Remimazolam – przeciwwskazania

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Byfavo 20 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera remimazolamu benzenosulfonian w ilości odpowiadającej 20 mg remimazolamu. Po rekonstytucji każdy mililitr zawiera 2,5 mg remimazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 79,13 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o barwie białej lub białawej.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Remimazolam jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w ramach sedacji zabiegowej.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Remimazolam może być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny doświadczony w podawaniu produktów o działaniu sedacyjnym. Pacjenta powinien przez cały czas monitorować inny członek fachowego personelu medycznego, który jest niezaangażowany w przeprowadzenie zabiegu i którego jedynym zadaniem jest obserwacja pacjenta. Osoba ta musi być wyszkolona w zakresie wykrywania i postępowania w przypadku niedrożności dróg oddechowych, hipowentylacji i bezdechu, w tym w utrzymywaniu drożności dróg oddechowych, wentylacji wspomaganej i resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Czynność oddechową i pracę serca pacjenta należy stale monitorować. Produkty lecznicze do resuscytacji oraz sprzęt do udrożnienia dróg oddechowych i wentylacji z użyciem worka, zastawki lub maski, dostosowany do wieku i masy ciała pacjenta muszą być natychmiast dostępne. Produkt leczniczy odwracający działanie benzodiazepin (flumazenil) musi być natychmiast dostępny do użycia.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Dawkowanie remimazolamu należy dostosowywać indywidualnie aż do osiągnięcia skutecznej dawki zapewniającej odpowiedni poziom sedacji przy minimum działań niepożądanych (patrz Tabela 1). Możliwe jest podawanie dodatkowych dawek w razie potrzeby wywołania lub utrzymania odpowiedniego poziomu sedacji. Przed podaniem dodatkowej dawki należy odczekać co najmniej 2 minuty, aby właściwie ocenić działanie sedacyjne. Jeśli podanie 5 dawek remimazolamu w ciągu 15 minut nie wystarczy do osiągnięcia właściwego poziomu sedacji, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego produktu leczniczego o działaniu sedacyjnym. Remimazolam zapewnia szybki efekt sedacyjny i szybkie wybudzenie. W badaniach klinicznych szczyt działania sedacyjnego następował 3-3,5 minuty po początkowym bolusie, a pacjenci odzyskiwali pełną przytomność po 12-14 minutach od ostatniej dawki remimazolamu.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Jednoczesne podawanie opioidowych produktów leczniczych wzmaga efekt sedacyjny remimazolamu i hamuje odpowiedź oddechową na stymulację dwutlenkiem węgla (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania u dorosłych *

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

	Dorośli w wieku <65 lat	Osoby starsze w wieku ≥65 lat i (lub) w grupie III–IV wedługklasyfikacji ASA-PS# i (lub) o masie ciała <50 kg
Sedacja zabiegowa z opioidem**	Indukcja Podać opioid*Odczekać 1–2 min Dawka początkowa:	Indukcja Podać opioid*Odczekać 1–2 min Dawka początkowa:
	Wstrzyknięcie: 5 mg (2 ml) w ciągu 1 minOdczekać 2 min	Wstrzyknięcie: 2,5–5 mg (1–2 ml) wciągu 1 minOdczekać 2 min
	Utrzymanie/dostosowanie	Utrzymanie/dostosowanie
	Wstrzyknięcie: 2,5 mg (1 ml) w ciągu 15 s	Wstrzyknięcie: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) wciągu 15 s
	Maksymalna dawka całkowita podana w badaniach klinicznych wynosiła 33 mg	Maksymalna dawka całkowita podana w badaniach klinicznych wynosiła 17,5 mg
Sedacja zabiegowa bez opioidu	IndukcjaWstrzyknięcie: 7 mg (2,8 ml) w ciągu 1 minOdczekać 2 min	IndukcjaWstrzyknięcie: 2,5–5 mg (1–2 ml) wciągu 1 minOdczekać 2 min
	Utrzymanie/dostosowanie	Utrzymanie/dostosowanie
	Wstrzyknięcie: 2,5 mg (1 ml) w ciągu 15 s	Wstrzyknięcie: 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) wciągu 15 s
	Maksymalna dawka całkowita podana w badaniach klinicznych wynosiła 33 mg	Maksymalna dawka całkowita podana w badaniach klinicznych wynosiła 17,5 mg

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

* W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie opioidy, produkty działające hamująco na OUN, alkohol lub benzodiazepiny — patrz punkt 4.4. ** Na przykład 50 µg fentanylu lub odpowiednio zredukowana dawka dla pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych. Informacje na temat dawek fentanylu podawanych w badaniach klinicznych — patrz punkt 5.1. # Klasyfikacja stanu ogólnego według American Society of Anesthesiologists (ASA-PS). Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku, pacjenci w grupie III–IV według klasyfikacji Statusu Fizycznego Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA-PS) i pacjenci o masie ciała <50 kg Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS mogą być podatniejsi na działanie produktów leczniczych wykazujących działanie sedacyjne. Przed podaniem remimazolamu szczególne znaczenie ma zatem uważna ocena stanu ogólnego pacjentów w wieku ≥65 lat i (lub) należących do grupy III–IV według ASA-PS, zwłaszcza tych o niskiej masie ciała (<50 kg), aby podjąć właściwą decyzję dotyczącą indywidualnego dostosowania dawki u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia (w tym u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego [GFR] <15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Enzym metabolizujący remimazolam (karboksyloesteraza 1 [CES-1]) występuje przede wszystkim w wątrobie, a kolejne stadia zaburzeń czynności wątroby wpływają na klirens remimazolamu (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (5 i 6 punktów w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (od 10 do 15 punktów w skali Childa-Pugha; dane na podstawie zaledwie 3 pacjentów w badaniach klinicznych) efekt kliniczny może być silniejszy i dłużej trwający niż u zdrowych osób.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u tych pacjentów, ale należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie kolejnych dawek i zachować ostrożność, zwiększając dawkę remimazolamu aż do osiągnięcia efektu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do ˂18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podania Podanie dożylne. Przed użyciem remimazolamu należy go poddać rekonstytucji w roztworze chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem oraz podawania z innymi płynami — patrz punkt 6.6.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niestabilna miastenia.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane o podłożu krążeniowo-oddechowym W związku ze stosowaniem remimazolamu zgłaszano działania niepożądane o podłożu krążeniowo- oddechowym, w tym depresję oddechową, bradykardię i niedociśnienie tętnicze. Podawanie remimazolamu może wiązać się z przejściowym wzrostem częstości akcji serca (od 10 do 20 uderzeń na minutę), który pojawia się już 30 sekund po rozpoczęciu dawkowania (co odpowiada osiągnięciu maksymalnego stężenia remimazolamu) i ustępuje w ciągu około 30 minut po zakończeniu podawania. Temu wzrostowi częstości akcji serca towarzyszy spadek ciśnienia tętniczego, co może zaburzać korekcję odstępu QT względem rytmu serca i przekładać się na niewielkie wydłużenie QTcF w pierwszych kilku minutach po podaniu.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowej lub czynności serca oraz pacjentów o gorszym ogólnym stanie zdrowia (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie opioidów Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów stosujących opioidy od dłuższego czasu; nie należy oczekiwać, że działanie to ulegnie złagodzeniu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) produktów działających hamująco na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania remimazolamu z alkoholem lub produktami działającymi hamująco na OUN. Nie należy spożywać alkoholu na 24 godziny przed podaniem remimazolamu. Takie jednoczesne stosowanie może nasilić kliniczne działanie remimazolamu, w tym prowadzić do silnej sedacji lub istotnej klinicznie depresji oddechowej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przewlekłe stosowanie produktów działających hamująco na OUN Pacjenci otrzymujący przewlekłe leczenie benzodiazepinami (np. w terapii bezsenności lub zaburzeń lękowych) mogą wykształcić tolerancję na sedacyjne działanie remimazolamu. Może być wówczas konieczna większa łączna dawka remimazolamu, aby osiągnąć odpowiedni poziom sedacji. Zaleca się przestrzeganie schematu dostosowania dawki opisanego w punkcie 4.2 i jej zwiększanie w zależności od odpowiedzi pacjenta aż do uzyskania pożądanej głębokości sedacji (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Remimazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, doświadczony w podawaniu produktów wykazujących działanie sedacyjne i niezaangażowany w przeprowadzenie zabiegu, w warunkach pełnej dostępności sprzętu monitorującego i wspomagającego czynność oddechową oraz krążenie.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Personel odpowiedzialny za podanie leku musi być odpowiednio wyszkolony w zakresie rozpoznawania spodziewanych działań niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia, w tym w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy uważnie monitorować w trakcie zabiegu i po nim pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. Lekarz powinien także mieć na uwadze typowy czas, który jest potrzebny na ustąpienie działania remimazolamu i stosowanych jednocześnie opioidów, stwierdzony w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) i mogący się różnić w zależności od pacjenta. Pacjentów należy uważnie monitorować, dopóki fachowy personel medyczny nie uzna, że odzyskali oni sprawność w wystarczającym stopniu. Amnezja Remimazolam może wywoływać amnezję następczą. Przedłużająca się amnezja może stwarzać problemy u pacjentów ambulatoryjnych, którzy mają zostać wypisani po zabiegu.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Po otrzymaniu remimazolamu pacjenci powinni zostać zbadani i wypisani ze szpitala lub gabinetu lekarskiego przez swojego lekarza z odpowiednimi zaleceniami oraz wsparciem. Zaburzenia czynności wątroby Działanie kliniczne może być silniejsze i dłuższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z uwagi na zmniejszenie klirensu (patrz punkt 5.2). Należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie podania kolejnych dawek (patrz punkt 4.2). Tacy pacjenci mogą być podatniejsi na depresję oddechową (patrz punkt 4.8). Miastenia Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu remimazolamu pacjentowi z miastenią (patrz punkt 4.3). Nadużywanie produktów odurzających i uzależnienie fizyczne Stosowanie remimazolamu może prowadzić do jego nadużywania i fizycznego uzależnienia się od niego. Należy to wziąć pod uwagę, przepisując lub podając remimazolam, jeśli istnieje obawa co do zwiększonego ryzyka niewłaściwego stosowania lub nadużywania.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Dekstran Produkt leczniczy zawiera 79,13 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań w każdej fiolce. Dekstrany mogą u niektórych pacjentów wywoływać reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Remimazolam jest metabolizowany przez CES typu 1A. Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Dane pochodzące z badań in vitro podsumowano w punkcie 5.2. Interakcje farmakodynamiczne Nasilona sedacja przy zastosowaniu produktów działających hamująco na OUN i opioidów Jednoczesne podawanie remimazolamu z opioidami i produktami działającymi hamująco na OUN, w tym z alkoholem, może doprowadzić do nasilenia sedacji i do depresji krążeniowo-oddechowej. Można tu wymienić pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub stosowane w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe będące antagonistami receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Interakcje

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację i depresję oddechową. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania depresji oddechowej i głębokości sedacji (patrz punkty 4.2 i 4.4). Na 24 godziny przed podaniem remimazolamu nie należy spożywać alkoholu, ponieważ może on znacznie nasilić działanie sedacyjne remimazolamu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie do stosowania remimazolamu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania pod względem toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Byfavo w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) są wydalane do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie remimazolamu i CNS7054 do mleka (szczegóły — patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt, dlatego nie zaleca się stosowania remimazolamu u matek karmiących. W przypadku konieczności zastosowania remimazolamu zaleca się przerwanie karmienia na 24 godziny po podaniu. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu remimazolamu na płodność u ludzi.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na zachowania reprodukcyjne ani płodność po podaniu remimazolamu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Remimazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem remimazolamu pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn do momentu całkowitego ustąpienia działania leku. Decyzję, kiedy pacjent może zostać wypisany do domu lub powrócić do normalnych czynności, powinien podejmować lekarz na podstawie danych dotyczących czasu ustąpienia działania leku, pochodzących z kluczowych badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Przy wypisie do domu pacjent powinien otrzymać odpowiednie zalecenia i wsparcie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów otrzymujących remimazolam dożylnie to niedociśnienie tętnicze (37,2%), depresja oddechowa (13,1%) i bradykardia (6,8%). Należy przedsięwziąć środki bezpieczeństwa, aby móc odpowiednio zareagować w razie wystąpienia tych działań niepożądanych w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane związane z dożylnym podawaniem remimazolamu obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych w ramach sedacji zabiegowej oraz po wprowadzeniu leku do obrotu wymieniono w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów narządów MedDRA i częstością występowania. W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane są uporządkowane według stopnia ciężkości.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Przyjęto następujące kategorie częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu odpornościowego nieznana	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia układu nerwowego częstoczęstoniezbyt często	ból głowy zawroty głowysenność
Zaburzenia sercaczęsto	bradykardia1*
Zaburzenia naczyniowebardzo często	niedociśnienie tętnicze2*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiabardzo często niezbyt często	depresja oddechowa3* czkawka
Zaburzenia żołądka i jelit częstoczęsto	nudności wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania niezbyt częstoniezbyt często	dreszcze uczucie zimna

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

1 Bradykardia obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: bradykardia, bradykardia zatokowa i obniżenie częstości akcji serca. 2. Niedociśnienie tętnicze obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie rozkurczowe, spadek ciśnienia krwi, spadek skurczowego ciśnienia krwi oraz spadek rozkurczowego ciśnienia krwi 3. Depresja oddechowa obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: hipoksja, obniżenie częstości oddechów, kwasica oddechowa, spowolnienie oddechu (bradypnoe), duszność, zmniejszenie saturacji tlenem, nieprawidłowy szmer oddechowy, spłycenie oddechu (hypopnoe), depresja oddechowa i niewydolność oddechowa. * Patrz opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych. Zgłaszane działania niepożądane: niedociśnienie tętnicze, depresja oddechowa i bradykardia to terminy zbiorcze obejmujące grupę zdarzeń (patrz przypisy od 1 do 3 pod Tabelą 2); częstość występowania tych zdarzeń zgłoszonych u co najmniej 1% pacjentów, którzy otrzymywali remimazolam, jest przedstawiona w Tabeli 3 poniżej według stopnia ciężkości: Tabela 3: Wybrane działania niepożądane

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane Użyty termin	Łagodne	Umiarkowane	Ciężkie
Bradykardia
Bradykardia	6,0%	0,1%	0,4%
Niedociśnienie tętnicze
Niedociśnienie tętnicze	30,1%	1,1%	0,1%
Niedociśnienie rozkurczowe	8,7%	0	0
Depresja oddechowa
Hipoksja	8,0%	0,9%	0,3%
Obniżenie częstości oddechów	1,5%	0,4%	0

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Inne specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku lub pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS W kontrolowanych badaniach dotyczących sedacji zabiegowej pacjenci w wieku ≥65 lat częściej niż ci w wieku poniżej 65 lat doświadczali zdarzeń określanych zbiorczymi terminami niedociśnienie tętnicze (47,0% w porównaniu z 33,3%) i depresja oddechowa (22,8% w porównaniu z 9,0%). Pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS również częściej wykazywali niedociśnienie tętnicze (43,6% w porównaniu z 35,6%) i depresję oddechową (17,6% w porównaniu z 11,8%) niż osoby w grupie I–II według ASA-PS. Podeszły wiek i wyższa grupa według ASA-PS nie wiązały się z wyższą częstością bradykardii. Patrz też punkty 4.2 i 4.4. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Depresję oddechową (hipoksję/zmniejszenie saturacji tlenem) stwierdzono u 2 z 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u 1 z 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby biorących udział w badaniu dedykowanym ocenie remimazolam w niewydolności wątroby.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Patrz też punkt 4.2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania remimazolamu mają zazwyczaj postać nasilenia jego działania farmakologicznego i może im towarzyszyć jeden lub więcej spośród następujących objawów przedmiotowych i podmiotowych: zawroty głowy, splątanie, senność, zaburzenia ostrości wzroku lub oczopląs, pobudzenie, osłabienie, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, depresja oddechowa i śpiączka. Postępowanie w przypadkach przedawkowania Parametry życiowe pacjenta należy monitorować i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta, w tym zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i założyć odpowiedni dostęp dożylny. W szczególności pacjenci mogą wymagać leczenia objawowego dotyczącego działań niepożądanych ze strony układu krążeniowo-oddechowego lub OUN.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Przedawkowanie

Flumazenil, swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego, jest wskazany do podawania w celu całkowitego lub częściowego odwrócenia działania sedacyjnego benzodiazepin i może być stosowany w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania remimazolamu. Flumazenil stanowi lek wspomagający i nie zastępuje odpowiedniego postępowania w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Flumazenil znosi jedynie działanie benzodiazepin, ale nie innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych, np. opioidów. Przez odpowiedni czas po podaniu flumazenilu pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu sedacji, depresji oddechowej i innych resztkowych działań benzodiazepin. Ponieważ jednak okres półtrwania flumazenilu w fazie eliminacji jest podobny jak w przypadku remimazolamu, ryzyko nawrotu sedacji po podaniu flumazenilu jest niskie.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, nasenne i uspokajające, kod ATC: N05CD14. Mechanizm działania Remimazolam to bardzo krótko działający benzodiazepinowy lek o działaniu sedacyjnym. Działanie remimazolamu na OUN zależy od podanej dożylnie dawki oraz od ewentualnej obecności innych produktów leczniczych. Remimazolam przyłącza się z dużym powinowactwem do miejsc wiążących benzodiazepiny w receptorach kwasu γ-aminomasłowego typu A [GABA A ], natomiast jego metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054) wykazuje około 300 razy mniejsze powinowactwo wobec tych receptorów. Remimazolam nie wykazuje wyraźnej selektywności w stosunku do podtypów receptorów GABA A . Działanie farmakodynamiczne Głównym działaniem farmakodynamicznym remimazolamu jest sedacja. Sedację obserwuje się już od 1 do 2 minut po podaniu, począwszy od pojedynczych dawek bolusowych wynoszących od 0,05 do 0,075 mg/kg u zdrowych młodych osób dorosłych.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Indukcja łagodnej do umiarkowanej sedacji pojawia się przy stężeniach w osoczu wynoszących około 0,2 µg/ml. Utratę świadomości obserwuje się przy dawkach 0,1 mg/kg (osoby w podeszłym wieku) lub 0,2 mg/kg (zdrowe młode osoby dorosłe) i przy stężeniach w osoczu wynoszących około 0,65 µg/ml. Głębokość, czas trwania sedacji i wybudzenie zależą od dawki. Czas do osiągnięcia pełnej przytomności wynosił 10 minut dla dawki 0,075 mg/kg remimazolamu. Remimazolam może wywoływać po podaniu amnezję następczą, dzięki której pacjenci nie pamiętają zdarzeń z przebiegu procedury. Dane z kwestionariusza Brice’a pochodzące od 743 pacjentów po podaniu remimazolamu, uzyskane 10 minut po odzyskaniu pełnej przytomności i dzień po zabiegu, wykazały, że 76% pacjentów w ogóle nie pamiętało zabiegu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność remimazolamu stwierdzono na podstawie dwóch kluczowych badań — CNS7056-006 i CNS7056-008, przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów (w wieku od 18 do 95 lat) z grup I–III według ASA-PS, u których planowano odpowiednio zabieg kolonoskopii lub bronchoskopii.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania remimazolamu dodatkowo uwzględnia specjalne badanie bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z grupy III/IV według ASA-PS — badanie CNS7056-015. CNS7056-006 i CNS7056-008 to dwa randomizowane badania kliniczne fazy III prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą za pomocą placebo i leku aktywnego oraz z udziałem dorosłych pacjentów poddanych odpowiednio zabiegowi kolonoskopii lub bronchoskopii. Przed rozpoczęciem i w trakcie zabiegu wszyscy pacjenci otrzymali fentanyl jako produkt o działaniu przeciwbólowym (50 lub 75 µg albo obniżoną dawkę w przypadku pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych oraz dawki uzupełniające 25 µg w odstępach co najmniej 5 minut w razie potrzeby, do maksymalnej dawki 200 µg). Pacjentom losowo przypisano remimazolam, midazolam podawany według zasad dawkowania przyjętych lokalnie w Stanach Zjednoczonych lub placebo z możliwością doraźnego podania midazolamu w zależności od decyzji badacza.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupy otrzymujące remimazolam i placebo podlegały warunkom podwójnie ślepej próby, podczas gdy w grupie otrzymującej midazolam, z uwagi na odmienny schemat jego podawania, przydział leczenia był jawny. Po wstępnym podaniu fentanylu w ramach leczenia przeciwbólowego pacjenci otrzymywali pierwszą dawkę 5,0 mg (2 ml) remimazolamu lub odpowiadającego mu placebo przez 1 minutę lub 1,75 mg midazolamu przez 2 minuty (albo 1,0 mg midazolamu w przypadku pacjentów w wieku ≥60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych). W grupach remimazolamu i placebo dopuszczano podawanie dawek uzupełniających 2,5 mg (1 ml) w odstępach co najmniej 2 minut aż do osiągnięcia odpowiedniego poziomu sedacji i w razie potrzeby w celu jego utrzymania. W przypadku midazolamu dopuszczano podawanie dawek uzupełniających 1,0 mg przez 2 minuty w odstępach co 2 minuty (albo 0,5 mg w przypadku pacjentów w wieku ≥60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych) w celu uzyskania i utrzymania odpowiedniego poziomu sedacji.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczbę podanych dawek uzupełniających i dawki całkowite remimazolamu, doraźnego midazolamu i fentanylu przedstawia Tabela 4. Tabela 4: Liczba dawek uzupełniających i dawki całkowite remimazolamu, doraźnego midazolamu i fentanylu w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie (populacja analizy bezpieczeństwa)

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	CNS7056-006	CNS7056-008
Parametr	Remimazolam	Midazolam	Placebo	Remimazolam	Midazolam	Placebo
(średnia ±	(N = 296)	(N = 102)	(doraźny	(N = 303)	(N = 69)	(doraźny
odchylenie			midazolam)			midazolam)
standardowe)			(N = 60)			(N = 59)
Liczba dawek uzupełniającychleku badanego	2,2 ± 1,6	3,0 ± 1,1	5,1 ± 0,5	2,6 ± 2,0	2,8 ± 1,6	4,1 ± 0,8
Łączne dawki leku badanego [mg]	10,5 ± 4,0	3,9 ± 1,4	0	11,5 ± 5,1	3,2 ± 1,5	0
Łączne dawki doraźnego midazolamu [mg]	0,3 ± 2,1	3,2 ± 4,0	6,8 ± 4,2	1,3 ± 3,5	2,6 ± 3,0	5,9 ± 3,7
Łączne dawki fentanylu [µg]	88,9	106,9	121,3	81,9	107,0	119,9
	± 21,7	± 32,7	± 34,4	± 54,3	± 60,6	± 80

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populację analizy bezpieczeństwa stanowią wszyscy zrandomizowani pacjenci, którzy otrzymali jakąkolwiek ilość leku badanego. Pierwszorzędowy punkt końcowy — pomyślny przebieg zabiegu — zdefiniowano jako spełnienie wszystkich następujących kryteriów:  ukończenie zabiegu kolonoskopii lub bronchoskopii ORAZ  brak zapotrzebowania na doraźny lek o działaniu sedacyjnym ORAZ  brak zapotrzebowania na więcej niż 5 dawek leku badanego w jakimkolwiek 15-minutowym przedziale czasowym (w przypadku midazolamu: brak zapotrzebowania na więcej niż 3 dawki w jakimkolwiek 12-minutowym przedziale czasowym). Zaobserwowano statystycznie istotne wyższe wskaźniki powodzenia dla różnicy między remimazolamem a placebo (p < 0,0001; tabele 5 i 6). Porównania między remimazolamem a midazolamem mają charakter opisowy i nie przeprowadzono oceny istotności.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W specjalnym badaniu bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z grupy III/IV według ASA-PS — badaniu CNS7056-015 — uzyskano podobne wyniki; wskaźnik udanych zabiegów wyniósł 27/32 (84,4%) dla remimazolamu i 0% dla placebo. Tabela 5: Wskaźniki udanych zabiegów w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie w przypadku czasu trwania zabiegu <30 minut (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	CNS7056-006	CNS7056-008
Grupa leczenia	Remimazolam (N = 297)	Midazolam (N = 100)	Placebo (doraźny midazolam)(N = 58)	Remimazolam (N = 280)	Midazolam (N = 69)	Placebo (doraźny midazolam)(N = 58)
Powodzenie zabiegu (N [%])	272 (91,6%)	26 (26,0%)	1 (1,7%)	232 (82,9%)	22 (31,9%)	2 (3,5%)
Niepowodzenie zabiegu (N [%])Podanie doraźnego leku o działaniu sedacyjnym [N] Zbyt dużo dawek w przedziale czasowym [N]Zabieg nieukończony [N]	25 (8,4%)9177	74 (74,0%)63552	57 (98,3%)55421	48 (17,1%)38109	47 (68,1%)37105	56 (96,6%)53103

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Tabela 6: Wskaźniki udanych zabiegów w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie w przypadku czasu trwania zabiegu ≥30 minut (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	CNS7056-006	CNS7056-008
Grupa leczenia	Remimazolam (N = 1)	Midazolam (N = 3)	Placebo (doraźny midazolam) (N = 2)	Remimazolam (N = 30)	Midazolam (N = 4)	Placebo (doraźny midazolam) (N = 5)
Powodzenie zabiegu (N [%])	0	0	0	18 (60,0%)	2 (50,0%)	1 (20,0%)
Niepowodzenie zabiegu (N [%])Podanie doraźnego leku o działaniu sedacyjnym [N] Zbyt dużo dawek w przedziale czasowym [N]Zabieg nieukończony [N]	1 (100%)110	3 (100,0%)310	2 (100%)220	12 (40,0%)1140	2 (50,0%)200	4 (80,0%)400

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Profil pojawienia się i ustąpienia działania remimazolamu scharakteryzowano za pomocą drugorzędowych punktów końcowych dotyczących czasu do wystąpienia zdarzenia, uwzględnionych w dwóch badaniach fazy III — CNS7056-006 i CNS7056-008. Czas do rozpoczęcia zabiegu był krótszy (p < 0,01) w grupie remimazolamu w porównaniu z grupą placebo (doraźnego midazolamu) (patrz Tabela 7). Czas do odzyskania przytomności przedstawiono w zależności od czasu trwania zabiegu (patrz Tabele 8 i 9). Tabela 7: Czas do rozpoczęcia zabiegu w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	CNS7056-006	CNS7056-008
Grupa leczenia	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)
Liczba pacjentów podlegających analizie	296	102	60	300	68	60
Mediana (95% CI)	4,0(–, –)	19,0(17,0; 20,0)	19,5(18,0; 21,0)	4,1(4,0; 4,8)	15,5(13,8; 16,7)	17,0(16,0; 17,5)
Min., maks.	0; 26	3; 32	11; 36	1; 41	3; 53	4; 29

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Tabela 8: Czas do odzyskania przytomności w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie w przypadku czasu trwania zabiegu <30 minut (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowamym leczeniem)

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	CNS7056-006	CNS7056-008
Grupa leczenia	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)
Czas do odzyskania pełnej przytomności1 od ostatniej dawki (minuty)
Liczba pacjentów podlegających analizie	284	97	57	268	63	54
Mediana (95% CI)	13,0	23,0	29,0	10,3	18,0	17,5
	(13,0; 14,0)	(21,0; 26,0)	(24,0; 33,0)	(9,8; 12,0)	(11,0; 20,0)	(13,0; 23,0)
Min., maks.	3; 51	5; 68	9; 81	1; 92	2; 78	5; 119
Czas do gotowości do wypisu2 od ostatniej dawki (minuty)
Liczba pacjentów podlegających analizie	294	98	58	260	62	53
Mediana (95%	51,0	56,5	60,5	62,5	70,0	85,0
CI)
	(49,0; 54,0)	(52,0; 61,0)	(56,0; 67,0)	(60,0; 65,0)	(68,0; 87,0)	(71,0;
						107,0)
Min., maks.	19; 92	17; 98	33; 122	15; 285	27; 761	40; 178
Czas do powrotu do normy3 od ostatniej dawki (godziny)
Liczba pacjentów podlegających analizie	292	95	54	230	56	46
Mediana (95% CI)	3,2	5,7	5,3	5,4	7,3	8,8
	(3,0; 3,5)	(4,5; 6,9)	(3,3; 7,2)	(4,6; 6,2)	(5,2; 16,4)	(6,7; 17,0)
Min., maks.	0; 77	1; 34	1; 23	0; 46	1; 35	2; 30

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga 1 : Pełną przytomność definiuje się jako pierwszy z trzech kolejnych pomiarów w skali MOAA/S z wynikiem 5 po rozpoczęciu podawania ostatniej dawki leku badanego lub doraźnego. Uwaga 2 : Gotowość do wypisu ustalano na podstawie badania chodu. Uwaga 3 : Datę i godzinę „powrotu do normy” w subiektywnym odczuciu pacjenta ustalała pielęgniarka biorąca udział w badaniu w rozmowie telefonicznej w dniu 4 (+3/-1 dni) po zabiegu. Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Tabela 9: Czas do odzyskania przytomności w badaniach klinicznych fazy III nad remimazolamem podawanym dożylnie w przypadku czasu trwania zabiegu ≥30 minut (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	CNS7056-006	CNS7056-008
Grupa leczenia	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)	Remimazolam	Midazolam	Placebo (doraźny midazolam)
Czas do odzyskania pełnej przytomności1 od ostatniej dawki (minuty)
Liczba pacjentów podlegających analizie	1	3	2	30	4	5
Mediana (95% CI)	6,0 (nd.)	27,0	22,5	34,8	26,1	48,0
		(25,0;28,0)	(21,0; 24,0)	(16,2; 47,4)	(16,0; 42,0)	(22,0;123,0)
Min., maks.	6; 6	25; 28	21; 24	4; 114	16; 42	22; 123
Czas do gotowości do wypisu2 od ostatniej dawki (minuty)
Liczba pacjentów podlegających analizie	1	3	2	29	4	5
Mediana (95% CI)	58,0	66,0	60,0	83,0	63,5	95,0
	(nd.)	(58,0;74,0)	(52,0; 68,0)	(72,0; 103,0)	(38,0; 98,0)	(73,0;157,0)
Min., maks.	58; 58	58; 74	52; 68	26; 165	38; 98	73; 157
Czas do powrotu do normy3 od ostatniej dawki (godziny)
Liczba pacjentów podlegających analizie	1	3	2	19	4	3
Mediana (95% CI)	3,3	8,1	5,2	16,7	2,7	9,1
	(nd.)	(7,0; 14,4)	(4,6; 5,8)	(4,7; 21,0)	(0,9; 5,1)	(3,6; 37,0)
Min., maks.	3; 3	7; 14	5; 6	3; 38	1; 5	4; 37

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga 1 : Pełną przytomność definiuje się jako pierwszy z trzech kolejnych pomiarów w skali MOAA/S z wynikiem 5 po rozpoczęciu podawania ostatniej dawki leku badanego lub doraźnego. Uwaga 2 : Gotowość do wypisu ustalano na podstawie badania chodu. Uwaga 3 : Datę i godzinę „powrotu do normy” w subiektywnym odczuciu pacjenta ustalała pielęgniarka biorąca udział w badaniu w rozmowie telefonicznej w dniu 4 (+3/-1 dni) po zabiegu. Populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem obejmuje wszystkich zrandomizowanych pacjentów. Nd.: Nie dotyczy Bezpieczeństwo kliniczne W przypadku zabiegów trwających mniej niż 30 minut częstość występowania zdarzeń niepożądanych wynikłych w trakcie leczenia wyniosła 80,9%, 90,8% i 82,3% odpowiednio w grupie remimazolamu, midazolamu i placebo. W przypadku zabiegów trwających 30 minut lub dłużej częstość występowania zdarzeń niepożądanych wynikłych w trakcie leczenia wyniosła 87,1% w grupie remimazolamu oraz po 100% w grupach midazolamu i placebo.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Byfavo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w sedacji (stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Remimazolam podaje się drogą dożylną. Dystrybucja Średni okres półtrwania w fazie dystrybucji remimazolamu (t 1/2α ) wynosi 0,5 do 2 min. Objętość dystrybucji (Vz) remimazolamu wynosi 0,9 l/kg. Remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) w stopniu umiarkowanym (~90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Metabolizm Remimazolam jest estrem, który szybko ulega przekształceniu przez zlokalizowany głównie w wątrobie enzym CES-1 w nieaktywny farmakologicznie metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054). Głównym szlakiem metabolizmu remimazolamu jest konwersja do CNS7054, który następnie w niewielkim stopniu podlega dalszym przekształceniom w drodze hydroksylacji i glukuronidacji. Konwersja do CNS7054 katalizowana jest przez karboksyloesterazy wątrobowe (głównie typu 1A), bez znaczącego udziału enzymów cytochromu P-450.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały, aby remimazolam albo CNS7054 hamowały aktywność izoenzymów cytochromu P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C8. Nie obserwuje się indukcji głównych indukowalnych izoenzymów P-450 (1A2, 2B6 i 3A4) u człowieka. Badania in vitro nie wykazały istotnego klinicznie wpływu inhibitorów i substratów CES na metabolizm remimazolamu. Remimazolam nie był znaczącym substratem dla panelu ludzkich transporterów leków (OATP1B1, OATP1B3, BCRP i MDR1 [= glikoproteina P]). To samo dotyczy CNS7054, który badano pod kątem transportera MRP2-4. Z kolei CNS7054 okazał się substratem dla MDR1 i BCRP. Remimazolam i CNS7054 nie wykazywały wcale albo wykazywały bardzo nieznaczne hamowanie ludzkich transporterów leków, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP i MDR1. Eliminacja Remimazolam wykazuje średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2β ) od 7 do 11 minut. Klirens jest wysoki (68 ± 12 l/h) i niezwiązany z masą ciała.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych osób co najmniej 80% dawki remimazolamu zostaje wydalone z moczem jako CNS7054 w ciągu 24 godzin. W moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości (<0,1%) remimazolamu w postaci niezmienionej. Liniowość Stosunek dawki remimazolamu do maksymalnego stężenia remimazolamu w osoczu (C max ) i całkowitej ekspozycji (AUC 0-∞ ) u ochotników sugeruje zależność proporcjonalną od dawki w zakresie dawek od 0,01 do 0,5 mg/kg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę remimazolamu podanego w ramach sedacji zabiegowej (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka remimazolamu nie była zmieniona u pacjentów z łagodną do schyłkowej niewydolnością nerek niewymagającą dializy (w tym pacjentów z GFR <15 ml/min) (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ciężka niewydolność wątroby powodowała obniżenie klirensu, a w konsekwencji wydłużenie procesu wybudzania (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jedno- i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Następującego działania niepożądanego nie stwierdzono w badaniach klinicznych, ale obserwowano je u zwierząt, którym podawano we wlewie roztwór przeznaczony do dawkowania o stężeniach zbliżonych do tych stosowanych w praktyce klinicznej: Zmiany pierwotne powstałe w wyniku mechanicznego podrażnienia ściany naczynia w momencie wkłucia mogą się nasilić pod wpływem stężeń remimazolamu przekraczających od 1 do 2 mg/ml (wlew) lub przekraczających 5 mg/ml w przypadku podania w bolusie. Reprodukcja i rozwój Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone z wykorzystaniem maksymalnej dawki tolerowanej nie wykazały wpływu na płodność żadnej z płci ani na parametry funkcji rozrodczych.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach embriotoksyczności na szczurach i królikach, nawet przy największych dawkach, które wykazywały toksyczność dla matki, obserwowano jedynie marginalne działanie embriotoksyczne (zmniejszona masa płodu i nieznaczny wzrost częstości resorpcji wczesnych i całkowitych). Remimazolam i jego główny metabolit są wydalane do mleka matki u szczurów i królików. Główny, nieaktywny metabolit CNS7054 wykrywany był w osoczu osesków króliczych, niemniej nie wiadomo, czy remimazolam przedostaje się wraz z mlekiem do organizmu karmionych młodych.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dekstran 40 do wstrzykiwań Laktoza jednowodna Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Niezgodności pomiędzy produktem Byfavo a podawanymi jednocześnie roztworami mogą wywołać wytrącanie substancji i (lub) mętnienie, co z kolei może spowodować okluzję miejsca dostępu naczyniowego. Produkt Byfavo wykazuje niezgodność z roztworem Ringera z mleczanami (zwanym również złożonym roztworem mleczanu sodu lub roztworem Hartmanna), octanowym roztworem Ringera oraz wodorowęglanowym roztworem Ringera do infuzji a także innymi roztworami zasadowymi, ponieważ rozpuszczalność produktu jest niska przy pH równym 4 lub wyższym. Nie mieszać ani nie podawać tego produktu leczniczego jednocześnie i za pomocą tego samego przewodu infuzyjnego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 4 lata Stabilność po rekonstytucji Produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu, chyba że metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania eliminuje ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie ma specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego. Należy przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji — patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i kapslem aluminiowym z niebieskim polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 1×10 fiolek w opakowaniu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja użycia Rekonstytucję produktu Byfavo należy przeprowadzać przed podaniem w warunkach aseptycznych. Produkt Byfavo należy rekonstytuować, dodając 8,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Roztwór po rekonstytucji jest przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego, praktycznie wolny od widocznych cząstek stałych i zawiera 2,5 mg/ml remimazolamu. Roztwór należy wyrzucić w przypadku zaobserwowania widocznych cząstek stałych lub przebarwienia. Produkt leczniczy Byfavo jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Po otwarciu fiolki jej zawartość należy od razu zużyć (patrz punkt 6.3). Instrukcja podawania leku — patrz punkt 4.2.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Podawanie z innymi płynami Po rekonstytucji produktu leczniczego Byfavo w roztworze chlorku sodu (0,9%) wykazano jego zgodność z: wlewem dożylnym 5% m/V roztworu glukozy, 20% m/V roztworem glukozy do infuzji, 0,45% m/V roztworem chlorku sodu i 5% m/V roztworem glukozy do infuzji, wlewem dożylnym 0,9% m/V roztworu chlorku sodu, roztworem Ringera (sodu chlorek 8,6 g/l, potasu chlorek 0,3 g/l, wapnia chlorek dwuwodny 0,33 g/l). Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Byfavo 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań/infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera remimazolamu benzenosulfonian w ilości odpowiadającej 50 mg remimazolamu. Po rekonstytucji każdy mililitr koncentratu zawiera 5 mg remimazolamu. Do osiągnięcia stężenia końcowego 1–2 mg wymagane jest rozcieńczenie. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 198 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań/infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek o barwie białej lub białawej.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Remimazolam 50 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów do dożylnej indukcji i utrzymania znieczulenia ogólnego.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Remimazolam może być podawany wyłącznie w szpitalach lub odpowiednio wyposażonych placówkach ambulatoryjnych przez lekarzy doświadczonych w znieczulaniu. Czynność krążeniową i oddechową pacjenta należy stale monitorować (np. za pomocą elektrokardiografii [EKG], pulsoksymetrii). Sprzęt do udrożnienia dróg oddechowych i wentylacji i innych rodzajów resuscytacji musi być natychmiast dostępny (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dawka produktu Byfavo powinna zostać indywidualnie oparta na odpowiedzi pacjenta i zastosowanej premedykacji. W skojarzeniu z produktem Byfavo zazwyczaj podaje się dodatkowe opioidowe produkty znieczulające. Indukcja znieczulenia Prędkość infuzji remimazolamu należy ustawić na 6 mg/min. i odmierzać zgodnie z odpowiedzią pacjenta, dopóki oznaki kliniczne nie wskażą początku działania znieczulenia oraz, w razie potrzeby, można ją zwiększyć do 12 mg/min. Większość dorosłych pacjentów będzie wymagać podania 10–40 mg produktu Byfavo.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Utrzymanie znieczulenia Znieczulenie utrzymuje się poprzez podawanie remimazolamu w infuzji ciągłej. Zalecaną dawką początkową do utrzymania znieczulenia jest 1 mg/min remimazolamu w przedziale 0,1–2,5 mg/min na podstawie osądu klinicznego w celu utrzymania znieczulenia na zadowalającym poziomie. W celu utrzymania znieczulenia w trakcie infuzji, można podać dodatkowe bolusy 6 mg w ciągu jednej minuty zgodnie z wymaganiami klinicznymi. W ciągu 60 min można podać maksymalnie trzy (3) bolusy w odstępie co najmniej 5 min. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku, pacjenci w grupie III–IV według klasyfikacji Statusu Fizycznego Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologicznego (ASA-PS) i pacjenci o masie ciała <50 kg Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS mogą być podatniejsi na działanie produktów leczniczych wykazujących działanie znieczulające.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Przed podaniem remimazolamu szczególne znaczenie ma zatem uważna ocena stanu ogólnego pacjentów w wieku ≥65 lat i (lub) należących do grupy III–IV według ASA-PS, zwłaszcza tych o niskiej masie ciała (<50 kg), aby podjąć właściwą decyzję dotyczącą indywidualnego dostosowania dawki u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć podanie niższej dawki początkowej w ramach wskazanego zakresu. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek dowolnego stopnia (w tym u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego [GFR] <15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Enzym metabolizujący remimazolam (karboksyloesteraza 1 [CES-1]) występuje przede wszystkim w wątrobie, a kolejne stadia zaburzeń czynności wątroby wpływają na klirens remimazolamu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (5 i 6 punktów w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (od 10 do 15 punktów w skali Childa-Pugha; dane na podstawie zaledwie 3 pacjentów w badaniach klinicznych) efekt kliniczny może być silniejszy i dłużej trwający niż u zdrowych osób. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u tych pacjentów, ale należy zwrócić szczególną uwagę na rozłożenie w czasie kolejnych dawek i zachować ostrożność, zwiększając dawkę remimazolamu aż do osiągnięcia efektu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do ˂18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Inne grupy pacjentów Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności remimazolamu u pacjentów poddawanych operacjom na otwartym mózgu oraz u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami poznawczymi. Dane nie są dostępne. Sposób podania Podanie dożylne. Przed użyciem remimazolamu należy go poddać rekonstytucji i rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem oraz podawania z innymi płynami — patrz punkt 6.6.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niestabilna miastenia.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane o podłożu krążeniowo-oddechowym W związku ze stosowaniem remimazolamu zgłaszano działania niepożądane o podłożu krążeniowo- oddechowym, w tym depresję oddechową, bradykardię i niedociśnienie tętnicze. Podawanie remimazolamu może wiązać się z przejściowym wzrostem częstości akcji serca (od 10 do 20 uderzeń na minutę), który pojawia się już 30 sekund po rozpoczęciu dawkowania. Temu wzrostowi częstości akcji serca towarzyszy spadek ciśnienia tętniczego, co może zaburzać korekcję odstępu QT względem rytmu serca i przekładać się na niewielkie wydłużenie QTcF w pierwszych kilku minutach po podaniu. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), pacjentów z zaburzeniami czynności oddechowej lub czynności serca oraz pacjentów o gorszym ogólnym stanie zdrowia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie opioidów Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Zaleca się ostrożność w przypadku pacjentów stosujących opioidy od dłuższego czasu; nie należy oczekiwać, że działanie to ulegnie złagodzeniu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) produktów działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) Należy unikać jednoczesnego stosowania remimazolamu z alkoholem lub produktami działającymi hamująco na OUN. Nie należy spożywać alkoholu na 24 godziny przed podaniem remimazolamu. Takie jednoczesne stosowanie może nasilić kliniczne działanie remimazolamu, w tym prowadzić do silnej sedacji lub istotnej klinicznie depresji oddechowej (patrz punkt 4.5). Przewlekłe stosowanie produktów działających hamująco na OUN Pacjenci otrzymujący przewlekłe leczenie benzodiazepinami (np. w terapii bezsenności lub zaburzeń lękowych) mogą wykształcić tolerancję na sedacyjne i nasenne działanie remimazolamu.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Może być wówczas konieczna większa łączna dawka remimazolamu, aby osiągnąć odpowiedni poziom znieczulenia. Podobny efekt obserwuje się również w przypadku innych produktów działających hamująco na OUN. Zaleca się przestrzeganie schematu dostosowania dawki opisanego w punkcie 4.2 i jej zwiększanie w zależności od odpowiedzi pacjenta aż do uzyskania pożądanej głębokości znieczulenia (patrz punk 4.5). Monitorowanie Remimazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, przeszkolony w podawaniu produktów wykazujących działanie znieczulające, w warunkach pełnej dostępności sprzętu monitorującego i wspomagającego czynność oddechową oraz krążenie. Personel odpowiedzialny za podanie leku musi być odpowiednio wyszkolony w zakresie rozpoznawania spodziewanych działań niepożądanych i postępowania w przypadku ich wystąpienia, w tym w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien także mieć na uwadze typowy czas, który jest potrzebny na ustąpienie działania remimazolamu i stosowanych jednocześnie opioidów, stwierdzony w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1) i mogący się różnić w zależności od pacjenta. Pacjentów należy uważnie monitorować, dopóki fachowy personel medyczny nie uzna, że odzyskali oni sprawność w wystarczającym stopniu. Amnezja Remimazolam może wywoływać amnezję następczą. Przedłużająca się amnezja może stwarzać problemy u pacjentów ambulatoryjnych, którzy mają zostać wypisani po zabiegu. Po otrzymaniu remimazolamu pacjenci powinni zostać zbadani i wypisani ze szpitala lub gabinetu lekarskiego przez swojego lekarza z odpowiednimi zaleceniami oraz wsparciem. Zaburzenia czynności wątroby Działanie kliniczne może być silniejsze i dłuższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z uwagi na zmniejszenie klirensu (patrz punkt 5.2). Tacy pacjenci mogą być podatniejsi na depresję oddechową (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Miastenia Należy zachować szczególną ostrożność przy podawaniu remimazolamu pacjentowi z miastenią (patrz punkt 4.3). Nadużywanie produktów odurzających i uzależnienie fizyczne Stosowanie remimazolamu może prowadzić do jego nadużywania i fizycznego uzależnienia się od niego. Należy to wziąć pod uwagę, przepisując lub podając remimazolam, jeśli istnieje obawa co do zwiększonego ryzyka niewłaściwego stosowania lub nadużywania. Majaczenie Pooperacyjne majaczenie i powiązane zdarzenia neuropsychiatryczne występują ze zgłaszaną częstością od 4 do 53,3% według różnych opublikowanych badań z zastosowaniem produktów sedacyjnych i znieczulających stosowanych podczas operacji lub do głębokiej sedacji w intensywnej opiece medycznej. Czynniki ryzyka obejmują między innymi podeszły wiek, występujące wcześniej zaburzenia poznawcze, długość i głębokość znieczulenia lub sedacji, zastosowanie wyższych dawek dłużej działających benzodiazepin, zaburzenia metaboliczme, takie jak cukrzyca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej, niedotlenienie, hiperkapnia, niedociśnienie lub zakażenia.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Mimo iż nie jest jasne, czy remimazolam może sam wywoływać pooperacyjne majaczenie lub przyczyniać się do jego wystąpienia, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę. W przypadku wystąpienia pooperacyjnego majaczenia, oprócz zastosowania odpowiedniego leczenia samego majaczenia, należy odpowiednio leczyć wszystkie występujące czynniki ryzyka. Pacjentów nie należy zwalniać przed pełnym powrotem funkcji poznawczych ze względu na potencjalne ryzyko związane na przykład z wypadkami. Reakcje paradoksalne Przy stosowaniu benzodiazepin zgłaszano reakcje paradoskalne takie jak pobudzenie, mimowolne ruchy (w tym drgawki toniczno-kloniczne lub drżenie mięśni), hiperaktywność, wrogość, reakcje złości, agresja, pobudzenie napadowe i ataki. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych reakcji była większa u pacjentów w podeszłym wieku, przy zastosowaniu wysokich dawek i (lub) w przypadku szybkiego podania wstrzyknięcia.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przedłużone działanie produktu leczniczego Przedłużone działanie remimazolamu (sedacja, czas do powrotu orientacji) obserwowano po operacji u niektórych pacjentów po zakończeniu podawania ramimazolamu. Występowało to częściej u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat), u pacjentów w grupie III-IV według klasyfikacji ASA oraz u pacjentów otrzymujących wyższe dawki remimazolamu w ciągu ostatniej godziny znieczulenia (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 198 mg dekstranu 40 do wstrzykiwań w każdej fiolce 50 mg. Dekstrany mogą u niektórych pacjentów wywoływać reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Remimazolam jest metabolizowany przez CES typu 1A. Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Dane pochodzące z badań in vitro podsumowano w punkcie 5.2. Interakcje farmakodynamiczne Nasilona sedacja przy zastosowaniu produktów działających hamująco na OUN i opioidów Jednoczesne podawanie remimazolamu z opioidami i produktami działającymi hamująco na OUN, w tym z alkoholem, może doprowadzić do nasilenia sedacji i do depresji krążeniowo-oddechowej. Można tu wymienić pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub stosowane w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe będące antagonistami receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne zastosowanie remimazolamu i opioidów może wywołać głęboką sedację i depresję oddechową. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania depresji oddechowej i głębokości sedacji/zniezulenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Na 24 godziny przed podaniem remimazolamu nie należy spożywać alkoholu, ponieważ może on znacznie nasilić działanie sedacyjne remimazolamu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie do stosowania remimazolamu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania pod względem toksyczności reprodukcyjnej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Byfavo w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) są wydalane do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie remimazolamu i CNS7054 do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt, dlatego nie zaleca się stosowania remimazolamu u matek karmiących. W przypadku konieczności zastosowania remimazolamu zaleca się przerwanie karmienia na 24 godziny po zakończeniu podawania. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu remimazolamu na płodność u ludzi.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na zachowania reprodukcyjne ani płodność po podaniu remimazolamu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Remimazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem remimazolamu pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn do momentu całkowitego ustąpienia działania leku. Decyzję, kiedy pacjent może zostać wypisany do domu lub powrócić do normalnych czynności, powinien podejmować lekarz. Przy wypisie do domu pacjent powinien otrzymać odpowiednie zalecenia i wsparcie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów otrzymujących remimazolam dożylnie do znieczulenia ogólnego to niedociśnienie tętnicze (51%), nudności (22,1%), wymioty (15,2%) i bradykardia (12,8%). Należy przedsięwziąć środki bezpieczeństwa, aby móc odpowiednio zareagować w razie wystąpienia niedociśnienia tętniczego i bradykardii w praktyce klinicznej (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane związane z dożylnym podawaniem remimazolamu obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych w ramach znieczulenia ogólnego wymieniono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów narządów MedDRA i częstością występowania. W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane są uporządkowane według stopnia ciężkości.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Przyjęto następujące kategorie częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu odpornościowego nieznana	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia psychiatryczneczęsto	Pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego często	ból głowy zawroty głowy
Zaburzenia sercabardzo często	bradykardia1*
Zaburzenia naczyniowebardzo często	niedociśnienie tętnicze2*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaczęsto niezbyt często	depresja oddechowa3* czkawka
Zaburzenia żołądka i jelitbardzo często bardzo częstoniezbyt często	nudności wymiotyglossoptoza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania częstoczęsto niezbyt często	dreszczeprzedłużone działanie leku4* hipotermia

