Roksadustat – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Evrenzo 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 20 mg roksadustatu. Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg roksadustatu. Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 70 mg roksadustatu. Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg roksadustatu. Evrenzo 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg roksadustatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 40,5 mg laktozy, 0,9 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,21 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 101,2 mg laktozy, 1,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,39 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 70 mg zawiera 141,6 mg laktozy, 2,1 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,47 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 202,4 mg laktozy, 2,8 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,63 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 303,5 mg laktozy, 3,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,84 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki). Evrenzo 20 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 8 mm × 4 mm) z wytłoczoną liczbą „20” po jednej stronie. Evrenzo 50 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 11 mm × 6 mm) z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie. Evrenzo 70 mg tabletki Czerwone, okrągłe tabletki (o przybliżonej średnicy 9 mm) z wytłoczoną liczbą „70” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Evrenzo 100 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 7 mm) z wytłoczoną liczbą „100” po jednej stronie. Evrenzo 150 mg tabletki Czerwone tabletki, o migdałowatym kształcie (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 9 mm) z wytłoczoną liczbą „150” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Evrenzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z objawową niedokrwistością związaną z przewlekłą chorobą nerek (PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie roksadustatem powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu niedokrwistości. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Evrenzo i przed podjęciem decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci i ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta przez lekarza. Oprócz występowania objawów niedokrwistości w ocenie przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta istotne mogą być kryteria, takie jak tempo spadku stężenia hemoglobiny (Hb), wcześniejsza odpowiedź na leczenie żelazem oraz ryzyko konieczności przetoczenia krwinek czerwonych (RBC). Dawkowanie Odpowiednią dawkę roksadustatu należy przyjąć doustnie trzy razy w tygodniu, w nienastępujące po sobie dni.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dawkę należy ustalić indywidualnie tak, aby osiągnąć i utrzymać docelowe stężenie Hb w zakresie od 10 do 12 g/dl zgodnie z opisem poniżej. Jeżeli nie osiągnięto istotnego klinicznie wzrostu stężenia Hb nie należy kontynuować leczenia roksadustatem dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia terapii. Przed ponownym rozpoczęciem podawania leku Evrenzo należy poszukać alternatywnych przyczyn niewystarczającej odpowiedzi i przeprowadzić ich leczenie. Dawka początkowa rozpoczynająca leczenie Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że zapasy żelaza są odpowiednie. Pacjenci, którzy nie są obecnie leczeni czynnikiem stymulującym erytropoezę (ang. erythropoiesis- stimulating agent, ESA) W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie, którzy nie byli wcześniej leczeni ESA, zalecana dawka początkowa roksadustatu wynosi 70 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 100 kg oraz 100 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała 100 kg i więcej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Pacjenci dotychczas otrzymujący ESA Pacjentom, którzy są obecnie leczeni ESA, można zamienić ESA na roksadustat, jednakże zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie badano zmiany leczenia u pacjentów niedializowanych, którzy są stabilni przyjmując ESA. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zalecana dawka początkowa roksadustatu zależy od średniej przepisanej dawki ESA w ciągu 4 tygodni przed zmianą (patrz Tabela 1). Pierwsza dawka roksadustatu powinna zastąpić kolejną zaplanowaną dawkę stosowanego obecnie ESA. Tabela 1. Początkowe dawki roksadustatu, jakie powinny być przyjmowane trzy razy na tydzień w przypadku pacjentów dotychczas otrzymujący ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dożylna lub podskórna dawka darbepoetyny alfa (mikrogramów/tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka epoetyny(j.m./tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta(mikrogramów/miesiąc)	Dawka roksadustatu (miligramy trzy razy na tydzień)
Mniej niż 25	Mniej niż 5 000	Mniej niż 80	70
Od 25 do mniej niż 40	Od5 000 do 8 000	Od 80 do 120 włącznie	100
Od 40 do 80 włącznie	Od ponad8 000 do 16 000włącznie	Od ponad 120 do 200włącznie	150
Ponad 80	Ponad 16 000	Ponad 200	200

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

ESA: czynnik stymulujący erytropoezę Dostosowanie dawki i monitorowanie Hb Zakresy indywidualnie ustalonej dawki podtrzymującej wahają się od 20 mg do 400 mg trzy razy na tydzień (patrz punkt Maksymalna zalecana dawka ). Stężenia Hb powinny być monitorowane co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia i ustabilizowania pożądanego stężenia Hb od 10 do 12 g/dl, a następnie co 4 tygodnie lub na podstawie oceny stanu klinicznego. Dawkę roksadustatu można dostosowywać stopniowo, zwiększając lub zmniejszając ją w stosunku do dawki początkowej 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia a następnie co 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. Podczas dostosowywania dawki roksadustatu należy wziąć pod uwagę obecne stężenie Hb i wartość różnicy stężenia Hb w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz przestrzegać etapów dostosowywania dawki według algorytmu dostosowywania dawki opisanego w Tabeli 2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Stopniowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki powinno być zgodne z następującą kolejnością wynikającą z dostępnych dawek: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (tylko w przypadku pacjentów z PChN poddawanych dializom). Tabela 2. Zasady dostosowywania dawki

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hb	Obecne stężenie Hb (g/dl):
w ciągupoprzednich 4 tygodni1	Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica jest wartością większą niż +1,0 g/dl	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Wstrzymaćdawkowanie,monitorować

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hbw ciągupoprzednich 4 tygodni1	Obecne stężenie Hb (g/dl):
Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica wynosi od-1,0 do +1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jedenstopień	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	stężenie Hbi wznowić dawkowanie, gdy stężenie Hb będzie mniejsze niż12,0 g/dl po dawce zmniejszonej o dwastopnie
Różnica jest wartością mniejszą niż-1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Brak zmiany

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dawka roksadustatu nie powinna być dostosowywana częściej niż raz na 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl w dowolnym momencie 4-tygodniowego okresu, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. 1. Zmiana stężenia hemoglobiny (Hb) w okresie poprzednich 4 tygodni = (obecna wartość stężenia Hb) – (poprzednia wartość stężenia Hb uzyskana 4 tygodnie temu). Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki u pacjenta już przyjmującego najniższą dawkę (20 mg trzy razy na tydzień) nie należy zmniejszać dawki 20 mg poprzez przełamanie tabletki, ale należy zmniejszyć częstość podawania dawki do dwóch razy na tydzień. Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, można dodatkowo zmniejszyć częstość dawkowania do jednego razu na tydzień. Dawka podtrzymująca Po ustabilizowaniu docelowych stężeń Hb do wartości od 10 do 12 g/dl stężenia Hb należy nadal regularnie monitorować i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Pacjenci rozpoczynający dializowanie podczas leczenia roksadustatem Nie jest wymagane szczególne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z PChN, którzy rozpoczynają dializowanie w trakcie leczenia roksadustatem. Należy przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Jednoczesne stosowanie roksadustatu z induktorami lub inhibitorami Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami (np. gemfibrozyl) lub induktorami (np. ryfampicyna) CYP2C8 lub inhibitorami (np. probenecyd) UGT1A9: należy rutynowo monitorować stężenia Hb i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2; patrz również punkty 4.5 oraz 5.2). Maksymalna zalecana dawka Pacjenci niedializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 300 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Pacjenci dializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 400 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki i gdy pozostał ponad 1 dzień do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostał jeden dzień lub mniej, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę przyjąć kolejnego zaplanowanego dnia. W każdej z powyższych sytuacji należy następnie wznowić regularny schemat dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność przepisując roksadustat pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę początkową o połowę lub do dawki najbliższej połowie dawki początkowej. Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej grupie pacjentów nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności roksadustatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane Evrenzo należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, łamać, ani kruszyć ze względu na brak danych klinicznych dotyczących takiego sposobu przyjmowania tabletek oraz w celu ochrony wrażliwego na światło rdzenia tabletki przed fotodegradacją. Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany (z wyjątkiem lantanu) lub innych produktów leczniczych zawierających kationy wielowartościowe takie jak wapń, żelazo, magnez lub glin (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:  Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i śmiertelności Ogólnie, ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności w przypadku leczenia roksadustatem oszacowano jako porównywalne z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz śmiertelności w przypadku terapii ESA na podstawie danych z bezpośredniego porównania obu terapii (patrz punkt 5.1). Ponieważ u pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN i nie poddawanych dializom powyższego ryzyka w porównaniu z placebo nie można było oszacować z wystarczającą pewnością, decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na podobnych ocenach, jakie byłyby stosowane przed leczeniem za pomocą ESA. Ponadto zidentyfikowano kilka czynników, które mogą przyczyniać się do spowodowania takiego ryzyka, w tym brak odpowiedzi na leczenie i zmianę leczenia stabilnych pacjentów dializowanych leczonych ESA (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku odpowiedzi, nie należy kontynuować leczenia roksadustatem po 24 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.2). Zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkt 4.2). U stabilnych niedializowanych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN otrzymujących ESA nie można było oszacować tego ryzyka, ponieważ tacy pacjenci nie byli badani. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe Należy dokładnie rozważyć stosunek zgłaszanego ryzyka zakrzepowych zdarzeń naczyniowych (ang. thrombotic vascular events, TVE) do korzyści wynikających z leczenia roksadustatem, zwłaszcza u pacjentów z już istniejącymi czynnikami ryzyka TVE, w tym otyłością i wcześniejszymi TVE w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich [ang. deep vein thrombosis, DVT] i zatorowość płucna [ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

pulmonary embolism, PE]). Zakrzepica żył głębokich była zgłaszana jako częsta, a zatorowość płucna jako niezbyt częsta wśród pacjentów w badaniach klinicznych. Większość zdarzeń DVT i PE była ciężka. Donoszono o występowaniu przypadków incydentów mózgowo-naczyniowych, w tym przypadków zawału mózgu, u pacjentów leczonych roksadustatem. Zakrzepica dostępu naczyniowego (ang. vascular access thrombosis, VAT) była zgłaszana w badaniach klinicznych jako bardzo częsta wśród pacjentów z PChN poddawanych dializie (patrz punkt 4.8). U dializowanych pacjentów z PChN częstość występowania VAT u pacjentów leczonych roksadustatem była najwyższa w pierwszych 12 tygodniach po rozpoczęciu leczenia przy wartościach Hb ponad 12 g/dl i przy wzroście stężenia Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni. Aby uniknąć stężeń Hb powyżej 12 g/dl i wzrostu Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni zaleca się monitorowanie stężeń Hb i dostosowanie dawki zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi TVE powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Napady drgawkowe Napady drgawkowe były zgłaszane jako częste wśród pacjentów otrzymujących roksadustat w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Roksadustat należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (drgawki lub ataki drgawkowe), padaczką lub schorzeniami związanymi z predyspozycją do napadów drgawkowych, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Ciężkie zakażenia Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc i zakażenia dróg moczowych.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zakażenia powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Posocznica Posocznica była jednym z najczęściej zgłaszanych ciężkich zakażeń i obejmowała zdarzenia śmiertelne. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi posocznicy (np. zakażenia rozprzestrzeniającego się na cały organizm w połączeniu z niskim ciśnieniem krwi i możliwością niewydolności narządowej) powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Wtórna niedoczynność tarczycy Zgłaszano przypadki wtórnej niedoczynności tarczycy podczas stosowania roksadustatu (patrz punkt 4.8). Reakcje te były przemijające i ustępowały po odstawieniu roksadustatu. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Niewystarczająca odpowiedź na leczenie Niewystarczająca odpowiedź na leczenie roksadustatem wymaga szybkiego zidentyfikowania przyczyn. Należy skorygować niedobory żywieniowe.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto reakcja na leczenie może być również zmniejszona w przypadku wystąpienia współistniejących zakażeń, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. W ramach badania należy uwzględnić liczbę retikulocytów. Jeżeli wykluczono typowe przyczyny braku odpowiedzi a pacjent ma retikulocytopenię, należy rozważyć badanie szpiku kostnego. W przypadku braku możliwej do zidentyfikowania przyczyny niewystarczającej odpowiedzi na terapię nie należy kontynuować leczenia Evrenzo dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas przepisywania roksadustatu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża i antykoncepcja Nie należy rozpoczynać leczenia roksadustatem u kobiet planujących zajście w ciążę, w trakcie ciąży lub gdy w trakcie ciąży rozpoznana zostanie niedokrwistość związana z PChN. W takich przypadkach należy rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania roksadustatu, należy przerwać terapię i rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo (patrz punkty 4.3 i 4.6). Niewłaściwe stosowanie Niewłaściwe stosowanie może prowadzić do nadmiernego wzrostu hematokrytu. Może to być związane z zagrażającymi życiu powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Evrenzo zawiera laktozę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (patrz punkt 6.1), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera śladowe ilości lecytyny sojowej. Pacjenci mający uczulenie na orzeszki ziemne lub soję nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na roksadustat Środki wiążące fosforany i inne produkty zawierające kationy wielowartościowe Jednoczesne podawanie roksadustatu ze środkami wiążącymi fosforany (węglan sewelameru lub octan wapnia) zdrowym ochotnikom zmniejszało wartość AUC roksadustatu o odpowiednio 67% i 46% oraz C max o odpowiednio 66% i 52%. Roksadustat może tworzyć chelat z kationami wielowartościowymi, takimi jak środki wiążące fosforany lub inne produkty zawierające wapń, żelazo, magnez lub glin. Naprzemienne podawanie środków wiążących fosforany (w odstępie co najmniej 1 godziny) nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na roksadustat pacjentów z PChN. Roksadustat należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany lub innych produktów leczniczych bądź suplementów zawierających kationy wielowartościowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Ograniczenie to nie dotyczy węglanu lantanu, ponieważ jednoczesne podawanie roksadustatu z węglanem lantanu nie powodowało istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na roksadustat w osoczu. Modyfikatory aktywności CYP2C8 lub UGT1A9 Roksadustat jest substratem CYP2C8 oraz UGT1A9. Jednoczesne podawanie roksadustatu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8 i OATP1B1) lub probenecydem (inhibitor UGT i OAT1/OAT3) zdrowym ochotnikom zwiększało wartość AUC roksadustatu 2,3-krotnie oraz wartość C max 1,4- krotnie. Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia gemfibrozylem, probenecydem, innymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub innymi silnymi inhibitorami UGT1A9 należy monitorować stężenia Hb. Na podstawie monitorowania Hb należy dostosować dawkę roksadustatu zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Wpływ roksadustatu na inne produkty lecznicze Substraty OATP1B1 lub BCRP Roksadustat jest inhibitorem BCRP oraz OATP1B1.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Te transportery odgrywają ważną rolę w wychwycie jelitowym i wątrobowym oraz wypływie statyn. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z symwastatyną zdrowym ochotnikom zwiększało wartości AUC i C max symwastatyny odpowiednio 1,8- i 1,9-krotnie oraz wartości AUC i C max kwasu symwastatyny (czynnego metabolitu symwastatyny) odpowiednio 1,9- i 2,8-krotnie. Stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny rosły również, gdy symwastatyna była podawana 2 godziny przed bądź 4 lub 10 godzin po roksadustacie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z rosuwastatyną zwiększało wartości AUC i C max rosuwastatyny odpowiednio 2,9- i 4,5-krotnie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z atorwastatyną zwiększało wartości AUC i C max atorwastatyny odpowiednio 2,0- i 1,3-krotnie. Przewiduje się również interakcje z innymi statynami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego podawania z roksadustatem należy uwzględnić tę interakcję, monitorować działania niepożądane związane ze statynami i konieczność zmniejszenia dawki statyn. Przy podejmowaniu decyzji o odpowiedniej dawce statyn u poszczególnych pacjentów należy odnieść się do informacji o produkcie dotyczących statyn. Roksadustat może zwiększyć ekspozycję osoczową na inne produkty lecznicze, które są substratami BCRP lub OATP1B1. Należy monitorować możliwe działania niepożądane jednocześnie podawanych produktów leczniczych i odpowiednio dostosować dawkę. Roksadustat i ESA Nie zaleca się jednoczesnego podawania roksadustatu i ESA, ponieważ skojarzenie to nie było badane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Brak danych dotyczących stosowania roksadustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Roksadustat jest przeciwwskazany do stosowania podczas trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Stosowanie roksadustatu nie jest zalecane w trakcie pierwszego i drugiego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania produktu leczniczego Evrenzo, należy przerwać terapię i rozpocząć leczenie alternatywne, jeżeli jest to zasadne (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy roksadustat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały przenikanie roksadustatu lub jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu roksadustatu na płodność samców i samic. Jednak stwierdzono zmiany narządów rozrodczych samców szczurów. Możliwy wpływ roksadustatu na płodność mężczyzn jest obecnie nieznany. W dawce toksycznej dla ciężarnych samic zaobserwowano zwiększoną utratę zarodków (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Roksadustat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Evrenzo zgłaszano napady drgawkowe (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Evrenzo oceniono u 3542 pacjentów niedializowanych (ang. non-dialysis dependent, NDD) oraz 3353 pacjentów dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) z niedokrwistością i PChN, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę roksadustatu. Najczęstszymi (≥ 10%) działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były nadciśnienie tętnicze (13,9%), zakrzepica dostępu naczyniowego (12,8%), biegunka (11,8%), obrzęk obwodowy (11,7%), hiperkaliemia (10,9%) i nudności (10,2%). Najczęstszymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były posocznica (3,4%), hiperkaliemia (2,5%), nadciśnienie tętnicze (1,4%) i zakrzepica żył głębokich (1,2%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w tym punkcie według kategorii częstości.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Działania niepożądane

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA (SOC)	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Posocznica
Zaburzeniaendokrynologiczne	Nieznana	Wtórna niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hiperkaliemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego	Często	Napady drgawkowe, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica dostępu naczyniowego (VAT)1
Często	Zakrzepica żył głębokich (DVT)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Zaparcie, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana	Uogólnione złuszczające zapalenieskóry (ang. dermatitis exfoliative generalised, DEG)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej, śródpiersia	Niezbyt często	Zatorowość płucna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid stimulating hormone, TSH) we krwi,zwiększenie stężenia miedzi we krwi

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 To działanie niepożądane odnosi się do pacjentów z PChN, którzy byli dializowani podczas przyjmowania roksadustatu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe U niedializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT były niezbyt częste i występowały u 1,0% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo. U dializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT występowały u 1,3% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,3% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U niedializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,4% (0,2 pacjenta ze zdarzeniem na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,2% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,6% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,5% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U dializowanych pacjentów z PChN zakrzepicę dostępu naczyniowego obserwowano u 12,8% (7,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 10,2% (5,4 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Napady drgawkowe U niedializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 1,1% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 2,0% (1,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 1,6% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Posocznica U niedializowanych pacjentów z PChN posocznicę obserwowano u 2,1% (1,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,4% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo . U dializowanych pacjentów posocznicę obserwowano u 3,4% (2,0 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 3,4% (1,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano uogólnione złuszczające zapalenie skóry, zaliczane do ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

severe cutaneous adverse reactions – SCAR), dla którego wykazano związek z leczeniem roksadustatem (częstość występowania nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zdrowych ochotników pojedyncze, większe od leczniczych dawki roksadustatu 5 mg/kg (do 510 mg) powodowały przemijające zwiększenie częstości akcji serca, zwiększoną częstość bólu mięśni szkieletowych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, bóle głowy, częstoskurcz zatokowy i, rzadziej, niskie ciśnienie tętnicze krwi. Wszystkie te zdarzenia nie były ciężkie. Przedawkowanie roksadustatu może spowodować zwiększenie stężeń Hb powyżej pożądanej wartości (10–12 g/dl), co można leczyć przez odstawienie lub zmniejszenie dawki roksadustatu (patrz punkt 4.2) i uważne monitorowanie oraz leczenie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko niedokrwistości, inne leki przeciwko niedokrwistości, kod ATC: B03XA05. Mechanizm działania Roksadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolilowej (ang. prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI), czynnika indukowanego hipoksją. Aktywność enzymów HIF-PH kontroluje wewnątrzkomórkowe stężenia HIF, czynnika transkrypcyjnego, który reguluje ekspresję genów uczestniczących w erytropoezie. Aktywacja szlaku HIF jest ważna w odpowiedzi adaptacyjnej na hipoksję mającej na celu zwiększenie produkcji krwinek czerwonych. Dzięki odwracalnej inhibicji HIF-PH roksadustat stymuluje skoordynowaną odpowiedź erytropoetyczną, która obejmuje zwiększenie stężenia endogennej erytropoetyny (ang. endogenous erythropoietin, EPO) w osoczu, regulację białek transportujących żelazo oraz zmniejszenie stężenia hepcydyny (białka regulującego żelazo, którego stężenie rośnie w przebiegu stanu zapalnego w PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W efekcie uzyskuje się lepszą dostępność biologiczną żelaza, zwiększoną produkcję Hb oraz zwiększenie masy krwinek czerwonych. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na QTc i częstość akcji serca Szczegółowe badanie odstępu QT (TQT) u zdrowych ochotników otrzymujących roksadustat w pojedynczej dawce terapeutycznej 2,75 mg/kg i pojedynczej, większej od leczniczej dawce 5 mg/kg (do 510 mg) nie wykazało wydłużenia odstępu QTc. To samo dokładne badanie QT wykazało skorygowany względem placebo wzrost częstości akcji serca o 9 do 10 ud./min w 8 do 12 godzin po podaniu dawki 2,75 mg/kg i 15 do 18 ud./min w 6 do 12 godzin po podaniu dawki 5 mg/kg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badawczy w leczeniu niedokrwistości związanej z PChN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu oceniano przez co najmniej 52 tygodnie w trakcie prowadzonego globalnie programu obejmującego 8 wieloośrodkowych i randomizowanych badań 3. fazy u niedializowanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-dialysis dependent, NDD) i dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN (patrz Tabela 4). Trzy badania z udziałem pacjentów niedializowanych (NDD) z PChN w stadium 3–5 było badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanymi placebo (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedno badanie było otwartym badaniem kontrolowanym ESA (DOLOMITES, 1517-CL-0610) z darbepoetyną alfa jako komparatorem. Wszystkie badania u pacjentów NDD oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu u pacjentów nieleczonych ESA, na podstawie korekty, a następnie utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym od 10 do 12 g/dl (warunki korekty Hb). Cztery otwarte badania z udziałem pacjentów dializowanych (DD) kontrolowane ESA (kontrola: epoetyna alfa i (lub) darbepoetyna alfa) u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w różnych warunkach:  w warunkach korekty Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 w warunkach konwersji z ESA; konwersja pacjentów z leczenia ESA w celu utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).  lub łączących korektę stężenia Hb i konwersji z ESA (ROCKIES, D5740C00002). Pacjenci w badaniach NDD mieli PChN w stadium 3 do 5 i nie byli poddawani dializom. Wszyscy pacjenci mieli średnią wartość Hb ≤ 10,0 g/dl, z wyjątkiem pacjentów w badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610), w którym akceptowalna była średnia wartość Hb ≤ 10,5 g/dl. Wymagano, aby stężenia ferrytyny wynosiły ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) lub ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517CL0610). Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego leczenia ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją z wyjątkiem uczestników badania (OLYMPUS, D5740C00001), w którym dopuszczono leczenie ESA do 6 tygodni przed randomizacją. Pacjenci w badaniach DD musieli być poddawani dializie: pacjenci stabilni (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stable DD) w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) byli definiowani jako dializowani stale od co najmniej 4 miesięcy; pacjenci rozpoczynający program dializ (ang. incident DD, ID DD) w badaniu HIMALAYAS (FGCL-4592-063) byli definiowani jako dializowani co najmniej 2 tygodnie, ale nie dłużej niż 4 miesiące. W badaniach SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002) udział brali zarówno pacjenci stabilni (około 80% do 90%), jak i rozpoczynający program dializ (około 10% do 20%). U wszystkich pacjentów stężenie ferrytyny musiało wynosić ≥ 100 ng/ml. Wszyscy pacjenci musieli przyjmować dożylnie lub podskórnie ESA przez co najmniej 8 tygodni przed randomizacją, z wyjątkiem pacjentów w badaniu HIMALAYAS (FGCL4592063), które wyłączało pacjentów wcześniej otrzymujących jakiekolwiek leczenie ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją. Leczenie roksadustatem przebiegało zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wszystkie wyjściowe charakterystyki pacjentów w poszczególnych badaniach były porównywalne między grupami roksadustatu i kontrolnymi. Mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła od 55 do 69 lat, z wartościami od 16,6% do 31,1% w zakresie wiekowym od 65 do 74 lat i od 6,8% do 35% w przypadku wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentek płci żeńskiej wahał się od 40,5% do 60,7%. Najczęściej reprezentowanymi rasami w badaniach były biała, czarna lub afroamerykańska i azjatycka. Najczęstszą etiologią PChN była cukrzyca i nefropatia nadciśnieniowa. Mediana stężeń Hb wahała się od 8,60 do 10,78 g/dl. Około 50–60% pacjentów niedializowanych i 80–90% pacjentów dializowanych nie miało niedoborów żelaza na początku badania. Dane z siedmiu badań klinicznych 3. fazy zgrupowano dla dwóch oddzielnych populacji (trzy badania u pacjentów niedializowanych i cztery badania u dializowanych) (patrz Tabela 4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzy badania kontrolowane placebo z udziałem pacjentów niedializowanych (2386 pacjentów otrzymywało roksadustat, a 1884 pacjentów otrzymywało placebo) włączono do grupy NDD. Dane z kontrolowanego ESA badania 3. fazy DOLOMITES (1517-CL-0610; u pacjentów niedializowanych 323 pacjentów otrzymujących roksadustat i 293 pacjentów otrzymujących darbepoetynę alfa) nie zostały włączone do sumarycznych analiz dotyczących pacjentów niedializowanych, ponieważ jest to jedyne otwarte badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w takiej populacji. Cztery badania z udziałem pacjentów dializowanych, kontrolowane ESA (2354 pacjentów otrzymujących roksadustat, 2360 pacjentów otrzymujących ESA [epoetyna alfa i/lub darbepoetyna alfa]) włączono do grupy DD. W grupie pacjentów dializowanych DD utworzono dwie podgrupy w celu odzwierciedlenia dwóch różnych warunków leczenia:  Pacjentów w populacji DD, którzy byli dializowani przez okres dłuższy niż 2 tygodnie i krótszy niż 4 miesiące i których określono jako pacjentów rozpoczynających program dializ (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

incident DD, ID DD), odzwierciedlających warunki korekty stężenia Hb (grupa ID DD).  Pacjentów dializowanych dłużej niż cztery miesiące, których określono jako stabilnych (ang. stable DD) odzwierciedlających warunki konwersji z ESA (grupa stabilna DD). Tabela 4. Omówienie programu badań 3. fazy roksadustatu w niedokrwistości związanej z PChN

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania u pacjentów NDD
	Badania kontrolowane placebo (grupa NDD)	Grupa kontrolna przyjmująca ESA(darbepoetyna alfa)
Warunki	Korekta Hb
Badanie	ALPS (1517-CL-0608)	ANDES (FGCL-4592–060)	OLYMPUS (D5740C00001)	DOLOMITES (1517-CL–0610)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	594 (391/203)	916 (611/305)	2760 (1384/1376)	616 (323/293)
Badania u pacjentów DD
	Badania z grupą kontrolną przyjmującą ESA (grupa DD)(epoetyna alfa lub darbepoetyna alfa)
Warunki	Konwersja z ESA	Korekta Hb	Konwersjaz ESA i korekta Hb

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PYRENEES (1517-CL-0613)	SIERRAS (FGCL-4592-064)	HIMALAYAS (FGCL-4592-063)	ROCKIES (D5740C00002)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	834 (414/420)	740 (370/370)	1039 (522/517)	2101 (1048/1053)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: pacjenci dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; Hb: hemoglobina; NDD: pacjenci niedializowani . Pacjenci niedializowani (NDD) z PChN Wyniki skuteczności Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u niedializowanych pacjentów z PChN i niedokrwistością (patrz Ryc. 1). Ryc. 1. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); grupa NDD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; NDD: niedializowani; SE: błąd standardowy. Kluczowe punkty końcowe skuteczności dotyczącej Hb u pacjentów NDD z PChN U pacjentów NDD wymagających leczenia niedokrwistości w celu korekty Hb odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był wyższy w grupie leczonej roksadustatem (80,2%) w porównaniu do placebo (8,7%). W grupie leczonej roksadustatem w tygodniach od 28 do 36 obserwowano istotny statystycznie wzrost stężenia Hb w porównaniu do wartości początkowej (1,91 g/dl) w porównaniu z placebo, gdzie ta różnica wyniosła 0,14 g/dl, a dolna granica 95% przedziału ufności jest większa od 1. W badaniach NDD mediana czasu do uzyskania zwiększenia stężenia Hb o co najmniej 1 g/dl wyniosła 4,1 tygodnia (patrz Tabela 5).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu u pacjentów niedializowanych DOLOMITES (1517-CL-0610) z grupą kontrolną otrzymującą ESA odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był nie mniejszy w grupie roksadustatu (89,5%) w porównaniu z darbepoetyną alfa (78%) (patrz Tabela 5). Tabela 5. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Warunki	Korekta Hb	Korekta Hb
Punkt końcowy/Parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 286	Darbepoetyna alfan = 273
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hba
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	1899 (80,2)[78,5; 81,8]	163 (8,7)[7,5; 10,1]	256 (89,5)[85,4; 92,8]	213 (78,0)[72,6; 82,8]
Różnica odsetek [95% CI]	71,5 [69,40; 73,51]	11,51 [5,66; 17,36]
Iloraz szans [95% CI]	40,49 [33,01; 49,67]	2,48 [1,53; 4,04]
Wartość p	< 0,0001	ND
Zmiana Hb od wartości wyjściowej (g/dl)b
Średnia (SD) wyjściowa	9,10 (0,74)	9,10 (0,73)	9,55 (0,76)	9,54 (0,69)
Średnia (SD) CFB	1,85 (1,07)	0,17 (1,08)	1,85 (1,08)	1,84 (0,97)
Średnia LS	1,91	0,14	1,85	1,84
Różnica średniej LS [95% CI]	1,77 [1,69; 1,84]	0,02 [-0,13; 0,16]
Wartość p	< 0,0001	0,844

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana w stosunku do wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Odpowiedź Hb w ciągu pierwszych 24 tygodni b Różnica Hb pomiędzy wartością wyjściową a wartością w tygodniach od 28 do 36 Pacjenci dializowani (DD) z PChN Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u pacjentów poddawanych dializie niezależnie od wcześniejszego leczenia ESA (patrz Rycina 2 i 3). Rycina 2. Średnia wartość (SE) Hb do tygodnia 52 (FAS); podgrupa ID DD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; SE: błąd standardowy. Rycina 3. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); podgrupa stabilna DD (przejście z ESA)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; SE: błąd standardowy Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb u pacjentów DD z PChN U pacjentów DD wymagających leczenia niedokrwistości w celu uzyskania pożądanego stężenia Hb i przechodzących z leczenia ESA obserwowano zwiększenie stężenia Hb w grupie roksadustatu w tygodniach od 28 do 36 w porównaniu z wartością początkową; wzrost ten był porównywalny do obserwowanego w grupie ESA i był powyżej wcześniej określonego marginesu nie mniejszej skuteczności -0,75 g/dl. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był podobny w grupach roksadustatu i ESA (patrz Tabela 6). Tabela 6. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Zmiana Hb od wartości początkowej (g/dl)
Średnia (SD) wyjściowa	8,77 (1,20)	8,82 (1,20)	10,32 (0,99)	10,37 (0,99)
Średnia (SD) CFB	2,37 (1,57)	2,12 (1,46)	0,65 (1,15)	0,36 (1,23)
Średnia LS	2,17	1,89	0,58	0,28
Różnica średniej LS [95% CI]	0,28 [0,110; 0,451]	0,30 [0,228; 0,373]
Wartość p	0,0013	< 0,0001
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb a, b
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	453 (59,9)[56,3; 63,4]	452 (59,6)[56,0; 63,1]	978 (70,9)[68,4; 73,3]	959 (67,7)[65,2; 70,1]
Różnica odsetek [95% CI]	0,3 [-4,5; 5,1]	2,7 [-0,7; 6,0]

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Iloraz szans [95% CI]	ND	ND
Wartość p	ND	ND

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana od wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Hb w zakresie docelowym od 10,0 do 12,0 g/dl w tygodniach od 28 do 36 bez otrzymywania terapii ratunkowej w ciągu 6 tygodni przed i w trakcie tego 8-tygodniowego okresu oceny. b Dane w grupie ID DD były analizowane jedynie dla tygodni od 28 do 52. Terapia ratunkowa, przetoczenie krwinek czerwonych (ang, Red Blood Cells, RBC) i dożylne podanie żelaza Wpływ leczenia roksadustatem na stosowanie terapii ratunkowej, przetoczenie RBC i dożylne podanie żelaza przedstawiono w Tabeli 7 (NDD) i Tabeli 8 (DD).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych roksadustat zmniejszał stężenie hepcydyny (regulator metabolizmu żelaza), zmniejszał stężenie ferrytyny, zwiększał stężenie żelaza w surowicy, gdy saturacja transferryny była stała Wszystkie te parametry oceniano w czasie jako wskaźniki gospodarki żelaza. Cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości (ang. low-density lipoprotein, LDL) Wpływ leczenia roksadustatem na cholesterol w formie LDL przedstawiono w Tabelach 7 i 8. Występowało zmniejszenie średniej wartości stężenia LDL i lipoprotein o dużej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) u pacjentów leczonych roksadustatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo lub ESA. Wpływ na cholesterol w formie LDL był wyraźniejszy, prowadził do zmniejszenia wskaźnika LDL/HDL i był obserwowany niezależnie od stosowania statyn. Tabela 7.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących terapię doraźną, n(%)1	211 (8,9)	580 (31,1)	ND
RBC	118 (5,0)	240 (12,9)
Żelazo dożylne	50 (2,1)	90 (4,8)
ESA	48 (2,0)	257 (13,8)
IR	10,4	41,0
Współczynnik ryzyka	0,19	ND
95% CI	0,16; 0,23
Wartość p	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących żelazo dożylnie, n (%)2	ND	20 (6,2)	37 (12,7)
IR	9,9	21,2
Współczynnik ryzyka	0,45
95% CI	0,26; 0,78
Wartość p	0,004
Zmiana stężenia cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 283 w porównaniu do wartości początkowej (mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,446	0,066	-0,356	0,047
95% CI	-0,484; -0,409	0,017; 0,116	-0,432; -0,280	-0,033; 0,127
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,513	-0,403
95% CI	-0,573; -0,453	-0,510; -0,296
Wartość p	< 0,0001	< 0,001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy NDD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; IR: częstość występowania (na 100 pacjentolat narażonych na ryzyko); IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; R: roksadustat; RBC: krwinki czerwone; 1 W przypadku stosowania terapii ratunkowej grupa NDD była analizowana do tygodnia 52. 2. W trakcie tygodni 1-36. 3. Zmiana cholesterolu w formie LDL w stosunku do wartości wyjściowej była oceniana jedynie w tygodniu 24 w przypadku badania OLYMPUS (D5740C00001). Tabela 8. Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu w formie LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
Średnia miesięczna dawka żelaza podawanego dożylnie w tygodniach 28–52 (mg)1
N	606	621	1414	1486
Średnia (SD)	53,57(143,097)	70,22(173,33)	42,45(229,80)	61,99(148,02)
Zmiana cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowej(mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,610	-0,157	-0,408	-0,035

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
95% CI	-0,700; -0,520	-0,245; -0,069	-0,449; -0,368	-0,074; 0,003
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,453	-0,373
95% CI	-0,575; -0,331	-0,418; -0,328
Wartość p	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy ID DD i stabilnej DD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; ID: rozpoczynający program dializ; IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; R: roksadustat 1. Okres w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) wynosił do tygodnia 36, a okres w badaniu ROCKIES (D5740C0002) wynosił od tygodnia 36 do końca badania. W badaniu SIERRAS (FGCL-4592-064) obejmującym pacjentów dializowanych znacząco mniejszy odsetek pacjentów miał przetaczane krwinki czerwone w trakcie leczenia w grupie otrzymującej roksadustat w porównaniu z grupą otrzymującą EPO-alfa (odpowiednio 12,5% vs 21,1%); wartość liczbowa różnicy uzyskana w badaniu ROCKIES (D5740C00002) nie była istotna statystycznie (9,8% vs 13,2%).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zgłaszane przez pacjentów niedializowanych W badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z darbepoetyną na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT. Wyniki zgłaszane przez pacjentów dializowanych W badaniu PYRENEES (1517CL0613) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z ESA na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT oceniających zmiany w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowych. Bezpieczeństwo kliniczne Metaanaliza połączonych, medycznie potwierdzonych zdarzeń sercowo-naczyniowych Metaanalizę medycznie potwierdzonych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE; obejmujące śmiertelność niezależnie od przyczyny [ang. all- cause mortality, ACM], zawał mięśnia sercowego, udar) i MACE+ (obejmujące ACM, zawał mięśnia sercowego, udar i hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zastoinowej niewydolności serca) przeprowadzono u 8984 pacjentów biorących udział w programie badań 3.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy. Wyniki w zakresie MACE, MACE+ oraz ACM przedstawiono dla trzech zbiorów danych przy połączonym współczynniku ryzyka (HR) i jego 95% przedziału ufności (CI). Trzy zbiory danych obejmują:  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów niedializowanych (NDD) [obejmuje pacjentów z badań OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) oraz ALPS (1517-CL-0608); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów NDD oraz ID-DD pochodzących z badań kontrolowanych ESA [obejmuje pacjentów z badań DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) oraz pacjentów ID DD z badań SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA w warunkach konwersji z ESA u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) [obejmuje pacjentów z badania PYRENEES (1517- CL-0613) i stabilnych pacjentów DD z badań ROCKIES (D5740C00002) oraz SIERRAS (FGCL-4592-064); patrz Tabela 4] MACE, MACE+ i ACM u niedializowanych pacjentów (NDD) z PChN w badaniach kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb U pacjentów NDD analiza MACE, MACE+ i ACM objęła wszystkie dane od rozpoczęcia leczenia w badaniu do 28 dni od zakończenia wydłużonego okresu obserwacji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza w trakcie leczenia wykorzystywała model Coxa ważony odwrotnie pod względem prawdopodobieństwa cenzury (metoda IPCW), który ma na celu korektę różnic czasu obserwacji między roksadustatem i placebo w tym zidentyfikowane czynniki przyczyniające się do zwiększonego ryzyka i wczesnego odstawienia, zwłaszcza czynniki determinujące szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz wartości wyjściowe Hb i w miarę upływu czasu. Wartości HR w przypadku analiz w trakcie leczenia wynosiły 1,26; 1,17 i 1,16 (patrz Tabela 9). Analizy ITT objęły wszystkie dane uzyskane od rozpoczęcia leczenia do końca okresu obserwacji bezpieczeństwa stosowania po zakończeniu leczenia. Analiza ITT została włączona w celu przedstawienia braku zrównoważenia rozkładu ryzyka na korzyść placebo w analizach w trakcie leczenia, jednak analizy ITT ogólnie wykazywały rozmycie wyniku leczenia badanym lekiem i w analizach ITT nie można całkowicie wykluczyć błędu systematycznego, zwłaszcza, że terapia ratunkowa ESA została wdrożona po zakończeniu leczenia w badaniu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości HR wynosiły 1,10, 1,07 i 1,08 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,27, 1,21 i 1,26. Tabela 9. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie NDD w warunkach korekty Hb kontrolowanej placebo

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	344 (14,4)	166 (8,8)	448 (18,8)	242 (12,8)	260 (10,9)	122 (6,5)
FAIR	8,7	6,8	11,6	10,1	6,4	5,0
HR (95% CI)	1,26 (1,02; 1,55)	1,17 (0,99; 1,40)	1,16 (0,90; 1,50)
ITT
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	480 (20,1)	350 (18,6)	578 (24,2)	432 (22,9)	400 (16,8)	301 (16)
FAIR	10,6	10,3	13,2	13,2	8,3	8,1
HR (95% CI)	1,10 (0,96; 1,27)	1,07 (0,94; 1,21)	1,08 (0,93; 1,26)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; FAIR: częstość występowania skorygowana w trakcie obserwacji (liczba pacjentów ze zdarzeniami/100 pacjentolat); HR: współczynnik ryzyka; ITT: zgodnie z zamiarem leczenia; MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca. MACE, MACE+ i ACM u pacjentów z PChN niedializowanych (NDD) i rozpoczynających program dializ (ID-DD) w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb W warunkach korekty Hb charakterystyki wyjściowe pacjentów NDD oraz ID-DD i częstość odstawienia leczenia były porównywalne w grupie pacjentów przyjmujących roksadustat i ESA.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza MACE, MACE+ i ACM obserwowanych w trakcie leczenia wykazała wartości HR 0,79; 0,78 i 0,78 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,02; 0,98 i 1,05 (patrz Tabela 10). Analiza w trakcie leczenia wspiera brak dowodów zwiększonego ryzyka bezpieczeństwa sercowo- naczyniowego lub śmiertelności w przypadku roksadustatu w porównaniu z ESA u pacjentów z PChN wymagających korekty Hb. Tabela 10. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w warunkach korekty Hb kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów zezdarzeniami (%)	105 (9,7)	136 (12,8)	134 (12,4)	171 (16,1)	74 (6,8)	99 (9,3)
IR	6,5	8,2	8,3	10,3	4,6	6,0
HR (95% CI)	0,79 (0,61; 1,02)	0,78 (0,62; 0,98)	0,78 (0,57; 1.05)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca MACE, MACE+ oraz ACM u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) z PChN w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach konwersji z ESA U stabilnych pacjentów dializowanych przechodzących z ESA wyniki analizy zdarzeń MACE, MACE+ oraz ACE obserwowanych podczas leczenia wykazały wartości HR odpowiednio 1,18; 1,03 i 1,23 z górnymi granicami 95% CI dla HR równych 1,38; 1,19 i 1,49 (Tabela 11).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w Tabeli 11 należy interpretować ostrożnie, ponieważ pacjenci przypisani do grupy roksadustatu przechodzili z ESA na początku badania i wpływ nieodłącznego ryzyka związanego z przejściem na dowolne nowe leczenie w porównaniu z dotychczasowym leczeniem z ustabilizowanym stężeniem Hb może zakłócić obserwowane wyniki i tym samym nie można wiarygodnie ustalić żadnego porównania szacunkowych wartości skutków leczenia. Tabela 11. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie DD w warunkach konwersji z ESA kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami(%)	297 (18,6)	301 (18,9)	357 (22,4)	403 (25,3)	212 (13,3)	207 (13,0)
IR	10,4	9,2	12,5	12,3	7,4	6,3
HR (95% CI)	1,18 (1,00; 1,38)	1,03 (0,90; 1,19)	1,23 (1,02; 1,49)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na roksadustat w osoczu (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie [AUC] i maksymalne stężenia w osoczu [C max ]) są proporcjonalne do dawki w przedziale zalecanej dawki leczniczej. W schemacie dawkowania trzy razy na tydzień stężenia roksadustatu w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu jednego tygodnia (3 dawki) przy minimalnej akumulacji. Farmakokinetyka roksadustatu nie zmieniała się w czasie. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) są zazwyczaj osiągane po 2 godzinach od podania dawki na czczo. Podawanie roksadustatu z jedzeniem zmniejszało wartość C max o 25%, ale nie wpływało na wartość AUC w porównaniu z podaniem dawki na czczo. Dlatego roksadustat można przyjmować z posiłkiem lub bez (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Roksadustat jest w dużym stopniu (około 99%) wiązany z białkami osocza ludzkiego, głównie albuminą. Współczynnik stężenia roksadustatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 24 l. Metabolizm Dane in vitro wykazują, że roksadustat jest substratem enzymów CYP2C8 i UGT1A9, jak również BCRP, OATP1B1, OAT1 i OAT3. Roksadustat nie jest substratem OATP1B3 ani P-gp. Roksadustat jest głównie metabolizowany do hydroksy-roksadustatu i O – glukuronidu roksadustatu. Niezmieniony roksadustat był głównym składnikiem krążącym w osoczu ludzkim; niewykrywalny metabolit w osoczu ludzkim stanowił ponad 10% całkowitej ekspozycji na substancje związane z lekiem i nie zaobserwowano obecności metabolitów specyficznych dla ludzi. Eliminacja Średni efektywny okres półtrwania (t 1/2 ) roksadustatu wynosi około 15 godzin u pacjentów z PChN. Całkowity klirens (CL/F) roksadustatu wynosi 1,1 l/h u niedializowanych pacjentów z PChN i 1,4 l/h u dializowanych pacjentów z PChN. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Gdy znakowany radioizotopowo roksadustat podawano doustnie zdrowym ochotnikom, średni odzysk radioaktywności wynosił 96% (50% w kale, 46% w moczu). W kale 28% dawki było wydzielane jako niezmieniony roksadustat. Mniej niż 2% dawki było odzyskiwane w moczu jako niezmieniony roksadustat. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki roksadustatu w zależności od wieku (≥ 18), płci, rasy, masy ciała, czynności nerek (eGFR) lub statusu dializacyjnego u dorosłych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN. Hemodializa U dializowanych pacjentów z PChN nie obserwowano wyraźnych różnic wartości parametrów farmakokinetycznych podczas podawania roksadustatu 2 godziny przed hemodializą lub 1 godzinę po hemodializie. Dializa jest nieistotną drogą dla całkowitego klirensu roksadustatu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg roksadustatu średnia wartość AUC była o 23% większa, a średnia wartość C max była o 16% mniejsza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek wartość AUC inf niezwiązanego roksadustatu zwiększała się (+70%) w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Farmakokinetyka roksadustatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) nie była badana. Interakcje lek-lek Na podstawie danych in vitro roksadustat jest inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 oraz OAT3 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie roksadustatu nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu (umiarkowanie czułego substratu CYP2C8).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Roksadustat może być inhibitorem jelitowego, ale nie wątrobowego UGT1A1 i nie wykazywał jednoczesnej inhibicji innych enzymów metabolizujących CYP lub transporterów ani indukcji enzymów CYP w istotnych klinicznie stężeniach. Brak istotnego klinicznie wpływu przyjmowanego doustnie adsorpcyjnego węgla aktywnego lub omeprazolu na farmakokinetykę roksadustatu. Klopidogrel nie ma wpływu na ekspozycję na roksadustat u pacjentów z PChN.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu szczurom Sprague Dawley lub Fisher wielokrotnej dawki roksadustatu w przybliżeniu od 4 do 6-krotnie przekraczającej całkowitą wartość AUC przy maksymalnie zalecanej dawce dla człowieka (ang. maximum recommended human dose, MRHD) obserwowano nieprawidłowości histopatologiczne, w tym uszkodzenia zastawki aortalnej i przedsionkowo-komorowej (AV). Wyniki te występowały u zwierząt żywych w momencie zakończenia badania, jak również w stanie agonalnym u zwierząt uśmierconych przedwcześnie. Ponadto skutki nie były całkowicie odwracalne, ponieważ występowały również u zwierząt pod koniec 30-dniowego okresu zdrowienia. Nasilone działanie farmakologiczne powodowało nadmierną erytropoezę obserwowaną w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u zdrowych zwierząt.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany hematologiczne, takie jak zmniejszenie liczby krążących płytek krwi, jak również wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji i czasu protrombinowego, odnotowano u szczurów od około 2-krotności całkowitej wartości AUC przy dawce MRHD. Skrzepliny stwierdzono w szpiku kostnym (ekspozycja układowa w przybliżeniu 7-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), nerkach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 5 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), płucach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 8 i 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD odpowiednio u szczurów i makaków jawajskich) i sercu (ekspozycje układowe w przybliżeniu 4 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów). Bezpieczeństwo stosowania dotyczące mózgu W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu wielokrotnej dawki szczurom Sprague Dawley jedno zwierzę, przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, wykazało histologiczne dowody martwicy i gliozy mózgu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów Fisher, leczonych tak samo długo, stwierdzono martwicę mózgu/hipokampa u łącznie czterech zwierząt przy około 3 do 5-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Makakom jawajskim okresowo podawano roksadustat przez 22 lub 52 tygodnie i nie wykazywały one podobnych wyników po ekspozycji układowej stanowiącej około 2-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Rakotwórczość i mutagenność W teście in vitro mutagenności Ames, teście in vitro aberracji chromosomalnej w ludzkich limfocytach obwodowych i w teście in vivo mikrojądra u myszy przy 40-krotności dawki MRHD na podstawie równoważnej dawki ludzkiej uzyskano wynik ujemny dla roksadustatu. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów zwierzętom podawano roksadustat zgodnie ze schematem dawkowania klinicznego trzy razy na tydzień. Ze względu na szybki klirens roksadustatu u gryzoni ekspozycje układowe nie były stale przez cały okres dawkowania. Dlatego możliwe uboczne skutki rakotwórcze mogą być niedoszacowane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u myszy znaczące zwiększenie częstości występowania raka oskrzelowo-pęcherzykowego płuc stwierdzono w grupach niskiej i wysokiej dawki (ekspozycje układowe w przybliżeniu 1-krotność i w przybliżeniu 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Znaczący wzrost włókniakomięsaka tkanki podskórnej obserwowano u samic w grupie wysokiej dawki (ekspozycje układowe około 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów odnotowano znaczące zwiększenie częstości występowania gruczolaka gruczołu sutkowego przy średnim poziomie dawki (ekspozycje układowe mniejsze niż 1-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Jednak obserwacja ta nie była związana z dawką i częstość występowania tego typu guza była mniejsza przy największej badanej dawce (ekspozycja układowa około 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD) i dlatego nie została uznana za związaną z badanym produktem.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne wyniki z badań rakotwórczości u myszy i szczurów nie były obserwowane w badaniach klinicznych. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Roksadustat nie miał wpływu na kopulację lub płodność u leczonych samców lub samic szczurów przy około 4-krotności ludzkiej ekspozycji przy dawce MRHD. Jednak przy wartości NOAEL (ang. no-observed-adverse-effect level, poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków) u samców szczurów występowało zmniejszenie masy najądrzy oraz pęcherzyków nasiennych (z płynem) bez wpływu na płodność samców. Wartość NOAEL w przypadku dowolnych wyników dotyczących męskich narządów rozrodczych była 1,6-krotnością dawki MRHD. U samic szczurów występowało zwiększenie liczby niezdolnych do przeżycia zarodków i obumierania zarodków po zagnieżdżeniu przy tym poziomie dawki w porównaniu ze zwierzętami w grupie kontrolnej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej u szczurów i królików wykazały zmniejszenie średniej masy ciała płodu lub noworodków, średnie zwiększenie masy łożyska, poronienia i śmiertelność noworodków. Ciężarne szczury Sprague-Dawley otrzymujące roksadustat raz na dobę od zagnieżdżenia do zamknięcia podniebienia twardego (dni ciąży 7–17) wykazywały zmniejszoną masę ciała płodu i zwiększone zmiany szkieletu przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Roksadustat nie miał wpływu na przeżycie płodu po zagnieżdżeniu. Ciężarne króliki nowozelandzkie otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 19. dnia ciąży i w 29. dniu ciąży przeprowadzano cesarskie cięcia. Podawanie roksadustatu przy ekspozycjach układowych do około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD nie wykazywało skutków dla zarodka-płodu. Jednak jedna królica poroniła przy około 1-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, a 2 poroniły przy około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Samice te były drobnej budowy ciała. W badaniach rozwoju okołoporodowego/poporodowego u szczurów Sprague-Dawley ciężarne matki otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 20. dnia laktacji. W okresie laktacji młode od matek otrzymujących roksadustat przy około 2-krotności całkowitego C max przy dawce MRHD wykazywały wysoką śmiertelność w okresie przed odstawieniem i były uśmiercane po odstawieniu. Młode od matek otrzymujących roksadustat w dawkach dających ekspozycje układowe około 3- krotności ekspozycji ludzkiej przy dawce MRHD wykazywały istotnie krótszy czas przeżycia do 21 dni po narodzinach (indeks laktacji) w porównaniu do młodych z miotów w grupie kontrolnej. W badaniu wychowywania krzyżowego najwyraźniejsze skutki na przeżywalność młodych odnotowano u młodych poddanych ekspozycji na roksadustat jedynie po narodzinach a przeżywalność młodych poddanych ekspozycji na roksadustat do porodu była mniejsza niż u niepoddanych ekspozycji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu wychowywania krzyżowego młode szczurów niepoddanych ekspozycji, wychowywanych przez matki leczone roksadustatem (równoważnik dawki u ludzi około 2-krotność MRHD), miały roksadustat w osoczu, co wskazuje na przenikanie leku do mleka. W mleku tych matek był obecny roksadustat. Młode poddane ekspozycji na mleko zawierające roksadustat wykazywały mniejszy współczynnik przeżycia (85,1%) w porównaniu do młodych od matek nieleczonych, karmionych przez nieleczone matki (współczynnik przeżycia 98,5%). Średnia masa ciała przeżywających młodych poddanych ekspozycji na roksadustat w okresie laktacji była również mniejsza niż u młodych w grupie kontrolnej (brak ekspozycji in utero — brak ekspozycji w mleku). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazało wzrost częstości akcji serca po pojedynczym podaniu małpom roksadustatu w dawce 100 mg/kg. Nie miało to wpływu na hERG lub EKG.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa u szczurów wykazały, że roksadustat zmniejszał całkowity opór obwodowy, a następnie odruchowe zwiększenie częstości akcji serca po około sześciokrotnej ekspozycji przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza, mikrokrystaliczna (E460 (i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon (E1201) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Makrogol (E1521) Barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (E129) Tytanu dwutlenek (E171) Lecytyna (sojowa) (E322) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium w pudełkach. Wielkość opakowania: 12 x 1 i 36 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Evrenzo 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 20 mg roksadustatu. Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg roksadustatu. Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 70 mg roksadustatu. Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg roksadustatu. Evrenzo 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg roksadustatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 40,5 mg laktozy, 0,9 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,21 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 101,2 mg laktozy, 1,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,39 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 70 mg zawiera 141,6 mg laktozy, 2,1 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,47 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 202,4 mg laktozy, 2,8 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,63 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 303,5 mg laktozy, 3,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,84 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki). Evrenzo 20 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 8 mm × 4 mm) z wytłoczoną liczbą „20” po jednej stronie. Evrenzo 50 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 11 mm × 6 mm) z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie. Evrenzo 70 mg tabletki Czerwone, okrągłe tabletki (o przybliżonej średnicy 9 mm) z wytłoczoną liczbą „70” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Evrenzo 100 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 7 mm) z wytłoczoną liczbą „100” po jednej stronie. Evrenzo 150 mg tabletki Czerwone tabletki, o migdałowatym kształcie (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 9 mm) z wytłoczoną liczbą „150” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Evrenzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z objawową niedokrwistością związaną z przewlekłą chorobą nerek (PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie roksadustatem powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu niedokrwistości. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Evrenzo i przed podjęciem decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci i ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta przez lekarza. Oprócz występowania objawów niedokrwistości w ocenie przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta istotne mogą być kryteria, takie jak tempo spadku stężenia hemoglobiny (Hb), wcześniejsza odpowiedź na leczenie żelazem oraz ryzyko konieczności przetoczenia krwinek czerwonych (RBC). Dawkowanie Odpowiednią dawkę roksadustatu należy przyjąć doustnie trzy razy w tygodniu, w nienastępujące po sobie dni.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dawkę należy ustalić indywidualnie tak, aby osiągnąć i utrzymać docelowe stężenie Hb w zakresie od 10 do 12 g/dl zgodnie z opisem poniżej. Jeżeli nie osiągnięto istotnego klinicznie wzrostu stężenia Hb nie należy kontynuować leczenia roksadustatem dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia terapii. Przed ponownym rozpoczęciem podawania leku Evrenzo należy poszukać alternatywnych przyczyn niewystarczającej odpowiedzi i przeprowadzić ich leczenie. Dawka początkowa rozpoczynająca leczenie Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że zapasy żelaza są odpowiednie. Pacjenci, którzy nie są obecnie leczeni czynnikiem stymulującym erytropoezę (ang. erythropoiesis- stimulating agent, ESA) W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie, którzy nie byli wcześniej leczeni ESA, zalecana dawka początkowa roksadustatu wynosi 70 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 100 kg oraz 100 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała 100 kg i więcej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pacjenci dotychczas otrzymujący ESA Pacjentom, którzy są obecnie leczeni ESA, można zamienić ESA na roksadustat, jednakże zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie badano zmiany leczenia u pacjentów niedializowanych, którzy są stabilni przyjmując ESA. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zalecana dawka początkowa roksadustatu zależy od średniej przepisanej dawki ESA w ciągu 4 tygodni przed zmianą (patrz Tabela 1). Pierwsza dawka roksadustatu powinna zastąpić kolejną zaplanowaną dawkę stosowanego obecnie ESA. Tabela 1. Początkowe dawki roksadustatu, jakie powinny być przyjmowane trzy razy na tydzień w przypadku pacjentów dotychczas otrzymujący ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dożylna lub podskórna dawka darbepoetyny alfa (mikrogramów/tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka epoetyny(j.m./tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta(mikrogramów/miesiąc)	Dawka roksadustatu (miligramy trzy razy na tydzień)
Mniej niż 25	Mniej niż 5 000	Mniej niż 80	70
Od 25 do mniej niż 40	Od5 000 do 8 000	Od 80 do 120 włącznie	100
Od 40 do 80 włącznie	Od ponad8 000 do 16 000włącznie	Od ponad 120 do 200włącznie	150
Ponad 80	Ponad 16 000	Ponad 200	200

