rozkładana ani metabolizowana podczas pasażu przez układ pokarmowy. W badaniu z zastosowaniem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wykrywano w moczu 0,025% podanej dawki ryfaksyminy w postaci niezmienionej, podczas gdy <0,01% podanej dawki było wykrywane w moczu w postaci 25-dezacetyloryfaksyminy, jedynego metabolitu ryfaksyminy, który zidentyfikowano u ludzi.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Badania z użyciem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wykazały, że 14C ryfaksymina jest wydalana prawie wyłącznie z kałem (96,9% podanej dawki). Ilość 14C ryfaksymina wykrywana w moczu nie przekracza 0,4% podanej dawki. Liniowość lub nieliniowość Procent i stopień narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u ludzi charakteryzują się nieliniową kinetyką (zależną od wielkości dawki), co wynika z ograniczonej stopniem rozpuszczalności możliwości wchłaniania ryfaksyminy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek: Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Dostępne dane kliniczne dla pacjentów z niewydolnością wątroby wskazują na wyższe narażenie ogólnoustrojowe niż obserwowane u pacjentów zdrowych.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, wzrost narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę w tej grupie pacjentów powinien być interpretowany w świetle miejscowego działania ryfaksyminy ograniczonego do przewodu pokarmowego oraz jej bardzo niskiej ogólnoustrojowej biodostępności oraz dostępnych danych o bezpieczeństwie ryfaksyminy u chorych z marskością wątroby. Dlatego nie zaleca się dostosowywania dawkowania w tej grupie chorych. Dzieci: Farmakokinetyka ryfaksyminy nie była badana u dzieci w żadnym wieku.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazują żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów badania rozwoju zarodka i płodu wykazały, podczas stosowania dawki 300 mg/kg/dobę, nieznaczny i przejściowy wpływ na opóźnienie kostnienia, który nie miał wpływu na normalny rozwój potomstwa. U królików po doustnym podaniu ryfaksyminy podczas ciąży zaobserwowano wzrost częstości występowania zmian szkieletowych. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Glicerolu distearynian (typ I) Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki Opadry OY-S-34907: Hypromeloza 5 cP Hypromeloza 15 cP Tytanu dwutlenek (E 171) Disodu edetynian Glikol propylenowy Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak danych. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PCV/PE/PVDC/ Aluminium, w tekturowym pudełku, zawierający 14 tabletek powlekanych. Opakowanie 14 tabletek zawiera: 1 blister po 14 sztuk w pudełku tekturowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xifaxan 400 mg, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera: 400 mg ryfaksyminy (Rifaximinum) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane, różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe o średnicy 12 mm i wysokości około 6,5 mm.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Objawowa, niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego u pacjentów dorosłych stosujących dietę bogatoresztkową.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego Pacjenci dorośli stosujący dietę bogatoresztkową: 400 mg (1 tabletka 400 mg) co 12 godzin przez 7 dni. W razie potrzeby leczenie można powtarzać co miesiąc przez kolejne 11 miesięcy (w sumie maksymalnie 12 cykli po 7 dni każdy). Po zupełnym ustąpieniu objawów podawanie produktu leczniczego powinno zostać przerwane. Pojedynczy okres leczenia ryfaksyminą nie powinien być dłuższy niż 7 dni. Każde ponowne włączenie ryfaksyminy powinno być poprzedzone okresem bez stosowania produktu leczniczego trwającym 30 dni. Sposób podawania Ryfaksymina może być przyjmowana z posiłkiem lub bez posiłku. Podawać doustnie, popić szklanką wody. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek : pomimo że zmiana dawkowania nie jest zalecana, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością wątroby : nie ma konieczności modyfikacji dawki w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest wymagana modyfikacja dawki, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ryfaksyminy nie wykazywały żadnych różnic pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne ryfamycyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Reakcje nadwrażliwości obejmują złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksję (patrz punkt 4.8). Niedrożność jelit, nawet częściowa, oraz ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie reakcje skórne W związku z leczeniem ryfaksyminą zgłaszano [częstość nieznana] ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które mogą stanowić zagrożenie życia lub być przyczyną śmierci. Większość z tych przypadków była raportowana u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak marskość lub zapalenie wątroby). W momencie przepisywania leku pacjenta należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych reakcji skórnych oraz ściśle monitorować pod kątem tych reakcji. Jeżeli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe wskazujące na reakcję skórną, należy niezwłocznie odstawić ryfaksyminę oraz rozważyć leczenie alternatywne (w razie konieczności). Jeżeli u pacjenta rozwinęła się ciężka reakcja skórna, taka jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, nigdy nie należy powtarzać leczenia ryfaksyminą u tego pacjenta.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Xifaxan 400 mg nie powinien być stosowany u pacjentów z biegunką powikłaną gorączką lub z obecnością krwi w stolcu – objawy takie są zwykle wyrazem znacznego zajęcia błony śluzowej jelita przez inwazyjne patogeny jelitowe i Xifaxan 400 mg, przy znikomym wchłanianiu w przewodzie pokarmowym (patrz punkty 5.1 i 5.2), nie był skuteczny w tych przypadkach. Z danych klinicznych wynika, że ryfaksymina jest nieskuteczna w leczeniu zakażeń jelitowych wywołanych przez inwazyjne patogeny jelitowe, takie jak Campylobacter jejuni , Salmonella spp . i Shighella spp . , które zazwyczaj powodują wystąpienie biegunki, gorączki, krwi w stolcu oraz częste oddawanie stolca. W przypadku trwania objawów biegunki zakaźnej przez ponad 24-48 godzin lub pogorszenia się przebiegu choroby, Xifaxan należy odstawić i wdrożyć inne leczenie. Biegunkę związaną z Clostridium difficile (ang.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) zgłaszano w przypadku stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym ryfaksyminy. Nie można wykluczyć potencjalnego związku pomiędzy leczeniem ryfaksyminą, a CDAD i rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy (ang. pseudomembranous colitis, PMC). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ryfaksyminy i inhibitorów glikoproteiny P takich jak cyklosporyna (patrz punkt 4.5). Pacjenci powinni być informowani, że pomimo znikomego wchłaniania leku (poniżej 1%), ryfaksymina, tak jak inne pochodne ryfamycyn, może doprowadzić do pojawienia się czerwonawego zabarwienia moczu. Ze względu na oddziaływanie ryfaksyminy na mikrobiotę jelitową, skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być niższa w czasie trwania terapii tą substancją. Niemniej jednak, takie interakcje nie były często zgłaszane.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecane jest stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, szczególnie w przypadku produktów leczniczych, w których zawartość estrogenów jest niższa niż 50 µg. U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia (w niektórych przypadkach związane z incydentem krwotocznym) wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (z ang. INR international normalized ratio). Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii ryfaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych, w celu utrzymania parametrów krzepnięcia w wymaganym przedziale terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Xifaxan 400 mg w leczeniu objawowej, niepowikłanej choroby uchyłkowej jelita grubego pacjentom w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód Produkt leczniczy Xifaxan 400 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Brak jest doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy u pacjentów, którzy przyjmują jednocześnie inny antybiotyk z grupy ryfamycyn w celu leczenia ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego. Dane uzyskane z badań in vitro wykazały, że ryfaksymina nie hamuje głównych enzymów cytochromu P-450 (CYP) odpowiedzialnych za metabolizm leków (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4). W badaniach indukcji przeprowadzonych in vitro ryfaksymina nie indukowała CYP1A2 i CYP2B6, natomiast była słabym induktorem CYP3A4. Badania dotyczące interakcji farmakologicznych u zdrowych ochotników wykazały, że ryfaksymina nie wpływa znacząco na farmakokinetykę substratów CYP3A4. Jednakże u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie można wykluczyć, że ryfaksymina (w związku z większym narażeniem ogólnoustrojowym niż u zdrowych ochotników) może obniżać ekspozycję na równocześnie podawane substraty CYP3A4 (np.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
warfarynę, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwarytmiczne). Wyniki przeprowadzonego in vitro badania wskazują, że ryfaksymina jest umiarkowanym substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz jest metabolizowana przez CYP3A4. Nie wiadomo, czy podawane równocześnie leki hamujące CYP3A4 mogą zwiększyć ogólnoustrojowe narażenie na ryfaksyminę. U zdrowych ochotników jednoczesne podanie cyklosporyny (600 mg), która jest silnym inhibitorem glikoproteiny P, z pojedynczą dawką ryfaksyminy (550 mg) powodowało 83-krotny oraz 124-krotny wzrost średniego stężenia C max oraz średniego AUC ryfaksyminy. Znaczenie kliniczne takiego wzrostu narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę jest nieznane. Interakcje między lekami, które mogą się potencjalnie pojawić na poziomie systemu transporterów, były oceniane w badaniach przeprowadzonych in vitro .
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Wyniki tych badań wskazują, że kliniczna interakcja pomiędzy ryfaksyminą a innymi substancjami, które podlegają transportowi za pośrednictwem P-gp lub innych białek transportowych (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP), są mało prawdopodobne. W przypadku podawania węgla aktywowanego, ryfaksymina powinna być przyjmowana co najmniej 2 godziny po jego zażyciu. U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie ryfaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii ryfaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ryfaksyminy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały przemijający wpływ na kostnienie oraz na powstawanie zaburzeń układu kostnego u płodów (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla ludzi jest nieznane. W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania ryfaksyminy w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ryfaksymina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Ryzyka narażenia dla dziecka karmionego piersią nie da się wykluczyć. W przypadku stosowania ryfaksyminy u kobiet karmiących piersią należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia lub podawania ryfaksyminy, w oparciu o korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z takiej terapii dla matki. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną zgłaszano zawroty głowy i senność. Jednak ryfaksymina wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, były zgłaszane w związku z leczeniem ryfaksyminą. Większość z tych przypadków była raportowana u pacjentów z chorobami wątroby (takimi jak marskość lub zapalenie wątroby) (patrz punkt 4.4.) W podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badaniach klinicznych lub farmakologicznych porównywano działanie ryfaksyminy do placebo oraz innych antybiotyków, dlatego też dostępne są ilościowe dane dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania. Uwaga: większość wymienionych działań niepożądanych (w szczególności dotyczących układu pokarmowego – zaburzenia żołądka i jelit) może być również związana z leczoną chorobą zasadniczą i była zgłaszana podczas badań klinicznych z taką samą częstością w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, które obserwowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Po wprowadzeniu ryfaksyminy do obrotu zaobserwowano dodatkowe działania niepożądane. Częstość ich występowania jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania przedstawionych poniżej działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100, <1/10), niezbyt często (  1/1 000, <1/100), rzadko (  1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów wg MedDRA Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Wzdęcie, ból brzucha, zaparcie, nagła potrzeba wypróżnienia, biegunka, wzdęciez oddawaniem gazów, nudności, bolesne parcie na stolec, wymioty Ból w górnej części jamy brzusznej, wodobrzusze, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w stolcu, stolcez domieszką śluzu, zaburzenia smaku
Zaburzenia krwii układu chłonnego Limfocytoza, monocytoza, neutropenia Trombocytopenia
Zaburzenia serca Kołatanie serca
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy, ból ucha
Zaburzenia oka Podwójne widzenie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Stany asteniczne, bóli dyskomfort, dreszcze, nadmierna potliwość, brak skuteczności leku, zmęczenie, choroba grypopodobna, obrzękobwodowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Kandydoza, drożdżakowe zakażenie pochwy, zakażenie Herpes simplex, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, infekcje górnych drógoddechowych Zakażenia Clostridium

CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, obecność krwinek i krwi w moczu Zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Jadłowstręt (zmniejszone łaknienie), odwodnienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców, skurcz mięśni, osłabienie siły mięśniowej, ból szyi, ból mięśni
Zaburzenia układunerwowego Zawroty głowy, bólgłowy Niedoczulica, migrena, parestezje, zatokowy ból głowy, senność Stan przedomdleniowy
Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu, obniżony nastrój, bezsenność, nerwowość
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz, glikozuria, częstomocz, wielomocz, białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nadmiernie częste miesiączkowanie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel, suchośćw gardle, duszność, nieżyt nosa, ból gardła i krtani, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Zimne poty, wysypki, osutka, reakcje fotowrażliwości zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wyprysk, rumień, świąd, wybroczyny,pokrzywki, plamica

CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienietwarzy
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl . Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentów z biegunką podróżnych dawki do 1800 mg/dobę były tolerowane i nie występowały żadne poważne działania niepożądane. Nawet u pacjentów/uczestników z prawidłową mikrobiotą podanie ryfaksyminy w dawce 2400 mg/dobę przez 7 dni nie powodowało wystąpienia istotnych objawów klinicznych związanych z dużymi dawkami. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspomagające.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne dojelitowe, antybiotyki (ryfaksymina). kod ATC: A07AA11 Xifaxan zawiera ryfaksyminę (4-dezoksy-4’metylo pirydo (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c) ryfamycynę SV), w formie polimorficznej α. Mechanizm działania Ryfaksymina to antybiotyk należący do grupy ryfamycyn, który nieodwracalnie wiąże się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA i wskutek tego hamuje syntezę bakteryjnego RNA i białek. Ryfaksymina wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, wliczając w to większość bakterii, zarówno Gram-ujemnych jak i Gram-dodatnich, tlenowych i beztlenowych, odpowiedzialnych za wywoływanie zakażeń jelitowych. W badaniach in vitro wykazano, że poniżej wymienione bakterie były wrażliwe na ryfaksyminę, jednakże bardzo niskie wchłanianie ryfaksyminy powoduje, że jest ona antybiotykiem działającym miejscowo w świetle jelita i nie jest klinicznie skuteczna w leczeniu chorób wywołanych przez bakterie, które przeniknęły się przez błonę śluzową jelit do organizmu: Gram-ujemne: Tlenowe : Salmonella spp.; Shigella spp.; Escherichia coli, włącznie ze szczepami enteropatogennymi; Proteus spp.; Campylobacter spp.; Pseudomonas spp.; Yersinia spp.; Enterobacter spp.; Klebsiella spp.; Helicobacter pylori; Beztlenowe: Bacteroides spp., włącznie z Bacteroides fragilis ; Fusobacterium nucleatum ; Gram-dodatnie: Tlenowe: Streptococcus spp.; Enterococcus spp., włącznie z Enterococcus fecalis ; Staphylococcus spp.; Beztlenowe: Clostridium spp., włącznie z Clostridium difficile i Clostridium perfringens; Peptostreptococcus spp.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm powstawania oporności Rozwój oporności na ryfaksyminę jest spowodowany przede wszystkim przez odwracalną jednostopniową mutację chromosomalną, w obrębie genu rpoB kodującego bakteryjną polimerazę RNA. Przypadki wykrycia subpopulacji szczepów opornych wśród bakterii izolowanych od pacjentów cierpiących na biegunkę podróżnych były bardzo rzadkie. Badania kliniczne nad zmianami w oporności mikrobioty jelitowej prowadzone wśród uczestników badania z biegunką podróżnych, nie pozwoliły na wykrycie szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich (np. Enterococus ) oraz Gram-ujemnych ( E. coli ) w trakcie trwania trzydniowej terapii ryfaksyminą. Rozwój oporności prawidłowej mikrobioty jelitowej był badany poprzez wielokrotne podawanie wysokich dawek ryfaksyminy zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit. Udało się wyselekcjonować szczepy oporne, ale były niestabilne, nie kolonizowały przewodu pokarmowego i nie zastępowały szczepów wrażliwych.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu terapii szczepy oporne szybko zanikały. Dane kliniczne i eksperymentalne wskazują, że terapia ryfaksyminą biegunki podróżnych u pacjentów będących nosicielami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie powodowała selekcji szczepów opornych na ryfampicynę. Wrażliwość bakterii na ryfaksyminę Ryfaksymina jest niewchłanialnym antybiotykiem o działaniu bakteriobójczym. Wrażliwość lub oporność bakterii na działający miejscowo antybiotyk, taki jak ryfaksymina, nie może być bezsprzecznie ustalona w badaniach in vitro , chociaż dają one pewną ogólną wiedzę na temat aktywności przeciwbakteryjnej działających miejscowo antybiotyków. Obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić stężenia graniczne dla badań wrażliwości. W badaniach klinicznych wykazano kliniczną skuteczność ryfaksyminy w leczeniu biegunki podróżnych wywołanej przez ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli ) oraz EAEC (enteroagregacyjne szczepy E. coli ).
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Patogeny te są w większości odpowiedzialne za wywoływanie biegunki podróżnych u osób podróżujących do krajów śródziemnomorskich lub w rejony tropikalne i subtropikalne. W badaniach in vitro oceniano wrażliwość na ryfaksyminę bakterii wywołujących biegunkę podróżnych w czterech różnych regionach świata. Bakterie, które badano to: ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli ), EAEC (enteroagergacyjne szczepy E. coli ), Salmonella spp., Shigella spp., bakterie należące do rodzaju Vibrio inne niż V. cholerae , Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Minimalne stężenie hamujące MIC90 dla badanych izolatów bakteryjnych wynosiło 32 µg/ml. Może być ono łatwo osiągnięte ze względu na wysokie stężenie ryfaksyminy w kale. Z powodu bardzo małego wchłaniania z przewodu pokarmowego ryfaksymina nie jest klinicznie skuteczna w eradykacji patogenów, które przeniknęły przez ścianę jelita, nawet tych, które wykazywały wrażliwość in vitro .
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Badania farmakokinetyki u szczurów, psów i ludzi wykazały, że po podaniu doustnym ryfaksymina w formie polimorficznej α praktycznie nie jest wchłaniana (poniżej 1%). Po wielokrotnym podaniu ryfaksyminy w dawkach terapeutycznych zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z uszkodzoną śluzówką jelit (nieswoiste zapalenia jelit) stężenia ryfaksyminy w osoczu były znikome (poniżej 10 ng/ml). Klinicznie nieistotny wzrost wchłaniania ryfaksyminy obserwowano po podaniu leku w ciągu 30 minut od spożycia wysokotłuszczowego śniadania. Farmakokinetyka ryfaksyminy po jednokrotnym podaniu dorosłym ochotnikom na czczo dawki 400 mg doustnie charakteryzuje się bardzo niskimi średnimi wartościami stężenia C max wynoszącymi poniżej 5 ng/ml oraz AUC poniżej 15 ng∙h/ml. Dokładne wartości parametrów farmakokinetycznych zostały oznaczone z zastosowaniem bardzo czułej metody analitycznej, dla której granica oznaczalności wynosi 0,5 ng/ml.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Porównawcze badania farmakokinetyki wykazały, że formy polimorficzne ryfaksyminy, inne niż forma α, są wchłaniane w znacznie większym stopniu. Dystrybucja Ryfaksymina w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi. W badaniach in vivo po podaniu ryfaksyminy średni poziom związania wynosił 67,5% u zdrowych ochotników oraz 62% u pacjentów z niewydolnością wątroby. Metabolizm Badania ryfaksyminy ekstrahowanej z kału wykazały, że występuje ona w niezmienionej formie, co wskazuje, że nie jest rozkładana ani metabolizowana podczas pasażu przez układ pokarmowy. W badaniu z zastosowaniem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wykrywano w moczu 0,025% podanej dawki ryfaksyminy w postaci niezmienionej, podczas gdy <0,01% podanej dawki było wykrywane w moczu w postaci 25-dezacetyloryfaksyminy, jedynego metabolitu ryfaksyminy, który zidentyfikowano u ludzi.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Badania z użyciem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wykazały, że 14 C ryfaksymina jest wydalana prawie wyłącznie z kałem (96,9% podanej dawki). Ilość 14 C ryfaksymina wykrywana w moczu nie przekracza 0,4% podanej dawki. Liniowość lub nieliniowość Procent i stopień narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u ludzi charakteryzują się nieliniową kinetyką (zależną od wielkości dawki), co wynika z ograniczonej stopniem rozpuszczalności możliwości wchłaniania ryfaksyminy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością wątroby Dostępne dane kliniczne dla pacjentów z niewydolnością wątroby wskazują na wyższe narażenie ogólnoustrojowe niż obserwowane u pacjentów zdrowych.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże, wzrost narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę w tej grupie pacjentów powinien być interpretowany w świetle miejscowego działania ryfaksyminy ograniczonego do przewodu pokarmowego oraz jej bardzo niskiej ogólnoustrojowej biodostępności oraz dostępnych danych o bezpieczeństwie ryfaksyminy u chorych z marskością wątroby. Dlatego nie zaleca się dostosowywania dawkowania w tej grupie chorych. Dzieci Farmakokinetyka ryfaksyminy nie była badana u dzieci w żadnym wieku. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazują żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów badania rozwoju zarodka i płodu wykazały, podczas stosowania dawki 300 mg/kg/dobę, nieznaczny i przejściowy wpływ na opóźnienie kostnienia, który nie miał wpływu na normalny rozwój potomstwa.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U królików po doustnym podaniu ryfaksyminy podczas ciąży zaobserwowano wzrost częstości występowania zmian szkieletowych. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazują żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U szczurów badania rozwoju zarodka i płodu wykazały, podczas stosowania dawki 300 mg/kg/dobę, nieznaczny i przejściowy wpływ na opóźnienie kostnienia, który nie miał wpływu na normalny rozwój potomstwa. U królików po doustnym podaniu ryfaksyminy podczas ciąży zaobserwowano wzrost częstości występowania zmian szkieletowych. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
CHPL leku Xifaxan 400 mg, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), Glicerolu distearynian (typ I), Krzemionka koloidalna bezwodna, Talk, Celuloza mikrokrystaliczna. Otoczka tabletki Opadry OY-S-34907: Hypromeloza 5 cP Hypromeloza 15 cP, Tytanu dwutlenek (E 171), Disodu edetynian, Glikol propylenowy, Żelaza tlenek czerwony (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak danych. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PCV/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku, zawierający 14 tabletek powlekanych. Opakowanie 14 tabletek zawiera: 1 blister po 14 sztuk w pudełku tekturowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DIFICLIR 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg fidaksomycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki 14 mm w kształcie kapsułki, barwy białej lub białawej, z wytłoczeniem „FDX” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania DIFICLIR w postaci tabletek powlekanych jest wskazany w leczeniu zakażeń wywołanych przez Clostridioides difficile (CDI), znanych również jako biegunka związana z Clostridium difficile (CDAD) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 12,5 kg (patrz punkty 4.2 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Dawkowanie standardowe Zalecana dawka wynosi 200 mg (jedna tabletka) dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek, można zastosować DIFICLIR 40 mg/ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkowanie pulsowe przedłużone Fidaksomycyna 200 mg w postaci tabletek podawana dwa razy na dobę przez 1-5 dni (nie należy przyjmować tabletki w dniu 6.), a następnie raz na dobę co drugi dzień od 7. do 25. dnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć pominiętą dawkę tak szybko, jak to możliwe, ale jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej tabletki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w tej grupie pacjentów, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w tej grupie pacjentów, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 12,5 kg wynosi 200 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni w postaci tabletek powlekanych lub zawiesiny doustnej. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 12,5 kg. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego DIFICLIR 40 mg/ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Sposób podawania Produkt DIFICLIR jest przeznaczony do podania doustnego.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekane należy przyjmować w całości, popijając wodą. Można je przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężki obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna w czasie leczenia fidaksomycyną, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować właściwe leczenie. Niektórzy pacjenci, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości, zgłaszali w wywiadzie alergię na makrolidy. Fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną alergią na makrolidy. Zaburzeniami czynności nerek i wątroby Ze względu na ograniczone dane kliniczne, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, piorunujące lub zagrażające życiu CDI Ze względu na ograniczone dane kliniczne, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy, piorunującym lub zagrażającym życiu CDI.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów glikoproteiny P Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów glikoproteiny P, takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron i amiodaron (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli fidaksomycynę podaje się jednocześnie z silnymi inhibitorami glikoproteiny P. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych fidaksomycynę stosowano tylko u jednego pacjenta w wieku poniżej 6 miesięcy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy. Nie zaleca się testów w kierunku kolonizacji ani obecności toksyny C. difficile u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na dużą częstość występowania bezobjawowej kolonizacji, chyba że występuje ciężka biegunka u niemowląt z czynnikami ryzyka zastoju, takimi jak choroba Hirschsprunga, operowana atrezja odbytu lub inne ciężkie zaburzenia motoryki.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zawsze prowadzić diagnostykę w kierunku innej etiologii, a zapalenie jelit spowodowane przez C. difficile musi być potwierdzone.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ inhibitorów P-gp na fidaksomycynę Fidaksomycyna jest substratem glikoproteiny P-gp. Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek inhibitora P-gp, cyklosporyny A i fidaksomycyny zdrowym ochotnikom spowodowało odpowiednio 4- i 2-krotne zwiększenie wartości C max i AUC fidaksomycyny i odpowiednio 9,5- i 4-krotne zwiększenie wartości C max i AUC jej głównego metabolitu OP-1118. Ponieważ znaczenie kliniczne takiego zwiększenia całkowitego wpływu na organizm jest niejasne, jednoczesne podawanie silnych inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron i amiodaron nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Wpływ fidaksomycyny na substraty P-gp Fidaksomycyna może być łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem jelitowej P-gp. Fidaksomycyna (200 mg dwa razy na dobę) miała mały, ale klinicznie nieistotny wpływ na całkowite działanie digoksyny na organizm.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Jednak nie można wykluczyć większego wpływu na substraty P-gp o mniejszej dostępności biologicznej, bardziej wrażliwe na hamowanie aktywności jelitowej P-gp, takie jak eteksylan dabigatranu. Wpływ fidaksomycyny na inne nośniki Fidaksomycyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rozuwastatyny, substratu dla nośników OATP2B1 i BCRP. Jednoczesne podawanie 200 mg fidaksomycyny dwa razy na dobę i pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUC inf rozuwastatyny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania fidaksomycyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania fidaksomycyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fidaksomycyna i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż nie przewiduje się, aby wpływała ona na organizm noworodków lub niemowląt karmionych piersią, gdyż ogólnoustrojowe narażenie na fidaksomycynę jest małe, nie można wykluczyć ryzyka u noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować leczenia fidaksomycyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu fidaksomycyny na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn DIFICLIR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane to wymioty (1,2%), nudności (2,7%) i zaparcia (1,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem fidaksomycyny dwa razy na dobę w leczeniu zakażeń wywołanych C.difficile, zgłoszone u co najmniej dwóch pacjentów, zestawione według klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego wysypka, świąd reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy,duszność)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układunerwowego zawroty głowy, ból głowy,zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądkai jelit wymioty, nudności,zaparcia rozdęcie jelit, wzdęcia,suchość w jamie ustnej

CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy i duszność (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fidaksomycyny oceniono u 136 pacjentów w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat. Przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 1 zgłoszono 2 przypadki pokrzywki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nie zgłoszono działań niepożądanych związanych z ostrym przedawkowaniem. Jednakże nie można wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych i wówczas zaleca się ogólne działania wspomagające.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbiegunkowe, przeciwzapalne, przeciwzakaźne stosowane w chorobach przewodu pokarmowego, antybiotyki, kod ATC: A07AA12 Mechanizm działania Fidaksomycyna jest antybiotykiem należącym do makrocyklicznej grupy leków przeciwbakteryjnych. Fidaksomycyna ma właściwości bakteriobójcze i hamuje syntezę RNA poprzez polimerazę RNA bakterii. Wpływa na polimerazę RNA w innym miejscu niż ryfamycyna. Hamowanie polimerazy RNA Clostridium następuje w stężeniu 20-krotnie mniejszym niż hamowanie enzymu E. coli (1 µM wobec 20 µM), co częściowo wyjaśnia znaczącą specyfikę działania fidaksomycyny. Wykazano, że w warunkach in vitro fidaksomycyna hamuje sporulację C. difficile. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Fidaksomycyna jest lekiem działającym miejscowo.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ działa miejscowo, nie można ustalić ogólnoustrojowej zależności PK/PD, jakkolwiek wyniki badań w warunkach in vitro wykazują, że bakteriobójcze działanie fidaksomycyny zależy od czasu i sugerują, że czas powyżej MIC może być parametrem najbardziej świadczącym o skuteczności klinicznej. Wartości graniczne Fidaksomycyna jest lekiem o działaniu miejscowym i nie można jej stosować w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych, dlatego ustalenie klinicznych wartości granicznych jest nieistotne. Epidemiologiczna wartość odcięcia dla fidaksomycyny i C. difficile, odróżniająca populacje typu dzikiego od wyodrębnionych szczepów z nabytymi cechami oporności, wynosi ≥1,0 mg/l. Zakres działania przeciwbakteryjnego Fidaksomycyna jest lekiem o wąskim zakresie działania przeciwbakteryjnego i działa bakteriobójczo na C. difficile . Wartość MIC 90 fidaksomycyny wynosi 0,25 mg/l wobec C. difficile , a MIC 90 jej głównego metabolitu, OP-1118, wynosi 8 mg/l.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bakterie Gram-ujemne mają wrodzony brak wrażliwości na fidaksomycynę. Działanie na florę jelitową Badania wykazały, że leczenie fidaksomycyną nie wpływa u pacjentów z CDI na liczbę Bacteroides ani innych głównych drobnoustrojów w kale. Mechanizm oporności Nie są znane elementy, które mogą być przenoszone i nadają komórce oporność na fidaksomycynę. Nie wykazano również oporności krzyżowej z innymi grupami antybiotyków, w tym z β-laktamami, makrolidami, metronidazolem, chinolonami, ryfampicyną i wankomycyną. Swoiste mutacje polimerazy RNA wiążą się ze zmniejszoną wrażliwością na fidaksomycynę. Skuteczność kliniczna u dorosłych Skuteczność fidaksomycyny oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badanie 003 i 004). Porównano fidaksomycynę z wankomycyną podawaną doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była skuteczność kliniczna oceniana po 12 dniach.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano non-inferiority fidaksomycyny w porównaniu z wankomycyną (patrz Tabela 2). Tabela 2 Połączone wyniki badań 003 i 004

CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z protokołem(ang. per protocol, PP) Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) Wankomycyna (125 mg 4 razy na dobęprzez 10 dni) 95% przedział ufności(95% CI)*
Skuteczność kliniczna 91,9%(442/481 pacjentów) 90,2%(467/518 pacjentów) (-1,8; 5,3)
Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified Intent-to-Treat, mITT ) Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę) Wancomycyna (125 mg 4 razy na dobę) 95% przedział ufności(95% CI)*
Skuteczność kliniczna 87,9%(474/539 pacjentów) 86,2%(488/566 pacjentów) (-2,3; 5,7)

CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*dla różnicy między terapiami Częstość występowania nawrotów w ciągu 30 dni po leczeniu była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Częstość występowania nawrotów (w tym pogorszenia stanu) była znamiennie mniejsza w przypadku stosowania fidaksomycyny (14,1% wobec 26,0% z 95% przedziałem ufności [-16,8%; -6,8%]), jednak badania te nie były zaplanowane w celu udowodnienia skuteczności leku w zapobieganiu ponownemu zakażeniu nowym szczepem. Opis populacji pacjentów w kluczowych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych W dwóch kluczowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CDI, 47,9% (479/999) pacjentów (populacja zgodna z protokołem) było w wieku ≥65 lat i 27,5% (275/999) pacjentów było leczonych jednocześnie antybiotykami w czasie trwania badania. Dwadzieścia cztery procent pacjentów spełniało co najmniej jedno z następujących trzech kryteriów ciężkości w punkcie początkowym: temperatura ciała >38,5°C, liczba leukocytów >15 000 lub stężenie kreatyniny ≥1,5 mg/dl.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badań wykluczono pacjentów z piorunującym zapaleniem okrężnicy i pacjentów z wielokrotnie występującym CDI (zdefiniowanym jako więcej niż jedno wcześniejsze zakażenie w ciągu ostatnich 3 miesięcy). Badanie z pulsowym przedłużonym dawkowaniem fidaksomycyny (EXTEND) W randomizowanym badaniu otwartym EXTEND porównano przedłużone dawkowanie pulsowe fidaksomycy z wankomycyną podawaną doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wyleczenie kliniczne utrzymujące się 30 dni po zakończeniu leczenia (dzień 55. dla fidaksomycyny, dzień 40. dla wankomycyny). Utrzymująca się skuteczność kliniczna 30 dni po zakończeniu leczenia było znacznie większa w przypadku fidaksomycyny w porównaniu do wankomycyny (patrz Tabela 3). Tabela 1 Wyniki badania EXTEND

CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified Intent-to-Treat, mITT ) Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez 5 dni, następnie 200 mg co drugi dzień) Wankomycyna (125 mg 4 razy na dobę przez 10 dni) 95% przedział ufności(95% CI)*
Skuteczność kliniczna 30 dni po zakończeniu leczenia 70,1%(124/177 pacjentów) 59,2%(106/179 pacjentów) (1,0; 20.7)

CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*dla różnicy między terapiami Opis populacji pacjentów w badaniu dotyczącym pulsowego przedłużonego dawkowania fidaksomycyny Badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów dorosłych w wieku 60 lat i starszych. Średnia wieku pacjentów wynosiła 75 lat. 72% (257/356) pacjentów otrzymywało inne antybiotyki w ciągu ostatnich 90 dni. 36,5% miało ciężkie zakażenie. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fidaksomycyny u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat zbadano w wieloośrodkowym, przeprowadzonym metodą pojedynczej (badacz) ślepej próby, randomizowanym, prowadzonym w równoległych grupach badaniu, w którym 148 pacjentów przydzielono losowo do grupy fidaksomycyny lub wankomycyny w stosunku 2:1. Łącznie przydzielono losowo 30, 49, 40 i 29 pacjentów do grup wiekowych odpowiednio do < 2 lat, 2 do < 6 lat, 6 do < 12 lat oraz 12 do < 18 lat.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzona odpowiedź kliniczna uzyskana 2 dni po zakończeniu leczenia w grupie fidaksomycyny i wankomycyny była podobna (77,6% w stosunku do 70,5% z różnicą punktów 7,5% i 95% przedziałem ufności (CI) dla różnicy [-7,4%, 23,9%]). Pod względem liczbowym częstość występowania nawrotów 30 dni po zakończeniu leczenia była mniejsza w przypadku fidaksomycyny (11,8% w stosunku do 29,0%), ale różnica częstości nie jest statystycznie istotna (różnica punktowa -15,8% i 95% przedział ufności dla różnicy [-34,5%, 0,5%]). Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dostępność biologiczna u ludzi nie jest znana. U zdrowych dorosłych, po podaniu fidaksomycyny w dawce 200 mg, C max wynosi około 9,88 ng/ml, a AUC 0-t 69,5 ng·h/ml, z T max wynoszącym 1,75 godzin. U pacjentów z CDI średnie największe stężenia fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 w osoczu są 2- do 6-krotnie wyższe niż u zdrowych dorosłych. Kumulacja fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu po podawaniu 200 mg fidaksomycyny co 12 godzin przez 10 dni jest bardzo ograniczona. Wartości C max fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu były odpowiednio 22% i 33% mniejsze po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu niż na czczo, ale całkowity wpływ na organizm (AUC 0-t ) był jednakowy. Fidaksomycyna i metabolit OP-1118 są substratami P-gp. Badania in vitro wykazały, że fidaksomycyna i metabolit OP-1118 są inhibitorami nośników BCRP, MRP2 i OATP2B1, ale nie wykazano, że są substratami.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach klinicznych fidaksomycyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rosuwastatyny, substratu dla nośników OATP2B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). Znaczenie kliniczne hamującego wpływu na MRP2 nie jest jeszcze znane. Dystrybucja Ze względu na bardzo ograniczone wchłanianie fidaksomycyny objętość dystrybucji u ludzi nie jest znana. Metabolizm Nie prowadzono szczegółowej analizy metabolitów w osoczu za względu na mały stopień ogólnoustrojowego wchłaniania fidaksomycyny. Główny metabolit OP-1118 powstaje wskutek hydrolizy estru izobutyrylowego. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wykazały, że tworzenie się metabolitu OP-1118 nie zależy od enzymów cytochromu CYP450. Metabolit ten również ma działanie przeciwbakteryjne (patrz punkt 5.1). Fidaksomycyna nie indukuje ani nie hamuje enzymów CYP450 w warunkach in vitro.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu fidaksomycyny w pojedynczej dawce 200 mg, większość dawki (ponad 92%) wykryto w kale w postaci fidaksomycyny lub jej metabolitu OP-1118 (66%). Nie określono głównego szlaku metabolicznego fidaksomycyny dostępnej ogólnoustrojowo. Wydalanie z moczem jest nieistotne (<1%). W ludzkim moczu nie wykryto fidaksomycyny, a jedynie śladowe ilości metabolitu OP-1118. Okres półtrwania fidaksomycyny wynosi około 8-10 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenie fidaksomycyny w osoczu jest większe. Stężenie fidaksomycyny i jej metabolitu OP-1118 jest około 2-krotnie większe u pacjentów w wieku ≥65 lat niż u pacjentów w wieku <65 lat. Różnica ta nie jest uznana za istotną klinicznie. Dzieci i młodzież Po podaniu tabletek powlekanych średnie (SD) stężenie w osoczu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do mniej niż 18 lat wynosił odpowiednio 48,53 (69,85) ng/ml i 143,63 (286,31) ng/ml dla fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 po 1 do 5 godzin po podaniu.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Choroba zapalna jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD) Dane uzyskane z otwartego badania klinicznego z jednym ramieniem, prowadzonego z udziałem dorosłych pacjentów z CDI i występującą jednocześnie chorobą zapalną jelit ( ang. inflammatory bowel disease, IBD ) nie wskazują na istotną różnicę stężeń w osoczu fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 u pacjentów z IBD w porównaniu z pacjentami bez IBD, włączonymi do innych badań. Maksymalne stężenia fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu pacjentów z CDI i IBD mieściły się w zakresie wartości stężeń otrzymanych u pacjentów z CDI bez IBD. Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane uzyskane w badaniach 3. fazy od dorosłych pacjentów z przewlekłą marskością wątroby wykazały, że mediana stężeń fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu może być odpowiednio około 2- i 3-krotnie większa niż u pacjentów bez marskości wątroby.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane uzyskane od dorosłych pacjentów wskazują, że nie ma większej różnicy w stężeniu fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥50 ml/min). Płeć, masa ciała i rasa Ograniczone dane wskazują, że płeć, masa ciała ani rasa nie mają większego wpływu na stężenie fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Parametry dotyczące rozrodu i płodności nie wykazały istotnych statystycznie różnic u szczurów leczonych fidaksomycyną w dawkach do 6,3 mg/kg mc./dobę (podanie dożylne). W badaniach nieklinicznych prowadzonych na młodych zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego na narządy docelowe ani szczególnych zagrożeń, które mogą być istotne dla dzieci i młodzieży.
CHPL leku Dificlir, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana (kukurydziana) Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Talk Glikol polietylenowy Lecytyna (sojowa) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 x 1 tabletka powlekana w aluminiowych blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. 20 x 1 tabletka powlekana w aluminiowych blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DIFICLIR 40 mg/ml granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Po rekonstytucji w wodzie każdy ml gotowej zawiesiny doustnej zawiera 40 mg fidaksomycyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Granulat barwy białej do żółtawobiałej.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania DIFICLIR w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej jest wskazany u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku od urodzenia do < 18 lat w leczeniu zakażeń wywołanych przez Clostridioides difficile (CDI), znanych również jako biegunka związana z C. difficile (CDAD) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Dawkowanie standardowe Zalecana dawka wynosi 200 mg (5 ml) dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni (patrz punkt 5.1). Dawkowanie pulsowe przedłużone Fidaksomycyna 40 mg/ml w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej (5 ml) podawana dwa razy na dobę przez 1-5 dni (nie należy przyjmować zawiesiny w dniu 6.), a następnie raz na dobę co drugi dzień od 7. do 25. dnia (patrz punkt 5.1). W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć pominiętą dawkę tak szybko, jak to możliwe, ale jeśli zbliża się pora przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki. Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w tej grupie pacjentów, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania w tej grupie pacjentów, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież W celu odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży można stosować granulat do sporządzania zawiesiny doustnej lub tabletki powlekane. Zalecana dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 12,5 kg wynosi 200 mg (5 ml zawiesiny doustnej) dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni. Zalecaną dawkę zawiesiny doustnej dla dzieci i młodzieży, w przeliczeniu na masę ciała, podawaną dwa razy na dobę (co 12 godzin) przez 10 dni, przedstawiono w tabeli poniżej. Tabela 2: Instrukcja dawkowania zawiesiny doustnej

CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie

Masa ciałapacjenta mg na dawkę (co 12 godzin) Objętość zawiesiny doustnej fidaksomycyny(co 12 godzin)
< 4,0 kg 40 mg 1 ml
4,0 – < 7,0 kg 80 mg 2 ml
7,0 – < 9,0 kg 120 mg 3 ml
9,0 – < 12,5 kg 160 mg 4 ml
≥ 12,5 kg 200 mg 5 ml

CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania DIFICLIR jest przeznaczony do podawania doustnego (poprzez zażycie lub podanie przez zgłębnik dojelitowy przy użyciu strzykawki, jeśli to konieczne). Zawiesinę doustną można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem i podania go przez zgłębnik dojelitowy, patrz punkt 6.6. Instrukcja stosowania zawiesiny doustnej: Butelkę należy wyjąć z lodówki 15 minut przed podaniem i około 10 razy delikatnie wstrząsnąć. Po przygotowaniu, zawiesinę doustną należy podawać wyłącznie za pomocą strzykawki doustnej i nasadki do butelki dostarczonych przez personel medyczny. Po każdym użyciu butelkę należy przechowywać w lodówce.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężki obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna w czasie leczenia fidaksomycyną, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować właściwe leczenie. Niektórzy pacjenci, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości, zgłaszali w wywiadzie alergię na makrolidy. Fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną alergią na makrolidy. Zaburzenia nerek i wątroby Ze względu na ograniczone dane kliniczne, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, piorunujące lub zagrażające życiu CDI Ze względu na ograniczone dane kliniczne, fidaksomycynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy, piorunującym lub zagrażającym życiu CDI.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów glikoproteiny P Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów glikoproteiny P, takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron i amiodaron (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli fidaksomycynę podaje się jednocześnie z silnymi inhibitorami glikoproteiny P. DIFICLIR zawiera sód DIFICLIR zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 5 ml zawiesiny, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych fidaksomycynę zastosowano wyłącznie u jednego pacjenta w wieku poniżej 6 miesięcy i nie zastosowano jej u żadnego pacjenta o masie ciała poniżej 4 kg. Dlatego fidaksomycynę należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się testów w kierunku kolonizacji ani obecności toksyny C.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
difficile u dzieci poniżej 1 roku życia ze względu na dużą częstość występowania bezobjawowej kolonizacji, chyba że występuje ciężka biegunka u niemowląt z czynnikami ryzyka zastoju, takimi jak choroba Hirschsprunga, operowana atrezja odbytu lub inne ciężkie zaburzenia motoryki. Należy zawsze prowadzić diagnostykę w kierunku innej etiologii, a zapalenie jelit spowodowane przez C. difficile musi być potwierdzone. Zawartość benzoesanu sodu Ten produkt leczniczy zawiera 2,5 mg benzoesanu sodu (E 211) w każdym ml zawiesiny doustnej. Benzoesan sodu (E 211) może zwiększać ryzyko wystąpienia żółtaczki u noworodków (w wieku do 4 tygodni).
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ inhibitorów P-gp na fidaksomycynę Fidaksomycyna jest substratem glikoproteiny P-gp. Jednoczesne podawanie pojedynczych dawek inhibitora P-gp, cyklosporyny A i fidaksomycyny zdrowym ochotnikom spowodowało odpowiednio 4- i 2-krotne zwiększenie wartości C max i AUC fidaksomycyny i odpowiednio 9,5- i 4-krotne zwiększenie wartości C max i AUC jej głównego metabolitu OP-1118. Ponieważ znaczenie kliniczne takiego zwiększenia całkowitego wpływu na organizm jest niejasne, jednoczesne podawanie silnych inhibitorów P-gp, takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, dronedaron i amiodaron nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Wpływ fidaksomycyny na substraty P-gp Fidaksomycyna może być łagodnym lub umiarkowanym inhibitorem jelitowej P-gp. Fidaksomycyna (200 mg dwa razy na dobę) miała mały, ale klinicznie nieistotny wpływ na całkowite działanie digoksyny na organizm.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Interakcje
Jednak nie można wykluczyć większego wpływu na substraty P-gp o mniejszej dostępności biologicznej, bardziej wrażliwe na hamowanie aktywności jelitowej P-gp, takie jak eteksylan dabigatranu. Wpływ fidaksomycyny na inne nośniki Fidaksomycyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rozuwastatyny, substratu dla nośników OATP2B1 i BCRP. Jednoczesne podawanie 200 mg fidaksomycyny dwa razy na dobę i pojedynczej dawki 10 mg rozuwastatyny zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na AUC inf rozuwastatyny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania fidaksomycyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania fidaksomycyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fidaksomycyna i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Chociaż nie przewiduje się, aby wpływała ona na organizm noworodków lub niemowląt karmionych piersią, gdyż ogólnoustrojowe narażenie na fidaksomycynę jest małe, nie można wykluczyć ryzyka u noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub nie podejmować leczenia fidaksomycyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu fidaksomycyny na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn DIFICLIR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane to wymioty (1,2%), nudności (2,7%) i zaparcia (1,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane związane ze stosowaniem fidaksomycyny dwa razy na dobę w leczeniu zakażeń wywołanych C. difficile, zgłoszone u co najmniej dwóch pacjentów, zestawione według klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 2. Działania niepożądane

CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego wysypka, świąd reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy,duszność)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układunerwowego zawroty głowy, ból głowy,zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądkai jelit wymioty, nudności,zaparcia rozdęcie jelit, wzdęcia,suchość w jamie ustnej

CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy i duszność (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fidaksomycyny oceniono u 136 pacjentów w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat. Przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Oprócz działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 2 zgłoszono 2 przypadki pokrzywki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu nie zgłoszono działań niepożądanych związanych z ostrym przedawkowaniem. Jednakże nie można wykluczyć możliwości wystąpienia działań niepożądanych i wówczas zaleca się ogólne działania wspomagające.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbiegunkowe, przeciwzapalne, przeciwzakaźne stosowane w chorobach przewodu pokarmowego, antybiotyki, kod ATC: A07AA12 Mechanizm działania Fidaksomycyna jest antybiotykiem należącym do makrocyklicznej grupy leków przeciwbakteryjnych. Fidaksomycyna ma właściwości bakteriobójcze i hamuje syntezę RNA poprzez polimerazę RNA bakterii. Wpływa na polimerazę RNA w innym miejscu niż ryfamycyna. Hamowanie polimerazy RNA Clostridium następuje w stężeniu 20-krotnie mniejszym niż hamowanie enzymu E. coli (1 µM wobec 20 µM), co częściowo wyjaśnia znaczącą specyfikę działania fidaksomycyny. Wykazano, że w warunkach in vitro fidaksomycyna hamuje sporulację C. difficile. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Fidaksomycyna jest lekiem działającym miejscowo.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ działa miejscowo, nie można ustalić ogólnoustrojowej zależności PK/PD, jakkolwiek wyniki badań w warunkach in vitro wykazują, że bakteriobójcze działanie fidaksomycyny zależy od czasu i sugerują, że czas powyżej MIC może być parametrem najbardziej świadczącym o skuteczności klinicznej. Wartości graniczne Fidaksomycyna jest lekiem o działaniu miejscowym i nie można jej stosować w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych, dlatego ustalenie klinicznych wartości granicznych jest nieistotne. Epidemiologiczna wartość odcięcia dla fidaksomycyny i C. difficile, odróżniająca populacje typu dzikiego od wyodrębnionych szczepów z nabytymi cechami oporności, wynosi ≥1,0 mg/l. Zakres działania przeciwbakteryjnego Fidaksomycyna jest lekiem o wąskim zakresie działania przeciwbakteryjnego i działa bakteriobójczo na C. difficile . Wartość MIC 90 fidaksomycyny wynosi 0,25 mg/l wobec C. difficile , a MIC 90 jej głównego metabolitu, OP-1118, wynosi 8 mg/l.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bakterie Gram-ujemne mają wrodzony brak wrażliwości na fidaksomycynę. Działanie na florę jelitową Badania wykazały, że leczenie fidaksomycyną nie wpływa u pacjentów z CDI na liczbę Bacteroides ani innych głównych drobnoustrojów w kale. Mechanizm oporności Nie są znane elementy, które mogą być przenoszone i nadają komórce oporność na fidaksomycynę. Nie wykazano również oporności krzyżowej z innymi grupami antybiotyków, w tym z β-laktamami, makrolidami, metronidazolem, chinolonami, ryfampicyną i wankomycyną. Swoiste mutacje polimerazy RNA wiążą się ze zmniejszoną wrażliwością na fidaksomycynę. Skuteczność kliniczna u dorosłych Skuteczność fidaksomycyny oceniano w dwóch kluczowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badanie 003 i 004). Porównano fidaksomycynę z wankomycyną podawaną doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była skuteczność kliniczna oceniana po 12 dniach.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach wykazano nie mniejszą skuteczność ( non-inferiority ) fidaksomycyny w porównaniu z wankomycyną (patrz Tabela 3). Tabela 3 Połączone wyniki badań 003 i 004

CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z protokołem(ang. per protocol, PP) Fidaksomycyna (200 mg 2 razy nadobę przez 10 dni) Wankomycyna (125 mg 4 razy nadobę przez 10 dni) 95% przedziałufności (95% CI)*
Skuteczność kliniczna 91,9%(442/481 pacjentów) 90,2%(467/518 pacjentów) (-1,8; 5,3)
Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę) Wancomycyna (125 mg 4 razy na dobę) 95% przedział ufności(95% CI)*

CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
modified Intent-to- Treat, mITT )
Skuteczność kliniczna 87,9%(474/539 pacjentów) 86,2%(488/566 pacjentów) (-2,3; 5,7)
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
*dla różnicy między terapiami Częstość występowania nawrotów w ciągu 30 dni po leczeniu była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Częstość występowania nawrotów (w tym pogorszenia stanu) była znamiennie mniejsza w przypadku stosowania fidaksomycyny (14,1% wobec 26,0% z 95% przedziałem ufności [-16,8%; -6,8%]), jednak badania te nie były zaplanowane w celu udowodnienia skuteczności leku w zapobieganiu ponownemu zakażeniu nowym szczepem. Opis populacji pacjentów w kluczowych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych W dwóch kluczowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CDI, 47,9% (479/999) pacjentów (populacja zgodna z protokołem) było w wieku ≥65 lat i 27,5% (275/999) pacjentów było leczonych jednocześnie antybiotykami w czasie trwania badania. Dwadzieścia cztery procent pacjentów spełniało co najmniej jedno z następujących trzech kryteriów ciężkości w punkcie początkowym: temperatura ciała >38,5°C, liczba leukocytów >15 000 lub stężenie kreatyniny ≥1,5 mg/dl.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badań wykluczono pacjentów z piorunującym zapaleniem okrężnicy i pacjentów z wielokrotnie występującym CDI (zdefiniowanym jako więcej niż jedno wcześniejsze zakażenie w ciągu ostatnich 3 miesięcy). Badanie z pulsowym przedłużonym dawkowaniem fidaksomycyny (EXTEND) W randomizowanym badaniu otwartym EXTEND porównano przedłużone dawkowanie pulsowe fidaksomycy z wankomycyną podawaną doustnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym było wyleczenie kliniczne utrzymujące się 30 dni po zakończeniu leczenia (dzień 55. dla fidaksomycyny, dzień 40. dla wankomycyny). Utrzymująca się skuteczność kliniczna 30 dni po zakończeniu leczenia było znacznie większa w przypadku fidaksomycyny w porównaniu do wankomycyny (patrz Tabela 4). Tabela 4 Wyniki badania EXTEND

CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified Intent-to-Treat, mITT ) Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez 5 dni, następnie 200 mg co drugi dzień) Wankomycyna (125 mg 4 razy na dobę przez 10 dni) 95% przedział ufności(95% CI)*
Skuteczność kliniczna30 dni po zakończeniu leczenia 70,1%(124/177 pacjentów) 59,2%(106/179 pacjentów) (1,0; 20.7)

CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
*dla różnicy między terapiami Opis populacji pacjentów w badaniu dotyczącym pulsowego przedłużonego dawkowania fidaksomycyny Badanie przeprowadzono z udziałem pacjentów dorosłych w wieku 60 lat i starszych. Średnia wieku pacjentów wynosiła 75 lat. 72% (257/356) pacjentów otrzymywało inne antybiotyki w ciągu ostatnich 90 dni. 36,5% miało ciężkie zakażenie. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność fidaksomycyny u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat zbadano w wieloośrodkowym, przeprowadzonym metodą pojedynczej (badacz) ślepej próby, randomizowanym, prowadzonym w równoległych grupach badaniu, w którym 148 pacjentów przydzielono losowo do grupy fidaksomycyny lub wankomycyny w stosunku 2:1. Łącznie przydzielono losowo 30, 49, 40 i 29 pacjentów do grup wiekowych odpowiednio do < 2 lat, 2 do < 6 lat, 6 do < 12 lat oraz 12 do < 18 lat.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Potwierdzona odpowiedź kliniczna uzyskana 2 dni po zakończeniu leczenia w grupie fidaksomycyny i wankomycyny była podobna (77,6% w stosunku do 70,5% z różnicą punktów 7,5% i 95% przedziałem ufności (CI) dla różnicy [-7,4%, 23,9%]). Pod względem liczbowym częstość występowania nawrotów 30 dni po zakończeniu leczenia była mniejsza w przypadku fidaksomycyny (11,8% w stosunku do 29,0%), ale różnica częstości nie jest statystycznie istotna (różnica punktowa -15,8% i 95% przedział ufności dla różnicy [-34,5%, 0,5%]). Profil bezpieczeństwa w obu grupach był podobny.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dostępność biologiczna u ludzi nie jest znana. U zdrowych dorosłych, po podaniu fidaksomycyny w postaci tabletek powlekanych w dawce 200 mg, C max wynosi około 9,88 ng/ml, a AUC 0-t 69,5 ng·h/ml, z T max wynoszącym 1,75 godzin. U pacjentów z CDI średnie największe stężenia fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 w osoczu są 2- do 6-krotnie wyższe niż u zdrowych dorosłych. Kumulacja fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu po podawaniu 200 mg fidaksomycyny co 12 godzin przez 10 dni jest bardzo ograniczona. Wartości C max fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu były odpowiednio 22% i 33% mniejsze po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu niż na czczo, ale całkowity wpływ na organizm (AUC 0-t ) był jednakowy. Fidaksomycyna i metabolit OP-1118 są substratami P-gp. Badania in vitro wykazały, że fidaksomycyna i metabolit OP-1118 są inhibitorami nośników BCRP, MRP2 i OATP2B1, ale nie wykazano, że są substratami.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach klinicznych fidaksomycyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję rosuwastatyny, substratu dla nośników OATP2B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). Znaczenie kliniczne hamującego wpływu na MRP2 nie jest jeszcze znane. Dystrybucja Ze względu na bardzo ograniczone wchłanianie fidaksomycyny objętość dystrybucji u ludzi nie jest znana. Metabolizm Nie prowadzono obszernej analizy metabolitów w osoczu za względu na mały stopień ogólnoustrojowego wchłaniania fidaksomycyny. Główny metabolit, OP-1118, powstaje wskutek hydrolizy estru izobutyrylowego. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wykazały, że tworzenie się metabolitu OP-1118 nie zależy od enzymów cytochromu CYP450. Metabolit ten również ma działanie przeciwbakteryjne (patrz punkt 5.1). Fidaksomycyna nie indukuje ani nie hamuje enzymów CYP450 w warunkach in vitro.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po podaniu fidaksomycyny w pojedynczej dawce 200 mg, większość dawki (ponad 92%) wykryto w kale w postaci fidaksomycyny lub jej metabolitu OP-1118 (66%). Nie określono głównego szlaku metabolicznego fidaksomycyny dostępnej ogólnoustrojowo. Wydalanie z moczem jest nieistotne (<1%). W ludzkim moczu nie wykryto fidaksomycyny, a jedynie śladowe ilości metabolitu OP-1118. Okres półtrwania fidaksomycyny wynosi około 8-10 godzin. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Po podaniu zawiesiny doustnej średnie (SD) stężenie w osoczu u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do mniej niż 18 lat wynosił odpowiednio 34,60 (57,79) ng/ml i 102,38 (245,19) ng/ml dla fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 po 1 do 5 godzin po podaniu. Pacjenci w podeszłym wieku Wydaje się, że u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenie fidaksomycyny w osoczu jest większe.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie fidaksomycyny i jej metabolitu OP-1118 jest około 2-krotnie większe u pacjentów w wieku ≥65 lat niż u pacjentów w wieku <65 lat. Różnica ta nie jest uznana za istotną klinicznie. Choroba zapalna jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD) Dane uzyskane z otwartego badania klinicznego z jednym ramieniem, prowadzonego z udziałem dorosłych pacjentów z CDI i występującą jednocześnie chorobą zapalną jelit ( ang. inflammatory bowel disease, IBD ), przyjmujących produkt w postaci tabletek, nie wskazują na istotną różnicę stężeń w osoczu fidaksomycyny i jej głównego metabolitu OP-1118 u pacjentów z IBD w porównaniu z pacjentami bez IBD, włączonymi do innych badań. Maksymalne stężenia fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu pacjentów z CDI i IBD mieściły się w zakresie wartości stężeń otrzymanych u pacjentów z CDI bez IBD. Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane uzyskane w badaniach 3.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
fazy od dorosłych pacjentów z przewlekłą marskością wątroby przyjmujących produkt w postaci tabletek wykazały, że mediana stężeń fidaksomycyny i OP-1118 w osoczu może być odpowiednio około 2- i 3-krotnie większa niż u pacjentów bez marskości wątroby. Zaburzenia czynności nerek Ograniczone dane uzyskane od dorosłych pacjentów przyjmujących produkt w postaci tabletek wskazują, że nie ma większej różnicy w stężeniu fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥50 ml/min). Płeć, masa ciała i rasa Ograniczone dane wskazują, że płeć, masa ciała ani rasa nie mają większego wpływu na stężenie fidaksomycyny lub OP-1118 w osoczu.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Parametry dotyczące rozrodu i płodności nie wykazały istotnych statystycznie różnic u szczurów leczonych fidaksomycyną w dawkach do 6,3 mg/kg mc./dobę (podanie dożylne). W badaniach nieklinicznych prowadzonych na młodych zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego na narządy docelowe ani szczególnych zagrożeń, które mogą być istotne dla dzieci i młodzieży.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Guma ksantanowa Kwas cytrynowy Sodu cytrynian Sodu benzoesan (E211) Sukraloza Aromat o smaku mieszanki jagód 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Przygotowana zawiesina przechowywana w lodówce (2°C – 8°C) jest stabilna przez 27 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z oranżowego szkła z polipropylenową nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w aluminiowej torebce, zawiera 7,7 g granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed wydaniem pacjentowi produktu DIFICLIR, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej farmaceuta lub inny personel medyczny powinien przygotować zawiesinę doustną. Pacjenci lub ich opiekunowie nie powinni przygotowywać zawiesiny doustnej w warunkach domowych. Instrukcja przygotowania zawiesiny doustnej: 1. Wstrząsnąć szklaną butelką tak, by granulki poruszały się swobodnie i by nie doszło do ich zbrylenia. 2. Odmierzyć 105 ml wody oczyszczonej i dodać do szklanej butelki. Należy pamiętać, że nie ustalono stabilności granulek fidaksomycyny zawieszonych w wodzie mineralnej, wodzie wodociągowej lub innych płynach. 3. Zamknąć szklaną butelkę i wstrząsać nią energicznie przez co najmniej 1 minutę. 4. Sprawdzić, czy w powstałym płynie na dnie butelki nie pozostały zbrylone granulki lub grudki.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli zaobserwowano zbrylone granulki lub jakiekolwiek grudki należy ponownie energicznie wstrząsać szklaną butelką przez co najmniej 1 minutę. 5. Odstawić butelkę na 1 minutę. 6. Sprawdzić, czy uzyskana zawiesina jest jednorodna. 7. Zapisać termin ważności przygotowanej zawiesiny na etykiecie butelki (okres ważności przygotowanej zawiesiny wynosi 27 dni). 8. Butelkę przechowywać w niskiej temperaturze (2-8°C) przed podaniem i podczas stosowania zawiesiny. 9. Wybrać odpowiednią strzykawkę doustną i nasadkę do butelki przeznaczone do dawkowania produktów leczniczych w postaci płynu, aby odmierzyć właściwą dawkę. Gotowa zawiesina (110 ml) będzie mieć barwę od białej do żółtawobiałej. Personel medyczny powinien wybrać odpowiednią strzykawkę doustną i nasadkę, które są dostępne na rynku i przeznaczone do dawkowania produktów w postaci płynu, aby umożliwić pacjentowi lub opiekunowi odmierzenie prawidłowej dawki.
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nasadka powinna nadawać się do zastosowania z wybraną strzykawką doustną i pasować do rozmiaru szyjki butelki, np. nasadka wciskana do butelki (27 mm) lub nasadka uniwersalna. W przypadku, gdy leczenie fidaksomycyną rozpoczęto w warunkach szpitalnych, a pacjent zostanie wypisany ze szpitala przed zakończeniem leczenia, powinien on otrzymać zawiesinę doustną oraz odpowiednią strzykawkę doustną i nasadkę. Pacjenci lub ich opiekunowie nie powinni przygotowywać zawiesiny doustnej w warunkach domowych. Zalecaną pojemność strzykawki doustnej do odmierzania dawki zawiesiny doustnej przedstawiono w tabeli poniżej. Tabela 5: Sugerowana pojemność strzykawki doustnej do dokładnego dawkowania
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zalecana objętość dawki Zalecana pojemność strzykawki doustnej
1 ml 1 ml strzykawka doustna
2 – 5 ml 5 ml strzykawka doustna
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli to możliwe, na strzykawce doustnej należy zaznaczyć lub zakreślić podziałkę odpowiadającą właściwej dawce (zgodnie z tabelą dawkowania w punkcie 4.2). Podanie przez zgłębnik dojelitowy: W przypadku podawania przez zgłębnik dojelitowy personel medyczny powinien wybrać odpowiedni zgłebnik, dostępny na rynku. Zgłębniki dojelitowe wykonane z polichlorku winylu (PVC) i poliuretanu (PUR) wykazują zgodność z zawiesiną doustną. Zalecany rozmiar zgłębnika dojelitowego i objętość wody do spłukiwania podano w tabeli poniżej. Tabela 6: Zalecany rozmiar zgłębnika dojelitowego i objętość wody do spłukiwania
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zalecany rozmiar zgłębnika (średnica) Zalecana objętość wody do spłukiwania*
4 Fr co najmniej 1 ml
5 Fr co najmniej 2 ml
6-7 Fr co najmniej 3 ml
8 Fr co najmniej 4 ml
CHPL leku Dificlir, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
* dla zgłębnika o długości 120 cm Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NIFUROKSAZYD GEDEON RICHTER, 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 100 mg nifuroksazydu (Nifuroxazidum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ostre i przewlekłe biegunki pochodzenia bakteryjnego. Inne schorzenia przebiegające z biegunką.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i dzieci w wieku od 7 lat: 2 tabletki 4 razy na dobę, co 6 godzin. Sposób podawania Tabletkę należy połknąć w całości, popijając ją odpowiednią ilością wody. Tabletki nie należy przegryzać ani kruszyć. Produkt leczniczy Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, należy stosować przez okres 3 dni. Jeśli po tym okresie objawy nie ustąpią, należy zwrócić się do lekarza. Podczas leczenia biegunki konieczne jest stałe uzupełniające nawadnianie doustne pacjenta; w przypadku ciężkiej i długotrwałej biegunki, ciężkich wymiotów lub niechęci do jedzenia, należy rozważyć nawadnianie drogą dożylną.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną i pochodne nitrofuranu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na postać leku – tabletka – nie stosować u dzieci w wieku poniżej 7 lat.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bez konsultacji lekarskiej, nifuroksazydu nie powinno się stosować dłużej niż 3 dni. Nie ma wskazań do przedłużonej terapii. W przypadku utrzymywania się biegunki po 3 dniach leczenia niezbędna jest pogłębiona diagnostyka mająca na celu ustalenie przyczyny objawów i rozważenie rozpoczęcia antybiotykoterapii. W przypadku ciężkich inwazyjnych biegunek należy podać antybiotyk, działający ogólnoustrojowo, ponieważ nifuroksazyd po podaniu doustnym tylko częściowo (10-20%) wchłania się z przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości (duszność, obrzęk twarzy, warg, języka, wysypka, świąd) produkt leczniczy należy natychmiast odstawić. Podczas leczenia biegunki konieczne jest stałe uzupełniające nawadnianie doustne pacjenta za pomocą dużej ilości płynów, słodkich lub aromatyzowanych napojów (średnie spożycie wody dla pacjenta dorosłego – 2 litry na dobę) w celu uzupełnienia utraty płynów spowodowaną przez biegunkę; w przypadku ciężkiej i długotrwałej biegunki, ciężkich wymiotów lub niechęci do jedzenia, należy rozważyć nawadnianie drogą dożylną.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia nifuroksazydem nie należy pić alkoholu. Należy zapewnić odpowiednie spożycie pokarmów podczas trwania biegunki, unikając niektórych produktów, szczególnie surowych warzyw i owoców oraz pikantnych i ciężkostrawnych potraw, jak również mrożonek i zimnych napojów. Zaleca się spożywanie pieczonego mięsa i ryżu.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Picie alkoholu podczas leczenia nifuroksazydem może spowodować reakcje disulfiramopodobne. W trakcie leczenia nifuroksazydem nie należy przyjmować równocześnie innych leków doustnych ze względu na silne właściwości adsorpcyjne nifuroksazydu.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania nifuroksazydu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Nifuroksazyd wykazuje możliwy potencjał mutagenny (patrz punkt 5.3). W związku z tym produkt Nifuroksazyd Gedeon Richter nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i nie należy go stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy nifuroksazyd lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na słabą biodostępność produktu Nifuroksazyd Gedeon Richter (wchłanianie z przewodu pokarmowego wynosi około 10–20% dawki), stężenie w mleku może być małe. Nie można jednak wykluczyć wpływu na mikrobiom przewodu pokarmowego u niemowląt karmionych piersią. Ze względu na brak doświadczenia z praktyki klinicznej nie zaleca się stosowania produktu Nifuroksazyd Gedeon Richter w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie są dostępne wystarczające informacje pochodzące z badań na zwierzętach na temat wpływu produktu Nifuroksazyd Gedeon Richter na płodność.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Nifuroksazyd nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): reakcje alergiczne, takie jak: wysypka skórna pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Opisano jeden przypadek granulocytopenii. Zaburzenia żołądka i jelit: W indywidualnych przypadkach nadwrażliwości na nifuroksazyd pojawiają się bóle brzucha, nudności i nasilenie biegunki. W przypadku wystąpienia takich dolegliwości o niewielkim nasileniu nie ma konieczności zastosowania specjalnego leczenia ani przerwania stosowania nifuroksazydu. Jeśli nasilenie dolegliwości jest duże produkt leczniczy należy odstawić. Należy w takim przypadku unikać u chorego kolejnych ekspozycji na pochodne nitrofuranu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) reakcje skórne w postaci wysypki. Opisano jeden przypadek krostowatości u osoby w wieku podeszłym.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Działania niepożądane
Opisano jeden przypadek świerzbiączki guzkowej w przebiegu alergii kontaktowej na nifuroksazyd. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne szczegółowe dane dotyczące objawów przedawkowania nifuroksazydu. Zgłoszono jeden przypadek przedawkowania nifuroksazydu w postaci zawiesiny doustnej u 2-letniego dziecka, które wypiło nieznaną ilość leku. U dziecka wystąpiła senność i biegunka, które później ustąpiły. W przypadku podejrzenia przedawkowania nifuroksazydu, należy uważnie monitorować stan pacjenta, a leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbiegunkowe, przeciwzakaźne, przeciwzapalne stosowane w chorobach przewodu pokarmowego, inne; kod ATC: A 07 AX 03. Nifuroksazyd jest pochodną 5 – nitrofuranu. Wykazuje miejscowe działanie przeciwbakteryjne w świetle jelita w stosunku do niektórych gatunków bakterii Gram – dodatnich z rodzaju Staphylococcus i niektórych gatunków bakterii Gram – ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae z rodzajów: Yersinia spp., Escherichia spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp. Nifuroksazyd nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego na bakterie gatunków: Proteus vulgaris, Proteus mirabilis oraz Pseudomonas aeruginosa. Nifuroksazyd nie niszczy saprofitycznej flory bakteryjnej przewodu pokarmowego. Nie powoduje powstania szczepów opornych. Dokładny mechanizm działania leku nie jest znany.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nifuroksazyd prawdopodobnie wpływa hamująco na aktywność dehydrogenaz i syntezę białek w komórkach bakteryjnych. Skuteczność preparatu nie zależy od pH w świetle jelita.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym produkt jest częściowo wchłaniany (10–20%) z przewodu pokarmowego i jest w znacznym stopniu metabolizowany, przy czym główne cząsteczki krążące we krwi są metabolitami.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nifuroksazyd wykazuje możliwy potencjał mutagenny. Potencjał rakotwórczy nifuroksazydu oceniano u myszy (50/płeć/grupę) i szczurów (52/płeć/grupę), które otrzymywały nifuroksazyd w paszy przez 2 lata w dawkach 0, 200, 600 lub 1800 mg/kg mc./dobę. Pomimo właściwości mutagennych nie udowodniono działania rakotwórczego nifuroksazydu u myszy ani u szczurów. W oparciu o porównania powierzchni ciała, względna wielokrotność narażenia na działanie maksymalnej dawki 1800 mg u ludzi (493 mg/m2, przyjmując masę ciała 60 kg) w 2-letnich badaniach na myszach i szczurach (odpowiednio 5400 mg/m2 i 10 800 mg/m2) wynosi 11 i 22 razy.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, tabletki powlekane, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Krzemionka koloidalna bezwodna Skrobia ziemniaczana Żelatyna Talk Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek Talk Makrogol 20000 Żółcień chinolinowa E 104 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/PVC w pudełku tekturowym, zawierający 24 tabletki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NIFUROKSAZYD GEDEON RICHTER, 220 mg/5 ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml zawiesiny zawiera 220 mg nifuroksazydu (Nifuroxazidum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sacharoza (1100 mg/5 ml), metylu parahydroksybenzoesan (6,67 mg/5 ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna. Zawiesina doustna barwy jasnożółtej, o zapachu bananowym.