Romosozumab

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera 105 mg romosozumabu w 1,17 ml roztworu (90 mg/ml). EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 105 mg romosozumabu w 1,17 ml roztworu (90 mg/ml). Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG2 wytwarzane przy użyciu technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny i każda ampułko-strzykawka zawiera 0,07 mg polisorbatu 20. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór klarowny do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lek EVENITY jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem występowania złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać i nadzorować przez lekarzy specjalistów posiadająch doświadczenie w leczeniu osteoporozy. Dawkowanie Zalecana dawka to 210 mg romosozumabu (podawana w dwóch podskórnych wstrzyknięciach po 105 mg) raz w miesiącu przez 12 miesięcy. Pacjentki powinny otrzymywać wystarczające ilości wapnia i witaminy D przed i w trakcie leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Pacjentki leczone za pomocą leku EVENITY powinny otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę ostrzeżeń pacjenta. Po zakończeniu leczenia romosozumabem zalecane jest zastosowanie leczenia antyresorpcyjnego w celu utrzymania korzyści uzyskanych w leczeniu romosozumabem przez okres dłuższy niż 12 miesięcy. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki romosozumabu należy ją podać tak szybko jak tylko możliwe. Kolejnej dawki romosozumabu nie należy przyjmować wcześniej niż jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dawkowanie

Populacje szczególne Pacjentki w podeszłym wieku Dostosowywanie wielkości dawki u pacjentek w podeszłym wieku nie jest konieczne (patrz również punkt 5.2). Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Dostosowywanie wielkości dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie należy monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi (patrz punkt 4.4). Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących wpływu na zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności romosozumabu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne W celu podania dawki 210 mg należy wykonać 2 podskórne wstrzyknięcia romosozumabu w brzuch, udo lub górną część ramienia.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dawkowanie

Drugie wstrzyknięcie należy wykonać natychmiast po pierwszym, ale w innym miejscu podania. Lek powinna podawać osoba przeszkolona w sposobach wykonywania wstrzyknięć. Instrukcje dotyczące właściwego obchodzenia się z lekiem i jego usuwaniem przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) – Hipokalcemia (patrz punkt 4.4) – Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawał mięśnia sercowego i udar mózgu W randomizowanych kontrolowanych badaniach, u pacjentów leczonych romosozumabem obserwowano wzrost liczby ciężkich zdarzeń naczyniowo-sercowych (zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.8). Stosowanie romosozumabu jest przeciwwskazane u pacjentek, u których uprzednio wystąpił zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (patrz punkt 4.3). Podejmując decyzję o zastosowaniu romosozumabu u poszczególnych pacjentek, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia złamań w kolejnym roku oraz ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo- naczyniowych na podstawie czynników ryzyka (np. zdiagnozowanej choroby sercowo-naczyniowej, nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, cukrzycy, palenia tytoniu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek, wieku).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Romosozumab należy stosować wyłącznie w sytuacjach, w których lekarz przepisując produkt leczniczy i pacjntka zgadzają się, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli u pacjentki wystąpi zawał mięśnia sercowego lub udar w trakcie leczenia, należy przerwać leczenie romosozumabem. Hipokalcemia U pacjentów otrzymujących romosozumab zaobserwowano występowanie przemijającej hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia romosozumabem należy skorygować hipokalcemię i pacjentki należy obserwować pod kątem oznak i objawów hipokalcemii. Jeżeli w trakcie leczenia u pacjentki pojawią się objawy sugerujące hipokalcemię (patrz punkt 4.8), należy zmierzyć stężenie wapnia. Pacjentki powinny otrzymywać wystarczające ilości wapnia i witaminy D (patrz punkty 4.3 i 4.8). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [estimated glomerular filtration rate, eGFR] wynoszący 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) lub poddawanych dializie ryzyko wystąpienia hipokalcemii jest większe, a dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w przypadku tych pacjentów są ograniczone.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stężenie wapnia u tych pacjentek. Nadwrażliwość W badaniach klinicznych w grupie pacjentów otrzymujących romosozumab występowały klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy oraz pokrzywka. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej klinicznie istotnej reakcji alergicznej należy podjąć odpowiednie leczenie i przerwać stosowanie romosozumabu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów otrzymujących romosozumab przypadki wystąpienia martwicy kości szczęki (osteonecrosis of the jaw, ONJ) odnotowywano rzadko. Przy ocenianiu ryzyka wystąpienia u pacjentki ONJ należy uwzględniać następujące czynniki ryzyka: – siłę działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (ryzyko zwiększa się wraz z siłą przeciwresorpcyjnego działania związku), oraz wielkość kumulatywnej dawki zastosowanej w terapii antyresorpcyjnej; – występowanie raka, współistnienie schorzeń (np.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu; – terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi; – niedostateczna higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, źle dopasowane protezy, występowanie w przeszłości chorób zębów, inwazyjne zabiegi dentystyczne, np. usunięcie zębów. Wszystkie pacjentki powinny być zachęcane, aby w trakcie leczenia za pomocą romosozumabu utrzymywały dobrą higienę jamy ustnej, poddawały się rutynowym badaniom stomatologicznym i natychmiast zgłaszały wszelkie objawy występujące w jamie ustnej, takie jak ruchomość zębów, ból, obrzęk, niegojenie się ran lub obecność wydzieliny. Pacjentkom, w przypadku których istnieje podejrzenie o występowanie lub rozwijanie się ONJ w trakcie przyjmowania romosozumabu, należy zapewnić opiekę stomatologa lub chirurga szczękowego specjalizującego się w ONJ.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie leczenia romosozumabem do czasu ustąpienia problemu i zminimalizowaniu przyczyniających się do niego czynników ryzyka tam, gdzie to możliwe. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących romosozumab rzadko odnotowywano przypadki wystąpienia nietypowego niskoenergetycznego lub niskourazowego złamania trzonu kości udowej, które mogą występować spontanicznie. Jeżeli u pacjentki pojawi się nowy lub nietypowy ból w udzie, biodrze lub pachwinie, należy podejrzewać u niej atypowe złamanie i należy ją zbadać w celu sprawdzenia, czy nie doszło u niej do niepełnego złamania kości udowej. Pacjentki z atypowym złamaniem kości udowej należy również zbadać pod kątem objawów i oznak złamania drugiej kończyny dolnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia romosozumabem, jeżeli wyniki oceny stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku za tym przemawiają.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 0,070 mg polisorbatu 20 w każdym wstrzykiwaczu półautomatycznym i w każdej ampułko-strzykawce. Polisorbaty mogą wywoływac reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji romosozumabu z innymi produktami leczniczymi. Nie oczekuje się występowania interakcji farmakokinetycznych z romosozumabem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Romosozumab nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym lub u kobiet w ciąży. Nie ma żadnych danych dotyczących stosowania romosozumabu u kobiet w ciąży. Tylko w jednym badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu u szczurów rzadko odnotowano przypadki występowania wad rozwojowych w układzie kostnym (w tym syndaktylię i polidaktylię) (patrz punkt 5.3). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych w rozwijających się palcach ludzkiego płodu po ekspozycji na romosozumab jest małe w związku z tym, że u ludzi formowanie się palców ma miejsce w pierwszym trymestrze, w okresie gdy przenikanie immunoglobulin przez łożysko jest ograniczone. Karmienie piersią Romosozumab nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. Nie ma żadnych danych dotyczących przenikania romosozumabu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G przenikają do mleka kobiet karmiących piersią w pierwszych kilku dniach po porodzie, po czym ich stężenie szybko maleje; w konsekwencji w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu romosozumabu na płodność u ludzi. Badania na samicach i samcach szczurów nie wykazały żadnego wpływu na punkty końcowe dotyczące płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Romosozumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardzieli (13,6%) i bóle stawów (12,4%). Reakcje związane z nadwrażliwością wystąpiły u 6,7% pacjentów leczonych romosozumabem. Hipokalcemię odnotowywano niezbyt często (0,4% pacjentów leczonych romosozumabem). W randomizowanych, kontrolowanych badaniach u pacjentów leczonych romosozumabem obserowano wzrost liczby ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawałów serca i udarów mózgu) w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4. oraz informacje podane poniżej). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W klasyfikacji działań niepożądanych użyto następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania oraz klasie układów i narządów działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się ich znaczeniem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosogardzieli	Bardzo często
Zapalenie zatok	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	NadwrażliwośćaWysypkaZapalenie skóry	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy Rumień wielopostaciowy	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokalcemiab	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Udar mózguc	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zaćma	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Zawał mięśnia sercowegoc	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Bardzo często
Ból szyi Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Reakcje w miejscu wkłuciad	Często

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

a. Patrz punkty 4.3 i 4.4. b. Definiowana jako niższe niż dolna granica normy stężenia wapnia w surowicy krwi korygowane o stężenie albumin. Patrz punkty 4.3 i 4.4. c. Patrz ustęp „Zawał mięśnia sercowego i udar mózgu i śmiertelność” poniżej. d. Najczęściej występującymi reakcjami w miejscu wkłucia były ból i rumień. Opis wybranych reakcji niepożądanych Immunogenność Odsetek kobiet po menopauzie przyjmujących co miesiąc romosozumab, u których występowały przeciwciała przeciwko romosozumabowi, wynosił 18,6% (1162 z 6244) w przypadku przeciwciał wiążących oraz 0,9% (58 z 6244) w przypadku przeciwciał neutralizujących. Przeciwciała przeciwko romosozumabowi zaczęły najwcześniej występować 3 miesiące po podaniu pierwszej dawki leku. Większość przypadków występowania przeciwciał była przemijająca. Obecność przeciwciał wiążących przeciwko romosozumabowi zmniejszała ekspozycję na lek o nawet 25%.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

W przypadkach obecności przeciwciał przeciwko romosozumabowi nie zaobserwowano żadnego wpływu na skuteczność leku. Z ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wynika, że odsetek występowania reakcji w miejscu wkłucia był ponadto liczbowo wyższy u pacjentek, u których występowały przeciwciała neutralizujące. Zawał mięśnia sercowego, udar mózgu i śmiertelność W badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu w leczeniu ciężkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie z grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator, w trakcie 12-miesięcznej fazy leczenia romosozumabem prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, u 16 kobiet (0,8%) w grupie otrzymującej romosozumab wystąpił zawał mięśnia sercowego w porównaniu z 5 kobietami (0,2%) w grupie kontrolnej otrzymującej alendronian. Udar mózgu wystąpił u 13 kobiet (0,6%) w grupie otrzymującej romosozumab w porównaniu z 7 kobietami (0,3%) w grupie otrzymującej alendronian.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Te zdarzenia wystąpiły u pacjentek z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub bez. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 17 kobiet (0,8%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 12 kobiet (0,6%) w grupie otrzyjmującej alendronian. Liczba kobiet z ciężkimi niepożądanymi zdarzeniami sercowymi (orzeczony zgon z przyczyn sercowo-naczniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) wynosiła 41 (2,0%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 22 (1,1%) w grupie otrzyjmującej alendronian, co daje współczynnik ryzyka na poziomie 1,87 (95% przedział ufności [1,11; 3,14]) dla romosozumabuu w porównaniu z alendronianem. Zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 30 kobiet (1,5%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 22 kobiet (1,1%) w grupie otrzyjmującej alendronian. W badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie (w tym u kobiet z ciężką i mniej ciężką osteoporozą) z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w trakcie 12- miesięcznej fazy leczenia romosozumabem prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, nie było różnic w występowaniu ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowych, 30 (0,8%) takich zdarzeń wystąpiło w grupie otrzyjmującej romosozumab i 29 (0,8%) w grupie otrzyjmującej placebo.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 29 kobiet (0,8%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 24 kobiet (0,7%) w grupie otrzyjmującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie występowały przypadki przedawkowania. Nie jest znane żadne antidotum na romosozumab ani konkretne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjentek i podjęcie odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, leki wpływające na strukturę kości i mineralizację, kod ATC: M05BX06. Mechanizm działania Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG2), które wiąże i hamuje aktywność sklerostyny, wzmagając w ten sposób proces kościotworzenia w związku z aktywowaniem komórek wyściółki kości, wzmagając wytwarzanie macierzy międzykomórkowej kości przez osteoblasty i rekrutowanie komórek osteoprogenitorowych. Ponadto romosozumab zmienia ekspresję mediatorów tworzenia osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości. Rezultatem tego podwójnego efektu procesu kościotworzenia i zmniejszania resorpcji kości jest szybki wzrost w masie kości beleczkowatych i korowych oraz poprawa struktury i wytrzymałości kości.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne U kobiet po menopauzie z osteoporozą stosowanie romosozumabu zwiększało na wczesnym etapie leczenia stężenie markera kościotwórczego, N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (P1NP), przy czym największy wzrost wynoszący 145% w stosunku do grupy otrzymującej placebo miał miejsce 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, po czym w 9. miesiącu następował powrót do stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo, a następnie spadek w 12. miesiącu do około 15% poniżej poziomu resorpcji kości obserwowanego w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie romosozumabu zmniejszało stężenie markera C-telopeptydu kolagenu typu I (CTX), zmniejszając go maksymalnie do około 55% w stosunku do poziomu obserwowanego w 2. tygodniu po rozpoczęciu leczenia w grupie otrzymującej placebo. Stężenie CTX pozostawało poniżej stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo i w 12. miesiącu było około 25% mniejsze od stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu leczenia romosozumabem u kobiet po menopauzie z osteoporozą stężenie P1NP wróciło do stężenia wyjściowego w ciągu 12 miesięcy; stężenie CTX wzrosło ponad stężenie wyjściowe w ciągu 3 miesięcy i wróciło do stężenia wyjściowego do 12. miesiąca, wskazując na odwracalność uzyskanych wyników. Po wznowieniu leczenia romosozumabem (u ograniczonej liczby pacjentów), po 12 miesiącach stosowania placebo, wzrost stężenia P1NP i spadek stężenia CTX wskutek stosowania romosozumabu były podobne do tych zaobserwowanych w czasie początkowego okresu leczenia. Skuteczność w badaniach klinicznych Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu oceniane było w dwóch badaniach pilotażowych – badaniu z grupą kontrolną otrzymującą alendronian (ARCH) oraz badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FRAME).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 20110142 (ARCH) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie zostały poddane ocenie w badaniu wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu wykazanie wyższości badanego produktu leczniczego, z grupą kontrolną otrzymującą alendronian, z udziałem 4093 kobiet po menopauzie w wieku od 55 do 90 lat (średnia wieku 74,3 lat) z wcześniejszymi złamaniami z powodu kruchości kości. U kobiet włączonych do badania wskaźnik T dla mineralnej gęstości kości [Bone Mineral Density, BMD] w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip) lub szyjki kości udowej wynosił ≤ −2,50 i występowało u nich przynajmniej 1 umiarkowane lub ciężkie złamanie kręgu lub przynajmniej 2 lekkie złamania kręgu lub też wskaźnik T dla BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej lub szyjki kości udowej wynosił ≤ -2,00 i występowały u nich przynajmniej 2 umiarkowane lub ciężkie złamania kręgu lub złamanie proksymalnej części kości udowej, które nastąpiło w okresie od 3 do 24 miesięcy przed randomizacją.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie wyjściowe wskaźniki T dla BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej i szyjki kości udowej wynosiły 2,96; – 2,80 i – 2,90, odpowiednio, u 96,1% kobiet występowało złamanie kręgu w punkcie wyjściowym, a u 99,0% kobiet występowało wcześniejsze złamanie osteoporotyczne. Kobiety zostały zrandomizowane (w stosunku 1:1) do otrzymywania co miesiąc podskórnych wstrzyknięć romosozumabu lub przyjmowania co tydzień alendronianu w zaślepionej próbie przez 12 miesięcy. Po 12-miesięcznym okresie badania prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby kobiety w obu grupach przeszły na leczenie alendronianem, w dalszym ciągu nie znając szczegółów dotyczących początkowego okresu ich leczenia. Główna analiza została przeprowadzona, gdy wszystkie kobiety odbyły wizytę w 24. miesiącu badania. W jej wyniku potwierdzono wystąpienie złamań klinicznych u przynajmniej 330 kobiet, których mediana czasu wystąpienia przypadała po około 33.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu obserwacji w badaniu. Kobiety otrzymywały codziennie suplementy wapnia i witaminy D. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności był odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 24. miesiąca oraz odsetek występowania złamań klinicznych (złamań innych niż złamania kręgu oraz złamań klinicznych kręgu) w czasie przeprowadzania głównej analizy. Wpływ na nowe złamania kręgu, złamania kliniczne, złamania inne niż złamania kręgu, złamania biodra i duże złamania osteoporotyczne Jak to pokazano w Tabeli 1, stosowanie romosozumabu zmniejszyło odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 24. miesiąca (skorygowana wartość p < 0,001) oraz odsetek występowania złamań klinicznych w czasie przeprowadzania głównej analizy (skorygowana wartość p < 0,001) oraz występowanie złamań innych niż złamania kręgu w głównej analizie (skorygowana wartość p = 0,040) w porównaniu z leczeniem samym alendronianem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 pokazuje również zmniejszenie ryzyka wystąpienia złamań innych niż złamanie kręgu, złamań biodra i dużych złamań osteoporotycznych w czasie przeprowadzenia głównej analizy, do 12. i 24. miesiąca. Tabela 1. Wpływ stosowania romosozumabu na odsetek występowania i ryzyko wystąpienia nowych złamań kręgu, złamań klinicznych, złamań innych niż złamania kręgu, złamań biodra i dużych złamań osteoporotycznych u kobiet po menopauzie z osteoporozą

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniami	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI (przedział ufności, ang. confidence interval))	Względne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI)
Alendronian/ alendronian (%)	Romosozumab/ alendronian (%)
Nowe złamania kręgu
Do 12.miesiąca	85/1703 (5,0)	55/1696 (3,2)	1,84(0,51; 3,17)	36(11; 54)
Do 24.miesiącaa	147/1834(8,0)	74/1825(4,1)	4,03(2,50; 5,57)	50(34; 62)
Złamania kliniczneb
Do 12.miesiąca	110/2047 (5,4)	79/2046 (3,9)	1,8(0,5; 3,1)	28(4; 46)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	266/2047 (13,0)	198/2046 (9,7)	NDc	27(12; 39)
Złamania inne niż złamania kręgu
Do 12miesiąca	95/2047 (4,6)	70/2046 (3,4)	1,4(0,1, 2,6)	26(-1, 46)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	217/2047 (10,6)	178/2046 (8,7)	NDc	19(1; 34)
Złamania biodra
Do 12.miesiąca	22/2047 (1,1)	14/2046 (0,7)	0,3(-0,3; 0,9)	36(-26; 67)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	66/2047 (3,2)	41/2046 (2,0)	NDc	38(8; 58)
Duże złamania osteoporotyczned
Do 12.miesiąca	85/2047 (4,2)	61/2046 (3,0)	1,4(0,3; 2,5)	28(-1; 48)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniami	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI (przedział ufności, ang.confidence interval))	Względne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI)
Alendronian/ alendronian (%)	Romosozumab/ alendronian (%)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	209/2047 (10,2)	146/2046 (7,1)	NDc	32(16; 45)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Bezwzględne i względne zmniejszenie ryzyka określone metodą Mantela-Haenszela z uwzględnieniem grupy wiekowej, wyjściowego wskaźnika T dla BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip) (≤ -2,5; > -2,5) oraz obecności ciężkich złamań kręgu w punkcie wyjściowym. Porównania pomiędzy grupami leczenia przeprowadzono przy użyciu skorygowanego modelu regresji logistycznej. b Złamania kliniczne obejmują wszystkie złamania objawowe, w tym złamania inne niż złamania kręgu oraz bolesne złamania kręgu. Porównania pomiędzy grupami leczenia przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. c ND: nie dotyczy, ponieważ w czasie przeprowadzania głównej analizy okres ekspozycji uczestniczek na leki był różny. d Duże złamania osteoporotyczne obejmują złamania biodra, przedramienia, kości ramiennej oraz kliniczne złamania kręgu. Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) W 12. i 24.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu stosowania romosozumabu u kobiet po menopauzie z osteoporozą przez 12 miesięcy po leczeniu alendronianem przez 12 miesięcy wartość BMD zwiększyła się w porównaniu z grupą otrzymującą alendronian (wartość p < 0,001) (patrz Tabela 2). Po 12 miesiącach leczenia z zastosowaniem romosozumabu, BMD w rejonie odcinka lędźwiowego kręgosłupa zwiększyło się w stosunku do punktu wyjściowego u 98% kobiet po menopauzie. Tabela 2. Średnia procentowa zmiana w BMD w okresie od punktu wyjściowego do 12. i 24. miesiąca u kobiet po menopauzie z osteoporozą

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Alendronian/AlendronianWartość średnia(95% CI)N = 2047a	Romosozumab/AlendronianWartość średnia(95% CI)N = 2046a	Różnica w wynikach leczenia w porównaniu z grupą kontynuującą leczeniealendronianem
W 12. Miesiącu
Lędźwiowy odcinek kręgosłupa	5,0(4,8; 5,2)	12,4 (12,1; 12,7)	7,4b (7,0; 7,8)
Cały bliższy odcinek trzonowy kości udowej	2,9(2,7; 3,1)	5,8 (5,6; 6,1)	2,9b (2,7; 3,2)
Szyjka kości udowej	2,0(1,8; 2,2)	4,9 (4,6; 5,1)	2,8b (2,5; 3,2)
W 24. Miesiącu