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

ESA: czynnik stymulujący erytropoezę Dostosowanie dawki i monitorowanie Hb Zakresy indywidualnie ustalonej dawki podtrzymującej wahają się od 20 mg do 400 mg trzy razy na tydzień (patrz punkt Maksymalna zalecana dawka ). Stężenia Hb powinny być monitorowane co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia i ustabilizowania pożądanego stężenia Hb od 10 do 12 g/dl, a następnie co 4 tygodnie lub na podstawie oceny stanu klinicznego. Dawkę roksadustatu można dostosowywać stopniowo, zwiększając lub zmniejszając ją w stosunku do dawki początkowej 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia a następnie co 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. Podczas dostosowywania dawki roksadustatu należy wziąć pod uwagę obecne stężenie Hb i wartość różnicy stężenia Hb w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz przestrzegać etapów dostosowywania dawki według algorytmu dostosowywania dawki opisanego w Tabeli 2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Stopniowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki powinno być zgodne z następującą kolejnością wynikającą z dostępnych dawek: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (tylko w przypadku pacjentów z PChN poddawanych dializom). Tabela 2. Zasady dostosowywania dawki

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hb	Obecne stężenie Hb (g/dl):
w ciągupoprzednich 4 tygodni1	Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica jest wartością większą niż +1,0 g/dl	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Wstrzymaćdawkowanie,monitorować

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hbw ciągupoprzednich 4 tygodni1	Obecne stężenie Hb (g/dl):
Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica wynosi od-1,0 do +1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jedenstopień	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	stężenie Hbi wznowić dawkowanie, gdy stężenie Hb będzie mniejsze niż12,0 g/dl po dawce zmniejszonej o dwastopnie
Różnica jest wartością mniejszą niż-1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Brak zmiany

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dawka roksadustatu nie powinna być dostosowywana częściej niż raz na 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl w dowolnym momencie 4-tygodniowego okresu, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. 1. Zmiana stężenia hemoglobiny (Hb) w okresie poprzednich 4 tygodni = (obecna wartość stężenia Hb) – (poprzednia wartość stężenia Hb uzyskana 4 tygodnie temu). Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki u pacjenta już przyjmującego najniższą dawkę (20 mg trzy razy na tydzień) nie należy zmniejszać dawki 20 mg poprzez przełamanie tabletki, ale należy zmniejszyć częstość podawania dawki do dwóch razy na tydzień. Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, można dodatkowo zmniejszyć częstość dawkowania do jednego razu na tydzień. Dawka podtrzymująca Po ustabilizowaniu docelowych stężeń Hb do wartości od 10 do 12 g/dl stężenia Hb należy nadal regularnie monitorować i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pacjenci rozpoczynający dializowanie podczas leczenia roksadustatem Nie jest wymagane szczególne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z PChN, którzy rozpoczynają dializowanie w trakcie leczenia roksadustatem. Należy przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Jednoczesne stosowanie roksadustatu z induktorami lub inhibitorami Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami (np. gemfibrozyl) lub induktorami (np. ryfampicyna) CYP2C8 lub inhibitorami (np. probenecyd) UGT1A9: należy rutynowo monitorować stężenia Hb i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2; patrz również punkty 4.5 oraz 5.2). Maksymalna zalecana dawka Pacjenci niedializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 300 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pacjenci dializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 400 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki i gdy pozostał ponad 1 dzień do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostał jeden dzień lub mniej, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę przyjąć kolejnego zaplanowanego dnia. W każdej z powyższych sytuacji należy następnie wznowić regularny schemat dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność przepisując roksadustat pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę początkową o połowę lub do dawki najbliższej połowie dawki początkowej. Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej grupie pacjentów nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności roksadustatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane Evrenzo należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, łamać, ani kruszyć ze względu na brak danych klinicznych dotyczących takiego sposobu przyjmowania tabletek oraz w celu ochrony wrażliwego na światło rdzenia tabletki przed fotodegradacją. Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany (z wyjątkiem lantanu) lub innych produktów leczniczych zawierających kationy wielowartościowe takie jak wapń, żelazo, magnez lub glin (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:  Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i śmiertelności Ogólnie, ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności w przypadku leczenia roksadustatem oszacowano jako porównywalne z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz śmiertelności w przypadku terapii ESA na podstawie danych z bezpośredniego porównania obu terapii (patrz punkt 5.1). Ponieważ u pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN i nie poddawanych dializom powyższego ryzyka w porównaniu z placebo nie można było oszacować z wystarczającą pewnością, decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na podobnych ocenach, jakie byłyby stosowane przed leczeniem za pomocą ESA. Ponadto zidentyfikowano kilka czynników, które mogą przyczyniać się do spowodowania takiego ryzyka, w tym brak odpowiedzi na leczenie i zmianę leczenia stabilnych pacjentów dializowanych leczonych ESA (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku odpowiedzi, nie należy kontynuować leczenia roksadustatem po 24 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.2). Zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkt 4.2). U stabilnych niedializowanych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN otrzymujących ESA nie można było oszacować tego ryzyka, ponieważ tacy pacjenci nie byli badani. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe Należy dokładnie rozważyć stosunek zgłaszanego ryzyka zakrzepowych zdarzeń naczyniowych (ang. thrombotic vascular events, TVE) do korzyści wynikających z leczenia roksadustatem, zwłaszcza u pacjentów z już istniejącymi czynnikami ryzyka TVE, w tym otyłością i wcześniejszymi TVE w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich [ang. deep vein thrombosis, DVT] i zatorowość płucna [ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

pulmonary embolism, PE]). Zakrzepica żył głębokich była zgłaszana jako częsta, a zatorowość płucna jako niezbyt częsta wśród pacjentów w badaniach klinicznych. Większość zdarzeń DVT i PE była ciężka. Donoszono o występowaniu przypadków incydentów mózgowo-naczyniowych, w tym przypadków zawału mózgu, u pacjentów leczonych roksadustatem. Zakrzepica dostępu naczyniowego (ang. vascular access thrombosis, VAT) była zgłaszana w badaniach klinicznych jako bardzo częsta wśród pacjentów z PChN poddawanych dializie (patrz punkt 4.8). U dializowanych pacjentów z PChN częstość występowania VAT u pacjentów leczonych roksadustatem była najwyższa w pierwszych 12 tygodniach po rozpoczęciu leczenia przy wartościach Hb ponad 12 g/dl i przy wzroście stężenia Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni. Aby uniknąć stężeń Hb powyżej 12 g/dl i wzrostu Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni zaleca się monitorowanie stężeń Hb i dostosowanie dawki zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi TVE powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Napady drgawkowe Napady drgawkowe były zgłaszane jako częste wśród pacjentów otrzymujących roksadustat w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Roksadustat należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (drgawki lub ataki drgawkowe), padaczką lub schorzeniami związanymi z predyspozycją do napadów drgawkowych, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Ciężkie zakażenia Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc i zakażenia dróg moczowych.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zakażenia powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Posocznica Posocznica była jednym z najczęściej zgłaszanych ciężkich zakażeń i obejmowała zdarzenia śmiertelne. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi posocznicy (np. zakażenia rozprzestrzeniającego się na cały organizm w połączeniu z niskim ciśnieniem krwi i możliwością niewydolności narządowej) powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Wtórna niedoczynność tarczycy Zgłaszano przypadki wtórnej niedoczynności tarczycy podczas stosowania roksadustatu (patrz punkt 4.8). Reakcje te były przemijające i ustępowały po odstawieniu roksadustatu. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Niewystarczająca odpowiedź na leczenie Niewystarczająca odpowiedź na leczenie roksadustatem wymaga szybkiego zidentyfikowania przyczyn. Należy skorygować niedobory żywieniowe.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto reakcja na leczenie może być również zmniejszona w przypadku wystąpienia współistniejących zakażeń, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. W ramach badania należy uwzględnić liczbę retikulocytów. Jeżeli wykluczono typowe przyczyny braku odpowiedzi a pacjent ma retikulocytopenię, należy rozważyć badanie szpiku kostnego. W przypadku braku możliwej do zidentyfikowania przyczyny niewystarczającej odpowiedzi na terapię nie należy kontynuować leczenia Evrenzo dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas przepisywania roksadustatu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża i antykoncepcja Nie należy rozpoczynać leczenia roksadustatem u kobiet planujących zajście w ciążę, w trakcie ciąży lub gdy w trakcie ciąży rozpoznana zostanie niedokrwistość związana z PChN. W takich przypadkach należy rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania roksadustatu, należy przerwać terapię i rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo (patrz punkty 4.3 i 4.6). Niewłaściwe stosowanie Niewłaściwe stosowanie może prowadzić do nadmiernego wzrostu hematokrytu. Może to być związane z zagrażającymi życiu powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Evrenzo zawiera laktozę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (patrz punkt 6.1), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera śladowe ilości lecytyny sojowej. Pacjenci mający uczulenie na orzeszki ziemne lub soję nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na roksadustat Środki wiążące fosforany i inne produkty zawierające kationy wielowartościowe Jednoczesne podawanie roksadustatu ze środkami wiążącymi fosforany (węglan sewelameru lub octan wapnia) zdrowym ochotnikom zmniejszało wartość AUC roksadustatu o odpowiednio 67% i 46% oraz C max o odpowiednio 66% i 52%. Roksadustat może tworzyć chelat z kationami wielowartościowymi, takimi jak środki wiążące fosforany lub inne produkty zawierające wapń, żelazo, magnez lub glin. Naprzemienne podawanie środków wiążących fosforany (w odstępie co najmniej 1 godziny) nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na roksadustat pacjentów z PChN. Roksadustat należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany lub innych produktów leczniczych bądź suplementów zawierających kationy wielowartościowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Ograniczenie to nie dotyczy węglanu lantanu, ponieważ jednoczesne podawanie roksadustatu z węglanem lantanu nie powodowało istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na roksadustat w osoczu. Modyfikatory aktywności CYP2C8 lub UGT1A9 Roksadustat jest substratem CYP2C8 oraz UGT1A9. Jednoczesne podawanie roksadustatu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8 i OATP1B1) lub probenecydem (inhibitor UGT i OAT1/OAT3) zdrowym ochotnikom zwiększało wartość AUC roksadustatu 2,3-krotnie oraz wartość C max 1,4- krotnie. Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia gemfibrozylem, probenecydem, innymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub innymi silnymi inhibitorami UGT1A9 należy monitorować stężenia Hb. Na podstawie monitorowania Hb należy dostosować dawkę roksadustatu zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Wpływ roksadustatu na inne produkty lecznicze Substraty OATP1B1 lub BCRP Roksadustat jest inhibitorem BCRP oraz OATP1B1.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Te transportery odgrywają ważną rolę w wychwycie jelitowym i wątrobowym oraz wypływie statyn. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z symwastatyną zdrowym ochotnikom zwiększało wartości AUC i C max symwastatyny odpowiednio 1,8- i 1,9-krotnie oraz wartości AUC i C max kwasu symwastatyny (czynnego metabolitu symwastatyny) odpowiednio 1,9- i 2,8-krotnie. Stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny rosły również, gdy symwastatyna była podawana 2 godziny przed bądź 4 lub 10 godzin po roksadustacie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z rosuwastatyną zwiększało wartości AUC i C max rosuwastatyny odpowiednio 2,9- i 4,5-krotnie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z atorwastatyną zwiększało wartości AUC i C max atorwastatyny odpowiednio 2,0- i 1,3-krotnie. Przewiduje się również interakcje z innymi statynami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego podawania z roksadustatem należy uwzględnić tę interakcję, monitorować działania niepożądane związane ze statynami i konieczność zmniejszenia dawki statyn. Przy podejmowaniu decyzji o odpowiedniej dawce statyn u poszczególnych pacjentów należy odnieść się do informacji o produkcie dotyczących statyn. Roksadustat może zwiększyć ekspozycję osoczową na inne produkty lecznicze, które są substratami BCRP lub OATP1B1. Należy monitorować możliwe działania niepożądane jednocześnie podawanych produktów leczniczych i odpowiednio dostosować dawkę. Roksadustat i ESA Nie zaleca się jednoczesnego podawania roksadustatu i ESA, ponieważ skojarzenie to nie było badane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Brak danych dotyczących stosowania roksadustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Roksadustat jest przeciwwskazany do stosowania podczas trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Stosowanie roksadustatu nie jest zalecane w trakcie pierwszego i drugiego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania produktu leczniczego Evrenzo, należy przerwać terapię i rozpocząć leczenie alternatywne, jeżeli jest to zasadne (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy roksadustat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały przenikanie roksadustatu lub jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu roksadustatu na płodność samców i samic. Jednak stwierdzono zmiany narządów rozrodczych samców szczurów. Możliwy wpływ roksadustatu na płodność mężczyzn jest obecnie nieznany. W dawce toksycznej dla ciężarnych samic zaobserwowano zwiększoną utratę zarodków (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Roksadustat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Evrenzo zgłaszano napady drgawkowe (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Evrenzo oceniono u 3542 pacjentów niedializowanych (ang. non-dialysis dependent, NDD) oraz 3353 pacjentów dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) z niedokrwistością i PChN, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę roksadustatu. Najczęstszymi (≥ 10%) działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były nadciśnienie tętnicze (13,9%), zakrzepica dostępu naczyniowego (12,8%), biegunka (11,8%), obrzęk obwodowy (11,7%), hiperkaliemia (10,9%) i nudności (10,2%). Najczęstszymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były posocznica (3,4%), hiperkaliemia (2,5%), nadciśnienie tętnicze (1,4%) i zakrzepica żył głębokich (1,2%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w tym punkcie według kategorii częstości.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Działania niepożądane

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA (SOC)	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Posocznica
Zaburzeniaendokrynologiczne	Nieznana	Wtórna niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hiperkaliemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego	Często	Napady drgawkowe, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica dostępu naczyniowego (VAT)1
Często	Zakrzepica żył głębokich (DVT)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Zaparcie, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana	Uogólnione złuszczające zapalenieskóry (ang. dermatitis exfoliative generalised, DEG)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej, śródpiersia	Niezbyt często	Zatorowość płucna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid stimulating hormone, TSH) we krwi,zwiększenie stężenia miedzi we krwi

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 To działanie niepożądane odnosi się do pacjentów z PChN, którzy byli dializowani podczas przyjmowania roksadustatu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe U niedializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT były niezbyt częste i występowały u 1,0% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo. U dializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT występowały u 1,3% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,3% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U niedializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,4% (0,2 pacjenta ze zdarzeniem na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,2% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,6% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,5% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U dializowanych pacjentów z PChN zakrzepicę dostępu naczyniowego obserwowano u 12,8% (7,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 10,2% (5,4 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Napady drgawkowe U niedializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 1,1% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 2,0% (1,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 1,6% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Posocznica U niedializowanych pacjentów z PChN posocznicę obserwowano u 2,1% (1,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,4% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo . U dializowanych pacjentów posocznicę obserwowano u 3,4% (2,0 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 3,4% (1,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano uogólnione złuszczające zapalenie skóry, zaliczane do ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

severe cutaneous adverse reactions – SCAR), dla którego wykazano związek z leczeniem roksadustatem (częstość występowania nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zdrowych ochotników pojedyncze, większe od leczniczych dawki roksadustatu 5 mg/kg (do 510 mg) powodowały przemijające zwiększenie częstości akcji serca, zwiększoną częstość bólu mięśni szkieletowych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, bóle głowy, częstoskurcz zatokowy i, rzadziej, niskie ciśnienie tętnicze krwi. Wszystkie te zdarzenia nie były ciężkie. Przedawkowanie roksadustatu może spowodować zwiększenie stężeń Hb powyżej pożądanej wartości (10–12 g/dl), co można leczyć przez odstawienie lub zmniejszenie dawki roksadustatu (patrz punkt 4.2) i uważne monitorowanie oraz leczenie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko niedokrwistości, inne leki przeciwko niedokrwistości, kod ATC: B03XA05. Mechanizm działania Roksadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolilowej (ang. prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI), czynnika indukowanego hipoksją. Aktywność enzymów HIF-PH kontroluje wewnątrzkomórkowe stężenia HIF, czynnika transkrypcyjnego, który reguluje ekspresję genów uczestniczących w erytropoezie. Aktywacja szlaku HIF jest ważna w odpowiedzi adaptacyjnej na hipoksję mającej na celu zwiększenie produkcji krwinek czerwonych. Dzięki odwracalnej inhibicji HIF-PH roksadustat stymuluje skoordynowaną odpowiedź erytropoetyczną, która obejmuje zwiększenie stężenia endogennej erytropoetyny (ang. endogenous erythropoietin, EPO) w osoczu, regulację białek transportujących żelazo oraz zmniejszenie stężenia hepcydyny (białka regulującego żelazo, którego stężenie rośnie w przebiegu stanu zapalnego w PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W efekcie uzyskuje się lepszą dostępność biologiczną żelaza, zwiększoną produkcję Hb oraz zwiększenie masy krwinek czerwonych. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na QTc i częstość akcji serca Szczegółowe badanie odstępu QT (TQT) u zdrowych ochotników otrzymujących roksadustat w pojedynczej dawce terapeutycznej 2,75 mg/kg i pojedynczej, większej od leczniczej dawce 5 mg/kg (do 510 mg) nie wykazało wydłużenia odstępu QTc. To samo dokładne badanie QT wykazało skorygowany względem placebo wzrost częstości akcji serca o 9 do 10 ud./min w 8 do 12 godzin po podaniu dawki 2,75 mg/kg i 15 do 18 ud./min w 6 do 12 godzin po podaniu dawki 5 mg/kg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badawczy w leczeniu niedokrwistości związanej z PChN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu oceniano przez co najmniej 52 tygodnie w trakcie prowadzonego globalnie programu obejmującego 8 wieloośrodkowych i randomizowanych badań 3. fazy u niedializowanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-dialysis dependent, NDD) i dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN (patrz Tabela 4). Trzy badania z udziałem pacjentów niedializowanych (NDD) z PChN w stadium 3–5 było badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanymi placebo (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedno badanie było otwartym badaniem kontrolowanym ESA (DOLOMITES, 1517-CL-0610) z darbepoetyną alfa jako komparatorem. Wszystkie badania u pacjentów NDD oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu u pacjentów nieleczonych ESA, na podstawie korekty, a następnie utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym od 10 do 12 g/dl (warunki korekty Hb). Cztery otwarte badania z udziałem pacjentów dializowanych (DD) kontrolowane ESA (kontrola: epoetyna alfa i (lub) darbepoetyna alfa) u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w różnych warunkach:  w warunkach korekty Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 w warunkach konwersji z ESA; konwersja pacjentów z leczenia ESA w celu utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).  lub łączących korektę stężenia Hb i konwersji z ESA (ROCKIES, D5740C00002). Pacjenci w badaniach NDD mieli PChN w stadium 3 do 5 i nie byli poddawani dializom. Wszyscy pacjenci mieli średnią wartość Hb ≤ 10,0 g/dl, z wyjątkiem pacjentów w badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610), w którym akceptowalna była średnia wartość Hb ≤ 10,5 g/dl. Wymagano, aby stężenia ferrytyny wynosiły ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) lub ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517CL0610). Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego leczenia ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją z wyjątkiem uczestników badania (OLYMPUS, D5740C00001), w którym dopuszczono leczenie ESA do 6 tygodni przed randomizacją. Pacjenci w badaniach DD musieli być poddawani dializie: pacjenci stabilni (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stable DD) w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) byli definiowani jako dializowani stale od co najmniej 4 miesięcy; pacjenci rozpoczynający program dializ (ang. incident DD, ID DD) w badaniu HIMALAYAS (FGCL-4592-063) byli definiowani jako dializowani co najmniej 2 tygodnie, ale nie dłużej niż 4 miesiące. W badaniach SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002) udział brali zarówno pacjenci stabilni (około 80% do 90%), jak i rozpoczynający program dializ (około 10% do 20%). U wszystkich pacjentów stężenie ferrytyny musiało wynosić ≥ 100 ng/ml. Wszyscy pacjenci musieli przyjmować dożylnie lub podskórnie ESA przez co najmniej 8 tygodni przed randomizacją, z wyjątkiem pacjentów w badaniu HIMALAYAS (FGCL4592063), które wyłączało pacjentów wcześniej otrzymujących jakiekolwiek leczenie ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją. Leczenie roksadustatem przebiegało zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wszystkie wyjściowe charakterystyki pacjentów w poszczególnych badaniach były porównywalne między grupami roksadustatu i kontrolnymi. Mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła od 55 do 69 lat, z wartościami od 16,6% do 31,1% w zakresie wiekowym od 65 do 74 lat i od 6,8% do 35% w przypadku wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentek płci żeńskiej wahał się od 40,5% do 60,7%. Najczęściej reprezentowanymi rasami w badaniach były biała, czarna lub afroamerykańska i azjatycka. Najczęstszą etiologią PChN była cukrzyca i nefropatia nadciśnieniowa. Mediana stężeń Hb wahała się od 8,60 do 10,78 g/dl. Około 50–60% pacjentów niedializowanych i 80–90% pacjentów dializowanych nie miało niedoborów żelaza na początku badania. Dane z siedmiu badań klinicznych 3. fazy zgrupowano dla dwóch oddzielnych populacji (trzy badania u pacjentów niedializowanych i cztery badania u dializowanych) (patrz Tabela 4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzy badania kontrolowane placebo z udziałem pacjentów niedializowanych (2386 pacjentów otrzymywało roksadustat, a 1884 pacjentów otrzymywało placebo) włączono do grupy NDD. Dane z kontrolowanego ESA badania 3. fazy DOLOMITES (1517-CL-0610; u pacjentów niedializowanych 323 pacjentów otrzymujących roksadustat i 293 pacjentów otrzymujących darbepoetynę alfa) nie zostały włączone do sumarycznych analiz dotyczących pacjentów niedializowanych, ponieważ jest to jedyne otwarte badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w takiej populacji. Cztery badania z udziałem pacjentów dializowanych, kontrolowane ESA (2354 pacjentów otrzymujących roksadustat, 2360 pacjentów otrzymujących ESA [epoetyna alfa i/lub darbepoetyna alfa]) włączono do grupy DD. W grupie pacjentów dializowanych DD utworzono dwie podgrupy w celu odzwierciedlenia dwóch różnych warunków leczenia:  Pacjentów w populacji DD, którzy byli dializowani przez okres dłuższy niż 2 tygodnie i krótszy niż 4 miesiące i których określono jako pacjentów rozpoczynających program dializ (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

incident DD, ID DD), odzwierciedlających warunki korekty stężenia Hb (grupa ID DD).  Pacjentów dializowanych dłużej niż cztery miesiące, których określono jako stabilnych (ang. stable DD) odzwierciedlających warunki konwersji z ESA (grupa stabilna DD). Tabela 4. Omówienie programu badań 3. fazy roksadustatu w niedokrwistości związanej z PChN

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania u pacjentów NDD
	Badania kontrolowane placebo (grupa NDD)	Grupa kontrolna przyjmująca ESA(darbepoetyna alfa)
Warunki	Korekta Hb
Badanie	ALPS (1517-CL-0608)	ANDES (FGCL-4592–060)	OLYMPUS (D5740C00001)	DOLOMITES (1517-CL–0610)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	594 (391/203)	916 (611/305)	2760 (1384/1376)	616 (323/293)
Badania u pacjentów DD
	Badania z grupą kontrolną przyjmującą ESA (grupa DD)(epoetyna alfa lub darbepoetyna alfa)
Warunki	Konwersja z ESA	Korekta Hb	Konwersjaz ESA i korekta Hb

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PYRENEES (1517-CL-0613)	SIERRAS (FGCL-4592-064)	HIMALAYAS (FGCL-4592-063)	ROCKIES (D5740C00002)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	834 (414/420)	740 (370/370)	1039 (522/517)	2101 (1048/1053)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: pacjenci dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; Hb: hemoglobina; NDD: pacjenci niedializowani . Pacjenci niedializowani (NDD) z PChN Wyniki skuteczności Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u niedializowanych pacjentów z PChN i niedokrwistością (patrz Ryc. 1). Ryc. 1. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); grupa NDD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; NDD: niedializowani; SE: błąd standardowy. Kluczowe punkty końcowe skuteczności dotyczącej Hb u pacjentów NDD z PChN U pacjentów NDD wymagających leczenia niedokrwistości w celu korekty Hb odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był wyższy w grupie leczonej roksadustatem (80,2%) w porównaniu do placebo (8,7%). W grupie leczonej roksadustatem w tygodniach od 28 do 36 obserwowano istotny statystycznie wzrost stężenia Hb w porównaniu do wartości początkowej (1,91 g/dl) w porównaniu z placebo, gdzie ta różnica wyniosła 0,14 g/dl, a dolna granica 95% przedziału ufności jest większa od 1. W badaniach NDD mediana czasu do uzyskania zwiększenia stężenia Hb o co najmniej 1 g/dl wyniosła 4,1 tygodnia (patrz Tabela 5).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu u pacjentów niedializowanych DOLOMITES (1517-CL-0610) z grupą kontrolną otrzymującą ESA odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był nie mniejszy w grupie roksadustatu (89,5%) w porównaniu z darbepoetyną alfa (78%) (patrz Tabela 5). Tabela 5. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Warunki	Korekta Hb	Korekta Hb
Punkt końcowy/Parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 286	Darbepoetyna alfan = 273
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hba
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	1899 (80,2)[78,5; 81,8]	163 (8,7)[7,5; 10,1]	256 (89,5)[85,4; 92,8]	213 (78,0)[72,6; 82,8]
Różnica odsetek [95% CI]	71,5 [69,40; 73,51]	11,51 [5,66; 17,36]
Iloraz szans [95% CI]	40,49 [33,01; 49,67]	2,48 [1,53; 4,04]
Wartość p	< 0,0001	ND
Zmiana Hb od wartości wyjściowej (g/dl)b
Średnia (SD) wyjściowa	9,10 (0,74)	9,10 (0,73)	9,55 (0,76)	9,54 (0,69)
Średnia (SD) CFB	1,85 (1,07)	0,17 (1,08)	1,85 (1,08)	1,84 (0,97)
Średnia LS	1,91	0,14	1,85	1,84
Różnica średniej LS [95% CI]	1,77 [1,69; 1,84]	0,02 [-0,13; 0,16]
Wartość p	< 0,0001	0,844

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana w stosunku do wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Odpowiedź Hb w ciągu pierwszych 24 tygodni b Różnica Hb pomiędzy wartością wyjściową a wartością w tygodniach od 28 do 36 Pacjenci dializowani (DD) z PChN Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u pacjentów poddawanych dializie niezależnie od wcześniejszego leczenia ESA (patrz Rycina 2 i 3). Rycina 2. Średnia wartość (SE) Hb do tygodnia 52 (FAS); podgrupa ID DD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; SE: błąd standardowy. Rycina 3. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); podgrupa stabilna DD (przejście z ESA)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; SE: błąd standardowy Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb u pacjentów DD z PChN U pacjentów DD wymagających leczenia niedokrwistości w celu uzyskania pożądanego stężenia Hb i przechodzących z leczenia ESA obserwowano zwiększenie stężenia Hb w grupie roksadustatu w tygodniach od 28 do 36 w porównaniu z wartością początkową; wzrost ten był porównywalny do obserwowanego w grupie ESA i był powyżej wcześniej określonego marginesu nie mniejszej skuteczności -0,75 g/dl. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był podobny w grupach roksadustatu i ESA (patrz Tabela 6). Tabela 6. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Zmiana Hb od wartości początkowej (g/dl)
Średnia (SD) wyjściowa	8,77 (1,20)	8,82 (1,20)	10,32 (0,99)	10,37 (0,99)
Średnia (SD) CFB	2,37 (1,57)	2,12 (1,46)	0,65 (1,15)	0,36 (1,23)
Średnia LS	2,17	1,89	0,58	0,28
Różnica średniej LS [95% CI]	0,28 [0,110; 0,451]	0,30 [0,228; 0,373]
Wartość p	0,0013	< 0,0001
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb a, b
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	453 (59,9)[56,3; 63,4]	452 (59,6)[56,0; 63,1]	978 (70,9)[68,4; 73,3]	959 (67,7)[65,2; 70,1]
Różnica odsetek [95% CI]	0,3 [-4,5; 5,1]	2,7 [-0,7; 6,0]

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Iloraz szans [95% CI]	ND	ND
Wartość p	ND	ND

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana od wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Hb w zakresie docelowym od 10,0 do 12,0 g/dl w tygodniach od 28 do 36 bez otrzymywania terapii ratunkowej w ciągu 6 tygodni przed i w trakcie tego 8-tygodniowego okresu oceny. b Dane w grupie ID DD były analizowane jedynie dla tygodni od 28 do 52. Terapia ratunkowa, przetoczenie krwinek czerwonych (ang, Red Blood Cells, RBC) i dożylne podanie żelaza Wpływ leczenia roksadustatem na stosowanie terapii ratunkowej, przetoczenie RBC i dożylne podanie żelaza przedstawiono w Tabeli 7 (NDD) i Tabeli 8 (DD).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych roksadustat zmniejszał stężenie hepcydyny (regulator metabolizmu żelaza), zmniejszał stężenie ferrytyny, zwiększał stężenie żelaza w surowicy, gdy saturacja transferryny była stała Wszystkie te parametry oceniano w czasie jako wskaźniki gospodarki żelaza. Cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości (ang. low-density lipoprotein, LDL) Wpływ leczenia roksadustatem na cholesterol w formie LDL przedstawiono w Tabelach 7 i 8. Występowało zmniejszenie średniej wartości stężenia LDL i lipoprotein o dużej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) u pacjentów leczonych roksadustatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo lub ESA. Wpływ na cholesterol w formie LDL był wyraźniejszy, prowadził do zmniejszenia wskaźnika LDL/HDL i był obserwowany niezależnie od stosowania statyn. Tabela 7.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących terapię doraźną, n(%)1	211 (8,9)	580 (31,1)	ND
RBC	118 (5,0)	240 (12,9)
Żelazo dożylne	50 (2,1)	90 (4,8)
ESA	48 (2,0)	257 (13,8)
IR	10,4	41,0
Współczynnik ryzyka	0,19	ND
95% CI	0,16; 0,23
Wartość p	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących żelazo dożylnie, n (%)2	ND	20 (6,2)	37 (12,7)
IR	9,9	21,2
Współczynnik ryzyka	0,45
95% CI	0,26; 0,78
Wartość p	0,004
Zmiana stężenia cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 283 w porównaniu do wartości początkowej (mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,446	0,066	-0,356	0,047
95% CI	-0,484; -0,409	0,017; 0,116	-0,432; -0,280	-0,033; 0,127
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,513	-0,403
95% CI	-0,573; -0,453	-0,510; -0,296
Wartość p	< 0,0001	< 0,001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy NDD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; IR: częstość występowania (na 100 pacjentolat narażonych na ryzyko); IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; R: roksadustat; RBC: krwinki czerwone; 1 W przypadku stosowania terapii ratunkowej grupa NDD była analizowana do tygodnia 52. 2. W trakcie tygodni 1-36. 3. Zmiana cholesterolu w formie LDL w stosunku do wartości wyjściowej była oceniana jedynie w tygodniu 24 w przypadku badania OLYMPUS (D5740C00001). Tabela 8. Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu w formie LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
Średnia miesięczna dawka żelaza podawanego dożylnie w tygodniach 28–52 (mg)1
N	606	621	1414	1486
Średnia (SD)	53,57(143,097)	70,22(173,33)	42,45(229,80)	61,99(148,02)
Zmiana cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowej(mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,610	-0,157	-0,408	-0,035

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
95% CI	-0,700; -0,520	-0,245; -0,069	-0,449; -0,368	-0,074; 0,003
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,453	-0,373
95% CI	-0,575; -0,331	-0,418; -0,328
Wartość p	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy ID DD i stabilnej DD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; ID: rozpoczynający program dializ; IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; R: roksadustat 1. Okres w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) wynosił do tygodnia 36, a okres w badaniu ROCKIES (D5740C0002) wynosił od tygodnia 36 do końca badania. W badaniu SIERRAS (FGCL-4592-064) obejmującym pacjentów dializowanych znacząco mniejszy odsetek pacjentów miał przetaczane krwinki czerwone w trakcie leczenia w grupie otrzymującej roksadustat w porównaniu z grupą otrzymującą EPO-alfa (odpowiednio 12,5% vs 21,1%); wartość liczbowa różnicy uzyskana w badaniu ROCKIES (D5740C00002) nie była istotna statystycznie (9,8% vs 13,2%).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zgłaszane przez pacjentów niedializowanych W badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z darbepoetyną na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT. Wyniki zgłaszane przez pacjentów dializowanych W badaniu PYRENEES (1517CL0613) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z ESA na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT oceniających zmiany w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowych. Bezpieczeństwo kliniczne Metaanaliza połączonych, medycznie potwierdzonych zdarzeń sercowo-naczyniowych Metaanalizę medycznie potwierdzonych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE; obejmujące śmiertelność niezależnie od przyczyny [ang. all- cause mortality, ACM], zawał mięśnia sercowego, udar) i MACE+ (obejmujące ACM, zawał mięśnia sercowego, udar i hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zastoinowej niewydolności serca) przeprowadzono u 8984 pacjentów biorących udział w programie badań 3.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy. Wyniki w zakresie MACE, MACE+ oraz ACM przedstawiono dla trzech zbiorów danych przy połączonym współczynniku ryzyka (HR) i jego 95% przedziału ufności (CI). Trzy zbiory danych obejmują:  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów niedializowanych (NDD) [obejmuje pacjentów z badań OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) oraz ALPS (1517-CL-0608); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów NDD oraz ID-DD pochodzących z badań kontrolowanych ESA [obejmuje pacjentów z badań DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) oraz pacjentów ID DD z badań SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA w warunkach konwersji z ESA u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) [obejmuje pacjentów z badania PYRENEES (1517- CL-0613) i stabilnych pacjentów DD z badań ROCKIES (D5740C00002) oraz SIERRAS (FGCL-4592-064); patrz Tabela 4] MACE, MACE+ i ACM u niedializowanych pacjentów (NDD) z PChN w badaniach kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb U pacjentów NDD analiza MACE, MACE+ i ACM objęła wszystkie dane od rozpoczęcia leczenia w badaniu do 28 dni od zakończenia wydłużonego okresu obserwacji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza w trakcie leczenia wykorzystywała model Coxa ważony odwrotnie pod względem prawdopodobieństwa cenzury (metoda IPCW), który ma na celu korektę różnic czasu obserwacji między roksadustatem i placebo w tym zidentyfikowane czynniki przyczyniające się do zwiększonego ryzyka i wczesnego odstawienia, zwłaszcza czynniki determinujące szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz wartości wyjściowe Hb i w miarę upływu czasu. Wartości HR w przypadku analiz w trakcie leczenia wynosiły 1,26; 1,17 i 1,16 (patrz Tabela 9). Analizy ITT objęły wszystkie dane uzyskane od rozpoczęcia leczenia do końca okresu obserwacji bezpieczeństwa stosowania po zakończeniu leczenia. Analiza ITT została włączona w celu przedstawienia braku zrównoważenia rozkładu ryzyka na korzyść placebo w analizach w trakcie leczenia, jednak analizy ITT ogólnie wykazywały rozmycie wyniku leczenia badanym lekiem i w analizach ITT nie można całkowicie wykluczyć błędu systematycznego, zwłaszcza, że terapia ratunkowa ESA została wdrożona po zakończeniu leczenia w badaniu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości HR wynosiły 1,10, 1,07 i 1,08 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,27, 1,21 i 1,26. Tabela 9. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie NDD w warunkach korekty Hb kontrolowanej placebo

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	344 (14,4)	166 (8,8)	448 (18,8)	242 (12,8)	260 (10,9)	122 (6,5)
FAIR	8,7	6,8	11,6	10,1	6,4	5,0
HR (95% CI)	1,26 (1,02; 1,55)	1,17 (0,99; 1,40)	1,16 (0,90; 1,50)
ITT
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	480 (20,1)	350 (18,6)	578 (24,2)	432 (22,9)	400 (16,8)	301 (16)
FAIR	10,6	10,3	13,2	13,2	8,3	8,1
HR (95% CI)	1,10 (0,96; 1,27)	1,07 (0,94; 1,21)	1,08 (0,93; 1,26)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; FAIR: częstość występowania skorygowana w trakcie obserwacji (liczba pacjentów ze zdarzeniami/100 pacjentolat); HR: współczynnik ryzyka; ITT: zgodnie z zamiarem leczenia; MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca. MACE, MACE+ i ACM u pacjentów z PChN niedializowanych (NDD) i rozpoczynających program dializ (ID-DD) w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb W warunkach korekty Hb charakterystyki wyjściowe pacjentów NDD oraz ID-DD i częstość odstawienia leczenia były porównywalne w grupie pacjentów przyjmujących roksadustat i ESA.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza MACE, MACE+ i ACM obserwowanych w trakcie leczenia wykazała wartości HR 0,79; 0,78 i 0,78 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,02; 0,98 i 1,05 (patrz Tabela 10). Analiza w trakcie leczenia wspiera brak dowodów zwiększonego ryzyka bezpieczeństwa sercowo- naczyniowego lub śmiertelności w przypadku roksadustatu w porównaniu z ESA u pacjentów z PChN wymagających korekty Hb. Tabela 10. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w warunkach korekty Hb kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów zezdarzeniami (%)	105 (9,7)	136 (12,8)	134 (12,4)	171 (16,1)	74 (6,8)	99 (9,3)
IR	6,5	8,2	8,3	10,3	4,6	6,0
HR (95% CI)	0,79 (0,61; 1,02)	0,78 (0,62; 0,98)	0,78 (0,57; 1.05)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca MACE, MACE+ oraz ACM u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) z PChN w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach konwersji z ESA U stabilnych pacjentów dializowanych przechodzących z ESA wyniki analizy zdarzeń MACE, MACE+ oraz ACE obserwowanych podczas leczenia wykazały wartości HR odpowiednio 1,18; 1,03 i 1,23 z górnymi granicami 95% CI dla HR równych 1,38; 1,19 i 1,49 (Tabela 11).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w Tabeli 11 należy interpretować ostrożnie, ponieważ pacjenci przypisani do grupy roksadustatu przechodzili z ESA na początku badania i wpływ nieodłącznego ryzyka związanego z przejściem na dowolne nowe leczenie w porównaniu z dotychczasowym leczeniem z ustabilizowanym stężeniem Hb może zakłócić obserwowane wyniki i tym samym nie można wiarygodnie ustalić żadnego porównania szacunkowych wartości skutków leczenia. Tabela 11. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie DD w warunkach konwersji z ESA kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami(%)	297 (18,6)	301 (18,9)	357 (22,4)	403 (25,3)	212 (13,3)	207 (13,0)
IR	10,4	9,2	12,5	12,3	7,4	6,3
HR (95% CI)	1,18 (1,00; 1,38)	1,03 (0,90; 1,19)	1,23 (1,02; 1,49)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na roksadustat w osoczu (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie [AUC] i maksymalne stężenia w osoczu [C max ]) są proporcjonalne do dawki w przedziale zalecanej dawki leczniczej. W schemacie dawkowania trzy razy na tydzień stężenia roksadustatu w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu jednego tygodnia (3 dawki) przy minimalnej akumulacji. Farmakokinetyka roksadustatu nie zmieniała się w czasie. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) są zazwyczaj osiągane po 2 godzinach od podania dawki na czczo. Podawanie roksadustatu z jedzeniem zmniejszało wartość C max o 25%, ale nie wpływało na wartość AUC w porównaniu z podaniem dawki na czczo. Dlatego roksadustat można przyjmować z posiłkiem lub bez (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Roksadustat jest w dużym stopniu (około 99%) wiązany z białkami osocza ludzkiego, głównie albuminą. Współczynnik stężenia roksadustatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 24 l. Metabolizm Dane in vitro wykazują, że roksadustat jest substratem enzymów CYP2C8 i UGT1A9, jak również BCRP, OATP1B1, OAT1 i OAT3. Roksadustat nie jest substratem OATP1B3 ani P-gp. Roksadustat jest głównie metabolizowany do hydroksy-roksadustatu i O – glukuronidu roksadustatu. Niezmieniony roksadustat był głównym składnikiem krążącym w osoczu ludzkim; niewykrywalny metabolit w osoczu ludzkim stanowił ponad 10% całkowitej ekspozycji na substancje związane z lekiem i nie zaobserwowano obecności metabolitów specyficznych dla ludzi. Eliminacja Średni efektywny okres półtrwania (t 1/2 ) roksadustatu wynosi około 15 godzin u pacjentów z PChN. Całkowity klirens (CL/F) roksadustatu wynosi 1,1 l/h u niedializowanych pacjentów z PChN i 1,4 l/h u dializowanych pacjentów z PChN. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Gdy znakowany radioizotopowo roksadustat podawano doustnie zdrowym ochotnikom, średni odzysk radioaktywności wynosił 96% (50% w kale, 46% w moczu). W kale 28% dawki było wydzielane jako niezmieniony roksadustat. Mniej niż 2% dawki było odzyskiwane w moczu jako niezmieniony roksadustat. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki roksadustatu w zależności od wieku (≥ 18), płci, rasy, masy ciała, czynności nerek (eGFR) lub statusu dializacyjnego u dorosłych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN. Hemodializa U dializowanych pacjentów z PChN nie obserwowano wyraźnych różnic wartości parametrów farmakokinetycznych podczas podawania roksadustatu 2 godziny przed hemodializą lub 1 godzinę po hemodializie. Dializa jest nieistotną drogą dla całkowitego klirensu roksadustatu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg roksadustatu średnia wartość AUC była o 23% większa, a średnia wartość C max była o 16% mniejsza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek wartość AUC inf niezwiązanego roksadustatu zwiększała się (+70%) w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Farmakokinetyka roksadustatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) nie była badana. Interakcje lek-lek Na podstawie danych in vitro roksadustat jest inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 oraz OAT3 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie roksadustatu nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu (umiarkowanie czułego substratu CYP2C8).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Roksadustat może być inhibitorem jelitowego, ale nie wątrobowego UGT1A1 i nie wykazywał jednoczesnej inhibicji innych enzymów metabolizujących CYP lub transporterów ani indukcji enzymów CYP w istotnych klinicznie stężeniach. Brak istotnego klinicznie wpływu przyjmowanego doustnie adsorpcyjnego węgla aktywnego lub omeprazolu na farmakokinetykę roksadustatu. Klopidogrel nie ma wpływu na ekspozycję na roksadustat u pacjentów z PChN.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu szczurom Sprague Dawley lub Fisher wielokrotnej dawki roksadustatu w przybliżeniu od 4 do 6-krotnie przekraczającej całkowitą wartość AUC przy maksymalnie zalecanej dawce dla człowieka (ang. maximum recommended human dose, MRHD) obserwowano nieprawidłowości histopatologiczne, w tym uszkodzenia zastawki aortalnej i przedsionkowo-komorowej (AV). Wyniki te występowały u zwierząt żywych w momencie zakończenia badania, jak również w stanie agonalnym u zwierząt uśmierconych przedwcześnie. Ponadto skutki nie były całkowicie odwracalne, ponieważ występowały również u zwierząt pod koniec 30-dniowego okresu zdrowienia. Nasilone działanie farmakologiczne powodowało nadmierną erytropoezę obserwowaną w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u zdrowych zwierząt.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany hematologiczne, takie jak zmniejszenie liczby krążących płytek krwi, jak również wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji i czasu protrombinowego, odnotowano u szczurów od około 2-krotności całkowitej wartości AUC przy dawce MRHD. Skrzepliny stwierdzono w szpiku kostnym (ekspozycja układowa w przybliżeniu 7-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), nerkach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 5 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), płucach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 8 i 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD odpowiednio u szczurów i makaków jawajskich) i sercu (ekspozycje układowe w przybliżeniu 4 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów). Bezpieczeństwo stosowania dotyczące mózgu W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu wielokrotnej dawki szczurom Sprague Dawley jedno zwierzę, przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, wykazało histologiczne dowody martwicy i gliozy mózgu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów Fisher, leczonych tak samo długo, stwierdzono martwicę mózgu/hipokampa u łącznie czterech zwierząt przy około 3 do 5-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Makakom jawajskim okresowo podawano roksadustat przez 22 lub 52 tygodnie i nie wykazywały one podobnych wyników po ekspozycji układowej stanowiącej około 2-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Rakotwórczość i mutagenność W teście in vitro mutagenności Ames, teście in vitro aberracji chromosomalnej w ludzkich limfocytach obwodowych i w teście in vivo mikrojądra u myszy przy 40-krotności dawki MRHD na podstawie równoważnej dawki ludzkiej uzyskano wynik ujemny dla roksadustatu. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów zwierzętom podawano roksadustat zgodnie ze schematem dawkowania klinicznego trzy razy na tydzień. Ze względu na szybki klirens roksadustatu u gryzoni ekspozycje układowe nie były stale przez cały okres dawkowania. Dlatego możliwe uboczne skutki rakotwórcze mogą być niedoszacowane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u myszy znaczące zwiększenie częstości występowania raka oskrzelowo-pęcherzykowego płuc stwierdzono w grupach niskiej i wysokiej dawki (ekspozycje układowe w przybliżeniu 1-krotność i w przybliżeniu 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Znaczący wzrost włókniakomięsaka tkanki podskórnej obserwowano u samic w grupie wysokiej dawki (ekspozycje układowe około 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów odnotowano znaczące zwiększenie częstości występowania gruczolaka gruczołu sutkowego przy średnim poziomie dawki (ekspozycje układowe mniejsze niż 1-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Jednak obserwacja ta nie była związana z dawką i częstość występowania tego typu guza była mniejsza przy największej badanej dawce (ekspozycja układowa około 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD) i dlatego nie została uznana za związaną z badanym produktem.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne wyniki z badań rakotwórczości u myszy i szczurów nie były obserwowane w badaniach klinicznych. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Roksadustat nie miał wpływu na kopulację lub płodność u leczonych samców lub samic szczurów przy około 4-krotności ludzkiej ekspozycji przy dawce MRHD. Jednak przy wartości NOAEL (ang. no-observed-adverse-effect level, poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków) u samców szczurów występowało zmniejszenie masy najądrzy oraz pęcherzyków nasiennych (z płynem) bez wpływu na płodność samców. Wartość NOAEL w przypadku dowolnych wyników dotyczących męskich narządów rozrodczych była 1,6-krotnością dawki MRHD. U samic szczurów występowało zwiększenie liczby niezdolnych do przeżycia zarodków i obumierania zarodków po zagnieżdżeniu przy tym poziomie dawki w porównaniu ze zwierzętami w grupie kontrolnej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej u szczurów i królików wykazały zmniejszenie średniej masy ciała płodu lub noworodków, średnie zwiększenie masy łożyska, poronienia i śmiertelność noworodków. Ciężarne szczury Sprague-Dawley otrzymujące roksadustat raz na dobę od zagnieżdżenia do zamknięcia podniebienia twardego (dni ciąży 7–17) wykazywały zmniejszoną masę ciała płodu i zwiększone zmiany szkieletu przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Roksadustat nie miał wpływu na przeżycie płodu po zagnieżdżeniu. Ciężarne króliki nowozelandzkie otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 19. dnia ciąży i w 29. dniu ciąży przeprowadzano cesarskie cięcia. Podawanie roksadustatu przy ekspozycjach układowych do około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD nie wykazywało skutków dla zarodka-płodu. Jednak jedna królica poroniła przy około 1-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, a 2 poroniły przy około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Samice te były drobnej budowy ciała. W badaniach rozwoju okołoporodowego/poporodowego u szczurów Sprague-Dawley ciężarne matki otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 20. dnia laktacji. W okresie laktacji młode od matek otrzymujących roksadustat przy około 2-krotności całkowitego C max przy dawce MRHD wykazywały wysoką śmiertelność w okresie przed odstawieniem i były uśmiercane po odstawieniu. Młode od matek otrzymujących roksadustat w dawkach dających ekspozycje układowe około 3- krotności ekspozycji ludzkiej przy dawce MRHD wykazywały istotnie krótszy czas przeżycia do 21 dni po narodzinach (indeks laktacji) w porównaniu do młodych z miotów w grupie kontrolnej. W badaniu wychowywania krzyżowego najwyraźniejsze skutki na przeżywalność młodych odnotowano u młodych poddanych ekspozycji na roksadustat jedynie po narodzinach a przeżywalność młodych poddanych ekspozycji na roksadustat do porodu była mniejsza niż u niepoddanych ekspozycji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu wychowywania krzyżowego młode szczurów niepoddanych ekspozycji, wychowywanych przez matki leczone roksadustatem (równoważnik dawki u ludzi około 2-krotność MRHD), miały roksadustat w osoczu, co wskazuje na przenikanie leku do mleka. W mleku tych matek był obecny roksadustat. Młode poddane ekspozycji na mleko zawierające roksadustat wykazywały mniejszy współczynnik przeżycia (85,1%) w porównaniu do młodych od matek nieleczonych, karmionych przez nieleczone matki (współczynnik przeżycia 98,5%). Średnia masa ciała przeżywających młodych poddanych ekspozycji na roksadustat w okresie laktacji była również mniejsza niż u młodych w grupie kontrolnej (brak ekspozycji in utero — brak ekspozycji w mleku). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazało wzrost częstości akcji serca po pojedynczym podaniu małpom roksadustatu w dawce 100 mg/kg. Nie miało to wpływu na hERG lub EKG.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa u szczurów wykazały, że roksadustat zmniejszał całkowity opór obwodowy, a następnie odruchowe zwiększenie częstości akcji serca po około sześciokrotnej ekspozycji przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza, mikrokrystaliczna (E460 (i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon (E1201) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Makrogol (E1521) Barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (E129) Tytanu dwutlenek (E171) Lecytyna (sojowa) (E322) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium w pudełkach. Wielkość opakowania: 12 x 1 i 36 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Evrenzo 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 20 mg roksadustatu. Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg roksadustatu. Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 70 mg roksadustatu. Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg roksadustatu. Evrenzo 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg roksadustatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 40,5 mg laktozy, 0,9 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,21 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 101,2 mg laktozy, 1,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,39 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 70 mg zawiera 141,6 mg laktozy, 2,1 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,47 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 202,4 mg laktozy, 2,8 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,63 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 303,5 mg laktozy, 3,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,84 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki). Evrenzo 20 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 8 mm × 4 mm) z wytłoczoną liczbą „20” po jednej stronie. Evrenzo 50 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 11 mm × 6 mm) z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie. Evrenzo 70 mg tabletki Czerwone, okrągłe tabletki (o przybliżonej średnicy 9 mm) z wytłoczoną liczbą „70” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Evrenzo 100 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 7 mm) z wytłoczoną liczbą „100” po jednej stronie. Evrenzo 150 mg tabletki Czerwone tabletki, o migdałowatym kształcie (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 9 mm) z wytłoczoną liczbą „150” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Evrenzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z objawową niedokrwistością związaną z przewlekłą chorobą nerek (PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie roksadustatem powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu niedokrwistości. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Evrenzo i przed podjęciem decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci i ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta przez lekarza. Oprócz występowania objawów niedokrwistości w ocenie przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta istotne mogą być kryteria, takie jak tempo spadku stężenia hemoglobiny (Hb), wcześniejsza odpowiedź na leczenie żelazem oraz ryzyko konieczności przetoczenia krwinek czerwonych (RBC). Dawkowanie Odpowiednią dawkę roksadustatu należy przyjąć doustnie trzy razy w tygodniu, w nienastępujące po sobie dni.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Dawkę należy ustalić indywidualnie tak, aby osiągnąć i utrzymać docelowe stężenie Hb w zakresie od 10 do 12 g/dl zgodnie z opisem poniżej. Jeżeli nie osiągnięto istotnego klinicznie wzrostu stężenia Hb nie należy kontynuować leczenia roksadustatem dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia terapii. Przed ponownym rozpoczęciem podawania leku Evrenzo należy poszukać alternatywnych przyczyn niewystarczającej odpowiedzi i przeprowadzić ich leczenie. Dawka początkowa rozpoczynająca leczenie Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że zapasy żelaza są odpowiednie. Pacjenci, którzy nie są obecnie leczeni czynnikiem stymulującym erytropoezę (ang. erythropoiesis- stimulating agent, ESA) W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie, którzy nie byli wcześniej leczeni ESA, zalecana dawka początkowa roksadustatu wynosi 70 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 100 kg oraz 100 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała 100 kg i więcej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Pacjenci dotychczas otrzymujący ESA Pacjentom, którzy są obecnie leczeni ESA, można zamienić ESA na roksadustat, jednakże zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie badano zmiany leczenia u pacjentów niedializowanych, którzy są stabilni przyjmując ESA. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zalecana dawka początkowa roksadustatu zależy od średniej przepisanej dawki ESA w ciągu 4 tygodni przed zmianą (patrz Tabela 1). Pierwsza dawka roksadustatu powinna zastąpić kolejną zaplanowaną dawkę stosowanego obecnie ESA. Tabela 1. Początkowe dawki roksadustatu, jakie powinny być przyjmowane trzy razy na tydzień w przypadku pacjentów dotychczas otrzymujący ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Dożylna lub podskórna dawka darbepoetyny alfa (mikrogramów/tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka epoetyny(j.m./tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta(mikrogramów/miesiąc)	Dawka roksadustatu (miligramy trzy razy na tydzień)
Mniej niż 25	Mniej niż 5 000	Mniej niż 80	70
Od 25 do mniej niż 40	Od5 000 do 8 000	Od 80 do 120 włącznie	100
Od 40 do 80 włącznie	Od ponad8 000 do 16 000włącznie	Od ponad 120 do 200włącznie	150
Ponad 80	Ponad 16 000	Ponad 200	200