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

1 Bradykardia obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: bradykardia, bradykardia zatokowa i obniżenie częstości akcji serca. 2. Niedociśnienie tętnicze obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: niedociśnienie śródoperacyjne, niedociśnienie pooperacyjne, spadek ciśnienia krwi, spadek średniego tętniczego ciśnienia krwi, niedociśnienie ortostatyczne oraz nietolerancja ortostatyczna. 3. Depresja oddechowa obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: hipoksja, obniżenie częstości oddechów, duszność, zmniejszenie saturacji tlenem, spłycenie oddechu (hypopnoe), depresja oddechowa i zaburzenia oddychania. 4. Przedłużone działanie leku obejmuje następujące zaobserwowane zdarzenia: opóźnione ustąpienie znieczulenia, senność i przedłużone działania produktu leczniczego. * Patrz opis wybranych działań niepożądanych Opis wybranych działań niepożądanych.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszane działania niepożądane: niedociśnienie tętnicze, depresja oddechowa i bradykardia to terminy zbiorcze obejmujące grupę zdarzeń (patrz przypisy od 1 do 3 pod Tabelą 1); częstość występowania tych zdarzeń zgłoszonych u co najmniej 1% pacjentów, którzy otrzymywali remimazolam, jest przedstawiona w Tabeli 2 poniżej według stopnia ciężkości: Tabela 2: Wybrane działania niepożądane

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane Użyty termin	Łagodne	Umiarkowane	Ciężkie
Bradykardia
Bradykardia	6,1%	3,7%	0,3%
Obniżenie tętna	1,2%	0,6%	0%
Niedociśnienie
Obniżenie ciśnienia krwi	18%	2,1%	0%
Niedociśnienie	14,8%	9,7%	0,6%
Obniżenie średniego ciśnienia tętniczego	3%	0,1%	0%
Niedociśnienie śródoperacyjne	2,5%	0,6%	0%
Depresja oddechowa
Zmniejszenie saturacji tlenem	3,7%	0,7%	0,3%
Hipoksja	3%	0,3%	0%

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Inne specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku lub pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS Zdarzenia sercowo-oddechowe W kontrolowanych badaniach dotyczących znieczulenia ogólnego pacjenci w wieku ≥65 lat częściej niż ci w wieku poniżej 65 lat doświadczali zdarzeń określanych zbiorczymi terminami niedociśnienie tętnicze (64,2% w porównaniu z 35,4%) i depresja oddechowa (11,6% w porównaniu z 5,8%) i bradykardia (19% w porównaniu z 4,5%). Pacjenci w grupie III–IV według ASA-PS również częściej wykazywali niedociśnienie tętnicze (70,2% w porównaniu z 32,6%) i depresję oddechową (15,7% w porównaniu z 2,4%) i bradykardia (18,1% w porównaniu do 6,9%) niż osoby w grupie I–II według ASA-PS (patrz punkty 4.2 i 4.4). Przedłużona sedacja W badaniach kontrolowanych zdarzenie należące do kategorii przedłużonego działania leku występowały częściej (11% w porównaniu do 2,3%) u pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu w wieku ≥65 lat niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Przedłużone działanie leku występowało również częściej u pacjentów w grupie III–IV według ASA-PS (12,7% w porównaniu do 1,2 niż u pacjentów w grupie I-II według ASA-PS (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Depresję oddechową (hipoksję/zmniejszenie saturacji tlenem) stwierdzono u 2 z 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u 1 z 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby biorących udział w badaniu klinicznym dedykowanym ocenie remimazolam w niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania remimazolamu mają zazwyczaj postać nasilenia jego działania farmakologicznego i może im towarzyszyć jeden lub więcej spośród następujących objawów przedmiotowych: niedociśnienie tętnicze, bradykardia i depresja oddechowa. Postępowanie w przypadkach przedawkowania Parametry życiowe pacjenta należy monitorować i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta, w tym zapewnić drożność dróg oddechowych, odpowiednią wentylację i założyć odpowiedni dostęp dożylny. W szczególności pacjenci mogą wymagać leczenia objawowego dotyczącego działań niepożądanych ze strony układu krążeniowo-oddechowego lub OUN. Flumazenil, swoisty antagonista receptora benzodiazepinowego, jest wskazany do podawania w celu całkowitego lub częściowego odwrócenia działania sedacyjnego benzodiazepin i może być stosowany w przypadku stwierdzenia lub podejrzenia przedawkowania remimazolamu.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

Flumazenil stanowi lek wspomagający i nie zastępuje odpowiedniego postępowania w przypadku przedawkowania benzodiazepin. Flumazenil znosi jedynie działanie benzodiazepin, ale nie innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych, np. opioidów. Przez odpowiedni czas po podaniu flumazenilu pacjentów należy monitorować pod kątem nawrotu sedacji, depresji oddechowej i innych resztkowych działań benzodiazepin. Ponieważ jednak okres półtrwania flumazenilu w fazie eliminacji jest podobny jak w przypadku remimazolamu, ryzyko nawrotu sedacji po podaniu flumazenilu jest niskie.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, nasenne i uspokajające, kod ATC: N05CD14. Mechanizm działania Remimazolam to bardzo krótko działający benzodiazepinowy lek o działaniu sedacyjnym/nasennym. Działanie remimazolamu na OUN zależy od podanej dożylnie dawki oraz od ewentualnej obecności innych produktów leczniczych. Remimazolam przyłącza się z dużym powinowactwem do miejsc wiążących benzodiazepiny w receptorach kwasu γ-aminomasłowego typu A [GABA A ], natomiast jego metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054) wykazuje około 300 razy mniejsze powinowactwo wobec tych receptorów. Remimazolam nie wykazuje wyraźnej selektywności w stosunku do podtypów receptorów GABA A . Działanie farmakodynamiczne Głównym działaniem farmakodynamicznym remimazolamu jest sedacja i hipnoza.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sedację obserwuje się już od 1 do 2 minut po podaniu, począwszy od pojedynczych dawek bolusowych wynoszących od 0,05 do 0,075 mg/kg u zdrowych młodych osób dorosłych. Indukcja łagodnej do umiarkowanej sedacji pojawia się przy stężeniach w osoczu wynoszących około 0,2 µg/ml. Utratę świadomości obserwuje się przy dawkach 0,1 mg/kg (osoby w podeszłym wieku) lub 0,2 mg/kg (zdrowe młode osoby dorosłe) i przy stężeniach w osoczu wynoszących około 0,65 µg/ml. Podczas podtrzymywania znieczulenia stężenia remimazolamu na ogół utrzymują się w przedziale 1 µg/ml przy jednoczesnym podaniu remifentanilu. Czas do osiągnięcia pełnej przytomności wynosił 10 minut dla dawki 0,075 mg/kg remimazolamu. Remimazolam może wywoływać po podaniu amnezję następczą, dzięki której pacjenci nie pamiętają zdarzeń z przebiegu procedury.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność remimazolamu stwierdzono na podstawie dwóch kluczowych badań — CNS7056-022 i ONO-2745-05, przeprowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów (w wieku od 20 do 91 lat) z grup I–IV według ASA-PS, u których przeprowadzono planowe zabiegi chirurgiczne. Baza danych dla remimazolamu uwzględnia dodatkowe badania kliniczne kontrolowane propofolem (CNS7056-010 i CNS7056-011). ONO-2745-05: było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy IIb/III prowadzonym w grupach równoległych dotyczącym remimazolamu w porównaniu z propofolem u pacjentów chirurgicznych zaklasyfikowanych do grupy I lub II według ASA poddawanych znieczuleniu ogólnemu prowadzonym w Japonii. Remimazolam podawano w dawce 6 (n=158) lub 12 mg/kg/h (n=156) w ciągłej infuzji dożylnej do utraty przytomności.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po utracie przytomności rozpoczynano podawanie ciągłej infuzji dożylnej w dawce 1 mg/kg/h, po czym prędkość infuzji odpowiednio dostosowywano (maksymalna dopuszczalna dawka – 2 mg/kg/h) na podstawie monitorowania ogólnego stanu poszczególnych uczestników do zakończenia operacji. CNS7056-022: było to badanie potwierdzające prowadzone w Europie w celu stwierdzenia równoważnej skuteczności i większej stabilności hemodynamicznej remimazolamu w porównaniu z propofolem w celu indukcji i utrzymania ogólnego znieczulenia podczas operacji planowej u pacjentów zaklasyfikowanych do grupy III lub IV według ASA. Pacjenci zostali losowo przypisani do grupy otrzymującej remimazolam (n=270) lub propofol (n=95). Remimazolam podawano w dawce 6 mg/min przez 3 min, a następnie 2,5 mg/min przez 7 min i 1,5 mg/min przez dodatkowych 10 min.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie znieczulenie ogólne utrzymywano przy prędkości infuzji 1 mg/min z korektami w zakresie 0,7–2,5 mg/min na podstawie monitorowania ogólnego stanu poszczególnych uczestników do zakończenia operacji. Główne punkty końcowe w głównych badaniach klinicznych były następujące:  Odsetek czasu utrzymania znieczulenia ogólnego według wskaźnika Narcotrend (NCI) ≤60 (CNS7056-022)  Zdolność funkcjonalna produktu do znieczulenia ogólnego oceniana na podstawie 3 zmiennych: „wybudzenie lub przypomnienie śródoperacyjne”, „konieczność zastosowania sedacji ratunkowej przy zastosowaniu innych leków o działaniu sedacyjnym” i „ruch ciała” (ONO-2745-05). Główny punkt końcowy został osiągnięty w obu badaniach klinicznych (patrz Tabela 3). Wszystkie dawki remimazolamu wykazały równoważną skuteczność wobec propofolu. Tabela 3: Główne punkty końcowe w głównych badaniach klinicznych

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	CNS7056-022	ONO-2745-05
	RMZ61	PROP	RMZ62	RMZ123	PROP
Skuteczność jako produkt do znieczulenia ogólnego	–	–	100%	100%	100%
Średni czas według wskaźnika Narcotrend ≤60	95%	99%	–	–	–

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka indukcyjna 6 mg/min (1), 6 mg/kg/h (2) lub 12 mg/kg/h (3); RMZ; remimazolam, PROP: propofol W badaniu CNS7056-022 stabilność hemodynamiczna oceniana jako bezwzględna lub względna wartość niedociśnienia i stosowanie leków wazopresyjnych była najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym. U pacjentów, którzy otrzymali remimazolam wystąpiło mniej zdarzeń średniego ciśnienia tętniczego (MAP) utrzymującego się 1 min poniżej 65 mmHg i mniej zdarzeń związanych z podaniem produktu wazopresyjnego. Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu klinicznym fazy III CNS7056-022

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Remimazolam	Propofol
N = 270	N = 95
MAP < 65 mmHg
MAP <65 mmHg od rozpoczęcia podawania BPL do 15 minut po pierwszym nacięciu skóry przez1 minutę, Liczba zdarzeń
Średnia ± odchylenie standardowe	6,62 ± 6,604	8,55 ± 8,944
CI 95%	(5,83 do 7,41)	(6,75 do 10,4)
Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	5 (2, 10)	6 (3, 11)
Różnica najmniejszych kwadratów powmiędzy metodami leczenia (95% CI)	1,9292 (0,2209 – 3,6375)
Stosowanie norepinefryny
Bolusy norepinefryny lub infuzja lub ciągła infuzja przez 2 minuty, Liczba zdarzeń
Średnia ± odchylenie standardowe (SDV)	14,06 ± 13,540	19,86 ± 14,560
CI 95%	(12,4 do 15,7)	(16,9 do 22,8)
Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	12 (0, 63)	21 (0, 66)
Różnica najmniejszych kwadratów powmiędzy metodami leczenia (95% CI)	5,8009 (2,5610 – 9,0409)
MAP < 65 mmHg I/LUB stosowanie norepinefryny
Liczba zdarzeń
Średnia ± odchylenie standardowe (SDV)	20,68 ± 16,444	28,41 ± 17,468
CI 95%	(18,7 do 22,6)	(24,9 do 31,9)
Mediana (wartość minimalna, wartość maksymalna)	21 (0, 68)	30 (0, 75)
Różnica najmniejszych kwadratów powmiędzy metodami leczenia (95% CI)	7,7301 (3,8090 – 11,651)

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BPL = badany produkt leczniczy; MAP = średnie ciśnienie tętnicze Profil pojawienia się i ustąpienia działania remimazolamu scharakteryzowano za pomocą drugorzędowych punktów końcowych ocenianych w głównych badaniach klinicznych. W każdym badaniu punkty czasowe dotyczących czasu do odzyskania przytomności były nieco dłuższe w grupach, które otrzymały ramimazolam niż w grupie, która otrzymała propofol (Tabela 5). Tabela 5: Punkty końcowe dotyczące indukcji i odzyskania przytomności w badaniach klinicznych fazy III

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu	CNS 7056-022	ONO-2745-05
	RMZ1	PROP4	RMZ62	RMZ123	PROP
Punkty końcowe indukcji
– Czas do utraty	2,5 min	3 min	100,5 s	87,5 s	80 s
przytomności
Pacjenci (n)	268	95	150	150	75
95% CI	2,5 – 2,8 min	3,0 – 3,2 min	NA	NA	NA
Q1; Q3	2,0; 3,3 min	2,5; 3,7 min	NA	NA	NA
Min; Maks.	ND.	ND.	24; 165 s	30; 170 s	17; 280 s
Punkty końcowe dotyczące odzyskania przytomnościCzas od przerwania podawania BPL§ do
– Ekstubacji	12 min	11 min	15,5 min	18 min	12 min
Pacjenci (n)	263	95	150	150	75
95% CI	11 – 13 min	10 – 12 min	ND.	ND.	ND.
Q1; Q3	8; 18 min	8; 15 min	ND.	ND.	ND.
Min; Maks	ND.	ND.	3; 104 min	2; 58 min	3; 42 min
– Wybudzenia#	15 min	12 min	12 min	12 min	10 min
Pacjenci (n)	257	95	150	150	75
95% CI	13 – 17 min	10 – 13 min	ND.	ND.	ND.
Q1; Q3	9; 26 min	8; 16 min	ND.	ND.	ND.
Min; Maks	ND.	ND.	1; 87 min	0; 50 min	0; 24 min
– Orientacji##	54 min	30 min	21 min	21 min	14 min
Pacjenci (n)	262	95	149	149	75
95% CI	47 – 61 min	27 – 33 min	ND.	ND.	ND.
Q1; Q3	31; 88 min	22; 48 min	ND.	ND.	ND.
Min; Maks	ND.	ND.	3; 106 min	2; 125 min	4; 86 min
– Zmodyfikowany	53 min26044 – 58 min30; 98 min ND.	37 min9428 – 45 min21; 88 min ND.
wynik Alderte ≥9
Pacjenci (n) 95% CI	ND.	ND.	ND.
Q1; Q3
…Min; Maks
– Opuszczenie sali operacyjnejPacjenci (n) 95% CI Q1; Q3Min; Max	ND	ND	25 min150ND.ND.4; 144 min	25 min150ND.ND.5; 125 min	16 min75ND.ND.5; 87 min

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki indukcyjne remimazolamu (1) 6 mg/min, (2) 6 mg/kg/h lub (3) 12 mg/kg/h, (4) dawka propofolu o mocy równoważnej dawce remimazolamu # ONO-2745-05: otwarcie oczu; CNS7056-022: reakcja na polecenie werbalne (MOAA/S≥4) ## ONO-2745-05: podanie daty urodzenia; CNS7056-022: orientacja dotycząca miejsca, czasu, sytuacji i osoby § Badany product leczniczy Bezpieczeństwo kliniczne Częstość występowania zdarzeń niepożądanych wynikłych w trakcie leczenia w badaniach kontrolowanych propofolem wyniosła 90,7% odpowiednio w grupach z niską dawką indukcyjna remimazolamu, midazolamu, 83,7% w grupach z wysoką dawką indukcyjna remimazolamu i 92,5% w grupach otrzymujących propofol. W szczególności częstość występowania hemodynamicznych zdarzeń niepożądanych była niższa w grupach remimazolamu placebo porównaniu z grupami otrzymymującymi propofol (Tabela 6).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Liczba pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi w postaci braku stabilności hemodynamicznej w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących propofolemu

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna liczba pacjentów	remimazolam	propofol
N=671	N=226
Liczba pacjentów ze zdarzeniami Niedociśnienie n (n/N%) [95%CI]	344 (51,3%) [47,5-55,0]	150 (66,4%) [59,0-72,2]
Bradykardia n (n/N%) [95%CI]	96 (14,3%) [11,9-17,2]	50 (22,1%) [17,2-28,0]

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Byfavo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w znieczuleniu ogólnym (stosowanie u dzieci i młodzieży — patrz punkt 4.2).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Remimazolam podaje się drogą dożylną. Dystrybucja Średni okres półtrwania w fazie dystrybucji remimazolamu (t 1/2α ) wynosi 0,5 do 2 min. Jego objętość dystrybucji (V t ) wynosi 0,9 l/kg. Remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) w stopniu umiarkowanym (~90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą. Metabolizm Remimazolam jest lekiem estrowym, który szybko zmienia się w farmakologicznie nieaktywny metabolit kwasu karboksylowego (CNS7054) za pomocą CES-1, który głównie mieści się w wątrobie. Głównym szlakiem metabolizmu remimazolamu jest konwersja do CNS7054, który następnie w niewielkim stopniu podlega dalszym przekształceniom w drodze hydroksylacji i glukuronidacji. Konwersja do CNS7054 katalizowana jest przez karboksyloesterazy wątrobowe (głównie typu 1A), bez znaczącego udziału enzymów cytochromu P-450.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały, aby remimazolam albo CNS7054 hamowały aktywność izoenzymów cytochromu P-450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C8. Nie obserwuje się indukcji głównych indukowalnych izoenzymów P-450 (1A2, 2B6 i 3A4) u człowieka. Badania in vitro nie wykazały istotnego klinicznie wpływu inhibitorów i substratów CES na metabolizm remimazolamu. Remimazolam nie był znaczącym substratem dla panelu ludzkich transporterów leków (OATP1B1, OATP1B3, BCRP i MDR1 [= glikoproteina P]). To samo dotyczy CNS7054, który badano pod kątem transportera MRP2-4. Z kolei CNS7054 okazał się substratem dla MDR1 i BCRP. Remimazolam i CNS7054 nie wykazywały wcale albo wykazywały bardzo nieznaczne hamowanie ludzkich transporterów leków, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP i MDR1. Eliminacja Remimazolam wykazuje średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2β ) od 7 do 11 minut.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symulowany okres półtrwania zależny od kontekstu po infuzji trwającej 4 h wynosi 6,6 ± 2,4 minuty. Klirens jest wysoki (68 ± 12 l/h) i niezwiązany z masą ciała. U zdrowych osób co najmniej 80% dawki remimazolamu zostaje wydalone z moczem jako CNS7054 w ciągu 24 godzin. W moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości (<0,1%) remimazolamu w postaci niezmienionej. Liniowość Stosunek dawki remimazolamu do maksymalnego stężenia remimazolamu w osoczu (C max ) i całkowitej ekspozycji (AUC 0-∞ ) u ochotników sugeruje zależność proporcjonalną od dawki w zakresie dawek od 0,01 do 0,5 mg/kg. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę remimazolamu (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka remimazolamu nie była zmieniona u pacjentów z łagodną do schyłkowej niewydolnością nerek niewymagającą dializy (w tym pacjentów z GFR <15 ml/min) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Ciężka niewydolność wątroby powodowała obniżenie klirensu, a w konsekwencji wydłużenie procesu wybudzania (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jedno- i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Następującego działania niepożądanego nie stwierdzono w badaniach klinicznych, ale obserwowano je u zwierząt, którym podawano we wlewie roztwór przeznaczony do dawkowania o stężeniach zbliżonych do tych stosowanych w praktyce klinicznej: zmiany pierwotne powstałe w wyniku mechanicznego podrażnienia ściany naczynia w momencie wkłucia mogą się nasilić pod wpływem stężeń remimazolamu przekraczających od 1 do 2 mg/ml (wlew) lub przekraczających 5 mg/ml w przypadku podania w bolusie. Reprodukcja i rozwój Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone z wykorzystaniem maksymalnej dawki tolerowanej nie wykazały wpływu na płodność żadnej z płci ani na parametry funkcji rozrodczych.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach embriotoksyczności na szczurach i królikach, nawet przy największych dawkach, które wykazywały toksyczność dla matki, obserwowano jedynie marginalne działanie embriotoksyczne (zmniejszona masa płodu i nieznaczny wzrost częstości resorpcji wczesnych i całkowitych). Remimazolam i jego główny metabolit są wydalane do mleka matki u szczurów, królików i owiec. Główny, nieaktywny metabolit CNS7054 wykrywany był w osoczu osesków króliczych. U osesków owiec doustne podanie remimazolamu w mleku spowodowało pomijalną biodostępność.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dekstran 40 do wstrzykiwań Laktoza jednowodna Kwas chlorowodorowy (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Niezgodności pomiędzy produktem Byfavo a podawanymi jednocześnie roztworami mogą wywołać wytrącanie substancji i (lub) mętnienie, co z kolei może spowodować okluzję miejsca dostępu naczyniowego. Produkt Byfavo wykazuje niezgodność z roztworem Ringera z mleczanami (zwanym również złożonym roztworem mleczanu sodu lub roztworem Hartmanna), octanowym roztworem Ringera oraz wodorowęglanowym roztworem Ringera do infuzji a także innymi roztworami zasadowymi, ponieważ rozpuszczalność produktu jest niska przy pH równym 4 lub wyższym. Nie mieszać ani nie podawać tego produktu leczniczego jednocześnie i za pomocą tego samego przewodu infuzyjnego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 4 lata Stabilność po rekonstytucji Produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 20°C do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie produktu, chyba że metoda otwierania/rekonstytucji eliminuje ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za przestrzeganie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie ma specjalnych wymagań dotyczących temperatury przechowywania tego produktu leczniczego. Należy przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji — patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i kapslem aluminiowym z zielonym polipropylenowym wieczkiem typu flip-off.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: 1×10 fiolek w opakowaniu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Rekonstytujcę i rozcieńczenie produktu należy przeprowadzać przy zastosowaniu technik aseptycznych. Po otwarciu zawartość fiolki należy natychmiast zużyć (punkt 6.3). Instrukcja rekonstytucji Produkt Byfavo należy rekonstytuować, dodając 10 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) i delikatnie wymieszać okrężnymi ruchami, dopóki proszek całkowicie się nie rozpuści. Produkt Byfavo po rekonstytucji jest przejrzysty i bezbarwny do bladożółtego. Roztwór należy wyrzucić w przypadku zaobserwowania widocznych cząstek stałych lub przebarwienia. Instrukcja rozcieńczenia Przed podaniem odtworzony roztwór należy rozcieńczyć.

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Z fiolki(-ek) należy pobrać odpowiednią ilość rozcieńczonego roztworu, którą należy dodać do strzykawki lub worka infuzyjnego z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu uzyskania końcowego stężenia remimazolamu wynoszącego 1–2 mg/ml (Tabela 7). Tabela 7 Instrukcje rozcieńczania

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Odtworzony roztwór	Końcowe stężenie 2 mg/ml	Końcowe stężenie 1 mg/ml
5 mg/ml(50 mg odtworzone z 10 ml)	Rozcieńczyć 10 ml odtworzonego roztworu 15 ml roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań	Rozcieńczyć 10 ml odtworzonego roztworu 40 ml roztworu chlorku sodu (0,9%) do wstrzykiwań

CHPL leku Byfavo, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Instrukcja podawania leku — patrz punkt 4.2. Podawanie z innymi płynami Po rekonstytucji produktu leczniczego Byfavo w roztworze chlorku sodu (0,9%) wykazano jego zgodność z: wlewem dożylnym 5% m/V roztworu glukozy, 20% m/V roztworem glukozy do infuzji, 0,45% m/V roztworem chlorku sodu i 5% m/V roztworem glukozy do infuzji, wlewem dożylnym 0,9% m/V roztworu chlorku sodu, roztworem Ringera (sodu chlorek 8,6 g/l, potasu chlorek 0,3 g/l, wapnia chlorek dwuwodny 0,33 g/l). Nie mieszać ani nie podawać tego produktu leczniczego jednocześnie i za pomocą tego samego przewodu infuzyjnego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w niniejszy punkcie. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dormicum, 15 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 15 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci maleinianu midazolamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane Dormicum 15 mg to szaro-niebieskie okrągłe, wypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie i wytłoczonym napisem „15” po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie bezsenności. Stosowanie benzodiazepin jest wskazane jedynie, gdy dolegliwości są ciężkie, uniemożliwiają normalne funkcjonowanie lub powodują znaczne wyczerpanie u pacjenta. Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno trwać jak najkrócej. Zwykle czas trwania leczenia wynosi od kilku dni do maksymalnie dwóch tygodni. Sposób zmniejszania dawki w czasie odstawiania leku u poszczególnych pacjentów należy dobrać indywidualnie. Leczenia nie należy przerywać nagle (patrz punkt 4.4). W niektórych przypadkach może być konieczne przedłużenie leczenia poza zalecany maksymalny okres terapii. Tego rodzaju decyzji nie wolno podejmować bez powtórnej oceny stanu pacjenta. Ze względu na szybkie działanie leku tabletki Dormicum należy zażyć bezpośrednio przed spoczynkiem. Tabletki Dormicum mogą być przyjmowane o dowolnej porze dnia, pod warunkiem, że po zażyciu leku pacjent udaje się na spoczynek i ma zapewnione przynajmniej 7-8 godzin niezakłóconego snu. Tabletki należy przyjmować bez rozgryzania, popijając płynem. Dawkowanie Dorośli: od 7,5 do 15 mg.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Za pomocą tabletek Dormicum 15 mg nie można uzyskać dawki 7,5 mg, dostępny jest produkt leczniczy zawierający mniejszą dawkę midazolamu, Dormicum 7,5 mg tabletki powlekane. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, włącznie z istotną klinicznie depresją układu oddechowego i krążenia. Premedykacja W premedykacji produkt Dormicum należy podać 30 do 60 minut przed zabiegiem. Wskazówki dotyczące dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku i (lub) wyniszczone: U osób w podeszłym wieku i (lub) wyniszczonych zalecana dawka wynosi 7,5 mg. U osób w podeszłym wieku produkt Dormicum wywołuje silniejszy efekt sedacyjny. Z tego też powodu ryzyko powstania depresji układu oddechowego i (lub) krążenia jest w tej grupie chorych wyższe.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

W związku z tym należy zachować dużą ostrożność podczas stosowania produktu Dormicum w tej grupie chorych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Osoby z zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy stosować Dormicum u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby należy stosować najmniejszą dawkę, nie przekraczając 7,5 mg (patrz punkt 5.2). Osoby z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy Dormicum może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację oraz istotną klinicznie depresję układu oddechowego i krążenia. Produkt Dormicum należy u tej grupy pacjentów dawkować ostrożnie i stopniowo, powoli zwiększać dawkę leku, do uzyskania pożądanego efektu. Należy stosować najmniejszą dawkę, nie przekraczając 7,5 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na midazolam, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciężka niewydolność oddechowa; ciężka niewydolność wątroby (benzodiazepiny mogą powodować encefalopatię); zespół bezdechu sennego; stosowanie u dzieci w wieku 12 lat i młodszych, ze względu na brak tabletek o mocach umożliwiających właściwe dawkowanie; nużliwość mięśni (Myasthenia gravis); jednoczesne leczenie bardzo silnymi induktorami lub inhibitorami izoenzymu CYP3A: ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV, włącznie z pochodnymi wzmocnionymi rytonawirem, oraz inhibitorami proteazy HCV: boceprewirem i telaprewirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjenta o poniższych ostrzeżeniach i środkach ostrożności. Tolerancja Po wielokrotnym zażywaniu leku przez kilka tygodni, działanie nasenne krótko działających benzodiazepin może ulec osłabieniu. Czas trwania leczenia Terapia lekami nasennymi z grupy benzodiazepin powinna trwać jak najkrócej (patrz punkt 4.2), nie dłużej niż dwa tygodnie. Sposób zmniejszania dawki leku przed jego odstawieniem należy dobrać indywidualnie u każdego pacjenta. Bez powtórnej oceny stanu pacjenta nie należy przedłużać leczenia poza zalecany maksymalny okres terapii. Bezsenność z odbicia Po przerwaniu leczenia produktem Dormicum może nawrócić bezsenność, nawet silniejsza niż przed włączeniem leczenia („bezsenność z odbicia”). Jest to objaw przemijający, któremu dodatkowo mogą towarzyszyć inne objawy, takie jak: zmiany nastroju, lęk i niepokój zwłaszcza ruchowy.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia objawów z odbicia jest większe w razie nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Produkt leczniczy Dormicum może wywoływać niepamięć następczą. Występuje ona najczęściej w ciągu pierwszych kilku godzin od zażycia leku. Dlatego po zażyciu leku pacjenci powinni upewnić się, że mogą sobie pozwolić na 7-8 godzin nieprzerwanego snu (patrz punkt 4.8). Resztkowe działania leku U pacjentów, u których stosowano produkt Dormicum doustnie w postaci tabletek w dawce nie większej niż 15 mg na dobę i którzy mieli zapewnione 7-8 godzin niezakłóconego snu, nie obserwowano resztkowych działań produktu Dormicum, co potwierdzono czułymi testami farmakologicznymi. Zaburzenia psychiczne i reakcje paradoksalne W czasie stosowania benzodiazepin obserwowano reakcje paradoksalne, takie jak: niepokój, zwłaszcza ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresja, stany lękowe, czy, dużo rzadziej, urojenia, napady wściekłości, koszmary senne, omamy, psychoza, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia tego rodzaju dolegliwości lek należy odstawić. Ryzyko wystąpienia tych objawów jest większe u osób w podeszłym wieku. Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, osób wyniszczonych, jak również u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego i (lub) układu krążenia zalecana dawka wynosi 7,5 mg. Pacjenci ci są narażeni na większe ryzyko rozwoju działań niepożądanych produktu Dormicum, takich jak depresja układu oddechowego i (lub) układu krążenia. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Dormicum, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek przedstawiono w punkcie 4.2. Benzodiazepiny nie są zalecane jako podstawowe leki w terapii zaburzeń psychotycznych. Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii depresji i stanów lękowych związanych z depresją, gdyż może to prowadzić do prób samobójczych.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z alkoholem/środkami wpływającymi depresyjnie na OUN Powinno się unikać jednoczesnego przyjmowania produktu Dormicum z alkoholem i (lub) środkami wpływającymi depresyjnie na OUN. Takie stosowanie zagraża wystąpieniem bardziej nasilonych efektów działania produktu Dormicum włącznie z nadmierną sedacją, mogącą prowadzić do śpiączki lub zgonu, istotną klinicznie depresją układu oddechowego i (lub) krążenia (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu i (lub) leków w wywiadzie Nie zaleca się stosowania produktu Dormicum w tej grupie pacjentów. Jednoczesne stosowanie leków wpływających na aktywność izoenzymu CYP3A Farmakokinetyka midazolamu ulega zmianie u pacjentów przyjmujących jednocześnie substancje hamujące lub pobudzające aktywność izoenzymu CYP3A. W rezultacie efekt kliniczny, jak i nasilenie zdarzeń niepożądanych, mogą być odpowiednio zwiększone lub zmniejszone (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Nietolerancja laktozy Produkt zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp ani z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Uzależnienie Stosowanie produktu Dormicum może prowadzić do rozwoju fizycznego i psychicznego uzależnienia. Ryzyko rozwoju uzależnienia zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia; ponadto jest większe u osób nadużywających alkoholu i (lub) leków. Zespół abstynencyjny Na zespół abstynencyjny składają się następujące objawy: bóle głowy, biegunka, bóle mięśni, nasilony lęk, uczucie napięcia, niepokój, zwłaszcza ruchowy, splątanie i drażliwość. W ciężkich przypadkach może wystąpić: derealizacja, depersonalizacja, nadwrażliwość na dźwięki, drętwienie i mrowienie kończyn, omamy, drgawki, nadwrażliwość na światło, hałas i dotyk.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na to, że ryzyko wystąpienia zespołu abstynencyjnego lub bezsenności z odbicia jest większe w wypadku nagłego przerwania leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki leku (patrz punkty: 4.2 i 4.4).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne (patrz punkty 4.3 i 4.4): Metabolizm midazolamu odbywa się głównie z udziałem izoenzymu cytochromu P450 (CYP3A4 oraz CYP3A5). Inhibitory i induktory CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie w osoczu, a w konsekwencji efekty farmakodynamiczne midazolamu. Nie udowodniono innych niż modulacja mechanizmów aktywności CYP3A, które mogłyby powodować interakcje farmakokinetyczne midazolamu z innymi lekami. Nie stwierdzono, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych leków. W wypadku jednoczesnego podawania produktu Dormicum z inhibitorami izoenzymu CYP3A, kliniczne efekty działania midazolamu mogą być silniejsze, jak również wydłużone w czasie. Z tego powodu może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Dormicum.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Odwrotnie, efekt działania produktu Dormicum może być mniej nasilony i krótszy podczas jednoczesnego stosowania z induktorami izoenzymu CYP3A, w związku z tym może okazać się konieczne zwiększenie dawki produktu Dormicum. W przypadku pobudzenia lub nieodwracalnego zahamowania (tzw. „mechanism based inhibition”) aktywności CYP3A, jego wpływ na farmakokinetykę midazolamu może się utrzymywać przez kilkanaście dni do kilku tygodni od momentu zastosowania modulatora CYP3A. Przykłady nieodwracalnego zahamowania dotyczą: leków przeciwbakteryjnych (np. klarytromycyny, erytromycyny, izoniazydu), leków przeciwretrowirusowych (np. inhibitorów proteazy HIV, takich jak rytonawir, włączając inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem; delawirdyna), blokerów kanałów wapniowych (np. werapamilu, diltiazemu), inhibitorów kinazy tyrozynowej (np. imatynibu, lapatynibu, idelalizybu) lub raloksyfenu – modulatora receptora estrogenowego.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie etynyloestradiolu z norgestrelelem lub gestodenem nie zmienia ekspozycji na midazolam w stopniu mającym znaczenie kliniczne. Substancje hamujące aktywność CYP3A Klasyfikację inhibitorów izoenzymu CYP3A podawanych jednocześnie z midazolamem można przeprowadzić w zależności od nasilenia efektu hamującego jak również zmian efektu klinicznego midazolamu. bardzo silne inhibitory – zwiększają AUC midazolamu >10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (włącznie z inhibitorami proteazy HIV wzmocnionymi rytonawirem). Jednoczesne stosowanie midazolamu z bardzo silnymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). silne inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 5-10-krotnie. Do tej kategorii należą: np. duże dawki klarytromycyny, inhibitory kinazy tyrozynowej (takie jak idelalizyb) i inhibitory proteazy HCV boceprewir i telaprewir.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie midazolamu z boceprewirem i telaprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). umiarkowane inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 2-5-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są np.: flukonazol, telitromycyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, nefazodon, antagonisty receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant), tebimorelina, posakonazol. Jednoczesne stosowanie Dormicum z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 wymaga starannej oceny stanu pacjenta z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych midazolamu (patrz punkt 4.4). słabe inhibitory – zwiększają AUC midazolamu 1,25 < 2-krotnie. Do tej kategorii zaliczane są leki i zioła: np. fentanyl, roksytromycyna, cymetydyna, ranitydyna, fluwoksamina, bikalutamid, propiweryna, ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, sok z grapefruita, Echinacea purpura, berberyna zawarta w gorzkniku kanadyjskim.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowane produktu Dormicum ze słabymi inhibitorami izoenzymu CYP3A zwykle nie powoduje istotnych zmian w efekcie klinicznym midazolamu. Substancje pobudzające aktywność CYP3A Pacjenci leczeni jednocześnie produktem Dormicum i induktorami izoenzymu CYP3A mogą wymagać zastosowania zwiększonych dawek midazolamu, szczególnie w przypadku silnych induktorów CYP3A. Silnymi induktorami izoenzymu CYP3A (≥80% spadek AUC) są m.in.: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, enzalutamid oraz mitotan o długotrwałym efekcie pobudzającym CYP3A. Do umiarkowanych induktorów CYP3A (50-80% spadku AUC) zaliczamy ziele dziurawca a do słabych (20-50% spadku AUC): efawirenz, klobazam, tikagrelor, wemurafenib, kwercetyna, żeń-szeń koreański. Reakcje farmakodynamiczne: Jednoczesne podawanie midazolamu z lekami uspokajającymi i (lub) nasennymi, w tym z alkoholem, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do zwiększenia efektu uspokajającego i nasennego produktu Dormicum.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Do takich substancji zaliczamy np: opiaty/opioidy (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny (stosowane jako leki uspokajające lub nasenne), barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat, uspokajające leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe i działające ośrodkowo leki hipertensyjne. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. minimum alveolar concentration – MAC) anestetyków wziewnych. Jednoczesne stosowanie midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem może prowadzić do nasilonych objawów niepożądanych, takich jak sedacja i depresja układu oddechowego i (lub) krążenia. Należy unikać spożywania alkoholu w czasie leczenia midazolamem (patrz punkt 4.4). Ostrzeżenia dotyczące przedawkowania podczas stosowania midazolamu ze środkami wpływającymi depresyjnie na OUN włącznie z alkoholem znajdują się w punkcie 4.9.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Leki pobudzające ośrodkowy układ nerwowy, jak np. inhibitor acetylocholinoesterazy – fizostygmina, odwracają nasenne działanie produktu Dormicum. Podobnie podanie 250 mg kofeiny częściowo odwraca efekt uspokajający midazolamu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych, aby ocenić bezpieczeństwo stosowania midazolamu w trakcie ciąży. Nie należy stosować benzodiazepin u kobiet w ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne. Sugeruje się zwiększone ryzyko wad wrodzonych związanych z użyciem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli zleca się przyjmowanie leku kobiecie, która może zajść w ciążę, to należy ją poinformować, by skontaktowała się ze swoim lekarzem w sprawie przerwania leczenia, gdyby planowała ciążę lub podejrzewała, że jest w ciąży. Podawanie Dormicum w trakcie III trymestru ciąży lub w dużych dawkach w czasie porodu wiązało się z wystąpieniem zaburzeń rytmu serca płodu, hipotonii, osłabienia odruchu ssania, hipotermii i umiarkowanej depresji oddechowej u noworodka.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U dzieci matek, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od leku i ryzyko wystąpienia w okresie pourodzeniowym objawów odstawnienia. Karmienie piersi? Produktu Dormicum nie należy podawać matkom karmiącym piersią, ponieważ midazolam przenika do mleka.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sedacja, amnezja, zaburzenia koncentracji uwagi i zaburzenia czynności mięśni niekorzystnie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Dormicum należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, aż do zaprzestania przyjmowania leku. Lekarz powinien zdecydować, kiedy można wznowić te czynności. Jeżeli sen po zażyciu leku trwał za krótko, lub pacjent spożywał alkohol, prawdopodobieństwo zaburzeń uważności może się zwiększyć (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Po doustnym podaniu midazolamu zgłaszano niżej wymienione działania niepożądane, które występowały z nieznaną częstością (częstość nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego: u osób podatnych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne: stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i zaburzenia nastroju. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po kolejnych podaniach leku. Sporadycznie zgłaszano zaburzenia popędu płciowego. Depresja: istniejąca przed leczeniem depresja może ujawnić się w trakcie leczenia benzodiazepinami. Mogą pojawić się reakcje paradoksalne, takie jak niepokój zwłaszcza ruchowy, pobudzenie, nadaktywność, nerwowość, lęk drażliwość, agresja, złość, koszmary nocne, nietypowe marzenia senne, omamy, nieadekwatne zachowanie i inne niepożądane zaburzenia zachowania.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