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Lędźwiowy odcinek kręgosłupa	7,2(6,9; 7,5)	14,0 (13,6; 14,4)	6,8b (6,4; 7,3)
Cały bliższy odcinek trzonowy kości udowej	3,5(3,3; 3,7)	6,7 (6,4; 6,9)	3,2b (2,9; 3,6)
Szyjka kości udowej	2,5(2,3; 2,8)	5,7 (5,4; 6,0)	3,2b (2,8; 3,5)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości średnie i przedziały ufności dotyczą pacjentek, w przypadku których dostępne są dane. Na podstawie modelu ANCOVA brakująca zmiana w zakresie wartości podstawowego BMD i odsetka BMD w porównaniu z wartością w punkcie wyjściowym w miesiącu 12. i 24. została wprowadzona przy zastosowaniu imputaji statystycznej z grupą kontrolną. a Liczba zrandomizowanych kobiet b Wartość p < 0,001 Znaczna różnica w BMD zaobserwowana w pierwszych 12 miesiącach utrzymywała się po przejściu na leczenie alendronianem/kontynuowaniu leczenia alendronianem do 36. miesiąca. Różnice w wynikach leczenia w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej i szyjki kości udowej widoczne były po 6 miesiącach. Badanie 20070337 (FRAME) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej zostały poddane ocenie w badaniu wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 7180 kobiet po menopauzie w wieku od 55 do 90 lat (średnia wieku 70,9 lat).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 40,8% kobiet włączonych do badania wystąpiła ciężka osteoporoza z wcześniejszym złamaniem w punkcie wyjściowym. Dodatkowymi głównymi punktami końcowymi skuteczności były odsetki występowania nowych złamań kręgu w okresie do 12. i 24. miesiąca. Stosowanie romosozumabu zmniejszyło odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 12. miesiąca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 1,3% [95% CI: 0,79; 1,80], względne zmniejszenie ryzyka: 73% [95% CI: 53; 84], skorygowana wartość p < 0,001) i po przejściu na leczenie denosumabem do 24. miesiąca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 1,89% [95% CI: 1,30; 2,49], względne zmniejszenie ryzyka: 75% [95% CI: 60; 84], skorygowana wartość p < 0,001). Kobiety przechodzące z leczenia bisfosfonianami Badanie 20080289 (STRUCTURE) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność romosozumabu było badane u kobiet po menopauzie z ciężką osteoporozą i przechodzących z leczenia bisfosfonianami (92,7% w grupie otrzymującej teryparatyd i 88,1% w grupie otrzymującej romosozumab przyjmowało wcześniej alendronian w ciągu ostatnich 3 lat) w badaniu wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby w porównaniu do teryparatydu z udziałem 436 kobiet po menopauzie w wieku od 56 do 90 lat (średnia wieku 71,5 lat).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędową zmienną skuteczności stosowania była procentowa zmiana ogólnej wartości wskaźnika BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 12. miesiącu w porównaniu z wartością w punkcie początkowym. Romosuzumab istotnie zwiększał wartość wskaźnika BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w porównaniu do teriparatydu w 12. miesiącu (średnia różnica w leczeniu w porównaniu z teripartydem: 3,4% [95% CI: 2,8, 4,0], wartość p < 0,0001). Celem badania nie było sprawdzenie wpływu na występowanie złamań, lecz w grupie otrzymującej romosozumb wystąpiło siedem złamań, a w grupie otrzymującej teriparatyd – dziewięć. Histologia i histomorfometria kości W sub-badaniu związanym z histologią kości pobrano łącznie drogą biopsji 154 próbki z talerza kości biodrowej od 139 kobiet po menopauzie z osteoporozą w 2. i 12. miesiącu badania (badanie FRAME).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Histologiczne oceny jakościowe próbek wykazywały prawidłową architekturę i jakość kości we wszystkich punktach czasowych, prawidłową tkankę blaszkowatą bez obecności defektów mineralizacji, tkanki grubowłóknistej, zwłóknienia szpiku i klinicznie istotnych nieprawidłowości szpiku u pacjentek leczonych romosozumabem. Oceny histomorfometryczne bioptatów pobranych od kobiet w miesiącach 2. i 12. wykazywały zwiększenie się parametrów określających tworzenie się kości i zmniejszenie parametrów określających resorpcję kości wraz ze zwiększeniem się objętości kości i grubości kości beleczkowatych w grupie otrzymującej romosozumab, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań romosozumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteoporozy (stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia romosozumabu (t max ) wynosił 5 dni (zakres: 2 do 7 dni). Po podaniu podskórnie dawki 210 mg biodostępność wynosiła 81%. Metabolizm Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG2) o wysokim powinowactwie i swoistości wobec sklerostyny, w związku z czym wydalany jest w drodze szybkiej wysycalnej eliminacji (tj. celowanego nieliniowego klirensu związanego z degradacją kompleksu romosozumab- sklerostyna) oraz w drodze powolnej nieswoistej eliminacji, w której pośredniczy układ siateczkowo- śródbłonkowy. Eliminacja Po osiągnięciu C max, stężenie w surowicy krwi opadało ze średnim efektywnym okresem półtrwania wynoszącym 12,8 dnia. Stan stacjonarny osiągany był na ogół do 3. miesiąca, przy czym akumulacja leku pozostawała na poziomie niższym niż 2-krotny po comiesięcznym podawaniu leku.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Po podaniu podskórnym romosozumab wykazuje nieliniowe właściwości farmakokinetyczne w wyniku wiązania się ze sklerostyną. Wielkość podawanych dawek wahała się w granicach od 70 do 210 mg. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu dawki 210 mg romosozumabu w badaniu klinicznym z udziałem 16 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (end-stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie średnie wartości C max i AUC były o 29% i 44% wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niż u zdrowych uczestników. Średnia ekspozycja na romosozumab była w przypadku pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie podobna jak u zdrowych uczestników. Wyniki analizy farmakokinetycznej populacyjnej wskazywały na zwiększanie się ekspozycji na romosozumab ze zwiększającym się stopniem ciężkości zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelu ekspozycja-odpowiedź dla zmian w BMD i porównania ze stopniem ekspozycji obserwowanym w przypadku tolerowanych klinicznie wielkościach dawki można jednak stwierdzić, że w przypadku tych pacjentów nie należy dostosowywać wielkości dawki. Zaleca się, aby pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie monitorować pod kątem hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby. Nie oczekuje się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby będzie miało wpływ na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu, ponieważ wątroba nie jest głównym narządem uczestniczącym w metabolizmie lub wydalaniu romosozumabu. Pacjentki w podeszłym wieku Na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu nie miał wpływu wiek w przedziale od 20 do 89 lat.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Waga ciała Ekspozycja na romosozumab zmniejszała się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednak z analizy ekspozycja-odpowiedź wynika, że zmniejszenie to miało minimalny wpływ na wzrost BMD w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa i nie miało to klinicznego znaczenia. Z populacyjnych analiz PK wynika, że oczekiwana średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym w przypadku pacjentów o wadze 61 kg i 114 kg wynosi odpowiednio 558 µg.doba/ml i 276 µg.doba/ml po comiesięcznym podawaniu podskórnie dawki 210 mg romosozumabu. Przynależność etniczna i płeć Nie jest konieczne dostosowywanie wielkości dawki ze względu na jakiekolwiek cechy osobowe pacjentki . Z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynika, że płeć i rasa (Japończycy w porównaniu z innymi rasami) nie miały żadnego klinicznego wpływu na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu (zmiana w ekspozycji na lek w stanie stacjonarnym <20%).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz rakotwórczości, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych lub badań kości dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniu dotyczącym rakotwórczości podawano samcom i samicom szczurów Sprague-Dawley w wieku od 8 tygodni drogą wstrzyknięć podskórnych dawki o wielkości do 50 mg/kg mc./tydzień przez okres do 98 tygodni. Rezultatem podawania tych dawek była ogólnoustrojowa ekspozycja 19 razy wyższa niż ogólnoustrojowa ekspozycja obserwowana u ludzi po comiesięcznym podawaniu podskórnie dawki 210 mg romosozumabu (na podstawie porównań AUC). Romosozumab powodował zależny od dawki wzrost w masie kostnej przy makroskopowo widocznym pogrubieniu się kości we wszystkich dawkach. Nie zaobserwowano wpływu romosozumabu na śmiertelność ani na występowanie guzów u samców i samic szczurów.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na samicach i samcach szczurów nie wykazały żadnego wpływu przyjmowania romosozumabu na wyniki ocen dotyczących spółkowania, płodności lub zdolności reprodukcyjnych samców (parametrów dotyczących nasienia oraz wagi organów) i nie stwierdzono żadnego wpływu na cykl rujowy ani na jakiekolwiek parametry dotyczące jajników lub macicy przy ekspozycji na lek w dawkach około 54 razy wyższych niż stosowane w warunkach klinicznych. Rzadkie przypadki występowania wad rozwojowych w układzie kostnym, w tym syndaktylii i polidaktylii, odnotowano w przypadku 1 miotu na 75 przy ekspozycji na lek w dawkach około 30 razy wyższych niż stosowane w warunkach klinicznych, po podawaniu romosozumabu szczurom w okresie organogenezy. Nie stwierdzono żadnego niekorzystnego wpływu na wzrost i rozwój w okresie postnatalnym.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sugerowano, że sklerostyna odgrywa pewną rolę w formowaniu się palców, ponieważ jednak formowanie się palców u ludzi ma miejsce w pierwszym trymestrze, gdy przenikanie immunoglobulin przez łożysko jest ograniczone, ryzyko wystąpienia podobnych problemów u ludzi jest małe (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia octan Lodowaty kwas octowy Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu leku EVENITY™ z lodówki w celu użycia nie należy go wkładać z powrotem do lodówki, ale można go przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 30 dni w oryginalnym opakowaniu. Jeżeli produkt nie zostanie wykorzystany w tym czasie, należy go wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz półautomatyczny w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym Urządzenie przenośne do jednorazowego użytku do wykonywania wstrzyknięć z zamontowaną ampułko-strzykawką zawierającą 1,17 ml roztworu. Strzykawka wewnątrz wstrzykiwacza wykonana jest z polimeru cykloolefinowego i wyposażona w korek (chlorobutylowy) oraz formowaną igłę ze stali nierdzewnej z osłoną igły z elastomeru (gumy syntetycznej). Opakowanie zawiera 2 wstrzykiwacze półautomatyczne. Wielopak zawierający 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych. EVENITY 105 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka do jednorazowego użytku zawierająca 1,17 ml roztworu. Strzykawka wykonana jest z polimeru cykloolefinowego i wyposażona w korek (chlorobutylowy) oraz formowaną igłę ze stali nierdzewnej i osłonę igły z elastomeru (gumy syntetycznej). Opakowanie zawiera 2 ampułko-strzykawki. Wielopak zawierający 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząsteczek stałych i przebarwienia. Leku EVENITY nie należy używać, jeżeli roztwór jest przebarwiony, mętny lub zawiera cząsteczki stałe. Przed podaniem podskórnym należy romosozumab pozostawić w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut przed jego wstrzyknięciem. Dzięki temu podanie będzie bardziej komfortowe. Nie należy go ogrzewać w żaden inny sposób. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny zawiera 105 mg romosozumabu w 1,17 ml roztworu (90 mg/ml). EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 105 mg romosozumabu w 1,17 ml roztworu (90 mg/ml). Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG2 wytwarzane przy użyciu technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny i każda ampułko-strzykawka zawiera 0,07 mg polisorbatu 20. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór klarowny do opalizującego, bezbarwny do bladożółtego.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lek EVENITY jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem występowania złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać i nadzorować przez lekarzy specjalistów posiadająch doświadczenie w leczeniu osteoporozy. Dawkowanie Zalecana dawka to 210 mg romosozumabu (podawana w dwóch podskórnych wstrzyknięciach po 105 mg) raz w miesiącu przez 12 miesięcy. Pacjentki powinny otrzymywać wystarczające ilości wapnia i witaminy D przed i w trakcie leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Pacjentki leczone za pomocą leku EVENITY powinny otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę ostrzeżeń pacjenta. Po zakończeniu leczenia romosozumabem zalecane jest zastosowanie leczenia antyresorpcyjnego w celu utrzymania korzyści uzyskanych w leczeniu romosozumabem przez okres dłuższy niż 12 miesięcy. Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki romosozumabu należy ją podać tak szybko jak tylko możliwe. Kolejnej dawki romosozumabu nie należy przyjmować wcześniej niż jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Dawkowanie

Populacje szczególne Pacjentki w podeszłym wieku Dostosowywanie wielkości dawki u pacjentek w podeszłym wieku nie jest konieczne (patrz również punkt 5.2). Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek Dostosowywanie wielkości dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie należy monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi (patrz punkt 4.4). Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących wpływu na zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności romosozumabu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne W celu podania dawki 210 mg należy wykonać 2 podskórne wstrzyknięcia romosozumabu w brzuch, udo lub górną część ramienia.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Dawkowanie

Drugie wstrzyknięcie należy wykonać natychmiast po pierwszym, ale w innym miejscu podania. Lek powinna podawać osoba przeszkolona w sposobach wykonywania wstrzyknięć. Instrukcje dotyczące właściwego obchodzenia się z lekiem i jego usuwaniem przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) – Hipokalcemia (patrz punkt 4.4) – Przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zawał mięśnia sercowego i udar mózgu W randomizowanych kontrolowanych badaniach, u pacjentów leczonych romosozumabem obserwowano wzrost liczby ciężkich zdarzeń naczyniowo-sercowych (zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu) w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.8). Stosowanie romosozumabu jest przeciwwskazane u pacjentek, u których uprzednio wystąpił zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (patrz punkt 4.3). Podejmując decyzję o zastosowaniu romosozumabu u poszczególnych pacjentek, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia złamań w kolejnym roku oraz ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo- naczyniowych na podstawie czynników ryzyka (np. zdiagnozowanej choroby sercowo-naczyniowej, nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, cukrzycy, palenia tytoniu, ciężkiego zaburzenia czynności nerek, wieku).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Romosozumab należy stosować wyłącznie w sytuacjach, w których lekarz przepisując produkt leczniczy i pacjntka zgadzają się, że korzyści przeważają nad ryzykiem. Jeśli u pacjentki wystąpi zawał mięśnia sercowego lub udar w trakcie leczenia, należy przerwać leczenie romosozumabem. Hipokalcemia U pacjentów otrzymujących romosozumab zaobserwowano występowanie przemijającej hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia romosozumabem należy skorygować hipokalcemię i pacjentki należy obserwować pod kątem oznak i objawów hipokalcemii. Jeżeli w trakcie leczenia u pacjentki pojawią się objawy sugerujące hipokalcemię (patrz punkt 4.8), należy zmierzyć stężenie wapnia. Pacjentki powinny otrzymywać wystarczające ilości wapnia i witaminy D (patrz punkty 4.3 i 4.8). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego [estimated glomerular filtration rate, eGFR] wynoszący 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) lub poddawanych dializie ryzyko wystąpienia hipokalcemii jest większe, a dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w przypadku tych pacjentów są ograniczone.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować stężenie wapnia u tych pacjentek. Nadwrażliwość W badaniach klinicznych w grupie pacjentów otrzymujących romosozumab występowały klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy oraz pokrzywka. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej klinicznie istotnej reakcji alergicznej należy podjąć odpowiednie leczenie i przerwać stosowanie romosozumabu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów otrzymujących romosozumab przypadki wystąpienia martwicy kości szczęki (osteonecrosis of the jaw, ONJ) odnotowywano rzadko. Przy ocenianiu ryzyka wystąpienia u pacjentki ONJ należy uwzględniać następujące czynniki ryzyka: – siłę działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (ryzyko zwiększa się wraz z siłą przeciwresorpcyjnego działania związku), oraz wielkość kumulatywnej dawki zastosowanej w terapii antyresorpcyjnej; – występowanie raka, współistnienie schorzeń (np.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu; – terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi; – niedostateczna higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, źle dopasowane protezy, występowanie w przeszłości chorób zębów, inwazyjne zabiegi dentystyczne, np. usunięcie zębów. Wszystkie pacjentki powinny być zachęcane, aby w trakcie leczenia za pomocą romosozumabu utrzymywały dobrą higienę jamy ustnej, poddawały się rutynowym badaniom stomatologicznym i natychmiast zgłaszały wszelkie objawy występujące w jamie ustnej, takie jak ruchomość zębów, ból, obrzęk, niegojenie się ran lub obecność wydzieliny. Pacjentkom, w przypadku których istnieje podejrzenie o występowanie lub rozwijanie się ONJ w trakcie przyjmowania romosozumabu, należy zapewnić opiekę stomatologa lub chirurga szczękowego specjalizującego się w ONJ.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć przerwanie leczenia romosozumabem do czasu ustąpienia problemu i zminimalizowaniu przyczyniających się do niego czynników ryzyka tam, gdzie to możliwe. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących romosozumab rzadko odnotowywano przypadki wystąpienia nietypowego niskoenergetycznego lub niskourazowego złamania trzonu kości udowej, które mogą występować spontanicznie. Jeżeli u pacjentki pojawi się nowy lub nietypowy ból w udzie, biodrze lub pachwinie, należy podejrzewać u niej atypowe złamanie i należy ją zbadać w celu sprawdzenia, czy nie doszło u niej do niepełnego złamania kości udowej. Pacjentki z atypowym złamaniem kości udowej należy również zbadać pod kątem objawów i oznak złamania drugiej kończyny dolnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia romosozumabem, jeżeli wyniki oceny stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku za tym przemawiają.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 0,070 mg polisorbatu 20 w każdym wstrzykiwaczu półautomatycznym i w każdej ampułko-strzykawce. Polisorbaty mogą wywoływac reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji romosozumabu z innymi produktami leczniczymi. Nie oczekuje się występowania interakcji farmakokinetycznych z romosozumabem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Romosozumab nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym lub u kobiet w ciąży. Nie ma żadnych danych dotyczących stosowania romosozumabu u kobiet w ciąży. Tylko w jednym badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu u szczurów rzadko odnotowano przypadki występowania wad rozwojowych w układzie kostnym (w tym syndaktylię i polidaktylię) (patrz punkt 5.3). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych w rozwijających się palcach ludzkiego płodu po ekspozycji na romosozumab jest małe w związku z tym, że u ludzi formowanie się palców ma miejsce w pierwszym trymestrze, w okresie gdy przenikanie immunoglobulin przez łożysko jest ograniczone. Karmienie piersią Romosozumab nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. Nie ma żadnych danych dotyczących przenikania romosozumabu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G przenikają do mleka kobiet karmiących piersią w pierwszych kilku dniach po porodzie, po czym ich stężenie szybko maleje; w konsekwencji w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu romosozumabu na płodność u ludzi. Badania na samicach i samcach szczurów nie wykazały żadnego wpływu na punkty końcowe dotyczące płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Romosozumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardzieli (13,6%) i bóle stawów (12,4%). Reakcje związane z nadwrażliwością wystąpiły u 6,7% pacjentów leczonych romosozumabem. Hipokalcemię odnotowywano niezbyt często (0,4% pacjentów leczonych romosozumabem). W randomizowanych, kontrolowanych badaniach u pacjentów leczonych romosozumabem obserowano wzrost liczby ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawałów serca i udarów mózgu) w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4. oraz informacje podane poniżej). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W klasyfikacji działań niepożądanych użyto następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania oraz klasie układów i narządów działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się ich znaczeniem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówMedDRA	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosogardzieli	Bardzo często
Zapalenie zatok	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	NadwrażliwośćaWysypkaZapalenie skóry	Często
Pokrzywka	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy Rumień wielopostaciowy	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokalcemiab	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Udar mózguc	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zaćma	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Zawał mięśnia sercowegoc	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Bardzo często
Ból szyi Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Reakcje w miejscu wkłuciad	Często

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Działania niepożądane

a. Patrz punkty 4.3 i 4.4. b. Definiowana jako niższe niż dolna granica normy stężenia wapnia w surowicy krwi korygowane o stężenie albumin. Patrz punkty 4.3 i 4.4. c. Patrz ustęp „Zawał mięśnia sercowego i udar mózgu i śmiertelność” poniżej. d. Najczęściej występującymi reakcjami w miejscu wkłucia były ból i rumień. Opis wybranych reakcji niepożądanych Immunogenność Odsetek kobiet po menopauzie przyjmujących co miesiąc romosozumab, u których występowały przeciwciała przeciwko romosozumabowi, wynosił 18,6% (1162 z 6244) w przypadku przeciwciał wiążących oraz 0,9% (58 z 6244) w przypadku przeciwciał neutralizujących. Przeciwciała przeciwko romosozumabowi zaczęły najwcześniej występować 3 miesiące po podaniu pierwszej dawki leku. Większość przypadków występowania przeciwciał była przemijająca. Obecność przeciwciał wiążących przeciwko romosozumabowi zmniejszała ekspozycję na lek o nawet 25%.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Działania niepożądane

W przypadkach obecności przeciwciał przeciwko romosozumabowi nie zaobserwowano żadnego wpływu na skuteczność leku. Z ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania wynika, że odsetek występowania reakcji w miejscu wkłucia był ponadto liczbowo wyższy u pacjentek, u których występowały przeciwciała neutralizujące. Zawał mięśnia sercowego, udar mózgu i śmiertelność W badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu w leczeniu ciężkiej osteoporozy u kobiet po menopauzie z grupą kontrolną otrzymującą aktywny komparator, w trakcie 12-miesięcznej fazy leczenia romosozumabem prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, u 16 kobiet (0,8%) w grupie otrzymującej romosozumab wystąpił zawał mięśnia sercowego w porównaniu z 5 kobietami (0,2%) w grupie kontrolnej otrzymującej alendronian. Udar mózgu wystąpił u 13 kobiet (0,6%) w grupie otrzymującej romosozumab w porównaniu z 7 kobietami (0,3%) w grupie otrzymującej alendronian.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Te zdarzenia wystąpiły u pacjentek z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub bez. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych wystąpił u 17 kobiet (0,8%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 12 kobiet (0,6%) w grupie otrzyjmującej alendronian. Liczba kobiet z ciężkimi niepożądanymi zdarzeniami sercowymi (orzeczony zgon z przyczyn sercowo-naczniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) wynosiła 41 (2,0%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 22 (1,1%) w grupie otrzyjmującej alendronian, co daje współczynnik ryzyka na poziomie 1,87 (95% przedział ufności [1,11; 3,14]) dla romosozumabuu w porównaniu z alendronianem. Zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 30 kobiet (1,5%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 22 kobiet (1,1%) w grupie otrzyjmującej alendronian. W badaniu dotyczącym stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie (w tym u kobiet z ciężką i mniej ciężką osteoporozą) z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w trakcie 12- miesięcznej fazy leczenia romosozumabem prowadzonej z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, nie było różnic w występowaniu ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowych, 30 (0,8%) takich zdarzeń wystąpiło w grupie otrzyjmującej romosozumab i 29 (0,8%) w grupie otrzyjmującej placebo.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Działania niepożądane

Zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 29 kobiet (0,8%) w grupie otrzyjmującej romosozumab i u 24 kobiet (0,7%) w grupie otrzyjmującej placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie występowały przypadki przedawkowania. Nie jest znane żadne antidotum na romosozumab ani konkretne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjentek i podjęcie odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, leki wpływające na strukturę kości i mineralizację, kod ATC: M05BX06. Mechanizm działania Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG2), które wiąże i hamuje aktywność sklerostyny, wzmagając w ten sposób proces kościotworzenia w związku z aktywowaniem komórek wyściółki kości, wzmagając wytwarzanie macierzy międzykomórkowej kości przez osteoblasty i rekrutowanie komórek osteoprogenitorowych. Ponadto romosozumab zmienia ekspresję mediatorów tworzenia osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości. Rezultatem tego podwójnego efektu procesu kościotworzenia i zmniejszania resorpcji kości jest szybki wzrost w masie kości beleczkowatych i korowych oraz poprawa struktury i wytrzymałości kości.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne U kobiet po menopauzie z osteoporozą stosowanie romosozumabu zwiększało na wczesnym etapie leczenia stężenie markera kościotwórczego, N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (P1NP), przy czym największy wzrost wynoszący 145% w stosunku do grupy otrzymującej placebo miał miejsce 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, po czym w 9. miesiącu następował powrót do stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo, a następnie spadek w 12. miesiącu do około 15% poniżej poziomu resorpcji kości obserwowanego w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie romosozumabu zmniejszało stężenie markera C-telopeptydu kolagenu typu I (CTX), zmniejszając go maksymalnie do około 55% w stosunku do poziomu obserwowanego w 2. tygodniu po rozpoczęciu leczenia w grupie otrzymującej placebo. Stężenie CTX pozostawało poniżej stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo i w 12. miesiącu było około 25% mniejsze od stężenia obserwowanego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu leczenia romosozumabem u kobiet po menopauzie z osteoporozą stężenie P1NP wróciło do stężenia wyjściowego w ciągu 12 miesięcy; stężenie CTX wzrosło ponad stężenie wyjściowe w ciągu 3 miesięcy i wróciło do stężenia wyjściowego do 12. miesiąca, wskazując na odwracalność uzyskanych wyników. Po wznowieniu leczenia romosozumabem (u ograniczonej liczby pacjentów), po 12 miesiącach stosowania placebo, wzrost stężenia P1NP i spadek stężenia CTX wskutek stosowania romosozumabu były podobne do tych zaobserwowanych w czasie początkowego okresu leczenia. Skuteczność w badaniach klinicznych Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu oceniane było w dwóch badaniach pilotażowych – badaniu z grupą kontrolną otrzymującą alendronian (ARCH) oraz badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FRAME).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 20110142 (ARCH) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie zostały poddane ocenie w badaniu wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby mającym na celu wykazanie wyższości badanego produktu leczniczego, z grupą kontrolną otrzymującą alendronian, z udziałem 4093 kobiet po menopauzie w wieku od 55 do 90 lat (średnia wieku 74,3 lat) z wcześniejszymi złamaniami z powodu kruchości kości. U kobiet włączonych do badania wskaźnik T dla mineralnej gęstości kości [Bone Mineral Density, BMD] w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip) lub szyjki kości udowej wynosił ≤ −2,50 i występowało u nich przynajmniej 1 umiarkowane lub ciężkie złamanie kręgu lub przynajmniej 2 lekkie złamania kręgu lub też wskaźnik T dla BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej lub szyjki kości udowej wynosił ≤ -2,00 i występowały u nich przynajmniej 2 umiarkowane lub ciężkie złamania kręgu lub złamanie proksymalnej części kości udowej, które nastąpiło w okresie od 3 do 24 miesięcy przed randomizacją.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie wyjściowe wskaźniki T dla BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej i szyjki kości udowej wynosiły 2,96; – 2,80 i – 2,90, odpowiednio, u 96,1% kobiet występowało złamanie kręgu w punkcie wyjściowym, a u 99,0% kobiet występowało wcześniejsze złamanie osteoporotyczne. Kobiety zostały zrandomizowane (w stosunku 1:1) do otrzymywania co miesiąc podskórnych wstrzyknięć romosozumabu lub przyjmowania co tydzień alendronianu w zaślepionej próbie przez 12 miesięcy. Po 12-miesięcznym okresie badania prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby kobiety w obu grupach przeszły na leczenie alendronianem, w dalszym ciągu nie znając szczegółów dotyczących początkowego okresu ich leczenia. Główna analiza została przeprowadzona, gdy wszystkie kobiety odbyły wizytę w 24. miesiącu badania. W jej wyniku potwierdzono wystąpienie złamań klinicznych u przynajmniej 330 kobiet, których mediana czasu wystąpienia przypadała po około 33.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu obserwacji w badaniu. Kobiety otrzymywały codziennie suplementy wapnia i witaminy D. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności był odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 24. miesiąca oraz odsetek występowania złamań klinicznych (złamań innych niż złamania kręgu oraz złamań klinicznych kręgu) w czasie przeprowadzania głównej analizy. Wpływ na nowe złamania kręgu, złamania kliniczne, złamania inne niż złamania kręgu, złamania biodra i duże złamania osteoporotyczne Jak to pokazano w Tabeli 1, stosowanie romosozumabu zmniejszyło odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 24. miesiąca (skorygowana wartość p < 0,001) oraz odsetek występowania złamań klinicznych w czasie przeprowadzania głównej analizy (skorygowana wartość p < 0,001) oraz występowanie złamań innych niż złamania kręgu w głównej analizie (skorygowana wartość p = 0,040) w porównaniu z leczeniem samym alendronianem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 pokazuje również zmniejszenie ryzyka wystąpienia złamań innych niż złamanie kręgu, złamań biodra i dużych złamań osteoporotycznych w czasie przeprowadzenia głównej analizy, do 12. i 24. miesiąca. Tabela 1. Wpływ stosowania romosozumabu na odsetek występowania i ryzyko wystąpienia nowych złamań kręgu, złamań klinicznych, złamań innych niż złamania kręgu, złamań biodra i dużych złamań osteoporotycznych u kobiet po menopauzie z osteoporozą