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

ESA: czynnik stymulujący erytropoezę Dostosowanie dawki i monitorowanie Hb Zakresy indywidualnie ustalonej dawki podtrzymującej wahają się od 20 mg do 400 mg trzy razy na tydzień (patrz punkt Maksymalna zalecana dawka ). Stężenia Hb powinny być monitorowane co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia i ustabilizowania pożądanego stężenia Hb od 10 do 12 g/dl, a następnie co 4 tygodnie lub na podstawie oceny stanu klinicznego. Dawkę roksadustatu można dostosowywać stopniowo, zwiększając lub zmniejszając ją w stosunku do dawki początkowej 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia a następnie co 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. Podczas dostosowywania dawki roksadustatu należy wziąć pod uwagę obecne stężenie Hb i wartość różnicy stężenia Hb w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz przestrzegać etapów dostosowywania dawki według algorytmu dostosowywania dawki opisanego w Tabeli 2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Stopniowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki powinno być zgodne z następującą kolejnością wynikającą z dostępnych dawek: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (tylko w przypadku pacjentów z PChN poddawanych dializom). Tabela 2. Zasady dostosowywania dawki

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hb	Obecne stężenie Hb (g/dl):
w ciągupoprzednich 4 tygodni1	Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica jest wartością większą niż +1,0 g/dl	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Wstrzymaćdawkowanie,monitorować

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hbw ciągupoprzednich 4 tygodni1	Obecne stężenie Hb (g/dl):
Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica wynosi od-1,0 do +1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jedenstopień	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	stężenie Hbi wznowić dawkowanie, gdy stężenie Hb będzie mniejsze niż12,0 g/dl po dawce zmniejszonej o dwastopnie
Różnica jest wartością mniejszą niż-1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Brak zmiany

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Dawka roksadustatu nie powinna być dostosowywana częściej niż raz na 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl w dowolnym momencie 4-tygodniowego okresu, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. 1. Zmiana stężenia hemoglobiny (Hb) w okresie poprzednich 4 tygodni = (obecna wartość stężenia Hb) – (poprzednia wartość stężenia Hb uzyskana 4 tygodnie temu). Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki u pacjenta już przyjmującego najniższą dawkę (20 mg trzy razy na tydzień) nie należy zmniejszać dawki 20 mg poprzez przełamanie tabletki, ale należy zmniejszyć częstość podawania dawki do dwóch razy na tydzień. Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, można dodatkowo zmniejszyć częstość dawkowania do jednego razu na tydzień. Dawka podtrzymująca Po ustabilizowaniu docelowych stężeń Hb do wartości od 10 do 12 g/dl stężenia Hb należy nadal regularnie monitorować i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Pacjenci rozpoczynający dializowanie podczas leczenia roksadustatem Nie jest wymagane szczególne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z PChN, którzy rozpoczynają dializowanie w trakcie leczenia roksadustatem. Należy przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Jednoczesne stosowanie roksadustatu z induktorami lub inhibitorami Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami (np. gemfibrozyl) lub induktorami (np. ryfampicyna) CYP2C8 lub inhibitorami (np. probenecyd) UGT1A9: należy rutynowo monitorować stężenia Hb i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2; patrz również punkty 4.5 oraz 5.2). Maksymalna zalecana dawka Pacjenci niedializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 300 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Pacjenci dializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 400 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki i gdy pozostał ponad 1 dzień do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostał jeden dzień lub mniej, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę przyjąć kolejnego zaplanowanego dnia. W każdej z powyższych sytuacji należy następnie wznowić regularny schemat dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność przepisując roksadustat pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę początkową o połowę lub do dawki najbliższej połowie dawki początkowej. Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej grupie pacjentów nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności roksadustatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane Evrenzo należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, łamać, ani kruszyć ze względu na brak danych klinicznych dotyczących takiego sposobu przyjmowania tabletek oraz w celu ochrony wrażliwego na światło rdzenia tabletki przed fotodegradacją. Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany (z wyjątkiem lantanu) lub innych produktów leczniczych zawierających kationy wielowartościowe takie jak wapń, żelazo, magnez lub glin (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:  Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i śmiertelności Ogólnie, ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności w przypadku leczenia roksadustatem oszacowano jako porównywalne z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz śmiertelności w przypadku terapii ESA na podstawie danych z bezpośredniego porównania obu terapii (patrz punkt 5.1). Ponieważ u pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN i nie poddawanych dializom powyższego ryzyka w porównaniu z placebo nie można było oszacować z wystarczającą pewnością, decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na podobnych ocenach, jakie byłyby stosowane przed leczeniem za pomocą ESA. Ponadto zidentyfikowano kilka czynników, które mogą przyczyniać się do spowodowania takiego ryzyka, w tym brak odpowiedzi na leczenie i zmianę leczenia stabilnych pacjentów dializowanych leczonych ESA (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku odpowiedzi, nie należy kontynuować leczenia roksadustatem po 24 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.2). Zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkt 4.2). U stabilnych niedializowanych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN otrzymujących ESA nie można było oszacować tego ryzyka, ponieważ tacy pacjenci nie byli badani. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe Należy dokładnie rozważyć stosunek zgłaszanego ryzyka zakrzepowych zdarzeń naczyniowych (ang. thrombotic vascular events, TVE) do korzyści wynikających z leczenia roksadustatem, zwłaszcza u pacjentów z już istniejącymi czynnikami ryzyka TVE, w tym otyłością i wcześniejszymi TVE w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich [ang. deep vein thrombosis, DVT] i zatorowość płucna [ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

pulmonary embolism, PE]). Zakrzepica żył głębokich była zgłaszana jako częsta, a zatorowość płucna jako niezbyt częsta wśród pacjentów w badaniach klinicznych. Większość zdarzeń DVT i PE była ciężka. Donoszono o występowaniu przypadków incydentów mózgowo-naczyniowych, w tym przypadków zawału mózgu, u pacjentów leczonych roksadustatem. Zakrzepica dostępu naczyniowego (ang. vascular access thrombosis, VAT) była zgłaszana w badaniach klinicznych jako bardzo częsta wśród pacjentów z PChN poddawanych dializie (patrz punkt 4.8). U dializowanych pacjentów z PChN częstość występowania VAT u pacjentów leczonych roksadustatem była najwyższa w pierwszych 12 tygodniach po rozpoczęciu leczenia przy wartościach Hb ponad 12 g/dl i przy wzroście stężenia Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni. Aby uniknąć stężeń Hb powyżej 12 g/dl i wzrostu Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni zaleca się monitorowanie stężeń Hb i dostosowanie dawki zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi TVE powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Napady drgawkowe Napady drgawkowe były zgłaszane jako częste wśród pacjentów otrzymujących roksadustat w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Roksadustat należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (drgawki lub ataki drgawkowe), padaczką lub schorzeniami związanymi z predyspozycją do napadów drgawkowych, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Ciężkie zakażenia Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc i zakażenia dróg moczowych.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zakażenia powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Posocznica Posocznica była jednym z najczęściej zgłaszanych ciężkich zakażeń i obejmowała zdarzenia śmiertelne. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi posocznicy (np. zakażenia rozprzestrzeniającego się na cały organizm w połączeniu z niskim ciśnieniem krwi i możliwością niewydolności narządowej) powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Wtórna niedoczynność tarczycy Zgłaszano przypadki wtórnej niedoczynności tarczycy podczas stosowania roksadustatu (patrz punkt 4.8). Reakcje te były przemijające i ustępowały po odstawieniu roksadustatu. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Niewystarczająca odpowiedź na leczenie Niewystarczająca odpowiedź na leczenie roksadustatem wymaga szybkiego zidentyfikowania przyczyn. Należy skorygować niedobory żywieniowe.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto reakcja na leczenie może być również zmniejszona w przypadku wystąpienia współistniejących zakażeń, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. W ramach badania należy uwzględnić liczbę retikulocytów. Jeżeli wykluczono typowe przyczyny braku odpowiedzi a pacjent ma retikulocytopenię, należy rozważyć badanie szpiku kostnego. W przypadku braku możliwej do zidentyfikowania przyczyny niewystarczającej odpowiedzi na terapię nie należy kontynuować leczenia Evrenzo dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas przepisywania roksadustatu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża i antykoncepcja Nie należy rozpoczynać leczenia roksadustatem u kobiet planujących zajście w ciążę, w trakcie ciąży lub gdy w trakcie ciąży rozpoznana zostanie niedokrwistość związana z PChN. W takich przypadkach należy rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania roksadustatu, należy przerwać terapię i rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo (patrz punkty 4.3 i 4.6). Niewłaściwe stosowanie Niewłaściwe stosowanie może prowadzić do nadmiernego wzrostu hematokrytu. Może to być związane z zagrażającymi życiu powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Evrenzo zawiera laktozę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (patrz punkt 6.1), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera śladowe ilości lecytyny sojowej. Pacjenci mający uczulenie na orzeszki ziemne lub soję nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na roksadustat Środki wiążące fosforany i inne produkty zawierające kationy wielowartościowe Jednoczesne podawanie roksadustatu ze środkami wiążącymi fosforany (węglan sewelameru lub octan wapnia) zdrowym ochotnikom zmniejszało wartość AUC roksadustatu o odpowiednio 67% i 46% oraz C max o odpowiednio 66% i 52%. Roksadustat może tworzyć chelat z kationami wielowartościowymi, takimi jak środki wiążące fosforany lub inne produkty zawierające wapń, żelazo, magnez lub glin. Naprzemienne podawanie środków wiążących fosforany (w odstępie co najmniej 1 godziny) nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na roksadustat pacjentów z PChN. Roksadustat należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany lub innych produktów leczniczych bądź suplementów zawierających kationy wielowartościowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Interakcje

Ograniczenie to nie dotyczy węglanu lantanu, ponieważ jednoczesne podawanie roksadustatu z węglanem lantanu nie powodowało istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na roksadustat w osoczu. Modyfikatory aktywności CYP2C8 lub UGT1A9 Roksadustat jest substratem CYP2C8 oraz UGT1A9. Jednoczesne podawanie roksadustatu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8 i OATP1B1) lub probenecydem (inhibitor UGT i OAT1/OAT3) zdrowym ochotnikom zwiększało wartość AUC roksadustatu 2,3-krotnie oraz wartość C max 1,4- krotnie. Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia gemfibrozylem, probenecydem, innymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub innymi silnymi inhibitorami UGT1A9 należy monitorować stężenia Hb. Na podstawie monitorowania Hb należy dostosować dawkę roksadustatu zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Wpływ roksadustatu na inne produkty lecznicze Substraty OATP1B1 lub BCRP Roksadustat jest inhibitorem BCRP oraz OATP1B1.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Interakcje

Te transportery odgrywają ważną rolę w wychwycie jelitowym i wątrobowym oraz wypływie statyn. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z symwastatyną zdrowym ochotnikom zwiększało wartości AUC i C max symwastatyny odpowiednio 1,8- i 1,9-krotnie oraz wartości AUC i C max kwasu symwastatyny (czynnego metabolitu symwastatyny) odpowiednio 1,9- i 2,8-krotnie. Stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny rosły również, gdy symwastatyna była podawana 2 godziny przed bądź 4 lub 10 godzin po roksadustacie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z rosuwastatyną zwiększało wartości AUC i C max rosuwastatyny odpowiednio 2,9- i 4,5-krotnie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z atorwastatyną zwiększało wartości AUC i C max atorwastatyny odpowiednio 2,0- i 1,3-krotnie. Przewiduje się również interakcje z innymi statynami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego podawania z roksadustatem należy uwzględnić tę interakcję, monitorować działania niepożądane związane ze statynami i konieczność zmniejszenia dawki statyn. Przy podejmowaniu decyzji o odpowiedniej dawce statyn u poszczególnych pacjentów należy odnieść się do informacji o produkcie dotyczących statyn. Roksadustat może zwiększyć ekspozycję osoczową na inne produkty lecznicze, które są substratami BCRP lub OATP1B1. Należy monitorować możliwe działania niepożądane jednocześnie podawanych produktów leczniczych i odpowiednio dostosować dawkę. Roksadustat i ESA Nie zaleca się jednoczesnego podawania roksadustatu i ESA, ponieważ skojarzenie to nie było badane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Brak danych dotyczących stosowania roksadustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Roksadustat jest przeciwwskazany do stosowania podczas trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Stosowanie roksadustatu nie jest zalecane w trakcie pierwszego i drugiego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania produktu leczniczego Evrenzo, należy przerwać terapię i rozpocząć leczenie alternatywne, jeżeli jest to zasadne (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy roksadustat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały przenikanie roksadustatu lub jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu roksadustatu na płodność samców i samic. Jednak stwierdzono zmiany narządów rozrodczych samców szczurów. Możliwy wpływ roksadustatu na płodność mężczyzn jest obecnie nieznany. W dawce toksycznej dla ciężarnych samic zaobserwowano zwiększoną utratę zarodków (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Roksadustat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Evrenzo zgłaszano napady drgawkowe (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Evrenzo oceniono u 3542 pacjentów niedializowanych (ang. non-dialysis dependent, NDD) oraz 3353 pacjentów dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) z niedokrwistością i PChN, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę roksadustatu. Najczęstszymi (≥ 10%) działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były nadciśnienie tętnicze (13,9%), zakrzepica dostępu naczyniowego (12,8%), biegunka (11,8%), obrzęk obwodowy (11,7%), hiperkaliemia (10,9%) i nudności (10,2%). Najczęstszymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były posocznica (3,4%), hiperkaliemia (2,5%), nadciśnienie tętnicze (1,4%) i zakrzepica żył głębokich (1,2%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w tym punkcie według kategorii częstości.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Działania niepożądane

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA (SOC)	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Posocznica
Zaburzeniaendokrynologiczne	Nieznana	Wtórna niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hiperkaliemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego	Często	Napady drgawkowe, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica dostępu naczyniowego (VAT)1
Często	Zakrzepica żył głębokich (DVT)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Zaparcie, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana	Uogólnione złuszczające zapalenieskóry (ang. dermatitis exfoliative generalised, DEG)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej, śródpiersia	Niezbyt często	Zatorowość płucna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid stimulating hormone, TSH) we krwi,zwiększenie stężenia miedzi we krwi

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

1 To działanie niepożądane odnosi się do pacjentów z PChN, którzy byli dializowani podczas przyjmowania roksadustatu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe U niedializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT były niezbyt częste i występowały u 1,0% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo. U dializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT występowały u 1,3% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,3% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U niedializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,4% (0,2 pacjenta ze zdarzeniem na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,2% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,6% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,5% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U dializowanych pacjentów z PChN zakrzepicę dostępu naczyniowego obserwowano u 12,8% (7,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 10,2% (5,4 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Napady drgawkowe U niedializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 1,1% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 2,0% (1,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 1,6% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Posocznica U niedializowanych pacjentów z PChN posocznicę obserwowano u 2,1% (1,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,4% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo . U dializowanych pacjentów posocznicę obserwowano u 3,4% (2,0 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 3,4% (1,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano uogólnione złuszczające zapalenie skóry, zaliczane do ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

severe cutaneous adverse reactions – SCAR), dla którego wykazano związek z leczeniem roksadustatem (częstość występowania nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zdrowych ochotników pojedyncze, większe od leczniczych dawki roksadustatu 5 mg/kg (do 510 mg) powodowały przemijające zwiększenie częstości akcji serca, zwiększoną częstość bólu mięśni szkieletowych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, bóle głowy, częstoskurcz zatokowy i, rzadziej, niskie ciśnienie tętnicze krwi. Wszystkie te zdarzenia nie były ciężkie. Przedawkowanie roksadustatu może spowodować zwiększenie stężeń Hb powyżej pożądanej wartości (10–12 g/dl), co można leczyć przez odstawienie lub zmniejszenie dawki roksadustatu (patrz punkt 4.2) i uważne monitorowanie oraz leczenie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko niedokrwistości, inne leki przeciwko niedokrwistości, kod ATC: B03XA05. Mechanizm działania Roksadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolilowej (ang. prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI), czynnika indukowanego hipoksją. Aktywność enzymów HIF-PH kontroluje wewnątrzkomórkowe stężenia HIF, czynnika transkrypcyjnego, który reguluje ekspresję genów uczestniczących w erytropoezie. Aktywacja szlaku HIF jest ważna w odpowiedzi adaptacyjnej na hipoksję mającej na celu zwiększenie produkcji krwinek czerwonych. Dzięki odwracalnej inhibicji HIF-PH roksadustat stymuluje skoordynowaną odpowiedź erytropoetyczną, która obejmuje zwiększenie stężenia endogennej erytropoetyny (ang. endogenous erythropoietin, EPO) w osoczu, regulację białek transportujących żelazo oraz zmniejszenie stężenia hepcydyny (białka regulującego żelazo, którego stężenie rośnie w przebiegu stanu zapalnego w PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W efekcie uzyskuje się lepszą dostępność biologiczną żelaza, zwiększoną produkcję Hb oraz zwiększenie masy krwinek czerwonych. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na QTc i częstość akcji serca Szczegółowe badanie odstępu QT (TQT) u zdrowych ochotników otrzymujących roksadustat w pojedynczej dawce terapeutycznej 2,75 mg/kg i pojedynczej, większej od leczniczej dawce 5 mg/kg (do 510 mg) nie wykazało wydłużenia odstępu QTc. To samo dokładne badanie QT wykazało skorygowany względem placebo wzrost częstości akcji serca o 9 do 10 ud./min w 8 do 12 godzin po podaniu dawki 2,75 mg/kg i 15 do 18 ud./min w 6 do 12 godzin po podaniu dawki 5 mg/kg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badawczy w leczeniu niedokrwistości związanej z PChN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu oceniano przez co najmniej 52 tygodnie w trakcie prowadzonego globalnie programu obejmującego 8 wieloośrodkowych i randomizowanych badań 3. fazy u niedializowanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-dialysis dependent, NDD) i dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN (patrz Tabela 4). Trzy badania z udziałem pacjentów niedializowanych (NDD) z PChN w stadium 3–5 było badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanymi placebo (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedno badanie było otwartym badaniem kontrolowanym ESA (DOLOMITES, 1517-CL-0610) z darbepoetyną alfa jako komparatorem. Wszystkie badania u pacjentów NDD oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu u pacjentów nieleczonych ESA, na podstawie korekty, a następnie utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym od 10 do 12 g/dl (warunki korekty Hb). Cztery otwarte badania z udziałem pacjentów dializowanych (DD) kontrolowane ESA (kontrola: epoetyna alfa i (lub) darbepoetyna alfa) u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w różnych warunkach:  w warunkach korekty Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 w warunkach konwersji z ESA; konwersja pacjentów z leczenia ESA w celu utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).  lub łączących korektę stężenia Hb i konwersji z ESA (ROCKIES, D5740C00002). Pacjenci w badaniach NDD mieli PChN w stadium 3 do 5 i nie byli poddawani dializom. Wszyscy pacjenci mieli średnią wartość Hb ≤ 10,0 g/dl, z wyjątkiem pacjentów w badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610), w którym akceptowalna była średnia wartość Hb ≤ 10,5 g/dl. Wymagano, aby stężenia ferrytyny wynosiły ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) lub ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517CL0610). Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego leczenia ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją z wyjątkiem uczestników badania (OLYMPUS, D5740C00001), w którym dopuszczono leczenie ESA do 6 tygodni przed randomizacją. Pacjenci w badaniach DD musieli być poddawani dializie: pacjenci stabilni (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stable DD) w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) byli definiowani jako dializowani stale od co najmniej 4 miesięcy; pacjenci rozpoczynający program dializ (ang. incident DD, ID DD) w badaniu HIMALAYAS (FGCL-4592-063) byli definiowani jako dializowani co najmniej 2 tygodnie, ale nie dłużej niż 4 miesiące. W badaniach SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002) udział brali zarówno pacjenci stabilni (około 80% do 90%), jak i rozpoczynający program dializ (około 10% do 20%). U wszystkich pacjentów stężenie ferrytyny musiało wynosić ≥ 100 ng/ml. Wszyscy pacjenci musieli przyjmować dożylnie lub podskórnie ESA przez co najmniej 8 tygodni przed randomizacją, z wyjątkiem pacjentów w badaniu HIMALAYAS (FGCL4592063), które wyłączało pacjentów wcześniej otrzymujących jakiekolwiek leczenie ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją. Leczenie roksadustatem przebiegało zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wszystkie wyjściowe charakterystyki pacjentów w poszczególnych badaniach były porównywalne między grupami roksadustatu i kontrolnymi. Mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła od 55 do 69 lat, z wartościami od 16,6% do 31,1% w zakresie wiekowym od 65 do 74 lat i od 6,8% do 35% w przypadku wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentek płci żeńskiej wahał się od 40,5% do 60,7%. Najczęściej reprezentowanymi rasami w badaniach były biała, czarna lub afroamerykańska i azjatycka. Najczęstszą etiologią PChN była cukrzyca i nefropatia nadciśnieniowa. Mediana stężeń Hb wahała się od 8,60 do 10,78 g/dl. Około 50–60% pacjentów niedializowanych i 80–90% pacjentów dializowanych nie miało niedoborów żelaza na początku badania. Dane z siedmiu badań klinicznych 3. fazy zgrupowano dla dwóch oddzielnych populacji (trzy badania u pacjentów niedializowanych i cztery badania u dializowanych) (patrz Tabela 4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzy badania kontrolowane placebo z udziałem pacjentów niedializowanych (2386 pacjentów otrzymywało roksadustat, a 1884 pacjentów otrzymywało placebo) włączono do grupy NDD. Dane z kontrolowanego ESA badania 3. fazy DOLOMITES (1517-CL-0610; u pacjentów niedializowanych 323 pacjentów otrzymujących roksadustat i 293 pacjentów otrzymujących darbepoetynę alfa) nie zostały włączone do sumarycznych analiz dotyczących pacjentów niedializowanych, ponieważ jest to jedyne otwarte badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w takiej populacji. Cztery badania z udziałem pacjentów dializowanych, kontrolowane ESA (2354 pacjentów otrzymujących roksadustat, 2360 pacjentów otrzymujących ESA [epoetyna alfa i/lub darbepoetyna alfa]) włączono do grupy DD. W grupie pacjentów dializowanych DD utworzono dwie podgrupy w celu odzwierciedlenia dwóch różnych warunków leczenia:  Pacjentów w populacji DD, którzy byli dializowani przez okres dłuższy niż 2 tygodnie i krótszy niż 4 miesiące i których określono jako pacjentów rozpoczynających program dializ (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

incident DD, ID DD), odzwierciedlających warunki korekty stężenia Hb (grupa ID DD).  Pacjentów dializowanych dłużej niż cztery miesiące, których określono jako stabilnych (ang. stable DD) odzwierciedlających warunki konwersji z ESA (grupa stabilna DD). Tabela 4. Omówienie programu badań 3. fazy roksadustatu w niedokrwistości związanej z PChN

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania u pacjentów NDD
	Badania kontrolowane placebo (grupa NDD)	Grupa kontrolna przyjmująca ESA(darbepoetyna alfa)
Warunki	Korekta Hb
Badanie	ALPS (1517-CL-0608)	ANDES (FGCL-4592–060)	OLYMPUS (D5740C00001)	DOLOMITES (1517-CL–0610)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	594 (391/203)	916 (611/305)	2760 (1384/1376)	616 (323/293)
Badania u pacjentów DD
	Badania z grupą kontrolną przyjmującą ESA (grupa DD)(epoetyna alfa lub darbepoetyna alfa)
Warunki	Konwersja z ESA	Korekta Hb	Konwersjaz ESA i korekta Hb

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PYRENEES (1517-CL-0613)	SIERRAS (FGCL-4592-064)	HIMALAYAS (FGCL-4592-063)	ROCKIES (D5740C00002)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	834 (414/420)	740 (370/370)	1039 (522/517)	2101 (1048/1053)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: pacjenci dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; Hb: hemoglobina; NDD: pacjenci niedializowani . Pacjenci niedializowani (NDD) z PChN Wyniki skuteczności Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u niedializowanych pacjentów z PChN i niedokrwistością (patrz Ryc. 1). Ryc. 1. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); grupa NDD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; NDD: niedializowani; SE: błąd standardowy. Kluczowe punkty końcowe skuteczności dotyczącej Hb u pacjentów NDD z PChN U pacjentów NDD wymagających leczenia niedokrwistości w celu korekty Hb odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był wyższy w grupie leczonej roksadustatem (80,2%) w porównaniu do placebo (8,7%). W grupie leczonej roksadustatem w tygodniach od 28 do 36 obserwowano istotny statystycznie wzrost stężenia Hb w porównaniu do wartości początkowej (1,91 g/dl) w porównaniu z placebo, gdzie ta różnica wyniosła 0,14 g/dl, a dolna granica 95% przedziału ufności jest większa od 1. W badaniach NDD mediana czasu do uzyskania zwiększenia stężenia Hb o co najmniej 1 g/dl wyniosła 4,1 tygodnia (patrz Tabela 5).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu u pacjentów niedializowanych DOLOMITES (1517-CL-0610) z grupą kontrolną otrzymującą ESA odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był nie mniejszy w grupie roksadustatu (89,5%) w porównaniu z darbepoetyną alfa (78%) (patrz Tabela 5). Tabela 5. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Warunki	Korekta Hb	Korekta Hb
Punkt końcowy/Parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 286	Darbepoetyna alfan = 273
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hba
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	1899 (80,2)[78,5; 81,8]	163 (8,7)[7,5; 10,1]	256 (89,5)[85,4; 92,8]	213 (78,0)[72,6; 82,8]
Różnica odsetek [95% CI]	71,5 [69,40; 73,51]	11,51 [5,66; 17,36]
Iloraz szans [95% CI]	40,49 [33,01; 49,67]	2,48 [1,53; 4,04]
Wartość p	< 0,0001	ND
Zmiana Hb od wartości wyjściowej (g/dl)b
Średnia (SD) wyjściowa	9,10 (0,74)	9,10 (0,73)	9,55 (0,76)	9,54 (0,69)
Średnia (SD) CFB	1,85 (1,07)	0,17 (1,08)	1,85 (1,08)	1,84 (0,97)
Średnia LS	1,91	0,14	1,85	1,84
Różnica średniej LS [95% CI]	1,77 [1,69; 1,84]	0,02 [-0,13; 0,16]
Wartość p	< 0,0001	0,844

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana w stosunku do wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Odpowiedź Hb w ciągu pierwszych 24 tygodni b Różnica Hb pomiędzy wartością wyjściową a wartością w tygodniach od 28 do 36 Pacjenci dializowani (DD) z PChN Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u pacjentów poddawanych dializie niezależnie od wcześniejszego leczenia ESA (patrz Rycina 2 i 3). Rycina 2. Średnia wartość (SE) Hb do tygodnia 52 (FAS); podgrupa ID DD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; SE: błąd standardowy. Rycina 3. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); podgrupa stabilna DD (przejście z ESA)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; SE: błąd standardowy Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb u pacjentów DD z PChN U pacjentów DD wymagających leczenia niedokrwistości w celu uzyskania pożądanego stężenia Hb i przechodzących z leczenia ESA obserwowano zwiększenie stężenia Hb w grupie roksadustatu w tygodniach od 28 do 36 w porównaniu z wartością początkową; wzrost ten był porównywalny do obserwowanego w grupie ESA i był powyżej wcześniej określonego marginesu nie mniejszej skuteczności -0,75 g/dl. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był podobny w grupach roksadustatu i ESA (patrz Tabela 6). Tabela 6. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Zmiana Hb od wartości początkowej (g/dl)
Średnia (SD) wyjściowa	8,77 (1,20)	8,82 (1,20)	10,32 (0,99)	10,37 (0,99)
Średnia (SD) CFB	2,37 (1,57)	2,12 (1,46)	0,65 (1,15)	0,36 (1,23)
Średnia LS	2,17	1,89	0,58	0,28
Różnica średniej LS [95% CI]	0,28 [0,110; 0,451]	0,30 [0,228; 0,373]
Wartość p	0,0013	< 0,0001
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb a, b
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	453 (59,9)[56,3; 63,4]	452 (59,6)[56,0; 63,1]	978 (70,9)[68,4; 73,3]	959 (67,7)[65,2; 70,1]
Różnica odsetek [95% CI]	0,3 [-4,5; 5,1]	2,7 [-0,7; 6,0]

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Iloraz szans [95% CI]	ND	ND
Wartość p	ND	ND

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana od wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Hb w zakresie docelowym od 10,0 do 12,0 g/dl w tygodniach od 28 do 36 bez otrzymywania terapii ratunkowej w ciągu 6 tygodni przed i w trakcie tego 8-tygodniowego okresu oceny. b Dane w grupie ID DD były analizowane jedynie dla tygodni od 28 do 52. Terapia ratunkowa, przetoczenie krwinek czerwonych (ang, Red Blood Cells, RBC) i dożylne podanie żelaza Wpływ leczenia roksadustatem na stosowanie terapii ratunkowej, przetoczenie RBC i dożylne podanie żelaza przedstawiono w Tabeli 7 (NDD) i Tabeli 8 (DD).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych roksadustat zmniejszał stężenie hepcydyny (regulator metabolizmu żelaza), zmniejszał stężenie ferrytyny, zwiększał stężenie żelaza w surowicy, gdy saturacja transferryny była stała Wszystkie te parametry oceniano w czasie jako wskaźniki gospodarki żelaza. Cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości (ang. low-density lipoprotein, LDL) Wpływ leczenia roksadustatem na cholesterol w formie LDL przedstawiono w Tabelach 7 i 8. Występowało zmniejszenie średniej wartości stężenia LDL i lipoprotein o dużej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) u pacjentów leczonych roksadustatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo lub ESA. Wpływ na cholesterol w formie LDL był wyraźniejszy, prowadził do zmniejszenia wskaźnika LDL/HDL i był obserwowany niezależnie od stosowania statyn. Tabela 7.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących terapię doraźną, n(%)1	211 (8,9)	580 (31,1)	ND
RBC	118 (5,0)	240 (12,9)
Żelazo dożylne	50 (2,1)	90 (4,8)
ESA	48 (2,0)	257 (13,8)
IR	10,4	41,0
Współczynnik ryzyka	0,19	ND
95% CI	0,16; 0,23
Wartość p	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących żelazo dożylnie, n (%)2	ND	20 (6,2)	37 (12,7)
IR	9,9	21,2
Współczynnik ryzyka	0,45
95% CI	0,26; 0,78
Wartość p	0,004
Zmiana stężenia cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 283 w porównaniu do wartości początkowej (mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,446	0,066	-0,356	0,047
95% CI	-0,484; -0,409	0,017; 0,116	-0,432; -0,280	-0,033; 0,127
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,513	-0,403
95% CI	-0,573; -0,453	-0,510; -0,296
Wartość p	< 0,0001	< 0,001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy NDD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; IR: częstość występowania (na 100 pacjentolat narażonych na ryzyko); IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; R: roksadustat; RBC: krwinki czerwone; 1 W przypadku stosowania terapii ratunkowej grupa NDD była analizowana do tygodnia 52. 2. W trakcie tygodni 1-36. 3. Zmiana cholesterolu w formie LDL w stosunku do wartości wyjściowej była oceniana jedynie w tygodniu 24 w przypadku badania OLYMPUS (D5740C00001). Tabela 8. Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu w formie LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
Średnia miesięczna dawka żelaza podawanego dożylnie w tygodniach 28–52 (mg)1
N	606	621	1414	1486
Średnia (SD)	53,57(143,097)	70,22(173,33)	42,45(229,80)	61,99(148,02)
Zmiana cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowej(mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,610	-0,157	-0,408	-0,035

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
95% CI	-0,700; -0,520	-0,245; -0,069	-0,449; -0,368	-0,074; 0,003
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,453	-0,373
95% CI	-0,575; -0,331	-0,418; -0,328
Wartość p	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy ID DD i stabilnej DD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; ID: rozpoczynający program dializ; IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; R: roksadustat 1. Okres w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) wynosił do tygodnia 36, a okres w badaniu ROCKIES (D5740C0002) wynosił od tygodnia 36 do końca badania. W badaniu SIERRAS (FGCL-4592-064) obejmującym pacjentów dializowanych znacząco mniejszy odsetek pacjentów miał przetaczane krwinki czerwone w trakcie leczenia w grupie otrzymującej roksadustat w porównaniu z grupą otrzymującą EPO-alfa (odpowiednio 12,5% vs 21,1%); wartość liczbowa różnicy uzyskana w badaniu ROCKIES (D5740C00002) nie była istotna statystycznie (9,8% vs 13,2%).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zgłaszane przez pacjentów niedializowanych W badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z darbepoetyną na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT. Wyniki zgłaszane przez pacjentów dializowanych W badaniu PYRENEES (1517CL0613) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z ESA na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT oceniających zmiany w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowych. Bezpieczeństwo kliniczne Metaanaliza połączonych, medycznie potwierdzonych zdarzeń sercowo-naczyniowych Metaanalizę medycznie potwierdzonych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE; obejmujące śmiertelność niezależnie od przyczyny [ang. all- cause mortality, ACM], zawał mięśnia sercowego, udar) i MACE+ (obejmujące ACM, zawał mięśnia sercowego, udar i hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zastoinowej niewydolności serca) przeprowadzono u 8984 pacjentów biorących udział w programie badań 3.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy. Wyniki w zakresie MACE, MACE+ oraz ACM przedstawiono dla trzech zbiorów danych przy połączonym współczynniku ryzyka (HR) i jego 95% przedziału ufności (CI). Trzy zbiory danych obejmują:  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów niedializowanych (NDD) [obejmuje pacjentów z badań OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) oraz ALPS (1517-CL-0608); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów NDD oraz ID-DD pochodzących z badań kontrolowanych ESA [obejmuje pacjentów z badań DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) oraz pacjentów ID DD z badań SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA w warunkach konwersji z ESA u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) [obejmuje pacjentów z badania PYRENEES (1517- CL-0613) i stabilnych pacjentów DD z badań ROCKIES (D5740C00002) oraz SIERRAS (FGCL-4592-064); patrz Tabela 4] MACE, MACE+ i ACM u niedializowanych pacjentów (NDD) z PChN w badaniach kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb U pacjentów NDD analiza MACE, MACE+ i ACM objęła wszystkie dane od rozpoczęcia leczenia w badaniu do 28 dni od zakończenia wydłużonego okresu obserwacji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza w trakcie leczenia wykorzystywała model Coxa ważony odwrotnie pod względem prawdopodobieństwa cenzury (metoda IPCW), który ma na celu korektę różnic czasu obserwacji między roksadustatem i placebo w tym zidentyfikowane czynniki przyczyniające się do zwiększonego ryzyka i wczesnego odstawienia, zwłaszcza czynniki determinujące szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz wartości wyjściowe Hb i w miarę upływu czasu. Wartości HR w przypadku analiz w trakcie leczenia wynosiły 1,26; 1,17 i 1,16 (patrz Tabela 9). Analizy ITT objęły wszystkie dane uzyskane od rozpoczęcia leczenia do końca okresu obserwacji bezpieczeństwa stosowania po zakończeniu leczenia. Analiza ITT została włączona w celu przedstawienia braku zrównoważenia rozkładu ryzyka na korzyść placebo w analizach w trakcie leczenia, jednak analizy ITT ogólnie wykazywały rozmycie wyniku leczenia badanym lekiem i w analizach ITT nie można całkowicie wykluczyć błędu systematycznego, zwłaszcza, że terapia ratunkowa ESA została wdrożona po zakończeniu leczenia w badaniu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości HR wynosiły 1,10, 1,07 i 1,08 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,27, 1,21 i 1,26. Tabela 9. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie NDD w warunkach korekty Hb kontrolowanej placebo

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	344 (14,4)	166 (8,8)	448 (18,8)	242 (12,8)	260 (10,9)	122 (6,5)
FAIR	8,7	6,8	11,6	10,1	6,4	5,0
HR (95% CI)	1,26 (1,02; 1,55)	1,17 (0,99; 1,40)	1,16 (0,90; 1,50)
ITT
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	480 (20,1)	350 (18,6)	578 (24,2)	432 (22,9)	400 (16,8)	301 (16)
FAIR	10,6	10,3	13,2	13,2	8,3	8,1
HR (95% CI)	1,10 (0,96; 1,27)	1,07 (0,94; 1,21)	1,08 (0,93; 1,26)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; FAIR: częstość występowania skorygowana w trakcie obserwacji (liczba pacjentów ze zdarzeniami/100 pacjentolat); HR: współczynnik ryzyka; ITT: zgodnie z zamiarem leczenia; MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca. MACE, MACE+ i ACM u pacjentów z PChN niedializowanych (NDD) i rozpoczynających program dializ (ID-DD) w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb W warunkach korekty Hb charakterystyki wyjściowe pacjentów NDD oraz ID-DD i częstość odstawienia leczenia były porównywalne w grupie pacjentów przyjmujących roksadustat i ESA.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza MACE, MACE+ i ACM obserwowanych w trakcie leczenia wykazała wartości HR 0,79; 0,78 i 0,78 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,02; 0,98 i 1,05 (patrz Tabela 10). Analiza w trakcie leczenia wspiera brak dowodów zwiększonego ryzyka bezpieczeństwa sercowo- naczyniowego lub śmiertelności w przypadku roksadustatu w porównaniu z ESA u pacjentów z PChN wymagających korekty Hb. Tabela 10. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w warunkach korekty Hb kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów zezdarzeniami (%)	105 (9,7)	136 (12,8)	134 (12,4)	171 (16,1)	74 (6,8)	99 (9,3)
IR	6,5	8,2	8,3	10,3	4,6	6,0
HR (95% CI)	0,79 (0,61; 1,02)	0,78 (0,62; 0,98)	0,78 (0,57; 1.05)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca MACE, MACE+ oraz ACM u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) z PChN w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach konwersji z ESA U stabilnych pacjentów dializowanych przechodzących z ESA wyniki analizy zdarzeń MACE, MACE+ oraz ACE obserwowanych podczas leczenia wykazały wartości HR odpowiednio 1,18; 1,03 i 1,23 z górnymi granicami 95% CI dla HR równych 1,38; 1,19 i 1,49 (Tabela 11).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w Tabeli 11 należy interpretować ostrożnie, ponieważ pacjenci przypisani do grupy roksadustatu przechodzili z ESA na początku badania i wpływ nieodłącznego ryzyka związanego z przejściem na dowolne nowe leczenie w porównaniu z dotychczasowym leczeniem z ustabilizowanym stężeniem Hb może zakłócić obserwowane wyniki i tym samym nie można wiarygodnie ustalić żadnego porównania szacunkowych wartości skutków leczenia. Tabela 11. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie DD w warunkach konwersji z ESA kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami(%)	297 (18,6)	301 (18,9)	357 (22,4)	403 (25,3)	212 (13,3)	207 (13,0)
IR	10,4	9,2	12,5	12,3	7,4	6,3
HR (95% CI)	1,18 (1,00; 1,38)	1,03 (0,90; 1,19)	1,23 (1,02; 1,49)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na roksadustat w osoczu (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie [AUC] i maksymalne stężenia w osoczu [C max ]) są proporcjonalne do dawki w przedziale zalecanej dawki leczniczej. W schemacie dawkowania trzy razy na tydzień stężenia roksadustatu w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu jednego tygodnia (3 dawki) przy minimalnej akumulacji. Farmakokinetyka roksadustatu nie zmieniała się w czasie. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) są zazwyczaj osiągane po 2 godzinach od podania dawki na czczo. Podawanie roksadustatu z jedzeniem zmniejszało wartość C max o 25%, ale nie wpływało na wartość AUC w porównaniu z podaniem dawki na czczo. Dlatego roksadustat można przyjmować z posiłkiem lub bez (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Roksadustat jest w dużym stopniu (około 99%) wiązany z białkami osocza ludzkiego, głównie albuminą. Współczynnik stężenia roksadustatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 24 l. Metabolizm Dane in vitro wykazują, że roksadustat jest substratem enzymów CYP2C8 i UGT1A9, jak również BCRP, OATP1B1, OAT1 i OAT3. Roksadustat nie jest substratem OATP1B3 ani P-gp. Roksadustat jest głównie metabolizowany do hydroksy-roksadustatu i O – glukuronidu roksadustatu. Niezmieniony roksadustat był głównym składnikiem krążącym w osoczu ludzkim; niewykrywalny metabolit w osoczu ludzkim stanowił ponad 10% całkowitej ekspozycji na substancje związane z lekiem i nie zaobserwowano obecności metabolitów specyficznych dla ludzi. Eliminacja Średni efektywny okres półtrwania (t 1/2 ) roksadustatu wynosi około 15 godzin u pacjentów z PChN. Całkowity klirens (CL/F) roksadustatu wynosi 1,1 l/h u niedializowanych pacjentów z PChN i 1,4 l/h u dializowanych pacjentów z PChN. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Gdy znakowany radioizotopowo roksadustat podawano doustnie zdrowym ochotnikom, średni odzysk radioaktywności wynosił 96% (50% w kale, 46% w moczu). W kale 28% dawki było wydzielane jako niezmieniony roksadustat. Mniej niż 2% dawki było odzyskiwane w moczu jako niezmieniony roksadustat. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki roksadustatu w zależności od wieku (≥ 18), płci, rasy, masy ciała, czynności nerek (eGFR) lub statusu dializacyjnego u dorosłych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN. Hemodializa U dializowanych pacjentów z PChN nie obserwowano wyraźnych różnic wartości parametrów farmakokinetycznych podczas podawania roksadustatu 2 godziny przed hemodializą lub 1 godzinę po hemodializie. Dializa jest nieistotną drogą dla całkowitego klirensu roksadustatu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg roksadustatu średnia wartość AUC była o 23% większa, a średnia wartość C max była o 16% mniejsza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek wartość AUC inf niezwiązanego roksadustatu zwiększała się (+70%) w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Farmakokinetyka roksadustatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) nie była badana. Interakcje lek-lek Na podstawie danych in vitro roksadustat jest inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 oraz OAT3 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie roksadustatu nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu (umiarkowanie czułego substratu CYP2C8).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Roksadustat może być inhibitorem jelitowego, ale nie wątrobowego UGT1A1 i nie wykazywał jednoczesnej inhibicji innych enzymów metabolizujących CYP lub transporterów ani indukcji enzymów CYP w istotnych klinicznie stężeniach. Brak istotnego klinicznie wpływu przyjmowanego doustnie adsorpcyjnego węgla aktywnego lub omeprazolu na farmakokinetykę roksadustatu. Klopidogrel nie ma wpływu na ekspozycję na roksadustat u pacjentów z PChN.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu szczurom Sprague Dawley lub Fisher wielokrotnej dawki roksadustatu w przybliżeniu od 4 do 6-krotnie przekraczającej całkowitą wartość AUC przy maksymalnie zalecanej dawce dla człowieka (ang. maximum recommended human dose, MRHD) obserwowano nieprawidłowości histopatologiczne, w tym uszkodzenia zastawki aortalnej i przedsionkowo-komorowej (AV). Wyniki te występowały u zwierząt żywych w momencie zakończenia badania, jak również w stanie agonalnym u zwierząt uśmierconych przedwcześnie. Ponadto skutki nie były całkowicie odwracalne, ponieważ występowały również u zwierząt pod koniec 30-dniowego okresu zdrowienia. Nasilone działanie farmakologiczne powodowało nadmierną erytropoezę obserwowaną w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u zdrowych zwierząt.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany hematologiczne, takie jak zmniejszenie liczby krążących płytek krwi, jak również wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji i czasu protrombinowego, odnotowano u szczurów od około 2-krotności całkowitej wartości AUC przy dawce MRHD. Skrzepliny stwierdzono w szpiku kostnym (ekspozycja układowa w przybliżeniu 7-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), nerkach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 5 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), płucach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 8 i 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD odpowiednio u szczurów i makaków jawajskich) i sercu (ekspozycje układowe w przybliżeniu 4 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów). Bezpieczeństwo stosowania dotyczące mózgu W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu wielokrotnej dawki szczurom Sprague Dawley jedno zwierzę, przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, wykazało histologiczne dowody martwicy i gliozy mózgu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów Fisher, leczonych tak samo długo, stwierdzono martwicę mózgu/hipokampa u łącznie czterech zwierząt przy około 3 do 5-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Makakom jawajskim okresowo podawano roksadustat przez 22 lub 52 tygodnie i nie wykazywały one podobnych wyników po ekspozycji układowej stanowiącej około 2-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Rakotwórczość i mutagenność W teście in vitro mutagenności Ames, teście in vitro aberracji chromosomalnej w ludzkich limfocytach obwodowych i w teście in vivo mikrojądra u myszy przy 40-krotności dawki MRHD na podstawie równoważnej dawki ludzkiej uzyskano wynik ujemny dla roksadustatu. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów zwierzętom podawano roksadustat zgodnie ze schematem dawkowania klinicznego trzy razy na tydzień. Ze względu na szybki klirens roksadustatu u gryzoni ekspozycje układowe nie były stale przez cały okres dawkowania. Dlatego możliwe uboczne skutki rakotwórcze mogą być niedoszacowane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u myszy znaczące zwiększenie częstości występowania raka oskrzelowo-pęcherzykowego płuc stwierdzono w grupach niskiej i wysokiej dawki (ekspozycje układowe w przybliżeniu 1-krotność i w przybliżeniu 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Znaczący wzrost włókniakomięsaka tkanki podskórnej obserwowano u samic w grupie wysokiej dawki (ekspozycje układowe około 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów odnotowano znaczące zwiększenie częstości występowania gruczolaka gruczołu sutkowego przy średnim poziomie dawki (ekspozycje układowe mniejsze niż 1-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Jednak obserwacja ta nie była związana z dawką i częstość występowania tego typu guza była mniejsza przy największej badanej dawce (ekspozycja układowa około 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD) i dlatego nie została uznana za związaną z badanym produktem.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne wyniki z badań rakotwórczości u myszy i szczurów nie były obserwowane w badaniach klinicznych. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Roksadustat nie miał wpływu na kopulację lub płodność u leczonych samców lub samic szczurów przy około 4-krotności ludzkiej ekspozycji przy dawce MRHD. Jednak przy wartości NOAEL (ang. no-observed-adverse-effect level, poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków) u samców szczurów występowało zmniejszenie masy najądrzy oraz pęcherzyków nasiennych (z płynem) bez wpływu na płodność samców. Wartość NOAEL w przypadku dowolnych wyników dotyczących męskich narządów rozrodczych była 1,6-krotnością dawki MRHD. U samic szczurów występowało zwiększenie liczby niezdolnych do przeżycia zarodków i obumierania zarodków po zagnieżdżeniu przy tym poziomie dawki w porównaniu ze zwierzętami w grupie kontrolnej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej u szczurów i królików wykazały zmniejszenie średniej masy ciała płodu lub noworodków, średnie zwiększenie masy łożyska, poronienia i śmiertelność noworodków. Ciężarne szczury Sprague-Dawley otrzymujące roksadustat raz na dobę od zagnieżdżenia do zamknięcia podniebienia twardego (dni ciąży 7–17) wykazywały zmniejszoną masę ciała płodu i zwiększone zmiany szkieletu przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Roksadustat nie miał wpływu na przeżycie płodu po zagnieżdżeniu. Ciężarne króliki nowozelandzkie otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 19. dnia ciąży i w 29. dniu ciąży przeprowadzano cesarskie cięcia. Podawanie roksadustatu przy ekspozycjach układowych do około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD nie wykazywało skutków dla zarodka-płodu. Jednak jedna królica poroniła przy około 1-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, a 2 poroniły przy około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Samice te były drobnej budowy ciała. W badaniach rozwoju okołoporodowego/poporodowego u szczurów Sprague-Dawley ciężarne matki otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 20. dnia laktacji. W okresie laktacji młode od matek otrzymujących roksadustat przy około 2-krotności całkowitego C max przy dawce MRHD wykazywały wysoką śmiertelność w okresie przed odstawieniem i były uśmiercane po odstawieniu. Młode od matek otrzymujących roksadustat w dawkach dających ekspozycje układowe około 3- krotności ekspozycji ludzkiej przy dawce MRHD wykazywały istotnie krótszy czas przeżycia do 21 dni po narodzinach (indeks laktacji) w porównaniu do młodych z miotów w grupie kontrolnej. W badaniu wychowywania krzyżowego najwyraźniejsze skutki na przeżywalność młodych odnotowano u młodych poddanych ekspozycji na roksadustat jedynie po narodzinach a przeżywalność młodych poddanych ekspozycji na roksadustat do porodu była mniejsza niż u niepoddanych ekspozycji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu wychowywania krzyżowego młode szczurów niepoddanych ekspozycji, wychowywanych przez matki leczone roksadustatem (równoważnik dawki u ludzi około 2-krotność MRHD), miały roksadustat w osoczu, co wskazuje na przenikanie leku do mleka. W mleku tych matek był obecny roksadustat. Młode poddane ekspozycji na mleko zawierające roksadustat wykazywały mniejszy współczynnik przeżycia (85,1%) w porównaniu do młodych od matek nieleczonych, karmionych przez nieleczone matki (współczynnik przeżycia 98,5%). Średnia masa ciała przeżywających młodych poddanych ekspozycji na roksadustat w okresie laktacji była również mniejsza niż u młodych w grupie kontrolnej (brak ekspozycji in utero — brak ekspozycji w mleku). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazało wzrost częstości akcji serca po pojedynczym podaniu małpom roksadustatu w dawce 100 mg/kg. Nie miało to wpływu na hERG lub EKG.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa u szczurów wykazały, że roksadustat zmniejszał całkowity opór obwodowy, a następnie odruchowe zwiększenie częstości akcji serca po około sześciokrotnej ekspozycji przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza, mikrokrystaliczna (E460 (i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon (E1201) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Makrogol (E1521) Barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (E129) Tytanu dwutlenek (E171) Lecytyna (sojowa) (E322) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium w pudełkach. Wielkość opakowania: 12 x 1 i 36 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 70 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Evrenzo 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 20 mg roksadustatu. Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg roksadustatu. Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 70 mg roksadustatu. Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg roksadustatu. Evrenzo 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg roksadustatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 40,5 mg laktozy, 0,9 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,21 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 101,2 mg laktozy, 1,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,39 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 70 mg zawiera 141,6 mg laktozy, 2,1 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,47 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 202,4 mg laktozy, 2,8 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,63 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 303,5 mg laktozy, 3,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,84 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki). Evrenzo 20 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 8 mm × 4 mm) z wytłoczoną liczbą „20” po jednej stronie. Evrenzo 50 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 11 mm × 6 mm) z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie. Evrenzo 70 mg tabletki Czerwone, okrągłe tabletki (o przybliżonej średnicy 9 mm) z wytłoczoną liczbą „70” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Evrenzo 100 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 7 mm) z wytłoczoną liczbą „100” po jednej stronie. Evrenzo 150 mg tabletki Czerwone tabletki, o migdałowatym kształcie (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 9 mm) z wytłoczoną liczbą „150” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Evrenzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z objawową niedokrwistością związaną z przewlekłą chorobą nerek (PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie roksadustatem powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu niedokrwistości. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Evrenzo i przed podjęciem decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci i ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta przez lekarza. Oprócz występowania objawów niedokrwistości w ocenie przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta istotne mogą być kryteria, takie jak tempo spadku stężenia hemoglobiny (Hb), wcześniejsza odpowiedź na leczenie żelazem oraz ryzyko konieczności przetoczenia krwinek czerwonych (RBC). Dawkowanie Odpowiednią dawkę roksadustatu należy przyjąć doustnie trzy razy w tygodniu, w nienastępujące po sobie dni.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dawkę należy ustalić indywidualnie tak, aby osiągnąć i utrzymać docelowe stężenie Hb w zakresie od 10 do 12 g/dl zgodnie z opisem poniżej. Jeżeli nie osiągnięto istotnego klinicznie wzrostu stężenia Hb nie należy kontynuować leczenia roksadustatem dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia terapii. Przed ponownym rozpoczęciem podawania leku Evrenzo należy poszukać alternatywnych przyczyn niewystarczającej odpowiedzi i przeprowadzić ich leczenie. Dawka początkowa rozpoczynająca leczenie Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że zapasy żelaza są odpowiednie. Pacjenci, którzy nie są obecnie leczeni czynnikiem stymulującym erytropoezę (ang. erythropoiesis- stimulating agent, ESA) W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie, którzy nie byli wcześniej leczeni ESA, zalecana dawka początkowa roksadustatu wynosi 70 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 100 kg oraz 100 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała 100 kg i więcej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci dotychczas otrzymujący ESA Pacjentom, którzy są obecnie leczeni ESA, można zamienić ESA na roksadustat, jednakże zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie badano zmiany leczenia u pacjentów niedializowanych, którzy są stabilni przyjmując ESA. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zalecana dawka początkowa roksadustatu zależy od średniej przepisanej dawki ESA w ciągu 4 tygodni przed zmianą (patrz Tabela 1). Pierwsza dawka roksadustatu powinna zastąpić kolejną zaplanowaną dawkę stosowanego obecnie ESA. Tabela 1. Początkowe dawki roksadustatu, jakie powinny być przyjmowane trzy razy na tydzień w przypadku pacjentów dotychczas otrzymujący ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dożylna lub podskórna dawka darbepoetyny alfa (mikrogramów/tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka epoetyny(j.m./tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta(mikrogramów/miesiąc)	Dawka roksadustatu (miligramy trzy razy na tydzień)
Mniej niż 25	Mniej niż 5 000	Mniej niż 80	70
Od 25 do mniej niż 40	Od5 000 do 8 000	Od 80 do 120 włącznie	100
Od 40 do 80 włącznie	Od ponad8 000 do 16 000włącznie	Od ponad 120 do 200włącznie	150
Ponad 80	Ponad 16 000	Ponad 200	200