W razie ich wystąpienia, należy przerwać podawanie leku. Takie działania niepożądane częściej występują u osób w podeszłym wieku. Uzależnienie: użycie produktu Dormicum (również w dawkach leczniczych) może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego; nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do powstania zespołu abstynencyjnego lub zespołu z odbicia włącznie z bezsennością z odbicia, zmianami nastroju, lękiem, niepokojem zwłaszcza ruchowym (patrz punkt 4.4). Może pojawić się uzależnienie psychiczne. Obserwowano rozwój uzależnienia u osób uzależnionych od leków i przyjmujących produkt Dormicum. Zaburzenia układu nerwowego: senność w ciągu dnia, ból głowy, zawroty głowy, zmniejszona czujność, ataksja. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle znikają po kolejnych podaniach leku. W wypadku zastosowania w premedykacji, może pojawić się pooperacyjna sedacja.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Niepamięć następcza może pojawić się po stosowaniu dawek terapeutycznych, ale jej ryzyko wzrasta przy stosowaniu większych dawek. Pojawienie się niepamięci może łączyć się z wystąpieniem niewłaściwego zachowania (patrz punkt 4.4). Zaburzenia oka: podwójne widzenie. Zaburzenie to pojawia się głównie na początku leczenia i zwykle ustępuje po kolejnych podaniach leku. Zaburzenia serca: zgłaszano niewydolność serca, włącznie z zatrzymaniem czynności serca, zespół Kounisa*. Zaburzenia układu oddechowego: zgłaszano depresję układu oddechowego. Zaburzenia klatki piersiowej i śródpiersia: zgłaszano niewydolność serca i zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia żołądka i jelit: sporadycznie zgłaszano zaburzenia przewodu pokarmowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: sporadycznie zgłaszano reakcje skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: osłabienie mięśni. Zaburzenia te pojawiają się głównie na początku leczenia i zwykle ustępują po kolejnych podaniach leku.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: znużenie. Zaburzenie to pojawia się głównie na początku leczenia i zwykle ustępuje po kolejnych podaniach leku. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: zgłaszano przypadki upadków i złamań kości u osób przyjmujących benzodiazepiny. Ryzyko wystąpienia tych działań jest większe u osób w podeszłym wieku i przyjmujących jednocześnie środki uspokajające i alkohol. *szczególnie po podaniu pozajelitowym Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Benzodiazepiny często powodują senność, ataksję, dyzartrię, oczopląs. Przedawkowanie produktu Dormicum rzadko stwarza zagrożenie dla życia, jeśli nie zażyto go łącznie z innymi lekami, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, zmniejszenia napięcia mięśni, niedociśnienia, depresji układu oddechowego i (lub) układu krążenia i w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli się pojawi, zwykle trwa kilka godzin, ale może być nasilona i nawracająca, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Efekt depresyjny na układ oddechowy jest silniejszy po zastosowaniu benzodiazepin przez osoby z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają efekt innych substancji działających depresyjnie na OUN, włącznie z alkoholem. Leczenie Należy monitorować objawy życiowe pacjenta i wdrożyć odpowiednie do klinicznego stanu pacjenta dodatkowe procedury monitorujące, diagnostyczne i lecznicze.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego i (lub) OUN. W razie przedawkowania drogą doustną należy zastosować w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny w celu zmniejszenia wchłaniania leku. Jeśli podano węgiel aktywny należy zapewnić ochronę dróg oddechowych. W wypadku zatruć mieszanych można rozważyć płukanie żołądka, nie jest to jednak postępowanie rutynowe. W razie depresji OUN można rozważyć zastosowanie antagonisty benzodiazepin – flumazenilu. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil powinien być używany ze szczególną ostrożnością w razie jednoczesnego zatrucia lekami obniżającymi próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

Przed zastosowaniem flumazenilu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego, w celu uzyskania szczegółowych informacji nas temat tego leku.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05CD08 Działanie nasenne midazolamu charakteryzuje się szybkim początkiem i krótkim czasem działania. Midazolam wykazuje działanie uspokajające i nasenne. Ponadto wywiera on także działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe oraz zwiotczające mięśnie. Produkt Dormicum zaburza funkcje psycho-ruchowe po podaniu pojedynczej dawki lub dawek wielokrotnych, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmacnianiu GABA-ergicznej neurotransmisji w synapsach hamujących. W obeności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym midazolam wchłania się szybko i całkowicie. Ze względu na wyraźny efekt pierwszego przejścia całkowita dostępność biologiczna przyjętego doustnie leku wynosi 30-70%. W zakresie dawki doustnej 7,5-20 mg farmakokinetyka midazolamu ma charakter liniowy. W przypadku dawki 15 mg w ciągu jednej godziny występuje maksymalne stężenie w osoczu i wynosi 70 do 120 ng/mL. Zażycie leku z pokarmem opóźnia wystąpienie maksymalnego stężenia w osoczu o około jedną godzinę, co wskazuje na zmniejszoną szybkość wchłaniania midazolamu. Okres połowicznego wchłaniania wynosi 5-20 minut. Dystrybucja Dystrybucja tkankowa midazolamu zachodzi bardzo szybko i w większości przypadków faza dystrybucji nie jest zbyt silnie wyrażona, bądź w znacznym stopniu dobiega końca w czasie 1-2 godzin od podania doustnego. Objętość dystrybucji, wyliczona w warunkach stanu stacjonarnego, wynosi 0,7 – 1,2 L/kg.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza, w większości z albuminami. Midazolam w nieznacznym stopniu i powoli przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że u ludzi midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu znajdowano w mleku kobiecym. Midazolam nie jest substratem dla transporterów leków. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie metabolizowany na drodze biotransformacji. Midazolam jest hydroksylowany przez izoenzymy CYP3A cytochromu P450. Obydwa izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 są czynnie zaangażowane w dwa główne szlaki wątrobowego, oksydatywnego metabolizmu midazolamu. Metabolizm midazolamu po podaniu doustnym związany jest w porównywalnym stopniu z jelitowym CYP3A i wątrobowym CYP3A. Dwoma głównymi metabolitami są: 1’-hydroksymidazolam (α-hydroksymidazolam) i 4-hydroksymidazolam. α-hydroksymidazolam jest głównym metabolitem, który można wykryć zarówno w osoczu jak i w moczu.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

α-hydroksymidazolam jest substancją farmakologicznie czynną i ma wyraźny udział (około 34%) w działaniu leku podanego doustnie. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania wynosi od 1,5 do 2,5 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji α-hydroksymidazolamu jest krótszy niż 1 godzina; dlatego po podaniu midazolamu stężenie substancji macierzystej i głównego metabolitu zmniejszają się równolegle. Mniej niż 1% dawki leku wydala się z moczem w postaci niezmienionej. 60-80% dawki leku jest wydalane z moczem w postaci α-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowm. Midazolam zażywany raz na dobę, nie kumuluje się w organizmie. Wielokrotne podawanie leku nie pobudza aktywności enzymów metabolizujących lek. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w wieku podeszłym U mężczyzn powyżej 60 lat okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji był 2,5-krotnie dłuższy niż u młodszych.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens midazolamu był istotnie obniżony u mężczyzn w podeszłym wieku, a biodostępność doustnie przyjmowanych tabletek była zwiększona. Różnic takich nie obserwowano jednak wśród kobiet. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Własności farmakokinetyczne midazolamu były istotnie zmienione u osób z przewlekłą chorobą wątroby, włączając zaawansowaną marskość. W szczególności wydłużeniu ulegał okres półtrwania w fazie eliminacji oraz istotnie zwiększała się biodostępność leku przyjmowanego doustnie u pacjentów z marskością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Własności farmakokinetyczne niezwiązanego midazolamu nie ulegają zmianie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Farmakologicznie średnio aktywny metabolit midazolamu – glukuronid α-hydroksymidazolamu, który jest wydalany przez nerki, ulega akumulacji u chorych z ciężkimi zaburzeniami nerek. Na skutek akumulacji metabolitu może wystąpić przedłużona sedacja.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu należy zachować ostrożność podając tabletki Dormicum i stopniowo, powoli zwiększać dawkę leku, do uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.2). Pacjenci z nadwag? U pacjentów z nadwagą zwiększa się objętość dystrybucji midazolamu. Z tego powodu okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy u pacjentów otyłych niż u pacjentów bez otyłości (5,9 godziny vs 2,3 godziny). Biodostępność midazolamu z tabletek Dormicum u pacjentów otyłych i pacjentów o prawidłowej masie ciała jest podobna.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych dodatkowych przedklinicznych danych niż wymienione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego, które miałyby znaczenie dla lekarza.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, magnezu stearynian. Otoczka tabletki: hypromeloza, Eudragit E 30 D, polietylenoglikol 6000, polietylenoglikol 400, talk, tytanu dwutlenek (E 171), karboksymetyloceluloza sodowa, indygokarmina. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 5 lat 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 100 szt. – 10 blistrów po 10 szt. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dormicum, 7,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 7,5 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci maleinianu midazolamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane Dormicum 7,5 mg to białe, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie i wytłoczonym napisem „7,5” po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Krótkotrwałe leczenie bezsenności. Stosowanie benzodiazepin jest wskazane jedynie, gdy dolegliwości są ciężkie, uniemożliwiają normalne funkcjonowanie lub powodują znaczne wyczerpanie u pacjenta. Premedykacja przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno trwać jak najkrócej. Zwykle czas trwania leczenia wynosi od kilku dni do maksymalnie dwóch tygodni. Sposób zmniejszania dawki w czasie odstawiania leku u poszczególnych pacjentów należy dobrać indywidualnie. Leczenia nie należy przerywać nagle (patrz punkt 4.4). W niektórych przypadkach może być konieczne przedłużenie leczenia poza zalecany maksymalny okres terapii. Tego rodzaju decyzji nie wolno podejmować bez powtórnej oceny stanu pacjenta. Ze względu na szybkie działanie leku tabletki Dormicum należy zażyć bezpośrednio przed spoczynkiem. Tabletki Dormicum mogą być przyjmowane o dowolnej porze dnia, pod warunkiem, że po zażyciu leku pacjent udaje się na spoczynek i ma zapewnione przynajmniej 7-8 godzin niezakłóconego snu. Tabletki należy przyjmować bez rozgryzania, popijając płynem. Dawkowanie Dorośli: od 7,5 do 15 mg. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki.

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

Nie należy przekraczać dawki maksymalnej ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, włącznie z istotną klinicznie depresją układu oddechowego i krążenia. Premedykacja W premedykacji produkt Dormicum należy podać 30 do 60 minut przed zabiegiem. Wskazówki dotyczące dawkowania w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku i (lub) wyniszczone: U osób w podeszłym wieku i (lub) wyniszczonych zalecana dawka wynosi 7,5 mg. U osób w podeszłym wieku produkt Dormicum wywołuje silniejszy efekt sedacyjny. Z tego też powodu ryzyko powstania depresji układu oddechowego i (lub) krążenia jest w tej grupie chorych wyższe. W związku z tym należy zachować dużą ostrożność podczas stosowania produktu Dormicum w tej grupie chorych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku. Osoby z zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy stosować Dormicum u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby należy stosować najmniejszą dawkę, nie przekraczając 7,5 mg (patrz punkt 5.2). Osoby z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy Dormicum może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację oraz istotną klinicznie depresję układu oddechowego i krążenia. Produkt Dormicum należy u tej grupy pacjentów dawkować ostrożnie i stopniowo, powoli zwiększać dawkę leku, do uzyskania pożądanego efektu. Należy stosować najmniejszą dawkę, nie przekraczając 7,5 mg (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dormicum, tabletki powlekane, 7,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na midazolam, inne benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; ciężka niewydolność oddechowa; ciężka niewydolność wątroby (benzodiazepiny mogą powodować encefalopatię); zespół bezdechu sennego; stosowanie u dzieci w wieku 12 lat i młodszych, ze względu na brak tabletek o mocach umożliwiających właściwe dawkowanie; nużliwość mięśni (Myasthenia gravis); jednoczesne leczenie bardzo silnymi induktorami lub inhibitorami izoenzymu CYP3A: ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV, włącznie z pochodnymi wzmocnionymi rytonawirem, oraz inhibitorami proteazy HCV: boceprewirem i telaprewirem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OZASED, 2 mg/ml, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml produktu leczniczego OZASED zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułka 5 ml produktu leczniczego OZASED zawiera 10 mg midazolamu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: etanol (mniej niż 100 mg na ampułkę), sód (mniej niż 1 mmol (23 mg) na ampułkę), gammadeks (400 mg na ampułkę i mniej niż dozwolone narażenie wynoszące 20 mg/kg mc/dobę w zalecanej dawce). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym. Przejrzysty lub lekko opalizujący roztwór, jasnożółty lub lekko brązowy, o odczynie pH od 3,6 do 4,2.

CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy OZASED jest wskazany u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat w umiarkowanej sedacji przed zabiegiem leczniczym lub diagnostycznym w celu złagodzenia lęku, niepokoju i pobudzenia związanego z zabiegiem lub jako premedykacja przed podaniem znieczulenia.

CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy OZASED roztwór doustny powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny. Należy przestrzegać ogólnych wytycznych dotyczących pozostawania na czczo przez pacjenta przed sedacją. Dawkowanie Dawkę należy dostosować do masy ciała pacjenta. Produkt leczniczy OZASED należy stosować doustnie w pojedynczej dawce 0,25 mg/kg mc. u dzieci i młodzieży w wieku od sześciu miesięcy. Nie zaleca się natychmiastowego podania kolejnej dawki (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg midazolamu (co odpowiada 2 ampułkom) nawet u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 80 kg. Produkt leczniczy OZASED jest wskazany do podania w pojedynczej dawce i brak jest dostępnych danych dotyczących powtórzonego podania produktu leczniczego OZASED. W przypadku otyłych dzieci i młodzieży dawkę należy podawać zgodnie z rzeczywistą masą ciała i nie przekraczać 20 mg. Dawkę należy dostosować do masy ciała pacjenta.

CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml

Dawkowanie

Aplikator doustny ma podziałkę w kilogramach, od 3 kg do 40 kg masy ciała (patrz punkt 6.6, nr 6), z trzema typami znaków podziałki: Mały znak podziałki odpowiada masie 1 kg, tzn: 0,25 mg midazolamu, Średni znak podziałki odpowiada masie 5 kg, tzn: 1,25 mg midazolamu, Duży znak podziałki odpowiada masie 10 kg, tzn: 2,5 mg midazolamu. Dla pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg do uzyskania odpowiedniej dawki potrzebne są 2 ampułki. Minimalna dawka do pobrania z ampułki powinna odpowiadać dawce na 3 kg masy ciała. W przypadku pacjentów o masie ciała 41 i 42 kg, wymagających użycia więcej niż jednej ampułki, należy pobrać z pierwszej ampułki dawkę na mniej niż 40 kg i uzupełnić lekiem z drugiej ampułki do wymaganej dawki z drugiej ampułki, patrz przykłady poniżej: W przypadku pacjenta o masie ciała 41 kg zaleca się pobranie dawki na 30 kg z pierwszej ampułki i dawki na 11 kg z drugiej ampułki.

CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjenta o masie ciała 42 kg zaleca się pobranie dawki na 30 kg z pierwszej ampułki i dawki na 12 kg z drugiej ampułki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt leczniczy OZASED należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ eliminacja midazolamu może być opóźniona i jego działanie może być przedłużone. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, co wydłuża jego okres półtrwania w fazie końcowej (do eliminacji) oraz zwiększa biodostępność. Konieczne jest uważne monitorowanie tych działań i parametrów czynności życiowych po podaniu midazolamu tym pacjentom (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego OZASED jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego OZASED u dzieci w wieku poniżej sześciu miesięcy. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy OZASED jest przeznaczony do podawania doustnego i należy go podawać wyłącznie za pomocą specjalnego aplikatora doustnego z podziałką w kg. Produkt leczniczy OZASED należy podawać około na 30 minut przed zabiegiem lub znieczuleniem. Aplikator doustny i wężyk z filtrem to sprzęt jednorazowego użytku służący do pobrania i podania dawki. Po użyciu ampułkę, aplikator doustny i wężyk z filtrem należy wyrzucić. Pełne instrukcje podano w punkcie 6.6.

CHPL leku Ozased, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania W przypadku pacjentów z: nadwrażliwością na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, miastenią, ciężką niewydolnością układu oddechowego, nieprawidłowością anatomiczną układu oddechowego lub chorobą płuc, zespołem bezdechu sennego, ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Relanium, tabletki, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RELANIUM, 2 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 2 mg diazepamu (Diazepamum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, czerwień koszenilowa (E124). Każda tabletka zawiera 43,30 mg laktozy jednowodnej i 0,0025 mg czerwieni koszenilowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki barwy różowej, okrągłe, obustronnie wypukłe, o gładkiej powierzchni.

CHPL leku Relanium, tabletki, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie stanów lękowych; Leczenie bezsenności związanej ze stanami lękowymi. Benzodiazepiny wskazane są jedynie w przypadku ciężkich zaburzeń, uniemożliwiających prowadzenie normalnego trybu życia lub będących przyczyną skrajnego dyskomfortu dla chorego; Kontrola skurczów mięśniowych, także związanych ze spastycznością pochodzenia ośrodkowego; Jako środek do premedykacji przed mniejszymi zabiegami chirurgicznymi; Leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu.

CHPL leku Relanium, tabletki, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zwykłe dawkowanie W celu osiągnięcia optymalnego działania, dawkę leku należy dobierać starannie i indywidualnie. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej skutecznej dawki właściwej w danym przypadku. Czas leczenia Leczenie diazepamem powinno trwać, w zależności od wskazania, możliwie jak najkrócej (patrz punkt 4.4) i nie powinno być dłuższe niż 4 tygodnie w przypadku bezsenności lub 8-12 tygodni w przypadku stanów lękowych, wliczając w to czas stopniowego odstawiania produktu leczniczego. Nie należy wydłużać czasu leczenia ponad wskazane powyżej, bez ponownej oceny stanu pacjenta. Na początku leczenia należy poinformować pacjenta, że czas trwania leczenia jest ograniczony i dokładnie wyjaśnić w jaki sposób dawka będzie stopniowo zmniejszana. Ponadto ważne jest, aby pacjent był świadomy ryzyka zjawiska „z odbicia”, aby zmniejszyć lęk związany z pojawieniem się jego objawów podczas odstawiania produktu leczniczego.

CHPL leku Relanium, tabletki, 2 mg

Dawkowanie

Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku stosowania benzodiazepin o krótkim czasie działania, zespół odstawienia może się pojawić w przerwie między dawkami szczególnie, gdy stosowane są duże dawki. W przypadku stosowania benzodiazepin o długim czasie działania należy ostrzec pacjenta przed zmianą na benzodiazepiny o krótkim czasie działania, ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. Podanie doustne. Dorośli stany lękowe i bezsenność stany lękowe: zwykle stosuje się 2 mg trzy razy na dobę. Maksymalna dawka stosowana w leczeniu stanów lękowych to 30 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Dawkę należy ustalać indywidualnie. bezsenność związana ze stanami lękowymi: 5 mg do 15 mg na dobę przed snem. Należy stosować najmniejszą dawkę zapewniającą kontrolę objawów. Nie należy przedłużać leczenia pełną dawką ponad okres czterech tygodni. Długotrwałe, przewlekłe stosowanie nie jest zalecane. Produkt leczniczy powinien być odstawiany stopniowo.

CHPL leku Relanium, tabletki, 2 mg

Dawkowanie

Pacjenci przyjmujący benzodiazepiny przez dłuższy czas mogą wymagać dłuższego okresu zmniejszania dawki. Wskazana może być pomoc lekarza specjalisty. stany związane ze skurczem mięśni skurcz mięśni: 2 mg do 15 mg na dobę, w dawkach podzielonych; kontrola spastyczności pochodzenia ośrodkowego w wybranych przypadkach: 2 mg do 60 mg na dobę, w dawkach podzielonych. jako środek do premedykacji przed znieczuleniem ogólnym 5 mg do 20 mg. leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu 10 mg, trzy do czterech razy w ciągu pierwszych 24 godzin, następnie dawkę można zmniejszyć do 5 mg, trzy do czterech razy na dobę. Dzieci stany lękowe i bezsenność Diazepam tabletki nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tym wskazaniu. stany związane ze skurczem mięśni w kontroli napięcia i drażliwości w spastyczności pochodzenia ośrodkowego w wybranych przypadkach: 5 mg do 40 mg na dobę w dawkach podzielonych. dzieci w wieku od 6 do 12 lat: początkowa dawka to 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Relanium, tabletki, 2 mg

Dawkowanie

dzieci w wieku od 12 do 18 lat: początkowa dawka to 10 mg dwa razy na dobę; maksymalna dawka to 40 mg na dobę. jako środek do premedykacji przed znieczuleniem ogólnym dzieci w wieku od 6 do 18 lat: 2 mg do 10 mg. Benzodiazepin nie należy podawać dzieciom bez dokładnej oceny wskazania. Leczenie powinno trwać jak najkrócej. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Diazepam tabletki nie jest przeznaczony dla dzieci w wieku poniżej 6 lat. Osoby w podeszłym wieku oraz pacjenci osłabieni Dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać połowy dawki zwykle stosowanej. U takich pacjentów należy prowadzić regularne kontrole w początkowym okresie leczenia, aby zminimalizować dawkę i (lub) częstość przyjmowania produktu leczniczego i zapobiec przedawkowaniu na skutek kumulacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby niezbędne jest zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Relanium, tabletki, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną diazepam, inne benzodiazepiny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Myasthenia gravis Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężka niewydolność wątroby (ryzyko encefalopatii).

CHPL leku Relanium, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RELANIUM, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 5 mg diazepamu (Diazepamum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna, żółcień chinolinowa (E104). Każda tabletka zawiera 41,35 mg laktozy jednowodnej i 0,01 mg żółcieni chinolinowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki barwy żółtej, okrągłe, obustronnie wypukłe, o gładkiej powierzchni.

CHPL leku Relanium, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie stanów lękowych; Leczenie bezsenności związanej ze stanami lękowymi. Benzodiazepiny wskazane są jedynie w przypadku ciężkich zaburzeń, uniemożliwiających prowadzenie normalnego trybu życia lub będących przyczyną skrajnego dyskomfortu dla chorego; Kontrola skurczów mięśniowych, także związanych ze spastycznością pochodzenia ośrodkowego; Jako środek do premedykacji przed mniejszymi zabiegami chirurgicznymi; Leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu.

CHPL leku Relanium, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zwykłe dawkowanie W celu osiągnięcia optymalnego działania, dawkę leku należy dobierać starannie i indywidualnie. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej skutecznej dawki właściwej w danym przypadku. Czas leczenia Leczenie diazepamem powinno trwać, w zależności od wskazania, możliwie jak najkrócej (patrz punkt 4.4) i nie powinno być dłuższe niż 4 tygodnie w przypadku bezsenności lub 8-12 tygodni w przypadku stanów lękowych, wliczając w to czas stopniowego odstawiania produktu leczniczego. Nie należy wydłużać czasu leczenia ponad wskazane powyżej, bez ponownej oceny stanu pacjenta. Na początku leczenia należy poinformować pacjenta, że czas trwania leczenia jest ograniczony i dokładnie wyjaśnić w jaki sposób dawka będzie stopniowo zmniejszana. Ponadto ważne jest, aby pacjent był świadomy ryzyka zjawiska „z odbicia”, aby zmniejszyć lęk związany z pojawieniem się jego objawów podczas odstawiania produktu leczniczego.

CHPL leku Relanium, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Należy wziąć pod uwagę, że w przypadku stosowania benzodiazepin o krótkim czasie działania, zespół odstawienia może się pojawić w przerwie między dawkami szczególnie, gdy stosowane są duże dawki. W przypadku stosowania benzodiazepin o długim czasie działania należy ostrzec pacjenta przed zmianą na benzodiazepiny o krótkim czasie działania, ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia. Podanie doustne. Dorośli stany lękowe i bezsenność stany lękowe: zwykle stosuje się 2 mg trzy razy na dobę. Maksymalna dawka stosowana w leczeniu stanów lękowych to 30 mg na dobę, w dawkach podzielonych. Dawkę należy ustalać indywidualnie. bezsenność związana ze stanami lękowymi: 5 mg do 15 mg na dobę przed snem. Należy stosować najmniejszą dawkę zapewniającą kontrolę objawów. Nie należy przedłużać leczenia pełną dawką ponad okres czterech tygodni. Długotrwałe, przewlekłe stosowanie nie jest zalecane. Produkt leczniczy powinien być odstawiany stopniowo.

CHPL leku Relanium, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Pacjenci przyjmujący benzodiazepiny przez dłuższy czas mogą wymagać dłuższego okresu zmniejszania dawki. Wskazana może być pomoc lekarza specjalisty. stany związane ze skurczem mięśni skurcz mięśni: 2 mg do 15 mg na dobę, w dawkach podzielonych; kontrola spastyczności pochodzenia ośrodkowego w wybranych przypadkach: 2 mg do 60 mg na dobę, w dawkach podzielonych. jako środek do premedykacji przed znieczuleniem ogólnym 5 mg do 20 mg. leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu 10 mg, trzy do czterech razy w ciągu pierwszych 24 godzin, następnie dawkę można zmniejszyć do 5 mg, trzy do czterech razy na dobę. Dzieci stany lękowe i bezsenność Diazepam tabletki nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tym wskazaniu. stany związane ze skurczem mięśni w kontroli napięcia i drażliwości w spastyczności pochodzenia ośrodkowego w wybranych przypadkach: 5 mg do 40 mg na dobę w dawkach podzielonych. dzieci w wieku od 6 do 12 lat: początkowa dawka to 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Relanium, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

dzieci w wieku od 12 do 18 lat: początkowa dawka to 10 mg dwa razy na dobę; maksymalna dawka to 40 mg na dobę. jako środek do premedykacji przed znieczuleniem ogólnym dzieci w wieku od 6 do 18 lat: 2 mg do 10 mg. Benzodiazepin nie należy podawać dzieciom bez dokładnej oceny wskazania. Leczenie powinno trwać jak najkrócej. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Diazepam tabletki nie jest przeznaczony dla dzieci w wieku poniżej 6 lat. Osoby w podeszłym wieku oraz pacjenci osłabieni Dawka produktu leczniczego nie powinna przekraczać połowy dawki zwykle stosowanej. U takich pacjentów należy prowadzić regularne kontrole w początkowym okresie leczenia, aby zminimalizować dawkę i (lub) częstość przyjmowania produktu leczniczego i zapobiec przedawkowaniu na skutek kumulacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby niezbędne jest zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Relanium, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną diazepam, inne benzodiazepiny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Myasthenia gravis Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężka niewydolność wątroby (ryzyko encefalopatii).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MIDANIUM, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań MIDANIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum). Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty płyn

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest lekiem krótko działającym, podawanym w celu wywołania senności, stosowanym we wskazaniach wymienionych poniżej. Dorośli Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego wprowadzenie do znieczulenia ogólnego jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci, dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej w tabeli. Wskazanie Dorośli poniżej 60 lat Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości Dożylnie: Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg Dawki dodatkowe: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg Dawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Dożylnie, od 6 miesięcy do 5 lat: Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: <6 mg Dożylnie, 6 lat – 12 lat: Dawka początkowa: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 – 15 lat: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Domięśniowo: 0,07 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie: 1-2 mg; dawkę można powtarzać Domięśniowo: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 – 15 lat: 0,08 – 0,2 mg/kg mc. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dożylnie: 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 – 0,35 bez premedykacji) Dożylnie: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. (0,15 – 0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Dożylnie: Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dawkowanie

lub wlew ciągły 0,03 – 0,1 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym poniżej 60 lat Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie leku w sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce w pełni wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i układu krążenia oraz przez osoby odpowiednio przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych reakcji niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmują one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki leku (patrz pkt 4.8). Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami oddychania, u których stosuje się produkt w celu wywołania sedacji z zachowaniem świadomości.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też zaleca się podawanie leku stopniowo, z małymi przerwami, do osiągnięcia pożądanego efektu oraz uważną obserwację czynności oddechowej i monitorowanie wysycenia krwi tlenem. W przypadku stosowania midazolamu w celu uzyskania premedykacji, po podaniu leku konieczna jest obserwacja pacjenta, ponieważ z powodu zróżnicowanej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić objawy przedawkowania. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy podaje się midazolam pacjentom z grupy wysokiego ryzyka: osobom powyżej 60 lat; przewlekle chorym lub osłabionym np.: z przewlekłą niewydolnością oddechową, z przewlekłą niewydolnością nerek, z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności serca; dzieciom, zwłaszcza z niestabilnym układem krążenia.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać mniejsze dawki leku (patrz pkt 4.2) oraz obserwować ich pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zmian czynności życiowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i (lub) zwiotczających mięśnie, należy zachować szczególną ostrożność u osób z miastenią (myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności midazolamu stosowanego w długotrwałej sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że w przypadkach długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od tego leku. Ryzyko uzależnienia wzrasta ze zwiększaniem dawki i wydłużaniem czasu trwania leczenia; ryzyko to jest także większe u osób z nadużywaniem alkoholu lub uzależnieniem od leków w wywiadzie (patrz pkt 4.8).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy odstawienne Podczas długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM), może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. W przypadku nagłego zaprzestania stosowania, wzrasta ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, stan splątania, drażliwość, nawracająca bezsenność, zmiany nastroju, omamy, drgawki. Jeżeli planowane jest odstawienie midazolamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych jest większe po nagłym przerwaniu leczenia. Niepamięć Midazolam powoduje niepamięć następczą, której czas trwania zależy od podanej dawki (często działanie to jest pożądane w takich sytuacjach jak okres przed zabiegiem chirurgicznym, diagnostycznym lub podczas jego trwania). Przedłużająca się niepamięć może być problemem w przypadku pacjentów, którzy są wypisywani ze szpitala wkrótce po przeprowadzonym zabiegu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu midazolamu, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego, tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po zastosowaniu midazolamu odnotowano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym toniczno-kloniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogie nastawienie, furia, agresywność, napady pobudzenia i akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) po szybkim wstrzyknięciu. Najwięcej tego typu reakcji odnotowano wśród dzieci i osób w podeszłym wieku. Zmiany w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących środki, które hamują lub indukują CYP 3A4 i może być wymagane odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz pkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu może być opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niską pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz pkt 5.2).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, należy zachować daleko posuniętą ostrożność podczas podawania leku w celu osiągnięcia sedacji u niezaintubowanych wcześniaków i noworodków. Należy uważnie monitorować częstość oddychania oraz wysycenie krwi tlenem. Należy unikać podawania noworodkom midazolamu w szybkim wstrzyknięciu. Noworodki mają zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynność narządów wewnętrznych i są również podatne na głęboki i (lub) przedłużony wpływ midazolamu na czynność układu oddechowego. Odnotowano zaburzenia hemodynamiki u dzieci z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego; należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego midazolamu u tych pacjentów. Dzieci poniżej 6 miesięcy U tych pacjentów midazolam jest wskazany do stosowania tylko w sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też w celu osiągnięcia właściwego efektu klinicznego zaleca się podawanie produktu w dawkach frakcjonowanych, a ponadto monitorowanie czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem (patrz także podpunkt dotyczący wcześniaków i noworodków). Jednoczesne picie alkoholu / stosowanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy Należy unikać jednoczesnego picia alkoholu i (lub) stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to nasilić działanie midazolamu, w tym wywołać ciężką sedację lub ciężką depresję oddechową (patrz pkt 4.5). Uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, podobnie jak innych benzodiazepin u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami: Jednoczesne stosowanie produktu Midanium z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Midanium równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kryteria wypisu Po zastosowaniu midazolamu u pacjenta, powinien on być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego tylko za zgodą lekarza. Zaleca się, aby pacjentowi po wypisaniu towarzyszył opiekun. Produkt zawiera 0,137 mmol (3,16 mg) sodu w 1 ml co odpowiada 0,16% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany – patrz punkt 6.6. Przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu należy brać pod uwagę ilość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm midazolamu zachodzi za pośrednictwem CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu i w konsekwencji jego działanie – co wymaga modyfikacji dawkowania midazolamu. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami pobudzającymi lub hamującymi CYP3A4 są bardziej nasilone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, przede wszystkim dlatego, że CYP3A4 znajduje się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność, a po podaniu parenteralnym zmienia się tylko klirens. Po dożylnym podaniu jednorazowej dawki midazolamu maksymalne działanie będzie w niewielkim stopniu zmienione wskutek hamowania CYP3A4, natomiast czas działania będzie wydłużony.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Jednak po długotrwałym podawaniu dawek midazolamu, zarówno nasilenie, jak i czas działania zwiększa się, jeżeli będzie inhibicja CYP3A4. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak należy się spodziewać, że interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z doustną drogą podania, ponieważ w przypadku podania doodbytniczego omijany jest przewód pokarmowy; wykazano natomiast, że modulacja CYP3A4 nie daje szczególnych różnic po podaniu domięśniowym w porównaniu z podaniem dożylnym midazolamu. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas stosowania midazolamu, mając na uwadze, że po jednoczesnym, nawet jednorazowym podaniu inhibitorów CYP3A4 i midazolamu działanie może być silniejsze i przedłużone.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Ponadto podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałe podawanie midazolamu we wlewie pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. podczas przebywania w oddziałach intensywnej opieki medycznej, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, opóźnione wybudzanie, depresję oddechową i dlatego wymaga korekty dawkowania. W odniesieniu do procesu indukcji (pobudzania), należy wziąć pod uwagę, że proces ten trwa kilka dni, aby wystąpiło maksymalne działanie i ciągu kilku dni, aby uległo rozproszeniu. Odwrotnie jest w przypadku kilkudniowego leczenia substancją działającą pobudzająco – zastosowanie przez krótki okres daje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lek-lek. Jednak po zastosowaniu substancji o silnym działaniu pobudzającym, nawet krótkotrwałym, nie można wykluczyć wystąpienia istotnego pobudzenia. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych leków.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Leki hamujące CYP3A Leki przeciwgrzybicze (azole) Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, podczas gdy okres półtrwania zwiększa się około 3-krotnie. Jeżeli jednocześnie podaje się parenteralnie midazolam i ketokonazol, który jest silną substancją hamującą CYP3A, należy podawać te leki w oddziałach intensywnej opieki medycznej lub podobnych oddziałach, w których możliwe jest monitorowanie pacjenta i podjęcie właściwych działań w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się, nadmiernej sedacji. Należy rozważyć zastosowanie nierównomiernego dawkowania oraz korektę dawkowania, szczególnie jeżeli podaje się dożylnie więcej niż jednorazową dawkę midazolamu. Te same zalecenia mogą mieć zastosowanie w przypadku podawania dożylnego midazolamu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, mimo że w przypadku innych leków odnotowywano mniejsze działanie sedatywne.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększają stężenie midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Należy pamiętać, że po podaniu doustnym midazolamu i ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacząco w porównaniu do powyżej podanych. Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań nie jest wskazany do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co jest związane z ze zwiększeniem 1,5-1,8-krotnym okresu półtrwania midazolamu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu ponad 2,5-krotnie, co jest związane z 1,5-2-krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Roksytromycyna: nie ma danych dotyczących podawania roksytromycyny i dożylnego stosowania midazolamu, aczkolwiek odnotowano niewielki wpływ na końcowy okres półtrwania (zwiększenie o 30%) po podaniu midazolamu w tabletkach, co wskazuje, że wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie może być nieznaczny. Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z inhibitorami proteazy może spowodować duże zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

W przypadku podania parenteralnego midazolamu i inhibitorów proteazy HIV postępowanie powinno być takie, jak opisane powyżej dla leków przeciwgrzybiczych (azoli), ketokonazolu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Opierając się na danych dla innych substancji hamujących CYP3A4, spodziewane stężenie w osoczu midazolamu może być znacząco większe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego nie należy podawać jednocześnie inhibitorów proteazy HIV i przyjmować midazolamu doustnie. Leki blokujące kanał wapniowy Diltiazem: jednorazowa dawka diltiazemu zwiększa stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 25% i przedłuża końcowy okres półtrwania o 43%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil / diltiazem zwiększają stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie odpowiednio 3- i 4-krotnie. Końcowy okres półtrwania midazolamu zwiększa się odpowiednio o 41% i 49%.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Inne leki / Zioła Atorwastatyna wykazuje 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 1,6-krotnie. Aprepitant zależnie od dawki zwiększa stężenie w osoczu doustnie podanego midazolamu 3,3-krotnie po zastosowaniu 80 mg/dzień, co się wiąże z dwukrotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Leki pobudzające CYP3A Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę po 7 dniach zmniejsza stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie o 96% u zdrowych ochotników, jednocześnie prawie całkowicie znosząc jego działanie psychomotoryczne.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Karbamazepina / fenytoina: powtarzanie dawek karbamazepiny lub fenytoiny powoduje zmniejszenie w osoczu stężenia midazolamu podanego doustnie nawet o 90% i skrócenie końcowego okresu półtrwania o 60%. Efawirenz: 5-krotne zwiększenie stosunku stężenia α-hydroksymidazolamu (metabolitu midazolamu powstającego pod wpływem CYP3A4) do stężenia midazolamu potwierdza działanie pobudzające CYP3A4. Zioła i żywność Produkty zawierające w składzie wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, co jest związane ze skróceniem końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być różne. Interakcje farmakodynamiczne Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z innymi środkami działającymi sedatywnie/nasennie i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu, może wystąpić nasilona sedacja oraz depresja oddechowa.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Przykładami są leki opioidowe (gdy są stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 starszej generacji i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu przez osoby, u których zastosowano midazolam jest przeciwwskazane (patrz pkt 4.4).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Interakcje

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Nie ma danych dotyczących wpływu midazolamu na pierwsze dwa trymestry ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej lub u płodu działania niepożądane (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, niedociśnienie tętnicze, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto, u noworodków urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawiennych w okresie poporodowym.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia. Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu. Karmienie piersi? Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Kobietom karmiącym należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie, wrogość, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza. Czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy. Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan. W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie, wrogość, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza. Czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy. Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedawkowanie

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny; Kod ATC: N05CD08. Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Forma wolna leku jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli. Dzięki temu otrzymywany roztwór do wstrzykiwań jest stabilny i dobrze tolerowany. Midazolam charakteryzuje się krótkim czasem działania, ponieważ ulega szybkim przemianom metabolicznym. Midazolam wykazuje silne działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym midazolamu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnego działania tej substancji czynnej).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Wchłanianie midazolamu z komórek mięśni jest szybkie i całkowite. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność po podaniu domięśniowym wynosi ponad 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Po podaniu doodbytniczym midazolam jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu około 30 minut. Całkowita biodostępność wynosi około 50%. Dystrybucja Gdy midazolam zostanie wstrzyknięty dożylnie, krzywa obrazująca zależność stężenia w osoczu od czasu pokazuje 1 lub 2 oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg. 96 – 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Główna frakcja białek ulegająca wiązaniu to albuminy. Midazolam przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego powoli i w ilościach nieznacznych. Stwierdzono, że u ludzi midazolam przenika przez łożysko powoli i przedostaje się do krążenia płodu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W mleku kobiecym stwierdza się niewielkie ilości midazolamu. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany poprzez biotransformację. Frakcja metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Midazolam ulega hydroksylacji przez izozym cytochromu P4503A4 – głównym metabolitem stwierdzanym w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie w osoczu alfa-hydroksymidazolamu stanowi 12% macierzystego związku. Alfa-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada tylko w nieznacznym stopniu (około 10%) za działanie leku. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1,5 do 2,5 godzin. Klirens osoczowy wynosi 300-500 ml/min. Midazolam jest wydalany przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki stwierdza się w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji alfa-hydroksymidazolamu wynosi poniżej 60 minut. Gdy midazolam jest podawany we wlewie dożylnym, jego kinetyka w fazie eliminacji nie różni się od wartości osiąganych po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia (bolus). Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres połowicznej eliminacji może być czterokrotnie wydłużony. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest zbliżona do stwierdzanego u dorosłych, ale biodostępność jest mniejsza (5 – 18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 h) w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u dorosłych. Za tę różnicę odpowiada zwiększony klirens metaboliczny występujący u dzieci.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Noworodki Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6 – 12 godzin i prawdopodobnie wynika z niedojrzałości wątroby, klirens jest mniejszy (patrz pkt 4.4). Osoby otyłe Średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs 2,3 godzin). Jest to związane ze zwiększeniem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od stwierdzanego u pacjentów z prawidłową masą ciała. Pacjenci z niewydolnością wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do stwierdzanego u zdrowych ochotników.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w stanie krytycznym Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu u tych pacjentów jest dłuższy, nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych istotnych dla lekarza danych przedklinicznych, które nie byłyby przedstawione we wcześniejszych punktach ChPL.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Disodu edetynian Kwas solny 10% Sodu wodorotlenek 10% lub kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaleca się mieszania produktu z roztworem Hartmanna, ponieważ zmniejsza się siła działania midazolamu. 6.3 Okres ważności Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata Okres ważności mieszaniny produktu Midanium 5 mg/ml z produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml – 24 godziny (przygotowanie mieszaniny – patrz punkt 6.6). Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w 25°C. Mieszaninę należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowaną mieszaninę należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyta natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli zachodzi konieczność, sporządzoną mieszaninę można przechowywać maksymalnie przez 24 godziny w temperaturze 25°C, pod warunkiem, że mieszaninę przygotowuje się w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. Niewykorzystaną w ciągu 24 godzin mieszaninę należy wyrzucić. Przygotowana mieszanina nie wymaga ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania po zmieszaniu Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny (produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml) – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła o pojemności 1, 5 i 10 ml, w tekturowym pudełku. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań – 10 ampułek po 5 ml Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań – 10 ampułek po 1 ml, – 5 ampułek po 3 ml, – 5 ampułek po 10 ml.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt można mieszać z 500 ml następujących roztworów do infuzji: roztworem glukozy 5%; roztworem NaCl 0,9%; roztworem glukozy 4% z roztworem NaCl 0,18%. Sporządzony roztwór zachowuje fizykochemiczną stabilność podczas przechowywania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzony roztwór powinien być natychmiast wykorzystany. Jeśli nie został natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Nie potwierdzono, aby midazolam ulegał adsorpcji na plastikowych elementach aparatury do infuzji lub strzykawkach. Mieszanie Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny Morphini sulfas WZF 20 mg/ml (patrz ostrzeżenie w punkcie 4.5) Wykazano, że produkt Morphini sulfas WZF 20 mg/ml można mieszać z produktem Midanium 5 mg/ml w zakresie podanych niżej proporcji substancji czynnych: 10 mg morfiny siarczanu z midazolamem w dawce od 1,66 mg do 10 mg.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 1,66 mg midazolamu należy zmieszać 2,1 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 1,4 ml produktu Midanium 5 mg/ml. W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 10 mg midazolamu należy zmieszać 1,0 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 4,0 ml produktu Midanium 5 mg/ml. Okres ważności mieszaniny – patrz punkt 6.3. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.), jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej miejsca nacięcia. Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie – patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MIDANIUM, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań MIDANIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum). Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: sód. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 3,16 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny, przezroczysty płyn Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty płyn

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest lekiem krótko działającym, podawanym w celu wywołania senności, stosowanym we wskazaniach wymienionych poniżej. Dorośli Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego wprowadzenie do znieczulenia ogólnego jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości przed i podczas zabiegów diagnostycznych i terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez Znieczulenie premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci, dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej w tabeli. Wskazanie Dorośli poniżej 60 lat Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Sedacja z zachowaniem świadomości Dożylnie: Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg Dawki dodatkowe: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg Dorośli 60 lat i powyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg Dawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Dzieci Dożylnie, od 6 miesięcy do 5 lat: Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: <6 mg Dożylnie, 6 lat – 12 lat: Dawka początkowa: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 – 15 lat: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Domięśniowo: 0,07 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie: 1-2 mg; dawkę można powtarzać Domięśniowo: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dożylnie: Dawka początkowa: 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. Doodbytniczo, powyżej 6 miesięcy: 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Domięśniowo, 1 – 15 lat: 0,08 – 0,2 mg/kg mc. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dożylnie: 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 – 0,35 bez premedykacji) Dożylnie: 0,05 – 0,15 mg/kg mc. (0,15 – 0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym Dożylnie: Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dawkowanie

lub wlew ciągły 0,03 – 0,1 mg/kg mc./h Dożylnie: Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym poniżej 60 lat Sedacja w oddziałach intensywnej opieki medycznej Dożylnie: Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki poniżej 32 tygodni wieku płodowego: 0,03 mg/kg mc./h Dożylnie, noworodki powyżej 32 tygodni wieku płodowego i dzieci do 6 miesięcy: 0,06 mg/kg mc./h Dożylnie, powyżej 6 miesięcy: Dawka nasycająca: 0,05 – 0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06 – 0,12 mg/kg mc./h

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie leku w sedacji z zachowaniem świadomości u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce w pełni wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i układu krążenia oraz przez osoby odpowiednio przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych reakcji niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Odnotowano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmują one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki leku (patrz pkt 4.8). Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z zaburzeniami oddychania, u których stosuje się produkt w celu wywołania sedacji z zachowaniem świadomości.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatne na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też zaleca się podawanie leku stopniowo, z małymi przerwami, do osiągnięcia pożądanego efektu oraz uważną obserwację czynności oddechowej i monitorowanie wysycenia krwi tlenem. W przypadku stosowania midazolamu w celu uzyskania premedykacji, po podaniu leku konieczna jest obserwacja pacjenta, ponieważ z powodu zróżnicowanej wrażliwości osobniczej mogą wystąpić objawy przedawkowania. Szczególną ostrożność należy zachować, gdy podaje się midazolam pacjentom z grupy wysokiego ryzyka: osobom powyżej 60 lat; przewlekle chorym lub osłabionym np.: z przewlekłą niewydolnością oddechową, z przewlekłą niewydolnością nerek, z zaburzeniami czynności wątroby, zaburzeniami czynności serca; dzieciom, zwłaszcza z niestabilnym układem krążenia.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać mniejsze dawki leku (patrz pkt 4.2) oraz obserwować ich pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zmian czynności życiowych. Podobnie jak w przypadku stosowania innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i (lub) zwiotczających mięśnie, należy zachować szczególną ostrożność u osób z miastenią (myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano zmniejszenie skuteczności midazolamu stosowanego w długotrwałej sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że w przypadkach długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM) może rozwinąć się uzależnienie fizyczne od tego leku. Ryzyko uzależnienia wzrasta ze zwiększaniem dawki i wydłużaniem czasu trwania leczenia; ryzyko to jest także większe u osób z nadużywaniem alkoholu lub uzależnieniem od leków w wywiadzie (patrz pkt 4.8).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy odstawienne Podczas długotrwałego stosowania midazolamu w oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM), może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. W przypadku nagłego zaprzestania stosowania, wzrasta ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, stan splątania, drażliwość, nawracająca bezsenność, zmiany nastroju, omamy, drgawki. Jeżeli planowane jest odstawienie midazolamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych jest większe po nagłym przerwaniu leczenia. Niepamięć Midazolam powoduje niepamięć następczą, której czas trwania zależy od podanej dawki (często działanie to jest pożądane w takich sytuacjach jak okres przed zabiegiem chirurgicznym, diagnostycznym lub podczas jego trwania). Przedłużająca się niepamięć może być problemem w przypadku pacjentów, którzy są wypisywani ze szpitala wkrótce po przeprowadzonym zabiegu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu midazolamu, pacjent powinien być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego, tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po zastosowaniu midazolamu odnotowano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym toniczno-kloniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogie nastawienie, furia, agresywność, napady pobudzenia i akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po zastosowaniu dużych dawek i (lub) po szybkim wstrzyknięciu. Najwięcej tego typu reakcji odnotowano wśród dzieci i osób w podeszłym wieku. Zmiany w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących środki, które hamują lub indukują CYP 3A4 i może być wymagane odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz pkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu może być opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, niską pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz pkt 5.2).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia bezdechu, należy zachować daleko posuniętą ostrożność podczas podawania leku w celu osiągnięcia sedacji u niezaintubowanych wcześniaków i noworodków. Należy uważnie monitorować częstość oddychania oraz wysycenie krwi tlenem. Należy unikać podawania noworodkom midazolamu w szybkim wstrzyknięciu. Noworodki mają zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynność narządów wewnętrznych i są również podatne na głęboki i (lub) przedłużony wpływ midazolamu na czynność układu oddechowego. Odnotowano zaburzenia hemodynamiki u dzieci z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego; należy unikać szybkiego wstrzykiwania dożylnego midazolamu u tych pacjentów. Dzieci poniżej 6 miesięcy U tych pacjentów midazolam jest wskazany do stosowania tylko w sedacji w oddziałach intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego też w celu osiągnięcia właściwego efektu klinicznego zaleca się podawanie produktu w dawkach frakcjonowanych, a ponadto monitorowanie czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem (patrz także podpunkt dotyczący wcześniaków i noworodków). Jednoczesne picie alkoholu / stosowanie leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy Należy unikać jednoczesnego picia alkoholu i (lub) stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to nasilić działanie midazolamu, w tym wywołać ciężką sedację lub ciężką depresję oddechową (patrz pkt 4.5). Uzależnienie od alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, podobnie jak innych benzodiazepin u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami: Jednoczesne stosowanie produktu Midanium z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Midanium równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kryteria wypisu Po zastosowaniu midazolamu u pacjenta, powinien on być wypisany ze szpitala lub gabinetu zabiegowego tylko za zgodą lekarza. Zaleca się, aby pacjentowi po wypisaniu towarzyszył opiekun. Produkt zawiera 0,137 mmol (3,16 mg) sodu w 1 ml co odpowiada 0,16% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt może być rozcieńczany – patrz punkt 6.6. Przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu należy brać pod uwagę ilość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm midazolamu zachodzi za pośrednictwem CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu i w konsekwencji jego działanie – co wymaga modyfikacji dawkowania midazolamu. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami pobudzającymi lub hamującymi CYP3A4 są bardziej nasilone po doustnym podaniu midazolamu niż po podaniu dożylnym, przede wszystkim dlatego, że CYP3A4 znajduje się również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Dlatego po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność, a po podaniu parenteralnym zmienia się tylko klirens. Po dożylnym podaniu jednorazowej dawki midazolamu maksymalne działanie będzie w niewielkim stopniu zmienione wskutek hamowania CYP3A4, natomiast czas działania będzie wydłużony.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Jednak po długotrwałym podawaniu dawek midazolamu, zarówno nasilenie, jak i czas działania zwiększa się, jeżeli będzie inhibicja CYP3A4. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak należy się spodziewać, że interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z doustną drogą podania, ponieważ w przypadku podania doodbytniczego omijany jest przewód pokarmowy; wykazano natomiast, że modulacja CYP3A4 nie daje szczególnych różnic po podaniu domięśniowym w porównaniu z podaniem dożylnym midazolamu. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas stosowania midazolamu, mając na uwadze, że po jednoczesnym, nawet jednorazowym podaniu inhibitorów CYP3A4 i midazolamu działanie może być silniejsze i przedłużone.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Ponadto podawanie dużych dawek midazolamu lub długotrwałe podawanie midazolamu we wlewie pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np. podczas przebywania w oddziałach intensywnej opieki medycznej, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, opóźnione wybudzanie, depresję oddechową i dlatego wymaga korekty dawkowania. W odniesieniu do procesu indukcji (pobudzania), należy wziąć pod uwagę, że proces ten trwa kilka dni, aby wystąpiło maksymalne działanie i ciągu kilku dni, aby uległo rozproszeniu. Odwrotnie jest w przypadku kilkudniowego leczenia substancją działającą pobudzająco – zastosowanie przez krótki okres daje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji lek-lek. Jednak po zastosowaniu substancji o silnym działaniu pobudzającym, nawet krótkotrwałym, nie można wykluczyć wystąpienia istotnego pobudzenia. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych leków.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Leki hamujące CYP3A Leki przeciwgrzybicze (azole) Ketokonazol zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 5-krotnie, podczas gdy okres półtrwania zwiększa się około 3-krotnie. Jeżeli jednocześnie podaje się parenteralnie midazolam i ketokonazol, który jest silną substancją hamującą CYP3A, należy podawać te leki w oddziałach intensywnej opieki medycznej lub podobnych oddziałach, w których możliwe jest monitorowanie pacjenta i podjęcie właściwych działań w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się, nadmiernej sedacji. Należy rozważyć zastosowanie nierównomiernego dawkowania oraz korektę dawkowania, szczególnie jeżeli podaje się dożylnie więcej niż jednorazową dawkę midazolamu. Te same zalecenia mogą mieć zastosowanie w przypadku podawania dożylnego midazolamu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi, mimo że w przypadku innych leków odnotowywano mniejsze działanie sedatywne.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Worykonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększają stężenie midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Pozakonazol zwiększa około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Należy pamiętać, że po podaniu doustnym midazolamu i ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, ekspozycja na midazolam zwiększa się znacząco w porównaniu do powyżej podanych. Midazolam w postaci roztworu do wstrzykiwań nie jest wskazany do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co jest związane z ze zwiększeniem 1,5-1,8-krotnym okresu półtrwania midazolamu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu ponad 2,5-krotnie, co jest związane z 1,5-2-krotnym zwiększeniem okresu półtrwania midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Roksytromycyna: nie ma danych dotyczących podawania roksytromycyny i dożylnego stosowania midazolamu, aczkolwiek odnotowano niewielki wpływ na końcowy okres półtrwania (zwiększenie o 30%) po podaniu midazolamu w tabletkach, co wskazuje, że wpływ roksytromycyny na midazolam podany dożylnie może być nieznaczny. Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: jednoczesne podawanie z inhibitorami proteazy może spowodować duże zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

W przypadku podania parenteralnego midazolamu i inhibitorów proteazy HIV postępowanie powinno być takie, jak opisane powyżej dla leków przeciwgrzybiczych (azoli), ketokonazolu. Dodatkowe informacje dotyczące podawania doustnego midazolamu Opierając się na danych dla innych substancji hamujących CYP3A4, spodziewane stężenie w osoczu midazolamu może być znacząco większe, gdy midazolam jest podawany doustnie. Dlatego nie należy podawać jednocześnie inhibitorów proteazy HIV i przyjmować midazolamu doustnie. Leki blokujące kanał wapniowy Diltiazem: jednorazowa dawka diltiazemu zwiększa stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 25% i przedłuża końcowy okres półtrwania o 43%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil / diltiazem zwiększają stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie odpowiednio 3- i 4-krotnie. Końcowy okres półtrwania midazolamu zwiększa się odpowiednio o 41% i 49%.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Inne leki / Zioła Atorwastatyna wykazuje 1,4-krotne zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie 4,6-krotnie ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania 1,6-krotnie. Aprepitant zależnie od dawki zwiększa stężenie w osoczu doustnie podanego midazolamu 3,3-krotnie po zastosowaniu 80 mg/dzień, co się wiąże z dwukrotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Leki pobudzające CYP3A Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę po 7 dniach zmniejsza stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie o 96% u zdrowych ochotników, jednocześnie prawie całkowicie znosząc jego działanie psychomotoryczne.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Karbamazepina / fenytoina: powtarzanie dawek karbamazepiny lub fenytoiny powoduje zmniejszenie w osoczu stężenia midazolamu podanego doustnie nawet o 90% i skrócenie końcowego okresu półtrwania o 60%. Efawirenz: 5-krotne zwiększenie stosunku stężenia α-hydroksymidazolamu (metabolitu midazolamu powstającego pod wpływem CYP3A4) do stężenia midazolamu potwierdza działanie pobudzające CYP3A4. Zioła i żywność Produkty zawierające w składzie wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, co jest związane ze skróceniem końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. W zależności od rodzaju wyciągu, działanie pobudzające na CYP3A4 może być różne. Interakcje farmakodynamiczne Podczas jednoczesnego podawania midazolamu z innymi środkami działającymi sedatywnie/nasennie i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu, może wystąpić nasilona sedacja oraz depresja oddechowa.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Przykładami są leki opioidowe (gdy są stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, przeciwhistaminowe blokujące receptory H1 starszej generacji i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Midanium, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Alkohol znacząco nasila działanie uspokajające midazolamu. Spożywanie alkoholu przez osoby, u których zastosowano midazolam jest przeciwwskazane (patrz pkt 4.4).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Interakcje

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków stosowanych w znieczuleniu ogólnym.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Nie ma danych dotyczących wpływu midazolamu na pierwsze dwa trymestry ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej lub u płodu działania niepożądane (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, niedociśnienie tętnicze, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto, u noworodków urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawiennych w okresie poporodowym.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia. Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu. Karmienie piersi? Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Kobietom karmiącym należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie, wrogość, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza; czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy. Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan. W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Uspokojenie, niepamięć, zaburzenie uwagi, zaburzenie czynności mięśni mogą w sposób niekorzystny wpływać na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Przed zastosowaniem midazolamu, pacjent powinien być ostrzeżony, aby nie wykonywał tych czynności do czasu całkowitego powrotu do sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy to może nastąpić. Zaleca się, aby po zabiegu pacjent powrócił do domu w towarzystwie opiekuna.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość występowania określono następująco: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie, wrogość, reakcje wściekłości, agresywność, napady pobudzenia, fizyczne uzależnienie i objawy odstawienne, nadużywanie.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza; czas utrzymywania się tych działań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki; u wcześniaków i noworodków odnotowano drgawki; drgawki jako objawy odstawienia. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy. Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki. Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy zastosować flumazenil, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedawkowanie

trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny; Kod ATC: N05CD08 Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Forma wolna leku jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli. Dzięki temu otrzymywany roztwór do wstrzykiwań jest stabilny i dobrze tolerowany. Midazolam charakteryzuje się krótkim czasem działania, ponieważ ulega szybkim przemianom metabolicznym. Midazolam wykazuje silne działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym midazolamu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnego działania tej substancji czynnej).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Wchłanianie midazolamu z komórek mięśni jest szybkie i całkowite. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność po podaniu domięśniowym wynosi ponad 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Po podaniu doodbytniczym midazolam jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu około 30 minut. Całkowita biodostępność wynosi około 50%. Dystrybucja Gdy midazolam zostanie wstrzyknięty dożylnie, krzywa obrazująca zależność stężenia w osoczu od czasu pokazuje 1 lub 2 oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg. 96 – 98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Główna frakcja białek ulegająca wiązaniu to albuminy. Midazolam przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego powoli i w ilościach nieznacznych. Stwierdzono, że u ludzi midazolam przenika przez łożysko powoli i przedostaje się do krążenia płodu.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W mleku kobiecym stwierdza się niewielkie ilości midazolamu. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany poprzez biotransformację. Frakcja metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Midazolam ulega hydroksylacji przez izozym cytochromu P4503A4 – głównym metabolitem stwierdzanym w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Stężenie w osoczu alfa-hydroksymidazolamu stanowi 12% macierzystego związku. Alfa-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada tylko w nieznacznym stopniu (około 10%) za działanie leku. Eliminacja U zdrowych ochotników okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 1,5 do 2,5 godzin. Klirens osoczowy wynosi 300-500 ml/min. Midazolam jest wydalany przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki stwierdza się w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji alfa-hydroksymidazolamu wynosi poniżej 60 minut. Gdy midazolam jest podawany we wlewie dożylnym, jego kinetyka w fazie eliminacji nie różni się od wartości osiąganych po podaniu pojedynczego wstrzyknięcia (bolus). Farmakokinetyka w populacjach szczególnych Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres połowicznej eliminacji może być czterokrotnie wydłużony. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest zbliżona do stwierdzanego u dorosłych, ale biodostępność jest mniejsza (5 – 18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 h) w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u dorosłych. Za tę różnicę odpowiada zwiększony klirens metaboliczny występujący u dzieci.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Noworodki Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6 – 12 godzin i prawdopodobnie wynika z niedojrzałości wątroby, klirens jest mniejszy (patrz pkt 4.4). Osoby otyłe Średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs 2,3 godzin). Jest to związane ze zwiększeniem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od stwierdzanego u pacjentów z prawidłową masą ciała. Pacjenci z niewydolnością wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do stwierdzanego u zdrowych ochotników.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w stanie krytycznym Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu u tych pacjentów jest dłuższy, nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u zdrowych ochotników (patrz pkt 4.4).

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych istotnych dla lekarza danych przedklinicznych, które nie byłyby przedstawione we wcześniejszych punktach ChPL.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Disodu edetynian Kwas solny 10% Sodu wodorotlenek 10% lub kwas solny 10% (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie zaleca się mieszania produktu z roztworem Hartmanna, ponieważ zmniejsza się siła działania midazolamu. 6.3 Okres ważności Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań: 3 lata Okres ważności mieszaniny produktu Midanium 5 mg/ml z produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml – 24 godziny (przygotowanie mieszaniny – patrz punkt 6.6). Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w 25°C. Mieszaninę należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowaną mieszaninę należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostanie zużyta natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli zachodzi konieczność, sporządzoną mieszaninę można przechowywać maksymalnie przez 24 godziny w temperaturze 25°C, pod warunkiem, że mieszaninę przygotowuje się w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. Niewykorzystaną w ciągu 24 godzin mieszaninę należy wyrzucić. Przygotowana mieszanina nie wymaga ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Warunki przechowywania po zmieszaniu Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny (produktem Morphini sulfas WZF 20 mg/ml) – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła o pojemności 1, 5 i 10 ml, w tekturowym pudełku. Midanium, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań – 10 ampułek po 5 ml Midanium, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań – 10 ampułek po 1 ml, – 5 ampułek po 3 ml, – 5 ampułek po 10 ml.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt można mieszać z 500 ml następujących roztworów do infuzji: roztworem glukozy 5%; roztworem NaCl 0,9%; roztworem glukozy 4% z roztworem NaCl 0,18%. Sporządzony roztwór zachowuje fizykochemiczną stabilność podczas przechowywania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzony roztwór powinien być natychmiast wykorzystany. Jeśli nie został natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. Nie potwierdzono, aby midazolam ulegał adsorpcji na plastikowych elementach aparatury do infuzji lub strzykawkach. Mieszanie Midanium 5 mg/ml z siarczanem morfiny Morphini sulfas WZF 20 mg/ml (patrz ostrzeżenie w punkcie 4.5) Wykazano, że produkt Morphini sulfas WZF 20 mg/ml można mieszać z produktem Midanium 5 mg/ml w zakresie podanych niżej proporcji substancji czynnych: 10 mg morfiny siarczanu z midazolamem w dawce od 1,66 mg do 10 mg.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 1,66 mg midazolamu należy zmieszać 2,1 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 1,4 ml produktu Midanium 5 mg/ml. W celu uzyskania mieszaniny 10 mg morfiny siarczanu: 10 mg midazolamu należy zmieszać 1,0 ml produktu Morphini sulfas WZF 20 mg/ml z 4,0 ml produktu Midanium 5 mg/ml. Okres ważności mieszaniny – patrz punkt 6.3. Instrukcja otwierania ampułki Przed otwarciem ampułki należy upewnić się, że cały roztwór znajduje się w dolnej części ampułki. Można delikatnie potrząsnąć ampułką lub postukać w nią palcem, aby ułatwić spłynięcie roztworu. Na każdej ampułce umieszczono kolorową kropkę (patrz rysunek 1.), jako oznaczenie znajdującego się poniżej niej miejsca nacięcia. Aby otworzyć ampułkę należy trzymać ją pionowo, w obu dłoniach, kolorową kropką do siebie – patrz rysunek 2. Górną część ampułki należy uchwycić w taki sposób, aby kciuk znajdował się powyżej kolorowej kropki.

CHPL leku Midanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nacisnąć zgodnie ze strzałką umieszczoną na rysunku 3. Ampułki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku, należy je otwierać bezpośrednio przed użyciem. Pozostałą zawartość niezużytego produktu należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Accord, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Opakowanie 5 ml Ilość midazolamu 5 mg Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 3,53 mg sodu (w postaci sodu chlorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przejrzysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, o pH w zakresie 2,9-3,7 i osmolalności w zakresie 270-330 mOsm/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam to krótko działająca substancja czynna o działaniu nasennym, której stosowanie wskazane jest: U dorosłych: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia w indukcji znieczulenia jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). U dzieci: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKOWANIE STANDARDOWE Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych powyżej 60. roku życia, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Typowe dawki podano w Tabeli 1, a dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście znajdującym się pod tabelą. Tabela 1. Standardowe dawki midazolamu Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat i starsi oraz pacjenci osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Płytka sedacja Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5-7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5-1 mg Dawka całkowita: poniżej 3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: poniżej 6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6. do 12. roku życia Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: poniżej 10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6. miesiąca życia 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów od 1. do 15. roku życia 0,05-0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07-0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg Jeśli konieczne, dawkę można powoli zwiększać Podanie domięśniowe 0,025-0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6. miesiąca życia 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów od 1. do 15. roku życia 0,08-0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15-0,2 mg/kg mc. Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

(0,3-0,35 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki przerywane wynoszące 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągła w dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./godz. Sedacja na OIOM-ie Podanie dożylne Dawka na sycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1-2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w wypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. Niemowlęta poniżej 6.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiąca życia są szczególnie podatne na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Grupy wysokiego ryzyka: dorośli powyżej 60. roku życia, pacjenci przewlekle chorzy lub wyniszczeni, pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), pacjenci z zaburzoną czynnością serca, dzieci, szczególnie te niestabilne krążeniowo.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Donoszono o zmniejszeniu skuteczności midazolamu, kiedy lek ten stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Nie wolno zapominać, że kiedy midazolam jest stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM), u pacjentów tych może dochodzić do rozwoju uzależnienia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie z dawką i czasem stosowania leku – jest ono również większe u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu i (lub) produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis zaraz po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w wypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego dostosowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie niewykazujących już cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku. Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, w związku z czym w tej populacji pacjentów powinno się unikać szybkiego podawania dożylnego. Niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia W tej populacji pacjentów midazolam może być stosowany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci poniżej 6.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiąca życia są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem (porównaj akapit „Wcześniaki i noworodki” powyżej). Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków powinno się unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam metabolizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, co w konsekwencji wymaga odpowiedniego dostosowania dawki leku. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jest to spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu dochodzi w obecności inhibitorów CYP3A4 do nasilenia działania, jak i wydłużenia czasu utrzymywania się działania leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. W przypadku jednoczesnego podawania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 efekt kliniczny może być silniej wyrażony i utrzymywać się dłużej, co umożliwia zastosowanie mniejszej dawki. Podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

w ramach intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego efektu nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, w związku z czym może być konieczne dostosowanie dawki. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas jednoczesnego stosowania midazolamu oraz inhibitora CYP3A4. Efekt kliniczny midazolamu może być słabiej wyrażony i utrzymywać się krócej w przypadku jednoczesnego podania z induktorami CYP3A; konieczne może być zastosowanie większej dawki. Należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4, po krótkotrwałym stosowaniu tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet po krótkotrwałym stosowaniu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe leki przeciwgrzybicze Ketokonazol i worykonazol zwiększają stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu odpowiednio pięciokrotnie oraz trzy- czterokrotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A – ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym – w przypadku itrakonazolu – 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz – w przypadku flukonazolu- 1,5- krotnym. Pozakonazol powodował około 2- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna powodowała od około 1,6- krotnego do 2- krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5- krotnym do 1,8- krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5- krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5- krotnym do 2- krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy. Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z podawanym dożylnie midazolamem, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podawaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6-krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może powodować duży wzrost jego stężenia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4- krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4- krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie wyższe w przypadku, gdy jest on podawany doustnie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Dlatego też inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Antagoniści receptora histaminowego-2 Cymetydyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu w stanie stacjonarnym o 26%. Inne produkty lecznicze i zioła Atorwastatyna zwiększa 1,4- krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4- krotnie. Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększali stężenie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i wydłużali końcowy okres półtrwania około 1,5- 2-krotnie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

W przypadku wielu produktów leczniczych lub produktów leczniczych roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2- krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożylnym. Fluwoksamina nieznacznie zwiększała stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie (28%), podwajając okres półtrwania. Chlorzoksazon zmniejsza stosunek generowanego przez CYP3A metabolitu 1-hydroksymidazolamu (znanego również jako alfa-hydroksymidazolam) do midazolamu ze względu na jego działanie hamujące CYP3A. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50- 60%.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4- hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 60%. Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5- krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%). Zioła i pokarm Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego. Ekstrakt z korzenia jeżówki purpurowej (Echinacea purpurea) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu podawanego dożylnie o 20% (AUC), a jego okres półtrwania o około 42%.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń- szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków uspokajająco- nasennych i leków wywołujących depresję OUN, w tym alkoholu, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej. Przykładowymi lekami o takim działaniu są pochodne opiatów (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

Alkohol może znacznie wzmagać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Midazolam powoduje obniżenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych środków znieczulających.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające, aby była możliwa ocena bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie fetotoksyczne. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związane ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które długotrwale otrzymywały benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przechodzi do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecać przerwanie karmienia piersią w okresie 24 godzin po przyjęciu midazolamu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Przed zastosowaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu całkowitego ustąpienia objawów działania leku. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponownie podjąć, powinien podjąć lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W Tabeli 4 (poniżej) przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu midazolamu (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość ich występowania określono: Bardzo często: ≥1/10; Często: ≥1/100 do <1/10; Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; Bardzo rzadko: <1/10 000; Nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Tabela 2. Podsumowanie działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia, nadużywanie, reakcje paradoksalne*, w tym: niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieodpowiednie zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe)*, hiperaktywność*, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, niezborność, niepamięć następcza**, których czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie obserwowano drgawki. Drgawki związane z odstawieniem leku. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, Zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia i suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy* * Takie paradoksalne działanie leku obserwowano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

** Niepamięć następcza może utrzymywać się do czasu zakończenia zabiegu, w kilku przypadkach obserwowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). *** U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano przypadki upadków i złamań kości. Ryzyko upadków i złamań kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie inne środki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) i u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenia czynności nerek: istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Uzależnienie: Zastosowanie midazolamu – nawet w dawkach terapeutycznych – może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym midazolamu, po jego odstawieniu, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Opisywano poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Zagrażające życiu incydenty z większym prawdopodobieństwem występują u dorosłych powyżej 60. roku życia oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli produkt wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam powoduje senność, niezborność, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jeśli pacjent nie przyjmuje innych leków, jednak może prowadzić do arefleksji (brak odruchów), bezdechu, niedociśnienia, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli do niej dojdzie, zwykle trwa kilka godzin, lecz może się przedłużać i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji wywołujących depresję ośrodkowego układu oddechowego, szczególnie alkoholu. Leczenie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i podejmować interwencje wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

W szczególności chorzy mogą wymagać leczenia objawowego, jeśli wystąpią zaburzenia oddechowo-krążeniowe lub zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku podania doustnego należy zapobiec dalszemu wchłanianiu, np. stosując węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. U pacjentów wykazujących senność należy wówczas obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W razie zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, choć procedura ta nie jest uważana za rutynową. W przypadku ciężkiej depresji OUN można rozważyć podanie flumazenilu – substancji antagonizującej działanie benzodiazepin. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy zażyli leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

Szczegółowe informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu znajdują się w drukach informacyjnych dotyczących tego produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05C D08. Mechanizm działania Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do neuroprzekaźnika zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej midazolamu tworzyć rozpuszczalne w wodzie sole w reakcji z kwasami. W wyniku tego powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i tworzy się wolna zasada, co powoduje powstanie substancji lipofilowej o szybkim początku działania. Szybki metabolizm i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu działania midazolamu. Efekt farmakodynamiczny Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i (lub) wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym: Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym jest większa niż 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym: Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie pokazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w małych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter komórkowy typu efflux: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów). Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest metabolizowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu mieści się w zakresie 300-500 ml/min. Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej jak po podaniu leku w postaci bolusa. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza zapisującego omawiany lek, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny stężony (do korekcji pH) Sodu wodorotlenek (do korekcji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Midazolamu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji nie wolno rozcieńczać w 6% dekstranie (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w glukozie. Midazolamu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji nie wolno mieszać z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworach zawierających wodorowęglany. Omawianego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Okres ważności po rozcieńczeniu: Roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu przez 24 godzin w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast po rozcieńczeniu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien być większy niż 24 godziny, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Midazolam roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 1 mg/ml dostępny jest w ampułkach typu OPC (One Point Cut) z białą odłamywaną końcówką o objętości 5 ml wykonanych ze szkła bezbarwnego typu I z białym punktem, niebieskim i białym pierścieniem. Ampułki pakowane są po 10 w pudełku. Ampułki dostępne są w blistrach/plastikowych wytłoczkach. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Omawiany produkt leczniczy jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: roztworem sodu chlorku 9 mg/ml (0,9%) roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) roztworem glukozy 100 mg/ml (10%) roztworem fruktozy 50 mg/ml (5%) roztworem Ringera roztworem Hartmanna Ampułki midazolamu przeznaczone są do jednorazowego użycia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Przed podaniem roztwór do wstrzykiwań lub infuzji należy obejrzeć. Wolno używać tylko roztworu bez widocznych cząstek stałych. W przypadku wykonywania ciągłej infuzji dożylnej midazolam-roztwór do wstrzykiwań należy rozcieńczyć jednym z wymienionych wyżej roztworów do stężenia w zakresie 0,015-0,15 mg/ml.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam B. Braun, 5 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL roztworu zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 5,56 mg) Każda 1 mL ampułka zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 5,56 mg) Każda 10 mL ampułka zawiera 50 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku, 55,6 mg) Substancja pomocnicza o znanym działaniu : sód 2,2 mg/mL Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny roztwór wodny pH: od 2,9 do 3,7

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam B. Braun to krótko działający produkt leczniczy o działaniu nasennym, którego stosowanie jest wskazane: U dorosłych: • Do sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykony- wanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. • Do znieczulenia ogólnego – w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego, – w indukcji znieczulenia ogólnego, – jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. • Do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej U dzieci: • Do sedacji płytkiej przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykony- wanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. • Do znieczulenia ogólnego – w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego. • Do sedacji na oddziałach intensywnej opieki medycznej

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby bezpiecz- nie uzyskać pożądany poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego, wieku i jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób osła- bionych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u każdego pacjenta. Poniższa tabela zawiera standardowe dawki. Dodatkowe informacje podano w tekście znajdującym się pod tabelą. Tabela 1: Standardowe dawki

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Dorośli <60 lat	Dorośli ≥60 lat / osła- bieni lub przewleklechorzy	Dzieci
Sedacja płytka	Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mgStopniowe zwiększanie dawki: 1 mgDawka całkowita: 3,5-7,5 mg	Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mgStopniowe zwiększanie dawki: 0,5-1 mgDawka całkowita:<3,5 mg	Podanie dożylne u pa- cjentóww wieku od 6 miesięcy do 5 latDawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc.Dawka całkowita: <6 mg Podanie dożylne u pa- cjentóww wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc.Dawka całkowita: <10 mgPodanie doodbytnicze u pacjentów w wieku>6 miesięcy0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat0,05-0,15 mg/kg mc.
Premedykacja przed znieczu- leniem	Podanie dożylne1-2 mg w powtarzanych dawkachPodanie domięśniowe0,07-0,1 mg/kg mc.	Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mgJeśli jest to konieczne, dawkę można powoli zwiększaćPodanie domięśniowe0,025-0,05 mg/kg mc.	Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku>6 miesięcy0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat0,08-0,2 mg/kg mc.
Indukcja znie- czulenia	Podanie dożylne0,15-0,2 mg/kg mc.(0,3-0,35 mg/kg mc bez premedykacji)	Podanie dożylne0,05-0,15 mg/kg mc.(0,15-0,3 mg/kg mc bez premedykacji)
Składnik	Podanie dożylne	Podanie dożylne

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Dorośli <60 lat	Dorośli ≥60 lat / osła-bieni lub przewlekle chorzy	Dzieci
o działaniu se- dacyjnymw znieczule- niu skojarzo- nym	Dawki przerywane wyno- szące 0,03-0,1 mg/kg mc. lub infuzja ciągław dawce 0,03-0,1 mg/kg mc./godz.	Mniejsze dawki niż za- lecane u dorosłychw wieku <60 lat
Sedacja na od-	Podanie dożylne	Podanie dożylne u wcze-
dziale inten-	Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana	śniaków urodzonych
sywnej opieki	o 1-2,5 mg	przed 32 tygodniem ciąży
medycznej	Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz.	lub w 32 tygodniu ciąży
		0,03 mg/kg mc./godz.
		Podanie dożylne u nowo-
		rodków urodzonych po
		32 tygodniu ciąży i u nie-
		mowląt w wieku do 6 mie-
		sięcy
		0,06 mg/kg mc./godz.
		Podanie dożylne u pa-
		cjentów w wieku >6 mie-
		sięcy
		Dawka nasycająca:
		0,05-0,2 mg/kg mc.
		Dawka podtrzymująca:
		0,06-0,12 mg/kg mc./godz.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie w sedacji płytkiej W celu uzyskania sedacji płytkiej przed zabiegiem diagnostycznym lub chirurgicznym midazolam po- daje się dożylnie. Dawkę trzeba dobierać indywidualnie i stopniowo zwiększać. Nie należy jej podawać w postaci szyb- kiego lub pojedynczego wstrzyknięcia w bolusie. Początek działania sedacyjnego może wystąpić w różnym czasie u poszczególnych pacjentów w zależ- ności od stanu fizycznego i szczegółów dotyczących dawkowania (np. szybkość podania, wielkość dawki). Jeśli to konieczne, można podawać kolejne dawki zależnie do indywidualnych potrzeb. Działanie produktu leczniczego rozpoczyna się po upływie około 2 minut od wstrzyknięcia. Maksy- malne działanie występuje w ciągu około 5-10 minut. Dorośli Wstrzyknięcie dożylne midazolamu należy wykonywać powoli z szybkością około 1 mg na 30 se- kund. U dorosłych w wieku poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi od 2 do 2,5 mg podawanych 5-10 mi- nut przed rozpoczęciem zabiegu.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące 1 mg. Ustalono, że średnia dawka całkowita wynosi od 3,5 do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych należy rozpo- cząć od podania dawki od 0,5 do 1 mg 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki wynoszące od 0,5 do 1 mg. Ponieważ u tych pacjentów maksymalne działanie może być osiągane wolniej, stopniowe zwiększanie dawki midazolamu powinno odbywać się bardzo powoli i ostrożnie. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg. Dzieci i młodzież Podanie dożylne: Dawkę midazolamu należy zwiększać powoli aż do uzyskania pożądanego działania klinicznego. Początkową dawkę midazolamu należy podawać przez 2-3 minuty. Przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dodatkowe 2-5 minut, aby w pełni ocenić działanie sedacyjne.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli konieczna jest głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę w małych krokach, aż do osiągnięcia od- powiedniego poziomu sedacji. U niemowląt i dzieci w wieku poniżej 5 lat konieczne może być zastosowanie znacznie większych da- wek (mg/kg mc.) niż u starszych dzieci i młodzieży. • Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy : dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie narażone na obturację dróg oddechowych i hipowentylację. Z tego względu nie zaleca się stosowania se- dacji płytkiej u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. • Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat : dawka początkowa wynosi od 0,05 do 0,1 mg/kg mc. W celu osiągnięcia pożądanego działania konieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wynoszącej do 0,6 mg/kg mc, ale dawka całkowita nie powinna przekraczać 6 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzykiem hipowentylacji. • Dzieci w wieku od 6 do 12 lat : dawka początkowa wynosi od 0,025 do 0,05 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Ko- nieczne może być zastosowanie dawki całkowitej wynoszącej od 0,4 mg/kg mc. do maksymal- nie 10 mg. Stosowanie większych dawek może wiązać się z przedłużającą się sedacją i ryzy- kiem hipowentylacji. • Dzieci i młodzież w wieku od 12 do 16 lat : należy stosować takie samo dawkowanie jak u do- rosłych. Podanie doodbytnicze: Dawka całkowita midazolamu zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu odbywa się z użyciem aplikatora z tworzywa sztucz- nego zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu do podania jest zbyt mała, można go rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 mL. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo. Należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poni- żej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone. Podanie domięśniowe: Stosowane dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 do 0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zazwy- czaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 10,0 mg. Domięśniową drogę podania należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytnicze zamiast wstrzyknięcia domięśniowego, ponieważ podanie domięśniowe jest bolesne. U dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL. Dawkowanie w premedykacji znieczulenia ogólnego Premedykacja midazolamem podawana tuż przed zabiegiem powoduje sedację (indukcja ospałości lub senności i zmniejszenie lęku), zwiotczenie mięśni i niepamięć następczą. Midazolam można również podawać w skojarzeniu z przeciwcholinergicznymi produktami leczni- czymi. W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo, w postaci głębokiego wstrzyknięcia do dużego mięśnia, 20-60 minut przed indukcją znieczulenia.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Preferowaną drogą podania u dzieci jest podanie doodbytnicze (patrz poniżej). Po zastosowaniu pre- medykacji konieczne jest odpowiednie monitorowanie pacjenta ze względu na zmienną wrażliwość osobniczą i możliwość wystąpienia objawów przedawkowania. Dorośli Zalecana dawka w sedacji przedoperacyjnej i w celu uzyskania niepamięci zdarzeń przedoperacyjnych u dorosłych z I i II grupy ryzyka wg skali ASA w wieku poniżej 60 lat to od 1 do 2 mg dożylnie, po- wtarzana zgodnie z potrzebami lub od 0,07 do 0,1 mg/kg mc. domięśniowo. Dawkę trzeba zmniejszyć i dostosować indywidualnie, jeśli midazolam jest podawany dorosłym w wieku powyżej 60 lat, pacjentom osłabionym lub przewlekle chorym. Zalecana dawka dożylna to 0,5 mg i należy ją stopniowo zwiększać zgodnie z potrzebami. Zalecana dawka domięśniowa to od 0,025 do 0,05 mg/kg mc, a zazwyczaj stosowana dawka wynosi od 2 do 3 mg. W przypadku jednocze- snego podawania leków znieczulających dawkę midazolamu należy zmniejszyć.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesiąca Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, ponieważ dostępne dane są ograni- czone. Dzieci w wieku powyżej 6 miesiąca Podanie doodbytnicze: Dawkę całkowitą midazolamu, która zazwyczaj mieści się w zakresie od 0,3 do 0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia. Podanie doodbytnicze roztworu odbywa się z użyciem aplikatora z tworzywa sztucznego zamocowa- nego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu do podania jest zbyt mała, można go rozcieńczyć wodą do całkowitej objętości 10 mL. Podanie domięśniowe: Ponieważ wstrzyknięcie domięśniowe jest bolesne, tę drogę podania należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach. Należy preferować podanie doodbytnicze. Wyka- zano jednak, że midazolam podawany domięśniowo w dawkach od 0,08 do 0,2 mg/kg mc. jest sku- teczny i bezpieczny.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 15 lat wymagane jest stosowanie proporcjonalnie więk- szych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała. U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż mg/mL. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL. Indukcja znieczulenia ogólnego Dorośli Indywidualna reakcja pacjentów jest zróżnicowana w przypadku stosowania midazolamu do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających. Dawkę należy stopniowa zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta. W razie stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi lekami stosowanymi do indukcji znieczulenia należy znacznie zmniejszyć dawkę początkową każdego z tych leków, czasem nawet do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej. Pożądana głębokość znieczulenia jest osiągana przez stopniowe zwiększanie dawki.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dożylną dawkę midazolamu do indukcji znieczulenia należy podawać powoli i stopniowo ją zwiększać. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg i należy ją wstrzykiwać przez 20-30 sekund z zachowaniem 2-mi- nutowej przerwy między kolejnymi dawkami. • U dorosłych w wieku poniżej 60 lat , którzy zostali poddani premedykacji, zazwyczaj wystar- czająca jest dawka dożylna od 0,15 do 0,2 mg/kg mc. • U dorosłych w wieku poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji, można zastoso- wać większą dawkę (od 0,3 do 0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli będzie to konieczne w celu osią- gnięcia indukcji, można podawać dawki większe o około 25% dawki początkowej podanej pa- cjentowi. Zamiast tego można dokończyć indukcję, stosując wziewne środki znieczulające. W opornych przypadkach do indukcji można zastosować dawkę do 0,6 mg/kg mc., ale tak duże dawki mogą przedłużyć proces wybudzania.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

• U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, którzy zostali poddani premedykacji, u pacjentów osłabio- nych lub przewlekle chorych dawkę należy znacznie zmniejszyć, np. do 0,05 do 0,15 mg/kg mc. podawanych dożylnie w ciągu 20 do 30 sekund, i odczekać 2 minuty do wystąpienia działania. • U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u których nie stosowano premedykacji, zazwyczaj ko- nieczne jest podanie większej dawki midazolamu do indukcji. Zaleca się dawkę początkową wynoszącą od 0,15 do 0,3 mg/kg mc. U pacjentów z ciężką chorobą układową lub innego typu osłabieniem, u których nie stosowano premedykacji, zazwyczaj konieczne jest podanie mniej- szej dawki midazolamu do indukcji. Zazwyczaj wystarczająca jest dawka początkowa od 0,15 do 0,25 mg/kg mc. Składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Dorośli Midazolam można podawać jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym w po- staci małych przerywanych dawek dożylnych (w zakresie od 0,03 do 0,1 mg/kg mc.) lub w postaci ciągłej infuzji dożylnej midazolamu (w zakresie od 0,03 do 0,1 mg/kg mc./godz.) zazwyczaj w skoja- rzeniu ze środkami przeciwbólowymi.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka i przerwy między dawkami różnią się w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych konieczne jest stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących. Sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej Pożądany poziom sedacji jest osiągany przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, po którym następuje ciągła infuzja lub przerywane bolusy zależnie od potrzeby klinicznej, stanu fizycznego, wieku i jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Dorośli Dożylna dawka nasycająca: należy powoli podawać od 0,03 do 0,3 mg/kg mc., stopniowo zwiększając dawkę. Każda kolejna zwiększona dawka wynosi od 1 do 2,5 mg i należy ją wstrzykiwać przez 20-30 sekund z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi dawkami. Dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

W razie podawania midazolamu z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi w pierwszej kolejno- ści należy podać leki przeciwbólowe, umożliwiając bezpieczne stopniowe zwiększanie działania uspo- kajającego midazolamu dodatkowo do sedacji wywołanej lekiem przeciwbólowym. Dożylna dawka podtrzymująca: dawki mieszczą się w zakresie od 0,03 do 0,2 mg/kg mc./godz. Dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć lub pominąć u pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią. Należy regularnie oceniać poziom sedacji. W przypadku długotrwałej sedacji może wystąpić tolerancja wymagająca zwiększenia dawki. Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy U zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci i młodzieży dożylną dawkę nasycają od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. należy podawać powoli przez co najmniej 2-3 minuty, aby osiągnąć pożądane dzia- łanie kliniczne. Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągłą infuzję dożylną od 0,06 do 0,12 mg/kg mc./godz. (1-2 mikrogramy/kg mc./min). W razie potrzeby szybkość infuzji można zwiększać lub zmniejszać (zazwyczaj o 25% szybkości infuzji początkowej lub kolejnej). Można również podawać dodatkowe dożylne dawki midazolamu, aby nasilić lub utrzymać pożądane działanie. Rozpoczynając infuzję midazolamu u hemodynamicznie niewydolnych pacjentów, dawkę nasycającą należy zazwyczaj stopniowo zwiększać małymi krokami i monitorować pacjenta pod kątem wystąpie- nia niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Pacjenci ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają ścisłego monitorowania częstości odde- chów i stopnia wysycenia tlenem. Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy Midazolam należy podawać w ciągłej infuzji dożylnej, rozpoczynając od dawki 0,03 mg/kg mc./godz.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

(0,5 mikrograma/kg/min) u noworodków urodzonych przed 32 tygodniem lub w 32 tygodniu ciąży lub 0,06 mg/kg mc./godz. (1 mikrogram/kg/min) u noworodków urodzonych po 32 tygodniu ciąży i dzieci w wieku do 6 miesięcy. Nie zaleca się stosowania dożylnie dawek nasycających u niemowląt urodzonych przedwcześnie, no- worodków i dzieci w wieku do 6 miesięcy. Zamiast tego infuzję można podawać z większą szybkością przez pierwsze kilka godzin, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne w osoczu. Szybkość infuzji należy dokładnie i często kontrolować, zwłaszcza po upływie pierwszych 24 godzin, aby podawać najmniejszą możliwą skuteczną dawkę i zmniejszyć ryzyko kumulacji produktu leczni- czego w organizmie. Konieczne jest ścisłe monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia tlenem. U niemowląt urodzonych przedwcześnie, noworodków i dzieci o masie ciała poniżej 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/mL.