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniami	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI (przedział ufności, ang. confidence interval))	Względne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI)
Alendronian/ alendronian (%)	Romosozumab/ alendronian (%)
Nowe złamania kręgu
Do 12.miesiąca	85/1703 (5,0)	55/1696 (3,2)	1,84(0,51; 3,17)	36(11; 54)
Do 24.miesiącaa	147/1834(8,0)	74/1825(4,1)	4,03(2,50; 5,57)	50(34; 62)
Złamania kliniczneb
Do 12.miesiąca	110/2047 (5,4)	79/2046 (3,9)	1,8(0,5; 3,1)	28(4; 46)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	266/2047 (13,0)	198/2046 (9,7)	NDc	27(12; 39)
Złamania inne niż złamania kręgu
Do 12miesiąca	95/2047 (4,6)	70/2046 (3,4)	1,4(0,1, 2,6)	26(-1, 46)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	217/2047 (10,6)	178/2046 (8,7)	NDc	19(1; 34)
Złamania biodra
Do 12.miesiąca	22/2047 (1,1)	14/2046 (0,7)	0,3(-0,3; 0,9)	36(-26; 67)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	66/2047 (3,2)	41/2046 (2,0)	NDc	38(8; 58)
Duże złamania osteoporotyczned
Do 12.miesiąca	85/2047 (4,2)	61/2046 (3,0)	1,4(0,3; 2,5)	28(-1; 48)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniami	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI (przedział ufności, ang.confidence interval))	Względne zmniejszenie ryzyka [%](95% CI)
Alendronian/ alendronian (%)	Romosozumab/ alendronian (%)
Analiza główna (środkowy punkt czasowy okresu kontrolnego – ok. 33.miesiąc)	209/2047 (10,2)	146/2046 (7,1)	NDc	32(16; 45)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Bezwzględne i względne zmniejszenie ryzyka określone metodą Mantela-Haenszela z uwzględnieniem grupy wiekowej, wyjściowego wskaźnika T dla BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip) (≤ -2,5; > -2,5) oraz obecności ciężkich złamań kręgu w punkcie wyjściowym. Porównania pomiędzy grupami leczenia przeprowadzono przy użyciu skorygowanego modelu regresji logistycznej. b Złamania kliniczne obejmują wszystkie złamania objawowe, w tym złamania inne niż złamania kręgu oraz bolesne złamania kręgu. Porównania pomiędzy grupami leczenia przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa. c ND: nie dotyczy, ponieważ w czasie przeprowadzania głównej analizy okres ekspozycji uczestniczek na leki był różny. d Duże złamania osteoporotyczne obejmują złamania biodra, przedramienia, kości ramiennej oraz kliniczne złamania kręgu. Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) W 12. i 24.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu stosowania romosozumabu u kobiet po menopauzie z osteoporozą przez 12 miesięcy po leczeniu alendronianem przez 12 miesięcy wartość BMD zwiększyła się w porównaniu z grupą otrzymującą alendronian (wartość p < 0,001) (patrz Tabela 2). Po 12 miesiącach leczenia z zastosowaniem romosozumabu, BMD w rejonie odcinka lędźwiowego kręgosłupa zwiększyło się w stosunku do punktu wyjściowego u 98% kobiet po menopauzie. Tabela 2. Średnia procentowa zmiana w BMD w okresie od punktu wyjściowego do 12. i 24. miesiąca u kobiet po menopauzie z osteoporozą

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Alendronian/AlendronianWartość średnia(95% CI)N = 2047a	Romosozumab/AlendronianWartość średnia(95% CI)N = 2046a	Różnica w wynikach leczenia w porównaniu z grupą kontynuującą leczeniealendronianem
W 12. Miesiącu
Lędźwiowy odcinek kręgosłupa	5,0(4,8; 5,2)	12,4 (12,1; 12,7)	7,4b (7,0; 7,8)
Cały bliższy odcinek trzonowy kości udowej	2,9(2,7; 3,1)	5,8 (5,6; 6,1)	2,9b (2,7; 3,2)
Szyjka kości udowej	2,0(1,8; 2,2)	4,9 (4,6; 5,1)	2,8b (2,5; 3,2)
W 24. Miesiącu

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Lędźwiowy odcinek kręgosłupa	7,2(6,9; 7,5)	14,0 (13,6; 14,4)	6,8b (6,4; 7,3)
Cały bliższy odcinek trzonowy kości udowej	3,5(3,3; 3,7)	6,7 (6,4; 6,9)	3,2b (2,9; 3,6)
Szyjka kości udowej	2,5(2,3; 2,8)	5,7 (5,4; 6,0)	3,2b (2,8; 3,5)

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości średnie i przedziały ufności dotyczą pacjentek, w przypadku których dostępne są dane. Na podstawie modelu ANCOVA brakująca zmiana w zakresie wartości podstawowego BMD i odsetka BMD w porównaniu z wartością w punkcie wyjściowym w miesiącu 12. i 24. została wprowadzona przy zastosowaniu imputaji statystycznej z grupą kontrolną. a Liczba zrandomizowanych kobiet b Wartość p < 0,001 Znaczna różnica w BMD zaobserwowana w pierwszych 12 miesiącach utrzymywała się po przejściu na leczenie alendronianem/kontynuowaniu leczenia alendronianem do 36. miesiąca. Różnice w wynikach leczenia w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa, całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej i szyjki kości udowej widoczne były po 6 miesiącach. Badanie 20070337 (FRAME) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania romosozumabu w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej zostały poddane ocenie w badaniu wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem 7180 kobiet po menopauzie w wieku od 55 do 90 lat (średnia wieku 70,9 lat).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 40,8% kobiet włączonych do badania wystąpiła ciężka osteoporoza z wcześniejszym złamaniem w punkcie wyjściowym. Dodatkowymi głównymi punktami końcowymi skuteczności były odsetki występowania nowych złamań kręgu w okresie do 12. i 24. miesiąca. Stosowanie romosozumabu zmniejszyło odsetek występowania nowych złamań kręgu w okresie do 12. miesiąca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 1,3% [95% CI: 0,79; 1,80], względne zmniejszenie ryzyka: 73% [95% CI: 53; 84], skorygowana wartość p < 0,001) i po przejściu na leczenie denosumabem do 24. miesiąca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka: 1,89% [95% CI: 1,30; 2,49], względne zmniejszenie ryzyka: 75% [95% CI: 60; 84], skorygowana wartość p < 0,001). Kobiety przechodzące z leczenia bisfosfonianami Badanie 20080289 (STRUCTURE) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność romosozumabu było badane u kobiet po menopauzie z ciężką osteoporozą i przechodzących z leczenia bisfosfonianami (92,7% w grupie otrzymującej teryparatyd i 88,1% w grupie otrzymującej romosozumab przyjmowało wcześniej alendronian w ciągu ostatnich 3 lat) w badaniu wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby w porównaniu do teryparatydu z udziałem 436 kobiet po menopauzie w wieku od 56 do 90 lat (średnia wieku 71,5 lat).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędową zmienną skuteczności stosowania była procentowa zmiana ogólnej wartości wskaźnika BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 12. miesiącu w porównaniu z wartością w punkcie początkowym. Romosuzumab istotnie zwiększał wartość wskaźnika BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w porównaniu do teriparatydu w 12. miesiącu (średnia różnica w leczeniu w porównaniu z teripartydem: 3,4% [95% CI: 2,8, 4,0], wartość p < 0,0001). Celem badania nie było sprawdzenie wpływu na występowanie złamań, lecz w grupie otrzymującej romosozumb wystąpiło siedem złamań, a w grupie otrzymującej teriparatyd – dziewięć. Histologia i histomorfometria kości W sub-badaniu związanym z histologią kości pobrano łącznie drogą biopsji 154 próbki z talerza kości biodrowej od 139 kobiet po menopauzie z osteoporozą w 2. i 12. miesiącu badania (badanie FRAME).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Histologiczne oceny jakościowe próbek wykazywały prawidłową architekturę i jakość kości we wszystkich punktach czasowych, prawidłową tkankę blaszkowatą bez obecności defektów mineralizacji, tkanki grubowłóknistej, zwłóknienia szpiku i klinicznie istotnych nieprawidłowości szpiku u pacjentek leczonych romosozumabem. Oceny histomorfometryczne bioptatów pobranych od kobiet w miesiącach 2. i 12. wykazywały zwiększenie się parametrów określających tworzenie się kości i zmniejszenie parametrów określających resorpcję kości wraz ze zwiększeniem się objętości kości i grubości kości beleczkowatych w grupie otrzymującej romosozumab, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań romosozumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu osteoporozy (stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia romosozumabu (t max ) wynosił 5 dni (zakres: 2 do 7 dni). Po podaniu podskórnie dawki 210 mg biodostępność wynosiła 81%. Metabolizm Romosozumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne (IgG2) o wysokim powinowactwie i swoistości wobec sklerostyny, w związku z czym wydalany jest w drodze szybkiej wysycalnej eliminacji (tj. celowanego nieliniowego klirensu związanego z degradacją kompleksu romosozumab- sklerostyna) oraz w drodze powolnej nieswoistej eliminacji, w której pośredniczy układ siateczkowo- śródbłonkowy. Eliminacja Po osiągnięciu C max, stężenie w surowicy krwi opadało ze średnim efektywnym okresem półtrwania wynoszącym 12,8 dnia. Stan stacjonarny osiągany był na ogół do 3. miesiąca, przy czym akumulacja leku pozostawała na poziomie niższym niż 2-krotny po comiesięcznym podawaniu leku.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Po podaniu podskórnym romosozumab wykazuje nieliniowe właściwości farmakokinetyczne w wyniku wiązania się ze sklerostyną. Wielkość podawanych dawek wahała się w granicach od 70 do 210 mg. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu dawki 210 mg romosozumabu w badaniu klinicznym z udziałem 16 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek (end-stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie średnie wartości C max i AUC były o 29% i 44% wyższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niż u zdrowych uczestników. Średnia ekspozycja na romosozumab była w przypadku pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie podobna jak u zdrowych uczestników. Wyniki analizy farmakokinetycznej populacyjnej wskazywały na zwiększanie się ekspozycji na romosozumab ze zwiększającym się stopniem ciężkości zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelu ekspozycja-odpowiedź dla zmian w BMD i porównania ze stopniem ekspozycji obserwowanym w przypadku tolerowanych klinicznie wielkościach dawki można jednak stwierdzić, że w przypadku tych pacjentów nie należy dostosowywać wielkości dawki. Zaleca się, aby pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie monitorować pod kątem hipokalcemii (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby. Nie oczekuje się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby będzie miało wpływ na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu, ponieważ wątroba nie jest głównym narządem uczestniczącym w metabolizmie lub wydalaniu romosozumabu. Pacjentki w podeszłym wieku Na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu nie miał wpływu wiek w przedziale od 20 do 89 lat.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Waga ciała Ekspozycja na romosozumab zmniejszała się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednak z analizy ekspozycja-odpowiedź wynika, że zmniejszenie to miało minimalny wpływ na wzrost BMD w obrębie odcinka lędźwiowego kręgosłupa i nie miało to klinicznego znaczenia. Z populacyjnych analiz PK wynika, że oczekiwana średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym w przypadku pacjentów o wadze 61 kg i 114 kg wynosi odpowiednio 558 µg.doba/ml i 276 µg.doba/ml po comiesięcznym podawaniu podskórnie dawki 210 mg romosozumabu. Przynależność etniczna i płeć Nie jest konieczne dostosowywanie wielkości dawki ze względu na jakiekolwiek cechy osobowe pacjentki . Z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynika, że płeć i rasa (Japończycy w porównaniu z innymi rasami) nie miały żadnego klinicznego wpływu na właściwości farmakokinetyczne romosozumabu (zmiana w ekspozycji na lek w stanie stacjonarnym <20%).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu oraz rakotwórczości, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych lub badań kości dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniu dotyczącym rakotwórczości podawano samcom i samicom szczurów Sprague-Dawley w wieku od 8 tygodni drogą wstrzyknięć podskórnych dawki o wielkości do 50 mg/kg mc./tydzień przez okres do 98 tygodni. Rezultatem podawania tych dawek była ogólnoustrojowa ekspozycja 19 razy wyższa niż ogólnoustrojowa ekspozycja obserwowana u ludzi po comiesięcznym podawaniu podskórnie dawki 210 mg romosozumabu (na podstawie porównań AUC). Romosozumab powodował zależny od dawki wzrost w masie kostnej przy makroskopowo widocznym pogrubieniu się kości we wszystkich dawkach. Nie zaobserwowano wpływu romosozumabu na śmiertelność ani na występowanie guzów u samców i samic szczurów.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na samicach i samcach szczurów nie wykazały żadnego wpływu przyjmowania romosozumabu na wyniki ocen dotyczących spółkowania, płodności lub zdolności reprodukcyjnych samców (parametrów dotyczących nasienia oraz wagi organów) i nie stwierdzono żadnego wpływu na cykl rujowy ani na jakiekolwiek parametry dotyczące jajników lub macicy przy ekspozycji na lek w dawkach około 54 razy wyższych niż stosowane w warunkach klinicznych. Rzadkie przypadki występowania wad rozwojowych w układzie kostnym, w tym syndaktylii i polidaktylii, odnotowano w przypadku 1 miotu na 75 przy ekspozycji na lek w dawkach około 30 razy wyższych niż stosowane w warunkach klinicznych, po podawaniu romosozumabu szczurom w okresie organogenezy. Nie stwierdzono żadnego niekorzystnego wpływu na wzrost i rozwój w okresie postnatalnym.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Sugerowano, że sklerostyna odgrywa pewną rolę w formowaniu się palców, ponieważ jednak formowanie się palców u ludzi ma miejsce w pierwszym trymestrze, gdy przenikanie immunoglobulin przez łożysko jest ograniczone, ryzyko wystąpienia podobnych problemów u ludzi jest małe (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia octan Lodowaty kwas octowy Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu leku EVENITY™ z lodówki w celu użycia nie należy go wkładać z powrotem do lodówki, ale można go przechowywać w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 30 dni w oryginalnym opakowaniu. Jeżeli produkt nie zostanie wykorzystany w tym czasie, należy go wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułkostrzykawkę lub wstrzykiwacz półautomatyczny w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania EVENITY 105 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym Urządzenie przenośne do jednorazowego użytku do wykonywania wstrzyknięć z zamontowaną ampułko-strzykawką zawierającą 1,17 ml roztworu. Strzykawka wewnątrz wstrzykiwacza wykonana jest z polimeru cykloolefinowego i wyposażona w korek (chlorobutylowy) oraz formowaną igłę ze stali nierdzewnej z osłoną igły z elastomeru (gumy syntetycznej). Opakowanie zawiera 2 wstrzykiwacze półautomatyczne. Wielopak zawierający 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych. EVENITY 105 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Ampułko-strzykawka do jednorazowego użytku zawierająca 1,17 ml roztworu. Strzykawka wykonana jest z polimeru cykloolefinowego i wyposażona w korek (chlorobutylowy) oraz formowaną igłę ze stali nierdzewnej i osłonę igły z elastomeru (gumy syntetycznej). Opakowanie zawiera 2 ampułko-strzykawki. Wielopak zawierający 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek.

CHPL leku Evenity, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząsteczek stałych i przebarwienia. Leku EVENITY nie należy używać, jeżeli roztwór jest przebarwiony, mętny lub zawiera cząsteczki stałe. Przed podaniem podskórnym należy romosozumab pozostawić w temperaturze pokojowej przez co najmniej 30 minut przed jego wstrzyknięciem. Dzięki temu podanie będzie bardziej komfortowe. Nie należy go ogrzewać w żaden inny sposób. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prolia 60 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mg denosumabu w 1 ml roztworu (60 mg/ml). Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym przez linię komórkową ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Klarowny roztwór, bezbarwny do lekko żółtego.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie i u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań. U kobiet po menopauzie Prolia znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych oraz złamań biodra. Leczenie utraty masy kostnej w przebiegu ablacji hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1). U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną Prolia znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów. Leczenie utraty masy kostnej związanej z długoterminowym układowym leczeniem glikokortykosteroidami dorosłych pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 60 mg denosumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 miesięcy w udo, brzuch lub ramię. Pacjenci muszą otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Prolia powinni otrzymywać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Optymalny całkowity czas leczenia antyresorpcyjnego osteoporozy (w tym zarówno denosumabem, jak i bisfosfonianami) nie został ustalony. Potrzeba kontynuacji leczenia powinna być oceniana okresowo na podstawie stosunku korzyści do ryzyka stosowania denosumabu u poszczególnych pacjentów, szczególnie po 5 lub więcej latach stosowania (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65) Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 odnośnie do zaleceń dotyczących kontroli stężenia wapnia). Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych długoterminowemu układowemu leczeniu glikokortykosteroidami ze współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Prolia nie należy stosować u dzieci w wieku < 18 lat z uwagi na kwestie bezpieczeństwa związane z wystąpieniem ciężkiej hiperkalcemii i potencjalnego zahamowania wzrostu kości i braku wyrzynania się zębów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Obecnie dostępne dane dotyczące dzieci w wieku od 2 do 17 lat opisano w punktach 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do podawania podskórnego.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy powinna podawać osoba odpowiednio przeszkolona w zakresie techniki wstrzykiwania. Instrukcja dotycząca stosowania, postępowania z lekiem i jego usuwania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Suplementacja wapnia i witaminy D U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów z ryzykiem występowania hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia należy skorygować istniejącą hipokalcemię poprzez odpowiednią podaż wapnia i witaminy D. Kontrolę kliniczną stężenia wapnia zaleca się przed podaniem każdej dawki i u pacjentów ze skłonnością do hipokalcemii w ciągu dwóch tygodni od przyjęcia pierwszej dawki. Jeśli u pacjenta występują podejrzewane objawy hipokalcemii w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8 objawy hipokalcemii), należy określić stężenie wapnia. Należy zachęcać pacjentów, aby zgłaszali objawy wskazujące na hipokalcemię.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.8), z czego większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia, ale hipokalcemia może też pojawić się później. Jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami stanowi dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia hipokalcemii. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub poddawanych dializoterapii występuje większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii z towarzyszącym zwiększeniem stężenia hormonu przytarczyc wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Odpowiednia podaż wapnia, witaminy D oraz regularne kontrolowanie stężenia wapnia jest szczególnie ważne w tej grupie pacjentów, patrz wyżej.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia skórne U pacjentów otrzymujących denosumab mogą wystąpić zakażenia skórne (głównie zapalenie tkanki łącznej) prowadzące do hospitalizacji (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, aby jak najszybciej zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy zapalenia tkanki łącznej. Martwica kości szczęki U pacjentów otrzymujących produkt Prolia z powodu osteoporozy odnotowano rzadkie przypadki martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niewyleczonymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej należy odłożyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego z zastosowaniem stomatologii zapobiegawczej oraz indywidualną ocenę korzyści i ryzyka.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Następujące czynniki ryzyka należy uwzględnić w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta:  moc produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko dla silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz kumulacja dawki w terapii resorpcji kości.  rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie papierosów.  terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi.  nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroba zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zęba). W trakcie leczenia denosumabem należy zachęcać wszystkich pacjentów do dbania o prawidłową higienę jamy ustnej, wykonywania regularnych przeglądów stomatologicznych i niezwłocznego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej takich, jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i należy unikać ich wykonywania w bliskim okresie do podania denosumabu. U pacjentów, u których wystąpi ONJ należy zastosować leczenie przygotowane w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Jeśli to jest możliwe, należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia do czasu wyleczenia i ograniczenia czynników ryzyka. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.8). Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występują także bez związku z terapią antyresorpcyjną.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów, są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, należy dokonać oceny drugiej kości udowej. U pacjentów leczonych denosumabem, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci zgłaszali wystąpienie nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, należy przeprowadzić badanie w kierunku niepełnego złamania kości udowej. Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne (w tym zarówno denosumabem jak i bisfosfonianami) może przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków, takich jak martwica kości szczęki i atypowe złamania kości udowej, ze względu na znaczące zahamowanie przebudowy kości (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zawierających denosumab U pacjentów leczonych denosumabem nie należy jednocześnie stosować innych produktów leczniczych zawierających denosumab (w celu zapobiegania powikłaniom kostnym u dorosłych pacjentów z przerzutami guzów litych do kości). Hiperkalcemia u dzieci i młodzieży Nie należy stosować produktu Prolia u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii. W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Lek zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmów zawierających sorbitol (lub fruktozę). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 60 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu dotyczącym interakcji denosumabu nie wpływał na farmakokinetykę midazolamu, który jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). To oznacza, że denosumab nie powinien zmieniać farmakokinetyki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania denosumabu i hormonalnej terapii zastępczej (estrogen), jednak prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakodynamicznych uważa się za niewielkie. Na podstawie danych z badania ze zmianą leczenia (przejście z alendronianu na denosumab) u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną stwierdzono, że farmakokinetyka i farmakodynamika denosumabu nie uległa zmianie pod wpływem wcześniejszego leczenia alendronianem.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Prolia nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących metod antykoncepcyjnych. Kobiety należy poinformować, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem Prolia oraz w okresie przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Wpływ produktu Prolia będzie prawdopodobnie większy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo czy denosumab przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania prowadzone na genetycznie zmodyfikowanych myszach z RANKL wyłączonym w wyniku usunięcia odpowiedniego genu (a “knockout mouse”) sugerują, że brak RANKL (docelowe miejsce działania denosumabu, patrz punkt 5.1) podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji (patrz punkt 5.3). Decyzję o ewentualnym powstrzymaniu się od karmienia piersią albo leczenia produktem Prolia należy podjąć na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z leczenia produktem Prolia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Prolia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z denosumabem (występują u więcej niż jednego na dziesięciu pacjentów) są bóle mięśniowo-szkieletowe i ból kończyn. U pacjentów stosujących denosumab odnotowano niezbyt częste przypadki zapalenia tkanki łącznej, rzadkie przypadki hipokalcemii, nadwrażliwości, martwicy kości szczęki i atypowego złamania kości udowej (patrz punkty 4.4 i 4.8 – Omówienie wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione poniżej w Tabeli 1 odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych II i III fazy u pacjentów z osteoporozą oraz z rakiem piersi lub gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną i (lub) ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane sklasyfikowano według następującej konwencji (patrz Tabela 1): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania i układów narządowych, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z osteoporozą oraz u pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie układu moczowego
Często	Zakażenie górnych drógoddechowych
Niezbyt często	Zapalenie uchyłka jelita grubego1
Niezbyt często	Zapalenie tkanki łącznej1
Niezbyt często	Zakażenie ucha
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	Nadwrażliwość1
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Rzadko	Hipokalcemia1
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Rwa kulszowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Zaparcia
Często	Dolegliwości brzuszne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka
Często	Wyprysk
Często	Łysienie
Niezbyt często	Liszajowate osutki polekowe1
Bardzo rzadko	Zapalenie naczyń z nadwrażliwości
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból kończyn
Bardzo często	Bóle mięśniowo-szkieletowe1
Rzadko	Martwica kości szczęki1
Rzadko	Atypowe złamania kości udowej1
Nieznana	Martwica kości przewodu słuchowegozewnętrznego2

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

1 Patrz punkt Omówienie wybranych działań niepożądanych. 2. Patrz punkt 4.4. W zbiorczej analizie danych ze wszystkich badań II i III fazy kontrolowanych placebo stwierdzono występowanie objawów grypo-podobnych z częstością zdarzeń wynoszącą 1,2% dla denosumabu oraz 0,7% dla placebo. Mimo iż różnicę tę stwierdzono w zbiorczej analizie wyników, nie była ona widoczna w analizie warstwowej. Omówienie wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem kobiet z osteoporozą pomenopauzalną po podaniu produktu Prolia u około 0,05% (2 z 4050) pacjentek stwierdzono zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l). Zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) nie zgłaszano ani w dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów otrzymujących ablację hormonalną, ani w badaniu klinicznym III fazy kontrolowanym placebo u mężczyzn z osteoporozą.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiej, objawowej hipokalcemii, przeważnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokalcemii, otrzymujących denosumab. Większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia. Przykładami klinicznych oznak ciężkiej, objawowej hipokalcemii są m.in.: wydłużenie odstępu QT, tężyczka, drgawki i zmiany stanu psychicznego (patrz punkt 4.4). Do objawów hipokalcemii w badaniach klinicznych z denosumabem należały parestezje lub sztywność mięśni, drżenie, kurcze i skurcze mięśni. Zakażenia skóry W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo całkowita częstość występowania zakażeń skóry była podobna w grupie placebo i w grupie denosumabu u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną [placebo (1,2%, 50 z 4041) w porównaniu z produktem Prolia (1,5%, 59 z 4050)], u mężczyzn z osteoporozą [placebo (0,8%, 1 z 120) w porównaniu z produktem Prolia (0%, 0 z 120)], u pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego otrzymujących ablację hormonalną [placebo (1,7%, 14 z 845) w porównaniu z produktem Prolia (1,4%, 12 z 860)].