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

ESA: czynnik stymulujący erytropoezę Dostosowanie dawki i monitorowanie Hb Zakresy indywidualnie ustalonej dawki podtrzymującej wahają się od 20 mg do 400 mg trzy razy na tydzień (patrz punkt Maksymalna zalecana dawka ). Stężenia Hb powinny być monitorowane co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia i ustabilizowania pożądanego stężenia Hb od 10 do 12 g/dl, a następnie co 4 tygodnie lub na podstawie oceny stanu klinicznego. Dawkę roksadustatu można dostosowywać stopniowo, zwiększając lub zmniejszając ją w stosunku do dawki początkowej 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia a następnie co 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. Podczas dostosowywania dawki roksadustatu należy wziąć pod uwagę obecne stężenie Hb i wartość różnicy stężenia Hb w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz przestrzegać etapów dostosowywania dawki według algorytmu dostosowywania dawki opisanego w Tabeli 2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Stopniowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki powinno być zgodne z następującą kolejnością wynikającą z dostępnych dawek: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (tylko w przypadku pacjentów z PChN poddawanych dializom). Tabela 2. Zasady dostosowywania dawki

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hb	Obecne stężenie Hb (g/dl):
w ciągupoprzednich 4 tygodni1	Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica jest wartością większą niż +1,0 g/dl	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Wstrzymaćdawkowanie,monitorować

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hbw ciągupoprzednich 4 tygodni1	Obecne stężenie Hb (g/dl):
Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica wynosi od-1,0 do +1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jedenstopień	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	stężenie Hbi wznowić dawkowanie, gdy stężenie Hb będzie mniejsze niż12,0 g/dl po dawce zmniejszonej o dwastopnie
Różnica jest wartością mniejszą niż-1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Brak zmiany

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dawka roksadustatu nie powinna być dostosowywana częściej niż raz na 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl w dowolnym momencie 4-tygodniowego okresu, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. 1. Zmiana stężenia hemoglobiny (Hb) w okresie poprzednich 4 tygodni = (obecna wartość stężenia Hb) – (poprzednia wartość stężenia Hb uzyskana 4 tygodnie temu). Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki u pacjenta już przyjmującego najniższą dawkę (20 mg trzy razy na tydzień) nie należy zmniejszać dawki 20 mg poprzez przełamanie tabletki, ale należy zmniejszyć częstość podawania dawki do dwóch razy na tydzień. Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, można dodatkowo zmniejszyć częstość dawkowania do jednego razu na tydzień. Dawka podtrzymująca Po ustabilizowaniu docelowych stężeń Hb do wartości od 10 do 12 g/dl stężenia Hb należy nadal regularnie monitorować i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci rozpoczynający dializowanie podczas leczenia roksadustatem Nie jest wymagane szczególne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z PChN, którzy rozpoczynają dializowanie w trakcie leczenia roksadustatem. Należy przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Jednoczesne stosowanie roksadustatu z induktorami lub inhibitorami Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami (np. gemfibrozyl) lub induktorami (np. ryfampicyna) CYP2C8 lub inhibitorami (np. probenecyd) UGT1A9: należy rutynowo monitorować stężenia Hb i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2; patrz również punkty 4.5 oraz 5.2). Maksymalna zalecana dawka Pacjenci niedializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 300 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci dializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 400 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki i gdy pozostał ponad 1 dzień do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostał jeden dzień lub mniej, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę przyjąć kolejnego zaplanowanego dnia. W każdej z powyższych sytuacji należy następnie wznowić regularny schemat dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność przepisując roksadustat pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę początkową o połowę lub do dawki najbliższej połowie dawki początkowej. Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej grupie pacjentów nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności roksadustatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane Evrenzo należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, łamać, ani kruszyć ze względu na brak danych klinicznych dotyczących takiego sposobu przyjmowania tabletek oraz w celu ochrony wrażliwego na światło rdzenia tabletki przed fotodegradacją. Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany (z wyjątkiem lantanu) lub innych produktów leczniczych zawierających kationy wielowartościowe takie jak wapń, żelazo, magnez lub glin (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:  Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i śmiertelności Ogólnie, ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności w przypadku leczenia roksadustatem oszacowano jako porównywalne z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz śmiertelności w przypadku terapii ESA na podstawie danych z bezpośredniego porównania obu terapii (patrz punkt 5.1). Ponieważ u pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN i nie poddawanych dializom powyższego ryzyka w porównaniu z placebo nie można było oszacować z wystarczającą pewnością, decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na podobnych ocenach, jakie byłyby stosowane przed leczeniem za pomocą ESA. Ponadto zidentyfikowano kilka czynników, które mogą przyczyniać się do spowodowania takiego ryzyka, w tym brak odpowiedzi na leczenie i zmianę leczenia stabilnych pacjentów dializowanych leczonych ESA (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku odpowiedzi, nie należy kontynuować leczenia roksadustatem po 24 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.2). Zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkt 4.2). U stabilnych niedializowanych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN otrzymujących ESA nie można było oszacować tego ryzyka, ponieważ tacy pacjenci nie byli badani. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe Należy dokładnie rozważyć stosunek zgłaszanego ryzyka zakrzepowych zdarzeń naczyniowych (ang. thrombotic vascular events, TVE) do korzyści wynikających z leczenia roksadustatem, zwłaszcza u pacjentów z już istniejącymi czynnikami ryzyka TVE, w tym otyłością i wcześniejszymi TVE w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich [ang. deep vein thrombosis, DVT] i zatorowość płucna [ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

pulmonary embolism, PE]). Zakrzepica żył głębokich była zgłaszana jako częsta, a zatorowość płucna jako niezbyt częsta wśród pacjentów w badaniach klinicznych. Większość zdarzeń DVT i PE była ciężka. Donoszono o występowaniu przypadków incydentów mózgowo-naczyniowych, w tym przypadków zawału mózgu, u pacjentów leczonych roksadustatem. Zakrzepica dostępu naczyniowego (ang. vascular access thrombosis, VAT) była zgłaszana w badaniach klinicznych jako bardzo częsta wśród pacjentów z PChN poddawanych dializie (patrz punkt 4.8). U dializowanych pacjentów z PChN częstość występowania VAT u pacjentów leczonych roksadustatem była najwyższa w pierwszych 12 tygodniach po rozpoczęciu leczenia przy wartościach Hb ponad 12 g/dl i przy wzroście stężenia Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni. Aby uniknąć stężeń Hb powyżej 12 g/dl i wzrostu Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni zaleca się monitorowanie stężeń Hb i dostosowanie dawki zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi TVE powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Napady drgawkowe Napady drgawkowe były zgłaszane jako częste wśród pacjentów otrzymujących roksadustat w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Roksadustat należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (drgawki lub ataki drgawkowe), padaczką lub schorzeniami związanymi z predyspozycją do napadów drgawkowych, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Ciężkie zakażenia Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc i zakażenia dróg moczowych.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zakażenia powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Posocznica Posocznica była jednym z najczęściej zgłaszanych ciężkich zakażeń i obejmowała zdarzenia śmiertelne. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi posocznicy (np. zakażenia rozprzestrzeniającego się na cały organizm w połączeniu z niskim ciśnieniem krwi i możliwością niewydolności narządowej) powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Wtórna niedoczynność tarczycy Zgłaszano przypadki wtórnej niedoczynności tarczycy podczas stosowania roksadustatu (patrz punkt 4.8). Reakcje te były przemijające i ustępowały po odstawieniu roksadustatu. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Niewystarczająca odpowiedź na leczenie Niewystarczająca odpowiedź na leczenie roksadustatem wymaga szybkiego zidentyfikowania przyczyn. Należy skorygować niedobory żywieniowe.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto reakcja na leczenie może być również zmniejszona w przypadku wystąpienia współistniejących zakażeń, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. W ramach badania należy uwzględnić liczbę retikulocytów. Jeżeli wykluczono typowe przyczyny braku odpowiedzi a pacjent ma retikulocytopenię, należy rozważyć badanie szpiku kostnego. W przypadku braku możliwej do zidentyfikowania przyczyny niewystarczającej odpowiedzi na terapię nie należy kontynuować leczenia Evrenzo dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas przepisywania roksadustatu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża i antykoncepcja Nie należy rozpoczynać leczenia roksadustatem u kobiet planujących zajście w ciążę, w trakcie ciąży lub gdy w trakcie ciąży rozpoznana zostanie niedokrwistość związana z PChN. W takich przypadkach należy rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania roksadustatu, należy przerwać terapię i rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo (patrz punkty 4.3 i 4.6). Niewłaściwe stosowanie Niewłaściwe stosowanie może prowadzić do nadmiernego wzrostu hematokrytu. Może to być związane z zagrażającymi życiu powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Evrenzo zawiera laktozę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (patrz punkt 6.1), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera śladowe ilości lecytyny sojowej. Pacjenci mający uczulenie na orzeszki ziemne lub soję nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na roksadustat Środki wiążące fosforany i inne produkty zawierające kationy wielowartościowe Jednoczesne podawanie roksadustatu ze środkami wiążącymi fosforany (węglan sewelameru lub octan wapnia) zdrowym ochotnikom zmniejszało wartość AUC roksadustatu o odpowiednio 67% i 46% oraz C max o odpowiednio 66% i 52%. Roksadustat może tworzyć chelat z kationami wielowartościowymi, takimi jak środki wiążące fosforany lub inne produkty zawierające wapń, żelazo, magnez lub glin. Naprzemienne podawanie środków wiążących fosforany (w odstępie co najmniej 1 godziny) nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na roksadustat pacjentów z PChN. Roksadustat należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany lub innych produktów leczniczych bądź suplementów zawierających kationy wielowartościowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Ograniczenie to nie dotyczy węglanu lantanu, ponieważ jednoczesne podawanie roksadustatu z węglanem lantanu nie powodowało istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na roksadustat w osoczu. Modyfikatory aktywności CYP2C8 lub UGT1A9 Roksadustat jest substratem CYP2C8 oraz UGT1A9. Jednoczesne podawanie roksadustatu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8 i OATP1B1) lub probenecydem (inhibitor UGT i OAT1/OAT3) zdrowym ochotnikom zwiększało wartość AUC roksadustatu 2,3-krotnie oraz wartość C max 1,4- krotnie. Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia gemfibrozylem, probenecydem, innymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub innymi silnymi inhibitorami UGT1A9 należy monitorować stężenia Hb. Na podstawie monitorowania Hb należy dostosować dawkę roksadustatu zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Wpływ roksadustatu na inne produkty lecznicze Substraty OATP1B1 lub BCRP Roksadustat jest inhibitorem BCRP oraz OATP1B1.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Te transportery odgrywają ważną rolę w wychwycie jelitowym i wątrobowym oraz wypływie statyn. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z symwastatyną zdrowym ochotnikom zwiększało wartości AUC i C max symwastatyny odpowiednio 1,8- i 1,9-krotnie oraz wartości AUC i C max kwasu symwastatyny (czynnego metabolitu symwastatyny) odpowiednio 1,9- i 2,8-krotnie. Stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny rosły również, gdy symwastatyna była podawana 2 godziny przed bądź 4 lub 10 godzin po roksadustacie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z rosuwastatyną zwiększało wartości AUC i C max rosuwastatyny odpowiednio 2,9- i 4,5-krotnie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z atorwastatyną zwiększało wartości AUC i C max atorwastatyny odpowiednio 2,0- i 1,3-krotnie. Przewiduje się również interakcje z innymi statynami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego podawania z roksadustatem należy uwzględnić tę interakcję, monitorować działania niepożądane związane ze statynami i konieczność zmniejszenia dawki statyn. Przy podejmowaniu decyzji o odpowiedniej dawce statyn u poszczególnych pacjentów należy odnieść się do informacji o produkcie dotyczących statyn. Roksadustat może zwiększyć ekspozycję osoczową na inne produkty lecznicze, które są substratami BCRP lub OATP1B1. Należy monitorować możliwe działania niepożądane jednocześnie podawanych produktów leczniczych i odpowiednio dostosować dawkę. Roksadustat i ESA Nie zaleca się jednoczesnego podawania roksadustatu i ESA, ponieważ skojarzenie to nie było badane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Brak danych dotyczących stosowania roksadustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Roksadustat jest przeciwwskazany do stosowania podczas trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Stosowanie roksadustatu nie jest zalecane w trakcie pierwszego i drugiego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania produktu leczniczego Evrenzo, należy przerwać terapię i rozpocząć leczenie alternatywne, jeżeli jest to zasadne (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy roksadustat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały przenikanie roksadustatu lub jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu roksadustatu na płodność samców i samic. Jednak stwierdzono zmiany narządów rozrodczych samców szczurów. Możliwy wpływ roksadustatu na płodność mężczyzn jest obecnie nieznany. W dawce toksycznej dla ciężarnych samic zaobserwowano zwiększoną utratę zarodków (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Roksadustat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Evrenzo zgłaszano napady drgawkowe (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Evrenzo oceniono u 3542 pacjentów niedializowanych (ang. non-dialysis dependent, NDD) oraz 3353 pacjentów dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) z niedokrwistością i PChN, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę roksadustatu. Najczęstszymi (≥ 10%) działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były nadciśnienie tętnicze (13,9%), zakrzepica dostępu naczyniowego (12,8%), biegunka (11,8%), obrzęk obwodowy (11,7%), hiperkaliemia (10,9%) i nudności (10,2%). Najczęstszymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były posocznica (3,4%), hiperkaliemia (2,5%), nadciśnienie tętnicze (1,4%) i zakrzepica żył głębokich (1,2%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w tym punkcie według kategorii częstości.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Działania niepożądane

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA (SOC)	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Posocznica
Zaburzeniaendokrynologiczne	Nieznana	Wtórna niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hiperkaliemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego	Często	Napady drgawkowe, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica dostępu naczyniowego (VAT)1
Często	Zakrzepica żył głębokich (DVT)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Zaparcie, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana	Uogólnione złuszczające zapalenieskóry (ang. dermatitis exfoliative generalised, DEG)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej, śródpiersia	Niezbyt często	Zatorowość płucna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid stimulating hormone, TSH) we krwi,zwiększenie stężenia miedzi we krwi

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

1 To działanie niepożądane odnosi się do pacjentów z PChN, którzy byli dializowani podczas przyjmowania roksadustatu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe U niedializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT były niezbyt częste i występowały u 1,0% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo. U dializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT występowały u 1,3% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,3% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U niedializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,4% (0,2 pacjenta ze zdarzeniem na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,2% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,6% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,5% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U dializowanych pacjentów z PChN zakrzepicę dostępu naczyniowego obserwowano u 12,8% (7,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 10,2% (5,4 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Napady drgawkowe U niedializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 1,1% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 2,0% (1,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 1,6% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Posocznica U niedializowanych pacjentów z PChN posocznicę obserwowano u 2,1% (1,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,4% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo . U dializowanych pacjentów posocznicę obserwowano u 3,4% (2,0 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 3,4% (1,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano uogólnione złuszczające zapalenie skóry, zaliczane do ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

severe cutaneous adverse reactions – SCAR), dla którego wykazano związek z leczeniem roksadustatem (częstość występowania nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zdrowych ochotników pojedyncze, większe od leczniczych dawki roksadustatu 5 mg/kg (do 510 mg) powodowały przemijające zwiększenie częstości akcji serca, zwiększoną częstość bólu mięśni szkieletowych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, bóle głowy, częstoskurcz zatokowy i, rzadziej, niskie ciśnienie tętnicze krwi. Wszystkie te zdarzenia nie były ciężkie. Przedawkowanie roksadustatu może spowodować zwiększenie stężeń Hb powyżej pożądanej wartości (10–12 g/dl), co można leczyć przez odstawienie lub zmniejszenie dawki roksadustatu (patrz punkt 4.2) i uważne monitorowanie oraz leczenie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko niedokrwistości, inne leki przeciwko niedokrwistości, kod ATC: B03XA05. Mechanizm działania Roksadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolilowej (ang. prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI), czynnika indukowanego hipoksją. Aktywność enzymów HIF-PH kontroluje wewnątrzkomórkowe stężenia HIF, czynnika transkrypcyjnego, który reguluje ekspresję genów uczestniczących w erytropoezie. Aktywacja szlaku HIF jest ważna w odpowiedzi adaptacyjnej na hipoksję mającej na celu zwiększenie produkcji krwinek czerwonych. Dzięki odwracalnej inhibicji HIF-PH roksadustat stymuluje skoordynowaną odpowiedź erytropoetyczną, która obejmuje zwiększenie stężenia endogennej erytropoetyny (ang. endogenous erythropoietin, EPO) w osoczu, regulację białek transportujących żelazo oraz zmniejszenie stężenia hepcydyny (białka regulującego żelazo, którego stężenie rośnie w przebiegu stanu zapalnego w PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W efekcie uzyskuje się lepszą dostępność biologiczną żelaza, zwiększoną produkcję Hb oraz zwiększenie masy krwinek czerwonych. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na QTc i częstość akcji serca Szczegółowe badanie odstępu QT (TQT) u zdrowych ochotników otrzymujących roksadustat w pojedynczej dawce terapeutycznej 2,75 mg/kg i pojedynczej, większej od leczniczej dawce 5 mg/kg (do 510 mg) nie wykazało wydłużenia odstępu QTc. To samo dokładne badanie QT wykazało skorygowany względem placebo wzrost częstości akcji serca o 9 do 10 ud./min w 8 do 12 godzin po podaniu dawki 2,75 mg/kg i 15 do 18 ud./min w 6 do 12 godzin po podaniu dawki 5 mg/kg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badawczy w leczeniu niedokrwistości związanej z PChN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu oceniano przez co najmniej 52 tygodnie w trakcie prowadzonego globalnie programu obejmującego 8 wieloośrodkowych i randomizowanych badań 3. fazy u niedializowanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-dialysis dependent, NDD) i dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN (patrz Tabela 4). Trzy badania z udziałem pacjentów niedializowanych (NDD) z PChN w stadium 3–5 było badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanymi placebo (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedno badanie było otwartym badaniem kontrolowanym ESA (DOLOMITES, 1517-CL-0610) z darbepoetyną alfa jako komparatorem. Wszystkie badania u pacjentów NDD oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu u pacjentów nieleczonych ESA, na podstawie korekty, a następnie utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym od 10 do 12 g/dl (warunki korekty Hb). Cztery otwarte badania z udziałem pacjentów dializowanych (DD) kontrolowane ESA (kontrola: epoetyna alfa i (lub) darbepoetyna alfa) u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w różnych warunkach:  w warunkach korekty Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 w warunkach konwersji z ESA; konwersja pacjentów z leczenia ESA w celu utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).  lub łączących korektę stężenia Hb i konwersji z ESA (ROCKIES, D5740C00002). Pacjenci w badaniach NDD mieli PChN w stadium 3 do 5 i nie byli poddawani dializom. Wszyscy pacjenci mieli średnią wartość Hb ≤ 10,0 g/dl, z wyjątkiem pacjentów w badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610), w którym akceptowalna była średnia wartość Hb ≤ 10,5 g/dl. Wymagano, aby stężenia ferrytyny wynosiły ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) lub ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517CL0610). Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego leczenia ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją z wyjątkiem uczestników badania (OLYMPUS, D5740C00001), w którym dopuszczono leczenie ESA do 6 tygodni przed randomizacją. Pacjenci w badaniach DD musieli być poddawani dializie: pacjenci stabilni (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stable DD) w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) byli definiowani jako dializowani stale od co najmniej 4 miesięcy; pacjenci rozpoczynający program dializ (ang. incident DD, ID DD) w badaniu HIMALAYAS (FGCL-4592-063) byli definiowani jako dializowani co najmniej 2 tygodnie, ale nie dłużej niż 4 miesiące. W badaniach SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002) udział brali zarówno pacjenci stabilni (około 80% do 90%), jak i rozpoczynający program dializ (około 10% do 20%). U wszystkich pacjentów stężenie ferrytyny musiało wynosić ≥ 100 ng/ml. Wszyscy pacjenci musieli przyjmować dożylnie lub podskórnie ESA przez co najmniej 8 tygodni przed randomizacją, z wyjątkiem pacjentów w badaniu HIMALAYAS (FGCL4592063), które wyłączało pacjentów wcześniej otrzymujących jakiekolwiek leczenie ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją. Leczenie roksadustatem przebiegało zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wszystkie wyjściowe charakterystyki pacjentów w poszczególnych badaniach były porównywalne między grupami roksadustatu i kontrolnymi. Mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła od 55 do 69 lat, z wartościami od 16,6% do 31,1% w zakresie wiekowym od 65 do 74 lat i od 6,8% do 35% w przypadku wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentek płci żeńskiej wahał się od 40,5% do 60,7%. Najczęściej reprezentowanymi rasami w badaniach były biała, czarna lub afroamerykańska i azjatycka. Najczęstszą etiologią PChN była cukrzyca i nefropatia nadciśnieniowa. Mediana stężeń Hb wahała się od 8,60 do 10,78 g/dl. Około 50–60% pacjentów niedializowanych i 80–90% pacjentów dializowanych nie miało niedoborów żelaza na początku badania. Dane z siedmiu badań klinicznych 3. fazy zgrupowano dla dwóch oddzielnych populacji (trzy badania u pacjentów niedializowanych i cztery badania u dializowanych) (patrz Tabela 4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzy badania kontrolowane placebo z udziałem pacjentów niedializowanych (2386 pacjentów otrzymywało roksadustat, a 1884 pacjentów otrzymywało placebo) włączono do grupy NDD. Dane z kontrolowanego ESA badania 3. fazy DOLOMITES (1517-CL-0610; u pacjentów niedializowanych 323 pacjentów otrzymujących roksadustat i 293 pacjentów otrzymujących darbepoetynę alfa) nie zostały włączone do sumarycznych analiz dotyczących pacjentów niedializowanych, ponieważ jest to jedyne otwarte badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w takiej populacji. Cztery badania z udziałem pacjentów dializowanych, kontrolowane ESA (2354 pacjentów otrzymujących roksadustat, 2360 pacjentów otrzymujących ESA [epoetyna alfa i/lub darbepoetyna alfa]) włączono do grupy DD. W grupie pacjentów dializowanych DD utworzono dwie podgrupy w celu odzwierciedlenia dwóch różnych warunków leczenia:  Pacjentów w populacji DD, którzy byli dializowani przez okres dłuższy niż 2 tygodnie i krótszy niż 4 miesiące i których określono jako pacjentów rozpoczynających program dializ (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

incident DD, ID DD), odzwierciedlających warunki korekty stężenia Hb (grupa ID DD).  Pacjentów dializowanych dłużej niż cztery miesiące, których określono jako stabilnych (ang. stable DD) odzwierciedlających warunki konwersji z ESA (grupa stabilna DD). Tabela 4. Omówienie programu badań 3. fazy roksadustatu w niedokrwistości związanej z PChN

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania u pacjentów NDD
	Badania kontrolowane placebo (grupa NDD)	Grupa kontrolna przyjmująca ESA(darbepoetyna alfa)
Warunki	Korekta Hb
Badanie	ALPS (1517-CL-0608)	ANDES (FGCL-4592–060)	OLYMPUS (D5740C00001)	DOLOMITES (1517-CL–0610)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	594 (391/203)	916 (611/305)	2760 (1384/1376)	616 (323/293)
Badania u pacjentów DD
	Badania z grupą kontrolną przyjmującą ESA (grupa DD)(epoetyna alfa lub darbepoetyna alfa)
Warunki	Konwersja z ESA	Korekta Hb	Konwersjaz ESA i korekta Hb

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PYRENEES (1517-CL-0613)	SIERRAS (FGCL-4592-064)	HIMALAYAS (FGCL-4592-063)	ROCKIES (D5740C00002)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	834 (414/420)	740 (370/370)	1039 (522/517)	2101 (1048/1053)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: pacjenci dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; Hb: hemoglobina; NDD: pacjenci niedializowani . Pacjenci niedializowani (NDD) z PChN Wyniki skuteczności Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u niedializowanych pacjentów z PChN i niedokrwistością (patrz Ryc. 1). Ryc. 1. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); grupa NDD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; NDD: niedializowani; SE: błąd standardowy. Kluczowe punkty końcowe skuteczności dotyczącej Hb u pacjentów NDD z PChN U pacjentów NDD wymagających leczenia niedokrwistości w celu korekty Hb odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był wyższy w grupie leczonej roksadustatem (80,2%) w porównaniu do placebo (8,7%). W grupie leczonej roksadustatem w tygodniach od 28 do 36 obserwowano istotny statystycznie wzrost stężenia Hb w porównaniu do wartości początkowej (1,91 g/dl) w porównaniu z placebo, gdzie ta różnica wyniosła 0,14 g/dl, a dolna granica 95% przedziału ufności jest większa od 1. W badaniach NDD mediana czasu do uzyskania zwiększenia stężenia Hb o co najmniej 1 g/dl wyniosła 4,1 tygodnia (patrz Tabela 5).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu u pacjentów niedializowanych DOLOMITES (1517-CL-0610) z grupą kontrolną otrzymującą ESA odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był nie mniejszy w grupie roksadustatu (89,5%) w porównaniu z darbepoetyną alfa (78%) (patrz Tabela 5). Tabela 5. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Warunki	Korekta Hb	Korekta Hb
Punkt końcowy/Parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 286	Darbepoetyna alfan = 273
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hba
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	1899 (80,2)[78,5; 81,8]	163 (8,7)[7,5; 10,1]	256 (89,5)[85,4; 92,8]	213 (78,0)[72,6; 82,8]
Różnica odsetek [95% CI]	71,5 [69,40; 73,51]	11,51 [5,66; 17,36]
Iloraz szans [95% CI]	40,49 [33,01; 49,67]	2,48 [1,53; 4,04]
Wartość p	< 0,0001	ND
Zmiana Hb od wartości wyjściowej (g/dl)b
Średnia (SD) wyjściowa	9,10 (0,74)	9,10 (0,73)	9,55 (0,76)	9,54 (0,69)
Średnia (SD) CFB	1,85 (1,07)	0,17 (1,08)	1,85 (1,08)	1,84 (0,97)
Średnia LS	1,91	0,14	1,85	1,84
Różnica średniej LS [95% CI]	1,77 [1,69; 1,84]	0,02 [-0,13; 0,16]
Wartość p	< 0,0001	0,844

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana w stosunku do wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Odpowiedź Hb w ciągu pierwszych 24 tygodni b Różnica Hb pomiędzy wartością wyjściową a wartością w tygodniach od 28 do 36 Pacjenci dializowani (DD) z PChN Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u pacjentów poddawanych dializie niezależnie od wcześniejszego leczenia ESA (patrz Rycina 2 i 3). Rycina 2. Średnia wartość (SE) Hb do tygodnia 52 (FAS); podgrupa ID DD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; SE: błąd standardowy. Rycina 3. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); podgrupa stabilna DD (przejście z ESA)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; SE: błąd standardowy Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb u pacjentów DD z PChN U pacjentów DD wymagających leczenia niedokrwistości w celu uzyskania pożądanego stężenia Hb i przechodzących z leczenia ESA obserwowano zwiększenie stężenia Hb w grupie roksadustatu w tygodniach od 28 do 36 w porównaniu z wartością początkową; wzrost ten był porównywalny do obserwowanego w grupie ESA i był powyżej wcześniej określonego marginesu nie mniejszej skuteczności -0,75 g/dl. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był podobny w grupach roksadustatu i ESA (patrz Tabela 6). Tabela 6. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Zmiana Hb od wartości początkowej (g/dl)
Średnia (SD) wyjściowa	8,77 (1,20)	8,82 (1,20)	10,32 (0,99)	10,37 (0,99)
Średnia (SD) CFB	2,37 (1,57)	2,12 (1,46)	0,65 (1,15)	0,36 (1,23)
Średnia LS	2,17	1,89	0,58	0,28
Różnica średniej LS [95% CI]	0,28 [0,110; 0,451]	0,30 [0,228; 0,373]
Wartość p	0,0013	< 0,0001
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb a, b
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	453 (59,9)[56,3; 63,4]	452 (59,6)[56,0; 63,1]	978 (70,9)[68,4; 73,3]	959 (67,7)[65,2; 70,1]
Różnica odsetek [95% CI]	0,3 [-4,5; 5,1]	2,7 [-0,7; 6,0]

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Iloraz szans [95% CI]	ND	ND
Wartość p	ND	ND

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana od wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Hb w zakresie docelowym od 10,0 do 12,0 g/dl w tygodniach od 28 do 36 bez otrzymywania terapii ratunkowej w ciągu 6 tygodni przed i w trakcie tego 8-tygodniowego okresu oceny. b Dane w grupie ID DD były analizowane jedynie dla tygodni od 28 do 52. Terapia ratunkowa, przetoczenie krwinek czerwonych (ang, Red Blood Cells, RBC) i dożylne podanie żelaza Wpływ leczenia roksadustatem na stosowanie terapii ratunkowej, przetoczenie RBC i dożylne podanie żelaza przedstawiono w Tabeli 7 (NDD) i Tabeli 8 (DD).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych roksadustat zmniejszał stężenie hepcydyny (regulator metabolizmu żelaza), zmniejszał stężenie ferrytyny, zwiększał stężenie żelaza w surowicy, gdy saturacja transferryny była stała Wszystkie te parametry oceniano w czasie jako wskaźniki gospodarki żelaza. Cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości (ang. low-density lipoprotein, LDL) Wpływ leczenia roksadustatem na cholesterol w formie LDL przedstawiono w Tabelach 7 i 8. Występowało zmniejszenie średniej wartości stężenia LDL i lipoprotein o dużej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) u pacjentów leczonych roksadustatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo lub ESA. Wpływ na cholesterol w formie LDL był wyraźniejszy, prowadził do zmniejszenia wskaźnika LDL/HDL i był obserwowany niezależnie od stosowania statyn. Tabela 7.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących terapię doraźną, n(%)1	211 (8,9)	580 (31,1)	ND
RBC	118 (5,0)	240 (12,9)
Żelazo dożylne	50 (2,1)	90 (4,8)
ESA	48 (2,0)	257 (13,8)
IR	10,4	41,0
Współczynnik ryzyka	0,19	ND
95% CI	0,16; 0,23
Wartość p	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących żelazo dożylnie, n (%)2	ND	20 (6,2)	37 (12,7)
IR	9,9	21,2
Współczynnik ryzyka	0,45
95% CI	0,26; 0,78
Wartość p	0,004
Zmiana stężenia cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 283 w porównaniu do wartości początkowej (mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,446	0,066	-0,356	0,047
95% CI	-0,484; -0,409	0,017; 0,116	-0,432; -0,280	-0,033; 0,127
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,513	-0,403
95% CI	-0,573; -0,453	-0,510; -0,296
Wartość p	< 0,0001	< 0,001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy NDD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; IR: częstość występowania (na 100 pacjentolat narażonych na ryzyko); IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; R: roksadustat; RBC: krwinki czerwone; 1 W przypadku stosowania terapii ratunkowej grupa NDD była analizowana do tygodnia 52. 2. W trakcie tygodni 1-36. 3. Zmiana cholesterolu w formie LDL w stosunku do wartości wyjściowej była oceniana jedynie w tygodniu 24 w przypadku badania OLYMPUS (D5740C00001). Tabela 8. Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu w formie LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
Średnia miesięczna dawka żelaza podawanego dożylnie w tygodniach 28–52 (mg)1
N	606	621	1414	1486
Średnia (SD)	53,57(143,097)	70,22(173,33)	42,45(229,80)	61,99(148,02)
Zmiana cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowej(mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,610	-0,157	-0,408	-0,035

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
95% CI	-0,700; -0,520	-0,245; -0,069	-0,449; -0,368	-0,074; 0,003
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,453	-0,373
95% CI	-0,575; -0,331	-0,418; -0,328
Wartość p	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy ID DD i stabilnej DD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; ID: rozpoczynający program dializ; IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; R: roksadustat 1. Okres w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) wynosił do tygodnia 36, a okres w badaniu ROCKIES (D5740C0002) wynosił od tygodnia 36 do końca badania. W badaniu SIERRAS (FGCL-4592-064) obejmującym pacjentów dializowanych znacząco mniejszy odsetek pacjentów miał przetaczane krwinki czerwone w trakcie leczenia w grupie otrzymującej roksadustat w porównaniu z grupą otrzymującą EPO-alfa (odpowiednio 12,5% vs 21,1%); wartość liczbowa różnicy uzyskana w badaniu ROCKIES (D5740C00002) nie była istotna statystycznie (9,8% vs 13,2%).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zgłaszane przez pacjentów niedializowanych W badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z darbepoetyną na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT. Wyniki zgłaszane przez pacjentów dializowanych W badaniu PYRENEES (1517CL0613) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z ESA na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT oceniających zmiany w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowych. Bezpieczeństwo kliniczne Metaanaliza połączonych, medycznie potwierdzonych zdarzeń sercowo-naczyniowych Metaanalizę medycznie potwierdzonych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE; obejmujące śmiertelność niezależnie od przyczyny [ang. all- cause mortality, ACM], zawał mięśnia sercowego, udar) i MACE+ (obejmujące ACM, zawał mięśnia sercowego, udar i hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zastoinowej niewydolności serca) przeprowadzono u 8984 pacjentów biorących udział w programie badań 3.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy. Wyniki w zakresie MACE, MACE+ oraz ACM przedstawiono dla trzech zbiorów danych przy połączonym współczynniku ryzyka (HR) i jego 95% przedziału ufności (CI). Trzy zbiory danych obejmują:  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów niedializowanych (NDD) [obejmuje pacjentów z badań OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) oraz ALPS (1517-CL-0608); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów NDD oraz ID-DD pochodzących z badań kontrolowanych ESA [obejmuje pacjentów z badań DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) oraz pacjentów ID DD z badań SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA w warunkach konwersji z ESA u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) [obejmuje pacjentów z badania PYRENEES (1517- CL-0613) i stabilnych pacjentów DD z badań ROCKIES (D5740C00002) oraz SIERRAS (FGCL-4592-064); patrz Tabela 4] MACE, MACE+ i ACM u niedializowanych pacjentów (NDD) z PChN w badaniach kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb U pacjentów NDD analiza MACE, MACE+ i ACM objęła wszystkie dane od rozpoczęcia leczenia w badaniu do 28 dni od zakończenia wydłużonego okresu obserwacji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza w trakcie leczenia wykorzystywała model Coxa ważony odwrotnie pod względem prawdopodobieństwa cenzury (metoda IPCW), który ma na celu korektę różnic czasu obserwacji między roksadustatem i placebo w tym zidentyfikowane czynniki przyczyniające się do zwiększonego ryzyka i wczesnego odstawienia, zwłaszcza czynniki determinujące szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz wartości wyjściowe Hb i w miarę upływu czasu. Wartości HR w przypadku analiz w trakcie leczenia wynosiły 1,26; 1,17 i 1,16 (patrz Tabela 9). Analizy ITT objęły wszystkie dane uzyskane od rozpoczęcia leczenia do końca okresu obserwacji bezpieczeństwa stosowania po zakończeniu leczenia. Analiza ITT została włączona w celu przedstawienia braku zrównoważenia rozkładu ryzyka na korzyść placebo w analizach w trakcie leczenia, jednak analizy ITT ogólnie wykazywały rozmycie wyniku leczenia badanym lekiem i w analizach ITT nie można całkowicie wykluczyć błędu systematycznego, zwłaszcza, że terapia ratunkowa ESA została wdrożona po zakończeniu leczenia w badaniu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości HR wynosiły 1,10, 1,07 i 1,08 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,27, 1,21 i 1,26. Tabela 9. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie NDD w warunkach korekty Hb kontrolowanej placebo

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	344 (14,4)	166 (8,8)	448 (18,8)	242 (12,8)	260 (10,9)	122 (6,5)
FAIR	8,7	6,8	11,6	10,1	6,4	5,0
HR (95% CI)	1,26 (1,02; 1,55)	1,17 (0,99; 1,40)	1,16 (0,90; 1,50)
ITT
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	480 (20,1)	350 (18,6)	578 (24,2)	432 (22,9)	400 (16,8)	301 (16)
FAIR	10,6	10,3	13,2	13,2	8,3	8,1
HR (95% CI)	1,10 (0,96; 1,27)	1,07 (0,94; 1,21)	1,08 (0,93; 1,26)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; FAIR: częstość występowania skorygowana w trakcie obserwacji (liczba pacjentów ze zdarzeniami/100 pacjentolat); HR: współczynnik ryzyka; ITT: zgodnie z zamiarem leczenia; MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca. MACE, MACE+ i ACM u pacjentów z PChN niedializowanych (NDD) i rozpoczynających program dializ (ID-DD) w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb W warunkach korekty Hb charakterystyki wyjściowe pacjentów NDD oraz ID-DD i częstość odstawienia leczenia były porównywalne w grupie pacjentów przyjmujących roksadustat i ESA.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza MACE, MACE+ i ACM obserwowanych w trakcie leczenia wykazała wartości HR 0,79; 0,78 i 0,78 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,02; 0,98 i 1,05 (patrz Tabela 10). Analiza w trakcie leczenia wspiera brak dowodów zwiększonego ryzyka bezpieczeństwa sercowo- naczyniowego lub śmiertelności w przypadku roksadustatu w porównaniu z ESA u pacjentów z PChN wymagających korekty Hb. Tabela 10. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w warunkach korekty Hb kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów zezdarzeniami (%)	105 (9,7)	136 (12,8)	134 (12,4)	171 (16,1)	74 (6,8)	99 (9,3)
IR	6,5	8,2	8,3	10,3	4,6	6,0
HR (95% CI)	0,79 (0,61; 1,02)	0,78 (0,62; 0,98)	0,78 (0,57; 1.05)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca MACE, MACE+ oraz ACM u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) z PChN w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach konwersji z ESA U stabilnych pacjentów dializowanych przechodzących z ESA wyniki analizy zdarzeń MACE, MACE+ oraz ACE obserwowanych podczas leczenia wykazały wartości HR odpowiednio 1,18; 1,03 i 1,23 z górnymi granicami 95% CI dla HR równych 1,38; 1,19 i 1,49 (Tabela 11).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w Tabeli 11 należy interpretować ostrożnie, ponieważ pacjenci przypisani do grupy roksadustatu przechodzili z ESA na początku badania i wpływ nieodłącznego ryzyka związanego z przejściem na dowolne nowe leczenie w porównaniu z dotychczasowym leczeniem z ustabilizowanym stężeniem Hb może zakłócić obserwowane wyniki i tym samym nie można wiarygodnie ustalić żadnego porównania szacunkowych wartości skutków leczenia. Tabela 11. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie DD w warunkach konwersji z ESA kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami(%)	297 (18,6)	301 (18,9)	357 (22,4)	403 (25,3)	212 (13,3)	207 (13,0)
IR	10,4	9,2	12,5	12,3	7,4	6,3
HR (95% CI)	1,18 (1,00; 1,38)	1,03 (0,90; 1,19)	1,23 (1,02; 1,49)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na roksadustat w osoczu (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie [AUC] i maksymalne stężenia w osoczu [C max ]) są proporcjonalne do dawki w przedziale zalecanej dawki leczniczej. W schemacie dawkowania trzy razy na tydzień stężenia roksadustatu w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu jednego tygodnia (3 dawki) przy minimalnej akumulacji. Farmakokinetyka roksadustatu nie zmieniała się w czasie. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) są zazwyczaj osiągane po 2 godzinach od podania dawki na czczo. Podawanie roksadustatu z jedzeniem zmniejszało wartość C max o 25%, ale nie wpływało na wartość AUC w porównaniu z podaniem dawki na czczo. Dlatego roksadustat można przyjmować z posiłkiem lub bez (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Roksadustat jest w dużym stopniu (około 99%) wiązany z białkami osocza ludzkiego, głównie albuminą. Współczynnik stężenia roksadustatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 24 l. Metabolizm Dane in vitro wykazują, że roksadustat jest substratem enzymów CYP2C8 i UGT1A9, jak również BCRP, OATP1B1, OAT1 i OAT3. Roksadustat nie jest substratem OATP1B3 ani P-gp. Roksadustat jest głównie metabolizowany do hydroksy-roksadustatu i O – glukuronidu roksadustatu. Niezmieniony roksadustat był głównym składnikiem krążącym w osoczu ludzkim; niewykrywalny metabolit w osoczu ludzkim stanowił ponad 10% całkowitej ekspozycji na substancje związane z lekiem i nie zaobserwowano obecności metabolitów specyficznych dla ludzi. Eliminacja Średni efektywny okres półtrwania (t 1/2 ) roksadustatu wynosi około 15 godzin u pacjentów z PChN. Całkowity klirens (CL/F) roksadustatu wynosi 1,1 l/h u niedializowanych pacjentów z PChN i 1,4 l/h u dializowanych pacjentów z PChN. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Gdy znakowany radioizotopowo roksadustat podawano doustnie zdrowym ochotnikom, średni odzysk radioaktywności wynosił 96% (50% w kale, 46% w moczu). W kale 28% dawki było wydzielane jako niezmieniony roksadustat. Mniej niż 2% dawki było odzyskiwane w moczu jako niezmieniony roksadustat. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki roksadustatu w zależności od wieku (≥ 18), płci, rasy, masy ciała, czynności nerek (eGFR) lub statusu dializacyjnego u dorosłych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN. Hemodializa U dializowanych pacjentów z PChN nie obserwowano wyraźnych różnic wartości parametrów farmakokinetycznych podczas podawania roksadustatu 2 godziny przed hemodializą lub 1 godzinę po hemodializie. Dializa jest nieistotną drogą dla całkowitego klirensu roksadustatu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg roksadustatu średnia wartość AUC była o 23% większa, a średnia wartość C max była o 16% mniejsza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek wartość AUC inf niezwiązanego roksadustatu zwiększała się (+70%) w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Farmakokinetyka roksadustatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) nie była badana. Interakcje lek-lek Na podstawie danych in vitro roksadustat jest inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 oraz OAT3 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie roksadustatu nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu (umiarkowanie czułego substratu CYP2C8).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Roksadustat może być inhibitorem jelitowego, ale nie wątrobowego UGT1A1 i nie wykazywał jednoczesnej inhibicji innych enzymów metabolizujących CYP lub transporterów ani indukcji enzymów CYP w istotnych klinicznie stężeniach. Brak istotnego klinicznie wpływu przyjmowanego doustnie adsorpcyjnego węgla aktywnego lub omeprazolu na farmakokinetykę roksadustatu. Klopidogrel nie ma wpływu na ekspozycję na roksadustat u pacjentów z PChN.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu szczurom Sprague Dawley lub Fisher wielokrotnej dawki roksadustatu w przybliżeniu od 4 do 6-krotnie przekraczającej całkowitą wartość AUC przy maksymalnie zalecanej dawce dla człowieka (ang. maximum recommended human dose, MRHD) obserwowano nieprawidłowości histopatologiczne, w tym uszkodzenia zastawki aortalnej i przedsionkowo-komorowej (AV). Wyniki te występowały u zwierząt żywych w momencie zakończenia badania, jak również w stanie agonalnym u zwierząt uśmierconych przedwcześnie. Ponadto skutki nie były całkowicie odwracalne, ponieważ występowały również u zwierząt pod koniec 30-dniowego okresu zdrowienia. Nasilone działanie farmakologiczne powodowało nadmierną erytropoezę obserwowaną w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u zdrowych zwierząt.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany hematologiczne, takie jak zmniejszenie liczby krążących płytek krwi, jak również wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji i czasu protrombinowego, odnotowano u szczurów od około 2-krotności całkowitej wartości AUC przy dawce MRHD. Skrzepliny stwierdzono w szpiku kostnym (ekspozycja układowa w przybliżeniu 7-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), nerkach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 5 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), płucach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 8 i 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD odpowiednio u szczurów i makaków jawajskich) i sercu (ekspozycje układowe w przybliżeniu 4 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów). Bezpieczeństwo stosowania dotyczące mózgu W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu wielokrotnej dawki szczurom Sprague Dawley jedno zwierzę, przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, wykazało histologiczne dowody martwicy i gliozy mózgu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów Fisher, leczonych tak samo długo, stwierdzono martwicę mózgu/hipokampa u łącznie czterech zwierząt przy około 3 do 5-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Makakom jawajskim okresowo podawano roksadustat przez 22 lub 52 tygodnie i nie wykazywały one podobnych wyników po ekspozycji układowej stanowiącej około 2-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Rakotwórczość i mutagenność W teście in vitro mutagenności Ames, teście in vitro aberracji chromosomalnej w ludzkich limfocytach obwodowych i w teście in vivo mikrojądra u myszy przy 40-krotności dawki MRHD na podstawie równoważnej dawki ludzkiej uzyskano wynik ujemny dla roksadustatu. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów zwierzętom podawano roksadustat zgodnie ze schematem dawkowania klinicznego trzy razy na tydzień. Ze względu na szybki klirens roksadustatu u gryzoni ekspozycje układowe nie były stale przez cały okres dawkowania. Dlatego możliwe uboczne skutki rakotwórcze mogą być niedoszacowane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u myszy znaczące zwiększenie częstości występowania raka oskrzelowo-pęcherzykowego płuc stwierdzono w grupach niskiej i wysokiej dawki (ekspozycje układowe w przybliżeniu 1-krotność i w przybliżeniu 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Znaczący wzrost włókniakomięsaka tkanki podskórnej obserwowano u samic w grupie wysokiej dawki (ekspozycje układowe około 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów odnotowano znaczące zwiększenie częstości występowania gruczolaka gruczołu sutkowego przy średnim poziomie dawki (ekspozycje układowe mniejsze niż 1-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Jednak obserwacja ta nie była związana z dawką i częstość występowania tego typu guza była mniejsza przy największej badanej dawce (ekspozycja układowa około 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD) i dlatego nie została uznana za związaną z badanym produktem.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne wyniki z badań rakotwórczości u myszy i szczurów nie były obserwowane w badaniach klinicznych. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Roksadustat nie miał wpływu na kopulację lub płodność u leczonych samców lub samic szczurów przy około 4-krotności ludzkiej ekspozycji przy dawce MRHD. Jednak przy wartości NOAEL (ang. no-observed-adverse-effect level, poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków) u samców szczurów występowało zmniejszenie masy najądrzy oraz pęcherzyków nasiennych (z płynem) bez wpływu na płodność samców. Wartość NOAEL w przypadku dowolnych wyników dotyczących męskich narządów rozrodczych była 1,6-krotnością dawki MRHD. U samic szczurów występowało zwiększenie liczby niezdolnych do przeżycia zarodków i obumierania zarodków po zagnieżdżeniu przy tym poziomie dawki w porównaniu ze zwierzętami w grupie kontrolnej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej u szczurów i królików wykazały zmniejszenie średniej masy ciała płodu lub noworodków, średnie zwiększenie masy łożyska, poronienia i śmiertelność noworodków. Ciężarne szczury Sprague-Dawley otrzymujące roksadustat raz na dobę od zagnieżdżenia do zamknięcia podniebienia twardego (dni ciąży 7–17) wykazywały zmniejszoną masę ciała płodu i zwiększone zmiany szkieletu przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Roksadustat nie miał wpływu na przeżycie płodu po zagnieżdżeniu. Ciężarne króliki nowozelandzkie otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 19. dnia ciąży i w 29. dniu ciąży przeprowadzano cesarskie cięcia. Podawanie roksadustatu przy ekspozycjach układowych do około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD nie wykazywało skutków dla zarodka-płodu. Jednak jedna królica poroniła przy około 1-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, a 2 poroniły przy około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Samice te były drobnej budowy ciała. W badaniach rozwoju okołoporodowego/poporodowego u szczurów Sprague-Dawley ciężarne matki otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 20. dnia laktacji. W okresie laktacji młode od matek otrzymujących roksadustat przy około 2-krotności całkowitego C max przy dawce MRHD wykazywały wysoką śmiertelność w okresie przed odstawieniem i były uśmiercane po odstawieniu. Młode od matek otrzymujących roksadustat w dawkach dających ekspozycje układowe około 3- krotności ekspozycji ludzkiej przy dawce MRHD wykazywały istotnie krótszy czas przeżycia do 21 dni po narodzinach (indeks laktacji) w porównaniu do młodych z miotów w grupie kontrolnej. W badaniu wychowywania krzyżowego najwyraźniejsze skutki na przeżywalność młodych odnotowano u młodych poddanych ekspozycji na roksadustat jedynie po narodzinach a przeżywalność młodych poddanych ekspozycji na roksadustat do porodu była mniejsza niż u niepoddanych ekspozycji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu wychowywania krzyżowego młode szczurów niepoddanych ekspozycji, wychowywanych przez matki leczone roksadustatem (równoważnik dawki u ludzi około 2-krotność MRHD), miały roksadustat w osoczu, co wskazuje na przenikanie leku do mleka. W mleku tych matek był obecny roksadustat. Młode poddane ekspozycji na mleko zawierające roksadustat wykazywały mniejszy współczynnik przeżycia (85,1%) w porównaniu do młodych od matek nieleczonych, karmionych przez nieleczone matki (współczynnik przeżycia 98,5%). Średnia masa ciała przeżywających młodych poddanych ekspozycji na roksadustat w okresie laktacji była również mniejsza niż u młodych w grupie kontrolnej (brak ekspozycji in utero — brak ekspozycji w mleku). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazało wzrost częstości akcji serca po pojedynczym podaniu małpom roksadustatu w dawce 100 mg/kg. Nie miało to wpływu na hERG lub EKG.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa u szczurów wykazały, że roksadustat zmniejszał całkowity opór obwodowy, a następnie odruchowe zwiększenie częstości akcji serca po około sześciokrotnej ekspozycji przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza, mikrokrystaliczna (E460 (i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon (E1201) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Makrogol (E1521) Barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (E129) Tytanu dwutlenek (E171) Lecytyna (sojowa) (E322) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium w pudełkach. Wielkość opakowania: 12 x 1 i 36 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Evrenzo 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Evrenzo 20 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 20 mg roksadustatu. Evrenzo 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg roksadustatu. Evrenzo 70 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 70 mg roksadustatu. Evrenzo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg roksadustatu. Evrenzo 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg roksadustatu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 20 mg zawiera 40,5 mg laktozy, 0,9 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,21 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 50 mg zawiera 101,2 mg laktozy, 1,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,39 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana 70 mg zawiera 141,6 mg laktozy, 2,1 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,47 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 100 mg zawiera 202,4 mg laktozy, 2,8 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,63 mg lecytyny sojowej. Każda tabletka powlekana 150 mg zawiera 303,5 mg laktozy, 3,7 mg barwnika aluminiowego Czerwień Allura AC oraz 0,84 mg lecytyny sojowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki). Evrenzo 20 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 8 mm × 4 mm) z wytłoczoną liczbą „20” po jednej stronie. Evrenzo 50 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 11 mm × 6 mm) z wytłoczoną liczbą „50” po jednej stronie. Evrenzo 70 mg tabletki Czerwone, okrągłe tabletki (o przybliżonej średnicy 9 mm) z wytłoczoną liczbą „70” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Evrenzo 100 mg tabletki Czerwone, owalne tabletki (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 7 mm) z wytłoczoną liczbą „100” po jednej stronie. Evrenzo 150 mg tabletki Czerwone tabletki, o migdałowatym kształcie (o przybliżonych wymiarach 14 mm × 9 mm) z wytłoczoną liczbą „150” po jednej stronie.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Evrenzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z objawową niedokrwistością związaną z przewlekłą chorobą nerek (PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie roksadustatem powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu niedokrwistości. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Evrenzo i przed podjęciem decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą różnić się w zależności od wieku, płci i ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta przez lekarza. Oprócz występowania objawów niedokrwistości w ocenie przebiegu klinicznego i stanu konkretnego pacjenta istotne mogą być kryteria, takie jak tempo spadku stężenia hemoglobiny (Hb), wcześniejsza odpowiedź na leczenie żelazem oraz ryzyko konieczności przetoczenia krwinek czerwonych (RBC). Dawkowanie Odpowiednią dawkę roksadustatu należy przyjąć doustnie trzy razy w tygodniu, w nienastępujące po sobie dni.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dawkę należy ustalić indywidualnie tak, aby osiągnąć i utrzymać docelowe stężenie Hb w zakresie od 10 do 12 g/dl zgodnie z opisem poniżej. Jeżeli nie osiągnięto istotnego klinicznie wzrostu stężenia Hb nie należy kontynuować leczenia roksadustatem dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia terapii. Przed ponownym rozpoczęciem podawania leku Evrenzo należy poszukać alternatywnych przyczyn niewystarczającej odpowiedzi i przeprowadzić ich leczenie. Dawka początkowa rozpoczynająca leczenie Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że zapasy żelaza są odpowiednie. Pacjenci, którzy nie są obecnie leczeni czynnikiem stymulującym erytropoezę (ang. erythropoiesis- stimulating agent, ESA) W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie, którzy nie byli wcześniej leczeni ESA, zalecana dawka początkowa roksadustatu wynosi 70 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 100 kg oraz 100 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała 100 kg i więcej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci dotychczas otrzymujący ESA Pacjentom, którzy są obecnie leczeni ESA, można zamienić ESA na roksadustat, jednakże zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie badano zmiany leczenia u pacjentów niedializowanych, którzy są stabilni przyjmując ESA. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zalecana dawka początkowa roksadustatu zależy od średniej przepisanej dawki ESA w ciągu 4 tygodni przed zmianą (patrz Tabela 1). Pierwsza dawka roksadustatu powinna zastąpić kolejną zaplanowaną dawkę stosowanego obecnie ESA. Tabela 1. Początkowe dawki roksadustatu, jakie powinny być przyjmowane trzy razy na tydzień w przypadku pacjentów dotychczas otrzymujący ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dożylna lub podskórna dawka darbepoetyny alfa (mikrogramów/tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka epoetyny(j.m./tydzień)	Dożylna lub podskórna dawka glikolu metoksypolietylenowego epoetyny beta(mikrogramów/miesiąc)	Dawka roksadustatu (miligramy trzy razy na tydzień)
Mniej niż 25	Mniej niż 5 000	Mniej niż 80	70
Od 25 do mniej niż 40	Od5 000 do 8 000	Od 80 do 120 włącznie	100
Od 40 do 80 włącznie	Od ponad8 000 do 16 000włącznie	Od ponad 120 do 200włącznie	150
Ponad 80	Ponad 16 000	Ponad 200	200