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Roztwory o większym stę- żeniu należy rozcieńczać do 1 mg/mL. Stosowanie w specjalnych grupach pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek podaniu midazolamu może towarzyszyć bar- dziej nasilona i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. Midazolam należy zatem dawkować ostrożnie w tej grupie pacjentów oraz stopniowo dostosowywać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby powodują zmniejszenie klirensu podawanego dożylnie midazolamu, wydłużając okres półtrwania w fazie eliminacji. Może to zatem powodować nasilenie i wydłużenie działania klinicznego. Wymaganą dawkę midazolamu można zmniejszyć. Należy również odpowied- nio monitować parametry życiowe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam B. Braun, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na midazolam, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wy- mienioną w punkcie 6.1. – Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Accord, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Opakowanie: 1 ml 3 ml 10 ml Ilość midazolamu: 5 mg 15 mg 50 mg Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1,96 mg sodu (w postaci sodu chlorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przejrzysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, o pH w zakresie 2,9-3,7 i osmolalności w zakresie 170-230 mOsm/kg.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam to krótko działająca substancja czynna o działaniu nasennym, której stosowanie wskazane jest: U dorosłych: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia, w indukcji znieczulenia, jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). U dzieci: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia. W SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKOWANIE STANDARDOWE Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych powyżej 60. roku życia, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Typowe dawki podano w Tabeli 1, a dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście znajdującym się pod Tabelą 1. Tabela 1. Standardowe dawki midazolamu Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60. lat Dorośli w wieku 60. lat i starsi oraz pacjenci osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci Płytka sedacja Podanie dożylne Dawka początkowa: 2-2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5-7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5-1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5-1 mg Dawka całkowita: poniżej 3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05-0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: poniżej 6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6. do 12. roku życia Dawka początkowa: 0,025-0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: poniżej 10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6. miesiąca życia 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1. do 15. roku życia 0,05-0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07-0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg Jeśli konieczne, dawkę można powoli zwiększać Podanie domięśniowe 0,025-0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów powyżej 6. miesiąca życia 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów od 1. do 15. roku życia 0,08-0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15-0,2 mg/kg mc. (0,3-0,35 bez premedykacji) Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

(0,15-0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki przerywane wynoszące Podanie dożylne Sedacja na OIOM-ie Podanie dożylne Dawka na sycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1-2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u noworodków urodzonych poniżej lub w 32. tygodniu ciąży 0,03 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u noworodków urodzonych po 32. tygodniu ciąży oraz u dzieci do 6. miesiąca życia 0,06 mg/kg mc./godz Podanie dożylne u pacjentów w wieku powyżej 6. miesiąca życia Dawka na sycająca: 0,05-0,2 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 0,06-0,12 mg/kg mc./godz

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w wypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. Niemowlęta poniżej 6.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiąca życia są szczególnie podatne na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Grupy wysokiego ryzyka: dorośli powyżej 60. roku życia, pacjenci przewlekle chorzy lub wyniszczeni, pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), pacjenci z zaburzoną czynnością serca, dzieci, szczególnie te niestabilne krążeniowo.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Donoszono o zmniejszeniu skuteczności midazolamu, kiedy lek ten stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Nie wolno zapominać, że kiedy midazolam jest stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM), u pacjentów tych może dochodzić do rozwoju uzależnienia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko rozwoju uzależnienia rośnie z dawką i czasem stosowania leku – jest ono również większe u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu i (lub) produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, u których planuje się wypis zaraz po zakończeniu zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w wypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego dostosowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie niewykazujących już cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku. Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, w związku z czym w tej populacji pacjentów powinno się unikać szybkiego podawania dożylnego. Niemowlęta poniżej 6. miesiąca życia W tej populacji pacjentów midazolam może być stosowany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci poniżej 6.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiąca życia są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, w związku z czym niezwykle istotne jest zwiększanie dawki małymi krokami do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem (porównaj akapit „Wcześniaki i noworodki” powyżej). Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie U pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków powinno się unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero, gdy tak zdecyduje lekarz prowadzący, i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam metabolizowany jest przez CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące CYP3A mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie leku w osoczu, co w konsekwencji wymaga odpowiedniego dostosowywania dawki leku. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Jest to spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jednak po długotrwałym podawaniu midazolamu dochodzi w obecności inhibitorów CYP3A4 do nasilenia działania, jak i wydłużenia czasu utrzymywania się działania leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. W przypadku jednoczesnego podawania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 efekt kliniczny może być silniej wyrażony i utrzymywać się dłużej, co umożliwia zastosowanie mniejszej dawki. Podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

w ramach intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego efektu nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, w związku z czym może być konieczne dostosowanie dawki. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie efektu klinicznego oraz czynności życiowych podczas jednoczesnego stosowania midazolamu oraz inhibitora CYP3A4. Efekt kliniczny midazolamu może być słabiej wyrażony i utrzymywać się krócej w przypadku jednoczesnego podania z induktorami CYP3A; konieczne może być zastosowanie większej dawki. Należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4, po krótkotrwałym stosowaniu tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem. Jednak, w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 nawet po krótkotrwałym stosowaniu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Midazolam nie zmienia farmakokinetyki innych leków. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe leki przeciwgrzybicze Ketokonazol i worykonazol zwiększają stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu odpowiednio pięciokrotnie oraz trzy- czterokrotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji około trzykrotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A – ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym – w przypadku itrakonazolu – 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz – w przypadku flukonazolu- 1,5- krotnym. Pozakonazol powodował około 2- krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna powodowała od około 1,6- krotnego do 2- krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5- krotnym do 1,8- krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5- krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5- krotnym do 2- krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy. Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z podawanym dożylnie midazolamem, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podawaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6- krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może powodować duży wzrost jego stężenia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4- krotny zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4- krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie midazolamu w osoczu będzie istotnie wyższe w przypadku, gdy jest on podawany doustnie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Dlatego też inhibitorów proteazy nie należy podawać jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Antagoniści receptora histaminowego-2 Cymetydyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu w stanie stacjonarnym o 26%. Inne produkty lecznicze i zioła Atorwastatyna zwiększa 1,4- krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4- krotnie. Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększali stężenie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i wydłużali końcowy okres półtrwania około 1,5- 2-krotnie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

W przypadku wielu produktów leczniczych lub produktów leczniczych roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2- krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożylnym. Fluwoksamina nieznacznie zwiększała stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie (28%), podwajając okres półtrwania. Chlorzoksazon zmniejsza stosunek generowanego przez CYP3A metabolitu 1-hydroksymidazolamu (znanego również jako alfa-hydroksymidazolam) do midazolamu ze względu na jego działanie hamujące CYP3A. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50- 60%.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4- hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 60%. Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5- krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%). Zioła i pokarm Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca zwyczajnego. Ekstrakt z korzenia jeżówki purpurowej (Echinacea purpurea) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu podawanego dożylnie o 20% (AUC), a jego okres półtrwania o około 42%.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń- szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków uspokajająco- nasennych i leków wywołujących depresję OUN, w tym alkoholu, z dużym prawdopodobieństwem prowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej. Przykładowymi lekami o takim działaniu są pochodne opiatów (bez względu na to, czy stosowane są jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsi antagoniści receptora histaminowego H1 oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Alkohol może znacznie wzmagać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Midazolam powoduje obniżenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych środków znieczulających.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające, aby była możliwa ocena bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie fetotoksyczne. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związane ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które długotrwale otrzymywały benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przechodzi do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecać przerwanie karmienia piersią w okresie 24 godzin po przyjęciu midazolamu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Przed zastosowaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu całkowitego ustąpienia objawów działania leku. Decyzję o tym, kiedy czynności te można ponownie podjąć, powinien podjąć lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W Tabeli 4 (poniżej) przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły po zastosowaniu midazolamu. (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Częstość ich występowania określono: Bardzo często: ≥1/10; Często: ≥1/100 do <1/10; Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; Bardzo rzadko: <1/10 000; Nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Tabela 2. Podsumowanie działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia, nadużywanie, reakcje paradoksalne*, w tym: niepokój psychoruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresywność, lęk, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieodpowiednie zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe)*, hiperaktywność*, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, niezborność, niepamięć następcza**, których czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki. U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie obserwowano drgawki. Drgawki związane z odstawieniem leku. Zaburzenia serca Częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, Zespół Kounisa*. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: Niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego Częstość nieznana: Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia i suchość w jamie ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: Zmęczenie, rumień i ból w miejscu wstrzyknięcia. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: Upadki, złamania***. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana: Akty przemocy*. *Takie paradoksalne działanie leku obserwowano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). ** Niepamięć następcza może utrzymywać się do czasu zakończenia zabiegu, w kilku przypadkach obserwowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). *** U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano przypadki upadków i złamań kości. Ryzyko upadków i złamań kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie inne środki uspokajające (w tym napoje alkoholowe) i u osób w podeszłym wieku. ****Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenia czynności nerek: istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Uzależnienie: Zastosowanie midazolamu – nawet w dawkach terapeutycznych – może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym midazolamu, po jego odstawieniu, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Opisywano poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. Zagrażające życiu incydenty z większym prawdopodobieństwem występują u dorosłych powyżej 60. roku życia oraz osób z niewydolnością oddechową lub zaburzoną czynnością mięśnia sercowego, szczególnie jeśli produkt wstrzykiwany jest zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam powoduje senność, niezborność, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jeśli pacjent nie przyjmuje innych leków, jednak może prowadzić do arefleksji (brak odruchów), bezdechu, niedociśnienia, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli do niej dojdzie, zwykle trwa kilka godzin, lecz może się przedłużać i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji wywołujących depresję ośrodkowego układu oddechowego, szczególnie alkoholu. Leczenie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i podejmować interwencje wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

W szczególności chorzy mogą wymagać leczenia objawowego, jeśli wystąpią zaburzenia oddechowo-krążeniowe lub zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. W przypadku podania doustnego należy zapobiec dalszemu wchłanianiu, np. stosując węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. U pacjentów wykazujących senność należy wówczas obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W razie zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, choć procedura ta nie jest uważana za rutynową. W przypadku ciężkiej depresji OUN można rozważyć podanie flumazenilu – substancji antagonizującej działanie benzodiazepin. Flumazenil powinno się podawać w warunkach ścisłego monitorowania. Flumazenil charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (około godziny), w związku z czym pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy zażyli leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

Szczegółowe informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu znajdują się w drukach informacyjnych dotyczących tego produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05C D08. Mechanizm działania Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do neuroprzekaźnika zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia substancji czynnej midazolamu tworzyć rozpuszczalne w wodzie sole w reakcji z kwasami. W wyniku tego powstaje trwały i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i tworzy się wolna zasada, co powoduje powstanie substancji lipofilowej o szybkim początku działania. Szybki metabolizm i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu działania midazolamu. Efekt farmakodynamiczny Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i / lub wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym: Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym jest większa niż 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym: Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie pokazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w małych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka ludzkiego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter komórkowy typu efflux: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów). Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest metabolizowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu mieści się w zakresie 300-500 ml/min. Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1’-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania alfa-hydroksymidazolamu w fazie eliminacji jest krótszy niż 1 godzina. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej, jak po podaniu leku w postaci bolusa. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych powyżej 60.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

roku życia okres półtrwania może być wydłużony nawet do czterech godzin. Dzieci Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna leku jest u nich niższa (5-18%). Okres półtrwania po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 godzin) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. Noworodki Okres półtrwania u noworodków waha się od 6-12 godzin, najprawdopodobniej ze względu na niedojrzałość wątroby. Ponadto stwierdza się niższy klirens. Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu (patrz punkt 4.4). Pacjenci otyli U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych (odpowiednio 5,9 godzin i 2,3 godzin).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z niewydolnością wątroby Okres półtrwania u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4). Pacjenci z niewydolnością nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1’-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma innych danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza zapisującego omawiany lek, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny stężony (do korekcji pH) Sodu wodorotlenek (do korekcji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Midazolamu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji nie wolno rozcieńczać w 6% dekstranie (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w glukozie. Midazolamu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji nie wolno mieszać z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworach zawierających wodorowęglany. Omawianego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Okres ważności po rozcieńczeniu: Roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast po rozcieńczeniu.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien być większy niż 24 godziny, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki 1 ml: Midazolam roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 5 mg/ml dostępny jest w ampułkach typu OPC (One Point Cut) z białą odłamywaną końcówką o objętości 1 ml wykonanych ze szkła bezbarwnego typu I z białym punktem, żółtym i białym pierścieniem. Ampułki pakowane są po 10 w pudełku.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Ampułki 3 ml: Midazolam roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 5 mg/ml dostępny jest w ampułkach typu OPC (One Point Cut) z białą odłamywaną końcówką o objętości 3 ml wykonanych ze szkła bezbarwnego typu I z białym punktem, niebieskim i białym pierścieniem. Ampułki pakowane są po 10 w pudełku. Ampułki 10 ml: Midazolam roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 5 mg/ml dostępny jest w ampułkach typu OPC (One Point Cut) z białą odłamywaną końcówką o objętości 10 ml wykonanych ze szkła bezbarwnego typu I z białym punktem, czerwonym i białym pierścieniem. Ampułki pakowane są pojedynczo w pudełku i 10 w pudełku. Ampułki dostępne są w blistrach/plastikowych wytłoczkach. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Omawiany produkt leczniczy jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: roztworem sodu chlorku 9 mg/ml (0,9%) roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) roztworem glukozy 100 mg/ml (10%) roztworem fruktozy 50 mg/ml (5%) roztworem Ringera roztworem Hartmanna Ampułki midazolamu przeznaczone są do jednorazowego użycia.

CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Przed podaniem roztwór do wstrzykiwań lub infuzji należy obejrzeć. Wolno używać tylko roztworu bez widocznych cząstek stałych. W przypadku wykonywania ciągłej infuzji dożylnej midazolam roztwór do wstrzykiwań należy rozcieńczyć jednym z wymienionych wyżej roztworów do stężenia w zakresie 0,015-0,150 mg/ml.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Sandoz, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji Midazolam Sandoz, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midazolam Sandoz, 1 mg/ml Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci midazolamu chlorowodorku. Każda ampułka z 5 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Midazolam Sandoz, 5 mg/ml Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci midazolamu chlorowodorku. Każda ampułka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Każda ampułka z 3 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 15 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Każda ampułka z 10 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 50 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przejrzysty, jasnożółty roztwór. pH 2,9 – 3,7 Osmolalność 280 – 330 mOsmol/kg

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany tylko do podawania dożylnego, domięśniowego i doodbytniczego. Midazolam jest krótko działającym nasennym produktem leczniczym, którego stosowanie jest wskazane: u dorosłych: do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. w ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia, w indukcji znieczulenia, jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. w SEDACJI pacjentów leczonych w ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ. u dzieci: do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. w ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia. w SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKA STANDARDOWA Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki w celu uzyskania pożądanego poziomu sedacji, właściwego dla potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku i jednocześnie stosowanego leczenia. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając indywidualne czynniki ryzyka. Standardowe dawki przedstawiono w poniższej tabeli. Dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście pod tabelą. Wskazanie Dorośli <60 lat Dorośli ≥60 lat / pacjenci wyniszczeni lub przewlekle chorzy Dzieci Płytka sedacja Podanie dożylne Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5 – 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: <6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,05 – 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07 – 0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg W razie konieczności dawkować powoli Podanie domięśniowe 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,08 – 0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 -0,35 bez premedykacji) Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

(0,15 -0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki przerywane 0,03 – 0,1 mg/kg mc. lub ciągła infuzja 0,03 -0,1 mg/kg mc./godzinę Podanie dożylne Dawki mniejsze niż zalecane dla dorosłych w wieku <60 lat Sedacja w oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1 – 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./godzinę

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (midazolam), na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Sandoz, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji Midazolam Sandoz, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midazolam Sandoz, 1 mg/ml Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 1 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci midazolamu chlorowodorku. Każda ampułka z 5 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Midazolam Sandoz, 5 mg/ml Każdy ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (Midazolamum) w postaci midazolamu chlorowodorku. Każda ampułka z 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 5 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Każda ampułka z 3 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 15 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku). Każda ampułka z 10 ml roztworu do wstrzykiwań lub infuzji zawiera 50 mg midazolamu (w postaci midazolamu chlorowodorku).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przejrzysty, jasnożółty roztwór. pH 2,9 – 3,7 Osmolalność 280 – 330 mOsmol/kg

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy jest wskazany tylko do podawania dożylnego, domięśniowego i doodbytniczego. Midazolam jest krótko działającym nasennym produktem leczniczym, którego stosowanie jest wskazane: u dorosłych: do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. w ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia, w indukcji znieczulenia, jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym. w SEDACJI pacjentów leczonych w ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ. u dzieci: do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. w ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia. w SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKA STANDARDOWA Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki i powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki w celu uzyskania pożądanego poziomu sedacji, właściwego dla potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku i jednocześnie stosowanego leczenia. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając indywidualne czynniki ryzyka. Standardowe dawki przedstawiono w poniższej tabeli. Dodatkowe informacje szczegółowe podano w tekście pod tabelą. Wskazanie Dorośli <60 lat Dorośli ≥60 lat / pacjenci wyniszczeni lub przewlekle chorzy Dzieci Płytka sedacja Podanie dożylne Dawka początkowa: 2 – 2,5 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 1 mg Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 – 1 mg Jednorazowa dawka dodatkowa: 0,5 – 1 mg Dawka całkowita: <3,5 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat Dawka początkowa: 0,05 – 0,1 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dawka całkowita: <6 mg Podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 do 12 lat Dawka początkowa: 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Dawka całkowita: <10 mg Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,05 – 0,15 mg/kg mc. Premedykacja przed znieczuleniem Podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanych Podanie domięśniowe 0,07 – 0,1 mg/kg mc. Podanie dożylne Dawka początkowa: 0,5 mg W razie konieczności dawkować powoli Podanie domięśniowe 0,025 – 0,05 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku >6 miesięcy 0,3 – 0,5 mg/kg mc. Podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 roku do 15 lat 0,08 – 0,2 mg/kg mc. Indukcja znieczulenia Podanie dożylne 0,15 – 0,2 mg/kg mc. (0,3 -0,35 bez premedykacji) Podanie dożylne 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

(0,15 -0,3 bez premedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym Podanie dożylne Dawki przerywane 0,03 – 0,1 mg/kg mc. lub ciągła infuzja 0,03 -0,1 mg/kg mc./godzinę Podanie dożylne Dawki mniejsze niż zalecane dla dorosłych w wieku <60 lat Sedacja w oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03 – 0,3mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1 – 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03 – 0,2 mg/kg mc./godzinę 5. STOSOWANIE W SZCZEGÓLNYCH POPULACJACH PACJENTÓW Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek midazolam może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację, z możliwością wystąpienia klinicznie istotnej depresji oddechowej i krążeniowej. Z tego względu midazolam należy stosować u pacjentów tej populacji ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens podanego dożylnie midazolamu i wydłużają okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dlatego możliwe jest nasilenie i wydłużenie klinicznych skutków działania leku. Wymaganą dawkę midazolamu można zmniejszyć i odpowiednio monitorować parametry życiowe pacjenta (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Patrz wyżej oraz punkt 4.4. 6. SPOSÓB PODAWANIA Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania dożylnego, domięśniowego i doodbytniczego, zgodnie z instrukcją podaną wyżej. Sposób rozcieńczania produktu leczniczego roztworami do infuzji przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (midazolam), na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Sedacja płytka u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu spodziewanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Opisywano ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, w tym depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub stosowania dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczna jest szczególna ostrożność podczas stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzeniami czynności układu oddechowego (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas podawania midazolamu w celu premedykacji, obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą wystąpić objawy przedawkowania. Grupy dużego ryzyka: dorośli w wieku powyżej 60 lat, pacjenci przewlekle chorzy lub wyniszczeni, np. pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową (patrz także punkt 4.3), pacjenci z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię) lub zaburzeniami czynności serca, dzieci i młodzieży, zwłaszcza pacjentów niestabilnych krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup dużego ryzyka wymagają stosowania mniejszych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być stale monitorowani, czy nie występują u nich wczesne objawy zaburzeń czynności życiowych.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku wszystkich substancji o potencjalnym działaniu depresyjnym na OUN i (lub) zwiotczającym mięśnie szkieletowe, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z miastenią. Tolerancja Opisywano zmniejszenie skuteczności midazolamu, gdy stosowany był do długotrwałej sedacji w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie Należy pamiętać, że midazolam stosowany do długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających w oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) może spowodować rozwój uzależnienia fizycznego. Ryzyko to zwiększa się wraz z dawką i czasem stosowania leku, jest również większe u pacjentów z nadużywaniem alkoholu i (lub) leków w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających w oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. Dlatego nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia, np.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

bóle głowy, biegunkę, ból mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, splątanie, drażliwość, bezsenność z odbicia, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko objawów odstawienia jest większe po nagłym odstawieniu leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często działanie to jest bardzo pożądane przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której czas utrzymywania się jest wprost proporcjonalny do podanej dawki. Przedłużająca się niepamięć może stanowić problem w przypadku pacjentów ambulatoryjnych, których wypisuje się zaraz po zabiegu. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie osoby towarzyszącej.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o występowaniu po podaniu midazolamu reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój, pobudzenie, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), nadmierna aktywność, wrogość, urojenia, napady agresji, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po zastosowaniu dużych dawek i (lub) szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Zmieniona eliminacja midazolamu Eliminację midazolamu mogą zmienić związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4, dlatego może być konieczne odpowiednie dostosowanie dawki midazolamu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Eliminacja midazolamu może być też opóźniona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zmniejszoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Dzieci U niestabilnych krążeniowo dzieci obserwowano zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, dlatego w tej populacji pacjentów należy unikać szybkiego podawania dożylnego. Wcześniaki i noworodki Ze względu na zwiększone ryzyko bezdechu zaleca się szczególną ostrożność podczas sedacji niezaintubowanych wcześniaków i noworodków urodzonych przedwcześnie już bez cech wcześniactwa. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechów i stopnia wysycenia hemoglobiny tlenem. U noworodków należy unikać szybkiego wstrzykiwania leku.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Noworodki charakteryzują się zmniejszoną i (lub) niedojrzałą czynnością narządów i są podatne na zbyt silne i (lub) przedłużające się działanie midazolamu. Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy W tej populacji pacjentów midazolam jest wskazany do sedacji wyłącznie w warunkach OIOM-u. Pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy są szczególnie podatni na obturację dróg oddechowych i hipowentylację, dlatego zasadnicze znaczenie ma zwiększanie dawki o małe przyrosty, aż do osiągnięcia odpowiedniego efektu klinicznego oraz uważne monitorowanie częstości oddechów i wysycenia hemoglobiny tlenem (patrz także wyżej akapit „Wcześniaki i noworodki”). Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) leków działających hamująco na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i (lub) substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne skutki działania midazolamu, również z możliwością silnej sedacji (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotnej depresji oddechowej (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu, tak jak innych benzodiazepin, u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku nadużywania alkoholu lub leków. Kryteria wypisania pacjenta do domu Po otrzymaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet dopiero po podjęciu takiej decyzji przez lekarza prowadzącego i tylko w towarzystwie osoby towarzyszącej. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Dodatkowe informacje Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przy udziale izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 mogą zwiększać i zmniejszać stężenie leku w osoczu, a w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania jego dawki. Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami hamującymi lub indukującymi CYP3A4 są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, zwłaszcza że CYP3A4 występuje też w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Przyczyną jest fakt, że po podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i biodostępność, zaś po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny uwarunkowany hamowaniem CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jednak długotrwałe podawanie midazolamu powoduje w razie zahamowania aktywności CYP3A4 nasilenie działania i wydłużenie czasu działania leku. Nie przeprowadzono badań wpływu modulacji CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Oczekuje się, że interakcje te będą słabiej wyrażone po podaniu doodbytniczym niż doustnym, gdyż w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym efekt modulacji CYP3A4 nie powinien znacząco się różnić od obserwowanego po dożylnym stosowaniu midazolamu. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie skutków klinicznych i parametrów życiowych w trakcie stosowania midazolamu, biorąc pod uwagę, że po jednoczesnym zastosowaniu inhibitora CYP3A4, nawet jednorazowym, mogą one być silniej wyrażone i utrzymywać się dłużej. Podawanie w infuzji midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silnie działające inhibitory CYP3A4, np.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

w ramach intensywnej terapii, może prowadzić do długotrwałego działania nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki. W przypadku pobudzenia aktywności należy wziąć pod uwagę, że indukcja wymaga kilku dni do uzyskania maksymalnego działania i również kilku dni do ustąpienia. W przypadku krótkotrwałego stosowania tego leku można oczekiwać słabiej wyrażonych interakcji z midazolamem w przeciwieństwie do kilkudniowego podawania leku indukującego CYP3A4. Jednak w przypadku silnie działających leków indukujących CYP3A4 nie można wykluczyć indukcji CYP3A4 podczas ich krótkotrwałego stosowania. Nie wiadomo, aby midazolam zmieniał farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A4 Azolowe leki przeciwgrzybicze Ketokonazol 5-krotnie zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłuża około trzykrotnie.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jeśli midazolam ma być podany pozajelitowo razem z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, leki należy podać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub na podobnym oddziale, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie kliniczne i wdrożenie odpowiedniego postępowania w razie wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużającej się sedacji. Należy rozważyć podawanie fluktuacyjne i dostosowanie dawkowania, zwłaszcza jeśli podawana jest więcej niż jedna dawka dożylna midazolamu. To samo zalecenie może dotyczyć też innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, gdyż opisywano zwiększone, choć nie aż tak nasilone działanie sedacyjne midazolamu stosowanego dożylnie. Worykonazol 3-4-krotnie zwiększa ekspozycję na podany dożylnie midazolam i około 3-krotnie wydłuża okres półtrwania. Flukonazol i itrakonazol zwiększają 2 do 3 razy stężenie w osoczu podawanego dożylnie midazolamu. Itrakonazol wydłuża 2,4-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Pozakonazol około dwukrotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Należy pamiętać, że po doustnym podaniu midazolamu ekspozycja będzie dużo większa niż ekspozycja na wymienione wyżej leki, zwłaszcza w przypadku połączeń z ketokonazolem, itrakonazolem i worykonazolem. Midazolam w ampułkach nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu 1,6-2,0 razy, czemu towarzyszy wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-1,8-krotnie. Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego dożylnie midazolamu maksymalnie 2,5-krotnie, czemu towarzyszy wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 1,5-2,0 razy. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie: Telitromycyna: zwiększa 6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Roksytromycyna: choć nie ma informacji dotyczących stosowania roksytromycyny łącznie z podawanym dożylnie midazolamem, niewielki wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu podawanego w postaci tabletek doustnych (wydłużenie o 30%) wskazuje, iż wpływ roksytromycyny na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające Dożylnie podawany propofol zmienia dyspozycję dożylnie podawanego midazolamu (1,6-krotne zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania). Inhibitory proteazy HIV Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: inhibitory proteazy mogą znacząco zwiększyć stężenie jednocześnie stosowanego midazolamu. Podczas jednoczesnego stosowania dożylnego midazolamu i lopinawiru z rytonawirem stężenie midazolamu w osoczu zwiększyło się 5,4-krotnie i podobnie wydłużył się okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jeśli midazolam podawany jest jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno się odbywać w sposób opisany wyżej dla azolowych leków przeciwgrzybiczych – ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4 wskazują na możliwość znacznie większych stężeń midazolamu w osoczu w przypadku jego podawania drogą doustną. Dlatego nie należy łącznie stosować inhibitorów proteazy i doustnych postaci midazolamu. Antagoniści wapnia Diltiazem: dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Różne produkty lecznicze/produkty roślinne Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Nefazodon zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie 4,6-krotnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Aprepitant w sposób zależny od dawki zwiększa 3,3-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego doustnie w dawce 80 mg/dobę i około 2-krotnie wydłuża jego końcowy okres półtrwania. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A4 Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg/dobę zmniejsza po 7 dniach stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% i skraca okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 50-60%. Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale tylko w niewielkim stopniu wpływa na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Ryfampicyna zmniejsza u zdrowych osób stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% i prawie całkowicie znosi jego działania psychomotoryczne. Karbamazepina/ fenytoina: Stosowanie karbamazepiny lub fenytoiny w dawkach wielokrotnych powoduje zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skraca okres półtrwania w fazie eliminacji o 60%.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości. Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1’-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%). Leki roślinne i pożywienie Ziele dziurawca zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu o około 20-40% ze skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Efekt indukujący CYP3A4 zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Wypieranie z miejsc wiązania z białkami Kwas walproinowy: nie można wykluczyć zwiększenia stężenia wolnego midazolamu w wyniku wyparcia go przez kwas walproinowy z miejsc wiązania z białkami. Znaczenie kliniczne takiej interakcji nie jest znane. Farmakodynamiczne interakcje lekowe (ang. DDI – Drug-Drug Interactions) Jednoczesne stosowanie midazolamu i innych leków uspokajająco-nasennych oraz leków wywołujących depresję OUN, a także alkoholu, może prawdopodobnie prowadzić do nasilenia działania sedacyjnego i depresji oddechowej.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Lekami tymi są na przykład pochodne opioidów (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagoniści receptora histaminowego H1 starszej generacji oraz leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym. Alkohol może znacznie nasilać działanie sedacyjne midazolamu. W razie podawania midazolamu należy wystrzegać się spożywania alkoholu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych środków znieczulających.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające do dokonania oceny bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, ale inne benzodiazepiny powodowały działanie fetotoksyczne. Nie ma danych dotyczących ekspozycji na midazolam w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. Istnieją doniesienia, że podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub podczas wprowadzenia do znieczulenia w cięciu cesarskim wywołuje działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki matek, które stosowały długotrwale benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w razie wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. Ryzyko dla noworodka należy uwzględniać podczas stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić przerwanie karmienia piersią na 24 godziny po otrzymaniu midazolamu. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam znacząco wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania leku. O możliwości ponownego podjęcia przez pacjenta tych czynności decyduje lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do oceny częstości działań niepożądanych zastosowano następujące definicje: Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Częstość nieznana Nie może być określona na podstawie dostępnych danych Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najcięższych, występujących z nieznaną częstością działań niepożądanych midazolamu należą: wstrząs anafilaktyczny ciężkie działania niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego, w tym: zatrzymanie czynności serca niedociśnienie tętnicze bradykardia rozszerzenie naczyń krwionośnych depresja układu oddechowego bezdech zatrzymanie oddechu duszność skurcz krtani Zdarzenia zagrażające życiu są bardziej prawdopodobne u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz u osób z wcześniejszą niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Po wstrzyknięciu midazolamu notowano wymienione niżej działania niepożądane: Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości? Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działanie niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, omamy, zmiany libido, pobudzenie*, wrogość*, złość*, agresja *, pobudzenie*, fizyczne uzależnienie od leku i zespół odstawienia, nadużywanie leku Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierna aktywność*, sedacja (długotrwała i pooperacyjna), osłabiona czujność, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja Niepamięć następcza, której czas trwania jest bezpośrednio związany z podaną dawką.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

U wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie obserwowano drgawki. Drgawki wywołane odstawieniem leku. Zaburzenia serca Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcie i suchość błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Uczucie zmęczenia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana Upadki i złamania kości*** Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana Akty przemocy* * Takie reakcje paradoksalne zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

** Może się ona utrzymywać po zakończeniu zabiegu, a w pojedynczych przypadkach notowano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). *** Ryzyko upadków i złamań jest większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki sedatywne i (lub) alkohol oraz u osób w podeszłym wieku. ****szczególnie po podaniu pozajelitowym Uzależnienie: zastosowanie midazolamu, nawet w dawkach leczniczych, może prowadzić do rozwoju uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu dożylnym odstawienie midazolamu, zwłaszcza nagłe, może wywołać objawy odstawienia, w tym drgawki z odstawienia (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania leku. Midazolam nie jest substratem transporterów leków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Tak jak inne benzodiazepiny, midazolam często powoduje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie samego midazolamu rzadko zagraża życiu, ale może prowadzić do braku odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Śpiączka, jeśli wystąpi, trwa zwykle kilka godzin, ale może przedłużać się i występować cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. Depresyjne działanie benzodiazepin na ośrodek oddechowy jest silniejsze u osób z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych substancji o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Postępowanie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i wdrażać postępowanie wspomagające zależnie od stanu klinicznego pacjenta. W szczególności chorzy mogą wymagać objawowego leczenia zaburzeń oddechowo-krążeniowych lub zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

Jeśli midazolam został przyjęty doustnie, należy zapobiegać dalszemu wchłanianiu, podając np. w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywowany. U pacjentów z ospałością należy obowiązkowo zabezpieczyć drogi oddechowe. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć płukanie żołądka, choć procedura ta nie jest uważana za rutynową. W razie ciężkiej depresji OUN należy rozważyć podanie flumazenilu – antagonisty benzodiazepin. Flumazenil należy podawać tylko w ściśle kontrolowanych warunkach. Ma on krótki okres półtrwania (około godziny), dlatego pacjenci wymagają monitorowania po ustąpieniu działania tego leku. Flumazenil należy stosować szczególnie ostrożnie u pacjentów, którzy zażyli leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Dalsze informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu znajdują się w Charakterystyce tego produktu leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki nasenne i uspokajające; pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08. Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające, które występuje szybko po podaniu i jest krótkotrwałe. Wykazuje również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym midazolam osłabia funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do GABA zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wolna zasada jest substancją lipofilną, słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia tworzenie w reakcji z kwasami rozpuszczalnych w wodzie soli midazolamu. Pozwala to na przygotowanie trwałego i dobrze tolerowanego roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. W połączeniu z szybkim metabolizmem powoduje to szybkie i krótkotrwałe działanie. Ze względu na małą toksyczność midazolam ma szeroki zakres terapeutyczny. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym pojawia się krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń, które miały miejsce w okresie maksymalnej aktywności podanego leku).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie po podaniu domięśniowym Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu domięśniowym jest większa niż 90%. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym Midazolam szybko wchłania się po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu około 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 50%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się w 96-98% z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w nieznacznych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i dostaje się do krążenia płodowego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka kobiecego. Midazolam nie jest substratem transporterów leków. Metabolizm Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam podlega hydroksylacji przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest α-hydroksymidazolam. Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. Choć α-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Wydalanie U młodych zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi 1,5-2,5 godziny, a okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny. Z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 ml/min.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Midazolam wydalany jest głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym α-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku infuzji dożylnej i po podaniu w postaci bolusa. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Okres półtrwania może w fazie eliminacji być wydłużony u dorosłych w wieku powyżej 60 lat nawet czterokrotnie. Dzieci i młodzież: Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym u dzieci jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, lecz dostępność biologiczna leku jest u nich mniejsza (5-18%). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytniczym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1-1,5 godziny) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków wynosi średnio 6-12 godzin, prawdopodobnie ze względu na niedojrzałość wątroby. Ponadto stwierdza się mniejszy klirens (patrz punkt 4.4). Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu. Pacjenci otyli: U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów bez otyłości (odpowiednio 5,9 godziny i 2,3 godziny). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid alfa-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania. Pacjenci w stanie krytycznym: U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca: Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osób (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu płodności szczurów dawki do 10 razy większe od dawek stosowanych w praktyce klinicznej nie miały niepożądanego wpływu na płodność. Nie ma innych istotnych dla lekarza danych nieklinicznych poza tymi, które wymieniono w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Midazolam Sandoz 1 mg/ml Sodu chlorek Kwas solny Woda do wstrzykiwań Midazolam Sandoz 5 mg/ml Sodu chlorek Kwas solny Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Midazolam Sandoz nie jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: 6% (w/v) roztwór dekstranu (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w dekstrozie zasadowe roztwory do wstrzykiwań. Midazolam wytrąca się w roztworze zawierającym wodorowęglan sodu. Produktu leczniczego nie mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Midazolam Sandoz 1 mg/ml: 3 lata Midazolam Sandoz 5 mg/ml: 5 lat Okres ważności po otwarciu ampułki: Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonych roztworów przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (15-25°C) lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Ze względów mikrobiologicznych produkt leczniczy należy użyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli nie, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego – patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła typu I. Wielkość opakowań: Midazolam Sandoz 1 mg/ml: Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 5 ml.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Midazolam Sandoz 5 mg/ml: Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 1 ml. Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 3 ml. Tekturowe pudełko zawierające 5 ampułek po 10 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Midazolam Sandoz jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: 0,9% (9 mg/ml), roztwór sodu chlorku 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy 10% (100 mg/ml), roztwór glukozy roztwór Ringera roztwór Hartmanna W celu podania ciągłej infuzji dożylnej zawartość ampułek produktu Midazolam Sandoz można rozcieńczyć 0,9% (9 mg/ml) roztworem sodu chlorku, 5% (50 mg/ml) roztworem glukozy, 10% (100 mg/ml) roztworem glukozy, roztworem Ringera lub roztworem Hartmanna w stosunku 15 mg midazolamu na 100 do 1000 ml roztworu do infuzji (patrz niżej): Ampułka Moc (mg/ml) Liczba potrzebnych ampułek Całkowita objętość ampułki (ml) Rozcieńczalnik Końcowa objętość (ml) Końcowe stężenie (mg/ml) 5 mg/5 ml: 1, 3, 15 0,9% (9 mg/ml) roztwór sodu chlorku 5% (50 mg/ml) roztwór glukozy 10% (100 mg/ml) roztwór glukozy roztwór Ringera roztwór Hartmanna 100 do 1000, 0,015 do 0,15, 5 mg/ml 15 mg/3 ml: 5, 1, 3 50 mg/10 ml: 5, 1, 3 Ampułki produktu Midazolam Sandoz przeznaczone są do jednorazowego użycia.