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia skórne prowadzące do hospitalizacji zgłaszano u 0,1% (3 z 4041) kobiet z osteoporozą pomenopauzalną otrzymujących placebo w porównaniu z 0,4% (16 z 4050) kobiet otrzymujących produkt Prolia. Przypadki te dotyczyły głównie zapalenia tkanki łącznej. Zakażenia skórne zgłaszane jako ciężkie działania niepożądane były podobne w grupie placebo (0,6%, 5 z 845) oraz w grupie otrzymującej produkt Prolia (0,6%, 5 z 860) w badaniach z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego. Martwica kości szczęki W badaniach klinicznych z udziałem ogółem 23 148 pacjentów z osteoporozą i rakiem piersi lub gruczołu krokowego, otrzymujących ablację hormonalną ONJ była zgłaszana rzadko – u 16 pacjentów (patrz punkt 4.4). Trzynaście z tych przypadków zaobserwowano podczas badania przedłużonego fazy III u kobiet po menopauzie z osteoporozą przyjmujących denosumab przez okres do 10 lat.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania ONJ wynosiła 0,04% po 3 latach, 0,06% po 5 latach oraz 0,44% po 10 latach leczenia denosumabem. Ryzyko wystąpienia ONJ zwiększało się wraz z czasem przyjmowania denosumabu. Atypowe złamania kości udowej W programie badań klinicznych dotyczących osteoporozy, u pacjentów leczonych denosumabem rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.4). Zapalenie uchyłków jelita grubego W pojedynczym badaniu III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego otrzymujących terapię antyandrogenową (ADT), obserwowano różnicę w częstości występowania zapalenia uchyłków jako działania niepożądanego (1,2% w grupie denosumabu, 0% w grupie placebo). Częstość występowania zapalenia uchyłków była porównywalna w leczonych grupach: u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, u mężczyzn z osteoporozą oraz u kobiet przyjmujących inhibitory aromatazy w leczeniu raka piersi bez przerzutów.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących produkt Prolia zgłaszano rzadkie przypadki nadwrażliwości, w tym wysypkę, pokrzywkę, obrzęk twarzy, rumień i reakcje anafilaktyczne. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym przypadki silnego bólu, były raportowane u pacjentów otrzymujących produkt Prolia po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych bóle mięśniowo-szkieletowe były zgłaszane bardzo często zarówno w grupie denosumabu, jak i placebo. Bóle mięśniowo-szkieletowe prowadzące do przerwania leczenia w badaniu występowały niezbyt często. Liszajowate osutki polekowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie liszajowatych osutek polekowych (np. reakcje przypominające liszaj płaski). Inne szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Prolia u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Działania niepożądane

W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek. Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów dializowanych występowało większe ryzyko pojawienia się hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów dializowanych ważne jest zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Denosumab podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie (dawki skumulowane do 1080 mg przez 6 miesięcy), nie obserwując żadnych dodatkowych działań niepożądanych.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach kości – Inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04 Mechanizm działania Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z tym ligandem, zapobiegając aktywacji jego receptora, RANK, na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości korowej i beleczkowej. Działania farmakodynamiczne Leczenie produktem Prolia powodowało szybkie spowolnienie obrotu kostnego, osiągając po 3 dniach nadir stężenia w surowicy C-telopeptydów typu 1 (CTX), będących markerem resorpcji kości (85% spadek wartości); zmniejszenie tych wartości utrzymywało się przez cały okres pomiędzy podaniem kolejnych dawek.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec każdego okresu dawkowania zmniejszenie wartości CTX było częściowo osłabione względem maksymalnego spadku wynoszącego ≥ 87% do około ≥ 45% (zakres 45-80%), co świadczy o odwracalności działania produktu Prolia na przebudowę kości po zmniejszeniu jego stężenia w surowicy. Działania te utrzymywały się w przypadku kontynuacji leczenia. Po 9 miesiącach od podania ostatniej dawki, markery obrotu kostnego na ogół powracały do wartości sprzed leczenia. Po wznowieniu leczenia zmniejszenie stężenia CTX pod wpływem denosumabu było podobne do tego, jakie obserwowano u pacjentów rozpoczynających leczenie denosumabem. Immunogenność W badaniach klinicznych nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących przeciwko denosumabowi. Po zastosowaniu czułego testu immunologicznego u < 1% pacjentów leczonych denosumabem przez okres do 5 lat stwierdzono dodatni wynik na obecność nieneutralizujących przeciwciał wiążących przy braku dowodów świadczących o zmianach w farmakokinetyce, toksyczności lub odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet z osteoporozą po menopauzie Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u kobiet po menopauzie (7808 kobiet w wieku 60-91 lat, z których 23,6% miało przebyte złamanie kręgu) z początkowym wskaźnikiem gęstości mineralnej kości (ang. BMD – Bone Mineral Density) T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub całego biodra wynoszącym pomiędzy -2,5 a -4,0 oraz średnim bezwzględnym 10-letnim prawdopodobieństwem złamania wynoszącym 18,60% (decyle: 7,9-32,4%) w przypadku dużego złamania w przebiegu osteoporozy oraz 7,22% (decyle: 1,4-14,9%) w przypadku złamania biodra. Z badania wykluczono kobiety z innymi chorobami lub stosujące inne leczenie o możliwym wpływie na kości. Pacjentki otrzymywały codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na złamania kręgów Leczenie produktem Prolia istotnie zmniejszało ryzyko nowych złamań kręgów po 1, 2 i 3 latach (p < 0,0001) (patrz Tabela 2). Tabela 2. Wpływ produktu Prolia na ryzyko nowych złamań kręgów

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniem (%)	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (%)(95% CI)	Względne zmniejszenie ryzyka (%)(95% CI)
Placebo n = 3906	Prolia n = 3902
0-1 rok	2,2	0,9	1,4 (0,8; 1,9)	61 (42, 74)**
0-2 lata	5,0	1,4	3,5 (2,7; 4,3)	71 (61, 79)**
0-3 lata	7,2	2,3	4,8 (3,9; 5,8)	68 (59, 74)*

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiza eksploracyjna Wpływ na złamania biodra Wykazano, że produkt Prolia powodował 40% względne zmniejszenie ryzyka (0,5% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) złamania biodra w okresie 3 lat (p < 0,05). Częstość występowania złamań biodra wyniosła 1,2% w grupie placebo w porównaniu z 0,7% w grupie produktu Prolia po 3 latach. W analizie post-hoc u kobiet w wieku > 75 lat obserwowano 62% względne zmniejszenie ryzyka po zastosowaniu produktu Prolia (1,4% bezwzględne zmniejszenie ryzyka, p < 0,01). Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Produkt Prolia znacznie zmniejszał ryzyko wszystkich rodzajów złamań/we wszystkich grupach (patrz Tabela 3). Tabela 3. Wpływ produktu Prolia na ryzyko złamań klinicznych w okresie 3 lat

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniem (%)+	Bezwzględne zmniejszenieryzyka (%) (95% CI)	Względne zmniejszenieryzyka (%) (95% CI)
Placebon = 3906	Prolian = 3902
Wszystkie złamania kliniczne1	10,2	7,2	2,9 (1,6; 4,2)	30 (19, 41)***
Kliniczne złamania kręgów	2,6	0,8	1,8 (1,2; 2,4)	69 (53, 80)***
Złamania pozakręgowe2	8,0	6,5	1,5 (0,3; 2,7)	20 (5, 33)**
Duże złamania pozakręgowe3	6,4	5,2	1,2 (0,1; 2,2)	20 (3, 34)*
Duże złamania osteoporotyczne4	8,0	5,3	2,7 (1,6; 3,9)	35 (22, 45)***

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (drugorzędowy punkt końcowy włączony do korekty poziomu istotności uwzględniającej liczebność porównań), ***p ≤ 0,0001 + Częstość występowania zdarzeń na podstawie analizy Kaplana-Meiera po 3 latach. 1. Włączając kliniczne złamania kręgów i złamania pozakręgowe. 2. Z wyjątkiem złamań kręgów, czaszki, twarzy, żuchwy, śródręcza oraz paliczków palców dłoni i stóp. 3. Włączając miednicę, dalszą nasadę kości udowej, bliższą nasadę kości piszczelowej, żebra, bliższą nasadę kości ramiennej, przedramię i biodro. 4. Włączając kliniczne złamania kręgów, złamania biodra, przedramienia i kości ramiennej, zgodne z definicją WHO. U kobiet z początkowymi wartościami BMD szyjki kości udowej ≤ -2,5 produkt Prolia zmniejszał ryzyko złamań pozakręgowych (35% względne zmniejszenie ryzyka, 4,1% bezwzględne zmniejszenie ryzyka, p < 0,001, analiza eksploracyjna).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości występowania nowych złamań kręgów, złamań biodra lub złamań pozakręgowych pod wpływem produktu Prolia w okresie 3 lat było zgodne, niezależnie od początkowego ryzyka złamania w okresie 10 lat. Wpływ na gęstość mineralną kości W porównaniu z placebo produkt Prolia istotnie zwiększał BMD we wszystkich oznaczanych punktach klinicznych po 1, 2 i 3 latach. Produkt Prolia powodował wzrost BMD o 9,2% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 6,0% w całym biodrze, 4,8% w szyjce kości udowej, 7,9% w krętarzu, 3,5% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej oraz 4,1% w całym ciele w okresie 3 lat (wszystkie wartości p < 0,0001). W badaniach klinicznych oceniających wpływ przerwania terapii produktem Prolia, wartość BMD powróciła w przybliżeniu do wartości sprzed leczenia i utrzymywała się na poziomie wyższym niż w grupie placebo w okresie 18 miesięcy od podania ostatniej dawki.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te wskazują, że w celu utrzymania działania produktu konieczne jest kontynuowanie leczenia produktem Prolia. Wznowienie terapii produktem Prolia spowodowało wzrost wartości BMD podobny do tego, jaki obserwowano po pierwszym podaniu leku. Otwarte przedłużone badanie leczenia osteoporozy pomenopauzalnej Łącznie 4550 pacjentek (2343 otrzymujących produkt Prolia i 2207 placebo), które pominęły przyjęcie najwyżej jednej dawki produktu badanego w opisanym powyżej badaniu głównym i odbyły wizytę w 36. miesiącu badania, wyraziło zgodę na udział w 7-letnim, międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu z jedną grupą leczenia, prowadzonym w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Prolia. Wszystkie pacjentki biorące udział w tym przedłużonym badaniu otrzymywały produkt Prolia w dawce 60 mg co 6 miesięcy oraz codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 g) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 2626 pacjentek (58% kobiet włączonych do przedłużonego badania, tj. 34% kobiet włączonych do głównego badania) zakończyło przedłużoną fazę badania. U pacjentek przyjmujących produkt Prolia przez okres do 10 lat wartość BMD wzrosła od wartości początkowej o 21,7% w lędźwiowym odcinku kręgosłupa, o 9,2% w całym biodrze, o 9,0% w szyjce kości udowej, o 13,0% w krętarzu i o 2,8% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej. W momencie zakończenia badania średnia wartość BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa u pacjentów leczonych przez 10 lat wynosiła (-1,3). Częstość występowania złamań oceniono jako punkt końcowy bezpieczeństwa, ale skuteczność w zapobieganiu złamaniom nie mogła zostać oceniona ze względu na dużą liczbę przypadków przerwania leczenia oraz otwarty model badania. Łączna częstość występowania nowych złamań kręgów i złamań pozakręgowych u pacjentów stosujących denosumab przez okres 10 lat (n = 1278) wynosiła odpowiednio 6,8% oraz 13,1%.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania, częstość występowania złamań była wyższa. W czasie przedłużonej fazy badania stwierdzono 13 potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki i dwa potwierdzone przypadki atypowego złamania kości udowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn z osteoporozą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prolia podawanego raz na 6 miesięcy przez 1 rok badano u 242 mężczyzn w wieku 31-84 lata. Pacjenci z eGFR (ang. estimated glomerular filtration rate, szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej) < 30 ml/min•1,73 m 2 zostali wyłączeni z badania. Wszyscy mężczyźni otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 j.m.). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana procentowa wartości BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nie oceniano skuteczności przeciwzłamaniowej.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Prolia znacząco zwiększał BMD we wszystkich ocenianych lokalizacjach klinicznych, względem grupy placebo po 12 miesiącach: 4,8% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 2,0% w całym biodrze, 2,2% w szyjce kości udowej, 2,3% w krętarzu i 0,9% w 1/3 dalszej nasady kości promieniowej (wszystkie wartości p < 0,05). W odcinku lędźwiowym kręgosłupa produkt Prolia zwiększył BMD od początkowej wartości u 94,7% mężczyzn w ciągu 1 roku. Znaczące zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu zaobserwowano po 6 miesiącach (p < 0,0001). Ocena histologii kości u kobiet po menopauzie i mężczyzn z osteoporozą Histologię kości oceniano u 62 kobiet z osteoporozą pomenopauzalną lub małą masą kostną, u których nigdy wcześniej nie leczono osteoporozy, lub które przeszły z wcześniejszego leczenia alendronianem na terapię produktem Prolia prowadzoną przez 1-3 lata.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesiąt dziewięć kobiet z osteoporozą pomenopauzalną było poddanych biopsji kości w pierwszej części badania, w miesiącu 24. (n = 41) i (lub) w badaniu kontynuacyjnym, w miesiącu 84. (n = 22). Histologię kości oceniano również u 17 mężczyzn z osteoporozą po 1-rocznej terapii produktem Prolia. Uzyskane wyniki biopsji kości wykazały prawidłową strukturę i jakość kości oraz brak dowodów wskazujących na ubytki mineralizacji, występowanie kości splotowatej lub zwłóknienia szpiku. Wyniki badań histomorfometrycznych wykonanych u kobiet po menopauzie z osteoporozą w czasie badania przedłużonego wykazały, że antyresorpcyjne działanie produktu Prolia, mierzone częstością aktywacji i szybkością tworzenia tkanki kostnej, nie zmieniało się w czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z terapią antyandrogenową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prolia podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u mężczyzn z histologicznie potwierdzonym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, leczonych ADT (1468 mężczyzn w wieku 48-97 lat), u których stwierdzono zwiększone ryzyko złamań (zdefiniowane jako > 70 lat lub < 70 lat z BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całego biodra lub szyjki kości udowej < -1,0 lub złamaniem osteoporotycznym w wywiadzie).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy mężczyźni otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Produkt Prolia po 3 latach spowodował istotne zwiększenie BMD we wszystkich oznaczanych lokalizacjach klinicznych, w porównaniu z zastosowaniem placebo: 7,9% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 5,7% w całym biodrze, 4,9% w szyjce kości udowej, 6,9% w krętarzu, 6,9% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej oraz 4,7% w całym ciele (wszystkie wartości p < 0,0001). W prospektywnej analizie eksploracyjnej istotny wzrost BMD obserwowano w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu już po upływie 1 miesiąca od podania dawki początkowej. Wykazano, że produkt Prolia spowodował istotne względne zmniejszenie ryzyka wystąpienia nowych złamań kręgów: 85% (1,6% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 1 roku, 69% (2,2% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 2 latach i 62% (2,4% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 3 latach (wszystkie wartości p < 0,01).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z leczeniem adjuwantowym inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prolia podawanego raz na 6 miesięcy przez 2 lata badano u kobiet z rakiem piersi bez przerzutów (252 kobiety w wieku 35-84 lat) i początkowymi wartościami BMD T-score pomiędzy -1,0 a -2,5 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze i szyjce kości udowej. Wszystkie kobiety otrzymywały codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana procentowa w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nie oceniano skuteczności przeciwzłamaniowej. Po 2 latach produkt Prolia powodował znaczny wzrost BMD w porównaniu z grupą placebo we wszystkich ocenianych lokalizacjach klinicznych o: 7,6% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 4,7% w całym biodrze, 3,6% w szyjce kości udowej, 5,9% w krętarzu, 6,1% w 1/3 dalszej nasady kości promieniowej oraz 4,2% w całym ciele (wszystkie wartości p < 0,0001).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie utraty masy kostnej związanej z układowym leczeniem glikokortykosteroidami Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prolia badano u 795 pacjentów (70% kobiet i 30% mężczyzn) w wieku od 20 do 94 lat leczonych prednizonem (lub jego odpowiednikiem), przyjmowanym doustnie w dawce ≥ 7,5 mg na dobę. Badano dwie subpopulacje: kontynuującą leczenie glikokortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 7,5 mg na dobę przez ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 505) i rozpoczynającą leczenie glikokortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 7,5 mg na dobę przez < 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 290). Pacjentów zrandomizowano (1:1) do grupy przyjmującej produkt Prolia w dawce 60 mg w podaniu podskórnym co 6 miesięcy lub przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 5 mg raz na dobę (grupa kontrolna otrzymująca substancję czynną) przez 2 lata.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 j.m.). Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. Bone Mineral Density, BMD) W subpopulacji kontynuującej leczenie glikokortykosteroidami wykazano, że produkt Prolia powodował większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z ryzedronianem w ocenie po 1 roku (produkt Prolia 3,6%, ryzedronian 2,0%; p < 0,001) i po 2 latach (produkt Prolia 4,5%, ryzedronian 2,2%; p < 0,001). W subpopulacji rozpoczynającej leczenie glikokortykosteroidami wykazano, że produkt Prolia powodował większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z ryzedronianem w ocenie po 1 roku (produkt Prolia 3,1%, ryzedronian 0,8%; p < 0,001) i po 2 latach (produkt Prolia 4,6%, ryzedronian 1,5%; p < 0,001).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto wykazano, że produkt Prolia w porównaniu z ryzedronianem powodował istotnie większy wzrost średniej wartości procentowej BMD względem wartości początkowej w całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu. Projekt badania nie umożliwiał wykazania różnic w odniesieniu do złamań. Po 1 roku częstość występowania u uczestników badania nowych złamań kręgów stwierdzonych w badaniu radiologicznym wynosiła 2,7% (denosumab) w porównaniu z 3,2% (ryzedronian). Częstość występowania u uczestników badania złamań pozakręgowych wynosiła 4,3% (denosumab) w porównaniu z 2,5% (ryzedronian). Po 2 latach wartości te wynosiły odpowiednio 4,1% w porównaniu z 5,8% w przypadku nowych złamań kręgów rozpoznanych w badaniu radiologicznym oraz 5,3% w porównaniu z 3,8% w przypadku złamań pozakręgowych. Większość złamań występowała w subpopulacji kontynuującej leczenie glikokortykosteroidami.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie fazy III z jedną grupą leczenia oceniające skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę u dzieci z wrodzoną łamliwością kości, w wieku od 2 do 17 lat, spośród których 52,3% było płci męskiej, a 88,2% należało do rasy kaukaskiej. Łącznie 153 uczestników początkowo otrzymywało podskórnie (SC) denosumab w dawce 1 mg/kg mc., maksymalnie do 60 mg, co 6 miesięcy przez 36 miesięcy. Sześćdziesięciu uczestników przeszło na dawkowanie co 3 miesiące. W 12. miesiącu w przypadku dawkowania co 3 miesiące, zmiana średniej najmniejszych kwadratów (LS) (błąd standardowy, SE) wartości wskaźnika Z-score BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa względem wartości początkowej wyniosła 1,01 (0,12). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas dawkowania co 6 miesięcy były: ból stawów (45,8%), ból kończyn (37,9%), ból pleców (32,7%) i nadmiar wapnia w moczu (32,0%).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hiperkalcemię zgłaszano podczas dawkowania co 6 miesięcy (19%) i co 3 miesiące (36,7%). Ciężkie działania niepożądane w postaci hiperkalcemii (13,3%) zgłaszano podczas dawkowania co 3 miesiące. W badaniu przedłużonym (N = 75) podczas dawkowania co 3 miesiące obserwowano ciężkie działania niepożądane w postaci hiperkalcemii (18,5%). Badania zakończono przedwcześnie z powodu wystąpienia zdarzeń zagrażających życiu i hospitalizacji z powodu hiperkalcemii (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu Prolia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu utraty masy kostnej spowodowanej ablacją hormonalną i w podgrupach populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu osteoporozy. Patrz punkt 4.2 dotyczący stosowania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu dawki 1,0 mg/kg mc., zbliżonej do zatwierdzonej dawki 60 mg, pole pod krzywą AUC wynosiło 78% w porównaniu z dożylnym podaniem dawki tej samej wielkości. W przypadku dawki podskórnej 60 mg maksymalne stężenie denosumabu w surowicy (C max ) wynoszące 6 μg/ml (zakres 1-17 μg/ml) wystąpiło po 10 dniach (zakres 2-28 dni). Metabolizm Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów podobnie jak immunoglobulina naturalna i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju w mechanizmach przemian wątrobowych. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Po osiągnięciu C max stężenie w surowicy zmniejszało się, z okresem półtrwania wynoszącym 26 dni (zakres 6-52 dni) w okresie 3 miesięcy (zakres 1,5-4,5 miesiąca).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pięćdziesięciu trzech procent (53%) pacjentów stężenia denosumabu były nieoznaczalne po upływie 6 miesięcy od podania dawki. Po podaniu wielokrotnych dawek podskórnych w wysokości 60 mg raz na 6 miesięcy nie obserwowano kumulacji ani zmian w farmakokinetyce denosumabu wraz z upływem czasu. Tworzenie się przeciwciał wiążących przeciwko denosumabowi nie miało wpływu na farmakokinetykę denosumabu, która była podobna u kobiet i mężczyzn. Wydaje się, że wiek (28-87 lat), rasa i stan chorobowy (mała masa kostna lub osteoporoza; rak gruczołu krokowego i piersi) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę denosumabu. Obserwowano pewną zależność pomiędzy większą masą ciała a mniejszą ekspozycją określaną na podstawie AUC i C max . Zależność ta nie jest jednak uważana za klinicznie istotną, ponieważ działania farmakodynamiczne oceniane na podstawie markerów obrotu kostnego i wzrostu BMD były zgodne dla masy ciała w szerokim zakresie wartości.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość W badaniach nad ustaleniem dawki optymalnej denosumab charakteryzował się nieliniową farmakokinetyką zależną od dawki z mniejszym klirensem po podaniu większych dawek lub w większych stężeniach, ale w przybliżeniu proporcjonalnymi do dawki wzrostami AUC dla dawek od 60 mg. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem 55 pacjentów z różnym stopniem czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę denosumabu. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeciwciała monoklonalne nie są na ogół eliminowane w mechanizmie przemian wątrobowych. Nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denosumabu. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Prolia nie należy stosować u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości (N = 153) we wszystkich grupach wiekowych maksymalne stężenie denosumabu w surowicy obserwowano w dniu 10. W przypadku dawkowania co 3 miesiące i co 6 miesięcy średnie minimalne stężenie denosumabu w surowicy było wyższe u dzieci w wieku od 11 do 17 lat, podczas gdy u dzieci w wieku od 2 do 6 lat średnie minimalne stężenie było najniższe.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na małpach cynomolgus z zastosowaniem dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych dawki denosumabu skutkujące 100-150 razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki zalecanej u ludzi nie miały wpływu na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego, płodność u samców i samic oraz nie powodowała działań toksycznych w wybranych narządach docelowych. Nie przeprowadzono standardowych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne denosumabu, ponieważ badania te nie mają odniesienia do tej substancji. Jednak ze względu na jej właściwości jest mało prawdopodobne, aby denosumab miał jakiekolwiek działanie genotoksyczne. Możliwego działania rakotwórczego denosumabu nie oceniano w długotrwałych badaniach na zwierzętach. W badaniach przedklinicznych prowadzonych na myszach pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano u płodów zaburzenia tworzenia się węzłów chłonnych.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano również brak laktacji spowodowany zahamowaniem dojrzewania gruczołów sutkowych (rozwój gruczołów zrazikowo-pęcherzykowych w okresie ciąży). W badaniu prowadzonym na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, w dawkach skutkujących do 99-razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki stosowanej u ludzi (60 mg co 6 miesięcy), nie stwierdzono szkodliwego wpływu na samicę lub płód. W tym badaniu nie badano węzłów chłonnych płodu. W innym badaniu prowadzonym na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab przez całą ciążę w dawkach skutkujących 119-razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki stosowanej u ludzi (60 mg co 6 miesięcy), stwierdzono zwiększoną częstość martwych urodzeń i śmiertelności poporodowej; nieprawidłowy wzrost kości, powodujący mniejszą ich wytrzymałość, zmniejszoną hematopoezę i nieprawidłowe ustawienie zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i spowolnienie wzrostu w okresie noworodkowym.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie została ustalona wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do wpływu na rozrodczość. Po 6 miesiącach od narodzin obserwowano cofnięcie się zmian kostnych i nie stwierdzono wpływu leczenia na wyrzynanie się zębów. Utrzymywało się jednak działanie na węzły chłonne i nieprawidłowe ustawienie zębów, a u jednego osobnika stwierdzono mineralizację licznych tkanek w stopniu od minimalnego do umiarkowanego (związek z leczeniem niepewny). Nie stwierdzono oznak świadczących o szkodliwym działaniu na samicę przed porodem; rzadko obserwowano działania niepożądane u samicy podczas porodu. Rozwój gruczołów sutkowych u samicy przebiegał w sposób prawidłowy. W przedklinicznych badaniach kości prowadzonych na małpach poddanych długotrwałemu leczeniu denosumabem przypadki zmniejszenia obrotu kostnego były związane z poprawą wytrzymałości kości i ich prawidłowym obrazem histologicznym.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp leczonych denosumabem po wycięciu jajników obserwowano przemijające zmniejszenie stężenia wapnia oraz przemijające zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc. U genetycznie zmodyfikowanych samców myszy z ekspresją huRANKL (ang. „knock-in mice”), poddanych złamaniu kości korowej, denosumab opóźniał usunięcie chrząstki i przebudowę kostniny w porównaniu z grupą kontrolną, nie obserwowano jednak niekorzystnego wpływu na siłę biomechaniczną. Myszy pozbawione RANK lub RANKL (patrz punkt 4.6) charakteryzowały się zmniejszoną masą ciała, mniejszym wzrostem kości oraz brakiem wyrzynania się zębów. U nowonarodzonych szczurów zahamowanie ligandu RANKL (docelowego miejsca działania denosumabu) po dużych dawkach osteoprotegeryny związanej z Fc (OPG-Fc) powodowało zahamowanie wzrostu kości i wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne w tym modelu po przerwaniu podawania inhibitorów RANKL.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U dorastających naczelnych otrzymujących dawki denosumabu 27 i 150 razy większe (10 i 50 mg/kg mc.) od ekspozycji klinicznej obserwowano nieprawidłowe płytki wzrostu. Dlatego leczenie denosumabem może zaburzać wzrost kości u dzieci z otwartymi płytkami wzrostu oraz może hamować wyrzynanie się zębów.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty* Sodu wodorotlenek (dla dostosowania pH)* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań * Po wymieszaniu kwasu octowego z wodorotlenkiem sodu tworzy się bufor octanowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt Prolia może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) do 30 dni w oryginalnym opakowaniu. Produkt musi zostać zużyty w tym 30-dniowym okresie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jeden ml roztworu w jednorazowej ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę ze stali nierdzewnej o rozmiarze 27 G, z zabezpieczeniem igły lub bez takiego zabezpieczenia.