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

ESA: czynnik stymulujący erytropoezę Dostosowanie dawki i monitorowanie Hb Zakresy indywidualnie ustalonej dawki podtrzymującej wahają się od 20 mg do 400 mg trzy razy na tydzień (patrz punkt Maksymalna zalecana dawka ). Stężenia Hb powinny być monitorowane co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia i ustabilizowania pożądanego stężenia Hb od 10 do 12 g/dl, a następnie co 4 tygodnie lub na podstawie oceny stanu klinicznego. Dawkę roksadustatu można dostosowywać stopniowo, zwiększając lub zmniejszając ją w stosunku do dawki początkowej 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia a następnie co 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. Podczas dostosowywania dawki roksadustatu należy wziąć pod uwagę obecne stężenie Hb i wartość różnicy stężenia Hb w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz przestrzegać etapów dostosowywania dawki według algorytmu dostosowywania dawki opisanego w Tabeli 2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stopniowe zwiększanie lub zmniejszanie dawki powinno być zgodne z następującą kolejnością wynikającą z dostępnych dawek: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (tylko w przypadku pacjentów z PChN poddawanych dializom). Tabela 2. Zasady dostosowywania dawki

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hb	Obecne stężenie Hb (g/dl):
w ciągupoprzednich 4 tygodni1	Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica jest wartością większą niż +1,0 g/dl	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	Wstrzymaćdawkowanie,monitorować

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Różnica stężenia Hbw ciągupoprzednich 4 tygodni1	Obecne stężenie Hb (g/dl):
Poniżej 10,5	Od10,5 do 11,9	Od12,0 do 12,9	13,0 lub więcej
Różnica wynosi od-1,0 do +1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jedenstopień	Brak zmiany	Zmniejszyć dawkę o jedenstopień	stężenie Hbi wznowić dawkowanie, gdy stężenie Hb będzie mniejsze niż12,0 g/dl po dawce zmniejszonej o dwastopnie
Różnica jest wartością mniejszą niż-1,0 g/dl	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Zwiększyć dawkę o jeden stopień	Brak zmiany

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dawka roksadustatu nie powinna być dostosowywana częściej niż raz na 4 tygodnie. Jednak, jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl w dowolnym momencie 4-tygodniowego okresu, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. 1. Zmiana stężenia hemoglobiny (Hb) w okresie poprzednich 4 tygodni = (obecna wartość stężenia Hb) – (poprzednia wartość stężenia Hb uzyskana 4 tygodnie temu). Jeżeli wymagane jest dalsze zmniejszenie dawki u pacjenta już przyjmującego najniższą dawkę (20 mg trzy razy na tydzień) nie należy zmniejszać dawki 20 mg poprzez przełamanie tabletki, ale należy zmniejszyć częstość podawania dawki do dwóch razy na tydzień. Jeżeli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki, można dodatkowo zmniejszyć częstość dawkowania do jednego razu na tydzień. Dawka podtrzymująca Po ustabilizowaniu docelowych stężeń Hb do wartości od 10 do 12 g/dl stężenia Hb należy nadal regularnie monitorować i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci rozpoczynający dializowanie podczas leczenia roksadustatem Nie jest wymagane szczególne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z PChN, którzy rozpoczynają dializowanie w trakcie leczenia roksadustatem. Należy przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Jednoczesne stosowanie roksadustatu z induktorami lub inhibitorami Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami (np. gemfibrozyl) lub induktorami (np. ryfampicyna) CYP2C8 lub inhibitorami (np. probenecyd) UGT1A9: należy rutynowo monitorować stężenia Hb i przestrzegać zasad dostosowywania dawki (patrz Tabela 2; patrz również punkty 4.5 oraz 5.2). Maksymalna zalecana dawka Pacjenci niedializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 300 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci dializowani nie powinni stosować dawki roksadustatu większej niż 3 mg/kg masy ciała lub 400 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki i gdy pozostał ponad 1 dzień do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostał jeden dzień lub mniej, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę przyjąć kolejnego zaplanowanego dnia. W każdej z powyższych sytuacji należy następnie wznowić regularny schemat dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność przepisując roksadustat pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) należy zmniejszyć dawkę początkową o połowę lub do dawki najbliższej połowie dawki początkowej. Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej grupie pacjentów nie oceniono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności roksadustatu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane Evrenzo należy przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć, łamać, ani kruszyć ze względu na brak danych klinicznych dotyczących takiego sposobu przyjmowania tabletek oraz w celu ochrony wrażliwego na światło rdzenia tabletki przed fotodegradacją. Tabletki należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany (z wyjątkiem lantanu) lub innych produktów leczniczych zawierających kationy wielowartościowe takie jak wapń, żelazo, magnez lub glin (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:  Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i śmiertelności Ogólnie, ryzyko bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności w przypadku leczenia roksadustatem oszacowano jako porównywalne z ryzykiem sercowo-naczyniowym oraz śmiertelności w przypadku terapii ESA na podstawie danych z bezpośredniego porównania obu terapii (patrz punkt 5.1). Ponieważ u pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN i nie poddawanych dializom powyższego ryzyka w porównaniu z placebo nie można było oszacować z wystarczającą pewnością, decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na podobnych ocenach, jakie byłyby stosowane przed leczeniem za pomocą ESA. Ponadto zidentyfikowano kilka czynników, które mogą przyczyniać się do spowodowania takiego ryzyka, w tym brak odpowiedzi na leczenie i zmianę leczenia stabilnych pacjentów dializowanych leczonych ESA (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku odpowiedzi, nie należy kontynuować leczenia roksadustatem po 24 tygodniach od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.2). Zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny (patrz punkt 4.2). U stabilnych niedializowanych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN otrzymujących ESA nie można było oszacować tego ryzyka, ponieważ tacy pacjenci nie byli badani. Decyzja o leczeniu tych pacjentów roksadustatem powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe Należy dokładnie rozważyć stosunek zgłaszanego ryzyka zakrzepowych zdarzeń naczyniowych (ang. thrombotic vascular events, TVE) do korzyści wynikających z leczenia roksadustatem, zwłaszcza u pacjentów z już istniejącymi czynnikami ryzyka TVE, w tym otyłością i wcześniejszymi TVE w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich [ang. deep vein thrombosis, DVT] i zatorowość płucna [ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

pulmonary embolism, PE]). Zakrzepica żył głębokich była zgłaszana jako częsta, a zatorowość płucna jako niezbyt częsta wśród pacjentów w badaniach klinicznych. Większość zdarzeń DVT i PE była ciężka. Donoszono o występowaniu przypadków incydentów mózgowo-naczyniowych, w tym przypadków zawału mózgu, u pacjentów leczonych roksadustatem. Zakrzepica dostępu naczyniowego (ang. vascular access thrombosis, VAT) była zgłaszana w badaniach klinicznych jako bardzo częsta wśród pacjentów z PChN poddawanych dializie (patrz punkt 4.8). U dializowanych pacjentów z PChN częstość występowania VAT u pacjentów leczonych roksadustatem była najwyższa w pierwszych 12 tygodniach po rozpoczęciu leczenia przy wartościach Hb ponad 12 g/dl i przy wzroście stężenia Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni. Aby uniknąć stężeń Hb powyżej 12 g/dl i wzrostu Hb o ponad 2 g/dl w ciągu 4 tygodni zaleca się monitorowanie stężeń Hb i dostosowanie dawki zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi TVE powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Napady drgawkowe Napady drgawkowe były zgłaszane jako częste wśród pacjentów otrzymujących roksadustat w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Roksadustat należy stosować ostrożnie u pacjentów z napadami drgawkowymi w wywiadzie (drgawki lub ataki drgawkowe), padaczką lub schorzeniami związanymi z predyspozycją do napadów drgawkowych, takimi jak zakażenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Decyzja o przerwaniu lub odstawieniu leczenia powinna opierać się na rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Ciężkie zakażenia Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc i zakażenia dróg moczowych.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zakażenia powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Posocznica Posocznica była jednym z najczęściej zgłaszanych ciężkich zakażeń i obejmowała zdarzenia śmiertelne. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi posocznicy (np. zakażenia rozprzestrzeniającego się na cały organizm w połączeniu z niskim ciśnieniem krwi i możliwością niewydolności narządowej) powinni być niezwłocznie zbadani i leczeni zgodnie ze standardem opieki medycznej. Wtórna niedoczynność tarczycy Zgłaszano przypadki wtórnej niedoczynności tarczycy podczas stosowania roksadustatu (patrz punkt 4.8). Reakcje te były przemijające i ustępowały po odstawieniu roksadustatu. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Niewystarczająca odpowiedź na leczenie Niewystarczająca odpowiedź na leczenie roksadustatem wymaga szybkiego zidentyfikowania przyczyn. Należy skorygować niedobory żywieniowe.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto reakcja na leczenie może być również zmniejszona w przypadku wystąpienia współistniejących zakażeń, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. W ramach badania należy uwzględnić liczbę retikulocytów. Jeżeli wykluczono typowe przyczyny braku odpowiedzi a pacjent ma retikulocytopenię, należy rozważyć badanie szpiku kostnego. W przypadku braku możliwej do zidentyfikowania przyczyny niewystarczającej odpowiedzi na terapię nie należy kontynuować leczenia Evrenzo dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas przepisywania roksadustatu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Produkt leczniczy Evrenzo nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża i antykoncepcja Nie należy rozpoczynać leczenia roksadustatem u kobiet planujących zajście w ciążę, w trakcie ciąży lub gdy w trakcie ciąży rozpoznana zostanie niedokrwistość związana z PChN. W takich przypadkach należy rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania roksadustatu, należy przerwać terapię i rozpocząć alternatywne leczenie, jeżeli jest to zasadne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo (patrz punkty 4.3 i 4.6). Niewłaściwe stosowanie Niewłaściwe stosowanie może prowadzić do nadmiernego wzrostu hematokrytu. Może to być związane z zagrażającymi życiu powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Evrenzo zawiera laktozę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (patrz punkt 6.1), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy Evrenzo zawiera śladowe ilości lecytyny sojowej. Pacjenci mający uczulenie na orzeszki ziemne lub soję nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na roksadustat Środki wiążące fosforany i inne produkty zawierające kationy wielowartościowe Jednoczesne podawanie roksadustatu ze środkami wiążącymi fosforany (węglan sewelameru lub octan wapnia) zdrowym ochotnikom zmniejszało wartość AUC roksadustatu o odpowiednio 67% i 46% oraz C max o odpowiednio 66% i 52%. Roksadustat może tworzyć chelat z kationami wielowartościowymi, takimi jak środki wiążące fosforany lub inne produkty zawierające wapń, żelazo, magnez lub glin. Naprzemienne podawanie środków wiążących fosforany (w odstępie co najmniej 1 godziny) nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na roksadustat pacjentów z PChN. Roksadustat należy przyjmować co najmniej 1 godzinę po podaniu środków wiążących fosforany lub innych produktów leczniczych bądź suplementów zawierających kationy wielowartościowe (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Ograniczenie to nie dotyczy węglanu lantanu, ponieważ jednoczesne podawanie roksadustatu z węglanem lantanu nie powodowało istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na roksadustat w osoczu. Modyfikatory aktywności CYP2C8 lub UGT1A9 Roksadustat jest substratem CYP2C8 oraz UGT1A9. Jednoczesne podawanie roksadustatu z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8 i OATP1B1) lub probenecydem (inhibitor UGT i OAT1/OAT3) zdrowym ochotnikom zwiększało wartość AUC roksadustatu 2,3-krotnie oraz wartość C max 1,4- krotnie. Po rozpoczęciu lub odstawieniu jednoczesnego leczenia gemfibrozylem, probenecydem, innymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub innymi silnymi inhibitorami UGT1A9 należy monitorować stężenia Hb. Na podstawie monitorowania Hb należy dostosować dawkę roksadustatu zgodnie z zasadami dostosowywania dawki (patrz Tabela 2). Wpływ roksadustatu na inne produkty lecznicze Substraty OATP1B1 lub BCRP Roksadustat jest inhibitorem BCRP oraz OATP1B1.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Te transportery odgrywają ważną rolę w wychwycie jelitowym i wątrobowym oraz wypływie statyn. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z symwastatyną zdrowym ochotnikom zwiększało wartości AUC i C max symwastatyny odpowiednio 1,8- i 1,9-krotnie oraz wartości AUC i C max kwasu symwastatyny (czynnego metabolitu symwastatyny) odpowiednio 1,9- i 2,8-krotnie. Stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny rosły również, gdy symwastatyna była podawana 2 godziny przed bądź 4 lub 10 godzin po roksadustacie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z rosuwastatyną zwiększało wartości AUC i C max rosuwastatyny odpowiednio 2,9- i 4,5-krotnie. Jednoczesne podawanie 200 mg roksadustatu z atorwastatyną zwiększało wartości AUC i C max atorwastatyny odpowiednio 2,0- i 1,3-krotnie. Przewiduje się również interakcje z innymi statynami.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego podawania z roksadustatem należy uwzględnić tę interakcję, monitorować działania niepożądane związane ze statynami i konieczność zmniejszenia dawki statyn. Przy podejmowaniu decyzji o odpowiedniej dawce statyn u poszczególnych pacjentów należy odnieść się do informacji o produkcie dotyczących statyn. Roksadustat może zwiększyć ekspozycję osoczową na inne produkty lecznicze, które są substratami BCRP lub OATP1B1. Należy monitorować możliwe działania niepożądane jednocześnie podawanych produktów leczniczych i odpowiednio dostosować dawkę. Roksadustat i ESA Nie zaleca się jednoczesnego podawania roksadustatu i ESA, ponieważ skojarzenie to nie było badane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża, kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Brak danych dotyczących stosowania roksadustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Roksadustat jest przeciwwskazany do stosowania podczas trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Stosowanie roksadustatu nie jest zalecane w trakcie pierwszego i drugiego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Jeżeli ciąża wystąpi w trakcie podawania produktu leczniczego Evrenzo, należy przerwać terapię i rozpocząć leczenie alternatywne, jeżeli jest to zasadne (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy roksadustat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały przenikanie roksadustatu lub jego metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Evrenzo jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu roksadustatu na płodność samców i samic. Jednak stwierdzono zmiany narządów rozrodczych samców szczurów. Możliwy wpływ roksadustatu na płodność mężczyzn jest obecnie nieznany. W dawce toksycznej dla ciężarnych samic zaobserwowano zwiększoną utratę zarodków (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej jeden tydzień od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Evrenzo.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Roksadustat wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Evrenzo zgłaszano napady drgawkowe (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Evrenzo oceniono u 3542 pacjentów niedializowanych (ang. non-dialysis dependent, NDD) oraz 3353 pacjentów dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) z niedokrwistością i PChN, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę roksadustatu. Najczęstszymi (≥ 10%) działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były nadciśnienie tętnicze (13,9%), zakrzepica dostępu naczyniowego (12,8%), biegunka (11,8%), obrzęk obwodowy (11,7%), hiperkaliemia (10,9%) i nudności (10,2%). Najczęstszymi (≥ 1%) ciężkimi działaniami niepożądanymi związanymi z roksadustatem były posocznica (3,4%), hiperkaliemia (2,5%), nadciśnienie tętnicze (1,4%) i zakrzepica żył głębokich (1,2%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w tym punkcie według kategorii częstości.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Działania niepożądane

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA (SOC)	Kategoria częstości	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Posocznica
Zaburzeniaendokrynologiczne	Nieznana	Wtórna niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hiperkaliemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układunerwowego	Często	Napady drgawkowe, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze, zakrzepica dostępu naczyniowego (VAT)1
Często	Zakrzepica żył głębokich (DVT)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Zaparcie, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nieznana	Uogólnione złuszczające zapalenieskóry (ang. dermatitis exfoliative generalised, DEG)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Hiperbilirubinemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej, śródpiersia	Niezbyt często	Zatorowość płucna
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Nieznana	Zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego (ang. thyroid stimulating hormone, TSH) we krwi,zwiększenie stężenia miedzi we krwi

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

1 To działanie niepożądane odnosi się do pacjentów z PChN, którzy byli dializowani podczas przyjmowania roksadustatu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakrzepowe zdarzenia naczyniowe U niedializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT były niezbyt częste i występowały u 1,0% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo. U dializowanych pacjentów z PChN przypadki DVT występowały u 1,3% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,3% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U niedializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,4% (0,2 pacjenta ze zdarzeniem na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,2% (0,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN zatorowość płucną obserwowano u 0,6% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,5% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). U dializowanych pacjentów z PChN zakrzepicę dostępu naczyniowego obserwowano u 12,8% (7,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 10,2% (5,4 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Napady drgawkowe U niedializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 1,1% (0,6 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 0,2% (0,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

U dializowanych pacjentów z PChN napady drgawkowe występowały u 2,0% (1,2 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem i u 1,6% (0,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Posocznica U niedializowanych pacjentów z PChN posocznicę obserwowano u 2,1% (1,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 0,4% (0,3 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie placebo . U dializowanych pacjentów posocznicę obserwowano u 3,4% (2,0 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie leczonej roksadustatem w porównaniu do 3,4% (1,8 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat ekspozycji) w grupie ESA (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano uogólnione złuszczające zapalenie skóry, zaliczane do ciężkich skórnych działań niepożądanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

severe cutaneous adverse reactions – SCAR), dla którego wykazano związek z leczeniem roksadustatem (częstość występowania nieznana). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zdrowych ochotników pojedyncze, większe od leczniczych dawki roksadustatu 5 mg/kg (do 510 mg) powodowały przemijające zwiększenie częstości akcji serca, zwiększoną częstość bólu mięśni szkieletowych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, bóle głowy, częstoskurcz zatokowy i, rzadziej, niskie ciśnienie tętnicze krwi. Wszystkie te zdarzenia nie były ciężkie. Przedawkowanie roksadustatu może spowodować zwiększenie stężeń Hb powyżej pożądanej wartości (10–12 g/dl), co można leczyć przez odstawienie lub zmniejszenie dawki roksadustatu (patrz punkt 4.2) i uważne monitorowanie oraz leczenie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko niedokrwistości, inne leki przeciwko niedokrwistości, kod ATC: B03XA05. Mechanizm działania Roksadustat jest inhibitorem hydroksylazy prolilowej (ang. prolyl hydroxylase inhibitor, HIF-PHI), czynnika indukowanego hipoksją. Aktywność enzymów HIF-PH kontroluje wewnątrzkomórkowe stężenia HIF, czynnika transkrypcyjnego, który reguluje ekspresję genów uczestniczących w erytropoezie. Aktywacja szlaku HIF jest ważna w odpowiedzi adaptacyjnej na hipoksję mającej na celu zwiększenie produkcji krwinek czerwonych. Dzięki odwracalnej inhibicji HIF-PH roksadustat stymuluje skoordynowaną odpowiedź erytropoetyczną, która obejmuje zwiększenie stężenia endogennej erytropoetyny (ang. endogenous erythropoietin, EPO) w osoczu, regulację białek transportujących żelazo oraz zmniejszenie stężenia hepcydyny (białka regulującego żelazo, którego stężenie rośnie w przebiegu stanu zapalnego w PChN).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W efekcie uzyskuje się lepszą dostępność biologiczną żelaza, zwiększoną produkcję Hb oraz zwiększenie masy krwinek czerwonych. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na QTc i częstość akcji serca Szczegółowe badanie odstępu QT (TQT) u zdrowych ochotników otrzymujących roksadustat w pojedynczej dawce terapeutycznej 2,75 mg/kg i pojedynczej, większej od leczniczej dawce 5 mg/kg (do 510 mg) nie wykazało wydłużenia odstępu QTc. To samo dokładne badanie QT wykazało skorygowany względem placebo wzrost częstości akcji serca o 9 do 10 ud./min w 8 do 12 godzin po podaniu dawki 2,75 mg/kg i 15 do 18 ud./min w 6 do 12 godzin po podaniu dawki 5 mg/kg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badawczy w leczeniu niedokrwistości związanej z PChN Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu oceniano przez co najmniej 52 tygodnie w trakcie prowadzonego globalnie programu obejmującego 8 wieloośrodkowych i randomizowanych badań 3. fazy u niedializowanych (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-dialysis dependent, NDD) i dializowanych (ang. dialysis dependent, DD) pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN (patrz Tabela 4). Trzy badania z udziałem pacjentów niedializowanych (NDD) z PChN w stadium 3–5 było badaniami prowadzonymi metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanymi placebo (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001) a jedno badanie było otwartym badaniem kontrolowanym ESA (DOLOMITES, 1517-CL-0610) z darbepoetyną alfa jako komparatorem. Wszystkie badania u pacjentów NDD oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roksadustatu u pacjentów nieleczonych ESA, na podstawie korekty, a następnie utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym od 10 do 12 g/dl (warunki korekty Hb). Cztery otwarte badania z udziałem pacjentów dializowanych (DD) kontrolowane ESA (kontrola: epoetyna alfa i (lub) darbepoetyna alfa) u pacjentów poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej oceniały skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w różnych warunkach:  w warunkach korekty Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 w warunkach konwersji z ESA; konwersja pacjentów z leczenia ESA w celu utrzymywania stężenia Hb w zakresie docelowym (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064).  lub łączących korektę stężenia Hb i konwersji z ESA (ROCKIES, D5740C00002). Pacjenci w badaniach NDD mieli PChN w stadium 3 do 5 i nie byli poddawani dializom. Wszyscy pacjenci mieli średnią wartość Hb ≤ 10,0 g/dl, z wyjątkiem pacjentów w badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610), w którym akceptowalna była średnia wartość Hb ≤ 10,5 g/dl. Wymagano, aby stężenia ferrytyny wynosiły ≥ 30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) lub ≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517CL0610). Pacjenci nie mogli otrzymywać żadnego leczenia ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją z wyjątkiem uczestników badania (OLYMPUS, D5740C00001), w którym dopuszczono leczenie ESA do 6 tygodni przed randomizacją. Pacjenci w badaniach DD musieli być poddawani dializie: pacjenci stabilni (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stable DD) w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) byli definiowani jako dializowani stale od co najmniej 4 miesięcy; pacjenci rozpoczynający program dializ (ang. incident DD, ID DD) w badaniu HIMALAYAS (FGCL-4592-063) byli definiowani jako dializowani co najmniej 2 tygodnie, ale nie dłużej niż 4 miesiące. W badaniach SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002) udział brali zarówno pacjenci stabilni (około 80% do 90%), jak i rozpoczynający program dializ (około 10% do 20%). U wszystkich pacjentów stężenie ferrytyny musiało wynosić ≥ 100 ng/ml. Wszyscy pacjenci musieli przyjmować dożylnie lub podskórnie ESA przez co najmniej 8 tygodni przed randomizacją, z wyjątkiem pacjentów w badaniu HIMALAYAS (FGCL4592063), które wyłączało pacjentów wcześniej otrzymujących jakiekolwiek leczenie ESA w ciągu 12 tygodni przed randomizacją. Leczenie roksadustatem przebiegało zgodnie ze schematem dawkowania opisanym w punkcie 4.2.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wszystkie wyjściowe charakterystyki pacjentów w poszczególnych badaniach były porównywalne między grupami roksadustatu i kontrolnymi. Mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła od 55 do 69 lat, z wartościami od 16,6% do 31,1% w zakresie wiekowym od 65 do 74 lat i od 6,8% do 35% w przypadku wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentek płci żeńskiej wahał się od 40,5% do 60,7%. Najczęściej reprezentowanymi rasami w badaniach były biała, czarna lub afroamerykańska i azjatycka. Najczęstszą etiologią PChN była cukrzyca i nefropatia nadciśnieniowa. Mediana stężeń Hb wahała się od 8,60 do 10,78 g/dl. Około 50–60% pacjentów niedializowanych i 80–90% pacjentów dializowanych nie miało niedoborów żelaza na początku badania. Dane z siedmiu badań klinicznych 3. fazy zgrupowano dla dwóch oddzielnych populacji (trzy badania u pacjentów niedializowanych i cztery badania u dializowanych) (patrz Tabela 4).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trzy badania kontrolowane placebo z udziałem pacjentów niedializowanych (2386 pacjentów otrzymywało roksadustat, a 1884 pacjentów otrzymywało placebo) włączono do grupy NDD. Dane z kontrolowanego ESA badania 3. fazy DOLOMITES (1517-CL-0610; u pacjentów niedializowanych 323 pacjentów otrzymujących roksadustat i 293 pacjentów otrzymujących darbepoetynę alfa) nie zostały włączone do sumarycznych analiz dotyczących pacjentów niedializowanych, ponieważ jest to jedyne otwarte badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w takiej populacji. Cztery badania z udziałem pacjentów dializowanych, kontrolowane ESA (2354 pacjentów otrzymujących roksadustat, 2360 pacjentów otrzymujących ESA [epoetyna alfa i/lub darbepoetyna alfa]) włączono do grupy DD. W grupie pacjentów dializowanych DD utworzono dwie podgrupy w celu odzwierciedlenia dwóch różnych warunków leczenia:  Pacjentów w populacji DD, którzy byli dializowani przez okres dłuższy niż 2 tygodnie i krótszy niż 4 miesiące i których określono jako pacjentów rozpoczynających program dializ (ang.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

incident DD, ID DD), odzwierciedlających warunki korekty stężenia Hb (grupa ID DD).  Pacjentów dializowanych dłużej niż cztery miesiące, których określono jako stabilnych (ang. stable DD) odzwierciedlających warunki konwersji z ESA (grupa stabilna DD). Tabela 4. Omówienie programu badań 3. fazy roksadustatu w niedokrwistości związanej z PChN

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania u pacjentów NDD
	Badania kontrolowane placebo (grupa NDD)	Grupa kontrolna przyjmująca ESA(darbepoetyna alfa)
Warunki	Korekta Hb
Badanie	ALPS (1517-CL-0608)	ANDES (FGCL-4592–060)	OLYMPUS (D5740C00001)	DOLOMITES (1517-CL–0610)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	594 (391/203)	916 (611/305)	2760 (1384/1376)	616 (323/293)
Badania u pacjentów DD
	Badania z grupą kontrolną przyjmującą ESA (grupa DD)(epoetyna alfa lub darbepoetyna alfa)
Warunki	Konwersja z ESA	Korekta Hb	Konwersjaz ESA i korekta Hb

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PYRENEES (1517-CL-0613)	SIERRAS (FGCL-4592-064)	HIMALAYAS (FGCL-4592-063)	ROCKIES (D5740C00002)
Randomizowane (roksadustat/ produktporównawczy)	834 (414/420)	740 (370/370)	1039 (522/517)	2101 (1048/1053)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: pacjenci dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; Hb: hemoglobina; NDD: pacjenci niedializowani . Pacjenci niedializowani (NDD) z PChN Wyniki skuteczności Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u niedializowanych pacjentów z PChN i niedokrwistością (patrz Ryc. 1). Ryc. 1. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); grupa NDD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; NDD: niedializowani; SE: błąd standardowy. Kluczowe punkty końcowe skuteczności dotyczącej Hb u pacjentów NDD z PChN U pacjentów NDD wymagających leczenia niedokrwistości w celu korekty Hb odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był wyższy w grupie leczonej roksadustatem (80,2%) w porównaniu do placebo (8,7%). W grupie leczonej roksadustatem w tygodniach od 28 do 36 obserwowano istotny statystycznie wzrost stężenia Hb w porównaniu do wartości początkowej (1,91 g/dl) w porównaniu z placebo, gdzie ta różnica wyniosła 0,14 g/dl, a dolna granica 95% przedziału ufności jest większa od 1. W badaniach NDD mediana czasu do uzyskania zwiększenia stężenia Hb o co najmniej 1 g/dl wyniosła 4,1 tygodnia (patrz Tabela 5).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu u pacjentów niedializowanych DOLOMITES (1517-CL-0610) z grupą kontrolną otrzymującą ESA odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był nie mniejszy w grupie roksadustatu (89,5%) w porównaniu z darbepoetyną alfa (78%) (patrz Tabela 5). Tabela 5. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Warunki	Korekta Hb	Korekta Hb
Punkt końcowy/Parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES (PPS)1517-CL-0610

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 286	Darbepoetyna alfan = 273
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hba
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	1899 (80,2)[78,5; 81,8]	163 (8,7)[7,5; 10,1]	256 (89,5)[85,4; 92,8]	213 (78,0)[72,6; 82,8]
Różnica odsetek [95% CI]	71,5 [69,40; 73,51]	11,51 [5,66; 17,36]
Iloraz szans [95% CI]	40,49 [33,01; 49,67]	2,48 [1,53; 4,04]
Wartość p	< 0,0001	ND
Zmiana Hb od wartości wyjściowej (g/dl)b
Średnia (SD) wyjściowa	9,10 (0,74)	9,10 (0,73)	9,55 (0,76)	9,54 (0,69)
Średnia (SD) CFB	1,85 (1,07)	0,17 (1,08)	1,85 (1,08)	1,84 (0,97)
Średnia LS	1,91	0,14	1,85	1,84
Różnica średniej LS [95% CI]	1,77 [1,69; 1,84]	0,02 [-0,13; 0,16]
Wartość p	< 0,0001	0,844

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana w stosunku do wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Odpowiedź Hb w ciągu pierwszych 24 tygodni b Różnica Hb pomiędzy wartością wyjściową a wartością w tygodniach od 28 do 36 Pacjenci dializowani (DD) z PChN Zmiany stężenia Hb w trakcie leczenia W badaniach klinicznych roksadustat był skuteczny w osiąganiu i utrzymywaniu docelowych stężeń Hb (10–12 g/dl) u pacjentów poddawanych dializie niezależnie od wcześniejszego leczenia ESA (patrz Rycina 2 i 3). Rycina 2. Średnia wartość (SE) Hb do tygodnia 52 (FAS); podgrupa ID DD (korekta Hb)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; SE: błąd standardowy. Rycina 3. Średnia wartość (SE) Hb (g/dl) w czasie do tygodnia 52 (FAS); podgrupa stabilna DD (przejście z ESA)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; SE: błąd standardowy Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb u pacjentów DD z PChN U pacjentów DD wymagających leczenia niedokrwistości w celu uzyskania pożądanego stężenia Hb i przechodzących z leczenia ESA obserwowano zwiększenie stężenia Hb w grupie roksadustatu w tygodniach od 28 do 36 w porównaniu z wartością początkową; wzrost ten był porównywalny do obserwowanego w grupie ESA i był powyżej wcześniej określonego marginesu nie mniejszej skuteczności -0,75 g/dl. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź Hb w trakcie pierwszych 24 tygodni był podobny w grupach roksadustatu i ESA (patrz Tabela 6). Tabela 6. Kluczowe punkty końcowe skuteczności Hb (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Zmiana Hb od wartości początkowej (g/dl)
Średnia (SD) wyjściowa	8,77 (1,20)	8,82 (1,20)	10,32 (0,99)	10,37 (0,99)
Średnia (SD) CFB	2,37 (1,57)	2,12 (1,46)	0,65 (1,15)	0,36 (1,23)
Średnia LS	2,17	1,89	0,58	0,28
Różnica średniej LS [95% CI]	0,28 [0,110; 0,451]	0,30 [0,228; 0,373]
Wartość p	0,0013	< 0,0001
Odsetek pacjentów osiągających odpowiedź Hb a, b
Pacjenci odpowiadający, n (%) [95% CI]	453 (59,9)[56,3; 63,4]	452 (59,6)[56,0; 63,1]	978 (70,9)[68,4; 73,3]	959 (67,7)[65,2; 70,1]
Różnica odsetek [95% CI]	0,3 [-4,5; 5,1]	2,7 [-0,7; 6,0]

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD
Warunki	Korekta Hb	Konwersja z ESA
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS/PPS)	Grupa stabilna DD (PPS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n= 1 379	ESAn = 1 417
Iloraz szans [95% CI]	ND	ND
Wartość p	ND	ND

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CFB: zmiana od wartości wyjściowej; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; Hb: hemoglobina; ID: rozpoczynający program dializ; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; PPS: populacja zgodna z protokołem; SD: odchylenie standardowe. a Hb w zakresie docelowym od 10,0 do 12,0 g/dl w tygodniach od 28 do 36 bez otrzymywania terapii ratunkowej w ciągu 6 tygodni przed i w trakcie tego 8-tygodniowego okresu oceny. b Dane w grupie ID DD były analizowane jedynie dla tygodni od 28 do 52. Terapia ratunkowa, przetoczenie krwinek czerwonych (ang, Red Blood Cells, RBC) i dożylne podanie żelaza Wpływ leczenia roksadustatem na stosowanie terapii ratunkowej, przetoczenie RBC i dożylne podanie żelaza przedstawiono w Tabeli 7 (NDD) i Tabeli 8 (DD).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych roksadustat zmniejszał stężenie hepcydyny (regulator metabolizmu żelaza), zmniejszał stężenie ferrytyny, zwiększał stężenie żelaza w surowicy, gdy saturacja transferryny była stała Wszystkie te parametry oceniano w czasie jako wskaźniki gospodarki żelaza. Cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości (ang. low-density lipoprotein, LDL) Wpływ leczenia roksadustatem na cholesterol w formie LDL przedstawiono w Tabelach 7 i 8. Występowało zmniejszenie średniej wartości stężenia LDL i lipoprotein o dużej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) u pacjentów leczonych roksadustatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo lub ESA. Wpływ na cholesterol w formie LDL był wyraźniejszy, prowadził do zmniejszenia wskaźnika LDL/HDL i był obserwowany niezależnie od stosowania statyn. Tabela 7.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (NDD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących terapię doraźną, n(%)1	211 (8,9)	580 (31,1)	ND
RBC	118 (5,0)	240 (12,9)
Żelazo dożylne	50 (2,1)	90 (4,8)
ESA	48 (2,0)	257 (13,8)
IR	10,4	41,0
Współczynnik ryzyka	0,19	ND
95% CI	0,16; 0,23
Wartość p	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci NDD PChN
Interwencja	Korekta	Korekta
Punktkońcowy/parametr	Grupa NDD (FAS)	DOLOMITES
Roksadustat n = 2 368	Placebo n = 1 865	Roksadustat n = 322	Darbepoetyna alfa
Liczba pacjentów otrzymujących żelazo dożylnie, n (%)2	ND	20 (6,2)	37 (12,7)
IR	9,9	21,2
Współczynnik ryzyka	0,45
95% CI	0,26; 0,78
Wartość p	0,004
Zmiana stężenia cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 283 w porównaniu do wartości początkowej (mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,446	0,066	-0,356	0,047
95% CI	-0,484; -0,409	0,017; 0,116	-0,432; -0,280	-0,033; 0,127
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,513	-0,403
95% CI	-0,573; -0,453	-0,510; -0,296
Wartość p	< 0,0001	< 0,001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy NDD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; IR: częstość występowania (na 100 pacjentolat narażonych na ryzyko); IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; ND: nie wykonano; NDD: niedializowani; R: roksadustat; RBC: krwinki czerwone; 1 W przypadku stosowania terapii ratunkowej grupa NDD była analizowana do tygodnia 52. 2. W trakcie tygodni 1-36. 3. Zmiana cholesterolu w formie LDL w stosunku do wartości wyjściowej była oceniana jedynie w tygodniu 24 w przypadku badania OLYMPUS (D5740C00001). Tabela 8. Pozostałe punkty końcowe skuteczności: stosowanie terapii ratunkowej, comiesięczne dożylne podawanie żelaza i zmiana cholesterolu w formie LDL w porównaniu do wartości wyjściowej (DD)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
Średnia miesięczna dawka żelaza podawanego dożylnie w tygodniach 28–52 (mg)1
N	606	621	1414	1486
Średnia (SD)	53,57(143,097)	70,22(173,33)	42,45(229,80)	61,99(148,02)
Zmiana cholesterolu LDL w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowej(mmol/l)
Analiza przy użyciu ANCOVA
Średnia LS	-0,610	-0,157	-0,408	-0,035

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Pacjenci DD PChN
Interwencja	Korekta	Konwersja
Punkt końcowy/Parametr	Grupa ID DD (FAS)	Grupa stabilna DD (FAS)
Roksadustat n = 756	ESA n = 759	Roksadustat n = 1 586	ESAn = 1 589
95% CI	-0,700; -0,520	-0,245; -0,069	-0,449; -0,368	-0,074; 0,003
Różnica średniej LS (produkt porównawczy R)	-0,453	-0,373
95% CI	-0,575; -0,331	-0,418; -0,328
Wartość p	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości p przedstawione dla grupy ID DD i stabilnej DD są nominalnymi wartościami p. ANCOVA: analiza kowariancji; CI: przedział ufności; PChN: przewlekła choroba nerek; DD: dializowani; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; FAS: cała populacja objęta analizą; ID: rozpoczynający program dializ; IV: dożylnie; LDL: cholesterol w formie lipoprotein o małej gęstości; LS: najmniejsze kwadraty; R: roksadustat 1. Okres w badaniu PYRENEES (1517-CL-0613) wynosił do tygodnia 36, a okres w badaniu ROCKIES (D5740C0002) wynosił od tygodnia 36 do końca badania. W badaniu SIERRAS (FGCL-4592-064) obejmującym pacjentów dializowanych znacząco mniejszy odsetek pacjentów miał przetaczane krwinki czerwone w trakcie leczenia w grupie otrzymującej roksadustat w porównaniu z grupą otrzymującą EPO-alfa (odpowiednio 12,5% vs 21,1%); wartość liczbowa różnicy uzyskana w badaniu ROCKIES (D5740C00002) nie była istotna statystycznie (9,8% vs 13,2%).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zgłaszane przez pacjentów niedializowanych W badaniu DOLOMITES (1517-CL-0610) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z darbepoetyną na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT. Wyniki zgłaszane przez pacjentów dializowanych W badaniu PYRENEES (1517CL0613) została wykazana nie mniejsza skuteczność roksadustatu w porównaniu z ESA na podstawie wyników kwestionariuszy SF36 PF i SF36 VT oceniających zmiany w tygodniach od 12 do 28 w porównaniu do wartości wyjściowych. Bezpieczeństwo kliniczne Metaanaliza połączonych, medycznie potwierdzonych zdarzeń sercowo-naczyniowych Metaanalizę medycznie potwierdzonych poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE; obejmujące śmiertelność niezależnie od przyczyny [ang. all- cause mortality, ACM], zawał mięśnia sercowego, udar) i MACE+ (obejmujące ACM, zawał mięśnia sercowego, udar i hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zastoinowej niewydolności serca) przeprowadzono u 8984 pacjentów biorących udział w programie badań 3.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy. Wyniki w zakresie MACE, MACE+ oraz ACM przedstawiono dla trzech zbiorów danych przy połączonym współczynniku ryzyka (HR) i jego 95% przedziału ufności (CI). Trzy zbiory danych obejmują:  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów niedializowanych (NDD) [obejmuje pacjentów z badań OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL-4592-060) oraz ALPS (1517-CL-0608); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb u pacjentów NDD oraz ID-DD pochodzących z badań kontrolowanych ESA [obejmuje pacjentów z badań DOLOMITES (1517-CL-0610), HIMALAYAS (FGCL-4592-063) oraz pacjentów ID DD z badań SIERRAS (FGCL-4592-064) i ROCKIES (D5740C00002); patrz Tabela 4]  Połączony zbiór danych z badań kontrolowanych ESA w warunkach konwersji z ESA u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) [obejmuje pacjentów z badania PYRENEES (1517- CL-0613) i stabilnych pacjentów DD z badań ROCKIES (D5740C00002) oraz SIERRAS (FGCL-4592-064); patrz Tabela 4] MACE, MACE+ i ACM u niedializowanych pacjentów (NDD) z PChN w badaniach kontrolowanych placebo, w warunkach korekty stężenia Hb U pacjentów NDD analiza MACE, MACE+ i ACM objęła wszystkie dane od rozpoczęcia leczenia w badaniu do 28 dni od zakończenia wydłużonego okresu obserwacji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza w trakcie leczenia wykorzystywała model Coxa ważony odwrotnie pod względem prawdopodobieństwa cenzury (metoda IPCW), który ma na celu korektę różnic czasu obserwacji między roksadustatem i placebo w tym zidentyfikowane czynniki przyczyniające się do zwiększonego ryzyka i wczesnego odstawienia, zwłaszcza czynniki determinujące szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz wartości wyjściowe Hb i w miarę upływu czasu. Wartości HR w przypadku analiz w trakcie leczenia wynosiły 1,26; 1,17 i 1,16 (patrz Tabela 9). Analizy ITT objęły wszystkie dane uzyskane od rozpoczęcia leczenia do końca okresu obserwacji bezpieczeństwa stosowania po zakończeniu leczenia. Analiza ITT została włączona w celu przedstawienia braku zrównoważenia rozkładu ryzyka na korzyść placebo w analizach w trakcie leczenia, jednak analizy ITT ogólnie wykazywały rozmycie wyniku leczenia badanym lekiem i w analizach ITT nie można całkowicie wykluczyć błędu systematycznego, zwłaszcza, że terapia ratunkowa ESA została wdrożona po zakończeniu leczenia w badaniu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości HR wynosiły 1,10, 1,07 i 1,08 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,27, 1,21 i 1,26. Tabela 9. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie NDD w warunkach korekty Hb kontrolowanej placebo

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884	Roksadustat n = 2 386	Placebo n = 1 884
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	344 (14,4)	166 (8,8)	448 (18,8)	242 (12,8)	260 (10,9)	122 (6,5)
FAIR	8,7	6,8	11,6	10,1	6,4	5,0
HR (95% CI)	1,26 (1,02; 1,55)	1,17 (0,99; 1,40)	1,16 (0,90; 1,50)
ITT
Liczba pacjentów ze zdarzeniami (%)	480 (20,1)	350 (18,6)	578 (24,2)	432 (22,9)	400 (16,8)	301 (16)
FAIR	10,6	10,3	13,2	13,2	8,3	8,1
HR (95% CI)	1,10 (0,96; 1,27)	1,07 (0,94; 1,21)	1,08 (0,93; 1,26)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; FAIR: częstość występowania skorygowana w trakcie obserwacji (liczba pacjentów ze zdarzeniami/100 pacjentolat); HR: współczynnik ryzyka; ITT: zgodnie z zamiarem leczenia; MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca. MACE, MACE+ i ACM u pacjentów z PChN niedializowanych (NDD) i rozpoczynających program dializ (ID-DD) w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach korekty stężenia Hb W warunkach korekty Hb charakterystyki wyjściowe pacjentów NDD oraz ID-DD i częstość odstawienia leczenia były porównywalne w grupie pacjentów przyjmujących roksadustat i ESA.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza MACE, MACE+ i ACM obserwowanych w trakcie leczenia wykazała wartości HR 0,79; 0,78 i 0,78 z górnymi granicami 95% CI odpowiednio 1,02; 0,98 i 1,05 (patrz Tabela 10). Analiza w trakcie leczenia wspiera brak dowodów zwiększonego ryzyka bezpieczeństwa sercowo- naczyniowego lub śmiertelności w przypadku roksadustatu w porównaniu z ESA u pacjentów z PChN wymagających korekty Hb. Tabela 10. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w warunkach korekty Hb kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059	Roksadustat n = 1 083	ESAn = 1 059
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów zezdarzeniami (%)	105 (9,7)	136 (12,8)	134 (12,4)	171 (16,1)	74 (6,8)	99 (9,3)
IR	6,5	8,2	8,3	10,3	4,6	6,0
HR (95% CI)	0,79 (0,61; 1,02)	0,78 (0,62; 0,98)	0,78 (0,57; 1.05)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca MACE, MACE+ oraz ACM u stabilnych pacjentów dializowanych (DD) z PChN w badaniach kontrolowanych ESA, w warunkach konwersji z ESA U stabilnych pacjentów dializowanych przechodzących z ESA wyniki analizy zdarzeń MACE, MACE+ oraz ACE obserwowanych podczas leczenia wykazały wartości HR odpowiednio 1,18; 1,03 i 1,23 z górnymi granicami 95% CI dla HR równych 1,38; 1,19 i 1,49 (Tabela 11).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w Tabeli 11 należy interpretować ostrożnie, ponieważ pacjenci przypisani do grupy roksadustatu przechodzili z ESA na początku badania i wpływ nieodłącznego ryzyka związanego z przejściem na dowolne nowe leczenie w porównaniu z dotychczasowym leczeniem z ustabilizowanym stężeniem Hb może zakłócić obserwowane wyniki i tym samym nie można wiarygodnie ustalić żadnego porównania szacunkowych wartości skutków leczenia. Tabela 11. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i śmiertelność w grupie DD w warunkach konwersji z ESA kontrolowanej ESA

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MACE	MACE+	ACM
Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594	Roksadustat n = 1 594	ESAn = 1 594
W trakcie leczenia
Liczba pacjentów ze zdarzeniami(%)	297 (18,6)	301 (18,9)	357 (22,4)	403 (25,3)	212 (13,3)	207 (13,0)
IR	10,4	9,2	12,5	12,3	7,4	6,3
HR (95% CI)	1,18 (1,00; 1,38)	1,03 (0,90; 1,19)	1,23 (1,02; 1,49)

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACM: śmiertelność niezależnie od przyczyny; ACM jest składnikiem MACE/MACE+. CI: przedział ufności; ESA: czynnik stymulujący erytropoezę; HR: współczynnik ryzyka; IR: częstość występowania (liczba pacjentów ze zdarzeniami/ 100 pacjentolat); MACE: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego i (lub) udar niepowodujące śmierci); MACE+: poważne niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym hospitalizacje z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i (lub) zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na roksadustat w osoczu (pole pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie [AUC] i maksymalne stężenia w osoczu [C max ]) są proporcjonalne do dawki w przedziale zalecanej dawki leczniczej. W schemacie dawkowania trzy razy na tydzień stężenia roksadustatu w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu jednego tygodnia (3 dawki) przy minimalnej akumulacji. Farmakokinetyka roksadustatu nie zmieniała się w czasie. Wchłanianie Maksymalne stężenia w osoczu (C max ) są zazwyczaj osiągane po 2 godzinach od podania dawki na czczo. Podawanie roksadustatu z jedzeniem zmniejszało wartość C max o 25%, ale nie wpływało na wartość AUC w porównaniu z podaniem dawki na czczo. Dlatego roksadustat można przyjmować z posiłkiem lub bez (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Roksadustat jest w dużym stopniu (około 99%) wiązany z białkami osocza ludzkiego, głównie albuminą. Współczynnik stężenia roksadustatu we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,6.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 24 l. Metabolizm Dane in vitro wykazują, że roksadustat jest substratem enzymów CYP2C8 i UGT1A9, jak również BCRP, OATP1B1, OAT1 i OAT3. Roksadustat nie jest substratem OATP1B3 ani P-gp. Roksadustat jest głównie metabolizowany do hydroksy-roksadustatu i O – glukuronidu roksadustatu. Niezmieniony roksadustat był głównym składnikiem krążącym w osoczu ludzkim; niewykrywalny metabolit w osoczu ludzkim stanowił ponad 10% całkowitej ekspozycji na substancje związane z lekiem i nie zaobserwowano obecności metabolitów specyficznych dla ludzi. Eliminacja Średni efektywny okres półtrwania (t 1/2 ) roksadustatu wynosi około 15 godzin u pacjentów z PChN. Całkowity klirens (CL/F) roksadustatu wynosi 1,1 l/h u niedializowanych pacjentów z PChN i 1,4 l/h u dializowanych pacjentów z PChN. Roksadustat i jego metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Gdy znakowany radioizotopowo roksadustat podawano doustnie zdrowym ochotnikom, średni odzysk radioaktywności wynosił 96% (50% w kale, 46% w moczu). W kale 28% dawki było wydzielane jako niezmieniony roksadustat. Mniej niż 2% dawki było odzyskiwane w moczu jako niezmieniony roksadustat. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, płci, masy ciała i rasy Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki roksadustatu w zależności od wieku (≥ 18), płci, rasy, masy ciała, czynności nerek (eGFR) lub statusu dializacyjnego u dorosłych pacjentów z niedokrwistością związaną z PChN. Hemodializa U dializowanych pacjentów z PChN nie obserwowano wyraźnych różnic wartości parametrów farmakokinetycznych podczas podawania roksadustatu 2 godziny przed hemodializą lub 1 godzinę po hemodializie. Dializa jest nieistotną drogą dla całkowitego klirensu roksadustatu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg roksadustatu średnia wartość AUC była o 23% większa, a średnia wartość C max była o 16% mniejsza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) i prawidłową czynnością nerek wartość AUC inf niezwiązanego roksadustatu zwiększała się (+70%) w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami. Farmakokinetyka roksadustatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) nie była badana. Interakcje lek-lek Na podstawie danych in vitro roksadustat jest inhibitorem CYP2C8, BCRP, OATP1B1 oraz OAT3 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie roksadustatu nie miało wpływu na farmakokinetykę rozyglitazonu (umiarkowanie czułego substratu CYP2C8).