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ostre i przewlekłe biegunki pochodzenia bakteryjnego. Inne schorzenia przebiegające z biegunką, np. ostre zatrucia pokarmowe.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci po ukończeniu 1 miesiąca do wieku 6 miesięcy: 110 mg – 220 mg (1 mniejsza lub 1 większa łyżeczka miarowa zawiesiny) 2 razy na dobę, co 12 godzin. Dzieci w wieku od 7 miesięcy do 6 lat: 220 mg (1 większa łyżeczka miarowa zawiesiny) 3 razy na dobę co 8 godzin. Dorośli i dzieci w wieku od 7 lat: 220 mg (1 większa łyżeczka miarowa zawiesiny) 4 razy na dobę, co 6 godzin. Sposób podawania Przed zastosowaniem produktu leczniczego Nifuroksazyd Gedeon Richter należy kilkakrotnie wstrząsnąć butelką do uzyskania jednolitej zawiesiny. Po odmierzeniu przepisanej dawki zawiesinę należy połknąć; można popić wodą. Nifuroksazyd Gedeon Richter zaleca się przyjmować przez okres 7 dni. Podczas leczenia ostrych biegunek nifuroksazydem, konieczne jest stałe uzupełniające nawadnianie doustne lub dożylne, w zależności od stanu ogólnego pacjenta; w przypadku ciężkiej i długotrwałej biegunki, ciężkich wymiotów lub niechęci do jedzenia, należy rozważyć nawadnianie drogą dożylną.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Nifuroksazyd Gedeon Richter nie należy stosować w przypadku nadwrażliwości na nifuroksazyd i pochodne nitrofuranu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nifuroksazydu nie wolno stosować u wcześniaków i noworodków przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nifuroksazydu nie powinno się stosować dłużej niż 7 dni. Nie ma wskazań do przedłużonej terapii. W przypadku utrzymywania się biegunki po 3 dniach leczenia niezbędna jest pogłębiona diagnostyka mająca na celu ustalenie przyczyny objawów i rozważenie rozpoczęcia antybiotykoterapii. W przypadku ciężkich inwazyjnych biegunek należy podać antybiotyk działający ogólnoustrojowo, ponieważ nifuroksazyd po podaniu doustnym tylko częściowo (10-20%) wchłania się z przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości (duszność, obrzęk twarzy, warg, języka, wysypka, świąd) produkt leczniczy należy natychmiast odstawić. Należy zapewnić odpowiednie spożycie pokarmów podczas trwania biegunki, unikając niektórych produktów, szczególnie surowych warzyw i owoców oraz pikantnych i ciężkostrawnych potraw, jak również mrożonek i zimnych napojów. Zaleca się spożywanie pieczonego mięsa i ryżu.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia biegunki konieczne jest stałe uzupełniające nawadnianie doustne lub dożylne, w zależności od stanu ogólnego pacjenta za pomocą dużej ilości płynów, słodkich lub aromatyzowanych napojów (średnie spożycie wody dla pacjenta dorosłego – 2 litry na dobę) w celu uzupełnienia utraty płynów spowodowaną przez biegunkę; w przypadku ciężkiej i długotrwałej biegunki, ciężkich wymiotów lub niechęci do jedzenia, należy rozważyć nawadnianie drogą dożylną. Podczas leczenia nifuroksazydem nie należy pić alkoholu. Ze względu na obecność sacharozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Ze względu na zawartość metylu parahydroksybenzoesanu, produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Picie alkoholu podczas leczenia nifuroksazydem może spowodować reakcje disulfiramopodobne. W trakcie leczenia nifuroksazydem nie należy przyjmować równocześnie innych leków doustnych ze względu na silne właściwości adsorpcyjne nifuroksazydu.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania nifuroksazydu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Nifuroksazyd wykazuje możliwy potencjał mutagenny (patrz punkt 5.3). W związku z tym produkt Nifuroksazyd Gedeon Richter nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i nie należy go stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy nifuroksazyd lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na słabą biodostępność produktu Nifuroksazyd Gedeon Richter (wchłanianie z przewodu pokarmowego wynosi około 10–20% dawki), stężenie w mleku może być małe. Nie można jednak wykluczyć wpływu na mikrobiom przewodu pokarmowego u niemowląt karmionych piersią. Ze względu na brak doświadczenia z praktyki klinicznej nie zaleca się stosowania produktu Nifuroksazyd Gedeon Richter w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie są dostępne wystarczające informacje pochodzące z badań na zwierzętach na temat wpływu produktu Nifuroksazyd Gedeon Richter na płodność.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nifuroksazyd nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego: Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): reakcje alergiczne, takie jak: wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Opisano jeden przypadek granulocytopenii. Zaburzenia żołądka i jelit: W indywidualnych przypadkach nadwrażliwości na nifuroksazyd pojawiają się bóle brzucha, nudności i nasilenie biegunki. W przypadku wystąpienia takich dolegliwości o niewielkim nasileniu nie ma konieczności zastosowania specjalnego leczenia ani przerwania stosowania nifuroksazydu. Jeśli nasilenie dolegliwości jest duże, produkt leczniczy należy odstawić. Należy w takim przypadku unikać u pacjenta kolejnych ekspozycji na pochodne nitrofuranu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000): reakcje skórne w postaci wysypki. Opisano jeden przypadek krostowatości u osoby w wieku podeszłym.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Działania niepożądane
Opisano jeden przypadek świerzbiączki guzkowej w przebiegu alergii kontaktowej na nifuroksazyd. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie są dostępne szczegółowe dane dotyczące objawów przedawkowania nifuroksazydu. Zgłoszono jeden przypadek przedawkowania nifuroksazydu w postaci zawiesiny doustnej u 2-letniego dziecka, które wypiło nieznaną ilość leku. U dziecka wystąpiła senność i biegunka, które później ustąpiły. W przypadku podejrzenia przedawkowania nifuroksazydu, należy uważnie monitorować stan pacjenta, a leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbiegunkowe, przeciwzakaźne, przeciwzapalne stosowane w chorobach przewodu pokarmowego; Leki stosowane w zakażeniach przewodu pokarmowego; Inne; kod ATC: A 07 AX 03. Nifuroksazyd jest pochodną 5 – nitrofuranu. Wykazuje miejscowe działanie przeciwbakteryjne w świetle jelita w stosunku do niektórych gatunków bakterii Gram – dodatnich z rodzaju Staphylococcus i niektórych gatunków bakterii Gram – ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae z rodzajów: Yersinia spp., Escherichia spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Salmonella spp. Nifuroksazyd nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego na bakterie gatunków: Proteus vulgaris, Proteus mirabilis oraz Pseudomonas aeruginosa. Nifuroksazyd nie niszczy saprofitycznej flory bakteryjnej przewodu pokarmowego. Nie powoduje powstania szczepów opornych. Dokładny mechanizm działania leku nie jest znany.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nifuroksazyd prawdopodobnie wpływa hamująco na aktywność dehydrogenaz i syntezę białek w komórkach bakteryjnych. Skuteczność nifuroksazydu nie zależy od pH w świetle jelita.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym produkt jest częściowo wchłaniany (10–20%) z przewodu pokarmowego i jest w znacznym stopniu metabolizowany, przy czym główne cząsteczki krążące we krwi są metabolitami.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nifuroksazyd wykazuje możliwy potencjał mutagenny. Potencjał rakotwórczy nifuroksazydu oceniano u myszy (50/płeć/grupę) i szczurów (52/płeć/grupę), które otrzymywały nifuroksazyd w paszy przez 2 lata w dawkach 0, 200, 600 lub 1800 mg/kg mc./dobę. Pomimo właściwości mutagennych nie udowodniono działania rakotwórczego nifuroksazydu u myszy ani u szczurów. W oparciu o porównania powierzchni ciała, względna wielokrotność narażenia na działanie maksymalnej dawki 1800 mg u ludzi (493 mg/m2, przyjmując masę ciała 60 kg) w 2-letnich badaniach na myszach i szczurach (odpowiednio 5400 mg/m2 i 10 800 mg/m2) wynosi 11 i 22 razy.
CHPL leku Nifuroksazyd Gedeon Richter, zawiesina doustna, 220 mg/5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Sacharoza Kwas cytrynowy Sodu wodorotlenek Metylu parahydroksybenzoesan Symetykon emulsja 30% Woda oczyszczona Esencja bananowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu: 3 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego o pojemności 125 ml zawierająca 90 ml zawiesiny. Butelka zamknięta jest zakrętką z PE z wkładką polietylenową. Do opakowania dołączona jest podwójna łyżeczka miarowa o pojemności 2,5 ml i 5 ml. Butelka umieszczona jest w tekturowym pudełku z załączoną ulotką dla pacjenta. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NIFUROKSAZYD POLFARMEX, 220 mg/5 ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml zawiesiny zawiera 220 mg nifuroksazydu (Nifuroxazidum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml syropu zawiera 230 mg sacharozy, 1 mg metylu parahydroksybenzoesan, 1,727 mg glikolu propylenowego i 0,438 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna. Żółta zawiesina o charakterystycznym bananowym smaku i zapachu.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Ostre i przewlekłe biegunki pochodzenia bakteryjnego. Inne schorzenia przebiegające z biegunką, np. ostre zatrucia pokarmowe.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dzieci od 2 do 6 miesiąca życia: 110 mg – 220 mg (2,5 – 5 ml zawiesiny, czyli ½ – 1 łyżeczka miarowa) – 2 razy na dobę, co 12 godzin. Dzieci od 7 miesiąca do 6 roku życia: 220 mg (5 ml zawiesiny, czyli 1 łyżeczka miarowa)- 3 razy na dobę, co 8 godzin. Dorośli i dzieci od 7 roku życia: 220 mg (5 ml zawiesiny, czyli 1 łyżeczka miarowa) – 4 razy na dobę, co 6 godzin. Nifuroksazyd Polfarmex zaleca się przyjmować przez okres 7 dni (patrz też punkt 4.4). Sposób podawania Przed zastosowaniem produktu leczniczego Nifuroksazyd Polfarmex należy kilkakrotnie wstrząsnąć butelką do uzyskania jednolitej zawiesiny. Do butelki dołączona jest łyżeczka miarowa o pojemności całkowitej 5 ml z wytłoczoną skalą ½, ¼, co odpowiada objętości 2,5 ml oraz 1,25 ml. Po odmierzeniu przepisanej dawki zawiesinę należy połknąć; można popić wodą.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Dawkowanie
Podczas leczenia ostrych biegunek nifuroksazydem, konieczne jest stałe uzupełniające nawadnianie doustne lub dożylne, w zależności od stanu ogólnego pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na nifuroksazyd i pochodne nitrofuranu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nifuroksazydu nie wolno stosować u wcześniaków i noworodków przed ukończeniem pierwszego miesiąca życia.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nifuroksazydu nie powinno się stosować dłużej niż 7 dni. Nie ma wskazań do przedłużonej terapii. W przypadku utrzymywania się biegunki po 3 dniach leczenia niezbędna jest pogłębiona diagnostyka mająca na celu ustalenie przyczyny objawów i rozważenie rozpoczęcia antybiotykoterapii. W przypadku ciężkich inwazyjnych biegunek należy podać antybiotyk działający ogólnoustrojowo, ponieważ po podaniu doustnym nifuroksazyd jest częściowo wchłaniany (10-20%) z przewodu pokarmowego i jest w znacznym stopniu metabolizowany, przy czym główne cząsteczki krążące we krwi są metabolitami. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości (duszność, obrzęk twarzy, warg, języka, wysypka, świąd) produkt leczniczy należy natychmiast odstawić. Należy nawadniać się dużą ilością płynów, słodkich lub słonych, w celu uzupełnienia utraconych płynów spowodowanych biegunką (średnie zapotrzebowanie na wodę u osoby dorosłej wynosi 2 litry).
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Specjalne środki ostrozności
Należy kontynuować spożywanie posiłków przez cały okres trwania biegunki: z wyłączeniem niektórych produktów spożywczych, w szczególności surowych warzyw, owoców, zielonych warzyw, pikantnych potraw, jak również mrożonej żywności i zimnych napojów, preferuje się spożywanie mięsa grilowanego oraz ryżu. W przypadku ciężkiej i długotrwałej biegunki, ciężkich wymiotów lub niechęci do jedzenia, należy rozważyć nawadnianie drogą dożylną. Podczas leczenia nifuroksazydem nie należy pić alkoholu. Ze względu na obecność sacharozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Ze względu na zawartość metylu parahydroksybenzoesanu, produkt leczniczy może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Ten lek zawiera w swoim składzie substancje pomocnicze – sód, glikol propylenowy i D-limonen, będący składnikiem aromatu.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Specjalne środki ostrozności
Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 ml zawiesiny to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Glikol propylenowy Lek zawiera 1,727 mg glikolu propylenowego w każdym 1 ml zawiesiny. D-limonen Produkt zawiera w swoim składzie D-limonen, będący składnikiem aromatu.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Picie alkoholu podczas leczenia nifuroksazydem może spowodować reakcje disulfiramopodobne. W trakcie leczenia nifuroksazydem nie należy przyjmować równocześnie innych leków doustnych ze względu na silne właściwości adsorpcyjne nifuroksazydu.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania nifuroksazydu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Nifuroksazyd wykazuje możliwy potencjał mutagenny (patrz punkt 5.3). W związku z tym produkt Nifuroksazyd Polfarmex nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży i nie należy go stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy nifuroksazyd lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na słabą biodostępność produktu Nifuroksazyd Polfarmex (wchłanianie z przewodu pokarmowego wynosi około 10–20% dawki), stężenie w mleku może być małe. Nie można jednak wykluczyć wpływu na mikrobiom przewodu pokarmowego u niemowląt karmionych piersią. Ze względu na brak doświadczenia z praktyki klinicznej nie zaleca się stosowania produktu Nifuroksazyd Polfarmex w okresie karmienia piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie są dostępne wystarczające informacje pochodzące z badań na zwierzętach na temat wpływu produktu Nifuroksazyd Polfarmex na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nifuroksazyd nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): reakcje skórne w postaci wysypki, pokrzywki, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Opisano jeden przypadek świerzbiączki guzkowej w przebiegu alergii kontaktowej na nifuroksazyd. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Opisano jeden przypadek granulocytopenii. Zaburzenia żołądka i jelit: W indywidualnych przypadkach nadwrażliwości na nifuroksazyd pojawiają się bóle brzucha, nudności i nasilenie biegunki. W przypadku wystąpienia takich dolegliwości o niewielkim nasileniu nie ma konieczności zastosowania specjalnego leczenia ani przerwania stosowania nifuroksazydu. Jeśli nasilenie dolegliwości jest duże, produkt leczniczy należy odstawić. Należy w takim przypadku unikać u pacjenta kolejnych ekspozycji na pochodne nitrofuranu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000): reakcje skórne w postaci wysypki.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Działania niepożądane
Opisano jeden przypadek krostowatości u osoby w wieku podeszłym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301 Faks: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego Nifuroksazyd Polfarmex. W przypadku podejrzenia przedawkowania pacjent powinien być stale monitorowany. Zaleca się leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbiegunkowe, przeciwzapalne przeciwzakaźne, stosowane w chorobach jelit; leki przeciwzakaźne stosowane w chorobach jelit; Inne; kod ATC: A07AX03. Nifuroksazyd jest pochodną 5 – nitrofuranu. Wykazuje miejscowe działanie przeciwbakteryjne w świetle jelita w stosunku do niektórych gatunków bakterii Gram – dodatnich z rodzaju Staphylococcus i niektórych gatunków bakterii Gram – ujemnych z rodziny Enterobacteriaceae z rodzajów: Yersinia, Escherichia, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Salmonella. Nifuroksazyd nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego wobec bakterii z gatunków: Proteus vulgaris, Proteus mirabilis oraz Pseudomonas aeruginosa. Nifuroksazyd nie niszczy saprofitycznej flory bakteryjnej przewodu pokarmowego. Nie powoduje powstania szczepów opornych. Dokładny mechanizm działania leku nie jest znany.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Właściwości farmakodynamiczne
Nifuroksazyd prawdopodobnie wpływa hamująco na aktywność dehydrogenaz i syntezę białek w komórkach bakteryjnych. Skuteczność nifuroksazydu nie zależy od pH w świetle jelita.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym produkt jest częściowo wchłaniany (10–20%) z przewodu pokarmowego i jest w znacznym stopniu metabolizowany, przy czym główne cząsteczki krążące we krwi są metabolitami.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nifuroksazyd wykazuje możliwy potencjał mutagenny. Potencjał rakotwórczy nifuroksazydu oceniano u myszy (50/płeć/grupę) i szczurów (52/płeć/grupę), które otrzymywały nifuroksazyd w paszy przez 2 lata w dawkach 0, 200, 600 lub 1800 mg/kg mc./dobę. Pomimo właściwości mutagennych nie udowodniono działania rakotwórczego nifuroksazydu u myszy ani u szczurów. W oparciu o porównania powierzchni ciała, względna wielokrotność narażenia na działanie maksymalnej dawki 1800 mg u ludzi (493 mg/m2, przyjmując masę ciała 60 kg) w 2-letnich badaniach na myszach i szczurach (odpowiednio 5400 mg/m2 i 10 800 mg/m2) wynosi 11 i 22 razy.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Metylu parahydroksybenzoesan [E 218] Sacharoza Karbomer (971 P NF) 4000 – 11000 cP Sodu wodorotlenek [E 524] Kwas cytrynowy jednowodny [E 330] Aromat bananowy płynny (glikol propylenowy, octan izoamylu, octan heksylu, wanilina, D-limonen) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego (typ III) o pojemności 125 ml zamykana zakrętką aluminiową z uszczelką z PE zawierająca 90 ml zawiesiny, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest łyżeczka miarowa wykonana z PP o pojemności całkowitej 5 ml z wytłoczoną skalą ½, ¼, co odpowiada objętości 2,5 ml oraz 1,25 ml.
CHPL leku o rpl_id: 100330579
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Ginexid