CHPL leku Prolia, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawki dostępne są w pojedynczym opakowaniu typu blister (ampułko-strzykawka z zabezpieczeniem igły lub bez takiego zabezpieczenia) lub bez opakowania typu blister (tylko ampułko-strzykawka bez zabezpieczenia igły). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Przed podaniem roztwór należy uważnie obejrzeć. Nie należy wstrzykiwać roztworów zawierających drobiny, mętnych lub przebarwionych.  Nie wstrząsać.  Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wkłucia należy przed wstrzyknięciem odczekać, aż zawartość ampułko-strzykawki osiągnie temperaturę pokojową (do 25°C), a roztwór wstrzykiwać powoli.  Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XGEVA 120 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 120 mg denosumabu w 1,7 ml roztworu (70 mg/ml). Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym z linii komórkowej ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego ) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 1,7 ml roztworu zawiera 78 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Klarowny roztwór, w kolorze bezbarwnym do lekko żółtego, który może zawierać śladowe ilości półprzezroczystych do białych cząstek białkowych.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, konieczność napromieniania kości, ucisk rdzenia kręgowego lub konieczność wykonywania zabiegów operacyjnych kości) u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości (patrz punkt 5.1). Leczenie dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u których zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu XGEVA powinno być wykonywane pod nadzorem fachowego pracownika ochrony zdrowia. Dawkowanie Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę, jeśli nie występuje u nich hiperkalcemia (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem XGEVA powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Zapobieganie powikłaniom kostnym u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości Zalecana dawka wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię. Guz olbrzymiokomórkowy kości Zalecana dawka produktu XGEVA wynosi 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub ramię. W 8. i 15. dniu pierwszego miesiąca leczenia podaje się dodatkowe dawki wynoszące 120 mg.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Pacjenci uczestniczący w II fazie badania klinicznego, po przebytej całkowitej resekcji guza olbrzymiokomórkowego kości, byli leczeni przez dodatkowe 6 miesięcy po operacji, zgodnie z protokołem badania. Pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości należy regularnie badać, aby upewnić się, że wciąż odnoszą oni korzyści z leczenia. U pacjentów przyjmujących produkt XGEVA nie oceniono skutku przerwania lub zaprzestania leczenia, jednakże ograniczone dane dotyczące tych pacjentów nie wskazują na możliwość wystąpienia efektu z „odbicia” po zakończeniu leczenia. Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 dotyczący zaleceń kontrolowania stężenia wapnia, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat) Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu XGEVA u dzieci (w wieku < 18 lat) nie zostały ustalone, z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości. Nie zaleca się stosowania produktu XGEVA u dzieci (w wieku < 18 lat), z wyjątkiem młodzieży (w wieku 12-17 lat) z dojrzałym układem kostnym, u której występuje guz olbrzymiokomórkowy kości (patrz punkt 4.4). Leczenie młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u której występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u której zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie: dawkowanie jest takie samo jak dla pacjentów dorosłych. Zahamowanie RANK/ligand RANK (RANKL) w badaniach na zwierzętach było związane z zahamowaniem wzrostu kości i brakiem wyrzynania się zębów.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Zmiany te były częściowo odwracalne po ustaniu hamowania RANKL (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Do podawania podskórnego. Instrukcja dotycząca stosowania, postępowania z lekiem i jego usuwania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka, nieleczona hipokalcemia (patrz punkt 4.4). Niezagojone rany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Suplementacja wapnia i witaminy D U wszystkich pacjentów konieczna jest suplementacja wapnia i witaminy D, chyba, że występuje hiperkalcemia (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Przed rozpoczęciem leczenia produktem XGEVA konieczne jest skorygowanie istniejącej hipokalcemii. Hipokalcemia może pojawić się w każdym momencie leczenia produktem XGEVA. Kontrolowanie stężenia wapnia należy prowadzić (i) przed podaniem pierwszej dawki produktu XGEVA, (ii) w okresie 2 tygodni po podaniu pierwszej dawki, (iii) jeśli wystąpią objawy wskazujące na hipokalcemię (objawy – patrz punkt 4.8). Dodatkową kontrolę stężenia wapnia należy rozważyć także podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju hipokalcemii lub jeżeli wymaga tego stan pacjenta. Pacjentów należy zachęcać do zgłaszania objawów wskazujących na hipokalcemię.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli hipokalcemia wystąpi w trakcie leczenia produktem XGEVA, konieczne może być zastosowanie dodatkowej suplementacji wapnia i dodatkowego monitorowania. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem) (patrz punkt 4.8); większość przypadków występowała w okresie pierwszych tygodni leczenia, lecz mogą one wystąpić także w późniejszym czasie. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub otrzymujący dializoterapię są narażeni na większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko wystąpienia hipokalcemii i towarzyszącego jej zwiększenia stężenia hormonu przytarczyc jest tym większe, im wyższy jest stopień nasilenia zaburzeń czynności nerek. Regularne kontrolowanie stężenia wapnia w tej grupie pacjentów jest szczególnie ważne.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki (ONJ) U pacjentów otrzymujących produkt XGEVA odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia powinno zostać odroczone u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej. Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i przeprowadzenie stomatologicznych zabiegów zapobiegawczych oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Następujące czynniki ryzyka powinny zostać uwzględnione w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta:  siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko w przypadku silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej;  rak, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu;  terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi;  nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, uprzednio występująca choroba zębów, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów). Podczas leczenia denosumabem wszyscy pacjenci powinni dbać o właściwą higienę jamy ustnej, mieć zapewnioną rutynową opiekę stomatologa oraz niezwłocznie zgłaszać wszelkie objawy występujące w obrębie jamy ustnej, w tym ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i powinno unikać się ich wykonywania w bliskim okresie do podania produktu XGEVA.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan leczenia pacjentów, u których wystąpi ONJ, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym i stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu XGEVA do czasu wyleczenia i, jeśli to możliwe, ograniczenia czynników ryzyka. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występowały także bez związku z terapią antyresorpcyjną. Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, powinna zostać oceniona druga kość udowa. U pacjentów leczonych produktem XGEVA, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej, należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci byli poinformowani o potrzebie zgłaszania wystąpienia nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, powinno się przeprowadzić badanie w kierunku niekompletnego złamania kości udowej. Hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości i u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu W okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po zakończeniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych produktem XGEVA zgłaszano klinicznie istotną hiperkalcemię wymagającą hospitalizacji i powikłaną ostrym uszkodzeniem nerek. Po zakończeniu terapii należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperkalcemii, rozważyć wykonywanie okresowych badań stężenia wapnia w surowicy oraz ponownie ocenić potrzebę suplementacji wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu XGEVA u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu (patrz punkt 4.2). W tej grupie pacjentów zgłaszano również klinicznie istotną hiperkalcemię w okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po przerwaniu terapii. Inne Pacjenci leczeni produktem XGEVA nie powinni być równocześnie leczeni innymi produktami leczniczymi zawierającymi denosumab (z powodu osteoporozy). Pacjenci leczeni produktem XGEVA nie powinni być równocześnie leczeni bisfosfonianami. Uzłośliwienie guza olbrzymiokomórkowego kości lub progresja do choroby przerzutowej jest zdarzeniem występującym niezbyt często i znanym ryzykiem u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pacjentów należy obserwować w kierunku radiologicznych oznak nowotworu złośliwego oraz nowego ogniska rozrzedzenia struktury kostnej lub osteolizy. Dostępne dane kliniczne nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka złośliwienia u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych produktem XGEVA.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 120 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach klinicznych produkt XGEVA był podawany równocześnie ze standardowymi terapiami przeciwnowotworowymi oraz pacjentom przyjmującym wcześniej bisfosfoniany. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w minimalnym stężeniu w surowicy oraz we właściwościach farmakodynamicznych denosumabu (stężenie N-telopeptydu w moczu skorygowane o stężenie kreatyniny, uNTx/Cr) podawanego w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) hormonoterapią lub po wcześniejszej ekspozycji na bisfosfoniany podawane dożylnie.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt XGEVA nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących metod antykoncepcyjnych. Kobietom należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem XGEVA oraz w okresie przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Wpływ produktu XGEVA będzie większy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania prowadzone na myszach z usuniętym genem RANKL sugerują, że brak RANKL podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych, prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji (patrz punkt 5.3). Decyzja o ewentualnym powstrzymaniu się od karmienia piersią lub leczenia produktem XGEVA musi być podjęta na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XGEVA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa jest spójny we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach produktu XGEVA. Po podaniu produktu XGEVA bardzo często odnotowywano hipokalcemię, przede wszystkim w ciągu pierwszych 2 tygodni. Hipokalcemia może być ciężka i objawowa (patrz punkt 4.8 – omówienie wybranych działań niepożądanych). Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy było na ogół odpowiednio wyrównywane przez suplementację wapnia i witaminy D. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi produktu XGEVA są bóle mięśniowo-szkieletowe. U pacjentów otrzymujących produkt XGEVA odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (patrz punkt 4.4 oraz punkt 4.8 – opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w czterech badaniach klinicznych III fazy, dwóch badaniach klinicznych II fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu klasyfikowano w oparciu o częstość występowania (patrz Tabela 1): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania i układów narządowych działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, szpiczakiem plazmocytowym lub z guzem olbrzymiokomórkowym kości

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy)	Często	Nowy nowotwór pierwotny1
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	Nadwrażliwość na lek1
Rzadko	Reakcja anafilaktyczna1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hipokalcemia1, 2
Często	Hipofosfatemia
Niezbyt często	Hiperkalcemia po przerwaniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości3
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Duszność

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Często	Ekstrakcja zęba
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Nadmierna potliwość
Niezbyt często	Liszajowate osutki polekowe1
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśniowo-szkieletowy1
Często	Martwica kości szczęki1
Niezbyt często	Atypowe złamania kości udowej1
Nieznana	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego3,4