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Roksadustat może być inhibitorem jelitowego, ale nie wątrobowego UGT1A1 i nie wykazywał jednoczesnej inhibicji innych enzymów metabolizujących CYP lub transporterów ani indukcji enzymów CYP w istotnych klinicznie stężeniach. Brak istotnego klinicznie wpływu przyjmowanego doustnie adsorpcyjnego węgla aktywnego lub omeprazolu na farmakokinetykę roksadustatu. Klopidogrel nie ma wpływu na ekspozycję na roksadustat u pacjentów z PChN.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu szczurom Sprague Dawley lub Fisher wielokrotnej dawki roksadustatu w przybliżeniu od 4 do 6-krotnie przekraczającej całkowitą wartość AUC przy maksymalnie zalecanej dawce dla człowieka (ang. maximum recommended human dose, MRHD) obserwowano nieprawidłowości histopatologiczne, w tym uszkodzenia zastawki aortalnej i przedsionkowo-komorowej (AV). Wyniki te występowały u zwierząt żywych w momencie zakończenia badania, jak również w stanie agonalnym u zwierząt uśmierconych przedwcześnie. Ponadto skutki nie były całkowicie odwracalne, ponieważ występowały również u zwierząt pod koniec 30-dniowego okresu zdrowienia. Nasilone działanie farmakologiczne powodowało nadmierną erytropoezę obserwowaną w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u zdrowych zwierząt.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany hematologiczne, takie jak zmniejszenie liczby krążących płytek krwi, jak również wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji i czasu protrombinowego, odnotowano u szczurów od około 2-krotności całkowitej wartości AUC przy dawce MRHD. Skrzepliny stwierdzono w szpiku kostnym (ekspozycja układowa w przybliżeniu 7-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), nerkach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 5 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów), płucach (ekspozycja układowa w przybliżeniu 8 i 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD odpowiednio u szczurów i makaków jawajskich) i sercu (ekspozycje układowe w przybliżeniu 4 do 6-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD u szczurów). Bezpieczeństwo stosowania dotyczące mózgu W 26-tygodniowym przerywanym badaniu po podaniu wielokrotnej dawki szczurom Sprague Dawley jedno zwierzę, przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, wykazało histologiczne dowody martwicy i gliozy mózgu.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów Fisher, leczonych tak samo długo, stwierdzono martwicę mózgu/hipokampa u łącznie czterech zwierząt przy około 3 do 5-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Makakom jawajskim okresowo podawano roksadustat przez 22 lub 52 tygodnie i nie wykazywały one podobnych wyników po ekspozycji układowej stanowiącej około 2-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Rakotwórczość i mutagenność W teście in vitro mutagenności Ames, teście in vitro aberracji chromosomalnej w ludzkich limfocytach obwodowych i w teście in vivo mikrojądra u myszy przy 40-krotności dawki MRHD na podstawie równoważnej dawki ludzkiej uzyskano wynik ujemny dla roksadustatu. W badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów zwierzętom podawano roksadustat zgodnie ze schematem dawkowania klinicznego trzy razy na tydzień. Ze względu na szybki klirens roksadustatu u gryzoni ekspozycje układowe nie były stale przez cały okres dawkowania. Dlatego możliwe uboczne skutki rakotwórcze mogą być niedoszacowane.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u myszy znaczące zwiększenie częstości występowania raka oskrzelowo-pęcherzykowego płuc stwierdzono w grupach niskiej i wysokiej dawki (ekspozycje układowe w przybliżeniu 1-krotność i w przybliżeniu 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Znaczący wzrost włókniakomięsaka tkanki podskórnej obserwowano u samic w grupie wysokiej dawki (ekspozycje układowe około 3-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów odnotowano znaczące zwiększenie częstości występowania gruczolaka gruczołu sutkowego przy średnim poziomie dawki (ekspozycje układowe mniejsze niż 1-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD). Jednak obserwacja ta nie była związana z dawką i częstość występowania tego typu guza była mniejsza przy największej badanej dawce (ekspozycja układowa około 2-krotność całkowitego AUC przy dawce MRHD) i dlatego nie została uznana za związaną z badanym produktem.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podobne wyniki z badań rakotwórczości u myszy i szczurów nie były obserwowane w badaniach klinicznych. Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Roksadustat nie miał wpływu na kopulację lub płodność u leczonych samców lub samic szczurów przy około 4-krotności ludzkiej ekspozycji przy dawce MRHD. Jednak przy wartości NOAEL (ang. no-observed-adverse-effect level, poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków) u samców szczurów występowało zmniejszenie masy najądrzy oraz pęcherzyków nasiennych (z płynem) bez wpływu na płodność samców. Wartość NOAEL w przypadku dowolnych wyników dotyczących męskich narządów rozrodczych była 1,6-krotnością dawki MRHD. U samic szczurów występowało zwiększenie liczby niezdolnych do przeżycia zarodków i obumierania zarodków po zagnieżdżeniu przy tym poziomie dawki w porównaniu ze zwierzętami w grupie kontrolnej.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej u szczurów i królików wykazały zmniejszenie średniej masy ciała płodu lub noworodków, średnie zwiększenie masy łożyska, poronienia i śmiertelność noworodków. Ciężarne szczury Sprague-Dawley otrzymujące roksadustat raz na dobę od zagnieżdżenia do zamknięcia podniebienia twardego (dni ciąży 7–17) wykazywały zmniejszoną masę ciała płodu i zwiększone zmiany szkieletu przy około 6-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD. Roksadustat nie miał wpływu na przeżycie płodu po zagnieżdżeniu. Ciężarne króliki nowozelandzkie otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 19. dnia ciąży i w 29. dniu ciąży przeprowadzano cesarskie cięcia. Podawanie roksadustatu przy ekspozycjach układowych do około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD nie wykazywało skutków dla zarodka-płodu. Jednak jedna królica poroniła przy około 1-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD, a 2 poroniły przy około 3-krotności całkowitego AUC przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Samice te były drobnej budowy ciała. W badaniach rozwoju okołoporodowego/poporodowego u szczurów Sprague-Dawley ciężarne matki otrzymywały roksadustat raz na dobę od 7. dnia ciąży do 20. dnia laktacji. W okresie laktacji młode od matek otrzymujących roksadustat przy około 2-krotności całkowitego C max przy dawce MRHD wykazywały wysoką śmiertelność w okresie przed odstawieniem i były uśmiercane po odstawieniu. Młode od matek otrzymujących roksadustat w dawkach dających ekspozycje układowe około 3- krotności ekspozycji ludzkiej przy dawce MRHD wykazywały istotnie krótszy czas przeżycia do 21 dni po narodzinach (indeks laktacji) w porównaniu do młodych z miotów w grupie kontrolnej. W badaniu wychowywania krzyżowego najwyraźniejsze skutki na przeżywalność młodych odnotowano u młodych poddanych ekspozycji na roksadustat jedynie po narodzinach a przeżywalność młodych poddanych ekspozycji na roksadustat do porodu była mniejsza niż u niepoddanych ekspozycji.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu wychowywania krzyżowego młode szczurów niepoddanych ekspozycji, wychowywanych przez matki leczone roksadustatem (równoważnik dawki u ludzi około 2-krotność MRHD), miały roksadustat w osoczu, co wskazuje na przenikanie leku do mleka. W mleku tych matek był obecny roksadustat. Młode poddane ekspozycji na mleko zawierające roksadustat wykazywały mniejszy współczynnik przeżycia (85,1%) w porównaniu do młodych od matek nieleczonych, karmionych przez nieleczone matki (współczynnik przeżycia 98,5%). Średnia masa ciała przeżywających młodych poddanych ekspozycji na roksadustat w okresie laktacji była również mniejsza niż u młodych w grupie kontrolnej (brak ekspozycji in utero — brak ekspozycji w mleku). Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego wykazało wzrost częstości akcji serca po pojedynczym podaniu małpom roksadustatu w dawce 100 mg/kg. Nie miało to wpływu na hERG lub EKG.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowe badania farmakologiczne bezpieczeństwa u szczurów wykazały, że roksadustat zmniejszał całkowity opór obwodowy, a następnie odruchowe zwiększenie częstości akcji serca po około sześciokrotnej ekspozycji przy dawce MRHD.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza, mikrokrystaliczna (E460 (i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon (E1201) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Makrogol (E1521) Barwnik aluminiowy Czerwień Allura AC (E129) Tytanu dwutlenek (E171) Lecytyna (sojowa) (E322) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane podzielne na dawki pojedyncze z PVC/Aluminium w pudełkach. Wielkość opakowania: 12 x 1 i 36 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Evrenzo, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml). Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml). Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml). Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 25 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (25 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (40 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (60 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (100 µg/ml). Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 200 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (200 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (300 µg/ml). Darbepoetyna alfa jest wytwarzana metodami inżynierii genetycznej z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO-K1). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w ampułko-strzykawce. Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu (SureClick). Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w fiolce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u osób dorosłych i dzieci (patrz punkt 4.2). Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania O zastosowaniu produktu Aranesp powinni decydować lekarze dysponujący doświadczeniem w leczeniu przedstawionych schorzeń. Dawkowanie Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Aranesp należy podawać podskórnie lub dożylnie tak, by stężenie hemoglobiny nie było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacjentów niepoddawanych hemodializoterapii najlepiej jest podawać lek podskórnie, aby uniknąć niepotrzebnych wkłuć do żył obwodowych. Należy ściśle obserwować pacjentów, aby upewnić się, że najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Aranesp jest stosowana, aby zapewnić pełną kontrolę objawów niedokrwistości podczas utrzymywania stężenia hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Aranesp u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których pomimo leczenia produktem Aranesp, występuje niskie stężenie hemoglobiny, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny słabej odpowiedzi na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.1). Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu docelowych wartości stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni. Jeżeli do tego dojdzie, dawkę należy odpowiednio dostosować w sposób opisany poniżej. Leczenie za pomocą produktu Aranesp składa się z dwóch etapów, okresu uzyskania poprawy i okresu leczenia podtrzymującego. Wytyczne podano oddzielnie dla pacjentów dorosłych i dzieci. Dorośli z przewlekłą niewydolnością nerek Okres uzyskania poprawy: Dawka początkowa wynosi 0,45 µg/kg masy ciała, którą podaje się raz w tygodniu, dożylnie lub podskórnie. Alternatywnie u pacjentów niedializowanych mogą być podawane podskórnie jako pojedyncze wstrzyknięcie następujące dawki początkowe: 0,75 μg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 1,5 μg/kg mc. raz w miesiącu. Jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny jest niewystarczające (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] w ciągu czterech tygodni), należy zwiększyć dawkę o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy badać co 1–2 tygodnie, do chwili osiągnięcia równowagi. Następnie badanie stężenia hemoglobiny może odbywać się w dłuższych odstępach. Okres leczenia podtrzymującego: U pacjentów dializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Pacjenci dializowani, u których zmieniany jest schemat podawania produktu Aranesp z jeden raz w tygodniu na raz na dwa tygodnie powinni otrzymać dawkę początkową równoważną podwójnej dawce podawanej raz na tydzień. U pacjentów niedializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. U pacjentów leczonych produktem Aranesp podawanym raz na dwa tygodnie, po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, Aranesp może być podawany podskórnie raz w miesiącu stosując dawkę początkową równą podwójnej dawce podawanej raz na dwa tygodnie. Dawkowanie należy dostosowywać tak, aby utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeżeli w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie konieczne jest dostosowanie dawki, zaleca się zmianę dawek o około 25%. Jeżeli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest większe niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Po wprowadzeniu zmian dawek lub schematu leczenia, stężenie hemoglobiny należy monitorować co 1–2 tygodnie. Zmiany dawek przypadające na okres leczenia podtrzymującego nie powinny następować częściej niż co dwa tygodnie. Po zmianie drogi podania leku należy podawać tę samą dawkę i monitorować stężenia hemoglobiny co 1–2 tygodnie tak, by możliwe było odpowiednie dostosowanie dawek i utrzymanie stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Badania kliniczne z udziałem dorosłych wskazują, że leczenie za pomocą r-HuEPO stosowanej raz, dwa lub trzy razy w tygodniu można zastąpić leczeniem za pomocą produktu Aranesp podawanego raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Początkową tygodniową dawkę leku Aranesp (µg/tydzień) można ustalić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 200. Początkową dawkę produktu Aranesp podawaną raz na dwa tygodnie (μg/2 tygodnie) można ustalić, dzieląc całkowitą połączoną dwutygodniową dawkę r-HuEPO przez 200. Z uwagi na indywidualną zmienność, konieczne jest dostosowanie optymalnej dawki terapeutycznej, przewidywanej dla danego pacjenta. Po zastąpieniu leczenia r-HuEPO leczeniem produktem Aranesp należy zachować drogę podania leku i monitorować stężenie hemoglobiny w odstępach 1–2 tygodniowych. Dzieci i młodzież z przewlekłą niewydolnością nerek Nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych dotyczących leczenia dzieci w wieku poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Okres uzyskania poprawy: W przypadku pacjentów w wieku ≥ 1. roku życia, dawka początkowa podawana raz w tygodniu w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym wynosi 0,45 μg/kg mc. Można również, u pacjentów niedializowanych, dawkę początkową w wysokości 0,75 μg/kg mc. podać w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym raz na dwa tygodnie. Jeśli nie uzyska się zadowalającego zwiększenia stężenia hemoglobiny (poniżej 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu 4 tygodni), dawkę należy zwiększyć o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na 4 tygodnie. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy oznaczać co 1-2 tygodnie do czasu jego ustabilizowania. Później stężenie hemoglobiny można oznaczać w dłuższych odstępach. W grupie dzieci i młodzieży nie badano skuteczności produktu Aranesp podawanego raz w miesiącu w celu uzyskania poprawy w przebiegu anemii. Okres leczenia podtrzymującego: Pacjentom w wieku ≥ 1. roku życia w okresie leczenia podtrzymującego można dalej podawać Aranesp w jednorazowych wstrzyknięciach raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Aby utrzymać stężenie hemoglobiny, pacjenci w wieku < 6 lat mogą potrzebować większych dawek, niż pacjenci powyżej tego wieku.W przypadku zmiany u pacjentów dializowanych schematu dawkowania raz w tygodniu na schemat dawkowania raz na dwa tygodnie należy początkowo podać podwójną dawkę produktu Aranesp w stosunku do dawki podawanej raz w tygodniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów w wieku ≥ 11 lat niedializowanych, przyjmujących Aranesp raz na dwa tygodnie i po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, produkt można podawać podskórnie raz w miesiącu, przy czym dawka początkowa powinna być dwukrotnie większa niż dawka podawana wcześniej raz na dwa tygodnie. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci wykazały, że pacjentów otrzymujących r-HuEPO dwa lub trzy razy w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp podawanym raz w tygodniu, a pacjentów otrzymujących r-HuEPO raz w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp dawkowanym raz na dwa tygodnie. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego u dzieci raz w tygodniu (μg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą dawkę tygodniową r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 240. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego raz na dwa tygodnie (μg/co drugi tydzień) można określić dzieląc całkowitą dawkę r-HuEPO otrzymaną w ciągu dwóch tygodni przez 240.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Ze względu na indywidualną zmienność należy się spodziewać, że u poszczególnych pacjentów konieczne będzie zwiększanie dawki do uzyskania optymalnej dawki terapeutycznej. W przypadku zastąpienia r-HuEPO produktem Aranesp należy co tydzień lub raz na dwa tygodnie monitorować stężenie hemoglobiny, a lek podawać tą samą drogą. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać tak, by utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeśli, aby utrzymać stężenie hemoglobiny na poziomie wartości docelowych, konieczne jest dostosowywanie dawki leku, zaleca się zwiększanie/zmniejszanie dawki o około 25%. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie dializami podczas terapii produktem Aranesp powinni być ściśle monitorowani w celu kontroli właściwego stężenia hemoglobiny. Po każdym dostosowaniu dawki produktu lub zmianie schematu leczenia należy oznaczać stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie. W okresie leczenia podtrzymującego nie należy zmieniać dawki produktu częściej niż raz na dwa tygodnie. W przypadku zmiany drogi podania produktu dawka powinna być taka sama, należy jednak monitorować stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie tak, by dostosowując odpowiednio dawkę można było utrzymać stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Leczenie objawowej niedokrwistości wywołanej chemioterapią u pacjentów z chorobą nowotworową W celu uzyskania podwyższenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacjentom z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) produkt Aranesp należy podawać drogą podskórną. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu wartości docelowych stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 500 μg (6,75 μg/kg mc.), podawanej raz na trzy tygodnie lub można również podawać dawkę 2,25 μg/kg mc. raz na tydzień. Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsze leczenie może również okazać się nieskuteczne. Leczenie produktem Aranesp należy przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Jeśli cel leczenia danego pacjenta został osiągnięty, dawkę należy zmniejszyć o 25-50% tak, by mieć pewność, że aby utrzymać stężenie hemoglobiny pozwalające opanować objawy niedokrwistości, produkt Aranesp podawany jest w najmniejszej zatwierdzonej dawce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy uwzględnić właściwe dostosowanie dawki w zakresie od 500 μg, przez 300 μg do 150 μg. Pacjentów należy ściśle obserwować i jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę powinno się zmniejszyć o około 25-50%. W przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy na pewien czas wstrzymać leczenie produktem Aranesp. Leczenie należy wznowić po obniżeniu stężenia hemoglobiny co najmniej do wartości 12 g/dl (7,5 mmol/l), podając lek w dawce o 25% mniejszej niż poprzednio. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25 do 50%. Sposób podawania Aranesp może być podawany podskórnie przez pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia ampułko-strzykawki. Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aranesp we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym należy podawać wyłącznie podskórnie. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowego do użycia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia fiolki. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne W celu poprawienia kontroli nad przepisywanymi pacjentom czynnikami pobudzającymi erytropoezę, należy w karcie pacjenta wyraźnie zanotować (lub udokumentować) nazwę handlową podanego czynnika pobudzającego erytropoezę. U wszystkich pacjentów, szczególnie w pierwszych fazach leczenia produktem Aranesp, należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi. W razie trudności z utrzymaniem właściwego ciśnienia krwi, mimo stosowania odpowiednich metod leczenia, stężenie hemoglobiny można zmniejszyć, redukując dawkę lub przerywając podawanie produktu Aranesp (patrz punkt 4.2). U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek leczonych produktem Aranesp były obserwowane przypadki ciężkiego nadciśnienia, w tym przełom nadciśnieniowy, encefalopatia nadciśnieniowa i drgawki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W celu zapewnienia skutecznej erytropoezy, u wszystkich pacjentów przed leczeniem oraz w jego trakcie należy oznaczyć parametry gospodarki żelazem i, jeśli to konieczne, zastosować suplementację żelaza. Brak odpowiedzi na leczenie za pomocą produktu Aranesp powinien skłaniać do poszukiwania czynników przyczynowych. Ponieważ niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B12 zmniejsza skuteczność działania czynników pobudzających erytropoezę, dlatego należy go najpierw skorygować. Ponadto reakcja układu erytropoetycznego może być zaburzona w przypadku wielokrotnych zakażeń, schorzeń zapalnych, urazów, utajonej utraty krwi, hemolizy, ciężkiego zatrucia glinem, współistniejących chorób hematologicznych lub włóknienia szpiku kostnego. Badanie poziomu retikulocytów powinno zostać wzięte pod uwagę jako element postępowania diagnostycznego.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Jeśli najczęstsze przyczyny braku skuteczności prowadzonego leczenia są wykluczone i u pacjenta stwierdzana jest retikulocytoza, powinno zostać rozważone przeprowadzenie badania szpiku kostnego. Jeśli obraz szpiku odpowiada obrazowi wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA), należy przeprowadzić badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko erytropoetynie. U pacjentów leczonych epoetynami zgłaszano przypadki ciężkich niepożądanych reakcji skórnych (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN). Cięższe przypadki zaobserwowano po stosowaniu epoetyn długodziałających. W momencie przepisywania produktu pacjentów należy poinformować o oznakach i objawach oraz dokładnie monitorować pod kątem reakcji skórnych.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zaobserwowania oznak i objawów sugerujących wystąpienie tych reakcji należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Aranesp i rozważyć alternatywne leczenie. U pacjentów, u których z powodu stosowania produktu Aranesp wystąpiły przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS oraz TEN, nie należy nigdy więcej stosować produktu Aranesp. W przebiegu leczenia czynnikami pobudzającymi erytropoezę, w tym produktem Aranesp, opisywano przypadki występowania aplazji układu czerwonokrwinkowego wywołanej neutralizującymi przeciwciałami skierowanymi przeciwko erytropoetynie. Przypadki takie obserwowano przeważnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którym lek podawano podskórnie. Wykazano, że te przeciwciała reagują krzyżowo ze wszystkimi białkami odgrywającymi rolę w procesie erytropoezy.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podejrzewa się obecność przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko erytropoetynie, nie należy rozpoczynać leczenia za pomocą produktu Aranesp (patrz punkt 4.8). Paradoksalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wystąpienie ciężkiej niedokrwistości związanej z małą liczbą retikulocytów powinno spowodować przerwanie leczenia epoetyną i przeprowadzenie testów na obecność przeciwciał przeciwko erytropoetynie. Opisywano przypadki pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem i rybawiryną, u których stosowano jednocześnie epoetyny. Nie są one zarejestrowane w leczeniu niedokrwistości związanej z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Ze względu na to, że czynna choroba wątroby stanowiła kryterium wykluczające we wszystkich badaniach produktu Aranesp, brak danych dotyczących leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ uważa się, że eliminacja darbepoetyny alfa i r-HuEPO zachodzi głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność stosując Aranesp u pacjentów ze schorzeniami wątroby. Ponadto należy zachować ostrożność podając Aranesp pacjentom z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Stosowanie produktu Aranesp przez zdrowe osoby może prowadzić do nadmiernego zwiększenia liczby krwinek. Może to powodować zagrażające życiu powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego. Nasadka na igłę w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu), która może powodować reakcje alergiczne. Aranesp należy używać ostrożnie u pacjentów z padaczką. U pacjentów otrzymujących Aranesp raportowano występowanie drgawek. Należy starannie rozważyć zgłoszone ryzyko zakrzepowych incydentów naczyniowych (ang.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

thrombotic vascular events, TVE) w odniesieniu do korzyści płynących z leczenia darbepoetyną alfa, w szczególności u pacjentów z wcześniej występującymi czynnikami ryzyka dla TVE, w tym otyłością i TVE w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej, udar naczyniowy mózgu). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek stężenie hemoglobiny należy utrzymywać na poziomie nie większym niż górna granica zakresu docelowych wartości stężeń zalecanych w punkcie 4.2. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie ryzyka zgonu, wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych, w tym udaru, oraz zakrzepicy dostępu naczyniowego w przypadku, gdy zakładane docelowe stężenie hemoglobiny podczas stosowania czynników pobudzających erytropoezę było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek podczas zwiększania dawek produktu Aranesp należy zachować ostrożność, ponieważ duża kumulacja dawki epoetyny może być związana ze zwiększonym ryzykiem zgonu, wystąpieniem ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych. U pacjentów, u których pomimo leczenia epoetyną, występuje niskie stężenie hemoglobiny, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny słabej odpowiedzi na leczenie (patrz punkty 4.2 i 5.1). W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano istotnych korzyści w związku ze stosowaniem epoetyn, jeśli wartość stężenia hemoglobiny była większa od tej, która konieczna jest do opanowania objawów niedokrwistości i uniknięcia przetoczenia krwi. U wszystkich pacjentów, u których stężenie ferrytyny w surowicy jest mniejsze niż 100 µg/l lub wysycenie transferyny jest mniejsze niż 20%, zaleca się suplementację żelaza. Podczas podawania produktu Aranesp należy w regularnych odstępach czasu monitorować stężenie potasu w surowicy.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Wprawdzie opisywano zwiększenie stężenia potasu u niewielkiej liczby pacjentów otrzymujących Aranesp, jednak nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. W razie stwierdzenia zwiększającego się lub zbyt dużego stężenia potasu, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Aranesp do czasu skorygowania stężenia potasu. Pacjenci z chorobą nowotworową Wpływ na wzrost guza Epoetyny są czynnikami wzrostu przede wszystkim stymulującymi produkcję erytrocytów. Receptory dla erytropoetyny mogą znajdować się na powierzchni różnych komórek nowotworowych. Podobnie jak w przypadku wszystkich czynników wzrostu istnieje obawa, że epoetyny mogą stymulować wzrost guzów nowotworowych. W kilku kontrolowanych badaniach u pacjentów z niedokrwistością w przebiegu choroby nowotworowej nie wykazano, by zastosowanie epoetyn powodowało wydłużenie czasu całkowitego przeżycia czy zmniejszenie ryzyka progresji nowotworu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że zastosowanie produktu Aranesp i innych czynników pobudzających erytropoezę wiąże się z:  skróceniem czasu, jaki upłynie do momentu stwierdzenia progresji nowotworu u pacjentów z rakiem głowy i szyi w zaawansowanym stadium rozwoju klinicznego poddawanych radioterapii, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny jest większe niż 14 g/dl (8,7 mmol/l); niewskazane jest stosowanie leków pobudzających erytropoezę w tej populacji pacjentów;  skróceniem czasu całkowitego przeżycia i zwiększeniem ryzyka zgonu w okresie 4 miesięcy w związku z progresją choroby u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi stosujących chemioterapię, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny wynosi 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);  zwiększeniem ryzyka zgonu, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny wynosi 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z czynną chorobą nowotworową niepoddawanych radioterapii ani chemioterapii; niewskazane jest stosowanie leków pobudzających erytropoezę w tej populacji pacjentów;  obserwowanym 9% zwiększeniem ryzyka wystąpienia progresji choroby lub zgonu w grupie przyjmującej epoetynę alfa w skojarzeniu z leczeniem standardowym (z analizy początkowej) oraz 15% zwiększeniem ryzyka, którego nie można statystycznie wykluczyć u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi stosujących chemioterapię, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny wynosi od 10 do 12 g/dl (6,2 do 7,5 mmol/l);  brakiem skuteczności stosowania darbepoetyny alfa względem placebo w odniesieniu do całkowitego przeżycia i przeżycia bez progresji choroby u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc w stadium zaawansowanym stosujących chemioterapię, jeśli zakładane docelowe stężenie hemoglobiny wynosi 12 g/dl (7,5 mmol/l) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W świetle powyższego, w niektórych sytuacjach klinicznych przetoczenie krwi powinno być preferowaną metodą leczenia niedokrwistości u pacjentów z chorobą nowotworową. Decyzja o podaniu rekombinowanych erytropoetyn powinna opierać się na ocenie ryzyka i korzyści, indywidualnej ocenie stanu pacjenta, biorąc pod uwagę stan kliniczny. W tej ocenie powinny być uwzględnione takie dane, jak typ nowotworu i stadium jego rozwoju; stopień anemizacji, oczekiwane przeżycie, środowisko w którym leczony jest pacjent oraz osobiste preferencje pacjenta (patrz punkt 5.1). W przypadku stężenia hemoglobiny przekraczającego 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacjentów z guzami litymi lub złośliwymi rozrostami układu limfatycznego, należy ściśle stosować instrukcje dotyczące dostosowania dawki, opisane w punkcie 4.2. Pozwala to zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych. W regularnych odstępach czasu należy również monitorować liczbę płytek krwi i stężenie hemoglobiny.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych nie wskazują na występowanie interakcji darbepoetyny alfa z innymi substancjami. Niemniej jednak istnieje ryzyko wystąpienia interakcji z substancjami wykazującymi silne powinowactwo do krwinek czerwonych, np. cyklosporyną lub takrolimusem. W przypadku stosowania terapii skojarzonej z produktem Aranesp i jedną z tych substancji, należy monitorować ich stężenie we krwi, a w przypadku zwiększenia stężenia hemoglobiny – dostosować ich dawkę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających i właściwie kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu Aranesp u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego, szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu ani na rozwój noworodka. Nie stwierdzono wpływu na płodność. Należy zachować ostrożność przepisując Aranesp kobietom w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Aranesp przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Aranesp biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aranesp nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące działania niepożądane określono jako związane z podawaniem produktu Aranesp: nadciśnienie tętnicze, udar, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, drgawki, reakcje alergiczne, wysypka/rumień i aplazja układu czerwonokrwinkowego (ang. pure red cell aplasia, PRCA), patrz punkt 4.4. W badaniach, w których Aranesp podawano za pomocą wstrzyknięcia podskórnego stwierdzono, że ból w miejscu wstrzyknięcia był związany z leczeniem. Dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia był przemijający, o niewielkim nasileniu i występował najczęściej po pierwszym wstrzyknięciu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została określona poniżej zgodnie z systemem klas układów i narządów oraz częstością występowania, która została opisana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Dane dotyczące pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek oraz pacjentów z chorobą nowotworową zostały przedstawione oddzielnie, odzwierciedlając odmienny profil działań niepożądanych. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek Opublikowano dane dotyczące kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 1357 pacjentów, 766 otrzymywało Aranesp a 591 — r-HuEPO. W grupie pacjentów, którym podawano Aranesp 83% osób było dializowanych, a 17% — niedializowanych. Udar został określony jako działanie niepożądane w dodatkowym badaniu klinicznym (TREAT, patrz punkt 5.1). Na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono, że częstość występowania działań niepożądanych wynosi:

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Częstość nieznana2	Aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Nadwrażliwośća
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Udarb
Niezbyt często1	Drgawki
Zaburzenia serca	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zdarzeniazakrzepowo-zatorowec
Niezbyt często1	Zakrzepica dostępu naczyniowego związanaz dializąd
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka/rumieńe
Częstość nieznana2	SJS/TEN, rumień wielopostaciowy, pęcherze,złuszczanie się skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Ból w miejscu wstrzyknięcia
Niezbyt często1	Siniak w miejscu wstrzyknięcia Krwawienie w miejscuwstrzyknięcia

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Źródło: obejmuje 5 randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą i aktywną grupą kontrolną (970200, 970235, 980117, 980202 i 980211) z wyjątkiem działania niepożądanego w postaci udaru, rozpoznanego jako działanie niepożądane w badaniu TREAT (badanie 20010184). 1. Działania niepożądane rozpoznane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Według wytycznych Charakterystyki Produktu Leczniczego (wersja 2, wrzesień 2009 r.) częstość występowania działań niepożądanych rozpoznanych po wprowadzeniu produktu do obrotu określono z użyciem „zasady trzech”. 2. Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. a Zdarzenia nadwrażliwości obejmują wszystkie zdarzenia zawarte w standaryzowanych zapytaniach MedDRA. b Zdarzenia udaru obejmują (preferowana terminologia) udar krwotoczny, udar niedokrwienny, udar naczyniowy mózgu oraz ewolucję udaru. c Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obejmują (preferowana terminologia) zator tętniczy, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepicę, zakrzepicę żylną kończyny.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

d Zakrzepica dostępu naczyniowego związana z dializą obejmuje wszystkie działania niepożądane zawarte w zapytaniach medycznych zdefiniowanych przez firmę Amgen. e Zdarzenia niepożądane w postaci wysypki/rumienia obejmują (preferowana terminologia) wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę grudkowatą, wysypkę uogólnioną, rumień. Pacjenci z chorobą nowotworową Działania niepożądane zostały określone na podstawie zbiorczych danych z ośmiu randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo, w których stosowano Aranesp. W wymienionych badaniach wzięło udział 4630 pacjentów (2888 przyjmujących Aranesp, 1742 — placebo), włączonych ze względu na obecność guzów litych (np. rak płuca, piersi, jelita grubego, jajnika) i złośliwych nowotworów limfatycznych (np. chłoniak, szpiczak mnogi). Na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych i danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono, że częstość występowania działań niepożądanych wynosi:

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo często	Nadwrażliwośća
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często1	Drgawki
Zaburzenia serca	Często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zdarzeniazatorowo-zakrzepoweb, w tym zator tętnicy płucnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka/rumieńc
Częstość nieznana2	SJS/TEN, rumieńwielopostaciowy, pęcherze, złuszczanie się skóry
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Obrzękid
Często	Ból w miejscu wstrzyknięciae
Niezbyt często1	Siniak w miejscu wstrzyknięcia Krwawienie w miejscuwstrzyknięcia

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Według wytycznych Charakterystyki Produktu Leczniczego (wersja 2, wrzesień 2009 r.) częstość występowania działań niepożądanych rozpoznanych po wprowadzeniu produktu do obrotu określono z użyciem „zasady trzech”. 2. Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Źródło: obejmuje 8 randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (980291 – schemat 1 i 2, 980297, 990114, 20000161, 20010145, 20030232 i 20070782). a Zdarzenia nadwrażliwości obejmują wszystkie zdarzenia zawarte w standaryzowanych zapytaniach MedDRA. b Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obejmują (preferowana terminologia) zator, zakrzepicę, zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę żył szyjnych, zakrzepicę żylną, zakrzepicę tętniczą, zakrzepicę żył miednicy, zator obwodowy, zator tętnicy płucnej, a także zakrzepicę wynikającą z problemów związanych ze stosowaniem produktów w leczeniu standardowym.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

c Działania niepożądane w postaci wysypki obejmują (preferowana terminologia) wysypkę, wysypkę ze świądem, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamistą, rumień, wysypkę złuszczającą, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę pęcherzykową, a także wysypkę krostkową wynikającą z zakażeń i zarażeń pasożytniczych w leczeniu standardowym. d Obrzęki obejmują (preferowana terminologia) obrzęki obwodowe, obrzęki, obrzęki uogólnione, obrzęki wywołane chorobą serca, obrzęki twarzy. e Działania niepożądane w postaci bólu w miejscu wstrzyknięcia obejmują (preferowana terminologia) ból w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu podania, ból w miejscu cewnikowania, ból w miejscu podawania infuzji oraz ból związany z nakłuciem naczynia. Omówienie wybranych działań niepożądanych Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek biorących udział w badaniu TREAT często raportowano udar (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Raportowano pojedyncze przypadki aplazji wywołanej neutralizującymi przeciwciałami skierowanymi przeciwko erytropoetynie, przeważnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, stosujących Aranesp podskórnie. W przypadku zdiagnozowania PRCA leczenie produktem Aranesp musi zostać przerwane, a pacjenta nie należy przestawiać na inną rekombinowaną erytropoetynę (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych z badań klinicznych częstość reakcji nadwrażliwości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek została oceniona jako bardzo częsta. Reakcje nadwrażliwości były również bardzo częste w grupie otrzymującej placebo. Po wprowadzeniu do obrotu raportowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy, alergiczny skurcz oskrzeli, wysypkę skórną i pokrzywkę związaną z darbepoetyną alfa.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki ciężkich niepożądanych reakcji skórnych (SCARs), mogących zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4). U pacjentów otrzymujących darbepoetynę alfa były raportowane drgawki (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek została oszacowana jako niezbyt częsta. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie zgłaszano zdarzenia zakrzepicy dostępu naczyniowego (takie jak powikłania w miejscu dostępu naczyniowego, zakrzepica przetoki tętniczo-żylnej, zakrzepica w przeszczepie, zakrzepica przetoki, powikłania w miejscu przetoki tętniczo-żylnej itp.). Na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania została oszacowana jako niezbyt częsta.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Pacjenci z chorobą nowotworową Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z chorobą nowotworową obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania zarówno u pacjentów z chorobą nowotworową, jak i w grupie otrzymującej placebo została oszacowana jako częsta. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z chorobą nowotworową obserwowano reakcje nadwrażliwości. Na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania wszystkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów z chorobą nowotworową została oszacowana jako bardzo częsta. Reakcje nadwrażliwości były również bardzo częste w grupie otrzymującej placebo. Raportowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcję anafilaktyczną, obrzęk naczynioruchowy, alergiczny skurcz oskrzeli, wysypkę skórną i pokrzywkę związaną z darbepoetyną alfa.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Zgłaszano przypadki ciężkich niepożądanych reakcji skórnych (SCARs), mogących zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących darbepoetynę alfa raportowano drgawki (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych z badań klinicznych częstość występowania u pacjentów z chorobą nowotworową została oszacowana jako niezbyt częsta. Drgawki występowały często w grupie otrzymującej placebo. Dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek We wszystkich badaniach klinicznych z udziałem dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek nie stwierdzono żadnych dodatkowych zdarzeń niepożądanych w grupie pediatrycznej w porównaniu ze zgłaszanymi wcześniej u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie została określona maksymalna ilość produktu Aranesp, która może być podawana bezpiecznie w dawce pojedynczej lub wielokrotnej. Jeśli stężenie hemoglobiny nie jest dokładnie monitorowane i dawkowanie odpowiednio dostosowane, w wyniku stosowania produktu Aranesp może wystąpić policytemia. Po przedawkowaniu produktu Aranesp obserwowano przypadki ciężkiego nadciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia policytemii należy tymczasowo przerwać podawanie produktu Aranesp (patrz punkt 4.2). Jeśli istnieją wskazania kliniczne, można wykonać flebotomię.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w leczeniu niedokrwistości, Inne leki stosowane w leczeniu niedokrwistości. Kod ATC: B03XA02. Mechanizm działania Ludzka erytropoetyna stanowi endogenny hormon glikoproteinowy, główny czynnik regulujący erytropoezę poprzez swoistą interakcję z receptorem erytropoetyny w komórkach macierzystych erytropoezy w szpiku kostnym. Erytropoetyna jest wytwarzana głównie w nerkach, a jej stężenie jest regulowane również w tym narządzie, w odpowiedzi na zmieniające się wysycenie tkanek tlenem. Wytwarzanie endogennej erytropoetyny jest zaburzone u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. W tej grupie chorych główną przyczyną niedokrwistości jest niedobór erytropoetyny. Etiologia niedokrwistości u pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej jest wieloczynnikowa i obejmuje głównie niedobór erytropoetyny oraz zmniejszoną odpowiedź komórek macierzystych erytropoezy na endogenną erytropoetynę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rezultat działania farmakodynamicznego Mechanizm pobudzania erytropoezy przez darbepoetynę alfa jest taki sam, jak w przypadku hormonu endogennego. Darbepoetyna alfa posiada pięć łańcuchów węglowodanowych, których części N-końcowe są połączone wiązaniami sieciowymi, natomiast hormon endogenny i rekombinowane ludzkie erytropoetyny (r-HuEPO) posiadają trzy łańcuchy. Budowa cząsteczkowa pozostałych reszt cukrowych jest identyczna jak w przypadku endogennego hormonu. Z uwagi na większą zawartość węglowodanów, darbepoetyna alfa charakteryzuje się dłuższym całkowitym okresem półtrwania w porównaniu z r-HuEPO i co za tym idzie, większą aktywnością w warunkach in vivo . Mimo różnic w budowie cząsteczkowej, darbepoetyna alfa wykazuje wysoką swoistość wobec receptora dla erytropoetyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wystąpiło większe ryzyko zgonu i ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych przy zastosowaniu czynników pobudzających erytropoezę w celu osiągnięcia wyższych stężeń hemoglobiny w porównaniu z zastosowaniem ich w celu osiągnięcia niższych stężeń hemoglobiny [13,5 g/dl (8,4 mmol/l) w porównaniu z 11,3 g/dl (7,1 mmol/l); 14 g/dl (8,7 mmol/l) w porównaniu z 10 g/dl (6,2 mmol/l)].

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym badaniu (n = 358), z podwójnie ślepą próbą, porównującym schematy dawkowania darbepoetyny alfa raz na dwa tygodnie i raz w miesiącu u niedializowanych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wykazano, że podawanie darbepoetyny alfa raz w miesiącu w celu skorygowania niedokrwistości było nie mniej skuteczne niż dawkowanie raz na dwa tygodnie. Mediana (1. kwartyl, 3. kwartyl) czasu do uzyskania poprawy stężenia hemoglobiny (≥ 10,0 g/dl i zwiększenie o ≥ 1,0 g/dl względem wartości początkowej) wyniosła 5 tygodni zarówno dla schematu dawkowania raz na dwa tygodnie (3 tygodnie, 7 tygodni), jak i dawkowania raz w miesiącu (3 tygodnie, 9 tygodni). W trakcie ocenianego okresu (29.-33. tydzień), średnia (95% CI) tygodniowa dawka równoważna wyniosła 0,20 (0,17; 0,24) μg/kg mc. w ramieniu dawkowania raz na dwa tygodnie i 0,27 (0,23; 0,32) μg/kg mc. w ramieniu dawkowania raz w miesiącu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym badaniu (TREAT), z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 4038 niedializowanych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, cukrzycą typu 2. i stężeniem hemoglobiny ≤ 11 g/dl stosowano leczenie darbepoetyną alfa do uzyskania docelowego stężenia hemoglobiny wynoszącego 13 g/dl lub podawano placebo (z możliwością podania darbepoetyny alfa przy stężeniu hemoglobiny poniżej 9 g/dl). W badaniu nie osiągnieto żadnego z pierwszorzędowych celów polegających na wykazaniu zmniejszenia ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych (darbepoetyna alfa w porównaniu z placebo; współczynnik ryzyka 1,05, 95% CI (0,94; 1,17)) bądź, zmniejszenia ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub zmniejszenia ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (darbepoetyna alfa w porównaniu z placebo; współczynnik ryzyka 1,06, 95% CI (0,95; 1,19)).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie poszczególnych składowych złożonych punktów końcowych uzyskano następujące wartości współczynnika ryzyka (95% CI): zgon 1,05 (0,92; 1,21), zastoinowa niewydolność serca 0,89 (0,74; 1,08), zawał mięśnia sercowego 0,96 (0,75; 1,23), udar 1,92 (1,38; 2,68), hospitalizacja z powodu niedokrwienia mięśnia sercowego 0,84 (0,55; 1,27), schyłkowa niewydolność nerek 1,02 (0,87; 1,18). Przeprowadzono zbiorczą analizę post-hoc danych pochodzących z badań klinicznych z czynnikami stymulującymi erytropoezę w populacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (leczonych dializami, nieleczonych dializami, z cukrzycą i bez współistniejącej cukrzycy). Zaobserwowano tendencję do zwiększonego ryzyka zgonu ze wszystkich przyczyn oraz z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, które było związane z wyższymi, skumulowanymi dawkami czynnika stymulującego erytropoezę, bez związku ze współistnieniem cukrzycy bądź z leczeniem dializami (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem 114 dzieci w wieku od 2 do 18 lat z przewlekłą niewydolnością nerek, leczonych lub nieleczonych dializami, z anemią (stężenie hemoglobiny < 10,0 g/dl) i nieleczonych uprzednio czynnikami stymulującymi erytropoezę, zastosowano darbepoetynę alfa raz w tygodniu (n = 58) lub raz na dwa tygodnie (n = 56), w celu uzyskania poprawy w przebiegu anemii. Stężenie hemoglobiny zostało skorygowane do ≥ 10 g/dl u > 98% dzieci otrzymujących darbepoetynę alfa raz w tygodniu (p < 0,001) i u 84% dzieci otrzymujących darbepoetynę alfa raz na 2 tygodnie (p = 0,293). W momencie osiągnięcia stężenia hemoglobiny ≥ 10,0 g/dl średnia dawka w przeliczeniu na kilogram masy ciała wynosiła 0,48 (0,24) µg/kg mc. (zakres: 0,0 do 1,7 µg/kg mc.) raz w tygodniu dla grupy otrzymującej produkt raz na tydzień i 0,76 (0,21) µg/kg mc. (zakres: 0,3 do 1,5 µg/kg mc.) na dwa tygodnie dla grupy otrzymującej produkt raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym z udziałem 124 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą chorobą nerek, leczonych lub nieleczonych dializami w wieku od 1 do 18 lat, pacjenci, którzy uzyskali stabilne stężenie hemoglobiny po zastosowaniu epoetyny alfa zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej darbepoetynę alfa stosowaną raz w tygodniu (podskórnie lub dożylnie) przy użyciu współczynnika konwersji na dawkę 238 j.m.: 1 µg lub grupy kontynuującej podawanie epoetyny alfa przy zastosowaniu aktualnej dawki, częstotliwości i drogi podania. Główny punkt końcowy [zmiana stężenia hemoglobiny pomiędzy poziomem odniesienia i poziomem okresu oceny (tydzień 21.-28.)] był porównywalny między grupami. Na początku badania średnie stężenie hemoglobiny dla rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny i darbepoetyny alfa wynosiło odpowiednio 11,1 (SD 0,7) g/dl i 11,3 (SD 0,6) g/dl. Średnie stężenie hemoglobiny w 28. tygodniu dla r-HuEPO i darbepoetyny alfa wynosiło odpowiednio 11,1 (SD 1,4) g/dl i 11,1 (SD 1,1) g/dl.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu obserwacyjnym prowadzonym w Europie włączono 319 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą chorobą nerek [13 (4,1%) pacjentów w wieku < 1. roku życia, 83 (26,0%) pacjentów w wieku 1 < 6 lat, 90 (28,2 %) pacjentów w wieku 6 < 12 lat i 133 (41,7%) pacjentów w wieku ≥ 12 lat] przyjmujących darbepoetynę alfa, średnie stężenie hemoglobiny wynosiło pomiędzy 11,3 i 11,5 g/dl, a średnie dawki darbepoetyny alfa w przeliczeniu na kilogram masy ciała pozostały względnie stałe (od 2,31 µg/kg mc./miesiąc i 2,67 µg/kg mc./miesiąc) w czasie trwania badania dla całej badanej populacji. W badaniach nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy profilem bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży a uprzednio raportowanym u dorosłych pacjentów (patrz punkt 4.8). Pacjenci z chorobą nowotworową otrzymujący chemioterapię EPO-ANE-3010 — randomizowane, wieloośrodkowe badanie otwarte przeprowadzone z udziałem 2098 kobiet z niedokrwistością i przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię pierwszego i drugiego rzutu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Było to badanie równoważności opracowane z myślą o wykluczeniu 15% zwiększenia ryzyka progresji guza lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa w skojarzeniu z leczeniem standardowym w porównaniu z samym leczeniem standardowym. W momencie zakończenia gromadzenia danych klinicznych mediana czasu przeżycia bez progresji choroby według oceny progresji choroby przez badacza wynosiła 7,4 miesiąca w każdej grupie leczenia (współczynnik ryzyka 1,09; 95% CI: 0,99; 1,20), co wskazuje, że nie osiągnięto celu badania. Znacznie mniej pacjentów otrzymało przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych w grupie przyjmującej epoetynę alfa w skojarzeniu z leczeniem standardowym (5,8% w porównaniu z 11,4%), jednak w tej grupie leczenia u znacznie większej liczby pacjentów wystąpiły zakrzepowe zdarzenia naczyniowe (2,8% w porównaniu z 1,4%). Podczas analizy końcowej zgłoszono 1653 zgony.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie przyjmującej epoetynę alfa w skojarzeniu z leczeniem standardowym wyniosła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18,0 miesiącami w grupie przyjmującej tylko leczenie standardowe (współczynnik ryzyka 1,07; 95% CI: 0,97; 1,18). Mediana czasu do progresji choroby na podstawie oceny progresji choroby przez badacza wyniosła 7,5 miesiąca w grupie przyjmującej epoetynę alfa w skojarzeniu z leczeniem standardowym oraz 7,5 miesiąca w grupie przyjmującej tylko leczenie standardowe (współczynnik ryzyka 1,099; 95% CI: 0,998; 1,210). Mediana czasu do progresji choroby na podstawie oceny progresji choroby przez niezależną komisję wyniosła 8,0 miesiący w grupie przyjmującej epoetynę alfa w skojarzeniu z leczeniem standardowym oraz 8,3 miesiąca w grupie przyjmującej tylko leczenie standardowe (współczynnik ryzyka 1,033; 95% CI: 0,924; 1,156).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym z placebo i podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 314 pacjentów z rakiem płuca otrzymujących chemioterapię z cisplatyną, stwierdzono znaczne zmniejszenie konieczności przetoczeń krwi (p < 0,001). W badaniach klinicznych wykazano, że działanie darbepoetyny alfa po podaniu pojedynczej dawki co trzy tygodnie, co dwa tygodnie lub co tydzień jest podobne i nie wymaga zwiększenia dawki całkowitej. Bezpieczeństwo i skuteczność leczenia produktem Aranesp podawanym raz na 3 tygodnie w celu zmniejszenia konieczności wykonania przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych u chorych poddawanych chemioterapii oceniono w randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Przeprowadzono je z udziałem 705 pacjentów z niedokrwistością i nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nowotworów pochodzenia szpikowego), otrzymujących wielocykliczną chemioterapię.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów losowo przydzielano do dwóch grup; otrzymujących Aranesp w dawce 500 µg raz na 3 tygodnie, lub – 2,25 µg/kg mc. raz na tydzień. W obu grupach zmniejszono dawkę o 40% w stosunku do pierwotnej (np. do 300 µg w dawkowaniu raz na 3 tygodnie i 1,35 µg/kg mc. w grupie leczonej raz na tydzień), jeżeli stężenie hemoglobiny zwiększyło się o więcej niż 1 g/l w ciągu 14 dni. W grupie otrzymującej Aranesp raz na 3 tygodnie 72% pacjentów wymagało zmniejszenia dawki, a w grupie leczonej raz na tydzień – 75% pacjentów. Badanie to potwierdza, że podawanie stałej dawki 500 µg produktu Aranesp raz na 3 tygodnie jest porównywalne z dawkowaniem raz na tydzień w odniesieniu do pacjentów otrzymujących przynajmniej jedno przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych od tygodnia piątego do końca cyklu leczenia.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W prospektywnym, randomizowanym badaniu klinicznym z placebo i podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 344 pacjentów z niedokrwistością, otrzymujących chemioterapię z powodu złośliwych procesów rozrostowych układu chłonnego, stwierdzono znaczne zmniejszenie konieczności przetoczeń krwi i poprawę odpowiedzi hemoglobiny na leczenie (p < 0,001). Stwierdzono także złagodzenie objawów zmęczenia mierzonych za pomocą funkcjonalnej skali zmęczenia podczas leczenia przeciwnowotworowego (Functional Assessment of Cancer Therapy-fatigue – FACT-fatigue). Erytropoetyny są czynnikami wzrostu przede wszystkim stymulującymi produkcję erytrocytów. Receptory dla erytropoetyny mogą znajdować się na powierzchni różnych komórek nowotworowych. W pięciu dużych kontrolowanych badaniach, przeprowadzonych z udziałem 2833 pacjentów, oceniano czas przeżycia i progresję nowotworu; cztery z nich były badaniami z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, a jedno – badaniem otwartym.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Do dwóch z nich rekrutowano pacjentów stosujących chemioterapię. W dwóch badaniach docelowe stężenie hemoglobiny wynosiło > 13 g/dl; w pozostałych trzech 12-14 g/dl. W badaniu otwartym nie stwierdzono żadnej różnicy odnośnie czasu całkowitego przeżycia między grupą pacjentów leczonych rekombinowaną ludzką erytropoetyną a grupą kontrolną. W czterech badaniach z grupą kontrolną placebo współczynniki ryzyka dla całkowitego przeżycia wahały się w zakresie od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. W badaniach tych wykazano niewytłumaczalne, konsekwentne i statystycznie istotne zwiększenie śmiertelności u pacjentów z niedokrwistością towarzyszącą różnym często spotykanym nowotworom, przyjmujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę, w porównaniu z grupą kontrolną. Wyniku oceny czasu całkowitego przeżycia uzyskanego w tych badaniach nie można w sposób zadowalający wytłumaczyć istnieniem różnic w częstości występowania zakrzepicy i pokrewnych powikłań między pacjentami przyjmującymi rekombinowaną ludzką erytropoetynę a grupą kontrolną.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 3. z podwójnie ślepą próbą z udziałem 2549 dorosłych pacjentów z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię w ramach leczenia niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) w stadium zaawansowanym, pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grup przyjmujących darbepoetynę alfa lub placebo i leczono do osiągnięcia maksymalnego stężenia hemoglobiny 12 g/dl. Wyniki wykazały równoważność pierwszorzędowego punktu końcowego całkowitego czasu przeżycia z medianą czasu przeżycia wynoszącą w przypadku darbepoetyny alfa i placebo odpowiednio 9,5 miesiąca i 9,3 miesiąca (stratyfikowany współczynnik ryzyka 0,92; 95% CI: 0,83–1,01). Drugorzędowy punkt końcowy przeżycia bez progresji choroby wynosił odpowiednio 4,8 miesiąca i 4,3 miesiąca (stratyfikowany współczynnik ryzyka 0,95; 95% CI: 0,87–1,04), wykluczając wstępnie zdefiniowane 15% zwiększenie ryzyka.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono również systematyczną analizę danych ponad 9000 pacjentów z chorobą nowotworową uczestniczących w 57 badaniach klinicznych. W metaanalizie danych dotyczących czasu całkowitego przeżycia uzyskano współczynnik ryzyka rzędu 1,08 na korzyść grupy kontrolnej (95% przedział ufności: 0,99, 1,18; 42 badania, 8167 pacjentów). U pacjentów leczonych rekombinowaną ludzką erytropoetyną obserwowano zwiększenie ryzyka względnego wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych (RR 1,67; 95% przedział ufności: 1,35, 2,06; 35 badań, 6769 pacjentów). Jest to zatem konsekwentny dowód wskazujący na możliwość wyrządzenia istotnej szkody pacjentom z chorobą nowotworową leczonym rekombinowaną ludzką erytropoetyną. Nie wiadomo, w jakim stopniu powyższe rezultaty można przełożyć na zalecenia, dotyczące podawania rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny pacjentom z chorobą nowotworową, stosującym chemioterapię w celu uzyskania docelowego stężenia hemoglobiny nie większego niż 13 g/dl, ponieważ do analizy włączono dane niewielkiej liczby pacjentów z tej populacji.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wykonano również analizę uwzględniającą dane poszczególnych chorych obejmującą ponad 13 900 pacjentów z nowotworami złośliwymi (leczonych chemio-, radio-, chemioradioterapią lub nieleczonych), uczestniczących w 53 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących różnych epoetyn. W wyniku przeprowadzenia metaanalizy danych dotyczących całkowitego przeżycia uzyskano punktowe oszacowanie hazardu względnego (ang. hazard ratio), które wyniosło 1,06 na korzyść grup kontrolnych (95% CI: 1,00; 1,12; 53 badania obejmujące 13 933 pacjentów), a u pacjentów z nowotworami otrzymujących chemioterapię hazard względny dla całkowitego przeżycia wyniósł 1,04 (95% CI: 0,97; 1,11; 38 badań obejmujących 10 441 pacjentów). Metaanalizy wskazują także konsekwentnie na znaczące zwiększenie ryzyka względnego zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z nowotworami złośliwymi otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z uwagi na większą zawartość węglowodanów, stężenie darbepoetyny alfa w krążeniu utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia stymulacji erytropoezy dłużej, niż po podaniu równoważnej dawki r-HuEPO. Dzięki temu rzadsze dawkowanie darbepoetyny umożliwia uzyskanie tej samej odpowiedzi biologicznej. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek Właściwości farmakokinetyczne darbepoetyny alfa analizowano w badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, otrzymujących lek dożylnie lub podskórnie. Całkowity okres półtrwania darbepoetyny alfa wynosi 21 godzin (SD = 7,5) po podaniu dożylnym. Klirens darbepoetyny alfa wynosi 1,9 ml/h/kg mc. (SD = 0,56), a współczynnik objętości dystrybucji (V ss ) jest w przybliżeniu równy objętości osocza (50 ml/kg). Biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 37%. Całkowity okres półtrwania darbepoetyny alfa podawanej podskórnie w dawkach od 0,6 do 2,1 µg/kg mc.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

raz na miesiąc wyniósł 73 godziny (SD = 24). Dłuższy całkowity okres półtrwania darbepoetyny alfa po podaniu podskórnym w stosunku do podania dożylnego wynika z procesów kinetycznych związanych z wchłanianiem po podaniu podskórnym. W badaniach klinicznych obserwowano niewielką kumulację w przypadku obu dróg podania. W badaniach przedklinicznych wykazano, że klirens nerkowy jest minimalny (wynosi do 2% klirensu całkowitego) i nie wpływa na okres półtrwania leku w surowicy. W celu oceny wielkości dawki, utrzymującej stężenie hemoglobiny, analizowano dane pochodzące z badań klinicznych prowadzonych w Europie z udziałem 809 pacjentów otrzymujących Aranesp. Nie stwierdzono różnicy pomiędzy średnią dawką tygodniową podawaną dożylnie lub podskórnie. Farmakokinetykę darbepoetyny alfa u dializowanych lub niedializowanych dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 16 lat) z przewlekłymi chorobami nerek oceniono dla okresów próbkowania trwających do 2 tygodni (336 godzin), po podaniu produktu podskórnie lub dożylnie w jednej lub dwóch dawkach.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Po zastosowaniu takiego samego okresu próbkowania uzyskane dane farmakokinetyczne i model farmakokinetyczny populacji wykazały, że farmakokinetyka darbepoetyny alfa u osób dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z przewlekłymi chorobami nerek była zbliżona. W fazie 1. badania farmakokinetycznego, po podaniu produktu dożylnie obserwowano różnicę w zakresie pola pod krzywą od 0 do nieskończoności (AUC[0-∞]) u dzieci i osób dorosłych wynoszącą około 25%; różnica ta jednak była mniejsza niż obserwowana u dzieci dwukrotna wartość zakresu AUC(0-∞). Po podaniu produktu podskórnie wartości AUC(0-∞) u dzieci i dorosłych z przewlekłymi chorobami nerek były zbliżone. Po podaniu produktu podskórnie i dożylnie okres biologicznego półtrwania u dzieci i osób dorosłych z przewlekłymi chorobami nerek także był zbliżony. Pacjenci z chorobą nowotworową otrzymujący chemioterapię U pacjentów z chorobą nowotworową, po podskórnym podaniu darbepoetyny alfa w dawce 2,25 µg/kg mc.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