CHPL leku Midazolam Sandoz, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przed podaniem ampułki i roztwór należy obejrzeć. Nie wolno używać tego produktu leczniczego, jeśli ampułka nie jest szczelna lub roztwór nie jest wolny od cząstek stałych lub zmienił zabarwienie.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Baxter, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 1 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Ampułka o pojemności 5 ml zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera sód. Zawartość sodu w ampułce jest mniejsza niż 1 mmol (23 mg) sodu, tym samym produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji. Przejrzysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, praktycznie wolny od cząstek stałych. pH roztworu wynosi od 2,90 do 3,70, zaś osmolalność powinna mieścić się w zakresie od 270 do 330 mOsm/kg.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Midazolam Baxter jest krótko działającym nasennym produktem leczniczym, którego stosowanie jest wskazane do: U dorosłych:  SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub leczniczych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.  ZNIECZULENIA: – w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego, – w indukcji znieczulenia, – jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym.  SEDACJI pacjentów na Oddziałach Intensywnej Opieki Medycznej. U dzieci:  SEDACJI PŁYTKIEJ (z zachowaniem świadomości) przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub leczniczych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.  ZNIECZULENIA – w premedykacji przed indukcją znieczulenia ogólnego  SEDACJI pacjentów na Oddziałach Intensywnej Opieki Medycznej.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania DAWKOWANIE STANDARDOWE Produkt leczniczy Midazolam Baxter jest silnie działającym środkiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiadający potrzebom klinicznym, stanowi fizycznemu pacjenta, jego wiekowi oraz uwzględniający inne stosowane przez niego leki. U dorosłych w wieku 60 lat.i powyżej u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Standardowe dawki podano w poniższej tabeli. Dodatkowe informacje znajdują się w tekście pod tabelą.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Dorośli w wieku poniżej 60 lat	Dorośli w wieku 60 lat i starsi oraz pacjenciosłabieni lub przewlekle chorzy	Dzieci
Sedacja płytka	podanie dożylnedawka początkowa: 2,0-2,5 mgdawki dodatkowe: 1 mgdawka całkowita: 3,5-7,5 mg	podanie dożylnedawka początkowa: 0,5-1,0 mgdawki dodatkowe: 0,5-1,0 mgdawka całkowita: poniżej 3,5 mg	podanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 latdawka początkowa:0,05-0,10 mg/kg mc.dawka całkowita: poniżej 6 mgpodanie dożylne u pacjentów w wieku od 6 do 12 latdawka początkowa:0,025-0,050 mg/kg mc.dawka całkowita: poniżej10 mgpodanie doodbytnicze u pacjentów wieku powyżej 6 miesięcy0,3-0,5 mg/kg mc.podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 do 15 lat 0,05-0,15 mg/kg mc.
Premedykacja przed znieczuleniem ogólnym	podanie dożylne 1-2 mg w dawkach powtarzanychpodanie domięśniowe0,07-0,10 mg/kg mc.	podanie dożylnedawka początkowa: 0,5 mgw razie konieczności,dawkę można stopniowo zwiększaćpodanie domięśniowe0,025-0,050 mg/kg mc.	podanie doodbytnicze u pacjentów w wieku powyżej 6 miesięcy0,3-0,5 mg/kg mc.podanie domięśniowe u pacjentów w wieku od 1 do 15 lat 0,08-0,20 mg/kg mc.
Indukcja znieczulenia ogólnego	podanie dożylne0,15-0,20 mg/kg mc.(0,30-0,35 bezpremedykacji)	podanie dożylne0,05-0,15 mg/kg mc.(0,15-0,30 bezpremedykacji)
Jako składnik o działaniu	podanie dożylnedawki przerywane	podanie dożylnemniejsze dawki niż

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym	wynoszące0,03-0,10 mg/kg mc. lub wlew ciągły w dawce 0,03-0,10 mg/kg mc./godz..	dawki zalecane dla dorosłych w wieku poniżej 60 lat
Sedacja w oddziale intensywnej opieki medycznej	podanie dożylnedawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. zwiększana każdorazowo o 1,0-2,5 mgdawka podtrzymująca: 0,03-0,20 mg/kg mc./godz.	podanie dożylne u wcześniaków urodzonych poniżej 32. tygodnia ciąży0,03 mg/kg mc./godz.podanie dożylne u noworodków urodzonych powyżej 32. tygodnia ciąży i u dzieci w wieku do 6miesięcy0,06 mg/kg mc./godz.podanie dożylne u pacjentów w wieku powyżej 6 miesięcydawka nasycająca: 0,05-0,20 mg/kg mc. dawka podtrzymująca:0,06-0,12 mg/kg mc./godz.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

DAWKOWANIE W SEDACJI PŁYTKIEJ W celu uzyskania sedacji płytkiej przed interwencją diagnostyczną lub chirurgiczną midazolam podaje się dożylnie. Dawkę należy dobierać indywidualnie i w razie potrzeby stopniowo ją zwiększać. Nie należy podawać jej szybko ani w postaci pojedynczego wstrzyknięcia (bolusu). Początek działania sedacyjnego leku ujawnia się w różnym czasie po podaniu, w zależności od stanu fizycznego pacjenta oraz konkretnych warunków dawkowania (np. szybkości podawania, wielkości dawki). Jeśli konieczne, można podać kolejne dawki leku zależnie od indywidualnych potrzeb. Produkt leczniczy zaczyna działać po około 2 minutach od wstrzyknięcia. Efekt maksymalny uzyskiwany jest w ciągu około 5-10 minut. Dorośli Dożylne wstrzyknięcie midazolamu należy wykonywać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund.  U dorosłych w wieku poniżej 60 lat dawka początkowa wynosi 2,0-2,5 mg podawanego 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można podawać kolejne dawki po 1 mg.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Stwierdzono, że średnia dawka całkowita mieści się w zakresie od 3,5 do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest wymagana dawka całkowita przekraczająca 5,0 mg.  U dorosłych w wieku powyżej 60 lat oraz u pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych dawkę początkową należy zmniejszyć do 0,5-1,0 mg i podawać 5-10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie potrzeby można dodawać kolejne dawki po 0,5-1,0 mg. Ponieważ u tych pacjentów maksymalne działanie może być osiągane wolniej, dodatkowe dawki midazolamu należy podawać bardzo wolno i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie jest wymagana dawka całkowita większa niż 3,5 mg. Dzieci Podanie dożylne Dawkę produktu leczniczego Midazolam Baxter należy zwiększać powoli, aż do uzyskania pożądanego efektu klinicznego. Dawkę początkową midazolamu należy podawać przez 2-3 minuty. Z oceną pełnego efektu sedacyjnego przed rozpoczęciem zabiegu lub podaniem kolejnej dawki należy odczekać dalsze 2-5 minut.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli będzie konieczna głębsza sedacja, należy zwiększać dawkę małymi porcjami do osiągnięcia odpowiedniego poziomu sedacji. Niemowlęta i małe dzieci w wieku poniżej 5 lat mogą wymagać znacznie większych dawek (w przeliczeniu na kilogram masy ciała) niż dzieci starsze i młodzież.  Dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy: pacjenci ci są szczególnie podatni na niedrożność dróg oddechowych i hipowentylację. Z tego względu nie zaleca się stosowania midazolamu w sedacji płytkiej u dzieci poniżej 6 miesięcy.  Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat: dawka początkowa wynosi 0,05-0,10 mg/kg mc. W celu osiągnięcia pożądanego efektu może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej sięgającej 0,6 mg/kg mc., ale nie powinna ona przekraczać 6 mg. Ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji.  Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: dawka początkowa wynosi 0,025-0,050 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Może być konieczne zastosowanie dawki całkowitej sięgającej 0,4 mg/kg mc., maksymalnie 10 mg. Ze stosowaniem większych dawek może wiązać się przedłużona sedacja i ryzyko hipowentylacji.  Młodzież w wieku od 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych. Podanie doodbytnicze Jeśli zachodzi taka potrzeba, produkt leczniczy może być stosowany doodbytniczo. Dawka całkowita midazolamu zazwyczaj mieści się w zakresie 0,3-0,5 mg/kg mc. Podanie doodbytnicze roztworu z ampułki wykonuje się z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można rozcieńczyć go wodą do łącznej objętości 10 ml. Dawkę całkowitą należy podać jednorazowo – należy unikać powtórnego podania doodbytniczego. Nie zaleca się stosowania tej metody u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, gdyż dane dotyczące tej populacji są ograniczone. Podanie domięśniowe Dawki zazwyczaj wahają się w zakresie 0,05-0,15 mg/kg mc.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zwykle nie jest konieczne stosowanie dawki całkowitej większej niż 10 mg/kg mc. Tę drogę podawania należy stosować w wyjątkowych wypadkach. Preferowane jest podanie doodbytnicze, gdyż podanie domięśniowe jest bolesne. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/ml. DAWKOWANIE W ZNIECZULENIU PREMEDYKACJA Premedykacja za pomocą midazolamu stosowana tuż przed zabiegiem wywołuje sedację (senność, sen i zmniejszenie lęku) oraz zaburzenia pamięci w okresie przedoperacyjnym. Midazolam można też podawać w skojarzeniu z cholinolitykami. W tym wskazaniu midazolam należy podawać dożylnie lub domięśniowo, w postaci głębokiego wstrzyknięcia w duży mięsień, 20-60 minut przed indukcją znieczulenia, przy czym u dzieci preferowaną drogą podawania jest droga doodbytnicza (patrz niżej).

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Po zastosowaniu premedykacji obowiązkowe jest ścisłe i ciągłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli Zalecana dawka stosowana w sedacji przedoperacyjnej oraz w celu uzyskania niepamięci zdarzeń w okresie przedoperacyjnym u osób dorosłych z I i II grupy ryzyka okołooperacyjnego wg skali ASA w wieku poniżej 60 lat wynosi 1 -2 mg dożylnie (dawkę można powtarzać w razie potrzeby) lub 0,07-0,10 mg/kg mc. domięśniowo. Dawkę tę należy zmniejszyć i dopasować indywidualnie, jeśli midazolam podawany jest osobom w wieku powyżej 60 lat, pacjentom wyniszczonym lub przewlekle chorym. Zalecana dożylna dawka początkowa wynosi 0,5 mg i powinna być wolno zwiększana w razie potrzeby. Domięśniowo zaleca się stosowanie dawki 0,025-0,050 mg/kg mc. W przypadku jednoczesnego podawania leków narkotycznych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. Zazwyczaj podaje się dawkę 2-3 mg.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy, ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych. Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy. Podanie doodbytnicze . Jeśli zachodzi taka potrzeba, produkt leczniczy może być stosowany doodbytniczo. Dawkę całkowitą, zwykle w zakresie 0,3-0,5 mg/kg mc., należy podać 15-30 minut przed indukcją znieczulenia. Doodbytniczo roztwór z ampułki podaje się z użyciem plastikowego aplikatora zamocowanego na końcu strzykawki. Jeśli objętość roztworu, który ma zostać podany, będzie zbyt mała, można rozcieńczyć go wodą do łącznej objętości 10 ml. Podanie domięśniowe. Podanie domięśniowe jest bolesne, dlatego drogę tę należy wykorzystywać jedynie w wyjątkowych sytuacjach. Powinno się preferować podanie doodbytnicze. Wykazano jednak, że midazolam podawany domięśniowo w dawkach z zakresu 0,08-0,20 mg/kg mc. jest skuteczny i bezpieczny.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

U dzieci w wieku 1-15 lat konieczne jest stosowanie proporcjonalnie większych dawek niż u dorosłych w przeliczeniu na masę ciała. U dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu przekraczającym 1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/ml. INDUKCJA ZNIECZULENIA OGÓLNEGO Dorośli Jeśli midazolam jest stosowany do indukcji znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, reakcja pacjentów jest osobniczo zmienna. Dawkę należy zwiększać do osiągnięcia pożądanego efektu odpowiednio do wieku i stanu klinicznego pacjenta. W wypadku stosowania midazolamu przed lub w skojarzeniu z innymi dożylnymi lub wziewnymi środkami stosowanymi do indukcji znieczulenia, dawka początkowa każdego z nich powinna być znacznie zmniejszona, nawet do 25% zazwyczaj stosowanej dawki początkowej. Pożądaną głębokość znieczulenia osiąga się przez stopniowe zwiększanie dawki.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka midazolamu stosowana dożylnie do indukcji znieczulenia powinna być podawana powoli, małymi porcjami. Nie powinno się jej zwiększać o więcej niż 5 mg podawanych przez 20-30 sekund z zachowaniem 2 minutowej przerwy między kolejnymi dawkami.  U poddawanych premedykacji dorosłych pacjentów w wieku poniżej 60 lat zazwyczaj wystarcza dawka dożylna wynosząca 0,15-0,20 mg/kg mc.  U dorosłych pacjentów w wieku poniżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji , dawka może być większa (0,30-0,35 mg/kg mc. dożylnie). Jeśli trzeba zakończyć indukcję, można, w razie potrzeby, zastosować dawki zwiększone o około 25% wartości dawki początkowej podanej danemu pacjentowi. Indukcję można też zakończyć stosując wziewne środki znieczulające. W przypadkach opornych do indukcji można użyć dawkę całkowitą sięgającą 0,6 mg/kg mc., ale tak duże dawki przedłużą proces wybudzania.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

 U poddawanych premedykacji dorosłych pacjentów w wieku powyżej 60 lat, a także u pacjentów osłabionych lub przewlekle chorych dawkę należy znacznie zmniejszyć, np. do dawki w zakresie 0,05-0,15 mg/kg mc. i podawać ją dożylnie przez 20-30 sekund z odczekaniem 2 minut na skutek.  Dorośli pacjenci w wieku powyżej 60 lat, którzy nie zostali poddani premedykacji , zwykle wymagają większej dawki midazolamu do indukcji znieczulenia. Zaleca się stosowanie dawki początkowej wynoszącej 0,15-0,30 mg/kg mc. Niepoddani premedykacji pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub wyniszczeni zwykle wymagają mniejszych dawek midazolamu do indukcji znieczulenia. Zazwyczaj wystarczy dawka 0,15-0,25 mg/kg mc. SKŁADNIK O DZIAŁANIU SEDACYJNYM W ZNIECZULENIU SKOJARZONYM Dorośli Midazolam może być stosowany jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym w postaci powtarzanych niewielkich dawek dożylnych (w zakresie 0,03-0,10 mg/kg mc.), albo w postaci ciągłego wlewu dożylnego (w zakresie 0,03-0,10 mg/kg mc./godz.), z reguły w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka i odstęp między dawkami zależy od indywidualnej reakcji pacjenta. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat oraz u pacjentów wyniszczonych lub przewlekle chorych niezbędne będzie zastosowanie niższych dawek podtrzymujących. SEDACJA NA ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ Zamierzony poziom sedacji osiągany jest przez stopniowe zwiększanie dawki midazolamu, a następnie podanie albo ciągłego wlewu, albo powtarzanych bolusów – zależnie od potrzeb klinicznych, stanu pacjenta, wieku oraz jednocześnie stosowanych leków (patrz punkt 4.5). Dorośli Dożylna dawka nasycająca: wynosi 0,03-0,30 mg/kg mc. i powinna być podawana powoli w dawkach podzielonych. Każda kolejna dawka, o wielkości 1,0-2,5 mg, powinna być podawana przez 20-30 sekund z 2 minutową przerwą przed podaniem następnej. U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią należy zmniejszyć dawkę nasycającą lub ją pominąć.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku podawania midazolamu w skojarzeniu z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, jako pierwsze powinny zostać podane leki przeciwbólowe, aby sedatywny efekt midazolamu bezpiecznie dostosować do sedacji wywołanej lekami przeciwbólowymi. Dożylna dawka podtrzymująca: dawki te mieszczą się w zakresie 0,03-0,20 mg/kg mc./godz. U pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji należy regularnie oceniać. W razie długotrwałej sedacji może rozwinąć się tolerancja wymagająca zwiększenia dawki. Noworodki i dzieci w wieku do 6 miesięcy Wcześniakom urodzonym przed 32. tygodniem ciąży midazolam należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym zaczynając od dawki 0,03 mg/kg mc./godz. (0,5 mikrogramów/kg mc./min), a noworodkom urodzonym po 32. tygodniu ciąży i dzieciom w wieku do 6 miesięcy zaczynając od dawki 0,06 mg/kg mc./godz. (1 mikrogam/kg mc./min).

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

U wcześniaków, noworodków i dzieci w wieku do 6 miesięcy nie zaleca się stosowania dożylnych dawek nasycających. Zamiast tego wlew można przez pierwsze kilka godzin prowadzić z większą szybkością, aby osiągnąć stężenie terapeutyczne leku w osoczu. Szybkość wlewu należy dokładnie i często kontrolować, szczególnie po upływie pierwszych 24 godzin, tak aby podawać możliwie najmniejszą skuteczną dawkę i zmniejszyć ryzyko kumulacji leku w organizmie. Konieczne jest uważne monitorowanie częstości oddechu i natlenowania krwi. Dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy W celu uzyskania pożądanego efektu klinicznego, u zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie dzieci dożylną dawkę nasycającą wynoszącą 0,05-0,20 mg/kg mc. należy podawać powoli przez co najmniej 2-3 minuty. Midazolamu nie należy podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Po podaniu dawki nasycającej należy rozpocząć ciągły wlew dożylny w dawce 0,06-0,12 mg/kg mc./godz, (1-2 mikrogamów/kg mc./min).

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

W razie konieczności szybkość wlewu można zwiększyć lub zmniejszyć (zazwyczaj o 25% szybkości początkowej lub kolejnej) bądź podać dodatkowe dawki dożylne midazolamu w celu zwiększenia lub utrzymania pożądanego działania. W przypadku rozpoczynania wlewu midazolamu u pacjentów niewydolnych hemodynamicznie zwykle stosowana dawka nasycająca powinna być stopniowo zwiększana w niewielkich przyrostach, a pacjenta należy monitorować na wypadek wystąpienia objawów destabilizacji hemodynamicznej, np. niedociśnienia. Pacjenci ci są również podatni na wywołaną przez midazolam depresję oddechową i wymagają uważnego monitorowania częstości oddechów oraz saturacji. U wcześniaków, noworodków oraz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg nie zaleca się stosowania roztworów midazolamu o stężeniu większym niż 1 mg/ml. Roztwory o większym stężeniu należy rozcieńczać do stężenia 1 mg/ml.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednorazowym podaniu dożylnym jest podobna do farmakokinetyki u osób zdrowych. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu dożylnego u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) średni czas działania sedacyjnego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wykazany po długotrwałym wlewie na oddziałach intensywnej terapii) był znacznie dłuższy, co najprawdopodobniej było spowodowane kumulacją glukuronidu α-hydroksymidazolamu. Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) otrzymujących midazolam w celu indukcji znieczulenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzona czynność wątroby zmniejsza klirens midazolamu podanego dożylnie, wydłużając okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Może to zatem powodować nasilenie i wydłużenie efektów klinicznych działania leku. Wymaganą dawkę midazolamu można zmniejszyć, a parametry życiowe należy odpowiednio monitorować (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Patrz powyżej oraz punkt 4.4

CHPL leku Midazolam Baxter, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Stosowanie leku do sedacji płytkiej u pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1,5 ml roztworu. BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do stosowania w jamie ustnej Przezroczysty, bezbarwny do żółtawego roztwór Wartość pH: 2,9 do 3,7

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Produkt BUCCOLAM mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 miesięcy leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj stosowane dawki podano poniżej:

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

Przedział wiekowy	Dawka	Kolor etykiety
3 do 6 miesięcy szpital	2,5 mg	Żółty
>6 miesięcy do<1 roku	2,5 mg	Żółty
1 rok do <5 lat	5 mg	Niebieski
5 lat do <10 lat	7,5 mg	Fioletowy
10 lat do osóbdorosłych	10 mg	Pomarańczowy

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia produktem BUCCOLAM należy rozważyć podanie tego produktu leczniczego pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże produkt BUCCOLAM należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4). Produkt BUCCOLAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku są bardziej wrażliwe na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat oraz u osób w podeszłym wieku produkt leczniczy BUCCOLAM należy stosować ostrożnie. Sposób podawania Produkt BUCCOLAM należy podawać na śluzówkę jamy ustnej.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dawkowanie

Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa) Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka:  osobom dorosłym w wieku powyżej 60 lat,  przewlekle chorym lub wyniszczonym pacjentom, np.  pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową,  pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca,  pacjentom pediatrycznym z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka mogą wymagać mniejszych dawek. Niewydolność oddechowa Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on dodatkowo hamować procesy oddechowe. Dzieci w wieku od 3 do 6 miesięcy Przy wyższym stosunku metabolitu do leku macierzystego u młodszych dzieci (w grupie wiekowej 3- 6 miesięcy) nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej, jako rezultatu dużych stężeń aktywnego metabolitu.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego w grupie wiekowej 3-6 miesięcy produkt leczniczy BUCCOLAM powinien być stosowany jedynie pod nadzorem lekarza, w warunkach dostępu do sprzętu do resuscytacji i z możliwością monitorowana czynności układu oddechowego, jeśli zachodzi taka konieczność. Zaburzenia eliminacji midazolamu Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca. Midazolam może się akumulować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności serca może wystąpić zmniejszony klirens midazolamu. Jednoczesne stosowanie z innymi benzodiapeninami Osłabieni pacjenci są bardziej podatni na działanie benzodiazepiny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), dlatego może być wymagane podanie im mniejszych dawek.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Specjalne środki ostrozności

Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Niepamięć Midazolam może powodować niepamięć następczą. Substancje pomocnicze Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na doustną ampułko-strzykawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu i w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej nasilone, jeżeli midazolam jest podawany doustnie, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowo, ponieważ enzymy CYP3A4 są również obecne w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne z uwagi na hamowanie CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Dlatego podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych. Produkty lecznicze o działaniu znieczulającym i narkotyczne leki przeciwbólowe Fentanyl może zmniejszać klirens midazolamu. Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, wzmacniając ich działanie. Antagonisty kanału wapniowego Wykazano, że diltiazem i werapamil zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej Wykazano, że cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Ksantyny Ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin. Dopaminergiczne produkty lecznicze Midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy. Produkty lecznicze zwiotczające mięśnie Np. baklofen. Midazolam może wzmacniać działanie środków zwiotczających mięśnie, co nasila działanie hamujące na OUN. Nabilon Jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową. Produkty lecznicze hamujące CYP3A4 Interakcje z innymi produktami leczniczymi midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej prawdopodobnie są podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym. Pokarm Sok grapefruitowy: zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie. Przeciwgrzybicze produkty lecznicze (azole) Ketokonazol zwiększał 5-krotnie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie, natomiast końcowy okres półtrwania zwiększał się około 3-krotnie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Worikonazol zwiększał 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększał się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol; oba zwiększały stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiązało się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Posakonazol zwiększał około 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie około 1,6-2-krotnie, co wiązało się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania midazolamu. Klarytromycyna zwiększała stężenie w osoczu midazalomu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, co wiązało się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Inhibitory proteazy HIV Jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększało się 5,4-krotnie, co wiązało się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania. Antagonisty kanału wapniowego Po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu zwiększało się o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłużał się o 43%. Inne produkty lecznicze W przypadku atorwastatyny wykazano 1,4-krotne zwiększenie (w porównaniu do grupy kontrolnej) stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Produkty lecznicze pobudzające CYP3A4 Ryfampicyna Podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejszała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejszył się o około 50-60%.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Zioła Dziurawiec zmniejszał stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszyło zmniejszenie końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od właściwości wyciągu z dziurawca. Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi (DDI, ang. Drug-Drug Interactions) Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi uspokajającymi/nasennymi i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, a także z alkoholem, może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową. Do produktów takich należą: opioidy (stosowane jako produkty lecznicze przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), przeciwpsychotyczne produkty lecznicze, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, produkty lecznicze przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze produkty lecznicze przeciwhistaminowe działające jako antagoniści receptora H1 oraz działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Interakcje

Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu (patrz punkt 4.4). Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków. U niemowląt działanie produktów hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały efektów teratogennych związanych z działaniami toksycznymi na zarodek i płód, ale u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Brak danych dotyczących wpływu midazolamu w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży lub podczas porodu, wywoływały działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko aspiracji płynów oraz zawartości żołądka u matki w trakcie porodu, niemiarowa czynność serca u płodu, obniżenie ciśnienia tętniczego, słaby odruch ssania, hipotermia oraz depresja oddechowa u noworodka). Midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to konieczne. W razie podawania midazolamu w trzecim trymestrze ciąży, należy brać pod uwagę ryzyko dla noworodków.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach (0,6%). Przerwanie karmienia piersią po podaniu pojedynczej dawki midazolamu może zatem nie być konieczne. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie, zaburzenia pamięci, zaburzenia uwagi oraz zaburzenia pracy mięśni mogą odwracalnie niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania maszyn. Po zaleceniu stosowania midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn do czasu powrotu do całkowitej sprawności.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W opublikowanych badaniach klinicznych midazolam podawano na śluzówkę jamy ustnej u około 443 dzieci oraz 224 osób dorosłych z padaczką. Depresja oddechowa występuje z częstością do 5%, chociaż jest znanym następstwem napadów drgawkowych, jak również jest związana ze stosowaniem midazolamu. Dopoliczkowemu zastosowaniu midazolamu można prawdopodobnie przypisać jeden epizod świądu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej wymienia działania niepożądane zgłoszone po podaniu midazolamu na śluzówkę jamy ustnej w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Częstość działań niepożądanych sklasyfikowana jest następująco: Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 Bardzo rzadko: <1/10 000 Nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione od najcięższych do najłagodniejszych.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia psychiczne	Bardzo rzadko:agresja**, pobudzenie**, złość**, stan splątania**, euforia**, omamy**, wrogość**, zaburzenia ruchu**,napaść fizyczna**
Zaburzenia układu nerwowego	Często:uspokojenie, senność, zmniejszony poziom świadomości, depresja oddechowaBardzo rzadko:niepamięć następcza**, ataksja**, zawroty głowy**, bólgłowy**, napad padaczkowy**, reakcje paradoksalne**
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko:bradykardia**, zatrzymanie czynności serca**, niedociśnienie**, rozszerzenie naczyń**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo rzadko:bezdech**, duszność**, skurcz krtani*, zatrzymanieczynności oddechowej**
Zaburzenia żołądka i jelit	Często:nudności i wymiotyBardzo rzadko:zaparcie**, suchość w jamie ustnej**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często:świąd, wysypka i pokrzywkaNieznana:obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo rzadko:zmęczenie**, czkawka**
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana:Reakcja anafilaktyczna*

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Działania niepożądane

*Działania niepożądane rozpoznane po dopuszczeniu produktu do obrotu **Te działania niepożądane, które mogą mieć znaczenie także w przypadku podania na śluzówkę jamy ustnej, odnotowano po wstrzyknięciu midazolamu u dzieci i/lub dorosłych. Opis wybranych działań niepożądanych U osób w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny odnotowano zwiększone ryzyko upadków i złamań. Zagrażające życiu zdarzenia mogą być częstsze u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności układu oddechowego lub zaburzeniami czynności serca, w szczególności, gdy podawane są duże dawki midazolamu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych iepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie midazolamu nie może stanowić zagrożenie życia, jeżeli u pacjenta występuje niewydolność oddechowa, zaburzenie pracy serca lub gdy jednocześnie zastosowano inne środki działające hamująco na OUN (w tym alkohol). Przedawkowanie benzodiazepin objawia się zazwyczaj zahamowaniem czynności ośrodkowego układu nerwowego w stopniach od senności do śpiączki. W łagodnych przypadkach, objawy obejmują senność, splątanie umysłowe oraz letarg; w cięższych – ataksję, zmniejszone napięcie mięśniowe, niedociśnienie, zahamowanie czynności oddechowych, rzadziej śpiączkę oraz, bardzo rzadko, zgon. Postępowanie W postępowaniu po przedawkowaniu jakiegokolwiek produktu leczniczego, należy mieć na uwadze, że pacjent mógł przyjąć wiele leków. Po przedawkowaniu midazolamu w postaci doustnej, należy u przytomnego pacjenta wywołać wymioty (w ciągu jednej godziny) lub, jeśli pacjent jest nieprzytomny, przeprowadzić płukanie żołądka, chroniąc przy tym drogi oddechowe.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Przedawkowanie

Jeśli nie ma poprawy po opróżnieniu żołądka, należy podać węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania. Podczas intensywnej opieki należy zwrócić szczególną uwagę na czynności układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Jako antidotum można zastosować flumazenil.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05CD08. Mechanizm działania Midazolam jest pochodną leków z grupy imidazobenzodiazepiny. Substancja podstawowa w stanie wolnym jest lipofilna, słabo rozpuszczalna w wodzie. Zasadowy azot znajdujący się w pozycji 2 układu pierścienia imidazobenzodiazepinowego umożliwia reakcję midazolamu z kwasami i tworzenie soli w postaci chlorowodorku. Dzięki temu otrzymywany jest stabilny roztwór odpowiedni do podania na śluzówkę jamy ustnej. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakologiczne midazolamu jest krótkotrwałe z uwagi na szybką przemianę metaboliczną. Midazolam ma działanie przeciwdrgawkowe. Wykazuje również działanie uspokajające i nasenne o znacznym natężeniu, przeciwlękowe i zwiotczające mięśnie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W czterech badaniach kontrolowanych diazepamem podawanym doodbytniczo oraz jednym badaniu kontrolowanym diazepamem podawanym dożylnie, u całkowitej liczby 688 dzieci, ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut obserwowano u 65% do 78% dzieci, którym podawano midazolam na śluzówkę jamy ustnej. Ponadto, w dwóch z tych badań ustąpienie widocznych objawów napadów w ciągu 10 minut bez nawrotu w ciągu 1 godziny po podanium, było obserwowane u 56% do 70% dzieci. Częstość oraz stopień ciężkości działań niepożądanych zgłaszanych dla midazolamu podawanego na śluzówkę jamy ustnej w opublikowanych badaniach klinicznych były podobne jak w przypadku działań niepożądanych zgłaszanych dla grupy kontrolnej stosującej diazepam doodbytniczo. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego BUCCOLAM w podgrupie dzieci w wieku <3 miesięcy, z uzasadnieniem, że ten produkt leczniczy nie wykazuje znaczącej terapeutycznie przewagi nad dostępnymi metodami leczenia w tej grupie dzieci.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Poniżej w postaci tabelarycznej podano w oparciu o badania farmakokinetyczne populacji symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat jak również wartosci tych parametrów dla zalecanej dawki u osób dorosłych, oparte na badaniu biodostępności u zdrowych osób dorosłych:

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka	Wiek	Parametr	Średnia	Odchylenie standardowe (SD)
2,5 mg	3 mies. <1 rok	AUC0-inf (ng.h/ml)	168	98
Cmax (ng/ml)	104	46
5 mg	1 rok <5 lat	AUC0-inf (ng.h/ml)	242	116
Cmax (ng/ml)	148	62
7,5 mg	5 lat <10 lat	AUC0-inf (ng.h/ml)	254	136
Cmax (ng/ml)	140	60
10 mg	10 lat <18 lat	AUC0-inf (ng.h/ml)	189	96
Cmax (ng/ml)	87	44
10 mg	>18 lat	AUC0-inf (ng.h/ml)(n=22)	259	62
Cmax (ng/ml) (n=22)	71	29

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Symulowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanej dawki u osób dorosłych (nie w podeszłym wieku ani nie otyłych), oparte na badaniu farmakokinetycznym, sugerują, że dawka 10 mg u wszystkich dorosłych prowadzi do podobnej ekspozycji jak we wszystkich grupach wiekowych populacji pediatrycznej przy odpowiadających im dawkach terapeutycznych. Wchłanianie Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej midazolam był natychmiast wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 30 minut. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych wynosi około 75%. Biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami jest szacowana na 87%. Dystrybucja Midazolam jest wysoce lipofilny i ulega szerokiej dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej po podaniu na śluzówkę jamy ustnej ocenia się na 5,3 l/kg. Około 96-98% midazolamu wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Główna frakcja wiążących się białek to albuminy. Midazolam przenika wolno i w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Stwierdzono, że u ludzi midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu znajdowane są w mleku ludzkim. Metabolizm Midazolam jest usuwany prawie całkowicie na drodze biotransformacji. Frakcję dawki metabolizowaną w wątrobie ocenia się na 30-60%. Midazolam jest hydroksylowany przez izozym cytochromu P4503A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej stosunek powierzchni pod krzywą dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46 u dzieci oraz 0,28 u dorosłych. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym wykazano, że stężenia metabolitów były większe u młodszych dzieci niż u starszych, dlatego metabolity mają większe znaczenie u dzieci niż u dorosłych.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 ml/kg/min. Okres półtrwania w początkowej i końcowej fazie eliminacji wynosi odpowiednio 27 i 204 minuty. Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) i odzyskiwany w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Poniżej 1% podanej dawki odzyskiwane jest w moczu w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u osób dorosłych w wieku od 60 do 70 lat jest podobna do ekspozycji u młodych dorosłych. Ekspozycja u osób w podeszłym wieku po podaniu na śluzówkę jamy ustnej jest nieznana, jednak może wzrosnąć, ponieważ po dożylnym podaniu okres półtrwania eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby otyłe Średni okres półtrwania midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych z BMI między 30 a 34 jest podobny jak u dorosłych z BMI między 25 a 30 (8,4 vs 5,5 godziny). Okres półtrwania u dorosłych z BMI powyżej 34 jest nieznany, jednak może się wydłużyć, ponieważ po dożylnym podaniu średni okres półtrwania jest dłuższy u osób otyłych niż u osób o prawidłowej masie ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Jest to związane ze wzrostem o około 50% objętości dystrybucji, skorygowanej względem całkowitej masy ciała. Klirens u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała. Zaburzenia czynności wątroby Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z marskością wątroby może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do tego u zdrowych ochotników.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy nawet do sześciu razy u pacjentów w stanie krytycznym. Zaburzenia serca Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony u pacjentów z niewydolnością serca, w porównaniu do zdrowych osób (patrz punkt 4.4). Ekspozycja po podaniu drugiej dawki podczas tego samego epizodu napadu Symulowane dane dotyczące ekspozycji wskazują, że całkowita wartość AUC w przybliżeniu się podwaja, gdy podana jest druga dawka w 10, 30 oraz 60 minut po zastosowaniu pierwszej. Druga dawka po 10 minutach skutkuje znaczącym wzrostem średniej wartości C max od 1,7 do 1,9-krotnie. W 30 minucie i w 60 minucie, znacząca część midazolamu jest już wydalona i dlatego wzrost średniej wartości C max jest mniej wyraźny; wzrasta, odpowiednio, 1,3 do 1,6 oraz 1,2 do 1,5-krotnie (patrz punkt 4.2). Rasa Badania kliniczne objęły pacjentów z grup o pochodzeniu japońskim oraz innym, a po ekspozycji na BUCCOLAM nie rozpoznano żadnych różnic w profilu farmakokinetycznym.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dostosowywanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach płodności u szczurów, nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność zwierząt, którym dawkowano do 10-krotności dawki klinicznej. Brak innych znaczących, dodatkowych w stosunku do wymienionych w pozostałych punktach ChPL, danych przedklinicznych istotnych dla przepisującego produkt.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do ustalenia pH oraz przekształcenia midazolamu w sól w postaci chlorowodorku) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 18 miesięcy BUCCOLAM 5 mg, 7,5 mg, 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Strzykawkę doustną należy przechowywać w ochronnej plastikowej tubie. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Oranżowa, bezigłowa ampułko-strzykawka doustna (z polipropylenu) z tłokiem (z polipropylenu) i nakrywką (z polietylenu o wysokiej gęstości), zapakowana w ochronną, plastikową tubę z nakrywką.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Moc	Objętośćroztworu	Objętośćstrzykawki	Przedział wieku wiekowy	Kolor etykiety
2,5 mg	0,5 ml	1 ml	3 miesiące do <1 roku	Żółty
5 mg	1 ml	3 ml	1 rok do <5 lat	Niebieski
7,5 mg	1,5 ml	3 ml	5 lat do <10 lat	Fioletowy
10 mg	2 ml	3 ml	10 lat do osób dorosłych	Pomarańczowy

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Produkt BUCCOLAM dostępny jest w dwóch wielkościach opakowań: – W pudełkach tekturowych zawierających 2 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). – W pudełkach tekturowych zawierających 4 ampułko-strzykawki (każda zawiera tą samą dawkę). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podanie produktu BUCCOLAM Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Uchwycić plastikową tubę i wyciągnąć korek. Wyjąć strzykawkę z tuby. Krok 1.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Zdjąć czerwoną nakrywkę znajdującą się na końcu strzykawki i usunąć ją w bezpieczny sposób. Krok 2.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

Krok 3.