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

1 Patrz punkt Omówienie wybranych działań niepożądanych 2. Patrz punkt Inne szczególne populacje pacjentów 3. Patrz punkt 4.4 4. Efekt klasy terapeutycznej Omówienie wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W badaniach klinicznych, dotyczących profilaktyki zdarzeń związanych z układem kostnym, odnotowano częstsze występowanie hipokalcemii wśród osób leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Hipokalcemia występowała najczęściej w badaniu fazy III u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Występowanie hipokalcemii zgłoszono u 16,9% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 12,4% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 3. stopnia wystąpiło u 1,4% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 0,6% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 4. stopnia wystąpiło u 0,4% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 0,1% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W trzech badaniach klinicznych fazy III kontrolowanych aktywnym leczeniem, u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, hipokalcemię zaobserwowano u 9,6% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 5,0% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 3. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów leczonych produktem XGEVA oraz u 1,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy 4. stopnia wystąpiło u 0,6% pacjentów leczonych produktem XGEVA i u 0,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (patrz punkt 4.4). W dwóch jednoramiennych badaniach fazy II z udziałem pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości hipokalcemia wystąpiła u 5,7% pacjentów. Żadne z działań niepożądanych nie zostało uznane za ciężkie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem); większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Do klinicznych objawów ciężkiej objawowej hipokalcemii należą: wydłużenie odcinka QT, tężyczka, drgawki i zaburzenia świadomości (w tym śpiączka) (patrz punkt 4.4). Do objawów hipokalcemii obserwowanych podczas badań klinicznych należały parestezje lub sztywność mięśni, drżenia, kurcze i skurcze mięśni. Martwica kości szczęki (ONJ) W badaniach klinicznych częstość występowania ONJ była wyższa przy dłuższej ekspozycji na produkt; ONJ była również diagnozowana po zakończeniu leczenia produktem XGEVA z większością przypadków występujących w ciągu 5 miesięcy od podania ostatniej dawki. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z ONJ lub zapaleniem kości i szpiku w obrębie szczęki w wywiadzie, aktywną chorobą zębów lub szczęki wymagającą zabiegu chirurgicznego, pacjentów po przebytym zabiegu chirurgicznym zębów lub jamy ustnej, u których nie doszło jeszcze do wygojenia ran i pacjentów, u których planowany jest inwazyjny zabieg stomatologiczny.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki zdarzeń związanych z układem kostnym odnotowano częstsze występowanie martwicy kości szczęki wśród osób leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Martwica kości szczęki występowała najczęściej w badaniu fazy III u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. W fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby w tym badaniu martwicę kości szczęki potwierdzono u 5,9% pacjentów leczonych produktem XGEVA (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres od 1 do 52) i u 3,2% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. W momencie ukończenia fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby w tym badaniu częstość występowania przypadków potwierdzonej martwicy kości szczęki skorygowana względem pacjento-lat obserwacji w grupie leczonej produktem XGEVA (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres od 1 do 52) wyniosła 2,0 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 5,0 w drugim roku, a następnie 4,5.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia martwicy kości szczęki, wyniosła 18,7 miesiąca (zakres: 1 – 44). W podstawowym etapie leczenia w trzech badaniach klinicznych fazy III, kontrolowanych aktywnym leczeniem z udziałem pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, wystąpienie ONJ potwierdzono u 1,8% pacjentów leczonych produktem XGEVA (mediana czasu ekspozycji wyniosła 12,0 miesięcy: zakres: 0,1 – 40,5) i u 1,3% pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Charakterystyka kliniczna obserwowanych przypadków była zbliżona dla obu grup badanych. Wśród pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem ONJ większość (81% w obu grupach pacjentów) przeszła ekstrakcję zęba, nie zachowywała odpowiedniej higieny jamy ustnej i (lub) stosowała aparaty nazębne. Większość pacjentów otrzymywała w danym momencie lub wcześniej chemioterapię.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Badania z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub rakiem gruczołu krokowego obejmowały fazę wydłużenia leczenia produktem XGEVA (mediana całkowitej ekspozycji wyniosła 14,9 miesiąca; zakres: 0,1 – 67,2). Podczas fazy wydłużenia leczenia, ONJ potwierdzono u 6,9% pacjentów z rakiem piersi i rakiem gruczołu krokowego. Skorygowana o pacjento-lata całkowita częstość występowania potwierdzonej ONJ wyniosła 1,1 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 3,7 w drugim roku leczenia, a następnie 4,6. Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 20,6 miesiąca (zakres: 4 – 53). Nierandomizowane, retrospektywne badanie obserwacyjne z udziałem 2877 pacjentów z rakiem leczonym produktem XGEVA lub kwasem zoledronowym, prowadzone na terenie Szwecji, Danii i Norwegii, wykazało, że w ciągu 5 lat odsetek zachorowań na potwierdzoną medycznie ONJ wyniósł 5,7% [95% CI: 4,4; 7,3; mediana okresu obserwacji 20 miesięcy (zakres 0,2–60)] w kohorcie pacjentów otrzymujących produkt XGEVA i 1,4% [95% CI: 0,8; 2,3; mediana okresu obserwacji 13 miesięcy (zakres 0,1–60)] w osobnej kohorcie pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Odsetek zachorowań na ONJ w ciągu pięciu lat u pacjentów, którzy przeszli z kwasu zoledronowego na produkt XGEVA, wyniósł 6,6% [95% CI: 4,2; 10,0; mediana okresu obserwacji 13 miesięcy (zakres 0,2–60)]. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów (populacja pacjentów, dla których produkt XGEVA nie jest wskazany), przy dłuższej ekspozycji na leczenie trwającej do 7 lat skorygowana o pacjento-lata częstość występowania potwierdzonej ONJ wyniosła 1,1 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 3,0 w drugim roku leczenia, a w następnych latach 7,1. W długoterminowym otwartym badaniu klinicznym fazy II u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości (badanie 6, patrz punkt 5.1) ONJ potwierdzono u 6,8% pacjentów, w tym jednego pacjenta należącego do grupy młodzieży (mediana dawek: 34; zakres 4 – 116).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Po zakończeniu badania mediana czasu trwania badania, wraz z fazą kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania, wyniosła 60,9 miesiąca (zakres: 0 – 112,6). Częstość występowania potwierdzonej ONJ skorygowana o pacjento-lata wyniosła ogółem 1,5 na 100 pacjento-lat (0,2 na 100 pacjento-lat w pierwszym roku leczenia, 1,5 w drugim roku leczenia, 1,8 w trzecim roku leczenia, 2,1 w czwartym roku leczenia, 1,4 w piątym roku leczenia, a następnie 2,2). Mediana czasu do wystąpienia ONJ wyniosła 41 miesięcy (zakres: 11 – 96). Reakcje nadwrażliwości związane z lekiem Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszane były przypadki nadwrażliwości, w tym rzadkie reakcje anafilaktyczne, u pacjentów przyjmujących produkt XGEVA. Atypowe złamania kości udowej W programie badań klinicznych, u pacjentów leczonych produktem XGEVA niezbyt często zgłaszano atypowe złamania kości udowej, a ryzyko zwiększało się wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia występowały w czasie leczenia i do 9 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Ból mięśniowo-szkieletowy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących produkt XGEVA obserwowano występowanie bólu mięśniowo-szkieletowego, w tym przypadków bólu o bardzo dużym nasileniu. W badaniach klinicznych ból mięśniowo-szkieletowy obserwowano bardzo często zarówno w grupie przyjmującej denosumab, jak i w grupie leczonej kwasem zoledronowym. Ból mięśniowo-szkieletowy prowadzący do przerwania terapii badanym lekiem występował niezbyt często. Nowe pierwotne nowotwory złośliwe W fazach leczenia pierwotnego w warunkach podwójnie ślepej próby, w ramach czterech badań klinicznych III fazy z grupami kontrolnymi otrzymującymi substancję czynną, prowadzonych z udziałem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi kości, nowe pierwotne nowotwory złośliwe stwierdzono u 54 z 3691 (1,5%) pacjentów leczonych produktem XGEVA (mediana czasu ekspozycji — 13,8 miesiąca; zakres — 1,0–51,7) i 33 z 3688 (0,9%) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym (mediana czasu ekspozycji — 12,9 miesiąca; zakres — 1,0–50,8).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Częstość skumulowana na koniec pierwszego roku leczenia wyniosła 1,1% w przypadku denosumabu i 0,6% w przypadku kwasu zoledronowego. Nie stwierdzono żadnej szczególnej prawidłowości w zakresie poszczególnych nowotworów czy grup nowotworów, która byłaby zależna od stosowanej substancji czynnej. Liszajowate osutki polekowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie liszajowatych osutek polekowych (np. reakcje przypominające liszaj płaski). Dzieci i młodzież Produkt XGEVA badano w otwartym badaniu z udziałem 28 pacjentów z dojrzałym układem kostnym, u których występował guz olbrzymiokomórkowy kości. Na podstawie dostępnych ograniczonych danych można stwierdzić, że profil działań niepożądanych jest zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie istotnej klinicznie hiperkalcemii po przerwaniu terapii u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez nowotworów w stadium zaawansowanym, ale z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów dializowanych występowało większe ryzyko wystąpienia hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. Ryzyko rozwoju hipokalcemii podczas leczenia produktem XGEVA jest tym większe, im wyższy jest stopień zaburzeń czynności nerek. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez nowotworów w stadium zaawansowanym, u 19% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u 63% pacjentów dializowanych wystąpiła hipokalcemia pomimo suplementacji wapnia. Całkowita częstość występowania klinicznie istotnej hipokalcemii wyniosła 9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych przyjmujących produkt XGEVA obserwowano również zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek szczególnie ważne jest kontrolowanie stężenia wapnia i zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Produkt XGEVA podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie i 120 mg na tydzień przez 3 tygodnie.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach kości – inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04 Mechanizm działania RANKL występuje w postaci przezbłonowego lub rozpuszczalnego białka. RANKL jest konieczny do tworzenia, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów, które są jedynym rodzajem komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości. Nasilona aktywność osteoklastów, stymulowana przez RANKL, jest głównym mediatorem niszczenia kości w chorobie nowotworowej z przerzutami do kości i w szpiczaku plazmocytowym. Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z RANKL, zapobiegając interakcji RANKL/RANK. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie i czynność osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości oraz niszczenie kości indukowane przez nowotwór.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Guzy olbrzymiokomórkowe kości charakteryzują się obecnością nowotworowych komórek zrębowych wykazujących ekspresję ligandu RANK oraz podobnych do osteoklastów komórek olbrzymich wykazujących ekspresję RANK. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości denosumab wiąże się z ligandem RANK, w wyniku czego dochodzi do istotnej redukcji lub eliminacji komórek olbrzymich podobnych do osteoklastów. W konsekwencji ograniczona zostaje osteoliza, a proliferacyjne podścielisko guza zastępowane jest nieproliferacyjną, zróżnicowaną, gęsto utkaną nową tkanką kostną. Działania farmakodynamiczne W badaniach klinicznych II fazy z udziałem pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości, którym podawano produkt XGEVA podskórnie (sc.) co 4 tygodnie (Q4W) lub co 12 tygodni, obserwowano szybkie zmniejszanie się ilości markerów resorpcji kości (uNTx/Cr, CTx w osoczu).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmniejszenie (mediana) wyniosło około 80% dla uNTx/Cr i wystąpiło w ciągu jednego tygodnia, bez względu na wcześniejsze leczenie bisfosfonianami lub poziom początkowy uNTx/Cr. W badaniach klinicznych III fazy u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości średnie zmniejszenie (mediana) stężenia uNTx/Cr o około 80% utrzymywało się przez 49 tygodni leczenia produktem XGEVA (120 mg co 4 tygodnie). Immunogenność W badaniach klinicznych nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko denosumabowi u pacjentów z zaawansowanym rakiem lub guzem olbrzymiokomórkowym kości. Po zastosowaniu czułego testu immunologicznego u < 1% pacjentów leczonych denosumabem przez okres do 3 lat stwierdzono dodatni wynik na obecność nieneutralizujących przeciwciał wiążących przy braku dowodów świadczących o zmianach w farmakokinetyce, toksyczności lub odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 120 mg produktu XGEVA podawanego podskórnie co 4 tygodnie i 4 mg kwasu zoledronowego (dawka dostosowana do zmniejszonej sprawności nerek) podawanego dożylnie co 4 tygodnie porównano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych, kontrolowanych aktywnym leczeniem z udziałem pacjentów nieleczonych wcześniej bisfosfonianami podawanymi dożylnie z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości. Do badań włączono dorosłych z rakiem piersi (badanie 1.), innymi guzami litymi lub szpiczakiem plazmocytowym (badanie 2.) i opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (badanie 3.). Bezpieczeństwo stosowania produktu zostało ocenione u 5931 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych kontrolowanych aktywnym leczeniem.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań nie włączono pacjentów, u których występowały: ONJ lub zapalenie kości i szpiku w obrębie szczęki w wywiadzie, stan chorobowy zębów lub szczęki wymagający zabiegu chirurgicznego, niezagojone stany po zabiegach operacyjnych zębów/jamy ustnej lub jakakolwiek planowana inwazyjna procedura stomatologiczna. Pierwszo- i drugorzędowe punkty końcowe obejmowały wystąpienie jednego lub więcej powikłań kostnych (ang. skeletal related event, SRE). Pacjentom biorącym udział w badaniach, w których wykazano przewagę (superiority) produktu XGEVA nad kwasem zoledronowym, zaproponowano leczenie produktem XGEVA w otwartym, wcześniej określonym, 2-letnim przedłużeniu badania. Zdarzenie związane z układem kostnym zdefiniowano jako wystąpienie którejkolwiek z następujących sytuacji: stwierdzenie patologicznego złamania kości (kręgosłupa lub innych kości), radioterapia układu kostnego (także z zastosowaniem radioizotopów), zabieg operacyjny w obrebie układu kostnego lub ucisk rdzenia kręgowego.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt XGEVA zmniejszał ryzyko wystąpienia SRE i wystąpienia wielu SRE (pierwszego i kolejnych) u pacjentów z przerzutami do kości z guzów litych (patrz Tabela 2). Tabela 2 Wyniki skuteczności działania u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 1. rak piersi	Badanie 2. inne guzy lite ** lub szpiczak plazmocytowy	Badanie 3. rak gruczołu krokowego	Analiza łączna – różne rodzaje raka wzaawansowanym stadium
	XGEVA	kwaszoledro- nowy	XGEVA	kwaszoledro- nowy	XGEVA	kwaszoledro- nowy	XGEVA	kwaszoledro- nowy
n	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Pierwsze SRE
Mediana czasu (miesiące)	NR	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Różnica w medianie czasu (miesiące)	NA	4,2	3,5	8,2
HR (95% CI) / RRR (%)	0,82 (0,71; 0,95) /18	0,84 (0,71; 0,98) /16	0,82 (0,71; 0,95) /18	0,83 (0,76; 0,90) /17
testnon-inferiority/superiority wartość p	< 0,0001† / 0,0101†	0,0007† / 0,0619†	0,0002† / 0,0085†	< 0,0001 / < 0,0001
Odsetek pacjentów (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Pierwsze i kolejne SRE*
Średnia liczba/pacjent	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Współczynnik częstości (95% CI) / RRR (%)	0,77 (0,66; 0,89) /23	0,90 (0,77; 1,04) /10	0,82 (0,71; 0,94) /18	0,82 (0,75; 0,89) /18
test superiority wartość p	0,0012†	0,1447†	0,0085†	< 0,0001
SMR na rok	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Pierwsze SRE lub HCM
Mediana czasu (miesiące)	NR	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (95% CI) / RRR (%)	0,82 (0,70; 0,95) /18	0,83 (0,71; 0,97) /17	0,83 (0,72; 0,96) /17	0,83 (0,76; 0,90) /17
test superiority wartość p	0,0074	0,0215	0,0134	< 0,0001
Pierwsze napromienianie kości
Mediana czasu (miesiące)	NR	NR	NR	NR	NR	28,6	NR	33,2
HR (95% CI) / RRR (%)	0,74 (0,59; 0,94) /26	0,78 (0,63; 0,97) /22	0,78 (0,66; 0,94) /22	0,77 (0,69; 0,87) /23
test superiority wartość p	0,0121	0,0256	0,0071	< 0,0001

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = nie osiągnięto; NA = brak danych; HCM = hiperkalcemia w chorobie nowotworowej; SMR = zachorowalność w obrębie układu kostnego; HR = hazard względny; RRR = względne zmniejszenie ryzyka † Skorygowane wartości p są przedstawione dla badania 1., 2. i 3. (punkty końcowe pierwszego SRE oraz pierwszego i kolejnych SRE); *Odnosi się do wszystkich powikłań kostnych w czasie; tylko zdarzenia występujące ≥ 21 dni od wystąpienia zdarzenia poprzedniego są uwzględnione ** Z uwzględnieniem niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerki, raka jelita grubego, drobnokomórkowego raka płuca, raka pęcherza moczowego, raka głowy i szyi, raka żołądka i jelit/raka układu moczowopłciowego i innych, poza rakiem piersi i gruczołu krokowego Rysunek 1 Krzywe Kaplana-Meiera czasu do pierwszego SRE obserwowanego w badaniu

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1*

Badanie 2**

Badanie 3*

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Dmab ZA

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1026	697	514	306	99	4	886	387	202	96	28	0	950	582	361	168	70	18
1020	676	498	296	94	2	890	376	194	86	20	2	951	544	299	140	64	22
0	6	12	18	24	30	0	6	12	18	24	30	0	6	12	18	24	30

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dmab (N = 1026) ZA (N = 1020) Dmab (N = 886) ZA (N = 890) Dmab (N = 950) ZA (N = 951)

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez SRE GRH0447 v1 Miesiąc badania Dmab = Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie ZA = Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie N = Liczba pacjentów zrandomizowanych do badania * = Znamienność statystyczna dla przewagi (superiority); ** = Znamienność statystyczna dla równoważności (non-inferiority) Progresja choroby i całkowity czas przeżycia z przerzutami do kości z guzów litych Progresja choroby była zbliżona dla produktu XGEVA i kwasu zoledronowego we wszystkich trzech badaniach oraz we wstępnie określonej łącznej analizie danych ze wszystkich trzech badań. W badaniach 1., 2. i 3. całkowity czas przeżycia był porównywalny pomiędzy produktem XGEVA i kwasem zoledronowym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości: pacjenci z rakiem piersi [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 0,95 (0,81; 1,11)], pacjenci z rakiem gruczołu krokowego [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 1,03 (0,91; 1,17)] i pacjenci z innymi guzami litymi lub ze szpiczakiem plazmocytowym [hazard względny i 95% przedział ufności wyniosły 0,95 (0,83; 1,08)].

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie post-hoc badania 2. (pacjenci z innymi guzami litymi lub ze szpiczakiemplazmocytowym) oceniono całkowity czas przeżycia dla 3 rodzajów guza stosowanych do stratyfikacji (niedrobnokomórkowy rak płuca, szpiczak plazmocytowyi inne). Całkowity czas przeżycia był dłuższy w przypadku przyjmowania produktu XGEVA w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca [hazard względny (przedział ufności 95%) 0,79 (0,65; 0,95); n = 702] oraz w przypadku przyjmowania kwasu zoledronowego w leczeniu szpiczaka plazmocytowego[hazard względny (przedział ufności 95%) 2,26 (1,13; 4,50); n = 180] oraz zbliżony dla produktu XGEVA i kwasu zoledronowego w leczeniu guzów innego rodzaju [hazard względny (przedział ufności 95%) 1,08 (0,90; 1,30); n = 894]. W badaniu tym nie sprawdzano czynników prognostycznych ani leczenia przeciwnowotworowego. W połączonej, wstępnie określonej analizie badania 1., 2.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 3., całkowity czas przeżycia był zbliżony dla produktu XGEVA i kwasu zoledronowego [hazard względny i przedział ufności 95% wyniosły 0,99 (0,91; 1,07)]. Wpływ na ból Okres czasu do złagodzenia bólu (tj. zmniejszenie o ≥ 2 punkty od wartości początkowej wyniku najgorszego odczuwanego bólu w skali BPI-SF) był zbliżony dla denosumabu i kwasu zoledronowego w każdym badaniu i w analizach zintegrowanych. W analizie post-hoc połączonych danych średni czas do nasilenia się bólu (zwiększenie nasilenia bólu o > 4 punkty) u pacjentów początkowo odczuwających ból łagodny lub nieodczuwających bólu był opóźniony dla produktu XGEVA w porównaniu z kwasem zoledronowym (198 i 143 dni) (p = 0,0002). Skuteczność kliniczna u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym Działanie produktu XGEVA oceniano w międzynarodowym, randomizowanym (1:1) badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym produkt XGEVA porównywano z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym (badanie 4).

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 1718 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym i co najmniej jedną zmianą w kościach randomizowano do grupy leczonej produktem XGEVA, podawanym podskórnie w dawce 120 mg raz na 4 tygodnie (1x4tyg.) lub kwasem zoledronowym, podawanym dożylnie w dawce 4 mg raz na 4 tygodnie (dawkę korygowano w zależności od funkcji nerek). Pierwszorzędowym parametrem oceny było wykazanie równoważności w odniesieniu do czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia związanego z układem kostnym w trakcie trwania badania, w porównaniu z kwasem zoledronowym. Do drugorzędowych parametrów oceny należały: przewaga w odniesieniu do czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia związanego z układem kostnym, czasu do wystąpienia pierwszego i kolejnych zdarzeń związanych z układem kostnym oraz całkowity czas przeżycia.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenie związane z układem kostnym zdefiniowano jako wystąpienie którejkolwiek z następujących sytuacji: stwierdzenie patologicznego złamania kości (kręgosłupa lub innych kości), radioterapia układu kostnego (także z zastosowaniem radioizotopów), zabieg operacyjny w obrębie układu kostnego lub ucisk rdzenia kręgowego. W obydwu grupach leczenia u 54,5% pacjentów zaplanowano autologiczny przeszczep komórek macierzystych, u 95,8% zastosowano lub zamierzano zastosować nowy lek przeciwszpiczakowy (taki jak bortezomib, lenalidomid lub talidomid) w leczeniu pierwszej linii, a u 60,7% zdarzenie związane z układem kostnym wystąpiło już wcześniej. Liczba pacjentów w obydwu grupach leczenia, u których w momencie rozpoznania szpiczaka wykazano I, II i III stopień zaawansowania choroby według Międzynarodowej Klasyfikacji Stopnia Zaawansowania (International Staging System, ISS), wyniosła odpowiednio 32,4%, 38,2% i 29,3%.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby podanych dawek wyniosła 16 w przypadku produktu XGEVA i 15 w przypadku kwasu zoledronowego. Wyniki oceny skuteczności z badania 4 przedstawiono na rycinie 2 i w tabeli 3. Rysunek 2 Krzywa Kaplana-Meiera czasu do pierwszego SRE obserwowanego w badaniu u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów bez SRE Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie (N = 859) Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie (N = 859)

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

859	583	453	370	303	243	197	160	127	99	77	50	35	22
859	595	450	361	288	239	190	152	125	95	69	48	31	18
0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Denosumab 120 mg raz na 4 tygodnie Kwas zoledronowy 4 mg raz na 4 tygodnie Miesiąc badania N = Liczba pacjentów zrandomizowanych do badania Tabela 3 Wyniki skuteczności produktu XGEVA w porównaniu z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem plazmocytowym

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	XGEVA (N = 859)	Kwas zoledronowy (N = 859)
Pierwsze zdarzenie związane z układem kostnym
Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z układem kostnym (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia związanego z układem kostnym (miesiące)	22,8 (14,7, NE)	23,98 (16,56, 33,31)
Ryzyko względne (Hazard ratio)(95% CI)	0,98 (0,85, 1,14)
Pierwsze i kolejne zdarzenie związane z układem kostnym
Średnia liczba zdarzeń/przypadających na pacjenta	0,66	0,66
Współczynnik częstości (Rate ratio) (95% CI)	1,01 (0,89, 1,15)
Roczny współczynnik zachorowalności na choroby układukostnego	0,61	0,62
Pierwsze zdarzenie związane z układem kostnym lub pierwszy incydent hiperkalcemii nowotworowej
Mediana czasu (miesiące)	22,14 (14,26, NE)	21,32 (13,86, 29,7)
Ryzyko względne (Hazard ratio) (95% CI)	0,98 (0,85, 1,12)
Pierwsza radioterapia układu kostnego
Ryzyko względne (Hazard ratio) (95% CI)	0,78 (0,53, 1,14)
Całkowity czas przeżycia
Ryzyko względne (Hazard ratio) (95% CI)	0,90 (0,70, 1,16)

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE (not estimable) = nie do oszacowania; HCM (hypercalcaemia of malignancy) = hiperkalcemia nowotworowa Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występuje guz olbrzymiokomórkowy kości Bezpieczeństwo i skuteczność produktu XGEVA badano w dwóch jednoramiennych, otwartych badaniach fazy II (badania 5 i 6) z udziałem 554 pacjentów, u których występował nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u których zabieg chirurgiczny mógł być związany z okaleczeniem. Pacjenci otrzymywali 120 mg produktu XGEVA podskórnie co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą 120 mg w dniu 8. i 15. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie produktu XGEVA, rozpoczęli fazę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania trwającą co najmniej 60 miesięcy. Ponowne leczenie produktem XGEVA w fazie kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa stosowania było dopuszczalne u pacjentów, u których początkowo wystąpiła odpowiedź na leczenie produktem XGEVA (np.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w przypadku choroby nawrotowej). Do badania 5 włączono 37 dorosłych pacjentów z histologicznie potwierdzonym nieoperacyjnym lub nawrotowym guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pierwszorzędowym parametrem oceny był wskaźnik odpowiedzi, zdefiniowany jako eliminacja co najmniej 90% komórek olbrzymich w stosunku do wartości początkowej (lub całkowita eliminacja komórek olbrzymich w przypadkach, gdy komórki olbrzymie stanowią < 5% komórek guza) albo brak progresji badanej zmiany na podstawie ocen radiograficznych w przypadkach, gdy ocena histopatologiczna nie była dostępna. Odpowiedź na leczenie produktem XGEVA wystąpiła u 85,7% z 35 pacjentów objętych analizą skuteczności (95% CI: 69,7; 95,2). Kryteria odpowiedzi zostały spełnione u każdego z 20 pacjentów (100%), u których wykonano ocenę histologiczną. U pozostałych 15 pacjentów, 10 (67%) ocen radiologicznych nie wykazało progresji badanej zmiany.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 6 włączono 535 pacjentów dorosłych lub młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występowały guz olbrzymiokomórkowy kości. Wśród tych pacjentów 28 osób było w wieku 12-17 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech kohort: kohorta 1 obejmowała pacjentów z nieoperacyjną postacią choroby (np. zmiany w okolicy krzyżowej, w kręgosłupie lub zmiany mnogie, w tym przerzuty do płuc); kohorta 2 obejmowała pacjentów z operacyjną postacią choroby, u których planowany zabieg chirurgiczny wiązał się z okaleczeniem (np. resekcja stawu, amputacja kończyny lub hemipelwektomia); kohorta 3 obejmowała pacjentów wcześniej biorących udział w badaniu 5, których włączono do tego badania. Głównym celem była ocena profilu bezpieczeństwa stosowania denosumabu u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowym parametrem oceny był czas do progresji choroby (na podstawie oceny badacza) dla kohorty 1 i odsetek pacjentów, którzy nie zostali poddani żadnemu zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6., dla kohorty 2. W kohorcie 1 końcowa analiza wykazała, że u 28 spośród 260 leczonych pacjentów (10,8%) wystąpiła progresja choroby. W kohorcie 2 219 spośród 238 (92,0%; 95% CI: 87,8%, 95,1%) kwalifikujących się do oceny pacjentów leczonych produktem XGEVA nie zostało poddanych zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6. Spośród 239 pacjentów w kohorcie 2 z początkową lokalizacją badanej zmiany lub lokalizacją w czasie trwania badania inną niż płuca lub tkanka miękka 82 pacjentów (34,3%) było w stanie uniknąć zabiegu chirurgicznego w czasie trwania badania. Podsumowując, wyniki skuteczności u młodzieży z dojrzałym układem kostnym były podobne do wyników zaobserwowanych u dorosłych.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na ból Końcowa analiza połączonych kohort 1 i 2 wykazała klinicznie istotne złagodzenie najsilniejszego bólu (tj. zmniejszenie o ≥ 2 punkty od wartości początkowej) u 30,8% pacjentów z grupy ryzyka (tj. tych, u których początkowa ocena najgorszego odczuwanego bólu wynosiła ≥ 2 punkty) w okresie 1. tygodnia leczenia oraz u ≥ 50% po upływie 5. tygodnia. Ta poprawa utrzymywała się we wszystkich kolejnych ocenach. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XGEVA we wszystkich podgrupach populacji dzieci w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z przerzutami do kości oraz podgrupach dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat w leczeniu guza olbrzymiokomórkowego kości (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży). W badaniu 6.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

produkt XGEVA oceniano w podgrupie 28 pacjentów należących do grupy młodzieży (w wieku 13-17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy osiągnęli dojrzałość układu kostnego zdefiniowaną jako przynajmniej 1 dojrzała kość długa (np. zamknięta nasadowa chrząstka wzrostowa kości ramiennej) i masa ciała ≥ 45 kg. U jednego pacjenta należącego do grupy młodzieży z nieoperacyjną postacią choroby (N = 14) wystąpił nawrót choroby podczas leczenia początkowego. Trzynastu spośród 14 pacjentów z operacyjną postacią choroby, u których planowany zabieg chirurgiczny wiązał się z okaleczeniem, nie zostało poddanych zabiegowi chirurgicznemu do miesiąca 6.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym biodostępność wyniosła 62%. Metabolizm Denosumab, podobnie jak immunoglobulina naturalna, składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju na drodze wątrobowych przemian metabolicznych. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja U pacjentów z nowotworem w stadium zaawansowanym, którym wielokrotnie podano dawkę 120 mg co 4 tygodnie, obserwowano około dwukrotne zwiększenie stężenia denosumabu w osoczu. Stan równowagi osiągano po 6 miesiącach, zgodnie z farmakokinetyką niezależną od czasu. U pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym, którzy otrzymywali dawkę 120 mg raz na 4 tygodnie, mediana najniższego stężenia leku wahała się o mniej niż 8% w okresie między 6. a 12. miesiącem.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy otrzymywali 120 mg denosumabu co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą w dniu 8. i 15., stan stacjonarny osiągnięto w pierwszym miesiącu leczenia. W okresie między tygodniem 9. i 49. mediana stężeń minimalnych różniła się o mniej niż 9%. U pacjentów, którym zaprzestano podawania 120 mg co 4 tygodnie, średni okres półtrwania wyniósł 28 dni (zakres od 14 do 55 dni). Farmakokinetyczna analiza populacyjna nie wykazała istotnych klinicznie zmian w ekspozycji ogólnoustrojowej na denosumab w stanie równowagi w zależności od wieku (18 do 87 lat), rasy/pochodzenia etnicznego (badano przedstawicieli rasy czarnej, żółtej, kaukaskiej i osoby pochodzenia latynoamerykańskiego), płci lub rodzaju guza litego lub pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym. Zwiększenie masy ciała wiązało się ze zmniejszeniem ekspozycji ogólnoustrojowej i odwrotnie.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmiany nie zostały uznane za istotne klinicznie, ponieważ właściwości farmakodynamiczne ocenione na podstawie markerów obrotu kostnego były spójne w szerokim zakresie masy ciała. Liniowość lub nieliniowość Denosumab wykazuje nieliniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek, ale dla dawki 60 mg (lub 1 mg/kg mc.) i dawek wyższych wzrost ekspozycji jest prawie proporcjonalny. Nieliniowość wynika prawdopodobnie z nasycenia elementów docelowych dla szlaku wydalania, która zaznacza się przy niskich stężeniach. Zaburzenia czynności nerek W badaniach denosumabu (60 mg, n = 55 i 120 mg, n = 32) z udziałem pacjentów bez zaawansowanego raka, ale z różnym stopniem funkcjonowania nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę denosumabu, zatem modyfikacja dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek nie jest wymagana. Nie ma potrzeby monitorowania czynności nerek w czasie podawania produktu XGEVA.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeciwciała monoklonalne nie są na ogół metabolizowane w wątrobie. Nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denosumabu. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku oraz pacjentami młodszymi. Kontrolowane badania kliniczne produktu XGEVA z udziałem pacjentów powyżej 65 lat z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości wykazały podobną skuteczność i podobne bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież W przypadku pacjentów z grupy młodzieży z dojrzałym układem kostnym (w wieku 12-17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie oraz dawkę wysycającą w dniu 8.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