średnie stężenie szczytowe wynoszące 10,6 ng/ml (SD = 5,9) uzyskano po średnio 91 godzinach (SD = 19,7). Uzyskane parametry były zgodne z liniową charakterystyką farmakokinetyczną w szerokim zakresie dawek (od 0,5–8 µg/kg mc. tygodniowo do 3–9 µg/kg mc. co dwa tygodnie). Parametry farmakokinetyczne nie uległy zmianie w czasie leczenia z zastosowaniem wielu dawek w okresie 12 tygodni (dawkowanie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie). W miarę zbliżania się do stanu równowagi stacjonarnej stwierdzono oczekiwane umiarkowane (< dwukrotne) zwiększenie stężenia w surowicy. Niemniej jednak nie doszło do niespodziewanej kumulacji wywołanej powtarzanym dawkowaniem. Badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z anemią wywołaną chemioterapią, którzy otrzymywali podskórnie darbepoetynę alfa w dawce 6,75 µg/kg mc. co trzy tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią umożliwiło określenie charakterystyki całkowitego okresu półtrwania.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W tym badaniu całkowity okres półtrwania wyniósł 74 godziny (SD = 27).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie We wszystkich badaniach prowadzonych na psach i szczurach stwierdzono, że darbepoetyna alfa powodowała znaczące zwiększenie wartości hemoglobiny, hematokrytu, ilości krwinek czerwonych i retikulocytów, co jest zgodne ze spodziewanym działaniem farmakologicznym. Uznano, że wszystkie zdarzenia niepożądane towarzyszące bardzo dużym dawkom leku, były związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym (zmniejszoną perfuzją tkanek wywołaną nadmierną lepkością krwi). Obejmowały one włóknienie szpiku kostnego i przerost śledziony, jak również poszerzenie zespołu QRS w zapisie EKG, stwierdzone w badaniach na psach. Nie stwierdzono zaburzeń rytmu serca, ani zmian odstępu QT. W warunkach in vitro oraz in vivo darbepoetyna alfa nie wykazywała działania genotoksycznego ani wpływu na proces proliferacji komórek niezwiązanych z układem krwiotwórczym.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przewlekłej toksyczności w żadnej z tkanek nie obserwowano działania sprzyjającego rozwojowi guzów nowotworowych ani niespodziewanego działania mitogennego. W długotrwałych badaniach na zwierzętach nie oceniano rakotwórczości darbepoetyny alfa. W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono istotnych klinicznie dowodów występowania szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny i płodowy, przebieg porodu ani na rozwój w okresie poporodowym. Lek przenika przez łożysko w minimalnym stopniu. Nie stwierdzono wpływu na płodność.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu dwufosforan Sodu wodorofosforan Sodu chlorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać i nie podawać produktu leczniczego w infuzji z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W warunkach leczenia ambulatoryjnego po wyjęciu z lodówki Aranesp może być jednokrotnie przechowywany przez nie dłużej niż siedem dni w temperaturze pokojowej (do 25ºC). Po wyjęciu z lodówki i osiągnięciu temperatury pokojowej (do 25ºC), należy użyć w ciągu siedmiu dni lub wyrzucić. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań (25 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,375 ml roztworu do wstrzykiwań (40 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (40 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań (100 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań (100 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (100 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,65 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań (500 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań (500 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 ml roztworu do wstrzykiwań (500 µg/ml darbepoetyny alfa) w ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu I zaopatrzonej w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawki mogą być dostępne w opakowaniu typu blister (1 i 4 w opakowaniu) z lub bez automatycznego zabezpieczenia igły, albo bez opakowania typu blister (tylko 1 w opakowaniu). Nasadka na igłę w ampułko-strzykawce zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu). Patrz punkt 4.4. Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań (25 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,375 ml roztworu do wstrzykiwań (40 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (40 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań (100 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań (100 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (100 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,4 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,65 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,3 ml roztworu do wstrzykiwań (500 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań (500 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 1 ml roztworu do wstrzykiwań (500 µg/ml darbepoetyny alfa) we wstrzykiwaczu zawierającym strzykawkę wykonaną ze szkła typu I zaopatrzoną w igłę stalową o rozmiarze 27 G. Opakowanie zawiera 1 lub 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Nasadka na igłę we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym zawiera suchą, naturalną gumę (pochodną lateksu). Patrz punkt 4.4. Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce 1 ml roztworu do wstrzykiwań (25 µg/ml darbepoetyny alfa) w fiolce wykonanej ze szkła typu I z korkiem z elastomeru laminowanym fluoropolimerem i z aluminiowym kapslem z zamknięciem typu flip-off.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawierające 1 lub 4 fiolki. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce 1 ml roztworu do wstrzykiwań (40 µg/ml darbepoetyny alfa) w fiolce wykonanej ze szkła typu I z korkiem z elastomeru laminowanym fluoropolimerem i z aluminiowym kapslem z zamknięciem typu flip-off. Opakowanie zawierające 1 lub 4 fiolki. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce 1 ml roztworu do wstrzykiwań (60 µg/ml darbepoetyny alfa) w fiolce wykonanej ze szkła typu I z korkiem z elastomeru laminowanym fluoropolimerem i z aluminiowym kapslem z zamknięciem typu flip-off. Opakowanie zawierające 1 lub 4 fiolki. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce 1 ml roztworu do wstrzykiwań (100 µg/ml darbepoetyny alfa) w fiolce wykonanej ze szkła typu I z korkiem z elastomeru laminowanym fluoropolimerem i z aluminiowym kapslem z zamknięciem typu flip-off. Opakowanie zawierające 1 lub 4 fiolki.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce 1 ml roztworu do wstrzykiwań (200 µg/ml darbepoetyny alfa) w fiolce wykonanej ze szkła typu I z korkiem z elastomeru laminowanym fluoropolimerem i z aluminiowym kapslem z zamknięciem typu flip-off. Opakowanie zawierające 1 lub 4 fiolki. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce 1 ml roztworu do wstrzykiwań (300 µg/ml darbepoetyny alfa) w fiolce wykonanej ze szkła typu I z korkiem z elastomeru laminowanym fluoropolimerem i z aluminiowym kapslem z zamknięciem typu flip-off. Opakowanie zawierające 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pudełko tekturowe zawiera ulotkę i pełną instrukcję użycia i przygotowania. Aranesp (SureClick) półautomatyczny wstrzykiwacz napełniony zawiera całkowitą dawkę dla każdej prezentacji.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg/0,4 ml (25 mcg/ml)

Dane farmaceutyczne

Aranesp jest produktem jałowym, niezawierającym środków konserwujących. Nie należy podawać więcej niż jedną dawkę. Wszelkie pozostałości leku należy usunąć. Przed podaniem produktu Aranesp należy upewnić się, że roztwór nie zawiera widocznych drobin. Do podania nadają się wyłącznie roztwory bezbarwne, przejrzyste lub lekko opalizujące. Nie wstrząsać. Przed wstrzyknięciem odstawić pojemnik do osiągnięcia temperatury pokojowej. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml). Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml). Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml). Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 25 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (25 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (40 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (60 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (100 µg/ml). Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 200 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (200 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (300 µg/ml). Darbepoetyna alfa jest wytwarzana metodami inżynierii genetycznej z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO-K1). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w ampułko-strzykawce. Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu (SureClick). Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w fiolce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u osób dorosłych i dzieci (patrz punkt 4.2). Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania O zastosowaniu produktu Aranesp powinni decydować lekarze dysponujący doświadczeniem w leczeniu przedstawionych schorzeń. Dawkowanie Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Aranesp należy podawać podskórnie lub dożylnie tak, by stężenie hemoglobiny nie było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacjentów niepoddawanych hemodializoterapii najlepiej jest podawać lek podskórnie, aby uniknąć niepotrzebnych wkłuć do żył obwodowych. Należy ściśle obserwować pacjentów, aby upewnić się, że najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Aranesp jest stosowana, aby zapewnić pełną kontrolę objawów niedokrwistości podczas utrzymywania stężenia hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Aranesp u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których pomimo leczenia produktem Aranesp, występuje niskie stężenie hemoglobiny, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny słabej odpowiedzi na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.1). Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu docelowych wartości stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni. Jeżeli do tego dojdzie, dawkę należy odpowiednio dostosować w sposób opisany poniżej. Leczenie za pomocą produktu Aranesp składa się z dwóch etapów, okresu uzyskania poprawy i okresu leczenia podtrzymującego. Wytyczne podano oddzielnie dla pacjentów dorosłych i dzieci. Dorośli z przewlekłą niewydolnością nerek Okres uzyskania poprawy: Dawka początkowa wynosi 0,45 µg/kg masy ciała, którą podaje się raz w tygodniu, dożylnie lub podskórnie. Alternatywnie u pacjentów niedializowanych mogą być podawane podskórnie jako pojedyncze wstrzyknięcie następujące dawki początkowe: 0,75 μg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 1,5 μg/kg mc. raz w miesiącu. Jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny jest niewystarczające (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] w ciągu czterech tygodni), należy zwiększyć dawkę o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy badać co 1–2 tygodnie, do chwili osiągnięcia równowagi. Następnie badanie stężenia hemoglobiny może odbywać się w dłuższych odstępach. Okres leczenia podtrzymującego: U pacjentów dializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Pacjenci dializowani, u których zmieniany jest schemat podawania produktu Aranesp z jeden raz w tygodniu na raz na dwa tygodnie powinni otrzymać dawkę początkową równoważną podwójnej dawce podawanej raz na tydzień. U pacjentów niedializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. U pacjentów leczonych produktem Aranesp podawanym raz na dwa tygodnie, po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, Aranesp może być podawany podskórnie raz w miesiącu stosując dawkę początkową równą podwójnej dawce podawanej raz na dwa tygodnie. Dawkowanie należy dostosowywać tak, aby utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeżeli w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie konieczne jest dostosowanie dawki, zaleca się zmianę dawek o około 25%. Jeżeli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest większe niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Po wprowadzeniu zmian dawek lub schematu leczenia, stężenie hemoglobiny należy monitorować co 1–2 tygodnie. Zmiany dawek przypadające na okres leczenia podtrzymującego nie powinny następować częściej niż co dwa tygodnie. Po zmianie drogi podania leku należy podawać tę samą dawkę i monitorować stężenia hemoglobiny co 1–2 tygodnie tak, by możliwe było odpowiednie dostosowanie dawek i utrzymanie stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Badania kliniczne z udziałem dorosłych wskazują, że leczenie za pomocą r-HuEPO stosowanej raz, dwa lub trzy razy w tygodniu można zastąpić leczeniem za pomocą produktu Aranesp podawanego raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Początkową tygodniową dawkę leku Aranesp (µg/tydzień) można ustalić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 200. Początkową dawkę produktu Aranesp podawaną raz na dwa tygodnie (μg/2 tygodnie) można ustalić, dzieląc całkowitą połączoną dwutygodniową dawkę r-HuEPO przez 200. Z uwagi na indywidualną zmienność, konieczne jest dostosowanie optymalnej dawki terapeutycznej, przewidywanej dla danego pacjenta. Po zastąpieniu leczenia r-HuEPO leczeniem produktem Aranesp należy zachować drogę podania leku i monitorować stężenie hemoglobiny w odstępach 1–2 tygodniowych. Dzieci i młodzież z przewlekłą niewydolnością nerek Nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych dotyczących leczenia dzieci w wieku poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Okres uzyskania poprawy: W przypadku pacjentów w wieku ≥ 1. roku życia, dawka początkowa podawana raz w tygodniu w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym wynosi 0,45 μg/kg mc. Można również, u pacjentów niedializowanych, dawkę początkową w wysokości 0,75 μg/kg mc. podać w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym raz na dwa tygodnie. Jeśli nie uzyska się zadowalającego zwiększenia stężenia hemoglobiny (poniżej 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu 4 tygodni), dawkę należy zwiększyć o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na 4 tygodnie. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy oznaczać co 1-2 tygodnie do czasu jego ustabilizowania. Później stężenie hemoglobiny można oznaczać w dłuższych odstępach. W grupie dzieci i młodzieży nie badano skuteczności produktu Aranesp podawanego raz w miesiącu w celu uzyskania poprawy w przebiegu anemii. Okres leczenia podtrzymującego: Pacjentom w wieku ≥ 1. roku życia w okresie leczenia podtrzymującego można dalej podawać Aranesp w jednorazowych wstrzyknięciach raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Aby utrzymać stężenie hemoglobiny, pacjenci w wieku < 6 lat mogą potrzebować większych dawek, niż pacjenci powyżej tego wieku.W przypadku zmiany u pacjentów dializowanych schematu dawkowania raz w tygodniu na schemat dawkowania raz na dwa tygodnie należy początkowo podać podwójną dawkę produktu Aranesp w stosunku do dawki podawanej raz w tygodniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów w wieku ≥ 11 lat niedializowanych, przyjmujących Aranesp raz na dwa tygodnie i po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, produkt można podawać podskórnie raz w miesiącu, przy czym dawka początkowa powinna być dwukrotnie większa niż dawka podawana wcześniej raz na dwa tygodnie. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci wykazały, że pacjentów otrzymujących r-HuEPO dwa lub trzy razy w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp podawanym raz w tygodniu, a pacjentów otrzymujących r-HuEPO raz w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp dawkowanym raz na dwa tygodnie. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego u dzieci raz w tygodniu (μg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą dawkę tygodniową r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 240. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego raz na dwa tygodnie (μg/co drugi tydzień) można określić dzieląc całkowitą dawkę r-HuEPO otrzymaną w ciągu dwóch tygodni przez 240.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Ze względu na indywidualną zmienność należy się spodziewać, że u poszczególnych pacjentów konieczne będzie zwiększanie dawki do uzyskania optymalnej dawki terapeutycznej. W przypadku zastąpienia r-HuEPO produktem Aranesp należy co tydzień lub raz na dwa tygodnie monitorować stężenie hemoglobiny, a lek podawać tą samą drogą. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać tak, by utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeśli, aby utrzymać stężenie hemoglobiny na poziomie wartości docelowych, konieczne jest dostosowywanie dawki leku, zaleca się zwiększanie/zmniejszanie dawki o około 25%. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie dializami podczas terapii produktem Aranesp powinni być ściśle monitorowani w celu kontroli właściwego stężenia hemoglobiny. Po każdym dostosowaniu dawki produktu lub zmianie schematu leczenia należy oznaczać stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie. W okresie leczenia podtrzymującego nie należy zmieniać dawki produktu częściej niż raz na dwa tygodnie. W przypadku zmiany drogi podania produktu dawka powinna być taka sama, należy jednak monitorować stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie tak, by dostosowując odpowiednio dawkę można było utrzymać stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Leczenie objawowej niedokrwistości wywołanej chemioterapią u pacjentów z chorobą nowotworową W celu uzyskania podwyższenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacjentom z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) produkt Aranesp należy podawać drogą podskórną. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu wartości docelowych stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 500 μg (6,75 μg/kg mc.), podawanej raz na trzy tygodnie lub można również podawać dawkę 2,25 μg/kg mc. raz na tydzień. Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsze leczenie może również okazać się nieskuteczne. Leczenie produktem Aranesp należy przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Jeśli cel leczenia danego pacjenta został osiągnięty, dawkę należy zmniejszyć o 25-50% tak, by mieć pewność, że aby utrzymać stężenie hemoglobiny pozwalające opanować objawy niedokrwistości, produkt Aranesp podawany jest w najmniejszej zatwierdzonej dawce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy uwzględnić właściwe dostosowanie dawki w zakresie od 500 μg, przez 300 μg do 150 μg. Pacjentów należy ściśle obserwować i jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę powinno się zmniejszyć o około 25-50%. W przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy na pewien czas wstrzymać leczenie produktem Aranesp. Leczenie należy wznowić po obniżeniu stężenia hemoglobiny co najmniej do wartości 12 g/dl (7,5 mmol/l), podając lek w dawce o 25% mniejszej niż poprzednio. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25 do 50%. Sposób podawania Aranesp może być podawany podskórnie przez pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia ampułko-strzykawki. Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aranesp we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym należy podawać wyłącznie podskórnie. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowego do użycia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia fiolki. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 15 mcg/0,375 ml (40 mcg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml). Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml). Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml). Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 25 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (25 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (40 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (60 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (100 µg/ml). Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 200 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (200 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (300 µg/ml). Darbepoetyna alfa jest wytwarzana metodami inżynierii genetycznej z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO-K1). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w ampułko-strzykawce. Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu (SureClick). Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w fiolce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u osób dorosłych i dzieci (patrz punkt 4.2). Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania O zastosowaniu produktu Aranesp powinni decydować lekarze dysponujący doświadczeniem w leczeniu przedstawionych schorzeń. Dawkowanie Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Aranesp należy podawać podskórnie lub dożylnie tak, by stężenie hemoglobiny nie było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacjentów niepoddawanych hemodializoterapii najlepiej jest podawać lek podskórnie, aby uniknąć niepotrzebnych wkłuć do żył obwodowych. Należy ściśle obserwować pacjentów, aby upewnić się, że najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Aranesp jest stosowana, aby zapewnić pełną kontrolę objawów niedokrwistości podczas utrzymywania stężenia hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Aranesp u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których pomimo leczenia produktem Aranesp, występuje niskie stężenie hemoglobiny, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny słabej odpowiedzi na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.1). Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu docelowych wartości stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni. Jeżeli do tego dojdzie, dawkę należy odpowiednio dostosować w sposób opisany poniżej. Leczenie za pomocą produktu Aranesp składa się z dwóch etapów, okresu uzyskania poprawy i okresu leczenia podtrzymującego. Wytyczne podano oddzielnie dla pacjentów dorosłych i dzieci. Dorośli z przewlekłą niewydolnością nerek Okres uzyskania poprawy: Dawka początkowa wynosi 0,45 µg/kg masy ciała, którą podaje się raz w tygodniu, dożylnie lub podskórnie. Alternatywnie u pacjentów niedializowanych mogą być podawane podskórnie jako pojedyncze wstrzyknięcie następujące dawki początkowe: 0,75 μg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 1,5 μg/kg mc. raz w miesiącu. Jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny jest niewystarczające (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] w ciągu czterech tygodni), należy zwiększyć dawkę o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy badać co 1–2 tygodnie, do chwili osiągnięcia równowagi. Następnie badanie stężenia hemoglobiny może odbywać się w dłuższych odstępach. Okres leczenia podtrzymującego: U pacjentów dializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Pacjenci dializowani, u których zmieniany jest schemat podawania produktu Aranesp z jeden raz w tygodniu na raz na dwa tygodnie powinni otrzymać dawkę początkową równoważną podwójnej dawce podawanej raz na tydzień. U pacjentów niedializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. U pacjentów leczonych produktem Aranesp podawanym raz na dwa tygodnie, po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, Aranesp może być podawany podskórnie raz w miesiącu stosując dawkę początkową równą podwójnej dawce podawanej raz na dwa tygodnie. Dawkowanie należy dostosowywać tak, aby utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeżeli w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie konieczne jest dostosowanie dawki, zaleca się zmianę dawek o około 25%. Jeżeli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest większe niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Po wprowadzeniu zmian dawek lub schematu leczenia, stężenie hemoglobiny należy monitorować co 1–2 tygodnie. Zmiany dawek przypadające na okres leczenia podtrzymującego nie powinny następować częściej niż co dwa tygodnie. Po zmianie drogi podania leku należy podawać tę samą dawkę i monitorować stężenia hemoglobiny co 1–2 tygodnie tak, by możliwe było odpowiednie dostosowanie dawek i utrzymanie stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Badania kliniczne z udziałem dorosłych wskazują, że leczenie za pomocą r-HuEPO stosowanej raz, dwa lub trzy razy w tygodniu można zastąpić leczeniem za pomocą produktu Aranesp podawanego raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Początkową tygodniową dawkę leku Aranesp (µg/tydzień) można ustalić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 200. Początkową dawkę produktu Aranesp podawaną raz na dwa tygodnie (μg/2 tygodnie) można ustalić, dzieląc całkowitą połączoną dwutygodniową dawkę r-HuEPO przez 200. Z uwagi na indywidualną zmienność, konieczne jest dostosowanie optymalnej dawki terapeutycznej, przewidywanej dla danego pacjenta. Po zastąpieniu leczenia r-HuEPO leczeniem produktem Aranesp należy zachować drogę podania leku i monitorować stężenie hemoglobiny w odstępach 1–2 tygodniowych. Dzieci i młodzież z przewlekłą niewydolnością nerek Nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych dotyczących leczenia dzieci w wieku poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Okres uzyskania poprawy: W przypadku pacjentów w wieku ≥ 1. roku życia, dawka początkowa podawana raz w tygodniu w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym wynosi 0,45 μg/kg mc. Można również, u pacjentów niedializowanych, dawkę początkową w wysokości 0,75 μg/kg mc. podać w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym raz na dwa tygodnie. Jeśli nie uzyska się zadowalającego zwiększenia stężenia hemoglobiny (poniżej 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu 4 tygodni), dawkę należy zwiększyć o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na 4 tygodnie. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy oznaczać co 1-2 tygodnie do czasu jego ustabilizowania. Później stężenie hemoglobiny można oznaczać w dłuższych odstępach. W grupie dzieci i młodzieży nie badano skuteczności produktu Aranesp podawanego raz w miesiącu w celu uzyskania poprawy w przebiegu anemii. Okres leczenia podtrzymującego: Pacjentom w wieku ≥ 1. roku życia w okresie leczenia podtrzymującego można dalej podawać Aranesp w jednorazowych wstrzyknięciach raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Aby utrzymać stężenie hemoglobiny, pacjenci w wieku < 6 lat mogą potrzebować większych dawek, niż pacjenci powyżej tego wieku.W przypadku zmiany u pacjentów dializowanych schematu dawkowania raz w tygodniu na schemat dawkowania raz na dwa tygodnie należy początkowo podać podwójną dawkę produktu Aranesp w stosunku do dawki podawanej raz w tygodniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów w wieku ≥ 11 lat niedializowanych, przyjmujących Aranesp raz na dwa tygodnie i po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, produkt można podawać podskórnie raz w miesiącu, przy czym dawka początkowa powinna być dwukrotnie większa niż dawka podawana wcześniej raz na dwa tygodnie. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci wykazały, że pacjentów otrzymujących r-HuEPO dwa lub trzy razy w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp podawanym raz w tygodniu, a pacjentów otrzymujących r-HuEPO raz w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp dawkowanym raz na dwa tygodnie. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego u dzieci raz w tygodniu (μg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą dawkę tygodniową r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 240. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego raz na dwa tygodnie (μg/co drugi tydzień) można określić dzieląc całkowitą dawkę r-HuEPO otrzymaną w ciągu dwóch tygodni przez 240.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Ze względu na indywidualną zmienność należy się spodziewać, że u poszczególnych pacjentów konieczne będzie zwiększanie dawki do uzyskania optymalnej dawki terapeutycznej. W przypadku zastąpienia r-HuEPO produktem Aranesp należy co tydzień lub raz na dwa tygodnie monitorować stężenie hemoglobiny, a lek podawać tą samą drogą. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać tak, by utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeśli, aby utrzymać stężenie hemoglobiny na poziomie wartości docelowych, konieczne jest dostosowywanie dawki leku, zaleca się zwiększanie/zmniejszanie dawki o około 25%. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie dializami podczas terapii produktem Aranesp powinni być ściśle monitorowani w celu kontroli właściwego stężenia hemoglobiny. Po każdym dostosowaniu dawki produktu lub zmianie schematu leczenia należy oznaczać stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie. W okresie leczenia podtrzymującego nie należy zmieniać dawki produktu częściej niż raz na dwa tygodnie. W przypadku zmiany drogi podania produktu dawka powinna być taka sama, należy jednak monitorować stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie tak, by dostosowując odpowiednio dawkę można było utrzymać stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Leczenie objawowej niedokrwistości wywołanej chemioterapią u pacjentów z chorobą nowotworową W celu uzyskania podwyższenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacjentom z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) produkt Aranesp należy podawać drogą podskórną. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu wartości docelowych stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 500 μg (6,75 μg/kg mc.), podawanej raz na trzy tygodnie lub można również podawać dawkę 2,25 μg/kg mc. raz na tydzień. Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsze leczenie może również okazać się nieskuteczne. Leczenie produktem Aranesp należy przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Jeśli cel leczenia danego pacjenta został osiągnięty, dawkę należy zmniejszyć o 25-50% tak, by mieć pewność, że aby utrzymać stężenie hemoglobiny pozwalające opanować objawy niedokrwistości, produkt Aranesp podawany jest w najmniejszej zatwierdzonej dawce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy uwzględnić właściwe dostosowanie dawki w zakresie od 500 μg, przez 300 μg do 150 μg. Pacjentów należy ściśle obserwować i jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę powinno się zmniejszyć o około 25-50%. W przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy na pewien czas wstrzymać leczenie produktem Aranesp. Leczenie należy wznowić po obniżeniu stężenia hemoglobiny co najmniej do wartości 12 g/dl (7,5 mmol/l), podając lek w dawce o 25% mniejszej niż poprzednio. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25 do 50%. Sposób podawania Aranesp może być podawany podskórnie przez pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia ampułko-strzykawki. Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aranesp we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym należy podawać wyłącznie podskórnie. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowego do użycia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia fiolki. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg/0,5 ml (40 mcg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml). Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml). Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml). Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 25 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (25 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (40 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (60 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (100 µg/ml). Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 200 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (200 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (300 µg/ml). Darbepoetyna alfa jest wytwarzana metodami inżynierii genetycznej z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO-K1). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w ampułko-strzykawce. Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu (SureClick). Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w fiolce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u osób dorosłych i dzieci (patrz punkt 4.2). Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania O zastosowaniu produktu Aranesp powinni decydować lekarze dysponujący doświadczeniem w leczeniu przedstawionych schorzeń. Dawkowanie Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Aranesp należy podawać podskórnie lub dożylnie tak, by stężenie hemoglobiny nie było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacjentów niepoddawanych hemodializoterapii najlepiej jest podawać lek podskórnie, aby uniknąć niepotrzebnych wkłuć do żył obwodowych. Należy ściśle obserwować pacjentów, aby upewnić się, że najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Aranesp jest stosowana, aby zapewnić pełną kontrolę objawów niedokrwistości podczas utrzymywania stężenia hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Aranesp u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których pomimo leczenia produktem Aranesp, występuje niskie stężenie hemoglobiny, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny słabej odpowiedzi na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.1). Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu docelowych wartości stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni. Jeżeli do tego dojdzie, dawkę należy odpowiednio dostosować w sposób opisany poniżej. Leczenie za pomocą produktu Aranesp składa się z dwóch etapów, okresu uzyskania poprawy i okresu leczenia podtrzymującego. Wytyczne podano oddzielnie dla pacjentów dorosłych i dzieci. Dorośli z przewlekłą niewydolnością nerek Okres uzyskania poprawy: Dawka początkowa wynosi 0,45 µg/kg masy ciała, którą podaje się raz w tygodniu, dożylnie lub podskórnie. Alternatywnie u pacjentów niedializowanych mogą być podawane podskórnie jako pojedyncze wstrzyknięcie następujące dawki początkowe: 0,75 μg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 1,5 μg/kg mc. raz w miesiącu. Jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny jest niewystarczające (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] w ciągu czterech tygodni), należy zwiększyć dawkę o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy badać co 1–2 tygodnie, do chwili osiągnięcia równowagi. Następnie badanie stężenia hemoglobiny może odbywać się w dłuższych odstępach. Okres leczenia podtrzymującego: U pacjentów dializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Pacjenci dializowani, u których zmieniany jest schemat podawania produktu Aranesp z jeden raz w tygodniu na raz na dwa tygodnie powinni otrzymać dawkę początkową równoważną podwójnej dawce podawanej raz na tydzień. U pacjentów niedializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. U pacjentów leczonych produktem Aranesp podawanym raz na dwa tygodnie, po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, Aranesp może być podawany podskórnie raz w miesiącu stosując dawkę początkową równą podwójnej dawce podawanej raz na dwa tygodnie. Dawkowanie należy dostosowywać tak, aby utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeżeli w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie konieczne jest dostosowanie dawki, zaleca się zmianę dawek o około 25%. Jeżeli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest większe niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Po wprowadzeniu zmian dawek lub schematu leczenia, stężenie hemoglobiny należy monitorować co 1–2 tygodnie. Zmiany dawek przypadające na okres leczenia podtrzymującego nie powinny następować częściej niż co dwa tygodnie. Po zmianie drogi podania leku należy podawać tę samą dawkę i monitorować stężenia hemoglobiny co 1–2 tygodnie tak, by możliwe było odpowiednie dostosowanie dawek i utrzymanie stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Badania kliniczne z udziałem dorosłych wskazują, że leczenie za pomocą r-HuEPO stosowanej raz, dwa lub trzy razy w tygodniu można zastąpić leczeniem za pomocą produktu Aranesp podawanego raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Początkową tygodniową dawkę leku Aranesp (µg/tydzień) można ustalić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 200. Początkową dawkę produktu Aranesp podawaną raz na dwa tygodnie (μg/2 tygodnie) można ustalić, dzieląc całkowitą połączoną dwutygodniową dawkę r-HuEPO przez 200. Z uwagi na indywidualną zmienność, konieczne jest dostosowanie optymalnej dawki terapeutycznej, przewidywanej dla danego pacjenta. Po zastąpieniu leczenia r-HuEPO leczeniem produktem Aranesp należy zachować drogę podania leku i monitorować stężenie hemoglobiny w odstępach 1–2 tygodniowych. Dzieci i młodzież z przewlekłą niewydolnością nerek Nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych dotyczących leczenia dzieci w wieku poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Okres uzyskania poprawy: W przypadku pacjentów w wieku ≥ 1. roku życia, dawka początkowa podawana raz w tygodniu w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym wynosi 0,45 μg/kg mc. Można również, u pacjentów niedializowanych, dawkę początkową w wysokości 0,75 μg/kg mc. podać w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym raz na dwa tygodnie. Jeśli nie uzyska się zadowalającego zwiększenia stężenia hemoglobiny (poniżej 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu 4 tygodni), dawkę należy zwiększyć o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na 4 tygodnie. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy oznaczać co 1-2 tygodnie do czasu jego ustabilizowania. Później stężenie hemoglobiny można oznaczać w dłuższych odstępach. W grupie dzieci i młodzieży nie badano skuteczności produktu Aranesp podawanego raz w miesiącu w celu uzyskania poprawy w przebiegu anemii. Okres leczenia podtrzymującego: Pacjentom w wieku ≥ 1. roku życia w okresie leczenia podtrzymującego można dalej podawać Aranesp w jednorazowych wstrzyknięciach raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Aby utrzymać stężenie hemoglobiny, pacjenci w wieku < 6 lat mogą potrzebować większych dawek, niż pacjenci powyżej tego wieku.W przypadku zmiany u pacjentów dializowanych schematu dawkowania raz w tygodniu na schemat dawkowania raz na dwa tygodnie należy początkowo podać podwójną dawkę produktu Aranesp w stosunku do dawki podawanej raz w tygodniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów w wieku ≥ 11 lat niedializowanych, przyjmujących Aranesp raz na dwa tygodnie i po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, produkt można podawać podskórnie raz w miesiącu, przy czym dawka początkowa powinna być dwukrotnie większa niż dawka podawana wcześniej raz na dwa tygodnie. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci wykazały, że pacjentów otrzymujących r-HuEPO dwa lub trzy razy w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp podawanym raz w tygodniu, a pacjentów otrzymujących r-HuEPO raz w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp dawkowanym raz na dwa tygodnie. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego u dzieci raz w tygodniu (μg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą dawkę tygodniową r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 240. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego raz na dwa tygodnie (μg/co drugi tydzień) można określić dzieląc całkowitą dawkę r-HuEPO otrzymaną w ciągu dwóch tygodni przez 240.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Ze względu na indywidualną zmienność należy się spodziewać, że u poszczególnych pacjentów konieczne będzie zwiększanie dawki do uzyskania optymalnej dawki terapeutycznej. W przypadku zastąpienia r-HuEPO produktem Aranesp należy co tydzień lub raz na dwa tygodnie monitorować stężenie hemoglobiny, a lek podawać tą samą drogą. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać tak, by utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeśli, aby utrzymać stężenie hemoglobiny na poziomie wartości docelowych, konieczne jest dostosowywanie dawki leku, zaleca się zwiększanie/zmniejszanie dawki o około 25%. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie dializami podczas terapii produktem Aranesp powinni być ściśle monitorowani w celu kontroli właściwego stężenia hemoglobiny. Po każdym dostosowaniu dawki produktu lub zmianie schematu leczenia należy oznaczać stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie. W okresie leczenia podtrzymującego nie należy zmieniać dawki produktu częściej niż raz na dwa tygodnie. W przypadku zmiany drogi podania produktu dawka powinna być taka sama, należy jednak monitorować stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie tak, by dostosowując odpowiednio dawkę można było utrzymać stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Leczenie objawowej niedokrwistości wywołanej chemioterapią u pacjentów z chorobą nowotworową W celu uzyskania podwyższenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacjentom z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) produkt Aranesp należy podawać drogą podskórną. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu wartości docelowych stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 500 μg (6,75 μg/kg mc.), podawanej raz na trzy tygodnie lub można również podawać dawkę 2,25 μg/kg mc. raz na tydzień. Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsze leczenie może również okazać się nieskuteczne. Leczenie produktem Aranesp należy przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Jeśli cel leczenia danego pacjenta został osiągnięty, dawkę należy zmniejszyć o 25-50% tak, by mieć pewność, że aby utrzymać stężenie hemoglobiny pozwalające opanować objawy niedokrwistości, produkt Aranesp podawany jest w najmniejszej zatwierdzonej dawce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy uwzględnić właściwe dostosowanie dawki w zakresie od 500 μg, przez 300 μg do 150 μg. Pacjentów należy ściśle obserwować i jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę powinno się zmniejszyć o około 25-50%. W przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy na pewien czas wstrzymać leczenie produktem Aranesp. Leczenie należy wznowić po obniżeniu stężenia hemoglobiny co najmniej do wartości 12 g/dl (7,5 mmol/l), podając lek w dawce o 25% mniejszej niż poprzednio. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25 do 50%. Sposób podawania Aranesp może być podawany podskórnie przez pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia ampułko-strzykawki. Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aranesp we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym należy podawać wyłącznie podskórnie. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowego do użycia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia fiolki. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 60 mcg/0,3 ml (200 mcg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu. Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml). Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml). Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Aranesp 15 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,375 ml (40 µg/ml). Aranesp 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 20 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (40 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 30 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 30 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (100 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (100 µg/ml). Aranesp 50 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 50 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (100 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (200 µg/ml). Aranesp 80 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 80 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (200 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,5 ml (200 µg/ml). Aranesp 130 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 130 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,65 ml (200 µg/ml). Aranesp 150 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 150 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,3 ml (500 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,6 ml (500 µg/ml). Aranesp 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 500 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (500 µg/ml).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aranesp 25 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 25 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (25 µg/ml). Aranesp 40 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 40 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (40 µg/ml). Aranesp 60 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 60 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (60 µg/ml). Aranesp 100 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 100 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (100 µg/ml). Aranesp 200 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 200 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (200 µg/ml). Aranesp 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Każda fiolka zawiera 300 mikrogramów darbepoetyny alfa w 1 ml (300 µg/ml). Darbepoetyna alfa jest wytwarzana metodami inżynierii genetycznej z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO-K1). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w ampułko-strzykawce. Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) we wstrzykiwaczu (SureClick). Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) w fiolce. Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowej niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u osób dorosłych i dzieci (patrz punkt 4.2). Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania O zastosowaniu produktu Aranesp powinni decydować lekarze dysponujący doświadczeniem w leczeniu przedstawionych schorzeń. Dawkowanie Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych i dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Aranesp należy podawać podskórnie lub dożylnie tak, by stężenie hemoglobiny nie było większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). U pacjentów niepoddawanych hemodializoterapii najlepiej jest podawać lek podskórnie, aby uniknąć niepotrzebnych wkłuć do żył obwodowych. Należy ściśle obserwować pacjentów, aby upewnić się, że najmniejsza zatwierdzona, skuteczna dawka produktu Aranesp jest stosowana, aby zapewnić pełną kontrolę objawów niedokrwistości podczas utrzymywania stężenia hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki produktu Aranesp u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. U pacjentów, u których pomimo leczenia produktem Aranesp, występuje niskie stężenie hemoglobiny, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny słabej odpowiedzi na leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.1). Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu docelowych wartości stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni. Jeżeli do tego dojdzie, dawkę należy odpowiednio dostosować w sposób opisany poniżej. Leczenie za pomocą produktu Aranesp składa się z dwóch etapów, okresu uzyskania poprawy i okresu leczenia podtrzymującego. Wytyczne podano oddzielnie dla pacjentów dorosłych i dzieci. Dorośli z przewlekłą niewydolnością nerek Okres uzyskania poprawy: Dawka początkowa wynosi 0,45 µg/kg masy ciała, którą podaje się raz w tygodniu, dożylnie lub podskórnie. Alternatywnie u pacjentów niedializowanych mogą być podawane podskórnie jako pojedyncze wstrzyknięcie następujące dawki początkowe: 0,75 μg/kg mc. raz na dwa tygodnie lub 1,5 μg/kg mc. raz w miesiącu. Jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny jest niewystarczające (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] w ciągu czterech tygodni), należy zwiększyć dawkę o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku podwyższenia stężenia hemoglobiny o ponad 2 g/dl (1,25 mmol/l) w okresie 4 tygodni dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy badać co 1–2 tygodnie, do chwili osiągnięcia równowagi. Następnie badanie stężenia hemoglobiny może odbywać się w dłuższych odstępach. Okres leczenia podtrzymującego: U pacjentów dializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Pacjenci dializowani, u których zmieniany jest schemat podawania produktu Aranesp z jeden raz w tygodniu na raz na dwa tygodnie powinni otrzymać dawkę początkową równoważną podwójnej dawce podawanej raz na tydzień. U pacjentów niedializowanych Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień, raz na dwa tygodnie lub raz w miesiącu. U pacjentów leczonych produktem Aranesp podawanym raz na dwa tygodnie, po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, Aranesp może być podawany podskórnie raz w miesiącu stosując dawkę początkową równą podwójnej dawce podawanej raz na dwa tygodnie. Dawkowanie należy dostosowywać tak, aby utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeżeli w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie konieczne jest dostosowanie dawki, zaleca się zmianę dawek o około 25%. Jeżeli zwiększenie stężenia hemoglobiny jest większe niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%. Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Po wprowadzeniu zmian dawek lub schematu leczenia, stężenie hemoglobiny należy monitorować co 1–2 tygodnie. Zmiany dawek przypadające na okres leczenia podtrzymującego nie powinny następować częściej niż co dwa tygodnie. Po zmianie drogi podania leku należy podawać tę samą dawkę i monitorować stężenia hemoglobiny co 1–2 tygodnie tak, by możliwe było odpowiednie dostosowanie dawek i utrzymanie stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Badania kliniczne z udziałem dorosłych wskazują, że leczenie za pomocą r-HuEPO stosowanej raz, dwa lub trzy razy w tygodniu można zastąpić leczeniem za pomocą produktu Aranesp podawanego raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Początkową tygodniową dawkę leku Aranesp (µg/tydzień) można ustalić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 200. Początkową dawkę produktu Aranesp podawaną raz na dwa tygodnie (μg/2 tygodnie) można ustalić, dzieląc całkowitą połączoną dwutygodniową dawkę r-HuEPO przez 200. Z uwagi na indywidualną zmienność, konieczne jest dostosowanie optymalnej dawki terapeutycznej, przewidywanej dla danego pacjenta. Po zastąpieniu leczenia r-HuEPO leczeniem produktem Aranesp należy zachować drogę podania leku i monitorować stężenie hemoglobiny w odstępach 1–2 tygodniowych. Dzieci i młodzież z przewlekłą niewydolnością nerek Nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych dotyczących leczenia dzieci w wieku poniżej 1. roku życia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Okres uzyskania poprawy: W przypadku pacjentów w wieku ≥ 1. roku życia, dawka początkowa podawana raz w tygodniu w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym lub dożylnym wynosi 0,45 μg/kg mc. Można również, u pacjentów niedializowanych, dawkę początkową w wysokości 0,75 μg/kg mc. podać w jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym raz na dwa tygodnie. Jeśli nie uzyska się zadowalającego zwiększenia stężenia hemoglobiny (poniżej 1 g/dl (0,6 mmol/l) w ciągu 4 tygodni), dawkę należy zwiększyć o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na 4 tygodnie. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Stężenie hemoglobiny należy oznaczać co 1-2 tygodnie do czasu jego ustabilizowania. Później stężenie hemoglobiny można oznaczać w dłuższych odstępach. W grupie dzieci i młodzieży nie badano skuteczności produktu Aranesp podawanego raz w miesiącu w celu uzyskania poprawy w przebiegu anemii. Okres leczenia podtrzymującego: Pacjentom w wieku ≥ 1. roku życia w okresie leczenia podtrzymującego można dalej podawać Aranesp w jednorazowych wstrzyknięciach raz w tygodniu lub raz na dwa tygodnie. Aby utrzymać stężenie hemoglobiny, pacjenci w wieku < 6 lat mogą potrzebować większych dawek, niż pacjenci powyżej tego wieku.W przypadku zmiany u pacjentów dializowanych schematu dawkowania raz w tygodniu na schemat dawkowania raz na dwa tygodnie należy początkowo podać podwójną dawkę produktu Aranesp w stosunku do dawki podawanej raz w tygodniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

W przypadku pacjentów w wieku ≥ 11 lat niedializowanych, przyjmujących Aranesp raz na dwa tygodnie i po uzyskaniu docelowego stężenia hemoglobiny, produkt można podawać podskórnie raz w miesiącu, przy czym dawka początkowa powinna być dwukrotnie większa niż dawka podawana wcześniej raz na dwa tygodnie. Dane z badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci wykazały, że pacjentów otrzymujących r-HuEPO dwa lub trzy razy w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp podawanym raz w tygodniu, a pacjentów otrzymujących r-HuEPO raz w tygodniu można przestawić na leczenie produktem Aranesp dawkowanym raz na dwa tygodnie. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego u dzieci raz w tygodniu (μg/tydzień) można określić, dzieląc całkowitą dawkę tygodniową r-HuEPO (j.m./tydzień) przez 240. Początkową dawkę produktu Aranesp podawanego raz na dwa tygodnie (μg/co drugi tydzień) można określić dzieląc całkowitą dawkę r-HuEPO otrzymaną w ciągu dwóch tygodni przez 240.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Ze względu na indywidualną zmienność należy się spodziewać, że u poszczególnych pacjentów konieczne będzie zwiększanie dawki do uzyskania optymalnej dawki terapeutycznej. W przypadku zastąpienia r-HuEPO produktem Aranesp należy co tydzień lub raz na dwa tygodnie monitorować stężenie hemoglobiny, a lek podawać tą samą drogą. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać tak, by utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeśli, aby utrzymać stężenie hemoglobiny na poziomie wartości docelowych, konieczne jest dostosowywanie dawki leku, zaleca się zwiększanie/zmniejszanie dawki o około 25%. Jeśli w ciągu 4 tygodni nastąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę o około 25% w zależności od tempa zwiększania stężenia hemoglobiny. Jeśli stężenie hemoglobiny jest większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy rozważyć zmniejszenie dawki leku. Jeśli stężenie hemoglobiny nadal rośnie, dawkę należy zmniejszyć o około 25%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Jeżeli po zmniejszeniu dawki leku stężenie hemoglobiny wciąż się zwiększa, należy wstrzymać podawanie leku do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zacznie się obniżać. Wówczas należy wznowić leczenie dawką o około 25% mniejszą niż dawka podawana poprzednio. Pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie dializami podczas terapii produktem Aranesp powinni być ściśle monitorowani w celu kontroli właściwego stężenia hemoglobiny. Po każdym dostosowaniu dawki produktu lub zmianie schematu leczenia należy oznaczać stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie. W okresie leczenia podtrzymującego nie należy zmieniać dawki produktu częściej niż raz na dwa tygodnie. W przypadku zmiany drogi podania produktu dawka powinna być taka sama, należy jednak monitorować stężenie hemoglobiny co 1-2 tygodnie tak, by dostosowując odpowiednio dawkę można było utrzymać stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Leczenie objawowej niedokrwistości wywołanej chemioterapią u pacjentów z chorobą nowotworową W celu uzyskania podwyższenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l) pacjentom z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)) produkt Aranesp należy podawać drogą podskórną. Objawy i następstwa niedokrwistości mogą być różne w zależności od wieku, płci i ogólnego nasilenia choroby; konieczne jest dokonanie przez lekarza indywidualnej oceny przebiegu choroby i stanu u poszczególnych pacjentów. Z powodu zmienności wewnątrzosobniczej czasami można obserwować podwyższenie lub obniżenie stężenia hemoglobiny względem wartości pożądanej u tego samego pacjenta. Zmienność wartości stężeń hemoglobiny można regulować dostosowując dawkę leku, z uwzględnieniem zakresu wartości docelowych stężenia hemoglobiny wynoszących od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy unikać utrzymywania się przez czas dłuższy stężenia hemoglobiny większego niż 12 g/dl (7,5 mmol/l); poniżej podano wskazówki dotyczące właściwego dostosowywania dawki leku, jeśli obserwuje się podwyższenie stężeń hemoglobiny większe niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 500 μg (6,75 μg/kg mc.), podawanej raz na trzy tygodnie lub można również podawać dawkę 2,25 μg/kg mc. raz na tydzień. Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsze leczenie może również okazać się nieskuteczne. Leczenie produktem Aranesp należy przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Jeśli cel leczenia danego pacjenta został osiągnięty, dawkę należy zmniejszyć o 25-50% tak, by mieć pewność, że aby utrzymać stężenie hemoglobiny pozwalające opanować objawy niedokrwistości, produkt Aranesp podawany jest w najmniejszej zatwierdzonej dawce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy uwzględnić właściwe dostosowanie dawki w zakresie od 500 μg, przez 300 μg do 150 μg. Pacjentów należy ściśle obserwować i jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l), dawkę powinno się zmniejszyć o około 25-50%. W przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zwiększy się powyżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy na pewien czas wstrzymać leczenie produktem Aranesp. Leczenie należy wznowić po obniżeniu stężenia hemoglobiny co najmniej do wartości 12 g/dl (7,5 mmol/l), podając lek w dawce o 25% mniejszej niż poprzednio. Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25 do 50%. Sposób podawania Aranesp może być podawany podskórnie przez pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu przez lekarza, pielęgniarkę lub farmaceutę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia ampułko-strzykawki. Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 130, 150, 300, 500 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aranesp we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym należy podawać wyłącznie podskórnie. Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowego do użycia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Aranesp 25, 40, 60, 100, 200, 300 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w fiolce Aranesp jest podawany zarówno podskórnie, jak i dożylnie, tak jak opisano w dawkowaniu.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Dawkowanie

Należy zmieniać miejsca wykonywanych wstrzyknięć i wstrzykiwać lek powoli w celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu podania. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia fiolki. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości przedstawiono w punkcie 6.6.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 80 mcg/0,4 ml (200 mcg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aranesp 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda ampułko-strzykawka zawiera 10 mikrogramów darbepoetyny alfa w 0,4 ml (25 µg/ml). Darbepoetyna alfa jest wytwarzana metodami inżynierii genetycznej z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO-K1). Substancje pomocnicze, patrz 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie niedokrwistości związanej z przewlekłą niewydolnością nerek u osób dorosłych i dzieci w wieku 11 lat lub starszych. Leczenie objawowej niedokrwistości u dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego).

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania O zastosowaniu preparatu Aranesp powinni decydować lekarze dysponujący doświadczeniem w leczeniu przedstawionych schorzeń. Aranesp jest dostarczany w postaci gotowej do użycia ampułko-strzykawki. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości przedstawiono w punkcie 6.6. Leczenie niedokrwistości u chorych na przewlekłą niewydolność nerek Aranesp można podawać podskórnie lub dożylnie. Podawanie podskórne jest szczególnie korzystne u pacjentów nieleczonych hemodializami, ponieważ pozwala na uniknięcie punkcji żył obwodowych. Celem leczenia jest uzyskanie zwiększenia stężenia hemoglobiny do poziomu przekraczającego 11 g/dl (6,8 mmol/l). Jeżeli docelowe stężenie hemoglobiny ma być wyższe niż 11 g/dl (6,8 mmol/l), jego dokładna wartość powinna zostać ustalona indywidualnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Dawkowanie

Należy unikać zwiększenia stężenia hemoglobiny o ponad 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) w ciągu czterech tygodni oraz zwiększenia stężenia hemoglobiny do poziomu przekraczającego 14 g/dl (8,7 mmol/l). Wyniki badań klinicznych dowiodły, że odpowiedź kliniczna u poszczególnych pacjentów jest zróżnicowana. Niemniej jednak przytoczone poniżej zalecenia należy stosować w początkowym okresie leczenia pacjentów dorosłych i dzieci. W miarę upływu czasu należy dostosować leczenie w zależności od objawów klinicznych. Leczenie za pomocą preparatu Aranesp składa się z dwóch etapów – okresu uzyskania poprawy i okresu leczenia podtrzymującego: Okres uzyskania poprawy Dawka początkowa wynosi 0,45 µg/kg masy ciała. Lek podaje się raz w tygodniu, dożylnie lub podskórnie. U pacjentów niedializowanych dawka początkowa wynosząca 0,75  g/kg mc. może być podana podskórnie jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Dawkowanie

Jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny jest niewystarczające (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] w ciągu czterech tygodni), należy zwiększyć dawkę o około 25%. Nie należy zwiększać dawki częściej niż raz na cztery tygodnie. Jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny przekracza 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) w ciągu czterech tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25–50%, w zależności od szybkości zwiększenia stężenia hemoglobiny. Jeżeli stężenie hemoglobiny przekracza 14 g/dl (8,7 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), a następnie powrócić do leczenia z użyciem dawki o około 25% mniejszej niż dawka ostatnio stosowana. Stężenie hemoglobiny należy badać co 1–2 tygodnie, do chwili osiągnięcia równowagi. Następnie badanie stężenia hemoglobiny może odbywać się okresowo.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Dawkowanie

Okres leczenia podtrzymującego W okresie leczenia podtrzymującego Aranesp może być podawany jako pojedyncze wstrzyknięcie raz na tydzień lub raz na dwa tygodnie. U pacjentów niedializowanych, gdy uzyska się docelowe stężenie hemoglobiny podając dawkę raz na dwa tygodnie, Aranesp może być podawany podskórnie raz na miesiąc stosując dawkę początkową równą podwójnej dawce podawanej raz na dwa tygodnie. Następnie dawkę należy dostosowywać tak, aby utrzymać docelowe stężenie hemoglobiny. Jeżeli docelowe stężenie hemoglobiny ma być większe niż 11 g/dl (6,8 mmol/l), jego dokładna wartość powinna zostać ustalona indywidualnie. Jeżeli w celu utrzymania stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie konieczne jest dostosowanie dawki, zaleca się zmianę dawek o około 25%. Jeżeli stężenie hemoglobiny przekracza 14 g/dl (8,7 mmol/l), należy przerwać leczenie do momentu, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się do poniżej 13 g/dl (8,1 mmol/l), a następnie powrócić do leczenia z użyciem dawki o około 25% mniejszej niż dawka ostatnio stosowana.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Dawkowanie

Po wprowadzeniu zmian dawek, stężenie hemoglobiny należy monitorować co 1–2 tygodnie. Zmiany dawek przypadające na okres leczenia podtrzymującego nie powinny następować częściej niż co dwa tygodnie. Po zmianie drogi podania leku należy podawać tę samą dawkę i monitorować stężenia hemoglobiny co 1–2 tygodnie tak, by możliwe było odpowiednie dostosowanie dawek i utrzymanie stężenia hemoglobiny na pożądanym poziomie. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że leczenie za pomocą r-HuEPO stosowanej dwa lub trzy razy w tygodniu można zastąpić leczeniem za pomocą preparatu Aranesp podawanego raz w tygodniu, a dawkowanie r-HuEPO raz w tygodniu – dawkowaniem preparatu Aranesp raz na dwa tygodnie. Początkową dawkę leku Aranesp (  g/tydzień) można ustalić, dzieląc całkowitą tygodniową dawkę r- HuEPO (j.m./tydzień) przez 200. Z uwagi na indywidualną zmienność, konieczne jest dostosowanie optymalnej dawki terapeutycznej, przewidywanej dla danego pacjenta.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Dawkowanie

Po zastąpieniu leczenia r- HuEPO leczeniem preparatem Aranesp należy zachować drogę podania leku i monitorować stężenie hemoglobiny w odstępach 1–2 tygodniowych. Leczenie objawowej niedokrwistości u pacjentów z chorobą nowotworową U pacjentów z niedokrwistością (np. ze stężeniem hemoglobiny ≤11 g/dl [6,8 mmol/l]), Aranesp należy podawać podskórnie. Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 6,75  g/kg mc., podawanej raz na trzy tygodnie. Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta (zmęczenie, stężenie hemoglobiny) jest niewystarczająca po dziewięciu tygodniach, dalsze leczenie może również okazać się nieskuteczne. Dodatkowo można podawać dawkę 2,25  g/kg mc. raz na tydzień. U pacjentów otrzymujących Aranesp raz na tydzień, jeżeli uzyskane zwiększenie stężenia hemoglobiny jest niewystarczające (mniej niż 1 g/dl [0,6 mmol/l] po czterech tygodniach) należy podwoić dawkę.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Dawkowanie

Jeżeli po czterech tygodniach od chwili podwojenia dawki stężenie hemoglobiny pozostaje za małe, dalsze leczenie może również okazać się nieskuteczne. Leczenie preparatem Aranesp należy przerwać około cztery tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Stężenie hemoglobiny nie powinno przekraczać 13 g/dl (8,1 mmol/l) (patrz punkt 5.1). Jeśli cel leczenia danego pacjenta został osiągnięty, dawkę należy zmniejszyć o 25-50% w celu utrzymania osiągniętego stężenia hemoglobiny. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można dalej redukować dawkę, aby stężenie hemoglobiny nie przekroczyło 13 g/dl. Jeśli stężenie hemoglobiny wzrośnie o więcej niż 2 g/dl (1,3 mmol/l) w ciągu 4 tygodni, dawkę należy zmniejszyć o 25 do 50%.