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Kciukiem i palcem delikatnie uchwycić i odciągnąć policzek pacjenta. Wsunąć koniec strzykawki głęboko pomiędzy wewnętrzną stronę policzka a dolne dziąsło. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 10 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Powoli wciskać tłok strzykawki do momentu, aż się zatrzyma. Cała objętość roztworu powinna zostać powoli podana do przestrzeni pomiędzy dziąsłem a policzkiem (do jamy ustnej). Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Krok 4. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1,5 ml roztworu. BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do stosowania w jamie ustnej Przezroczysty, bezbarwny do żółtawego roztwór Wartość pH: 2,9 do 3,7 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Produkt BUCCOLAM mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 miesięcy leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Patrz punkt 4.2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj stosowane dawki podano poniżej: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie Przedział wiekowy Dawka Kolor etykiety 3 do 6 miesięcy szpital 2,5 mg Żółty >6 miesięcy do<1 roku 2,5 mg Żółty 1 rok do <5 lat 5 mg Niebieski 5 lat do <10 lat 7,5 mg Fioletowy 10 lat do osóbdorosłych 10 mg Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia produktem BUCCOLAM należy rozważyć podanie tego produktu leczniczego pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże produkt BUCCOLAM należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone (patrz punkt 4.4). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4). Produkt BUCCOLAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku są bardziej wrażliwe na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat oraz u osób w podeszłym wieku produkt leczniczy BUCCOLAM należy stosować ostrożnie. Sposób podawania Produkt BUCCOLAM należy podawać na śluzówkę jamy ustnej. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Dawkowanie Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 7,5 mg/1,5 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa) Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężkie zaburzenia czynności wątroby CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1,5 ml roztworu. BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do stosowania w jamie ustnej Przezroczysty, bezbarwny do żółtawego roztwór Wartość pH: 2,9 do 3,7 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Produkt BUCCOLAM mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 miesięcy leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Patrz punkt 4.2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj stosowane dawki podano poniżej: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie Przedział wiekowy Dawka Kolor etykiety 3 do 6 miesięcy szpital 2,5 mg Żółty >6 miesięcy do<1 roku 2,5 mg Żółty 1 rok do <5 lat 5 mg Niebieski 5 lat do <10 lat 7,5 mg Fioletowy 10 lat do osóbdorosłych 10 mg Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia produktem BUCCOLAM należy rozważyć podanie tego produktu leczniczego pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże produkt BUCCOLAM należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone (patrz punkt 4.4). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4). Produkt BUCCOLAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku są bardziej wrażliwe na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat oraz u osób w podeszłym wieku produkt leczniczy BUCCOLAM należy stosować ostrożnie. Sposób podawania Produkt BUCCOLAM należy podawać na śluzówkę jamy ustnej. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Dawkowanie Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 5 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa) Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężkie zaburzenia czynności wątroby CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BUCCOLAM 2,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 0,5 ml roztworu. BUCCOLAM 5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1 ml roztworu. BUCCOLAM 7,5 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 1,5 ml roztworu. BUCCOLAM 10 mg roztwór do stosowania w jamie ustnej Każda ampułko-strzykawka doustna zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku) w 2 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do stosowania w jamie ustnej Przezroczysty, bezbarwny do żółtawego roztwór Wartość pH: 2,9 do 3,7 CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Produkt BUCCOLAM mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 miesięcy leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji. Patrz punkt 4.2. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj stosowane dawki podano poniżej: CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Przedział wiekowy Dawka Kolor etykiety 3 do 6 miesięcy szpital 2,5 mg Żółty >6 miesięcy do<1 roku 2,5 mg Żółty 1 rok do <5 lat 5 mg Niebieski 5 lat do <10 lat 7,5 mg Fioletowy 10 lat do osóbdorosłych 10 mg Pomarańczowy CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 minut po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem (patrz punkt 5.2). U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia produktem BUCCOLAM należy rozważyć podanie tego produktu leczniczego pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże produkt BUCCOLAM należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone (patrz punkt 4.4). CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, czego następstwem jest wydłużony końcowy okres półtrwania. W rezultacie działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby po podaniu midazolamu zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych (patrz punkt 4.4). Produkt BUCCOLAM jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku są bardziej wrażliwe na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat oraz u osób w podeszłym wieku produkt leczniczy BUCCOLAM należy stosować ostrożnie. Sposób podawania Produkt BUCCOLAM należy podawać na śluzówkę jamy ustnej. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i/lub mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Szczegółowa instrukcja dotycząca sposobu podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Produktu BUCCOLAM nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia. CHPL leku Buccolam, roztwór do stosowania w jamie ustnej, 2,5 mg/0,5 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa) Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężkie zaburzenia czynności wątroby CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam SUN, 1 mg/mL roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midazolam SUN, 1 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 50 mg midazolamu. Midazolam SUN, 2 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 157,36 mg (6,84 mmol) sodu. W każdym mililitrze znajduje się 3,15 mg (0,14 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych – patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji Przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór, o wartości pH od 2,9 do 3,7 i osmolalności wynoszącej od 230 do 290 mOsm/kg. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, wskazanym do stosowania u dorosłych w celu wywołania sedacji u chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach zapewniających pełne wyposażenie do monitorowania i podtrzymywania funkcji oddechowej oraz czynności układu sercowo-naczyniowego i przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu przewidywanych działań niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającą substancją aktywną, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji, w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia, wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Standardowe dawkowanie oraz dodatkowe szczegóły podano w tabeli: Wskazanie do stosowania: Dorośli Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. po 1 – 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz. Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej Pożądany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając produkt leczniczy w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawane powoli, zwiększane w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi produktami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym. Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Produkt leczniczy Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL należy stosować, jeśli wymagane jest podanie większych dawek. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę produktu leczniczego i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone najprawdopodobniej z powodu kumulacji glukuronidu 1’– hydroksymidazolamu (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki midazolamu oraz odpowiednie monitorowanie czynności życiowych pacjenta (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania midazolamu u dzieci ze względu na całkowitą zawartość midazolamu w ampułko-strzykawce. Sposób podawania Midazolam SUN jest przeznaczony do podawania dożylnie. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować wyłącznie roztwory niezawierające widocznych cząstek stałych. Jedna ampułko-strzykawka może być użyta wyłącznie dla jednego pacjenta. W przypadku stosowania produktu Midazolam SUN do podtrzymania znieczulenia zaleca się zawsze użycie takich aparatów, jak pompy strzykawkowe lub wolumetryczne pompy infuzyjne, w celu kontroli szybkości infuzji. W przypadku stosowania ampułko-strzykawki przy użyciu pompy strzykawkowej należy zapewnić właściwe dopasowanie sprzętu. Pompa powinna mieć przede wszystkim konstrukcję zapobiegającą efektowi syfonowemu i być wyposażona w alarm blokady. Użytkownik musi zapoznać się z instrukcją używania pompy infuzyjnej oraz informacjami zamieszczonymi na opakowaniu zewnętrznym i bezpośrednim strzykawki. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 sedacja przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmowały one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zagrażających życiu działań niepożądanych jest znacznie większe, kiedy wstrzyknięcie następuje zbyt szybko lub podano dużą dawkę (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w podstawowym leczeniu zaburzeń psychotycznych. Ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grup wysokiego ryzyka: pacjentom w wieku powyżej 60 lat pacjentom przewlekle chorym lub osłabionym, np: pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, benzodiazepiny mogą przyspieszyć lub nasilić encefalopatię), pacjentom z zaburzeniami czynności serca. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjentom z grup wysokiego ryzyka podaje się mniejsze dawki (patrz punkt 4.2) i należy nieprzerwanie monitorować u nich wczesne zmiany czynności życiowych. Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania midazolamu u pacjentów z miastenią (Myasthenia gravis). Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Objawy odstawienia Podczas długotrwałego leczenia midazolamem u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się fizyczne uzależnienie. Z tego względu nagłemu przerwaniu terapii mogą towarzyszyć objawy odstawienia. Mogą wystąpić: bóle głowy, biegunka, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój ruchowy, splątanie, rozdrażnienie, zaburzenia snu, wahania nastroju, omamy i drgawki. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Po podaniu dawek terapeutycznych może wystąpić niepamięć następcza (działanie to jest często bardzo pożądane w takich sytuacjach, jak okres przed zabiegami chirurgicznymi i procedurami diagnostycznymi oraz w czasie ich trwania), a długość utrzymywania się objawu jest bezpośrednio związana z podaną dawką, ze wzrostem ryzyka przy większych dawkach. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Długotrwała niepamięć może stanowić problem u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjenci powinni być zwalniani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak niepokój ruchowy, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadpobudliwość, wrogość, urojenia, złość, agresja, lęk, koszmary, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie, akty przemocy. Reakcje te mogą wystąpić po podaniu dużych dawek i (lub) kiedy produkt wstrzyknięto szybko. Najczęstsze występowanie takich reakcji zgłaszano u osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zmiana w procesie eliminacji midazolamu Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i może wystąpić konieczność odpowiedniej modyfikacji dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Proces eliminacji midazolamu z organizmu może być również opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub małą pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam należy stosować ze wzmożoną ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego Należy unikać stosowania midazolamu jednocześnie z alkoholem i (lub) środkami powodującymi depresję OUN, ponieważ może to spowodować nasilenie działania midazolamu z możliwą ciężką sedacją, która może spowodować śpiączkę lub zgon lub znaczącą klinicznie depresję układu oddechowego (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Uzależnienie od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub substancji psychoaktywnych. Kryteria wypisania pacjenta z zakładu opieki zdrowotnej Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko, gdy tak zaleci lekarz i wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Zalecane jest, aby pacjent wracał do domu z osobą towarzyszącą. Jedna ampułko-strzykawka produktu leczniczego Midazolam SUN zawiera 6,84 mmol (czyli 157,36 mg) sodu, co odpowiada 7,9% wartości maksymalnego dobowego spożycia sodu zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia dla osób dorosłych wynoszącego 2 g. Midazolam SUN nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przez enzym CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak można przewidywać, że z powodu ominięcia przewodu pokarmowego interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z drogą doustną. Natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowaniu midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. W przypadku jednoczesnego podania midazolamu z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne może być silniejsze, dłużej utrzymujące się oraz może być wymagana mniejsza dawka. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Zaleca się uważne monitorowanie efektów klinicznych i parametrów życiowych podczas przyjmowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi hamującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 2. Działanie midazolamu może być słabsze i krócej utrzymujące się w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorem CYP3A i może być też wymagana większa dawka. Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi indukującymi CYP3A4 wymieniono w Tabeli 3. Należy wziąć pod uwagę, że proces indukcji potrzebuje kilku dni, aby osiągnąć maksymalny efekt oraz kilku dni do jego ustąpienia. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Tabela 2: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które hamują CYP3A Azole przeciwgrzybicze Ketokonazol, worykonazol: Ketokonazol i worykonazol powodują wzrost stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużał się około 3-krotnie. Flukonazol, itrakonazol: Zarówno flukonazol, jak i itrakonazol powodowały 2-3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Pozakonazol: Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna: Erytromycyna powodowała około 1,6-2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Klarytromycyna: Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu. Telitromycyna, roksytromycyna: Telitromycyna powodowała 6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Dożylne środki znieczulające Propofol: Dożylne podanie propofolu powodowało wzrost AUC i 1,6-krotny wzrost okresu półtrwania midazolamu podanego dożylnie. Inhibitory proteazy Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Blokery kanału wapniowego Diltiazem: Pojedyncza dawka diltiazemu podana pacjentom zwiększyła po dożylnym podaniu midazolamu stężenie w osoczu o około 25%. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Werapamil: Werapamil 3-krotnie zwiększał stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Inne produkty/produkty roślinne Atorwastatyna: Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Fentanyl: Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu. Nefazodon: Nefazodon powodował 4-6-krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie. Inhibitory kinazy tyrozynowej: Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro. Antagoniści receptora NK1: Antagoniści receptora NK1 powodowały wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnego. Pozostałe: W przypadku wielu leków lub leków roślinnych obserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu. Tabela 3: Interakcje między midazolamem a produktami leczniczymi, które indukują CYP3A Ryfampicyna: Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po 7 dniach leczenia. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Karbamazepina, fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu. Mitotan, enzalutamid: Obserwowano bardzo silną indukcję CYP3A4 po podaniu mitotanu lub enzalutamidu. Tikagrelor: Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A. Klobazam, efawirenz: Klobazam i efawirenz należą do słabych induktorów metabolizmu midazolamu. Wemurafenib: Wemurafenib moduluje izoenzymy CYP i łagodnie indukuje CYP3A4. Produkty roślinne i pokarm: Ziele dziurawca zwyczajnego powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu. Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję krążeniowo-oddechową. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów, leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych produktów znieczulających. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dla midazolamu są niewystarczająca do oceny bezpieczeństwa jego stosowania w czasie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, tak jak w przypadku innych benzodiazepin. Sugeruje się zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, w trakcie porodu albo jako produktu leczniczego wprowadzającego do znieczulenia przed cięciem cesarskim wywoływało działania niepożądane u matek lub płodów (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia tętna u płodu, hipotonia, zaburzenia ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto u dzieci urodzonych przez matki, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może dojść do uzależnienia fizycznego. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Istnieje także pewne ryzyko wystąpienia objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym. W związku z tym nie należy stosować midazolamu w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie zaleca się także podawania tego produktu przed cięciem cesarskim. W przypadku podawania midazolamu przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym zbliżonym do terminu porodu należy uwzględnić wpływ z jego zastosowania na ryzyko dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem. W przypadku niewystarczającej ilości snu lub spożycia alkoholu prawdopodobieństwo zaburzenia koncentracji może się zwiększyć (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy może upośledzać funkcje poznawcze i może wpływać na zdolność pacjenta do bezpiecznego prowadzenia pojazdów. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów Przepisując Midazolam SUN pacjentom należy powiedzieć, że: ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów nie należy prowadzić pojazdów podczas przyjmowania tego produktu leczniczego dopóki nie będzie wiadomo jak wpływa na pacjenta prowadzenie pojazdów pod wpływem tego produktu leczniczego jest wykroczeniem, chyba że: produkt leczniczy został przepisany w celu leczenia problemu medycznego lub stomatologicznego. pacjent przyjął produkt leczniczy zgodnie z zaleceniami lekarza lub zgodnie z informacjami dołączonymi do produktu leczniczego. produkt leczniczy nie wpływa na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań: Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, fizyczne uzależnienie od leku i objawy odstawienia, nadużywanie, reakcje paradoksalne* w tym; niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, nerwowość, wrogość, złość, agresja, stany lekowe, koszmary senne, nietypowe sny, omamy, psychozy, nieadekwatne zachowanie i inne zaburzenia zachowania, napady ekscytacji Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie*, sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, na której długość wpływa podana dawka, drgawki po odstawieniu produktu leczniczego Zaburzenia serca częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia częstość nieznana: Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach częstość nieznana: Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne częstość nieznana: Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w rzadkich przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). ***Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenie czynności nerek: Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49- 21-301 Faks: +48 22 49- 21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Midazolam często wywołuje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu pacjenta, jeśli produkt leczniczy przyjmowany jest samodzielnie, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zazwyczaj trwa kilka godzin, ale może się przedłużyć i nawracać, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na czynność oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym alkoholu. Postępowanie Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął kilka różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie. Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu – antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania tego produktu leczniczego można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08. Mechanizm działania: Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na wzmocnieniu neurotransmisji GABA-ergicznej w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin wzmacnia się powinowactwo receptora GABA do neuroprzekaźnika poprzez pozytywną modulację allosteryczną, co powoduje nasilenie oddziaływania uwolnionego GABA na napływ jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną grupy imidazobenzodiazepinowej. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia substancjom aktywnym midazolamu tworzenie rozpuszczalnych w wodzie soli z kwasami, dając stabilny i dobrze tolerowany roztwór do iniekcji. Przy fizjologicznym pH pierścień diazepinowy zamyka się i powstaje wolna zasada, w wyniku czego powstaje lipofilna substancja o natychmiastowym działaniu. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Szybka przemiana metaboliczna i redystrybucja są głównymi przyczynami krótkiego czasu trwania efektów. Efekty farmakodynamiczne Midazolam ma działanie nasenne i uspokajające charakteryzujące się szybkim początkiem i krótkim czasem trwania. Ma również działanie przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe i zwiotczające mięśnie. Po podaniu jednorazowym i (lub) wielokrotnym, midazolam zaburza funkcje psychoruchowe, ale powoduje bardzo niewielkie zmiany hemodynamiczne. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działał najsilniej). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu midazolamu dożylnie krzywa zależności jego stężenia w osoczu od czasu wskazuje na występowanie jednej lub dwóch oddzielnych faz dyspozycji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się z białkami osocza w 96-98%. Głównym białkiem wiążącym jest albumina. Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika powoli i tylko w nieznacznym stopniu. Wykazano, że u ludzi midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu stwierdza się w mleku ludzkim. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków (transporter wypływu komórkowego: glikoproteina P; transportery wychwytu komórkowego: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOatp1b2, który występuje tylko u szczurów). Metabolizm Midazolam niemal w całości ulega biotransformacji. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Szacuje się, że przez wątrobę usuwane jest 30-60% podanej dawki. Midazolam jest hydroksylowany przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem wykrywanym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 1’-hydroksymidazolam (znany również jako alfa-hydroksymidazolam). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U młodych, zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu jest krótszy niż 1 godzina; dlatego po podaniu midazolamu stężenie związku macierzystego i głównego metabolitu zmniejsza się równolegle. Klirens midazolamu w osoczu wynosi 300-500 mL/min. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolity midazolamu wydalane są głównie przez nerki (60-80% dawki podanej dożylnie), jako związek 1’-hydroksymidazolamu z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Kinetyka eliminacji leku po podaniu w infuzji dożylnej nie różni się od kinetyki eliminacji po podaniu leku w szybkim wstrzyknięciu (bolusie). Wielokrotne podawanie midazolamu nie indukuje enzymów metabolizujących produkty lecznicze. Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet 4-krotnie. Pacjenci z otyłości? Średni okres półtrwania u tych osób jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (wynosi odpowiednio 5,9 oraz 2,3 godziny) ze względu na zwiększenie objętości dystrybucji skorygowanej względem całkowitej masy ciała o około 50%. Klirens nie różni się istotnie u pacjentów otyłych oraz tych z prawidłową masą ciała. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby klirens może być zmniejszony, a eliminacja może być dłuższa w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu nie zmienia się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1′-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy podawać ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę do uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji jest wydłużony nawet 6-krotnie. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych pochodzących z badań nieklinicznych innych niż przedstawione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego, mających znaczenie dla lekarza. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny 0,5% (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. Należy unikać używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PCW). Jeśli nie można uniknąć używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z PCW, należy ograniczyć czas ich stosowania do 24 godzin. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL wykonana z kopolimeru cyklicznych olefin (COP) z zatyczką z gumy chlorobutylowej oraz korkiem z gumy bromobutylowej pełniącym funkcję tłoka, zawierająca 50 mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zawiera jeden woreczek z pochłaniaczem tlenu (chroniona patentem mieszanka na bazie żelaza). W pudełku tekturowym znajduje się jeden blister zawierający jedną ampułko-strzykawkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam SUN, 1 mg/mL roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Midazolam SUN, 1 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 50 mg midazolamu. Midazolam SUN, 2 mg/mL: Każdy mL roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 100 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ampułko-strzykawka o pojemności 50 mL zawiera 157,36 mg (6,84 mmol) sodu. W każdym mililitrze znajduje się 3,15 mg (0,14 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych – patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji Przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór, o wartości pH od 2,9 do 3,7 i osmolalności wynoszącej od 230 do 290 mOsm/kg. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, wskazanym do stosowania u dorosłych w celu wywołania sedacji u chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach zapewniających pełne wyposażenie do monitorowania i podtrzymywania funkcji oddechowej oraz czynności układu sercowo-naczyniowego i przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu przewidywanych działań niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającą substancją aktywną, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji, w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia, wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie Standardowe dawkowanie oraz dodatkowe szczegóły podano w tabeli: Wskazanie do stosowania: Dorośli Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej Podanie dożylne: Dawka na sycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. po 1 – 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./godz. Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej Pożądany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając produkt leczniczy w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Dorośli Dawka nasycająca w podaniu dożylnym: Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawane powoli, zwiększane w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi produktami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym. Dawka podtrzymująca podawana dożylnie: Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./godz. do 0,2 mg/kg mc./godz. W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Produkt leczniczy Midazolam SUN o mocy 2 mg/mL należy stosować, jeśli wymagane jest podanie większych dawek. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę produktu leczniczego i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia krwi. Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min.) podaniu midazolamu może towarzyszyć bardziej wyraźna i długotrwała sedacja, w tym prawdopodobnie klinicznie istotna depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie dawkować midazolam i stopniowo zwiększać dawkę w celu uzyskania pożądanego efektu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone najprawdopodobniej z powodu kumulacji glukuronidu 1’– hydroksymidazolamu (patrz punkt 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie, z następującym po tym wzrostem końcowego okresu półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki midazolamu oraz odpowiednie monitorowanie czynności życiowych pacjenta (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania midazolamu u dzieci ze względu na całkowitą zawartość midazolamu w ampułko-strzykawce. Sposób podawania Midazolam SUN jest przeznaczony do podawania dożylnie. Przed podaniem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować wyłącznie roztwory niezawierające widocznych cząstek stałych. Jedna ampułko-strzykawka może być użyta wyłącznie dla jednego pacjenta. W przypadku stosowania produktu Midazolam SUN do podtrzymania znieczulenia zaleca się zawsze użycie takich aparatów, jak pompy strzykawkowe lub wolumetryczne pompy infuzyjne, w celu kontroli szybkości infuzji. W przypadku stosowania ampułko-strzykawki przy użyciu pompy strzykawkowej należy zapewnić właściwe dopasowanie sprzętu. Pompa powinna mieć przede wszystkim konstrukcję zapobiegającą efektowi syfonowemu i być wyposażona w alarm blokady. Użytkownik musi zapoznać się z instrukcją używania pompy infuzyjnej oraz informacjami zamieszczonymi na opakowaniu zewnętrznym i bezpośrednim strzykawki. CHPL leku Midazolam SUN, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 2mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 sedacja przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolam Accord, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera midazolamu chlorowodorek równoważny 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 5 ml zawiera midazolamu chlorowodorek równoważny 5 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań / do infuzji zawiera 3,53 mg sodu (w postaci sodu chlorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji w ampułko-strzykawce Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór, wolny od obcych cząsteczek, o wartości pH w zakresie 2,9-3,7 i osmolalności w zakresie 270-330 mOsm/kg. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolam Accord jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, którego stosowanie wskazane jest: U dorosłych: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia w indukcji znieczulenia jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym W SEDACJI pacjentów leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). U dzieci: Do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego. W ZNIECZULENIU w premedykacji przed indukcją znieczulenia W SEDACJI pacjentów leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ (OIOM). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Midazolam Accord jest zalecany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych. Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który wymaga stopniowego zwiększania dawki oraz powolnego podawania. Bezwzględnie zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, aby uzyskać poziom sedacji odpowiedni do potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, jego wieku oraz innych stosowanych przez niego leków. U dorosłych w wieku powyżej 60 lat, u osób wyniszczonych lub przewlekle chorych oraz u dzieci i młodzieży należy ostrożnie ustalać dawkę z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka. Standardowe dawkowanie przedstawiono w tabeli poniżej. Dawkowanie: Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat lub powyżej oraz pacjenci wyniszczeni lub przewlekle chorzy Dzieci (w wieku 12 lat lub powyżej) CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie do sedacji przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, do których zalicza się: dorosłych w wieku powyżej 60 lat, pacjentów przewlekle chorych lub wyniszczonych, pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), pacjentów z zaburzoną czynnością serca, dzieci i młodzież, szczególnie te niestabilne krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której długość utrzymywania się jest bezpośrednio związana z podaną dawką; ryzyko wystąpienia niepamięci następczej wzrasta przy zastosowaniu wyższych dawek. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Długotrwała niepamięć może stanowić problem u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój, pobudzenie psychoruchowe, drażliwość, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, gniew, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w wypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego zmodyfikowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca oraz u noworodków (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam do podawania pozajelitowego należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Jednoczesne stosowanie alkoholu/ substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację (która może prowadzić do śpiączki lub zgonu) lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub leków. Kryteria wypisania pacjenta do domu Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub gabinetu dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszyła druga osoba. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5). Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu ogólnoustrojowego, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym. Należy jednak się spodziewać, że interakcje te będą słabiej wyrażone dla drogi podania doodbytniczej niż doustnej, ponieważ w pierwszym przypadku dochodzi do ominięcia przewodu pokarmowego, natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. Zaleca się zatem uważną kontrolę działania klinicznego i czynności życiowych pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Działanie kliniczne midazolamu może być nasilone a jego czas działania wydłużony, w związku z czym konieczne może być zastosowanie mniejszej dawki. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. W odniesieniu do procesu indukcji aktywności enzymu należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim ustąpi. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Efekt kliniczny midazolamu może być słabiej wyrażony i utrzymywać się krócej w przypadku jednoczesnego podania z induktorami CYP3A; konieczne może być zastosowanie większej dawki. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe produkty lecznicze o działaniu przeciwgrzybiczym Ketokonazol powodował 5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużył się około 3-krotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A – ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. Worykonazol powodował 3-4-krotny wzrost ekspozycji na midazolam podawany dożylnie, natomiast okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wydłużył się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym – w przypadku itrakonazolu – 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz – w przypadku flukonazolu – 1,5-krotnym. Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Antybiotyki makrolidowe Erytromycyna powodowała od około 1,6-krotnego – do 2-krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5-krotnym – do 1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5-krotnym – do 2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy. Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wykazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Dożylne leki znieczulające Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6 – krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu. Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotne wydłuża jego okres półtrwania. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie w osoczu midazolamu będzie istotnie wyższe po podaniu doustnym produktu leczniczego. Dlatego nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem przyjmowanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Inne produkty i zioła Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną. Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Wykazano, że inhibitory kinazy tyrozynowej są silnymi inhibitorami CYP3A4 in vitro (imatynib, lapatynib) lub in vivo (idelalizyb). Po jednoczesnym podaniu idelalizybu doustna ekspozycja na midazolam zwiększyła się średnio 5,4-krotnie. Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększali stężenie midazolamu w osoczu do około 2,5-3,5-krotnie i wydłużali końcowy okres półtrwania około 1,5-2-krotnie. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje W przypadku wielu produktów leczniczych lub produktów leczniczych roślinnych zaobserwowano słabą interakcję z eliminacją midazolamu z jednoczesnymi zmianami jego ekspozycji (<2-krotna zmiana AUC) (ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna). Oczekuje się, że te słabe interakcje ulegną dalszemu osłabieniu po podaniu dożylnym. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%. Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4-hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 60%. Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości. Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α-hydroxymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane. Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%). Zioła i pokarm Dziurawiec zwyczajny (łac. Hypericum perforatum) powodował zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Ostre wyparcie białka Kwas walproinowy: nie można wykluczyć zwiększonego stężenia wolnego midazolamu z powodu wypierania z miejsc wiązania białka osocza przez kwas walproinowy, chociaż kliniczne znaczenie takiej interakcji nie jest znane. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Farmakodynamika: Interakcje lekowe (ang. Drug-Drug Interactions – DDI): Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję sercowo-oddechową. Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. Minimum Alveolar Concentration – MAC) wziewnych produktów znieczulających. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące midazolamu są niewystarczające, aby była możliwa ocena bezpieczeństwa jego stosowania podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie fetotoksyczne. Sugeruje się wystąpienie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad wrodzonych związanych ze stosowaniem benzodiazepin w pierwszym trymestrze ciąży. Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub jako środek indukujący znieczulenie do cięcia cesarskiego prowadzi do działań niepożądanych u matki lub płodu (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, hipotonia, osłabienie odruchu ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). Ponadto noworodki urodzone przez matki, które otrzymywały przewlekle benzodiazepiny pod koniec ciąży mogą wykazywać objawy uzależnienia fizycznego lub być narażone na rozwój objawów odstawienia w okresie poporodowym. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Midazolam może być w związku z tym stosowany wyłącznie w przypadku wyraźnej konieczności, jednak preferuje się unikanie jego stosowania do cięcia cesarskiego. W razie stosowania midazolamu w zabiegach chirurgicznych wykonywanych bezpośrednio przed terminem rozwiązania powinno się uwzględniać zagrożenia dla noworodka. Karmienie piersi? Midazolam w niewielkich ilościach przechodzi do mleka kobiecego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Midazolam wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy przestrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo pogorszenia czujności. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań. Częstość ich występowania określono: Bardzo często: ≥1/10 Często: ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko: <1/10 000 Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana: Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia psychiczne częstość nieznana: Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido Reakcje paradoksalne, w tym: pobudzenie*, wrogość*, napady gniewu*, agresywne zachowania*, napadowe podniecenie*, niepokój*, drażliwość*, nerwowość*, lęk*, koszmary senne*, nietypowe sny*, omamy*, psychozy*, nieodpowiednie zachowanie* i inne niekorzystne efekty behawioralne Fizyczne uzależnienie od leku i zespół odstawienia Nadużywanie Zaburzenia układu nerwowego częstość nieznana: Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie* Sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, której długość zależy od podanej dawki Drgawki związane z odstawieniem leku Zaburzenia serca częstość nieznana: Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, Zespół Kounisa**** Zaburzenia naczyniowe częstość nieznana: Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego częstość nieznana: Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka Zaburzenia żołądka i jelit częstość nieznana: Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej częstość nieznana: Wysypka, pokrzywka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania częstość nieznana: Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach częstość nieznana: Upadki, złamania*** Uwarunkowania społeczne częstość nieznana: Akty przemocy* *Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane **Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w kilku przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4). Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania. ***U pacjentów przyjmujących benzodiazepiny zgłaszano przypadki upadków i złamań kości. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku. ****Szczególnie po podaniu pozajelitowym. Zaburzenia czynności nerek: istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam często wywołuje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu pacjenta, jeśli produkt leczniczy przyjmowany jest samodzielnie, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich przypadkach do śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zazwyczaj trwa kilka godzin, ale może się przedłużyć i nawracać cyklicznie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na czynność oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym alkoholu. Leczenie Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął kilka różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie. Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu – antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania flumazenilu można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05C D08. Mechanizm działania Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do GABA zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. Postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie. Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia reakcje aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie soli rozpuszczalnych w wodzie. Związki te stanowią stabilny i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W połączeniu z szybkim metabolizmem powoduje to szybkie i krótkotrwałe działanie. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działał najsilniej). Efekt farmakodynamiczny Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i (lub) wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym. Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym przekracza 90%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 l/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w nieznacznych ilościach przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka kobiecego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 ml/min. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1’-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania alfa-hydroksymidazolamu w fazie eliminacji jest krótszy niż 1 godzina. Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku wlewu dożylnego, jak po podaniu leku w postaci bolusu. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania może być wydłużony nawet do czterech godzin. Dzieci Okres półtrwania po podaniu dożylnym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1,0-1,5 godzin) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Noworodki U noworodków okres półtrwania waha się od 6-12 godzin, najprawdopodobniej ze względu na niedojrzałość wątroby i niższy klirens (patrz punkt 4.4). Noworodki z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek związanymi z asfiksją są narażone na niespodziewanie duże stężenie midazolamu w surowicy na skutek znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu (patrz punkt 4.4). Pacjenci otyli U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych (odpowiednio 5,9 godzin i 2,3 godzin). Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Okres półtrwania u pacjentów z marskością wątroby może być wydłużony, a klirens mniejszy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje akumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1’-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Gromadzenie się tego metabolitu powoduje długotrwałą sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkowanie aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas solny stężony (do rozpuszczania i do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno rozcieńczać produktu leczniczego Midazolam Accord z 6% w/v roztworem dekstranu (z 0,9% roztworem sodu chlorku) w glukozie. Nie wolno mieszać produktu leczniczego Midazolam Accord z roztworami do wstrzykiwań o odczynie zasadowym. Midazolam wytrąca się w roztworach zawierających wodorowęglany. Produktu leczniczego Midazolam Accord nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po rozcieńczeniu: Roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną po rozcieńczeniu, przez 24 godziny, w temperaturze pokojowej (15-25°C), lub przez 3 dni w temperaturze od +2°C do +8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast po rozcieńczeniu. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem spoczywa na osobie podającej lek, przy czym czas ten nie powinien przekraczać 24 godzin, a temperatura powinna wynosić od +2°C do +8°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania. Przechowywać w zewnętrznym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka o pojemności 5 ml z bezbarwnego szkła z podziałką (co 0,1 ml) z korkiem z gumy bromobutylowej pełniącym funkcję tłoka wraz z prętem z polipropylenu, zamknięta zatyczką styreno-butadienową w tekturowym pudełku. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Wielkość opakowania: 1 ampułko-strzykawka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Omawiany produkt leczniczy jest zgodny z następującymi roztworami do infuzji: roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) roztworem glukozy 50 mg/ml (5%) roztworem glukozy 100 mg/ml (10%) roztworem fruktozy 50 mg/ml (5%) roztworem Ringera roztworem Hartmanna Midazolam Accord przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy usunąć. Nie zaleca się stosowania leku do wielokrotnego podawania jednemu lub różnym pacjentom. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Przed podaniem roztwór do wstrzykiwań lub infuzji należy obejrzeć. Wolno używać tylko roztworu bez widocznych cząstek stałych. CHPL leku Midazolam Accord, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne W przypadku wykonywania ciągłego wlewu dożylnego, Midazolam Accord należy rozcieńczyć jednym z wymienionych wyżej roztworów do stężenia w zakresie 0,015-0,150 mg/ml. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Midazolamum Aguettant, 1 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg midazolamu. Każda 5 mL ampułko-strzykawka zawiera 5 mg midazolamu. Każda 10 mL ampułko-strzykawka zawiera 10 mg midazolamu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda 10 mL ampułko-strzykawka zawiera 33,00 mg sodu co odpowiada 1,40 mmol. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (wstrzyknięcie) Przejrzysty i bezbarwny roztwór. pH 3,0 – 3,6 Osmolalność 270-330 mOsm/kg CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Midazolamum Aguettant jest krótko działającym nasennym produktem leczniczym, którego stosowanie jest wskazane: u dorosłych:  do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.  w ZNIECZULENIU o w premedykacji przed indukcją znieczulenia, o w indukcji znieczulenia, o jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu skojarzonym.  w SEDACJI pacjentów leczonych w ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ. u dzieci w wieku 12 lat i starszych:  do wywoływania SEDACJI PŁYTKIEJ przed i w trakcie zabiegów diagnostycznych lub terapeutycznych wykonywanych w znieczuleniu miejscowym lub bez znieczulenia miejscowego.  w ZNIECZULENIU o w premedykacji przed indukcją znieczulenia.  w SEDACJI chorych leczonych na ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zaleca się stosowanie tego produktu leczniczego u osób dorosłych i dzieci w wieku 12 lat i starszych. Standardowe dawkowanie Midazolam jest silnie działającym lekiem uspokajającym, który należy podawać powoli, stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia i wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków. Podczas określania dawki u osób w wieku 60 lat i powyżej, osłabionych lub przewlekle chorych oraz dzieci i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych), dawkę należy ustalać ostrożnie, uwzględniając czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie znajduje się w tabeli. Dodatkowe dane zamieszczono poniżej w tabeli. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Wskazanie Dorośli w wieku poniżej 60 lat Dorośli w wieku 60 lat ipowyżej, osłabieni lub przewlekle chorzy Dzieci (w wieku 12 lat i starsze) Sedacja z Dożylnie: Dożylnie: Dożylnie zachowaniem świadomości Dawka początkowa:2 – 2,5 mgDawki dodatkowe: 1 mg Dawka początkowa:0,5 – 1 mgDawki dodatkowe: 0,5 – 1 mg Tak samo jak dorośliDomięśniowo0,05 – 0,15 mg/kg mc. Dawka całkowita: Dawka całkowita: 3,5 – 7,5 mg <3,5 mg Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Dożylnie:1-2 mg; dawkę można powtarzaćDomięśniowo:0,07 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie:Dawka początkowa: 0,5 mg; w razie potrzeby powolne zwiększanie dawki Domięśniowo, 12 – 15 lat:0,07 – 0,1 mg/kg mc. Domięśniowo:0,025 – 0,05 mg/kg mc. Wprowadzenie do Dożylnie: Dożylnie: znieczulenia 0,15 – 0,2 mg/kg mc. 0,05 – 0,15 mg/kg mc. ogólnego (0,3 – 0,35 bezpremedykacji) (0,15 – 0,3 bezpremedykacji) Jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniuzłożonym Dożylnie:Dawki powtarzane: 0,03 – 0,1 mg/kg mc. Dożylnie:Dawki mniejsze niż zalecane dorosłym w wieku poniżej 60 lat Sedacja w Dożylnie: Dożylnie: oddziałach Dawka nasycająca: Dawka nasycająca: intensywnej opieki 0,03 – 0,3 mg/kg mc. podawana po 1-2,5 mg. 0,05 – 0,2 mg/kg mc. medycznej Dawka podtrzymująca:0,03 – 0,2 mg/kg mc./h Dawka podtrzymująca:0,03 – 0,12 mg/kg mc./h CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie  SEDACJA Z ZACHOWANIEM ŚWIADOMOŚCI W celu uzyskania sedacji z zachowaniem świadomości przed zabiegami diagnostycznymi lub terapeutycznymi, midazolam należy podawać dożylnie. Dawkę należy dostosować do indywidualnego stanu pacjenta i podawać stopniowo. Dawki nie należy wstrzykiwać szybko lub podawać w pojedynczym wstrzyknięciu (bolusie). Początek działania uspokajającego może u poszczególnych pacjentów wystąpić w różnym czasie po podaniu, zależnie od stanu pacjenta i sposobu podawania leku (np. szybkości podawania, wielkości dawki). W razie konieczności, jeśli wymaga tego stan pacjenta, można podać kolejne dawki. Działanie leku rozpoczyna się po około 2 minutach po podaniu. Maksymalny efekt uzyskuje się po 5-10 minutach. Dorośli Dożylnie midazolam należy podawać powoli, z szybkością około 1 mg na 30 sekund. U osób dorosłych poniżej 60 lat dawka początkowa to 2 mg do 2,5 mg podana od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu. W razie konieczności można podać dodatkowe dawki po 1 mg. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Średnia dawka całkowita mieści się w przedziale od 3,5 mg do 7,5 mg. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 5 mg. U osób dorosłych powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, dawkę początkową podawaną od 5 do 10 minut przed rozpoczęciem zabiegu należy zmniejszyć do 0,5-1 mg. W razie konieczności można podać dodatkowe dawki po 0,5 mg do 1 mg. Ponieważ u pacjentów tych efekt maksymalny osiągany jest wolniej, dlatego dodatkowe dawki midazolamu powinny być podawane bardzo powoli i z zachowaniem ostrożności. Zazwyczaj nie jest konieczne podanie dawki całkowitej większej niż 3,5 mg. Dzieci (w wieku 12 lat i starsze) Dożylnie: dawki midazolamu należy zwiększać powoli, do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Dawka początkowa midazolamu powinna być podana w ciągu 2 do 3 minut. Przed rozpoczęciem zabiegu lub powtórzeniem dawki należy odczekać 2 do 5 minut, aby ocenić działanie uspokajające. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Jeśli wymagana jest głębsza sedacja, należy kontynuować podawanie małych dawek, do osiągnięcia właściwego poziomu uspokojenia.  Dzieci i młodzież w wieku 12 do 16 lat: dawkowanie jak u dorosłych Domięśniowo: dawki mieszczą się w zakresie od 0,05 mg/kg mc. do 0,15 mg/kg mc. Całkowita dawka większa niż 10,0 mg zwykle nie jest konieczna. Domięśniowe podawanie leku powinno być ograniczone do sytuacji wyjątkowych  ZNIECZULENIE o Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia ogólnego Premedykacja z użyciem midazolamu podanego na krótko przed zabiegiem wywołuje sedację (powoduje senność lub wywołuje sen i zmniejszenie lęku) oraz zaburzenia pamięci w okresie przedoperacyjnym. Midazolam może być również podawany z lekami przeciwcholinergicznymi. W takim przypadku midazolam powinien być podawany dożylnie lub głęboko domięśniowo w duże grupy mięśni od 20 do 60 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Po podaniu leku, konieczne jest stałe i ścisłe monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Dorośli W celu osiągnięcia sedacji przedoperacyjnej i niepamięci dotyczącej okresu przedoperacyjnego, osobom zaliczonym do I i II grupy według klasyfikacji ASA (ang. American Society of Anaesthesiology) oraz pacjentom poniżej 60 lat zaleca się podanie dożylne dawki 1-2 mg, którą można powtarzać w zależności od potrzeb, lub domięśniowe 0,07 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. midazolamu. U osób powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych dawkę należy zmniejszyć i dostosować do indywidualnego stanu pacjenta. Zalecana dawka początkowa przy wstrzyknięciu dożylnym wynosi 0,5 mg; jeżeli zachodzi konieczność, dawkę można powoli zwiększać. Zalecane dawki we wstrzyknięciu domięśniowym wynoszą od 0,025 mg/kg mc. do 0,05 mg/kg mc. W przypadku jednoczesnego podawania leków opioidowych dawkę midazolamu należy zmniejszyć. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Zwykle stosowana dawka to 2 do 3 mg. Dzieci (w wieku 12 lat i starsze) Domięśniowo: Domięśniowe podawanie leku powinno być ograniczone do sytuacji wyjątkowych, ponieważ jest bolesne. Skuteczne i bezpieczne dawki podawane domięśniowo mieszczą się w zakresie od 0,07 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc. o Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego Dorośli Jeśli midazolam jest stosowany w celu wprowadzenia do znieczulenia przed podaniem innych środków znieczulających, indywidualne reakcje pacjentów na lek mogą być różne. Dawkę należy podawać stopniowo do osiągnięcia zamierzonego efektu, biorąc pod uwagę wiek i stan pacjenta. Jeśli midazolam jest podawany przed innymi lekami dożylnymi lub środkami do inhalacji stosowanymi do wprowadzenia do znieczulenia lub razem z tymi lekami, zazwyczaj stosowaną dawkę początkową każdego ze środków należy znacząco zmniejszyć, niekiedy aż do 25% zwykle stosowanej dawki początkowej. Pożądany efekt znieczulenia osiąga się podając lek stopniowo. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Dawkę midazolamu podawaną dożylnie wprowadzającą do znieczulenia ogólnego należy wstrzykiwać powoli, stopniowo. Każdą dawkę, nie większą niż 5 mg, należy wstrzykiwać w ciągu 20-30 sekund, zachowując 2-minutową przerwę pomiędzy kolejnymi dawkami.  Pacjenci dorośli poniżej 60 lat poddani premedykacji: zazwyczaj stosowana dawka dożylna to 0,15 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc.  