i 15., farmakokinetyka denosumabu była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W związku z tym, że biologiczna aktywność denosumabu jest specyficzna dla naczelnych innych niż człowiek, do oceny właściwości farmakodynamicznych denosumabu w modelach gryzoni wykorzystano badania na genetycznie zmodyfikowanych myszach z usuniętym genem (ang. „knockout mouse”) lub użyciem innych biologicznych inhibitorów szlaku RANK/RANKL, takich jak OPG-Fc i RANK-Fc. W mysich modelach przerzutów do kości ludzkiego raka piersi estrogeno-dodatniego lub estrogeno-ujemnego, raka gruczołu krokowego i niedrobnokomórkowego raka płuca, OPG-Fc zmniejszał osteolityczne, osteoblastyczne i osteolityczne/osteoblastyczne zmiany, opóźniał powstawanie nowych przerzutów do kości oraz hamował wzrost guza w układzie kostnym. W przypadku, gdy OPG-Fc kojarzony był z hormonoterapią (tamoksyfen) lub chemioterapią (docetaksel) we wspomnianych modelach, obserwowano skumulowane działanie hamujące wzrost guza w układzie kostnym w przypadku odpowiednio raka piersi, gruczołu krokowego i płuca.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W mysim modelu indukcji guza sutka RANK-Fc zmniejszał indukowaną przez hormony proliferację nabłonka sutka i opóźniał powstawanie guza. Nie przeprowadzono standardowych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne denosumabu, ponieważ badania te nie mają odniesienia do tej substancji. Jednak ze względu na jej właściwości jest mało prawdopodobne, aby denosumab miał jakiekolwiek działanie genotoksyczne. Nie oceniano potencjalnego działania rakotwórczego denosumabu w długotrwałych badaniach na zwierzętach. W badaniach toksyczności na małpach cynomolgus z zastosowaniem dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, dawki denosumabu skutkujące 2,7 – 15 razy większą ekspozycją ogólnoustrojową niż dawka zalecana u ludzi nie miały wpływu na fizjologię układu sercowo-naczyniowego, płodność samców i samic oraz nie powodowały działań toksycznych w wybranych narządach docelowych.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, w dawkach prowadzących do 9 razy większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż zalecana dla ludzi, nie powodował on toksycznego wpływu na samicę lub płód w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi, chociaż nie badano węzłów chłonnych płodu. W innym badaniu na małpach cynomolgus, którym podawano przez całą ciążę denosumab w dawkach prowadzących do 12-krotnie większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż dawka zalecana u ludzi, obserwowano zwiększoną częstość martwych urodzeń i śmiertelności poporodowej; nieprawidłowy wzrost kości, powodujący mniejszą ich wytrzymałość, zmniejszoną hematopoezę i nieprawidłowe ustawienie zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i spowolniony wzrost w okresie noworodkowym. Nie została ustalona wartość NOAEL (ang. no observed adeverse events level) w odniesieniu do wpływu na reprodukcję.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 6 miesiącach od narodzin obserwowano cofanie się zmian kostnych i nie stwierdzono wpływu leczenia na wyrzynanie się zębów. Utrzymał się jednak efekt działania na węzły chłonne oraz nieprawidłowe ustawienie zębów, a u jednego osobnika stwierdzono mineralizację licznych tkanek w stopniu minimalnym do umiarkowanego (związek z leczeniem niepewny). Brak dowodów na szkodliwy wpływ na samicę przed porodem, niezbyt często występowały zdarzenia niepożądane u samicy podczas porodu. Rozwój gruczołu sutkowego u samicy przebiegał w sposób prawidłowy. W przedklinicznych badaniach jakościowych kości prowadzonych na małpach poddanych długotrwałemu leczeniu denosumabem przypadki zmniejszenia obrotu kostnego były związane z poprawą siły kości i ich prawidłowym obrazem histologicznym. U genetycznie zmodyfikowanych samców myszy z ekspresją huRANKL (ang.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

„knock-in mice”), poddanych złamaniu kości korowej, denosumab opóźniał usunięcie chrząstki i przebudowę kostniny w porównaniu z grupą kontrolną, nie obserwowano jednak niekorzystnego wpływu na siłę biomechaniczną. W badaniach przedklinicznych u myszy pozbawionych RANK lub RANKL zaobserwowano brak laktacji spowodowany zahamowaniem dojrzewania gruczołów sutkowych (rozwój w okresie ciąży struktury pęcherzykowo-płatowej gruczołu) oraz upośledzenie tworzenia się węzłów chłonnych. U nowonarodzonych myszy pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano zmniejszoną masę ciała, mniejszy wzrost kości, nieprawidłowe chrząstki wzrostowe oraz brak wyrzynania się zębów. U nowonarodzonych szczurów podanie inhibitora RANKL powodowało zahamowanie wzrostu kości, chrząstek wzrostowych i wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne po zaprzestaniu podawania inhibitorów RANKL.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U dorastających naczelnych otrzymujących denosumab w dawkach powodujących 2,7 i 15 razy większą ekspozycję (10 i 50 mg/kg) od ekspozycji klinicznej obserwowano nieprawidłowe chrząstki wzrostowe. Tym samym leczenie denosumabem może zaburzać wzrost kości u dzieci z otwartymi chrząstkami wzrostowymi oraz może hamować wyrzynanie się zębów.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty* Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH)* Sorbitol (E420) Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań * Bufor octanowy tworzony przez wymieszanie kwasu octowego z wodorotlenkiem sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W związku z brakiem badań zgodności farmaceutycznej nie należy mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt XGEVA może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) do 30 dni w oryginalnym opakowaniu. Produkt musi zostać zużyty w tym 30-dniowym okresie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1,7 ml roztworu w jednorazowej fiolce (wykonanej ze szkła typu I) z zatyczką (z elastomeru z powłoką fluoropolimerową) i kapslem (aluminium) z zabezpieczeniem typu „flip-off”.

CHPL leku Xgeva, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: jedna, trzy lub cztery fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Przed podaniem produktu XGEVA roztwór należy uważnie obejrzeć. Roztwór może zawierać śladowe ilości cząstek białkowych w kolorze półprzezroczystym do białego. Nie należy wstrzykiwać roztworu mętnego lub przebarwionego.  Nie wstrząsać.  Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wkłucia, należy przed wstrzyknięciem odczekać, aż zawartość fiolki osiągnie temperaturę pokojową (do 25°C), a roztwór wstrzykiwać powoli.  Należy wstrzyknąć całą zawartość fiolki.  Do podawania denosumabu zaleca się stosowanie igły o rozmiarze 27 G.  Nie należy ponownie wprowadzać igły do fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jubbonti 60 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mg denosumabu (denosumabum) w 1 ml roztworu (60 mg/ml). Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym przez linię komórkową ssaków (komórek jajnika chomika chińskiego) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtawego lub lekko brązowawego roztwór o pH od 4,9 do 5,5 i osmolalności 245–345 mOsmol/kg.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie i u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań. U kobiet po menopauzie denosumab znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych oraz złamań biodra. Leczenie utraty masy kostnej w przebiegu ablacji hormonalnej u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1). U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną denosumab znacząco zmniejsza ryzyko złamań kręgów. Leczenie utraty masy kostnej związanej z długoterminowym układowym leczeniem glikokortykosteroidami dorosłych pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko złamań (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 60 mg denosumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 miesięcy w udo, brzuch lub ramię. Pacjenci muszą otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem leczniczym Jubbonti powinni otrzymywać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Optymalny całkowity czas leczenia antyresorpcyjnego osteoporozy (w tym zarówno denosumabem, jak i bisfosfonianami) nie został ustalony. Potrzeba kontynuacji leczenia powinna być oceniana okresowo na podstawie stosunku korzyści do ryzyka stosowania denosumabu u poszczególnych pacjentów, szczególnie po 5 lub więcej latach stosowania (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (wiek ≥ 65) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4 odnośnie do zaleceń dotyczących kontroli stężenia wapnia). Dane dotyczące pacjentów poddawanych długoterminowemu układowemu leczeniu glikokortykosteroidami ze współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej [GFR] < 30 ml/min) nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Jubbonti nie należy stosować u dzieci w wieku < 18 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania związane z wystąpieniem ciężkiej hiperkalcemii i potencjalnego zahamowania wzrostu kości i braku wyrzynania się zębów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 2 do 17 lat przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do podawania podskórnego.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy powinna podawać osoba odpowiednio przeszkolona w zakresie techniki wstrzykiwania. Instrukcja dotycząca stosowania, postępowania z lekiem i jego usuwania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Suplementacja wapnia i witaminy D U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów z ryzykiem występowania hipokalcemii. Przed rozpoczęciem leczenia należy skorygować istniejącą hipokalcemię poprzez odpowiednią podaż wapnia i witaminy D. Kontrolę kliniczną stężenia wapnia zaleca się przed podaniem każdej dawki i u pacjentów ze skłonnością do hipokalcemii w ciągu dwóch tygodni od przyjęcia pierwszej dawki. Jeśli u pacjenta występują podejrzewane objawy hipokalcemii w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8 objawy hipokalcemii), należy określić stężenie wapnia. Należy zachęcać pacjentów, aby zgłaszali objawy wskazujące na hipokalcemię.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadki śmiertelne) (patrz punkt 4.8), z czego większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia, ale hipokalcemia może też pojawić się później. Jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami stanowi dodatkowy czynnik ryzyka wystąpienia hipokalcemii. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub poddawanych dializoterapii występuje większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii z towarzyszącym zwiększeniem stężenia hormonu przytarczyc wzrasta wraz ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Odpowiednia podaż wapnia, witaminy D oraz regularne kontrolowanie stężenia wapnia jest szczególnie ważne w tej grupie pacjentów, patrz wyżej.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia skórne U pacjentów otrzymujących denosumab mogą wystąpić zakażenia skórne (głównie zapalenie tkanki łącznej) prowadzące do hospitalizacji (patrz punkt 4.8). Należy doradzić pacjentom, aby jak najszybciej zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich podmiotowe i przedmiotowe objawy zapalenia tkanki łącznej. Martwica kości szczęki U pacjentów otrzymujących denosumab z powodu osteoporozy odnotowano rzadkie przypadki martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niewyleczonymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej należy odłożyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego z zastosowaniem stomatologii zapobiegawczej oraz indywidualną ocenę korzyści i ryzyka.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Następujące czynniki ryzyka należy uwzględnić w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta:  moc produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko dla silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz kumulacja dawki w terapii resorpcji kości.  rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie papierosów.  terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi.  nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroba zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zęba). W trakcie leczenia denosumabem należy zachęcać wszystkich pacjentów do dbania o prawidłową higienę jamy ustnej, wykonywania regularnych przeglądów stomatologicznych i niezwłocznego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej takich, jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i należy unikać ich wykonywania w bliskim okresie do podania denosumabu. U pacjentów, u których wystąpi ONJ należy zastosować leczenie przygotowane w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Jeśli to jest możliwe, należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia do czasu wyleczenia i ograniczenia czynników ryzyka. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania denosumabu zgłaszano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie kortykosteroidów oraz chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Atypowe złamania kości udowej U pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.8). Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić w związku z niewielkim urazem okolicy podkrętarzowej i trzonu kości udowej lub bez związku z urazem. Złamania te mają charakterystyczny obraz radiograficzny. Atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z niektórymi chorobami współistniejącymi (np. niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i u pacjentów stosujących niektóre produkty lecznicze (np. bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej). Takie zdarzenia występują także bez związku z terapią antyresorpcyjną.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobne złamania, zgłaszane w związku ze stosowaniem bisfosfonianów, są często obustronne; dlatego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy doznali złamania trzonu kości udowej, należy dokonać oceny drugiej kości udowej. U pacjentów leczonych denosumabem, u których podejrzewa się wystąpienie atypowego złamania kości udowej należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Podczas leczenia denosumabem wskazane jest, aby pacjenci zgłaszali wystąpienie nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwiny. U pacjentów, u których występują takie objawy, należy przeprowadzić badanie w kierunku niepełnego złamania kości udowej. Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne Długotrwałe leczenie antyresorpcyjne (w tym zarówno denosumabem jak i bisfosfonianami) może przyczynić się do zwiększenia ryzyka wystąpienia niepożądanych skutków, takich jak martwica kości szczęki i atypowe złamania kości udowej, ze względu na znaczące zahamowanie przebudowy kości (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych zawierających denosumab U pacjentów leczonych produktem leczniczym Jubbonti nie należy jednocześnie stosować innych produktów leczniczych zawierających denosumab (w celu zapobiegania powikłaniom kostnym u dorosłych pacjentów z przerzutami guzów litych do kości). Hiperkalcemia u dzieci i młodzieży Nie należy stosować produktu leczniczego Jubbonti u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii. W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 47 mg sorbitolu w każdym ml roztworu. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol). Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdym ml roztworu, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu dotyczącym interakcji denosumabu nie wpływał na farmakokinetykę midazolamu, który jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). To oznacza, że denosumab nie powinien zmieniać farmakokinetyki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania denosumabu i hormonalnej terapii zastępczej (estrogen), jednak prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji farmakodynamicznych uważa się za niewielkie. Na podstawie danych z badania ze zmianą leczenia (przejście z alendronianu na denosumab) u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną stwierdzono, że farmakokinetyka i farmakodynamika denosumabu nie uległa zmianie pod wpływem wcześniejszego leczenia alendronianem.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Jubbonti nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety należy poinformować, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jubbonti oraz w okresie przynajmniej 5 miesięcy od jego zakończenia. Wpływ produktu leczniczego Jubbonti będzie prawdopodobnie większy w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania prowadzone na genetycznie zmodyfikowanych myszach z ligandem aktywatora receptora czynnika jądrowego κB (RANKL) wyłączonym w wyniku usunięcia odpowiedniego genu (a “knockout mouse”) sugerują, że brak RANKL (docelowe miejsce działania denosumabu, patrz punkt 5.1) podczas ciąży może zaburzać dojrzewanie gruczołów sutkowych prowadząc do poporodowych zaburzeń laktacji (patrz punkt 5.3). Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Jubbonti, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu denosumabu na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jubbonti nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z denosumabem (występują u więcej niż jednego na dziesięciu pacjentów) są bóle mięśniowo-szkieletowe i ból kończyn. U pacjentów stosujących denosumab odnotowano niezbyt częste przypadki zapalenia tkanki łącznej, rzadkie przypadki hipokalcemii, nadwrażliwości, martwicy kości szczęki i atypowego złamania kości udowej (patrz punkty 4.4 i 4.8 – Omówienie wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane przedstawione poniżej w Tabeli 1 odnoszą się do działań niepożądanych zgłaszanych w trakcie badań klinicznych II i III fazy u pacjentów z osteoporozą oraz z rakiem piersi lub gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną i (lub) ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane sklasyfikowano według następującej konwencji (patrz Tabela 1): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania i układów narządowych, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z osteoporozą oraz u pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego leczonych ablacją hormonalną.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często Często	Zakażenie układu moczowego Zakażenie górnych dróg oddechowych
Niezbyt często	Zapalenie uchyłka jelita grubego1
Niezbyt często	Zapalenie tkanki łącznej1
Niezbyt często	Zakażenie ucha
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko Rzadko	Nadwrażliwość1Reakcja anafilaktyczna1
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Rzadko	Hipokalcemia1
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Rwa kulszowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Zaparcia
Często	Dolegliwości brzuszne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często Często	Wysypka Wyprysk
Często	Łysienie
Niezbyt często	Liszajowate osutki polekowe1
Bardzo rzadko	Zapalenie naczyń z nadwrażliwości
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Bardzo często Bardzo często Rzadko	Ból kończynBóle mięśniowo-szkieletowe1 Martwica kości szczęki1
Rzadko	Atypowe złamania kości udowej1
Nieznana	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego2

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

1 Patrz punkt Omówienie wybranych działań niepożądanych. 2. Patrz punkt 4.4. W zbiorczej analizie danych ze wszystkich badań II i III fazy kontrolowanych placebo stwierdzono występowanie objawów grypo-podobnych z częstością zdarzeń wynoszącą 1,2% dla denosumabu oraz 0,7% dla placebo. Mimo iż różnicę tę stwierdzono w zbiorczej analizie wyników, nie była ona widoczna w analizie warstwowej. Omówienie wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia W dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem kobiet z osteoporozą pomenopauzalną po podaniu denosumabu u około 0,05% (2 z 4 050) pacjentek stwierdzono zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l). Zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,88 mmol/l) nie zgłaszano ani w dwóch badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów otrzymujących ablację hormonalną, ani w badaniu klinicznym III fazy kontrolowanym placebo u mężczyzn z osteoporozą.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiej, objawowej hipokalcemii, przeważnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipokalcemii, otrzymujących denosumab. Większość przypadków obserwowano w pierwszych tygodniach leczenia. Przykładami klinicznych oznak ciężkiej, objawowej hipokalcemii są m.in.: wydłużenie odstępu QT, tężyczka, drgawki i zmiany stanu psychicznego (patrz punkt 4.4). Do objawów hipokalcemii w badaniach klinicznych z denosumabem należały parestezje lub sztywność mięśni, drżenie, kurcze i skurcze mięśni. Zakażenia skóry W badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych placebo całkowita częstość występowania zakażeń skóry była podobna w grupie placebo i w grupie denosumabu u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną [placebo (1,2%, 50 z 4 041) w porównaniu z denosumabem (1,5%, 59 z 4 050)], u mężczyzn z osteoporozą [placebo (0,8%, 1 z 120) w porównaniu z denosumabem (0%, 0 z 120)], u pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego otrzymujących ablację hormonalną [placebo (1,7%, 14 z 845) w porównaniu z denosumabem (1,4%, 12 z 860)].

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Zakażenia skórne prowadzące do hospitalizacji zgłaszano u 0,1% (3 z 4 041) kobiet z osteoporozą pomenopauzalną otrzymujących placebo w porównaniu z 0,4% (16 z 4 050) kobiet otrzymujących denosumab. Przypadki te dotyczyły głównie zapalenia tkanki łącznej. Zakażenia skórne zgłaszane jako ciężkie działania niepożądane były podobne w grupie placebo (0,6%, 5 z 845) oraz w grupie otrzymującej produkt denosumab (0,6%, 5 z 860) w badaniach z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub gruczołu krokowego. Martwica kości szczęki W badaniach klinicznych z udziałem ogółem 23 148 pacjentów z osteoporozą i rakiem piersi lub gruczołu krokowego, otrzymujących ablację hormonalną ONJ była zgłaszana rzadko – u 16 pacjentów (patrz punkt 4.4). Trzynaście z tych przypadków zaobserwowano podczas badania przedłużonego fazy III u kobiet po menopauzie z osteoporozą przyjmujących denosumab przez okres do 10 lat.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania ONJ wynosiła 0,04% po 3 latach, 0,06% po 5 latach oraz 0,44% po 10 latach leczenia denosumabem. Ryzyko wystąpienia ONJ zwiększało się wraz z czasem przyjmowania denosumabu. Atypowe złamania kości udowej W programie badań klinicznych dotyczących osteoporozy, u pacjentów leczonych denosumabem rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej (patrz punkt 4.4). Zapalenie uchyłków jelita grubego W pojedynczym badaniu III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem gruczołu krokowego otrzymujących terapię antyandrogenową (ADT), obserwowano różnicę w częstości występowania zapalenia uchyłków jako działania niepożądanego (1,2% w grupie denosumabu, 0% w grupie placebo). Częstość występowania zapalenia uchyłków była porównywalna w leczonych grupach: u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną, u mężczyzn z osteoporozą oraz u kobiet przyjmujących inhibitory aromatazy w leczeniu raka piersi bez przerzutów.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano rzadkie przypadki nadwrażliwości, w tym wysypkę, pokrzywkę, obrzęk twarzy, rumień i reakcje anafilaktyczne. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle mięśniowo-szkieletowe, w tym przypadki silnego bólu, były raportowane u pacjentów otrzymujących denosumab po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych bóle mięśniowo-szkieletowe były zgłaszane bardzo często zarówno w grupie denosumabu, jak i placebo. Bóle mięśniowo-szkieletowe prowadzące do przerwania leczenia w badaniu występowały niezbyt często. Liszajowate osutki polekowe Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie liszajowatych osutek polekowych (np. reakcje przypominające liszaj płaski). Inne szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Jubbonti u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki ciężkiej hiperkalcemii (patrz punkt 5.1). W niektórych przypadkach z badań klinicznych wystąpiły powikłania w postaci ostrego uszkodzenia nerek. Zaburzenia czynności nerek W badaniach klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub u pacjentów dializowanych występowało większe ryzyko pojawienia się hipokalcemii w przypadku braku suplementacji wapnia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów dializowanych ważne jest zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Denosumab podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie (dawki skumulowane do 1 080 mg przez 6 miesięcy), nie obserwując żadnych dodatkowych działań niepożądanych.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach kości – Inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości, kod ATC: M05BX04 Jubbonti jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków https://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (IgG2), skierowanym przeciwko RANKL oraz wiążącym się z dużym powinowactwem i swoistością z tym ligandem, zapobiegając aktywacji jego receptora, RANK, na powierzchni prekursorów osteoklastów i osteoklastów. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości korowej i beleczkowej. Działania farmakodynamiczne Leczenie produktem leczniczym Jubbonti powodowało szybkie spowolnienie obrotu kostnego, osiągając po 3 dniach nadir stężenia w surowicy C-telopeptydów typu 1 (CTX), będących markerem resorpcji kości (85% spadek wartości); zmniejszenie tych wartości utrzymywało się przez cały okres pomiędzy podaniem kolejnych dawek.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec każdego okresu dawkowania zmniejszenie wartości CTX było częściowo osłabione względem maksymalnego spadku wynoszącego ≥ 87% do około ≥ 45% (zakres 45-80%), co świadczy o odwracalności działania denosumabu na przebudowę kości po zmniejszeniu jego stężenia w surowicy. Działania te utrzymywały się w przypadku kontynuacji leczenia. Po 9 miesiącach od podania ostatniej dawki, markery obrotu kostnego na ogół powracały do wartości sprzed leczenia. Po wznowieniu leczenia zmniejszenie stężenia CTX pod wpływem denosumabu było podobne do tego, jakie obserwowano u pacjentów rozpoczynających leczenie denosumabem. Immunogenność Podczas leczenia denosumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko denosumabowi. Nie zaobserwowano oczywistej korelacji między pojawieniem się przeciwciał i farmakokinetyką, odpowiedzią kliniczną lub działaniem niepożądanym.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u kobiet z osteoporozą po menopauzie Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u kobiet po menopauzie (7 808 kobiet w wieku 60-91 lat, z których 23,6% miało przebyte złamanie kręgu) z początkowym wskaźnikiem gęstości mineralnej kości (ang. BMD – Bone Mineral Density) T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa lub całego biodra wynoszącym pomiędzy -2,5 a -4,0 oraz średnim bezwzględnym 10-letnim prawdopodobieństwem złamania wynoszącym 18,60% (decyle: 7,9-32,4%) w przypadku dużego złamania w przebiegu osteoporozy oraz 7,22% (decyle: 1,4-14,9%) w przypadku złamania biodra. Z badania wykluczono kobiety z innymi chorobami lub stosujące inne leczenie o możliwym wpływie na kości. Pacjentki otrzymywały codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na złamania kręgów Leczenie produktem leczniczym Jubbonti istotnie zmniejszało ryzyko nowych złamań kręgów po 1, 2 i 3 latach (p < 0,0001) (patrz Tabela 2). Tabela 2. Wpływ produktu denosumabu na ryzyko nowych złamań kręgów