pianka

Higiena intymna

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

FEMINUM FIT

żel dopochwowy

Infekcje intymne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Enterol Probiotyk

kapsułki

Biegunka

Poznaj działanie

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Klasyfikacja układówi narządów wg MedDRA	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Wzdęcie, ból brzucha, zaparcie, nagła potrzeba wypróżnienia, biegunka, wzdęciez oddawaniem gazów, nudności, bolesne parcie na stolec, wymioty	Ból w górnej części jamy brzusznej, wodobrzusze, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w stolcu, stolcez domieszką śluzu, zaburzenia smaku
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Limfocytoza, monocytoza, neutropenia	Trombocytopenia
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy, ból ucha
Zaburzenia oka		Podwójne widzenie
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Stany asteniczne, bóli dyskomfort, dreszcze, nadmierna potliwość, brak skuteczności leku, zmęczenie, choroba grypopodobna, obrzękobwodowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Kandydoza, drożdżakowe zakażenie pochwy, zakażenie Herpes simplex, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, infekcje górnych drógoddechowych	Zakażenia Clostridium


Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, obecność krwinek i krwi w moczu	Zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Jadłowstręt (zmniejszone łaknienie), odwodnienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból pleców, skurcz mięśni, osłabienie siły mięśniowej, ból szyi, ból mięśni
Zaburzenia układunerwowego	Zawroty głowy, bólgłowy	Niedoczulica, migrena, parestezje, zatokowy ból głowy, senność	Stan przedomdleniowy
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu, obniżony nastrój, bezsenność, nerwowość
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwiomocz, glikozuria, częstomocz, wielomocz, białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Nadmiernie częste miesiączkowanie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Kaszel, suchośćw gardle, duszność, nieżyt nosa, ból gardła i krtani, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Zimne poty, wysypki, osutka, reakcje fotowrażliwości	zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wyprysk, rumień, świąd, wybroczyny,pokrzywki, plamica

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		wysypka, świąd	reakcje nadwrażliwości (obrzęk naczynioruchowy,duszność)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		zmniejszenie apetytu
Zaburzenia układunerwowego		zawroty głowy, ból głowy,zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądkai jelit	wymioty, nudności,zaparcia	rozdęcie jelit, wzdęcia,suchość w jamie ustnej

Zgodnie z protokołem(ang. per protocol, PP)	Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez 10 dni)	Wankomycyna (125 mg 4 razy na dobęprzez 10 dni)	95% przedział ufności(95% CI)*
Skuteczność kliniczna	91,9%(442/481 pacjentów)	90,2%(467/518 pacjentów)	(-1,8; 5,3)
Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified Intent-to-Treat, mITT )	Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę)	Wancomycyna (125 mg 4 razy na dobę)	95% przedział ufności(95% CI)*
Skuteczność kliniczna	87,9%(474/539 pacjentów)	86,2%(488/566 pacjentów)	(-2,3; 5,7)

Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. modified Intent-to-Treat, mITT )	Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę przez 5 dni, następnie 200 mg co drugi dzień)	Wankomycyna (125 mg 4 razy na dobę przez 10 dni)	95% przedział ufności(95% CI)*
Skuteczność kliniczna 30 dni po zakończeniu leczenia	70,1%(124/177 pacjentów)	59,2%(106/179 pacjentów)	(1,0; 20.7)

Masa ciałapacjenta	mg na dawkę (co 12 godzin)	Objętość zawiesiny doustnej fidaksomycyny(co 12 godzin)
< 4,0 kg	40 mg	1 ml
4,0 – < 7,0 kg	80 mg	2 ml
7,0 – < 9,0 kg	120 mg	3 ml
9,0 – < 12,5 kg	160 mg	4 ml
≥ 12,5 kg	200 mg	5 ml

Zgodnie z protokołem(ang. per protocol, PP)	Fidaksomycyna (200 mg 2 razy nadobę przez 10 dni)	Wankomycyna (125 mg 4 razy nadobę przez 10 dni)	95% przedziałufności (95% CI)*
Skuteczność kliniczna	91,9%(442/481 pacjentów)	90,2%(467/518 pacjentów)	(-1,8; 5,3)
Zmodyfikowana analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang.	Fidaksomycyna (200 mg 2 razy na dobę)	Wancomycyna (125 mg 4 razy na dobę)	95% przedział ufności(95% CI)*

modified Intent-to- Treat, mITT )
Skuteczność kliniczna	87,9%(474/539 pacjentów)	86,2%(488/566 pacjentów)	(-2,3; 5,7)

Zalecana objętość dawki	Zalecana pojemność strzykawki doustnej
1 ml	1 ml strzykawka doustna
2 – 5 ml	5 ml strzykawka doustna

Zalecany rozmiar zgłębnika (średnica)	Zalecana objętość wody do spłukiwania*
4 Fr	co najmniej 1 ml
5 Fr	co najmniej 2 ml
6-7 Fr	co najmniej 3 ml
8 Fr	co najmniej 4 ml


Zaburzenia naczyniowe		Nagłe zaczerwienienietwarzy

Substancjeczynne

Schorzenia

Poradniki

Zapytaj farmaceutę

Kalkulatory

Interakcje

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Ryfaksymina – mechanizm działania

Spis treści

Czym jest mechanizm działania ryfaksyminy?

Jak ryfaksymina działa w organizmie?

Losy ryfaksyminy w organizmie – jak jest wchłaniana, rozprowadzana i wydalana?

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących ryfaksyminy

Podsumowanie: Ryfaksymina – skuteczny antybiotyk działający miejscowo w jelitach

Pytania i odpowiedzi

Jak działa ryfaksymina?

Czy ryfaksymina wchłania się do krwi?

Na jakie bakterie działa ryfaksymina?

Czy oporność na ryfaksyminę jest częsta?

Spektrum działania ryfaksyminy

Oporność na ryfaksyminę

Różnice w farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlWskazania do stosowania

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlDawkowanie

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 mlInterakcje

Substancje
czynne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Xifaxan, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dawkowanie

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Interakcje

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Interakcje

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Interakcje

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Działania niepożądane

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Przedawkowanie

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Xifaxan, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 100 mg/5 ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Dawkowanie

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Interakcje

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Interakcje

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Interakcje

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Tixteller, tabletki powlekane, 550 mg
Działania niepożądane