CHPL leku Aranesp, roztwór do wstrzykiwań, 25 mcg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na darbepoetynę alfa, r-HuEPO lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Binocrit 1 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 2 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 3 000 j.m./0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 4 000 j.m./0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 5 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 6 000 j.m./0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 7 000 j.m./0,7 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 8 000 j.m./0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 9 000 j.m./0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 10 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 20 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 30 000 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 40 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Binocrit 1 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 2 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 16,8 mikrograma na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 8,4 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 2 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 2 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 16,8 mikrograma na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 16,8 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 3 000 j.m./0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,3 ml zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 25,2 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Binocrit 4 000 j.m./0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,4 ml zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 33,6 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 5 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 42,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Binocrit 6 000 j.m./0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,6 ml zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 50,4 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Binocrit 7 000 j.m./0,7 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,7 ml zawiera 7 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 58,8 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 8 000 j.m./0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,8 ml zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 67,2 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 9 000 j.m./0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,9 ml zawiera 9 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 75,6 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Binocrit 10 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 84,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Binocrit 20 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 168,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Binocrit 30 000 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,75 ml zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 252,0 mikrogramom epoetyny alfa * .

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Binocrit 40 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 336,0 mikrogramom epoetyny alfa *. * wytwarzanej w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) metodami rekombinacji DNA Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Binocrit jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej związanej z przewlekłą niewydolnością nerek CRF (ang. CRF – chronic renal failure ): – u dorosłych i dzieci w wieku od 1 roku do 18 lat poddawanych hemodializie oraz pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4). – u dorosłych z niewydolnością nerek, która nie wymaga jeszcze leczenia dializą, w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego, której towarzyszą objawy kliniczne (patrz punkt 4.4). Binocrit jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz pacjentów, u których transfuzja krwi może być konieczne ze względu na stan ogólny (np. stan układu krążenia, niedokrwistość na początku chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia ilości przetaczanej krwi.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Wskazania do stosowania

Binocrit jest wskazany do stosowania u dorosłych zakwalifikowanych do programu transfuzji w celu uzyskania większej ilości krwi autologicznej. Leczenie należy stosować jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl [od 6,2 do 8,1 mmol/l], bez niedoboru żelaza), kiedy procedury oszczędzające krew są niedostępne lub niewystarczające i kiedy planowy duży zabieg chirurgiczny elektywny wymaga znacznej objętości krwi (nie mniej niż 4 jednostki krwi dla kobiet i nie mniej niż 5 jednostek dla mężczyzn). Binocrit jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi elektywnymi, z dużym ryzykiem powikłań po transfuzji krwi, w celu zmniejszenia narażenia na transfuzję krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Wskazania do stosowania

zakres stężenia hemoglobiny od 10 do 13 g/dl lub od 6,2 do 8,1 mmol/l), gdy brak możliwości dokonania transfuzji krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Binocrit jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (ang. Myelodysplastic syndromes, MDS) o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, u których zawartość erytropoetyny w surowicy jest niska (< 200 mj./ml).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Binocrit należy rozpoczynać pod kontrolą lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z powyższymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia epoetyną alfa i w przypadku podejmowania decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , intoksykacja glinem, zakażenie lub zapalenie, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o różnej etiologii) i rozpocząć ich leczenie. W celu uzyskania optymalnej odpowiedzi na epoetynę alfa należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza w ustroju, a w razie potrzeby należy podać suplementację żelazem (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Binocrit należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na cztery tygodnie. Jeśli to nastąpi, należy odpowiednio dostosować dawkę w sposób opisany poniżej. Ze względu na różnice osobnicze czasami można obserwować stężenia hemoglobiny u poszczególnych pacjentów powyżej i poniżej pożądanego zakresu. Zmienności w stężeniu hemoglobiny należy przeciwdziałać poprzez dostosowywanie dawki z uwzględnieniem zakresu stężenia hemoglobiny od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymującego się stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Binocrit o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie aż do zmniejszenia się do poziomu poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) i następnie ponownie rozpocząć leczenie produktem Binocrit w dawce o 25% mniejszej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona skuteczna dawka produktu Binocrit do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości, utrzymując jednocześnie stężenie hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawek czynnika stymulującego erytropoezę (ang. erythropoiesis-stimulating agent , ESA) u pacjentów z CRF.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze słabą odpowiedzią związaną ze stężeniem hemoglobiny na ESA należy rozważyć inne wyjaśnienia słabej odpowiedzi (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Binocrit dzieli się na dwa etapy — fazę wyrównania i fazę podtrzymującą. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby należy zwiększyć lub zmniejszyć dawkę o 25 j.m./kg (3 razy w tygodniu) aż do uzyskania pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 j.m./kg do 300 j.m./kg. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Pacjenci z bardzo małym początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl lub < 3,75 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci z mniej zaawansowaną wyjściową niedokrwistością (> 8 g/dl lub > 5 mmol/l). Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy, produkt leczniczy Binocrit można podawać podskórnie. Faza wyrównania Dawka początkowa 50 j.m./kg, 3 razy w tygodniu, następnie w razie konieczności zwiększanie dawkowania etapami o 25 j.m./kg (przy dawkowaniu 3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Podczas fazy podtrzymującej można podawać Binocrit 3 razy w tygodniu, a w przypadku podawania podskórnego, raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie i odstępy w dawkowaniu w celu utrzymania stężeń hemoglobiny na wymaganym poziomie: hemoglobina pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużone odstępy w dawkowaniu mogą wymagać zwiększenia dawki. Dawkowanie maksymalne nie powinno przekraczać 150 j.m./kg, 3 razy w tygodniu, 240 j.m./kg (do maksymalnie 20 000 j.m.) raz w tygodniu lub 480 j.m./kg (do maksymalnie 40 000 j.m.) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy, produkt leczniczy Binocrit można podawać podskórnie. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg, 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca wynosi pomiędzy 25 j.m./kg i 50 j.m./kg, 2 razy w tygodniu, podzielona na 2 równe wstrzyknięcia. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny na wymaganym poziomie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Binocrit należy podawać pacjentom z niedokrwistością (np. stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Dawka początkowa wynosi 150 j.m./kg podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Binocrit można podać w dawce początkowej 450 j.m./kg podskórnie raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Ze względu na różnice osobnicze czasami można obserwować stężenia hemoglobiny u poszczególnych pacjentów powyżej i poniżej pożądanego zakresu. Wahania stężenia hemoglobiny należy skorygować poprzez zmianę dawki, uwzględniając pożądany zakres stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl (6,2 mmol/l) i 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Należy unikać długotrwałego stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Niżej opisano wytyczne dotyczące odpowiedniego dostosowania dawki w sytuacji, gdy stężenia hemoglobiny przekraczają 12 g/dl (7,5 mmol/l). – Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny zwiększy się o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub liczba retikulocytów zwiększy się o  40 000/µl względem wartości wyjściowych, należy utrzymać stosowanie dawki 150 j.m./kg 3 razy w tygodniu lub dawki 450 j.m./kg raz w tygodniu. – Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i liczba retikulocytów zwiększy się o mniej niż 40 000/µl w stosunku do wartości wyjściowych, dawkę należy zwiększyć do 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach leczenia dawką 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny zwiększy się o  1 g/dl (  0,62 mmol/l) lub liczba retikulocytów zwiększy się o  40 000 komórek/µl, należy utrzymać stosowanie dawki 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

– Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i liczba retikulocytów zwiększy się o < 40 000 komórek/µl względem wartości wyjściowych, wystąpienie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i leczenie należy przerwać. Dostosowanie dawkowania w celu utrzymania stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc lub jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Binocrit o około 25 do 50%. Jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie aż do zmniejszenia się do poziomu poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) i następnie ponownie rozpocząć leczenie produktem Binocrit w dawce o 25% mniejszej od poprzedniej dawki.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat: 150 j.m./kg 3x/tydzień lub 450 j.m./kg raz w tygodniu przez 4 tygodnie Zwiększenie liczby retikulocytów o  40 000/µl Zwiększenie liczby retikulocytów o < 40 000/µl lub zwiększenie Hb o  1 g/dl i zwiększenie Hb o < 1 g/dl Docelowe stężenie Hb 300 j.m./kg (≤ 12 g/dl) 3x/tydzień przez 4 tygodnie Zwiększenie liczby retikulocytów o  40 000/µl lub zwiększenie Hb o  1 g/dl Zwiększenie liczby retikulocytów o < 40 000/µl i zwiększenie Hb o < 1 g/dl Przerwać leczenie Należy ściśle monitorować pacjentów, by zapewnić, że stosuje się najmniejszą zatwierdzoną dawkę ESA do uzyskania odpowiedniego opanowania objawów niedokrwistości. Leczenie epoetyną alfa należy kontynuować przez miesiąc po zakończeniu chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Pacjenci z łagodną niedokrwistością (hematokryt od 33 do 39%), wymagający przygotowania zapasu ≥ 4 jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Binocrit w dawce 600 j.m./kg podawanym dożylnie 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Binocrit należy podawać po zakończeniu procedury pobrania krwi. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Zalecane dawkowanie produktu Binocrit to 600 j.m./kg, podawane podskórnie co tydzień przez trzy tygodnie (dni – 21, – 14 i – 7) przed operacją i w dniu operacji (dzień 0). Jeśli istnieją wskazania do skrócenia czasu przygotowania do operacji poniżej trzech tygodni, Binocrit należy podawać podskórnie w dawce 300 j.m./kg raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Binocrit należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku Binocrit należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową (np. stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Binocrit wynosi 450 j.m./kg (maksymalna dawka całkowita wynosi 40 000 j.m.) podskórnie co tydzień, przy czym odstępy między dawkami nie mogą być krótsze niż 5 dni. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w zakresie docelowym pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się przeprowadzenie oceny początkowej odpowiedzi erytroidalnej 8 do 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać każdorazowo o jeden poziom dawkowania (zobacz diagram poniżej). Należy unikać stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększenie dawki: Nie należy zwiększać dawki o więcej niż maksymalną wartość wynoszącą 1 050 j.m./kg (całkowita dawka: 80 000 j.m.) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi lub spadek stężenia hemoglobiny o ≥ 1 g/dl, należy zwiększyć dawkę o jeden poziom dawkowania.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Między kolejnymi zwiększeniami dawki powinny minąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymanie lub zmniejszenie dawki: Podawanie epoetyny alfa należy wstrzymać, gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kiedy poziom hemoglobiny wyniesie < 11 g/dl, można wznowić podawanie dawki na tym samym poziomie dawkowania lub o jeden poziom dawkowania niżej na podstawie oceny lekarza. W przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl przez 4 tygodnie) należy rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom dawkowania. 1 050 j

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Dzieci i młodzież Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. U dzieci i młodzieży zalecany zakres stężenia hemoglobiny wynosi pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Binocrit należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na cztery tygodnie. Jeśli to nastąpi, należy odpowiednio dostosować dawkę w sposób opisany poniżej.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Binocrit do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości. Leczenie produktem Binocrit dzieli się na dwa etapy — fazę wyrównania i fazę podtrzymującą. U dzieci i młodzieży poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwy, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg podskórnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby należy zwiększyć lub zmniejszyć dawkę o 25 j.m./kg (3 razy w tygodniu) aż do uzyskania pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l) (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają większych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg i dorośli. Dzieci i młodzież o bardzo niskim początkowym stężeniu hemoglobiny (< 6,8 g/dl lub < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, u których początkowe stężenie hemoglobiny jest większe (> 6,8 g/dl lub > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializą lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością przed rozpoczęciem leczenia dializą lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące podawania podskórnego epoetyny alfa w tych populacjach pacjentów przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Leczenie dzieci i młodzieży z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1). Leczenie dzieci i młodzieży przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Leczenie dzieci i młodzieży zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed zastosowaniem należy pozostawić strzykawkę z produktem Binocrit aż do osiągnięcia temperatury pokojowej. Zajmuje to zazwyczaj od 15 do 30 minut.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwań należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera stałych cząstek lub czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. Binocrit jest produktem jałowym, ale nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Podawać wymaganą ilość. Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest możliwy w ramach rutynowych czynności (pacjenci poddawani hemodializie), preferowane jest podawanie produktu leczniczego Binocrit drogą dożylną. Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy (pacjenci jeszcze nie poddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Binocrit może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Binocrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Binocrit należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Binocrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku Binocrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u dzieci i młodzieży z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie U dzieci i młodzieży z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest możliwy w ramach rutynowych czynności (pacjenci poddawani hemodializie), preferowane jest podawanie produktu leczniczego Binocrit drogą dożylną. Podanie dożylne Podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut, w zależności od dawki całkowitej.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

U chorych poddawanych hemodializie lek można podać w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) w trakcie sesji dializoterapii przez odpowiedni port żylny w linii dializacyjnej. Alternatywnie, wstrzyknięcie można wykonać na koniec sesji dializoterapii przez dren igły wprowadzonej do przetoki, a następnie wstrzyknąć 10 ml izotonicznego roztworu soli fizjologicznej w celu przepłukania drenu i zapewnienia zadowalającego wstrzyknięcia leku do krwiobiegu (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie”). Wolniejsze podanie jest preferowane u chorych, którzy reagują na leczenie wystąpieniem objawów grypopodobnych (patrz punkt 4.8). Nie podawać produktu Binocrit w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (inne informacje, patrz punkt 6.6). Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy wykonać w więcej niż jedno miejsce.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcia należy wykonywać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacjach, w których lekarz określa, że pacjent lub opiekun może bezpiecznie i skutecznie samodzielnie podawać Binocrit podskórnie, należy zapewnić instrukcję dotyczącą prawidłowego dawkowania i sposobu podawania. Pierścienie skalujące Strzykawka ma pierścienie skalujące, które umożliwiają podanie części dawki (patrz punkt 6.6). Niemniej jednak produkt jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Z każdej strzykawki można przyjąć tylko jedną dawkę produktu Binocrit. „Instrukcje samodzielnego wstrzykiwania leku Binocrit” można znaleźć na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Binocrit ani innych produktów erytropoetyny nie należy podawać chorym, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) (patrz punkt 4.4). – Niekontrolowane nadciśnienie. – U pacjentów leczonych produktem Binocrit należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań dotyczących pacjentów uczestniczących w procedurach przedoperacyjnych autologicznych transfuzji krwi. Zastosowanie produktu Binocrit u chorych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych, którzy nie biorą udziału w programie autologicznej transfuzji krwi, jest przeciwwskazane u pacjentów z zaawansowaną chorobą tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem mięśnia sercowego lub incydentem mózgowo-naczyniowym.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 3000 j.m./0,3 ml

Przeciwwskazania

– Pacjenci przygotowywani do zabiegu chirurgicznego, którzy nie mogą z różnych przyczyn otrzymywać właściwej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Binocrit 1 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 2 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 3 000 j.m./0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 4 000 j.m./0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 5 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 6 000 j.m./0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 7 000 j.m./0,7 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 8 000 j.m./0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 9 000 j.m./0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 10 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 20 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 30 000 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Binocrit 40 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Binocrit 1 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 2 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 16,8 mikrograma na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 8,4 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 2 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 2 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 16,8 mikrograma na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 16,8 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 3 000 j.m./0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,3 ml zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 25,2 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Binocrit 4 000 j.m./0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,4 ml zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 33,6 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 5 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 42,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Binocrit 6 000 j.m./0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,6 ml zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 50,4 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Binocrit 7 000 j.m./0,7 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,7 ml zawiera 7 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 58,8 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 8 000 j.m./0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,8 ml zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 67,2 mikrograma epoetyny alfa * . Binocrit 9 000 j.m./0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,9 ml zawiera 9 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 75,6 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Binocrit 10 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 84,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Binocrit 20 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 168,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Binocrit 30 000 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,75 ml zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 252,0 mikrogramom epoetyny alfa * .

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Binocrit 40 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 336,0 mikrogramom epoetyny alfa *. * wytwarzanej w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) metodami rekombinacji DNA Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Binocrit jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej związanej z przewlekłą niewydolnością nerek CRF (ang. CRF – chronic renal failure ): – u dorosłych i dzieci w wieku od 1 roku do 18 lat poddawanych hemodializie oraz pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4). – u dorosłych z niewydolnością nerek, która nie wymaga jeszcze leczenia dializą, w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego, której towarzyszą objawy kliniczne (patrz punkt 4.4). Binocrit jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz pacjentów, u których transfuzja krwi może być konieczne ze względu na stan ogólny (np. stan układu krążenia, niedokrwistość na początku chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia ilości przetaczanej krwi.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Wskazania do stosowania

Binocrit jest wskazany do stosowania u dorosłych zakwalifikowanych do programu transfuzji w celu uzyskania większej ilości krwi autologicznej. Leczenie należy stosować jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl [od 6,2 do 8,1 mmol/l], bez niedoboru żelaza), kiedy procedury oszczędzające krew są niedostępne lub niewystarczające i kiedy planowy duży zabieg chirurgiczny elektywny wymaga znacznej objętości krwi (nie mniej niż 4 jednostki krwi dla kobiet i nie mniej niż 5 jednostek dla mężczyzn). Binocrit jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi elektywnymi, z dużym ryzykiem powikłań po transfuzji krwi, w celu zmniejszenia narażenia na transfuzję krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Wskazania do stosowania

zakres stężenia hemoglobiny od 10 do 13 g/dl lub od 6,2 do 8,1 mmol/l), gdy brak możliwości dokonania transfuzji krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Binocrit jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (ang. Myelodysplastic syndromes, MDS) o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, u których zawartość erytropoetyny w surowicy jest niska (< 200 mj./ml).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Binocrit należy rozpoczynać pod kontrolą lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z powyższymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia epoetyną alfa i w przypadku podejmowania decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , intoksykacja glinem, zakażenie lub zapalenie, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o różnej etiologii) i rozpocząć ich leczenie. W celu uzyskania optymalnej odpowiedzi na epoetynę alfa należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza w ustroju, a w razie potrzeby należy podać suplementację żelazem (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Binocrit należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na cztery tygodnie. Jeśli to nastąpi, należy odpowiednio dostosować dawkę w sposób opisany poniżej. Ze względu na różnice osobnicze czasami można obserwować stężenia hemoglobiny u poszczególnych pacjentów powyżej i poniżej pożądanego zakresu. Zmienności w stężeniu hemoglobiny należy przeciwdziałać poprzez dostosowywanie dawki z uwzględnieniem zakresu stężenia hemoglobiny od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymującego się stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Binocrit o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie aż do zmniejszenia się do poziomu poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) i następnie ponownie rozpocząć leczenie produktem Binocrit w dawce o 25% mniejszej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona skuteczna dawka produktu Binocrit do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości, utrzymując jednocześnie stężenie hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawek czynnika stymulującego erytropoezę (ang. erythropoiesis-stimulating agent , ESA) u pacjentów z CRF.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze słabą odpowiedzią związaną ze stężeniem hemoglobiny na ESA należy rozważyć inne wyjaśnienia słabej odpowiedzi (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Binocrit dzieli się na dwa etapy — fazę wyrównania i fazę podtrzymującą. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby należy zwiększyć lub zmniejszyć dawkę o 25 j.m./kg (3 razy w tygodniu) aż do uzyskania pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 j.m./kg do 300 j.m./kg. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Pacjenci z bardzo małym początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl lub < 3,75 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci z mniej zaawansowaną wyjściową niedokrwistością (> 8 g/dl lub > 5 mmol/l). Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy, produkt leczniczy Binocrit można podawać podskórnie. Faza wyrównania Dawka początkowa 50 j.m./kg, 3 razy w tygodniu, następnie w razie konieczności zwiększanie dawkowania etapami o 25 j.m./kg (przy dawkowaniu 3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Podczas fazy podtrzymującej można podawać Binocrit 3 razy w tygodniu, a w przypadku podawania podskórnego, raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie i odstępy w dawkowaniu w celu utrzymania stężeń hemoglobiny na wymaganym poziomie: hemoglobina pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużone odstępy w dawkowaniu mogą wymagać zwiększenia dawki. Dawkowanie maksymalne nie powinno przekraczać 150 j.m./kg, 3 razy w tygodniu, 240 j.m./kg (do maksymalnie 20 000 j.m.) raz w tygodniu lub 480 j.m./kg (do maksymalnie 40 000 j.m.) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy, produkt leczniczy Binocrit można podawać podskórnie. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg, 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca wynosi pomiędzy 25 j.m./kg i 50 j.m./kg, 2 razy w tygodniu, podzielona na 2 równe wstrzyknięcia. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny na wymaganym poziomie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Binocrit należy podawać pacjentom z niedokrwistością (np. stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Dawka początkowa wynosi 150 j.m./kg podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Binocrit można podać w dawce początkowej 450 j.m./kg podskórnie raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Ze względu na różnice osobnicze czasami można obserwować stężenia hemoglobiny u poszczególnych pacjentów powyżej i poniżej pożądanego zakresu. Wahania stężenia hemoglobiny należy skorygować poprzez zmianę dawki, uwzględniając pożądany zakres stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl (6,2 mmol/l) i 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Należy unikać długotrwałego stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Niżej opisano wytyczne dotyczące odpowiedniego dostosowania dawki w sytuacji, gdy stężenia hemoglobiny przekraczają 12 g/dl (7,5 mmol/l). – Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny zwiększy się o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub liczba retikulocytów zwiększy się o  40 000/µl względem wartości wyjściowych, należy utrzymać stosowanie dawki 150 j.m./kg 3 razy w tygodniu lub dawki 450 j.m./kg raz w tygodniu. – Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i liczba retikulocytów zwiększy się o mniej niż 40 000/µl w stosunku do wartości wyjściowych, dawkę należy zwiększyć do 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu. Jeśli po kolejnych 4 tygodniach leczenia dawką 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny zwiększy się o  1 g/dl (  0,62 mmol/l) lub liczba retikulocytów zwiększy się o  40 000 komórek/µl, należy utrzymać stosowanie dawki 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

– Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i liczba retikulocytów zwiększy się o < 40 000 komórek/µl względem wartości wyjściowych, wystąpienie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i leczenie należy przerwać. Dostosowanie dawkowania w celu utrzymania stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc lub jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Binocrit o około 25 do 50%. Jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie aż do zmniejszenia się do poziomu poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) i następnie ponownie rozpocząć leczenie produktem Binocrit w dawce o 25% mniejszej od poprzedniej dawki.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat: 150 j.m./kg 3x/tydzień lub 450 j.m./kg raz w tygodniu przez 4 tygodnie Zwiększenie liczby retikulocytów o  40 000/µl Zwiększenie liczby retikulocytów o < 40 000/µl lub zwiększenie Hb o  1 g/dl i zwiększenie Hb o < 1 g/dl Docelowe stężenie Hb 300 j.m./kg (≤ 12 g/dl) 3x/tydzień przez 4 tygodnie Zwiększenie liczby retikulocytów o  40 000/µl lub zwiększenie Hb o  1 g/dl Zwiększenie liczby retikulocytów o < 40 000/µl i zwiększenie Hb o < 1 g/dl Przerwać leczenie Należy ściśle monitorować pacjentów, by zapewnić, że stosuje się najmniejszą zatwierdzoną dawkę ESA do uzyskania odpowiedniego opanowania objawów niedokrwistości. Leczenie epoetyną alfa należy kontynuować przez miesiąc po zakończeniu chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Pacjenci z łagodną niedokrwistością (hematokryt od 33 do 39%), wymagający przygotowania zapasu ≥ 4 jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Binocrit w dawce 600 j.m./kg podawanym dożylnie 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Binocrit należy podawać po zakończeniu procedury pobrania krwi. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Zalecane dawkowanie produktu Binocrit to 600 j.m./kg, podawane podskórnie co tydzień przez trzy tygodnie (dni – 21, – 14 i – 7) przed operacją i w dniu operacji (dzień 0). Jeśli istnieją wskazania do skrócenia czasu przygotowania do operacji poniżej trzech tygodni, Binocrit należy podawać podskórnie w dawce 300 j.m./kg raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Binocrit należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku Binocrit należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową (np. stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Binocrit wynosi 450 j.m./kg (maksymalna dawka całkowita wynosi 40 000 j.m.) podskórnie co tydzień, przy czym odstępy między dawkami nie mogą być krótsze niż 5 dni. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w zakresie docelowym pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się przeprowadzenie oceny początkowej odpowiedzi erytroidalnej 8 do 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać każdorazowo o jeden poziom dawkowania (zobacz diagram poniżej). Należy unikać stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększenie dawki: Nie należy zwiększać dawki o więcej niż maksymalną wartość wynoszącą 1 050 j.m./kg (całkowita dawka: 80 000 j.m.) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi lub spadek stężenia hemoglobiny o ≥ 1 g/dl, należy zwiększyć dawkę o jeden poziom dawkowania.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Między kolejnymi zwiększeniami dawki powinny minąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymanie lub zmniejszenie dawki: Podawanie epoetyny alfa należy wstrzymać, gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kiedy poziom hemoglobiny wyniesie < 11 g/dl, można wznowić podawanie dawki na tym samym poziomie dawkowania lub o jeden poziom dawkowania niżej na podstawie oceny lekarza. W przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl przez 4 tygodnie) należy rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom dawkowania. 1 050 j

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Dzieci i młodzież Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. U dzieci i młodzieży zalecany zakres stężenia hemoglobiny wynosi pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Binocrit należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na cztery tygodnie. Jeśli to nastąpi, należy odpowiednio dostosować dawkę w sposób opisany poniżej.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Binocrit do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości. Leczenie produktem Binocrit dzieli się na dwa etapy — fazę wyrównania i fazę podtrzymującą. U dzieci i młodzieży poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwy, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg podskórnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby należy zwiększyć lub zmniejszyć dawkę o 25 j.m./kg (3 razy w tygodniu) aż do uzyskania pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l) (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l).

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają większych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg i dorośli. Dzieci i młodzież o bardzo niskim początkowym stężeniu hemoglobiny (< 6,8 g/dl lub < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, u których początkowe stężenie hemoglobiny jest większe (> 6,8 g/dl lub > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializą lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością przed rozpoczęciem leczenia dializą lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące podawania podskórnego epoetyny alfa w tych populacjach pacjentów przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Leczenie dzieci i młodzieży z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1). Leczenie dzieci i młodzieży przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Leczenie dzieci i młodzieży zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed zastosowaniem należy pozostawić strzykawkę z produktem Binocrit aż do osiągnięcia temperatury pokojowej. Zajmuje to zazwyczaj od 15 do 30 minut.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwań należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera stałych cząstek lub czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. Binocrit jest produktem jałowym, ale nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Podawać wymaganą ilość. Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest możliwy w ramach rutynowych czynności (pacjenci poddawani hemodializie), preferowane jest podawanie produktu leczniczego Binocrit drogą dożylną. Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy (pacjenci jeszcze nie poddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Binocrit może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Binocrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Binocrit należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Binocrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku Binocrit należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u dzieci i młodzieży z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie U dzieci i młodzieży z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest możliwy w ramach rutynowych czynności (pacjenci poddawani hemodializie), preferowane jest podawanie produktu leczniczego Binocrit drogą dożylną. Podanie dożylne Podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut, w zależności od dawki całkowitej.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

U chorych poddawanych hemodializie lek można podać w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) w trakcie sesji dializoterapii przez odpowiedni port żylny w linii dializacyjnej. Alternatywnie, wstrzyknięcie można wykonać na koniec sesji dializoterapii przez dren igły wprowadzonej do przetoki, a następnie wstrzyknąć 10 ml izotonicznego roztworu soli fizjologicznej w celu przepłukania drenu i zapewnienia zadowalającego wstrzyknięcia leku do krwiobiegu (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie”). Wolniejsze podanie jest preferowane u chorych, którzy reagują na leczenie wystąpieniem objawów grypopodobnych (patrz punkt 4.8). Nie podawać produktu Binocrit w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (inne informacje, patrz punkt 6.6). Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy wykonać w więcej niż jedno miejsce.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcia należy wykonywać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacjach, w których lekarz określa, że pacjent lub opiekun może bezpiecznie i skutecznie samodzielnie podawać Binocrit podskórnie, należy zapewnić instrukcję dotyczącą prawidłowego dawkowania i sposobu podawania. Pierścienie skalujące Strzykawka ma pierścienie skalujące, które umożliwiają podanie części dawki (patrz punkt 6.6). Niemniej jednak produkt jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Z każdej strzykawki można przyjąć tylko jedną dawkę produktu Binocrit. „Instrukcje samodzielnego wstrzykiwania leku Binocrit” można znaleźć na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Binocrit ani innych produktów erytropoetyny nie należy podawać chorym, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) (patrz punkt 4.4). – Niekontrolowane nadciśnienie. – U pacjentów leczonych produktem Binocrit należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań dotyczących pacjentów uczestniczących w procedurach przedoperacyjnych autologicznych transfuzji krwi. Zastosowanie produktu Binocrit u chorych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych, którzy nie biorą udziału w programie autologicznej transfuzji krwi, jest przeciwwskazane u pacjentów z zaawansowaną chorobą tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem mięśnia sercowego lub incydentem mózgowo-naczyniowym.

CHPL leku Binocrit, roztwór do wstrzykiwań, 8000 j.m./0,8 ml

Przeciwwskazania

– Pacjenci przygotowywani do zabiegu chirurgicznego, którzy nie mogą z różnych przyczyn otrzymywać właściwej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epoetin alfa HEXAL 1 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 2 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 3 000 j.m./0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 4 000 j.m./0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 5 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 6 000 j.m./0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 7 000 j.m./0,7 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 8 000 j.m./0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 9 000 j.m./0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 10 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 20 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 30 000 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Epoetin alfa HEXAL 40 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epoetin alfa HEXAL 1 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 2 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 16,8 mikrograma na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 8,4 mikrograma epoetyny alfa * . Epoetin alfa HEXAL 2 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 2 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 16,8 mikrograma na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 16,8 mikrograma epoetyny alfa * . Epoetin alfa HEXAL 3 000 j.m./0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,3 ml zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 25,2 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Epoetin alfa HEXAL 4 000 j.m./0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,4 ml zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 33,6 mikrograma epoetyny alfa * . Epoetin alfa HEXAL 5 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 42,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Epoetin alfa HEXAL 6 000 j.m./0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,6 ml zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 50,4 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Epoetin alfa HEXAL 7 000 j.m./0,7 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,7 ml zawiera 7 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 58,8 mikrograma epoetyny alfa * . Epoetin alfa HEXAL 8 000 j.m./0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,8 ml zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 67,2 mikrograma epoetyny alfa * . Epoetin alfa HEXAL 9 000 j.m./0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,9 ml zawiera 9 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 75,6 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Epoetin alfa HEXAL 10 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 84,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Epoetin alfa HEXAL 20 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 168,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Epoetin alfa HEXAL 30 000 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,75 ml zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 252,0 mikrogramom epoetyny alfa * .

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Epoetin alfa HEXAL 40 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 336,0 mikrogramom epoetyny alfa *. * wytwarzanej w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) metodami rekombinacji DNA Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Epoetin alfa HEXAL jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej związanej z przewlekłą niewydolnością nerek CRF (ang. CRF – chronic renal failure ): – u dorosłych i dzieci w wieku od 1 roku do 18 lat poddawanych hemodializie oraz pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4). – u dorosłych z niewydolnością nerek, która nie wymaga jeszcze leczenia dializą, w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego, której towarzyszą objawy kliniczne (patrz punkt 4.4). Epoetin alfa HEXAL jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz pacjentów, u których transfuzja krwi może być konieczne ze względu na stan ogólny (np. stan układu krążenia, niedokrwistość na początku chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia ilości przetaczanej krwi.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Wskazania do stosowania

Epoetin alfa HEXAL jest wskazany do stosowania u dorosłych zakwalifikowanych do programu transfuzji w celu uzyskania większej ilości krwi autologicznej. Leczenie należy stosować jedynie u pacjentów z umiarkowaną niedokrwistością (zakres stężenia hemoglobiny [Hb] od 10 do 13 g/dl [od 6,2 do 8,1 mmol/l], bez niedoboru żelaza), kiedy procedury oszczędzające krew są niedostępne lub niewystarczające i kiedy planowy duży zabieg chirurgiczny elektywny wymaga znacznej objętości krwi (nie mniej niż 4 jednostki krwi dla kobiet i nie mniej niż 5 jednostek dla mężczyzn). Epoetin alfa HEXAL jest wskazany do stosowania u dorosłych bez niedoboru żelaza przed dużymi operacjami ortopedycznymi elektywnymi, z dużym ryzykiem powikłań po transfuzji krwi, w celu zmniejszenia narażenia na transfuzję krwi allogenicznej. Zastosowanie leku należy ograniczyć do chorych z umiarkowaną niedokrwistością (np.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Wskazania do stosowania

zakres stężenia hemoglobiny od 10 do 13 g/dl lub od 6,2 do 8,1 mmol/l), gdy brak możliwości dokonania transfuzji krwi autologicznej oraz przy przewidywanej umiarkowanej utracie krwi (od 900 do 1 800 ml). Epoetin alfa HEXAL jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej (stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl) u dorosłych z pierwotnymi zespołami mielodysplastycznymi (ang. Myelodysplastic syndromes, MDS) o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, u których zawartość erytropoetyny w surowicy jest niska (< 200 mj./ml).

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Epoetin alfa HEXAL należy rozpoczynać pod kontrolą lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z powyższymi wskazaniami. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia epoetyną alfa i w przypadku podejmowania decyzji o zwiększeniu dawki należy ocenić wszystkie inne przyczyny niedokrwistości (niedobór żelaza, kwasu foliowego lub witaminy B 12 , intoksykacja glinem, zakażenie lub zapalenie, utrata krwi, hemoliza i włóknienie szpiku kostnego o różnej etiologii) i rozpocząć ich leczenie. W celu uzyskania optymalnej odpowiedzi na epoetynę alfa należy zapewnić odpowiednie zapasy żelaza w ustroju, a w razie potrzeby należy podać suplementację żelazem (patrz punkt 4.4). Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Zalecany pożądany zakres stężenia hemoglobiny wynosi pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Epoetin alfa HEXAL należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na cztery tygodnie. Jeśli to nastąpi, należy odpowiednio dostosować dawkę w sposób opisany poniżej. Ze względu na różnice osobnicze czasami można obserwować stężenia hemoglobiny u poszczególnych pacjentów powyżej i poniżej pożądanego zakresu. Zmienności w stężeniu hemoglobiny należy przeciwdziałać poprzez dostosowywanie dawki z uwzględnieniem zakresu stężenia hemoglobiny od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać utrzymującego się stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc lub jeśli utrzymujące się stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Epoetin alfa HEXAL o 25%. Jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie aż do zmniejszenia się do poziomu poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) i następnie ponownie rozpocząć leczenie produktem Epoetin alfa HEXAL w dawce o 25% mniejszej od poprzednio stosowanej. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona skuteczna dawka produktu Epoetin alfa HEXAL do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości, utrzymując jednocześnie stężenie hemoglobiny poniżej lub na poziomie 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawek czynnika stymulującego erytropoezę (ang. erythropoiesis-stimulating agent , ESA) u pacjentów z CRF.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów ze słabą odpowiedzią związaną ze stężeniem hemoglobiny na ESA należy rozważyć inne wyjaśnienia słabej odpowiedzi (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie produktem Epoetin alfa HEXAL dzieli się na dwa etapy — fazę wyrównania i fazę podtrzymującą. Dorośli pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwo dostępny, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby należy zwiększyć lub zmniejszyć dawkę o 25 j.m./kg (3 razy w tygodniu) aż do uzyskania pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Zalecana całkowita dawka tygodniowa wynosi od 75 j.m./kg do 300 j.m./kg. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Pacjenci z bardzo małym początkowym stężeniem hemoglobiny (< 6 g/dl lub < 3,75 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci z mniej zaawansowaną wyjściową niedokrwistością (> 8 g/dl lub > 5 mmol/l). Pacjenci dorośli z niewydolnością nerek niepoddawani uprzednio dializie Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy, produkt leczniczy Epoetin alfa HEXAL można podawać podskórnie. Faza wyrównania Dawka początkowa 50 j.m./kg, 3 razy w tygodniu, następnie w razie konieczności zwiększanie dawkowania etapami o 25 j.m./kg (przy dawkowaniu 3 razy w tygodniu), aż do osiągnięcia zamierzonego celu terapeutycznego (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Podczas fazy podtrzymującej można podawać Epoetin alfa HEXAL 3 razy w tygodniu, a w przypadku podawania podskórnego, raz w tygodniu lub raz na 2 tygodnie.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie i odstępy w dawkowaniu w celu utrzymania stężeń hemoglobiny na wymaganym poziomie: hemoglobina pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Wydłużone odstępy w dawkowaniu mogą wymagać zwiększenia dawki. Dawkowanie maksymalne nie powinno przekraczać 150 j.m./kg, 3 razy w tygodniu, 240 j.m./kg (do maksymalnie 20 000 j.m.) raz w tygodniu lub 480 j.m./kg (do maksymalnie 40 000 j.m.) raz na 2 tygodnie. Dorośli pacjenci poddawani dializie otrzewnowej Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy, produkt leczniczy Epoetin alfa HEXAL można podawać podskórnie. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg, 2 razy w tygodniu. Faza podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca wynosi pomiędzy 25 j.m./kg i 50 j.m./kg, 2 razy w tygodniu, podzielona na 2 równe wstrzyknięcia. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny na wymaganym poziomie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l).

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz ogólnego obciążenia chorobą. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Epoetin alfa HEXAL należy podawać pacjentom z niedokrwistością (np. stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Dawka początkowa wynosi 150 j.m./kg podskórnie, 3 razy w tygodniu. Alternatywnie, Epoetin alfa HEXAL można podać w dawce początkowej 450 j.m./kg podskórnie raz w tygodniu. Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Ze względu na różnice osobnicze czasami można obserwować stężenia hemoglobiny u poszczególnych pacjentów powyżej i poniżej pożądanego zakresu.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Wahania stężenia hemoglobiny należy skorygować poprzez zmianę dawki, uwzględniając pożądany zakres stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl (6,2 mmol/l) i 12 g/dl (7,5 mmol/l). Należy unikać długotrwałego stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Niżej opisano wytyczne dotyczące odpowiedniego dostosowania dawki w sytuacji, gdy stężenia hemoglobiny przekraczają 12 g/dl (7,5 mmol/l). – Jeśli po 4 tygodniach leczenia stężenie hemoglobiny zwiększy się o co najmniej 1 g/dl (0,62 mmol/l) lub liczba retikulocytów zwiększy się o  40 000/µl względem wartości wyjściowych, należy utrzymać stosowanie dawki 150 j.m./kg 3 razy w tygodniu lub dawki 450 j.m./kg raz w tygodniu. – Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o mniej niż 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i liczba retikulocytów zwiększy się o mniej niż 40 000/µl w stosunku do wartości wyjściowych, dawkę należy zwiększyć do 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli po kolejnych 4 tygodniach leczenia dawką 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu stężenie hemoglobiny zwiększy się o  1 g/dl (  0,62 mmol/l) lub liczba retikulocytów zwiększy się o  40 000 komórek/µl, należy utrzymać stosowanie dawki 300 j.m./kg 3 razy w tygodniu. – Jeśli stężenie hemoglobiny zwiększy się o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) i liczba retikulocytów zwiększy się o < 40 000 komórek/µl względem wartości wyjściowych, wystąpienie odpowiedzi jest mało prawdopodobne i leczenie należy przerwać. Dostosowanie dawkowania w celu utrzymania stężenia hemoglobiny pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l) Jeśli stężenie hemoglobiny wzrasta o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na miesiąc lub jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl (7,5 mmol/l), należy zmniejszyć dawkę produktu Epoetin alfa HEXAL o około 25 do 50%.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 13 g/dl (8,1 mmol/l), należy przerwać leczenie aż do zmniejszenia się do poziomu poniżej 12 g/dl (7,5 mmol/l) i następnie ponownie rozpocząć leczenie produktem Epoetin alfa HEXAL w dawce o 25% mniejszej od poprzedniej dawki. Zalecany sposób dawkowania przedstawia poniższy schemat: 150 j.m./kg 3x/tydzień lub 450 j.m./kg raz w tygodniu przez 4 tygodnie Zwiększenie liczby retikulocytów o  40 000/µl Zwiększenie liczby retikulocytów o < 40 000/µl lub zwiększenie Hb o  1 g/dl i zwiększenie Hb o < 1 g/dl Docelowe stężenie Hb 300 j.m./kg (≤ 12 g/dl) 3x/tydzień przez 4 tygodnie Zwiększenie liczby retikulocytów o  40 000/µl lub zwiększenie Hb o  1 g/dl Zwiększenie liczby retikulocytów o < 40 000/µl i zwiększenie Hb o < 1 g/dl Przerwać leczenie Należy ściśle monitorować pacjentów, by zapewnić, że stosuje się najmniejszą zatwierdzoną dawkę ESA do uzyskania odpowiedniego opanowania objawów niedokrwistości.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Leczenie epoetyną alfa należy kontynuować przez miesiąc po zakończeniu chemioterapii. Leczenie pacjentów dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Pacjenci z łagodną niedokrwistością (hematokryt od 33 do 39%), wymagający przygotowania zapasu ≥ 4 jednostek krwi, powinni być leczeni produktem Epoetin alfa HEXAL w dawce 600 j.m./kg podawanym dożylnie 2 razy w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem chirurgicznym. Epoetin alfa HEXAL należy podawać po zakończeniu procedury pobrania krwi. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Zalecane dawkowanie produktu Epoetin alfa HEXAL to 600 j.m./kg, podawane podskórnie co tydzień przez trzy tygodnie (dni – 21, – 14 i – 7) przed operacją i w dniu operacji (dzień 0).

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli istnieją wskazania do skrócenia czasu przygotowania do operacji poniżej trzech tygodni, Epoetin alfa HEXAL należy podawać podskórnie w dawce 300 j.m./kg raz na dobę przez 10 kolejnych dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Jeśli w okresie przedoperacyjnym stężenie hemoglobiny osiągnie wartość 15 g/dl (9,38 mmol/l) lub większą, podawanie produktu Epoetin alfa HEXAL należy przerwać i nie podawać kolejnych dawek. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku Epoetin alfa HEXAL należy podawać pacjentom z niedokrwistością objawową (np. stężenie hemoglobiny ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)). Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Epoetin alfa HEXAL wynosi 450 j.m./kg (maksymalna dawka całkowita wynosi 40 000 j.m.) podskórnie co tydzień, przy czym odstępy między dawkami nie mogą być krótsze niż 5 dni.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w zakresie docelowym pomiędzy 10 g/dl i 12 g/dl (od 6,2 do 7,5 mmol/l). Zaleca się przeprowadzenie oceny początkowej odpowiedzi erytroidalnej 8 do 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększać lub zmniejszać każdorazowo o jeden poziom dawkowania (zobacz diagram poniżej). Należy unikać stężenia hemoglobiny powyżej 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zwiększenie dawki: Nie należy zwiększać dawki o więcej niż maksymalną wartość wynoszącą 1 050 j.m./kg (całkowita dawka: 80 000 j.m.) na tydzień. Jeśli po zmniejszeniu dawki u pacjenta nastąpi utrata odpowiedzi lub spadek stężenia hemoglobiny o ≥ 1 g/dl, należy zwiększyć dawkę o jeden poziom dawkowania. Między kolejnymi zwiększeniami dawki powinny minąć co najmniej 4 tygodnie. Wstrzymanie lub zmniejszenie dawki: Podawanie epoetyny alfa należy wstrzymać, gdy stężenie hemoglobiny przekroczy 12 g/dl (7,5 mmol/l).

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Kiedy poziom hemoglobiny wyniesie < 11 g/dl, można wznowić podawanie dawki na tym samym poziomie dawkowania lub o jeden poziom dawkowania niżej na podstawie oceny lekarza. W przypadku szybkiego wzrostu stężenia hemoglobiny (> 2 g/dl przez 4 tygodnie) należy rozważyć zmniejszenie dawki o jeden poziom dawkowania. 1 050 j

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. Dzieci i młodzież Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie Objawy i następstwa niedokrwistości mogą się różnić w zależności od wieku, płci oraz współistniejących stanów medycznych. Konieczna jest ocena przebiegu klinicznego i stanu danego pacjenta przez lekarza. U dzieci i młodzieży zalecany zakres stężenia hemoglobiny wynosi pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l). Epoetin alfa HEXAL należy podawać w celu zwiększenia stężenia hemoglobiny do wartości nie większej niż 11 g/dl (6,8 mmol/l). Należy unikać wzrostu stężenia hemoglobiny o więcej niż 2 g/dl (1,25 mmol/l) na cztery tygodnie. Jeśli to nastąpi, należy odpowiednio dostosować dawkę w sposób opisany poniżej.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Należy ściśle monitorować pacjentów w celu zapewnienia, że stosowana jest najmniejsza zatwierdzona dawka produktu Epoetin alfa HEXAL do uzyskania odpowiedniej kontroli niedokrwistości i objawów niedokrwistości. Leczenie produktem Epoetin alfa HEXAL dzieli się na dwa etapy — fazę wyrównania i fazę podtrzymującą. U dzieci i młodzieży poddawanych hemodializie, u których dostęp żylny jest łatwy, preferowane jest podawanie drogą dożylną. Faza wyrównania Dawka początkowa wynosi 50 j.m./kg podskórnie, 3 razy w tygodniu. W razie potrzeby należy zwiększyć lub zmniejszyć dawkę o 25 j.m./kg (3 razy w tygodniu) aż do uzyskania pożądanego zakresu stężenia hemoglobiny pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l) (należy to przeprowadzać w etapach co najmniej czterotygodniowych). Faza podtrzymująca Należy odpowiednio dostosować dawkowanie w celu utrzymania stężeń hemoglobiny w wymaganym zakresie pomiędzy 9,5 g/dl i 11 g/dl (od 5,9 do 6,8 mmol/l).

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Zwykle dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wymagają większych dawek podtrzymujących niż dzieci o masie ciała powyżej 30 kg i dorośli. Dzieci i młodzież o bardzo niskim początkowym stężeniu hemoglobiny (< 6,8 g/dl lub < 4,25 mmol/l) mogą wymagać większych dawek podtrzymujących niż pacjenci, u których początkowe stężenie hemoglobiny jest większe (> 6,8 g/dl lub > 4,25 mmol/l). Niedokrwistość u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek przed rozpoczęciem leczenia dializą lub poddawanych dializie otrzewnowej Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i niedokrwistością przed rozpoczęciem leczenia dializą lub poddawanych dializie otrzewnowej. Aktualne dane dotyczące podawania podskórnego epoetyny alfa w tych populacjach pacjentów przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Leczenie dzieci i młodzieży z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży otrzymujących chemioterapię (patrz punkt 5.1). Leczenie dzieci i młodzieży przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Leczenie dzieci i młodzieży zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności epoetyny alfa u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego. Przed zastosowaniem należy pozostawić strzykawkę z produktem Epoetin alfa HEXAL aż do osiągnięcia temperatury pokojowej. Zajmuje to zazwyczaj od 15 do 30 minut.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeznaczonych do wstrzykiwań należy sprawdzić, czy roztwór nie zawiera stałych cząstek lub czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. Epoetin alfa HEXAL jest produktem jałowym, ale nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Podawać wymaganą ilość. Leczenie niedokrwistości objawowej u pacjentów dorosłych z przewlekłą niewydolnością nerek U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest możliwy w ramach rutynowych czynności (pacjenci poddawani hemodializie), preferowane jest podawanie produktu leczniczego Epoetin alfa HEXAL drogą dożylną. Jeżeli dostęp żylny nie jest łatwy (pacjenci jeszcze nie poddawani dializie ani dializie otrzewnowej), produkt leczniczy Epoetin alfa HEXAL może być podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie pacjentów dorosłych z niedokrwistością wywołaną chemioterapią Epoetin alfa HEXAL należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Leczenie pacjentów dorosłych przygotowywanych do zabiegu chirurgicznego w programie autologicznej transfuzji krwi Epoetin alfa HEXAL należy podawać dożylnie. Leczenie pacjentów dorosłych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych Epoetin alfa HEXAL należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie dorosłych pacjentów z MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku Epoetin alfa HEXAL należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym. Leczenie niedokrwistości objawowej u dzieci i młodzieży z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanych hemodializie U dzieci i młodzieży z przewlekłą niewydolnością nerek, u których dostęp żylny jest możliwy w ramach rutynowych czynności (pacjenci poddawani hemodializie), preferowane jest podawanie produktu leczniczego Epoetin alfa HEXAL drogą dożylną. Podanie dożylne Podawać przez co najmniej jedną do pięciu minut, w zależności od dawki całkowitej.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

U chorych poddawanych hemodializie lek można podać w szybkim wstrzyknięciu (bolusie) w trakcie sesji dializoterapii przez odpowiedni port żylny w linii dializacyjnej. Alternatywnie, wstrzyknięcie można wykonać na koniec sesji dializoterapii przez dren igły wprowadzonej do przetoki, a następnie wstrzyknąć 10 ml izotonicznego roztworu soli fizjologicznej w celu przepłukania drenu i zapewnienia zadowalającego wstrzyknięcia leku do krwiobiegu (patrz Dawkowanie, „Dorośli pacjenci poddawani hemodializie”). Wolniejsze podanie jest preferowane u chorych, którzy reagują na leczenie wystąpieniem objawów grypopodobnych (patrz punkt 4.8). Nie podawać produktu Epoetin alfa HEXAL w infuzji dożylnej lub w połączeniu z roztworami innych produktów leczniczych (inne informacje, patrz punkt 6.6). Podanie podskórne Zwykle podczas jednego wstrzyknięcia nie należy przekraczać maksymalnej objętości 1 ml. W przypadku większych objętości wstrzyknięcie należy wykonać w więcej niż jedno miejsce.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcia należy wykonywać w kończyny lub przednią ścianę brzucha. W sytuacjach, w których lekarz określa, że pacjent lub opiekun może bezpiecznie i skutecznie samodzielnie podawać Epoetin alfa HEXAL podskórnie, należy zapewnić instrukcję dotyczącą prawidłowego dawkowania i sposobu podawania. Pierścienie skalujące Strzykawka ma pierścienie skalujące, które umożliwiają podanie części dawki (patrz punkt 6.6). Niemniej jednak produkt jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Z każdej strzykawki można przyjąć tylko jedną dawkę produktu Epoetin alfa HEXAL. „Instrukcje samodzielnego wstrzykiwania leku Epoetin alfa HEXAL” można znaleźć na końcu ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Epoetin alfa HEXAL ani innych produktów erytropoetyny nie należy podawać chorym, u których po leczeniu którąkolwiek erytropoetyną wystąpiła wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) (patrz punkt 4.4). – Niekontrolowane nadciśnienie. – U pacjentów leczonych produktem Epoetin alfa HEXAL należy przestrzegać wszystkich przeciwwskazań dotyczących pacjentów uczestniczących w procedurach przedoperacyjnych autologicznych transfuzji krwi. Zastosowanie produktu Epoetin alfa HEXAL u chorych zakwalifikowanych do dużych operacji ortopedycznych elektywnych, którzy nie biorą udziału w programie autologicznej transfuzji krwi, jest przeciwwskazane u pacjentów z zaawansowaną chorobą tętnic wieńcowych, obwodowych, szyjnych lub mózgowych, w tym u chorych ze świeżym zawałem mięśnia sercowego lub incydentem mózgowo-naczyniowym.

CHPL leku Epoetin alfa Hexal, roztwór do wstrzykiwań, 1000 j.m./0,5 ml

Przeciwwskazania

– Pacjenci przygotowywani do zabiegu chirurgicznego, którzy nie mogą z różnych przyczyn otrzymywać właściwej profilaktyki przeciwzakrzepowej.

CHPL leku Abseamed, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 3 000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Abseamed 1 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 2 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 3 000 j.m./0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 4 000 j.m./0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 5 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 6 000 j.m./0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 7 000 j.m./0,7 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 8 000 j.m./0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 9 000 j.m./0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 10 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 20 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 30 000 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Abseamed 40 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2.

CHPL leku Abseamed, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 3 000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Abseamed 1 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 2 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 16,8 mikrograma na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 1 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 8,4 mikrograma epoetyny alfa * . Abseamed 2 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 2 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 16,8 mikrograma na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 2 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 16,8 mikrograma epoetyny alfa * . Abseamed 3 000 j.m./0,3 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,3 ml zawiera 3 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 25,2 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Abseamed, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 3 000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Abseamed 4 000 j.m./0,4 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,4 ml zawiera 4 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 33,6 mikrograma epoetyny alfa * . Abseamed 5 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 5 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 42,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Abseamed 6 000 j.m./0,6 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,6 ml zawiera 6 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 50,4 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Abseamed, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 3 000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Abseamed 7 000 j.m./0,7 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,7 ml zawiera 7 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 58,8 mikrograma epoetyny alfa * . Abseamed 8 000 j.m./0,8 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,8 ml zawiera 8 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 67,2 mikrograma epoetyny alfa * . Abseamed 9 000 j.m./0,9 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,9 ml zawiera 9 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 75,6 mikrograma epoetyny alfa * .

CHPL leku Abseamed, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 3 000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Abseamed 10 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 10 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 84,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 10 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 84,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Abseamed 20 000 j.m./0,5 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,5 ml zawiera 20 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 168,0 mikrogramom epoetyny alfa * . Abseamed 30 000 j.m./0,75 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 0,75 ml zawiera 30 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 252,0 mikrogramom epoetyny alfa * .

CHPL leku Abseamed, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 3 000 j.m./0,3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Abseamed 40 000 j.m./1 ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każdy ml roztworu zawiera 40 000 j.m. epoetyny alfa * , co odpowiada 336,0 mikrogramom na ml Ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 40 000 jednostek międzynarodowych (j.m.), co odpowiada 336,0 mikrogramom epoetyny alfa *. * wytwarzanej w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) metodami rekombinacji DNA Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (płyn do wstrzykiwań) Przezroczysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku Abseamed, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 3 000 j.m./0,3 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Abseamed jest wskazany w leczeniu niedokrwistości objawowej związanej z przewlekłą niewydolnością nerek CRF (ang. CRF – chronic renal failure ): – u dorosłych i dzieci w wieku od 1 roku do 18 lat poddawanych hemodializie oraz pacjentów dorosłych poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkt 4.4). – u dorosłych z niewydolnością nerek, która nie wymaga jeszcze leczenia dializą, w leczeniu ciężkiej niedokrwistości pochodzenia nerkowego, której towarzyszą objawy kliniczne (patrz punkt 4.4). Abseamed jest wskazany do stosowania u dorosłych otrzymujących chemioterapię z powodu guzów litych, chłoniaka złośliwego lub szpiczaka mnogiego oraz pacjentów, u których transfuzja krwi może być konieczne ze względu na stan ogólny (np. stan układu krążenia, niedokrwistość na początku chemioterapii), w leczeniu niedokrwistości i w celu zmniejszenia ilości przetaczanej krwi.