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniem (%)	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (%) (95% CI)	Względne zmniejszenie ryzyka (%) (95% CI)
Placebo n = 3 906	Denosumab n = 3 902
0-1 rok	2,2	0,9	1,4 (0,8; 1,9)	61 (42, 74)**
0-2 lata	5,0	1,4	3,5 (2,7; 4,3)	71 (61, 79)**
0-3 lata	7,2	2,3	4,8 (3,9; 5,8)	68 (59, 74)*

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiza eksploracyjna Wpływ na złamania biodra Wykazano, że denosumab powodował 40% względne zmniejszenie ryzyka (0,5% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) złamania biodra w okresie 3 lat (p < 0,05). Częstość występowania złamań biodra wyniosła 1,2% w grupie placebo w porównaniu z 0,7% w grupie denosumabu po 3 latach. W analizie post-hoc u kobiet w wieku > 75 lat obserwowano 62% względne zmniejszenie ryzyka po zastosowaniu denosumabu (1,4% bezwzględne zmniejszenie ryzyka, p < 0,01). Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Denosumab znacznie zmniejszał ryzyko wszystkich rodzajów złamań/we wszystkich grupach (patrz Tabela 3). Tabela 3. Wpływ denosumabu na ryzyko złamań klinicznych w okresie 3 lat

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek kobiet ze złamaniem (%)+	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (%) (95% CI)	Względne zmniejszenie ryzyka (%) (95% CI)
Placebo n = 3 906	Denosumab n = 3 902
Wszystkie złamaniakliniczne1	10,2	7,2	2,9 (1,6; 4,2)	30 (19, 41)***
Kliniczne złamania kręgów	2,6	0,8	1,8 (1,2; 2,4)	69 (53, 80)***
Złamania pozakręgowe2	8,0	6,5	1,5 (0,3; 2,7)	20 (5, 33)**
Duże złamania pozakręgowe3	6,4	5,2	1,2 (0,1; 2,2)	20 (3, 34)*
Duże złamaniaosteoporotyczne4	8,0	5,3	2,7 (1,6; 3,9)	35 (22, 45)***

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (drugorzędowy punkt końcowy włączony do korekty poziomu istotności uwzględniającej liczebność porównań), ***p ≤ 0,0001 + Częstość występowania zdarzeń na podstawie analizy Kaplana-Meiera po 3 latach. 1. Włączając kliniczne złamania kręgów i złamania pozakręgowe. 2. Z wyjątkiem złamań kręgów, czaszki, twarzy, żuchwy, śródręcza oraz paliczków palców dłoni i stóp. 3. Włączając miednicę, dalszą nasadę kości udowej, bliższą nasadę kości piszczelowej, żebra, bliższą nasadę kości ramiennej, przedramię i biodro. 4. Włączając kliniczne złamania kręgów, złamania biodra, przedramienia i kości ramiennej, zgodne z definicją WHO. U kobiet z początkowymi wartościami BMD szyjki kości udowej ≤ -2,5 denosumab zmniejszał ryzyko złamań pozakręgowych (35% względne zmniejszenie ryzyka, 4,1% bezwzględne zmniejszenie ryzyka, p < 0,001, analiza eksploracyjna).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości występowania nowych złamań kręgów, złamań biodra lub złamań pozakręgowych pod wpływem denosumabu w okresie 3 lat było zgodne, niezależnie od początkowego ryzyka złamania w okresie 10 lat. Wpływ na gęstość mineralną kości W porównaniu z placebo denosumab istotnie zwiększał BMD we wszystkich oznaczanych punktach klinicznych po 1, 2 i 3 latach. Denosumab powodował wzrost BMD o 9,2% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 6,0% w całym biodrze, 4,8% w szyjce kości udowej, 7,9% w krętarzu, 3,5% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej oraz 4,1% w całym ciele w okresie 3 lat (wszystkie wartości p < 0,0001). W badaniach klinicznych oceniających wpływ przerwania terapii denosumabem, wartość BMD powróciła w przybliżeniu do wartości sprzed leczenia i utrzymywała się na poziomie wyższym niż w grupie placebo w okresie 18 miesięcy od podania ostatniej dawki. Dane te wskazują, że w celu utrzymania działania produktu konieczne jest kontynuowanie leczenia denosumabem.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wznowienie terapii denosumabem spowodowało wzrost wartości BMD podobny do tego, jaki obserwowano po pierwszym podaniu denosumabu. Otwarte przedłużone badanie leczenia osteoporozy pomenopauzalnej Łącznie 4 550 pacjentek (2 343 otrzymujących denosumab i 2 207 placebo), które pominęły przyjęcie najwyżej jednej dawki produktu badanego w opisanym powyżej badaniu głównym i odbyły wizytę w 36. miesiącu badania, wyraziło zgodę na udział w 7-letnim, międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym, przedłużonym badaniu z jedną grupą leczenia, prowadzonym w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności denosumabu. Wszystkie pacjentki biorące udział w tym przedłużonym badaniu otrzymywały denosumab w dawce 60 mg co 6 miesięcy oraz codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 g) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Łącznie 2 626 pacjentek (58% kobiet włączonych do przedłużonego badania, tj. 34% kobiet włączonych do głównego badania) zakończyło przedłużoną fazę badania.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek przyjmujących denosumab przez okres do 10 lat wartość BMD wzrosła od wartości początkowej o 21,7% w lędźwiowym odcinku kręgosłupa, o 9,2% w całym biodrze, o 9,0% w szyjce kości udowej, o 13,0% w krętarzu i o 2,8% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej. W momencie zakończenia badania średnia wartość BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa u pacjentów leczonych przez 10 lat wynosiła (-1,3). Częstość występowania złamań oceniono jako punkt końcowy bezpieczeństwa, ale skuteczność w zapobieganiu złamaniom nie mogła zostać oceniona ze względu na dużą liczbę przypadków przerwania leczenia oraz otwarty model badania. Łączna częstość występowania nowych złamań kręgów i złamań pozakręgowych u pacjentów stosujących denosumab przez okres 10 lat (n = 1 278) wynosiła odpowiednio 6,8% oraz 13,1%. U pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu nie ukończyli badania, częstość występowania złamań była wyższa.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie przedłużonej fazy badania stwierdzono 13 potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki i dwa potwierdzone przypadki atypowego złamania kości udowej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u mężczyzn z osteoporozą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 1 rok badano u 242 mężczyzn w wieku 31-84 lata. Pacjenci z szacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) < 30 ml/min•1,73 m 2 zostali wyłączeni z badania. Wszyscy mężczyźni otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 j.m.). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana procentowa wartości BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nie oceniano skuteczności przeciwzłamaniowej.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Denosumab znacząco zwiększał BMD we wszystkich ocenianych lokalizacjach klinicznych, względem grupy placebo po 12 miesiącach: 4,8% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 2,0% w całym biodrze, 2,2% w szyjce kości udowej, 2,3% w krętarzu i 0,9% w 1/3 dalszej nasady kości promieniowej (wszystkie wartości p < 0,05). W odcinku lędźwiowym kręgosłupa denosumab zwiększył BMD od początkowej wartości u 94,7% mężczyzn w ciągu 1 roku. Znaczące zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu zaobserwowano po 6 miesiącach (p < 0,0001). Ocena histologii kości u kobiet po menopauzie i mężczyzn z osteoporozą Histologię kości oceniano u 62 kobiet z osteoporozą pomenopauzalną lub małą masą kostną, u których nigdy wcześniej nie leczono osteoporozy, lub które przeszły z wcześniejszego leczenia alendronianem na terapię denosumabem prowadzoną przez 1-3 lata.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesiąt dziewięć kobiet z osteoporozą pomenopauzalną było poddanych biopsji kości w pierwszej części badania, w miesiącu 24. (n = 41) i (lub) w badaniu kontynuacyjnym, w miesiącu 84. (n = 22). Histologię kości oceniano również u 17 mężczyzn z osteoporozą po 1-rocznej terapii denosumabem. Uzyskane wyniki biopsji kości wykazały prawidłową strukturę i jakość kości oraz brak dowodów wskazujących na ubytki mineralizacji, występowanie kości splotowatej lub zwłóknienia szpiku. Wyniki badań histomorfometrycznych wykonanych u kobiet po menopauzie z osteoporozą w czasie badania przedłużonego wykazały, że antyresorpcyjne działanie denosumabu, mierzone częstością aktywacji i szybkością tworzenia tkanki kostnej, nie zmieniało się w czasie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z terapią antyandrogenową Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 3 lata badano u mężczyzn z histologicznie potwierdzonym rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów, leczonych ADT (1 468 mężczyzn w wieku 48-97 lat), u których stwierdzono zwiększone ryzyko złamań (zdefiniowane jako > 70 lat lub < 70 lat z BMD T-score w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całego biodra lub szyjki kości udowej < -1,0 lub złamaniem osteoporotycznym w wywiadzie).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy mężczyźni otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Denosumab po 3 latach spowodował istotne zwiększenie BMD we wszystkich oznaczanych lokalizacjach klinicznych, w porównaniu z zastosowaniem placebo: 7,9% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 5,7% w całym biodrze, 4,9% w szyjce kości udowej, 6,9% w krętarzu, 6,9% w 1/3 nasady dalszej kości promieniowej oraz 4,7% w całym ciele (wszystkie wartości p < 0,0001). W prospektywnej analizie eksploracyjnej istotny wzrost BMD obserwowano w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu już po upływie 1 miesiąca od podania dawki początkowej. Wykazano, że denosumab spowodował istotne względne zmniejszenie ryzyka wystąpienia nowych złamań kręgów: 85% (1,6% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 1 roku, 69% (2,2% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 2 latach i 62% (2,4% bezwzględne zmniejszenie ryzyka) po 3 latach (wszystkie wartości p < 0,01).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z utratą masy kostnej związaną z leczeniem adjuwantowym inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu podawanego raz na 6 miesięcy przez 2 lata badano u kobiet z rakiem piersi bez przerzutów (252 kobiety w wieku 35-84 lat) i początkowymi wartościami BMD T-score pomiędzy -1,0 a -2,5 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, całym biodrze i szyjce kości udowej. Wszystkie kobiety otrzymywały codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 400 j.m.). Pierwszorzędową zmienną skuteczności była zmiana procentowa w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, nie oceniano skuteczności przeciwzłamaniowej. Po 2 latach denosumab powodował znaczny wzrost BMD w porównaniu z grupą placebo we wszystkich ocenianych lokalizacjach klinicznych o: 7,6% w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, 4,7% w całym biodrze, 3,6% w szyjce kości udowej, 5,9% w krętarzu, 6,1% w 1/3 dalszej nasady kości promieniowej oraz 4,2% w całym ciele (wszystkie wartości p < 0,0001).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie utraty masy kostnej związanej z układowym leczeniem glikokortykosteroidami Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania denosumabu badano u 795 pacjentów (70% kobiet i 30% mężczyzn) w wieku od 20 do 94 lat leczonych prednizonem (lub jego odpowiednikiem), przyjmowanym doustnie w dawce ≥ 7,5 mg na dobę. Badano dwie subpopulacje: kontynuującą leczenie glikokortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 7,5 mg na dobę przez ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 505) i rozpoczynającą leczenie glikokortykosteroidami (prednizon lub jego odpowiednik w dawce ≥ 7,5 mg na dobę przez < 3 miesiące przed włączeniem do badania; n = 290). Pacjentów zrandomizowano (1:1) do grupy przyjmującej denosumab w dawce 60 mg w podaniu podskórnym co 6 miesięcy lub przyjmującej doustnie ryzedronian w dawce 5 mg raz na dobę (grupa kontrolna otrzymująca substancję czynną) przez 2 lata.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali codzienną suplementację wapnia (co najmniej 1 000 mg) i witaminy D (co najmniej 800 j.m.). Wpływ na gęstość mineralną kości (ang. Bone Mineral Density, BMD) W subpopulacji kontynuującej leczenie glikokortykosteroidami wykazano, że denosumab powodował większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z ryzedronianem w ocenie po 1 roku (denosumab 3,6%, ryzedronian 2,0%; p < 0,001) i po 2 latach (denosumab 4,5%, ryzedronian 2,2%; p < 0,001). W subpopulacji rozpoczynającej leczenie glikokortykosteroidami wykazano, że denosumab powodował większy wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa w porównaniu z ryzedronianem w ocenie po 1 roku (denosumab 3,1%, ryzedronian 0,8%; p < 0,001) i po 2 latach (denosumab 4,6%, ryzedronian 1,5%; p < 0,001). Ponadto wykazano, że denosumab w porównaniu z ryzedronianem powodował istotnie większy wzrost średniej wartości procentowej BMD względem wartości początkowej w całym biodrze, szyjce kości udowej i krętarzu.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Projekt badania nie umożliwiał wykazania różnic w odniesieniu do złamań. Po 1 roku częstość występowania u uczestników badania nowych złamań kręgów stwierdzonych w badaniu radiologicznym wynosiła 2,7% (denosumab) w porównaniu z 3,2% (ryzedronian). Częstość występowania u uczestników badania złamań pozakręgowych wynosiła 4,3% (denosumab) w porównaniu z 2,5% (ryzedronian). Po 2 latach wartości te wynosiły odpowiednio 4,1% w porównaniu z 5,8% w przypadku nowych złamań kręgów rozpoznanych w badaniu radiologicznym oraz 5,3% w porównaniu z 3,8% w przypadku złamań pozakręgowych. Większość złamań występowała w subpopulacji kontynuującej leczenie glikokortykosteroidami. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badanie fazy III z jedną grupą leczenia oceniające skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę u dzieci z wrodzoną łamliwością kości, w wieku od 2 do 17 lat, spośród których 52,3% było płci męskiej, a 88,2% należało do rasy kaukaskiej.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 153 uczestników początkowo otrzymywało podskórnie (sc.) denosumab w dawce 1 mg/kg mc., maksymalnie do 60 mg, co 6 miesięcy przez 36 miesięcy. Sześćdziesięciu uczestników przeszło na dawkowanie co 3 miesiące. W 12. miesiącu w przypadku dawkowania co 3 miesiące, zmiana średniej najmniejszych kwadratów (LS) (błąd standardowy, SE) wartości wskaźnika Z-score BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa względem wartości początkowej wyniosła 1,01 (0,12). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas dawkowania co 6 miesięcy były: ból stawów (45,8%), ból kończyn (37,9%), ból pleców (32,7%) i hiperkalciuria (32,0%). Hiperkalcemię zgłaszano podczas dawkowania co 6 miesięcy (19%) i co 3 miesiące (36,7%). Ciężkie działania niepożądane w postaci hiperkalcemii (13,3%) zgłaszano podczas dawkowania co 3 miesiące. W badaniu przedłużonym (N = 75) podczas dawkowania co 3 miesiące obserwowano ciężkie działania niepożądane w postaci hiperkalcemii (18,5%).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zakończono przedwcześnie z powodu wystąpienia zdarzeń zagrażających życiu i hospitalizacji z powodu hiperkalcemii (patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego denosumab w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu utraty masy kostnej spowodowanej ablacją hormonalną i w podgrupach populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu osteoporozy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu dawki 1,0 mg/kg mc., zbliżonej do zatwierdzonej dawki 60 mg, AUC (pole pod krzywą) wynosiło 78% w porównaniu z dożylnym podaniem dawki tej samej wielkości. W przypadku dawki podskórnej 60 mg maksymalne stężenie denosumabu w surowicy (C max ) wynoszące 6 μg/ml (zakres 1-17 μg/ml) wystąpiło po 10 dniach (zakres 2-28 dni). Metabolizm Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów podobnie jak immunoglobulina naturalna i jest mało prawdopodobne, aby był usuwany z ustroju w mechanizmach przemian wątrobowych. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Eliminacja Po osiągnięciu C max stężenie w surowicy zmniejszało się, z okresem półtrwania wynoszącym 26 dni (zakres 6-52 dni) w okresie 3 miesięcy (zakres 1,5-4,5 miesiąca).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pięćdziesięciu trzech procent (53%) pacjentów stężenia denosumabu były nieoznaczalne po upływie 6 miesięcy od podania dawki. Po podaniu wielokrotnych dawek podskórnych w wysokości 60 mg raz na 6 miesięcy nie obserwowano kumulacji ani zmian w farmakokinetyce denosumabu wraz z upływem czasu. Tworzenie się przeciwciał wiążących przeciwko denosumabowi nie miało wpływu na farmakokinetykę denosumabu, która była podobna u kobiet i mężczyzn. Wydaje się, że wiek (28-87 lat), rasa i stan chorobowy (mała masa kostna lub osteoporoza; rak gruczołu krokowego i piersi) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę denosumabu. Obserwowano pewną zależność pomiędzy większą masą ciała a mniejszą ekspozycją określaną na podstawie AUC i C max . Zależność ta nie jest jednak uważana za klinicznie istotną, ponieważ działania farmakodynamiczne oceniane na podstawie markerów obrotu kostnego i wzrostu BMD były zgodne dla masy ciała w szerokim zakresie wartości.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość W badaniach nad ustaleniem dawki optymalnej denosumab charakteryzował się nieliniową farmakokinetyką zależną od dawki z mniejszym klirensem po podaniu większych dawek lub w większych stężeniach, ale w przybliżeniu proporcjonalnymi do dawki wzrostami AUC dla dawek od 60 mg. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem 55 pacjentów z różnym stopniem czynności nerek, w tym pacjentów dializowanych, stopień zaburzeń czynności nerek nie miał wpływu na farmakokinetykę denosumabu. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Przeciwciała monoklonalne nie są na ogół eliminowane w mechanizmie przemian wątrobowych. Nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę denosumabu. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Jubbonti nie należy stosować u dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości (N = 153) we wszystkich grupach wiekowych maksymalne stężenie denosumabu w surowicy obserwowano w dniu 10. W przypadku dawkowania co 3 miesiące i co 6 miesięcy średnie minimalne stężenie denosumabu w surowicy było wyższe u dzieci w wieku od 11 do 17 lat, podczas gdy u dzieci w wieku od 2 do 6 lat średnie minimalne stężenie było najniższe.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności na małpach cynomolgus z zastosowaniem dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych dawki denosumabu skutkujące 100-150 razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki zalecanej u ludzi nie miały wpływu na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego, płodność u samców i samic oraz nie powodowała działań toksycznych w wybranych narządach docelowych. Nie przeprowadzono standardowych badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne denosumabu, ponieważ badania te nie mają odniesienia do tej substancji. Jednak ze względu na jej właściwości jest mało prawdopodobne, aby denosumab miał jakiekolwiek działanie genotoksyczne. Możliwego działania rakotwórczego denosumabu nie oceniano w długotrwałych badaniach na zwierzętach. W badaniach przedklinicznych prowadzonych na myszach pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano u płodów zaburzenia tworzenia się węzłów chłonnych.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp pozbawionych RANK lub RANKL obserwowano również brak laktacji spowodowany zahamowaniem dojrzewania gruczołów sutkowych (rozwój gruczołów zrazikowo-pęcherzykowych w okresie ciąży). W badaniu prowadzonym na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, w dawkach skutkujących do 99-razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki stosowanej u ludzi (60 mg co 6 miesięcy), nie stwierdzono szkodliwego wpływu na samicę lub płód. W tym badaniu nie badano węzłów chłonnych płodu. W innym badaniu prowadzonym na małpach cynomolgus, którym podawano denosumab przez całą ciążę w dawkach skutkujących 119-razy większym polem pod krzywą (AUC) w stosunku do dawki stosowanej u ludzi (60 mg co 6 miesięcy), stwierdzono zwiększoną częstość martwych urodzeń i śmiertelności poporodowej; nieprawidłowy wzrost kości, powodujący mniejszą ich wytrzymałość, zmniejszoną hematopoezę i nieprawidłowe ustawienie zębów; brak obwodowych węzłów chłonnych i spowolnienie wzrostu w okresie noworodkowym.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie została ustalona wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level) w odniesieniu do wpływu na rozrodczość. Po 6 miesiącach od narodzin obserwowano cofnięcie się zmian kostnych i nie stwierdzono wpływu leczenia na wyrzynanie się zębów. Utrzymywało się jednak działanie na węzły chłonne i nieprawidłowe ustawienie zębów, a u jednego osobnika stwierdzono mineralizację licznych tkanek w stopniu od minimalnego do umiarkowanego (związek z leczeniem niepewny). Nie stwierdzono oznak świadczących o szkodliwym działaniu na samicę przed porodem; rzadko obserwowano działania niepożądane u samicy podczas porodu. Rozwój gruczołów sutkowych u samicy przebiegał w sposób prawidłowy. W przedklinicznych badaniach kości prowadzonych na małpach poddanych długotrwałemu leczeniu denosumabem przypadki zmniejszenia obrotu kostnego były związane z poprawą wytrzymałości kości i ich prawidłowym obrazem histologicznym.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp leczonych denosumabem po wycięciu jajników obserwowano przemijające zmniejszenie stężenia wapnia oraz przemijające zwiększenie stężenia hormonu przytarczyc. U genetycznie zmodyfikowanych samców myszy z ekspresją huRANKL (ang. „knock-in mice”), poddanych złamaniu kości korowej, denosumab opóźniał usunięcie chrząstki i przebudowę kostniny w porównaniu z grupą kontrolną, nie obserwowano jednak niekorzystnego wpływu na siłę biomechaniczną. Myszy pozbawione RANK lub RANKL (patrz punkt 4.6) charakteryzowały się zmniejszoną masą ciała, mniejszym wzrostem kości oraz brakiem wyrzynania się zębów. U nowonarodzonych szczurów zahamowanie ligandu RANKL (docelowego miejsca działania denosumabu) po dużych dawkach osteoprotegeryny związanej z Fc (OPG-Fc) powodowało zahamowanie wzrostu kości i wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne w tym modelu po przerwaniu podawania inhibitorów RANKL.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U dorastających naczelnych otrzymujących dawki denosumabu 27 i 150 razy większe (10 i 50 mg/kg mc.) od ekspozycji klinicznej obserwowano nieprawidłowe płytki wzrostu. Dlatego leczenie denosumabem może zaburzać wzrost kości u dzieci z otwartymi płytkami wzrostu oraz może hamować wyrzynanie się zębów.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy lodowaty* Sorbitol (E 420) Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (dla dostosowania pH)* Kwas chlorowodorowy (dla dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań * Po wymieszaniu kwasu octowego z wodorotlenkiem sodu tworzy się bufor octanowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy Jubbonti może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25 °C) do 30 dni w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Produkt musi zostać zużyty w tym 30-dniowym okresie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jeden ml roztworu w jednorazowej ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę ze stali nierdzewnej o rozmiarze 29G, z osłoną zabezpieczającą, gumowym wieczkiem igły (elastomer termoplastyczny), gumowym korkiem tłoka (guma bromobutylowa) i prętem tłoka wykonanym z tworzywa sztucznego. Pojedyncze opakowanie jednej ampułko-strzykawki z osłoną zabezpieczającą. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Przed podaniem roztwór należy uważnie obejrzeć. Nie należy wstrzykiwać roztworów mętnych lub zawierających widoczne drobiny.  Nie wstrząsać.  Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wkłucia należy przed wstrzyknięciem odczekać, aż zawartość ampułko-strzykawki osiągnie temperaturę pokojową (do 25 °C), a roztwór wstrzykiwać powoli.  Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki. Pełne instrukcje stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania, punkt 7, „Instrukcja użycia”.

CHPL leku Jubbonti, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE – badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian – badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE – badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian – badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.