Pacjenci dorośli w wieku poniżej 60 lat bez premedykacji – dawka powinna być większa (dożylnie 0,3 mg/kg mc. do 0,35 mg/kg mc.). Jeśli to konieczne do pełnej indukcji, można podawać dodatkowe wstrzyknięcia po ok. 25% dawki początkowej. Można również dokończyć wprowadzenie do znieczulenia ogólnego za pomocą anestetyków wziewnych. W przypadkach opornych, można podać w celu osiągnięcia indukcji do 0,6 mg/kg mc. midazolamu, ale po tak dużych dawkach wybudzanie może być przedłużone.  Pacjenci dorośli powyżej 60 lat poddani premedykacji, osłabieni lub przewlekle chorzy: dawkę należy znacząco zmniejszyć, np. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie do 0,05 – 0,15 mg/kg mc. podawać dożylnie przez 20-30 sekund i poczekać 2 minuty na efekt.  Pacjenci dorośli bez premedykacji w wieku powyżej 60 lat wymagają zazwyczaj zastosowania większej dawki midazolamu do wprowadzenia do znieczulenia – zaleca się dawkę początkową 0,15 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. Pacjenci z ciężkimi chorobami układowymi lub osłabieni, u których nie stosowano premedykacji, wymagają zazwyczaj zastosowania mniejszej dawki midazolamu – zwykle wystarcza dawka 0,15 mg/kg mc. do 0,25 mg/kg mc. o Znieczulenie złożone (midazolam jako składnik o działaniu sedacyjnym) Dorośli Midazolam można podawać jako składnik o działaniu sedacyjnym w znieczuleniu złożonym w postaci powtarzanych małych podawanych dożylnie dawek (0,03 mg/kg mc. do 0,1 mg/kg mc.) zazwyczaj w skojarzeniu z lekami przeciwbólowymi. Dawki i przerwy pomiędzy podaniem kolejnych dawek zależą od indywidualnej reakcji pacjenta. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie U pacjentów powyżej 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych należy stosować mniejsze dawki podtrzymujące.  SEDACJA W ODDZIAŁACH INTENSYWNEJ OPIEKI MEDYCZNEJ Pożądany stopień sedacji jest osiągany poprzez stopniowe miareczkowanie dawki midazolamu, a następnie powtarzane bolusy w zależności od potrzeb klinicznych, stanu i wieku pacjenta oraz innych stosowanych leków (patrz punkt 4.5). Dorośli Dożylna dawka nasycająca: 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu powinna być podawana powoli, w kolejnych wstrzyknięciach. Każde pojedyncze wstrzyknięcie w ilości 1 mg do 2,5 mg powinno być podawane przez 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2-minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami. W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi lekami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w zależności od nasilenia sedacji wywołanej lekiem przeciwbólowym. Dożylna dawka podtrzymująca: od 0,03 mg/kg mc./h do 0,2 mg/kg mc./h. W przypadku pacjentów z hipowolemią, skurczem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany. Podczas długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – w takim przypadku zachodzi potrzeba zwiększenia dawki. Dzieci (w wieku 12 lat i starsze) U dzieci i młodzieży zaintubowanych i sztucznie wentylowanych, dawkę nasycającą: 0,05 mg/kg mc. do 0,2 mg/kg mc. należy podawać dożylnie, powoli przez co najmniej 2 do 3 minut do osiągnięcia pożądanego klinicznego efektu. Midazolamu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Po dawce nasycającej podawana jest dożylnie dawka podtrzymująca od 0,06 mg/kg mc./h do 0,12 mg/kg mc./h (1 do 2 μg/kg mc./min). Szybkość wlewu można zwiększać lub zmniejszać w zależności od potrzeby (zazwyczaj o 25% początkowej lub późniejszej szybkości) lub podawać dożylnie dawki dodatkowe midazolamu, aby zwiększyć lub podtrzymać działanie leku na pożądanym poziomie. Rozpoczynając podawanie midazolamu pacjentom z zaburzoną czynnością układu krążenia należy podawać dawkę leku w niewielkich kolejnych wstrzyknięciach i obserwować te osoby pod kątem wystąpienia objawów niestabilności hemodynamicznej, np. niedociśnienia tętniczego. Pacjenci ci są również podatni na depresyjne działanie midazolamu na układ oddechowy i wymagają uważnej obserwacji czynności oddechowej i wysycenia krwi tlenem. Stosowanie w szczególnych populacjach pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) midazolam może powodować bardziej nasiloną i przedłużoną sedację, z możliwością wystąpienia klinicznie istotnej depresji oddechowej i krążeniowej. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dawkowanie Z tego względu, midazolam należy stosować u pacjentów tej populacji ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie zwiększając końcowy okres półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku dawkę midazolamu należy zmniejszyć oraz właściwie monitorować czynności życiowe pacjenta (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Midazolamum Aguettant nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 12 lat, ponieważ odmierzanie dawki w ampułko-strzykawce nie pozwala na dokładne podanie produktu w tej populacji. Dostępne są jednak inne preparaty midazolamu do stosowania w tej populacji. Gdy ilość leku do wstrzyknięcia wymaga dostosowania w zależności od masy ciała pacjenta, należy użyć wyskalowanych ampułko-strzykawek, aby osiągnąć wymaganą objętość, usuwając nadmiar przed wstrzyknięciem w przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego lub domięśniowego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stosowanie do sedacji przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w placówce wyposażonej w sprzęt do monitorowania i wspomagania układu oddechowego i krążenia oraz przez osoby przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu oczekiwanych zdarzeń niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji oddechowo-krążeniowej. Istnieją doniesienia o poważnych zdarzeniach niepożądanych dotyczących układu krążenia i oddechowego. Zdarzenia te obejmowały depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) krążenia. Ryzyko tego typu incydentów zagrażających życiu jest większe w razie zbyt szybkiego wykonywania wstrzyknięcia lub stosowania zbyt dużych dawek (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania benzodiazepin w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku stosowania sedacji płytkiej u pacjentów z zaburzoną czynnością układu oddechowego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Po podaniu midazolamu w ramach premedykacji obowiązkowe jest odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta, gdyż wrażliwość na lek jest osobniczo zmienna i mogą pojawić się objawy przedawkowania. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, do których zalicza się: – dorosłych w wieku powyżej 60 lat, – pacjentów przewlekle chorych lub wyniszczonych, – pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, – pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, – pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby (u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby benzodiazepiny mogą wywoływać lub nasilać encefalopatię), – pacjentów z zaburzoną czynnością serca, – dzieci i młodzież, szczególnie te niestabilne krążeniowo. Pacjenci należący do wymienionych grup wysokiego ryzyka wymagają stosowania niższych dawek (patrz punkt 4.2) i powinni być w sposób ciągły monitorowani na wypadek wystąpienia wczesnych objawów zaburzenia czynności życiowych. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Jak w przypadku wszystkich substancji mogących wywoływać depresję OUN i (lub) zwiotczenie mięśni szkieletowych, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu chorym z nużliwością mięśni. Tolerancja Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności midazolamu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM). Uzależnienie W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) leków(patrz punkt 4.8). Objawy odstawienia Podczas długotrwałego stosowania midazolamu u pacjentów przebywających na OIOM-ie może rozwinąć się uzależnienie fizyczne. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Z tego powodu nagłe odstawienie leku może wywołać objawy odstawienia. Mogą wystąpić następujące objawy: ból głowy, biegunka, bóle mięśni, bardzo silny lęk, napięcie, niepokój psychoruchowy, dezorientacja, drażliwość, zaburzenia snu, zmiany nastroju, omamy i drgawki. W bardzo ciężkich przypadkach mogą wystąpić następujące objawy: depersonalizacja, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i kontakt fizyczny. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe w przypadku nagłego odstawienia leku, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć Podczas stosowania dawek leczniczych może wystąpić niepamięć następcza (często efekt ten jest bardzo pożądany przed lub w trakcie zabiegów chirurgicznych i procedur diagnostycznych), której długość utrzymywania się jest bezpośrednio związana z podaną dawką. Długotrwała niepamięć może stanowić problem u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjent może opuścić szpital lub gabinet wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Reakcje paradoksalne Istnieją doniesienia o reakcjach paradoksalnych po midazolamie, takich jak niepokój, pobudzenie psychoruchowe, drażliwośc, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśniowe), hiperaktywność, wrogość, urojenia, gniew, agresywność, lęk, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne niekorzystne efekty behawioralne, napadowe pobudzenie i akty przemocy. Reakcje te mogą występować po dużych dawkach i (lub) w przypadku szybkiego wstrzyknięcia. Największą częstość tego typu reakcji odnotowano u dzieci i osób w podeszłym wieku. W razie ich wystąpienia należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego. Wpływ na eliminację midazolamu Na eliminację midazolamu może mieć wpływ podawanie związków hamujących lub indukujących CYP3A4, w związku z czym może zajść konieczność odpowiedniego zmodyfikowania dawki midazolamu (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Eliminacja midazolamu może też być opóźniona u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, obniżoną pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2). Bezdech senny Midazolam należy stosować z wielką ostrożnością u pacjentów z zespołem bezdechu sennego i regularnie kontrolować ich stan. Jednoczesne stosowanie alkoholu/ substancji wpływających depresyjnie na OUN Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu z alkoholem i/lub substancjami wpływającymi depresyjnie na OUN, gdyż może to nasilać kliniczne efekty działania midazolamu, w tym nasilać sedację, co może prowadzić do śpiączki lub zgonu lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub leków. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Specjalne środki ostrozności Kryteria wypisania pacjenta do domu Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub gabinetu dopiero, gdy tak zadecyduje lekarz prowadzący i tylko w towarzystwie opiekuna. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszył opiekun będący osobą dorosłą. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 mL ampułko-strzykawkę, czyli uznaje się go za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera 33,00 mg sodu w 10 mL ampułko-strzykawce, co odpowiada 1,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP3A5. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, i w konsekwencji wpływać na jego działanie, co wymaga odpowiedniej modyfikacji dawki. Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu ogólnoustrojowego, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielki, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu domięśniowym. Po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych. W przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A4 działanie kliniczne midazolamu może być silniejsze i trwalsze, w związku z czym konieczne może być zastosowanie mniejszej dawki. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki. Działanie midazolamu może być słabsze i trwać krócej w przypadku jednoczesnego podawania z lekiem indukującym CYP3A i może być konieczne zastosowanie większej dawki. W odniesieniu do procesu indukcji aktywności enzymu należy wziąć pod uwagę, że musi upłynąć kilka dni zanim osiągnięty zostanie maksymalny efekt działania i również kilka dni zanim działanie to ustąpi. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu. Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A Azolowe produkty lecznicze o działaniu przeciwgrzybiczym:  Ketokonazol i worykonazol zwiększały stężenia w osoczu podawanego dożylnie midazolamu odpowiednio 5-krotnie i 3-4-krotnie, podczas gdy okres półtrwania w fazie końcowej zwiększał się około 3-krotnie. Jeśli midazolam podawany pozajelitowo jest podawany jednocześnie z tymi silnymi inhibitorami CYP3A , należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych (patrz poniżej), ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje  Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym – w przypadku itrakonazolu – 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz – w przypadku flukonazolu – 1,5-krotnym.  Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie. Należy pamiętać, że po doustnym podaniu midazolamu ekspozycja będzie dużo większa niż ekspozycja na wymienione wyżej leki, zwłaszcza w przypadku połączeń z ketokonazolem, itrakonazolem i worykonazolem. Midazolam nie jest przeznaczony do stosowania doustnego. Antybiotyki makrolidowe  Erytromycyna powodowała od około 1,6-krotnego – do 2-krotnego wzrostu stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5-krotnym – do 1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje  Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5-krotnym – do 2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Telitromycyna zwiększa stężenie w osoczu podanego doustnie midazolamu 6 razy.  Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wskazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielki. Dożylne leki znieczulające  Dożylnie podany propofol zwiększa 1,6 – krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu. Inhibitory proteazy  Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu.  Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV): Boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu. Powoduje to 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC midazolamu podanego dożylnie i 4-krotnie wydłuża jego okres półtrwania. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie w osoczu midazolamu będzie istotnie wyższe po jego podaniu doustnym. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Dlatego nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem przyjmowanym doustnie. Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy  Diltiazem: Dawka pojedyncza diltiazemu podana pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększała stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%. Działanie to było słabsze niż 4-krotne zwiększenie obserwowane po doustnym podaniu midazolamu. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%. Inne produkty i zioła  Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.  Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu: w obecności fentanylu wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie zwiększał się 1,5-krotnie. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji. Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A  Ryfampicyna, w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%.  Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4-hydroksymidazolamu (-23%). Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie  Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje  Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%.  Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powodowała u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejszyła się, odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.  Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Stwierdza się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (1’-hydroxymidazolamu) do stężenia związku macierzystego, ale znaczenie kliniczne tego działania nie jest znane.  Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu hamuje CYP3A4. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Wielokrotnie podawany powodował zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 39% (u niektórych osób do 80%). Zioła i pokarm  Dziurawiec zwyczajny (łac. Hypericum perforatum ) powodował zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca. Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu stosowanego doustnie  Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają średnio o około 20-30% ekspozycję na midazolam podawany doustnie. Ostre wyparcie białka Kwas walproinowy: nie można wykluczyć zwiększonego stężenia wolnego midazolamu z powodu wypierania z miejsc wiązania białka osocza przez kwas walproinowy, chociaż kliniczne znaczenie takiej interakcji nie jest znane. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Farmakodynamika: Interakcje lekowe (ang. Drug-Drug Interactions – DDI): Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję sercowo-oddechową. Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo. Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Interakcje Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (ang. Minimum Alveolar Concentration – MAC) wziewnych produktów znieczulających. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania midazolamu w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, ale obserwowano toksyczny wpływ midazolamu na płód, podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin. Zgłaszano występowanie wad wrodzonych u dzieci kobiet, które w pierwszym trymestrze przyjmowały benzodiazepiny, w tym midazolam. Przyczyna zgłaszanych nieprawidłowości nie została ustalona. Odnotowano, że duże dawki midazolamu podawane w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu lub stosowane do wprowadzania do znieczulenia podczas cesarskiego cięcia wywoływały u kobiety rodzącej lub u płodu działania niepożądane (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia rytmu serca u płodu, niedociśnienie tętnicze, słaby odruch ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ponadto, u noworodków urodzonych przez matki, które otrzymywały długotrwale benzodiazepiny podczas ostatniego okresu ciąży, może rozwinąć się fizyczne uzależnienie; istnieje także ryzyko rozwinięcia się objawów odstawienia w okresie poporodowym. Midazolam może być stosowany w okresie ciąży jedynie w razie zdecydowanej konieczności. Nie zaleca się stosowania podczas cesarskiego cięcia. Należy wziąć pod uwagę wpływ midazolamu na noworodka, jeśli lek stosuje się u kobiet w ciąży tuż przed terminem porodu. Karmienie piersią Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Kobietom karmiącym piersią należy zalecić, aby nie karmiły piersią przez 24 godziny po podaniu midazolamu. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy znacząco wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Sedacja, niepamięć, zaburzenia uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu pacjentów należy przestrzec, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania leku. O możliwości ponownego podjęcia przez pacjenta tych czynności decyduje lekarz. Zaleca się, aby po wypisie pacjentowi w drodze do domu towarzyszył opiekun będący osobą dorosłą.. Niedostateczna ilość snu lub spożywanie alkoholu zwiększa prawdopodobieństwo osłabienia, czujności i uwagi (patrz punkt 4.5). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Po podaniu midazolamu w postaci wstrzyknięcia odnotowano następujące działania niepożądane (częstość nieznana, nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość ich występowania określono: Bardzo często ( ≥1/10); Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana Stan splątania, dezorientacja, zaburzenia emocjonalne i nastroju, zmiany libido, uzależnienie fizyczne od leku oraz zespół odstawienia, nadużywanie. Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana Ruchy mimowolne (w tym kloniczno-toniczne drgawki i drżenie mięśniowe)*, nadmierna aktywność*, sedacja (przedłużająca się i pooperacyjna), obniżony poziom czuwania, senność, ból głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, czas utrzymywania się tychdziałań niepożądanych zależy od zastosowanej dawki. Zaburzenia serca Częstość nieznana Zatrzymanie akcji serca, bradykardia, zespół Kounisa****. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Częstość nieznana Depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, kurcz krtani, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Nudności, wymioty, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Wysypka skórna, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana Zmęczenie, rumień w miejscu podania, ból w miejscupodania. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana Upadki, złamania***. Uwarunkowania społeczne Częstość nieznana Akty przemocy*. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane * Takie reakcje paradoksalne odnotowano szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). ** Niepamięć następcza może utrzymać się do końca zabiegu, w pojedynczych przypadkach obserwowano niepamięć trwającą dłużej (patrz punkt 4.4). *** Odnotowano upadki i złamania u pacjentów stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadków i złamań zwiększa się u osób przyjmujących jednocześnie leki uspokajające (w tym pijących alkohol) oraz u pacjentów w podeszłym wieku. **** Szczególnie po podaniu pozajelitowym Uzależnienie: stosowanie midazolamu, nawet w terapeutycznych dawkach, może prowadzić do rozwoju fizycznego uzależnienia. Po długotrwałym podawaniu dożylnym, po odstawieniu leku, szczególnie nagłym, mogą wystąpić objawy odstawienia, w tym drgawki (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki nadużywania. Występowały poważne zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia i oddechowego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, zagrażających życiu jest większe u pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz osób z uprzednio istniejącą niewydolnością oddechową lub zaburzeniem czynności serca, szczególnie gdy midazolam jest podawany w zbyt szybkim wstrzyknięciu lub w dużej dawce (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, midazolam często wywołuje senność, ataksję, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko stanowi zagrożenie życia, jeżeli lek jest stosowany jako jedyny, ale może wystąpić brak odruchów, bezdech, niedociśnienie tętnicze, depresja sercowo-oddechowa i w rzadkich przypadkach – śpiączka. Jeżeli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, ale może trwać dłużej i cyklicznie, zwłaszcza u pacjentów podeszłym wieku. Działanie depresyjne benzodiazepin na oddychanie jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Benzodiazepiny zwiększają działanie innych środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Leczenie Należy obserwować czynności fizjologiczne pacjenta i wdrożyć leczenie podtrzymujące, jeśli wymaga tego jego stan. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie W szczególności pacjenci mogą wymagać objawowego leczenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia oraz oddechowego lub ośrodkowego układu nerwowego. Jeżeli przyjęto lek doustnie, należy ograniczyć dalsze jego wchłanianie, stosując odpowiednie metody, np. podając w ciągu 1-2 godzin węgiel aktywny. Należy koniecznie zabezpieczyć drogi oddechowe, jeżeli zastosowano węgiel u sennych pacjentów. W przypadku zatrucia mieszanego można rozważyć zastosowanie płukania żołądka, jednak nie jest to rutynowe postępowanie. W przypadku ciężkiej depresji ośrodkowego układu nerwowego należy rozważyć zastosowanie flumazenilu, który jest antagonistą benzodiazepin. Podczas podawania flumazenilu należy zachować szczególną ostrożność. Ponieważ charakteryzuje się on krótkim okresem półtrwania (około godziny), pacjenci, którym podano flumazenil wymagają dłuższej obserwacji, nawet po zaprzestaniu działania leku. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedawkowanie Szczególnie ostrożnie należy stosować flumazenil u osób, które przyjęły leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Należy zapoznać się z informacją dołączoną do opakowania flumazenilu, aby właściwie zastosować ten produkt. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasenne i uspokajające (pochodne benzodiazepiny), kod ATC: N05CD08. Midazolam wykazuje szybkie i krótkotrwałe działanie uspokajające i nasenne. Jest również stosowany przeciw lękowo, przeciwdrgawkowo oraz jako środek zwiotczający mięśnie. Midazolam zaburza funkcje psychomotoryczne po podaniu pojedynczym i (lub) wielokrotnym, ale powoduje minimalne zmiany hemodynamiczne. Ośrodkowe działanie benzodiazepin polega na zwiększeniu transmisji za pośrednictwem kwasu gamma-aminomasłowego (neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne) w synapsach hamujących. W obecności benzodiazepin powinowactwo receptora GABA-ergicznego do neuroprzekaźnika zwiększa się poprzez pozytywną modulację allosteryczną. Prowadzi to do zwiększenia wpływu uwolnionego GABA na przenikanie jonów chlorkowych przez błonę postsynaptyczną. Chemicznie midazolam jest pochodną imidazobenzodiazepiny. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Chociaż postać wolna leku jest substancją lipofilną słabo rozpuszczalną w wodzie, to zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia reakcje aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie soli rozpuszczalnych w wodzie. Związki te stanowią stabilny i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań. W połączeniu z szybkim metabolizmem powoduje to szybkie i krótkotrwałe działanie. Ze względu na niską toksyczność midazolam ma szeroki zakres terapeutyczny. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działał najsilniej). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie po podaniu domięśniowym Midazolam szybko i całkowicie wchłania się z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu domięśniowym przekracza 90%. Dystrybucja Po dożylnym podaniu midazolamu krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 0,7-1,2 L/kg mc. Midazolam w 96-98% wiąże się z białkami osocza. Większość leku wiąże się z albuminami. Midazolam wolno i w nieznacznych ilościach przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano, że u ludzi midazolam przenika powoli barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu przenikają też do mleka kobiecego. Midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany w procesach biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę. Midazolam ulega hydroksylacji przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest 1’-hydroksymidazolam (zwany także α-hydroksymidazolamem). Stężenie 1’-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego. 1’-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku. Eliminacja U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godzin. Okres półtrwania metabolitu w fazie eliminacji wynosi poniżej 1 godziny; z tego względu po podaniu midazolamu jednocześnie zmniejsza się stężenie związku macierzystego i jego głównego metabolitu. Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 mL/min. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) jako sprzężony z kwasem glukuronowym 1’-hydroksymidazolam. Mniej niż 1% leku ulega eliminacji z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji alfa-hydroksymidazolamu wynosi poniżej 1 godziny. Wielokrotne podawanie midazolamu nie powoduje indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie. Farmakokinetyka leku w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U dorosłych w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet czterokrotnie. Dzieci Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1,0-1,5 godzin) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci. Pacjenci otyli U otyłych pacjentów średni okres półtrwania jest dłuższy niż u pacjentów pozostałych (odpowiednio 5,9 godzin i 2,3 godzin). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Jest to spowodowane około 50% większą objętością dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Różnica w klirensie u obu grup chorych nie różni się znacząco. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Klirens u pacjentów z marskością wątroby może być zmniejszony, a eliminacja może być dłuższa w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest zmieniona. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek następuje kumulacja głównego metabolitu midazolamu (glukuronid 1’-hydroksymidazolamu) o nieznacznej aktywności farmakologicznej, który wydalany jest przez nerki. Kumulacja tego metabolitu powoduje przedłużoną sedację. Z tego względu midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci w stanie krytycznym U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu może być wydłużony nawet sześciokrotnie. Pacjenci z niewydolnością serca Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca jest dłuższy niż u zdrowych osobników (patrz punkt 4.4). CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych przedklinicznych, które byłyby istotne dla lekarza, poza tymi, które wymieniono w pozostałych punktach niniejszej Charakterystyki Produktu Leczniczego. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących zgodności nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po otwarciu produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę w nieotwartym blistrze do czasu użycia. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka o pojemności 5 mL lub 10 mL (polipropylen), z tłokiem (chlorobutyl), bez igły, z samoprzylepną, przezroczystą etykietą z podziałką (podziałka co 0,2 mL od 0 do 5 mL lub 10 mL). Nasadka końcowa (polipropylen) chroni końcówkę strzykawki. Każda ampułko-strzykawka jest pakowana osobno w blister. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne Pudełko tekturowe zawierające 10 ampułko-strzykawek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja użytkowania: Strzykawkę należy starannie przygotować w następujący sposób: Ampułko-strzykawka jest przeznaczona do stosowania wyłącznie u jednego pacjenta. Po użyciu należy ją wyrzucić. Nie należy jej ponownie używać. Zawartość nieotwartego i nieuszkodzonego blistra jest jałowa, dlatego nie wolno otwierać blistra, dopóki strzykawka nie będzie gotowa do użycia. Przed podaniem produkt leczniczy należy skontrolować wzrokowo obejrzeć pod kątem obecności cząstek i przebarwień. Należy stosować wyłącznie klarowny, bezbarwny roztwór wolny od cząstek lub osadów. Nie należy stosować tego produktu leczniczego, jeśli plomba zabezpieczająca na strzykawce jest naruszona. Nie należy stosować tego leku, jeśli zauważy się widoczne oznaki pogorszenia jakości. Zewnętrzna powierzchnia strzykawki jest jałowa do momentu otwarcia blistra. Blistra nie wolno otwierać do momentu użycia. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne W przypadku obchodzenia się z tym lekiem z zastosowaniem aseptyki, po wyjęciu z blistra może on zostać umieszczony na jałowej powierzchni. Objętość do podania należy obliczyć w odniesieniu do odpowiedniego dawkowania. 1) Wyjąć jałową ampułko-strzykawkę z blistra. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 2) Nacisnąć tłok, aby uwolnić tłoczek gumowy. Proces sterylizacji mógł spowodować przyleganie tłoczka gumowego do korpusu strzykawki. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 3) Odkręcić nakrętkę końcową, aby zerwać zabezpieczenie. Nie należy dotykać odsłoniętego złącza luer, aby uniknąć zanieczyszczenia. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 4) Sprawdzić, czy zabezpieczenie końcówki strzykawki zostało całkowicie usunięte. Jeśli nie, należy założyć osłonę i przekręcić ją ponownie. CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Midazolamum Aguettant, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1 mg/ml Dane farmaceutyczne 5) Wypuścić powietrze, delikatnie naciskając tłok. 6) Podłączyć strzykawkę do dostępu dożylnego za pomocą systemu luer/luer lock. Powoli naciskać tłok, aby wstrzyknąć wymaganą objętość. Podać produkt zgodnie z właściwą drogą podania. Ampułko-strzykawka zawiera produkt leczniczy gotowy do podania. Ampułko-strzykawka nie nadaje się do stosowania za pomocą pomp infuzyjnych. Nie wolno używać ampułko-strzykawki, która została uszkodzona lub z którą obchodzono się bez zachowania warunków sterylności. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Relanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RELANIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mg diazepamu (Diazepamum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera: 100 mg etanolu 96% 15 mg alkoholu benzylowego 48,8 mg sodu benzoesanu 450 mg glikolu propylenowego Produkt zawiera 7,8 mg sodu w 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Bezbarwny lub żółtozielony, przezroczysty płyn CHPL leku Relanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Ostre stany lękowe lub pobudzenie; delirium tremens Ostre stany spastyczne mięśni; tężec Ostre stany drgawkowe, w tym stan padaczkowy, stany drgawkowe w przebiegu zatruć, drgawki gorączkowe Premedykacja przedoperacyjna lub premedykacja przed zabiegami diagnostycznymi (zabiegi stomatologiczne, chirurgiczne, radiologiczne, endoskopowe, cewnikowanie serca, kardiowersja) CHPL leku Relanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W celu uzyskania optymalnego działania produktu, należy starannie określić dawkowanie indywidualnie dla każdego pacjenta. Dorośli Ostre stany lękowe lub pobudzenie: 10 mg we wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym; wstrzyknięcie można powtórzyć nie wcześniej niż po czterech godzinach. Delirium tremens: 10 do 20 mg we wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym. Konieczne może być podanie większych dawek w zależności od nasilenia objawów. Ostre stany spastyczne mięśni: 10 mg we wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym; wstrzyknięcie można powtórzyć nie wcześniej niż po czterech godzinach. Tężec: dawka początkowa podawana dożylnie wynosi od 0,1 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc., powtarzana co 1 do 4 godzin. Można także podawać w ciągłym wlewie dożylnym trwającym 24 godziny w dawce od 3 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. Wybrana dawka powinna zależeć od nasilenia objawów, w bardzo ciężkich przypadkach można stosować większe dawki. CHPL leku Relanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie Stan padaczkowy, drgawki w przebiegu zatrucia: 10 do 20 mg dożylnie lub domięśniowo; dawkę można powtórzyć po 30-60 minutach. Jeśli jest to wskazane, można zastosować powolny wlew dożylny (maksymalna dawka 3 mg/kg mc. w ciągu 24 godzin). Premedykacja przedoperacyjna lub przed zabiegami diagnostycznymi: 0,2 mg/kg mc. Zazwyczaj stosowana dawka u dorosłych wynosi 10 mg do 20 mg, lecz może być konieczne podawanie większych dawek w zależności od reakcji klinicznej. Pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni Podawane dawki nie powinny być większe niż połowa dawek zazwyczaj zalecanych. Pacjenci w tej grupie powinni być regularnie monitorowani na początku leczenia w celu minimalizacji podawanych dawek i (lub) częstości ich podawania, aby uniknąć przedawkowania w wyniku kumulacji leku. Dzieci Stan padaczkowy, drgawki w przebiegu zatrucia, drgawki gorączkowe: 0,2 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. dożylnie lub domięśniowo lub 1 mg na każdy rok życia. Tężec: dawkowanie jak u dorosłych. CHPL leku Relanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie Premedykacja przedoperacyjna lub przed zabiegami diagnostycznymi: 0,2 mg/kg mc. Leczenie należy ograniczyć do niezbędnego minimum, lek podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania benzodiazepin podczas długotrwałego leczenia są ograniczone. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych podczas dożylnej sedacji, należy lek wstrzykiwać powoli (0,5 ml roztworu w ciągu pół minuty) do wystąpienia senności u pacjenta, opadnięcia powiek i niewyraźnej mowy, przy czym pacjent powinien wciąż być zdolny do spełniania poleceń. Stanowczo zaleca się wykonywanie wstrzyknięć dożylnych produktu do dużej żyły w dole łokciowym, przy czym przez cały czas trwania zabiegu pacjent powinien być ułożony na plecach. Przy przestrzeganiu powyższych zaleceń dotyczących podawania dożylnego produktu, ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego lub bezdechu jest znacznie zmniejszone. CHPL leku Relanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie Z wyjątkiem stanów nagłych, podczas podawania dożylnego leku powinna zawsze być obecna druga osoba; zawsze powinien być też dostępny zestaw do resuscytacji. Zaleca się, aby pacjenci pozostawali pod nadzorem lekarza co najmniej godzinę od podania leku. W domu pacjentowi powinna zawsze towarzyszyć odpowiedzialna osoba dorosła; należy poinformować pacjenta o zakazie prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych przez 24 godziny po podaniu leku. Zazwyczaj nie należy rozcieńczać roztworu produktu Relanium. Wyjątek stanowi podawanie produktu w powolnym wlewie dożylnym w dużej objętości roztworu NaCl 0,9% lub glukozy w leczeniu tężca i stanu padaczkowego. Nie należy rozcieńczać więcej niż 40 mg diazepamu (8 ml roztworu) w 500 ml roztworu do wlewu. Roztwór należy przygotowywać bezpośrednio przed podaniem i zużyć w ciągu 6 godzin. CHPL leku Relanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie Produktu nie należy mieszać z innymi lekami w roztworze do wlewu lub w jednej strzykawce, ponieważ nie można zagwarantować jego stabilności w przypadku nieprzestrzegania powyższego zalecenia. Produkt przeznaczony jest do podawania dożylnego lub domięśniowego. CHPL leku Relanium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (lub inne benzodiazepiny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Myasthenia gravis Ciężka niewydolność oddechowa, depresja oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężka niewydolność wątroby Fobie lub natręctwa Przewlekłe psychozy Nie stosować u noworodków i wcześniaków – patrz punkt 4.4 CHPL leku Diazepam Grindeks, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/2 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diazepam Genoptim, 10 mg/2 mL, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL roztworu zawiera 5 mg diazepamu. Jedna ampułka (2 mL) zawiera 10 mg diazepamu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: kwas benzoesowy (E 210), sodu benzoesan (E 211), glikol propylenowy, alkohol benzylowy, etanol 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do jasnożółtego z zielonkawym odcieniem. pH roztworu wynosi od 6,2 do 6,9. CHPL leku Diazepam Grindeks, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/2 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Benzodiazepiny są wskazane do stosowania tylko wtedy, gdy zaburzenie jest ciężkie, uniemożliwia lub skrajnie utrudnia funkcjonowanie pacjenta lub naraża go na silny stres. Diazepam jest wskazany: w leczeniu stanów pobudzenia, lęku i napięcia psychicznego o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego; jako podstawowy środek uspokajający u pacjentów, u których występuje lęk lub stres; w indukcji znieczulenia i w celu uspokojenia przed zabiegami diagnostycznymi, procedurami chirurgicznymi i endoskopowymi (cewnikowanie serca) (leczenie przedoperacyjne); w łagodzeniu pobudzenia, paniki, drżenia i omamów (delirium tremens); w leczeniu ostrych stanów padaczkowych, ciężkich drgawek, tężca i stanów przedrzucawkowych lub rzucawki; w leczeniu odruchowych skurczów mięśni powodowanych miejscowym urazem (zranienie, stan zapalny); może być również stosowany do zmniejszenia spastyczności wynikającej z obrażeń rdzenia kręgowego lub neuronów wstawkowych z mięśnia nadgrzebieniowego, takich jak porażenie mózgowe, paraplegia, a także atetoza oraz zespół postępującej sztywności. CHPL leku Diazepam Grindeks, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/2 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie należy ustalić dla każdego pacjenta indywidualnie. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki, szczególnie u dzieci, osób w podeszłym wieku i osłabionych lub osób z chorobą wątroby lub z niską zawartością albuminy w surowicy. Czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz pkt. 4.4). Dorośli W stanach lęku o stopniu nasilenia umiarkowanym do ciężkiego: zwykle stosowana dawka wynosi 2 – 10 mg domięśniowo (im.) lub dożylnie (iv.). W razie konieczności dawkę można powtórzyć po 3 – 4 godzinach. Premedykacja: zwykle stosowana dawka wynosi od 10 – 20 mg domięśniowo jedną godzinę przed indukcją znieczulenia. W zespole odstawienia alkoholowego (delirium tremens): 10 mg domięśniowo lub dożylnie, w razie konieczności po 3 – 4 godzinach podać kolejne 5 – 10 mg, (wg innej wytycznej: 0,1 – 2,0 mg/kg mc., dożylnie, powtarzając cyklicznie, co 8 godzin, aż do ustąpienia objawów), a następnie kontynuować leczenie lekami doustnymi. CHPL leku Diazepam Grindeks, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/2 ml Dawkowanie W indukcji znieczulenia: 0,2 – 0,5 mg/kg mc. dożylnie. Sedacja przed zabiegami: 10 – 20 mg dożylnie (dawka początkowa 5 mg, a następnie 2,5 mg i powtarzać co 30 sekund dopóki powieki nie opadną do połowy źrenic). U pacjentów z otyłością dawka wynosi 30 mg dożylnie. W stanach padaczkowych: 0,15 – 0,25 mg/kg mc. dożylnie, powtarzać co 10-15 minut, w razie konieczności lub podawać w ciągłym wlewie dożylnym (dawka maksymalna 3 mg/kg mc. na 24 godziny). W tężcu: 0,1 – 0,3 mg/kg mc. dożylnie, powtarzać co 1 – 4 godziny, lub alternatywnie, podawać w ciągłym wlewie dożylnym lub za pomocą sondy żołądkowej (3 – 4 mg/kg mc. na 24 godziny). W stanie przedrzucawkowym lub rzucawce: 10 – 20 mg dożylnie (jeśli wymagane są dodatkowe dawki, należy zwiększyć perfuzję do maksymalnie 100 mg na 24 godziny). W skurczach mięśni: 5 – 10 mg, domięśniowo lub dożylnie, w razie konieczności powtórzyć po 3-4 godzinach. Po ustąpieniu ostrych objawów leczenie należy kontynuować lekami doustnymi, jeśli konieczne. CHPL leku Diazepam Grindeks, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/2 ml Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Należy stosować zmniejszoną dawkę. Na początku terapii pacjentów tych należy regularnie monitorować, w celu zmniejszenia dawki lub częstości podawania produktu leczniczego oraz zapobieżenia przedawkowaniu leku w wyniku jego kumulacji w organizmie. Zalecaną dawką u pacjentów w podeszłym wieku jest najmniejsza możliwa skuteczna dawka. Pacjenci z zaburzeniami wątroby i (lub) nerek: Należy stosować zmniejszoną dawkę u pacjentów z zaburzeniami wątroby. Zalecaną dawką u pacjentów z chorobami nerek i (lub) wątroby jest najmniejsza możliwa skuteczna dawka. Dzieci i młodzież: Benzodiazepin nie należy podawać dzieciom bez dokładnej oceny wskazania. Premedykacja: zwykle stosowana dawka wynosi 0,1 – 0,2 mg/kg masy ciała domięśniowo. Sedacja przed zabiegami: zwykle stosowana dawka wynosi 0,1 – 0,2 mg/kg masy ciała dożylnie. Sposób podawania Podanie dożylne, domięśniowe. Zaleca się wykonywanie wstrzyknięć domięśniowych głęboko. CHPL leku Diazepam Grindeks, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/2 ml Dawkowanie Wstrzyknięcia dożylne należy dokonać bardzo powoli (mniej więcej 0,5-1 mL na minutę) w duże żyły. Zbyt szybkie podanie może doprowadzić do bezdechu. Zaleca się, aby podczas podawania dożylnego dostępny był zestaw do resuscytacji. Należy unikać wykonywania wstrzyknięć dotętniczych. Jeśli konieczna jest ciągła infuzja dożylna, zaleca się zmieszanie 2 mL diazepamu we wstrzyknięciu z nie mniej niż 500 mL roztworu do infuzji i natychmiastowe użycie końcowego roztworu (patrz punkt 6.6). CHPL leku Diazepam Grindeks, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/2 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Potwierdzona nadwrażliwość na benzodiazepiny w przeszłości Miastenia Ciężka niewydolność oddechowa Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Zespół bezdechu sennego CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NEORELIUM, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 5 mg diazepamu (Diazepamum) Substancje pomocnicze o znanym działaniu: glikol propylenowy (E 1520), etanol 96%, alkohol benzylowy, kwas benzoesowy (E 210), benzoesan sodu (E 211) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór klarowny, bezbarwny do żółtego. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Doraźne krótkotrwałe leczenie objawowe: stanów silnego pobudzenia psychotycznego i lęku; w ostrym zespole abstynencji alkoholowej (delirium tremens); tężca i stanów spastycznych o różnej etiologii; stanów padaczkowych, stanów drgawkowych w przebieg zatruć oraz drgawek gorączkowych; w premedykacji – przygotowanie do zabiegów chirurgicznych i uciążliwych badań diagnostycznych np. w endoskopii. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia należy określić dla każdego pacjenta indywidualnie. Dorośli W stanach silnego pobudzenia psychotycznego i lęku, występujących w zespołach psychoorganicznych i psychozach: 5 do 10 mg domięśniowo lub dożylnie. Dawkę należy powtórzyć po 4 godzinach. W ostrym zespole abstynencji alkoholowej: początkowo 10 mg, domięśniowo lub dożylnie, a następnie 5 do 10 mg po 3 do 4 godzinach. W ostrych stanach spastycznych mięśni: 5 do 10 mg, domięśniowo lub dożylnie. Dawkę można powtórzyć po 4 godzinach. W tężcu: 0,1 do 0,3 mg/kg mc. co 4 godziny, we wstrzyknięciach dożylnych lub w dawce 3 do 10 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 24 godziny. Ilość dawek zależy od odpowiedzi pacjenta na lek. W stanach padaczkowych, podczas drgawek w przebiegu zatrucia oraz drgawek gorączkowych: 0,15 do 0,25 mg/kg mc. (zwykle 10 do 20 mg) we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowo. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie Jeśli jest to konieczne, dawkę można powtórzyć po 30 – 60 minutach. Po opanowaniu ataków w celu zapobiegania powtórnym atakom diazepam można podać we wlewie dożylnym w dawce maksymalnej 3 mg/kg mc. na dobę. W premedykacji: 0,1 do 0,2 mg kg/mc. Dzieci W stanach padaczkowych, podczas drgawek w przebiegu zatrucia, podczas drgawek gorączkowych: 0,2 do 0,3 mg/kg mc. dożylnie lub domięśniowo lub 1 mg na każdy rok życia. Jeśli po 5 minutach nie nastąpi poprawa dawkę można powtórzyć. Z uwagi na zawartość alkoholu benzylowego produktu nie powinno się podawać wcześniakom i noworodkom (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej wrażliwi na leki działające na ośrodkowy układ nerwowy. Stosowane dawki nie powinny przekraczać połowy dawki zalecanej dla pacjentów dorosłych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie Może być konieczne zmniejszenie dawki leku. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od stopnia niewydolności chorego narządu. Czas leczenia Czas leczenia diazepamem należy ograniczyć do minimum. Sposób podawania Wstrzyknięcia domięśniowe Roztwór produktu Neorelium należy wstrzykiwać głęboko, w duże grupy mięśni (lek wchłania się stosunkowo powoli). Wstrzyknięcia dożylne Roztwór produktu Neorelium należy podawać powoli (maksymalnie 1 ml na minutę) w duże żyły podłokciowe. Infuzja dożylna Przygotowany roztwór produktu Neorelium należy podawać powoli. Zbyt szybkie dożylne podanie leku może spowodować zahamowanie czynności oddechowej i spadek ciśnienia tętniczego. Przygotowanie roztworów, patrz punkt 6.6. Z wyjątkiem stanów nagłych, podczas podawania dożylnego leku powinna zawsze być obecna druga osoba; zawsze powinien być też dostępny zestaw do resuscytacji. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dawkowanie Zaleca się, by pacjenci pozostawali pod nadzorem lekarza, co najmniej godzinę od podania leku. W domu pacjentowi powinna zawsze towarzyszyć odpowiedzialna osoba dorosła. Należy poinformować pacjenta o zakazie prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych przez 24 godziny po podaniu leku. Zazwyczaj nie należy rozcieńczać produktu. Wyjątek stanowi podawanie produktu w powolnym wlewie dożylnym w dużej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu lub glukozy w leczeniu tężca i stanu padaczkowego. Nie należy rozcieńczać więcej niż 40 mg (8 ml roztworu) w 500 ml roztworu do wlewu. Roztwór należy przygotować bezpośrednio przed podaniem i zużyć w ciągu 6 godzin. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na pochodne benzodiazepin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność oddechowa, niezależnie od przyczyny Zespół bezdechu sennego Ciężka niewydolność wątroby Myasthenia gravis Fobie i natręctwa Przewlekłe psychozy CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne informacje dotyczące efektów obserwowanych po leczeniu benzodiazepinami i innymi lekami działającymi podobnie do benzodiazepin, które należy brać pod uwagę przepisując diazepam. Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem opioidów Jednoczesne stosowanie diazepamu i opioidów może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i zgon. Ze względu na takie ryzyko jednoczesne przepisywanie leków uspokajających, takich jak diazepam lub inne benzodiazepiny, lub leki o podobnym działaniu, z opioidami powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których alternatywne sposoby leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu diazepamu jednocześnie z opioidami, należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz także ogólne zalecenie dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych, depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów (w stosownych przypadkach) o tych objawach (patrz punkt 4.5). Tolerancja Regularne stosowanie przez kilka tygodni może prowadzić do zmniejszenia skuteczności uspakajającego działania benzodiazepin. Uzależnienie Długookresowe stosowanie benzodiazepin może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego. Ryzyko uzależnienia zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia i jest większe u pacjentów uzależnionych od alkoholu lub leków w wywiadzie lub u pacjentów z zaburzeniami osobowości. Bardzo ważne jest regularne monitorowanie takich pacjentów, unikanie rutynowego powtórnego przepisywania leków, oraz stopniowe zmniejszanie dawki. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Objawy odstawienia W przypadku rozwinięcia się uzależnienia, nagłe odstawienie produktu leczniczego powoduje pojawienie się objawów odstawienia, takich jak: bóle głowy, bóle mięśniowe, zwiększony niepokój, napięcie, podniecenie, splątanie, zaburzenia snu, drażliwość. W cięższych przypadkach mogą pojawić się następujące objawy: utrata poczucia rzeczywistości, zaburzenia osobowości, nadwrażliwość na dźwięk, drętwienie i mrowienie kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas, dotyk, omamy, drgawki padaczkowe. Zjawisko „z odbicia” i niepokój Podczas odstawiania diazepamu przejściowo może pojawić się zjawisko „z odbicia” – nasilenie objawów, które były przyczyną zastosowania benzodiazepin. Mogą temu towarzyszyć inne objawy takie jak zmiany nastroju, niepokój, zaburzenia snu i bezsenność. Zjawisko to jest związane z nagłym odstawieniem produktu leczniczego, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjenta na początku leczenia, że leczenie trwa krótko i wyjaśnić konieczność stopniowego zmniejszania dawki. Ważne jest, aby pacjent był świadomy możliwości pojawienia się efektu „z odbicia”, aby zmniejszyć niepokój związany z pojawieniem się takich objawów podczas odstawiania leczenia. W przypadku benzodiazepin o krótkim czasie działania, efekt odstawienia może się pojawić w przerwie między dawkami zwłaszcza wtedy, gdy dawka jest duża. W przypadku benzodiazepin o długim czasie działania należy ostrzec pacjenta przed zmianą na leki krótko działające ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia (patrz punkt 4.8). Niepamięć następcza Diazepam, tak jak inne benzodiazepiny, może wywołać niepamięć następczą, która może pojawić się po zastosowaniu dawek terapeutycznych, a ryzyko jej pojawienia jest większe przy wyższych dawkach. Objawom niepamięci może towarzyszyć zachowanie nieadekwatne do sytuacji. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Niepamięć następcza występuje najczęściej po kilku godzinach od przyjęcia produktu leczniczego i dlatego, aby zmniejszyć ryzyko związane z jej wystąpieniem, pacjent powinien mieć zapewniony 7-8 godzinny nieprzerwany sen (patrz punkt 4.8). Reakcje psychiczne i paradoksalne Podczas stosowania benzodiazepin obserwowano reakcje, takie jak niepokój, pobudzenie, drażliwość, agresja, złość, wściekłość, urojenia, koszmary senne, halucynacje, psychozy, zaburzenia osobowości i inne niepożądane skutki dotyczące zachowania. Jeśli pojawi się którykolwiek z powyższych objawów należy przerwać leczenie. Prawdopodobieństwo pojawienia się takich objawów jest większe u dzieci i pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Specyficzne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku i osłabieni powinni otrzymywać mniejszą dawkę (patrz punkt 4.2) ze względu na możliwość nasilenia się działań niepożądanych, głównie zaburzeń orientacji i koordynacji ruchowej (upadki, urazy). CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową powinni również otrzymywać mniejszą dawkę ze względu na możliwość wystąpienia depresji oddechowej. Stosowanie benzodiazepin nie jest wskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w związku z ryzykiem wystąpienia encefalopatii. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy podjąć typowe środki ostrożności. Okres półtrwania diazepamu u tych osób nie ulega zmianie, zatem dostosowanie dawki nie jest wymagane u takich pacjentów. Benzodiazepiny nie są wskazane w leczeniu zaburzeń psychotycznych. Benzodiazepin nie należy stosować w monoterapii depresji lub lęku związanego z depresją. Monoterapia tymi lekami może nasilić tendencje samobójcze. Diazepam należy ostrożnie podawać pacjentom z porfirią, miastenią, uzależnieniem od alkoholu, miażdżycą. Diazepam należy ostrożnie wstrzykiwać pacjentom, u których spadek ciśnienia krwi może prowadzić do powikłań sercowo-naczyniowych lub mózgowych. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Produkt Neorelium zawiera glikol propylenowy (E 1520) 455 mg/ml. W zakresie zalecanych dawek diazepamu od 0,1 do 10 mg/kg mc. na dobę zawartość glikolu propylenowego wynosi odpowiednio od 54,6 mg do 910 mg/kg mc. na dobę. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków oraz działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Podczas stosowania dużych dawek lub przedłużonego stosowania glikolu propylenowego zgłaszano różne działania niepożądane, takie jak: hiperosmolarność, kwasicę mleczanową, zaburzenia czynności nerek (ostrą martwicę kanalików nerkowych, ostrą niewydolność nerek, kardiotoksyczność (zaburzenia rytmu serca, hipotensja), zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (depresja, śpiączka, drgawki), depresję oddechową, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcje hemolityczne (hemoliza w naczyniach krwionośnych), hemoglobinurię lub niewydolność wielonarządową. Dlatego dawki większe niż 500 mg/kg mc. na dobę można podawać dzieciom w wieku poniżej 5 lat po indywidualnym rozważeniu każdego przypadku. Działania niepożądane są zwykle odwracalne po zaprzestaniu stosowania glikolu propylenowego. W bardzo ciężkich przypadkach może być konieczna hemodializa. Konieczna jest kontrola lekarska. Produkt Neorelium zawiera 12,5% v/v etanolu (tj. 100 mg/ml). CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Należy o tym pamiętać podając lek dzieciom lub kobietom w ciąży lub karmiących piersią oraz pacjentom z grupy ryzyka tj. z niewydolnością wątroby, padaczką lub z chorobą alkoholową. Produkt Neorelium zawiera alkohol benzylowy 15,5 mg/ml. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tzw. ”gasping syndrome”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której mogą wystąpić objawy toksyczności jest nieznana. Zwiększone ryzyko u małych dzieci z powodu kumulacji. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Produkt Neorelium zawiera kwas benzoesowy (E 210) 1 mg/ml oraz benzoesan sodu (E 211) 49 mg/ml. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko wystąpienia żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej). CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów otrzymujących pozajelitowo leki hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego w skojarzeniu z dożylnie podawanym diazepamem, może wystąpić zahamowanie oddychania i krążenia. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci w podeszłym wieku. Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm utleniania diazepamu zachodzi przy udziale izoenzymów CYP3A oraz CYP2C19. Leki wpływające na aktywność tych cytochromów mogą modyfikować działanie diazepamu. Cymetydyna, ketokonazol, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, które są inhibitorami CYP3A i CYP2C19 mogą prowadzić do zwiększonego i przedłużonego działania uspakajającego. Badania wykazały, że diazepam wpływa na metaboliczną eliminację fenytoiny. Interakcje farmakodynamiczne Opioidy Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak diazepam lub inne benzodiazepiny, lub leki o podobnym działaniu do benzodiazepin, z opioidami, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu dodatkowego, sumującego się depresyjnego działania na OUN. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Interakcje Dawka i czas ich jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4). Nasilenie działania uspokajającego, wpływu na układ oddechowy oraz parametry hemodynamiczne obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin z lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, takimi jak: leki antypsychotyczne, leki przeciwlękowe/uspokajające, przeciwdepresyjne, nasenne, przeciwpadaczkowe, narkotyczne leki przeciwbólowe, znieczulające, przeciwhistaminowe, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe, alkohol. Pacjenci przyjmujący diazepam nie powinni pić alkoholu (patrz punkt 4.4). Diazepam wchodzi w interakcje z lewodopą (powodując osłabienie jej działania). CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie leku u kobiet w ciąży, zwłaszcza w I i w III trymestrze, jest dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy jego zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a stosowanie bezpieczniejszego odpowiednika jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Stosowanie diazepamu w ostatnim trymestrze ciąży lub okresie okołoporodowym może spowodować u noworodka obniżenie temperatury ciała, ciśnienia, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia oddychania u płodu i noworodka oraz osłabienie odruchu ssania. U dzieci matek przyjmujących przewlekle benzodiazepiny w późnym okresie ciąży rozwija się uzależnienie fizyczne oraz istnieje ryzyko pojawienia się objawów zespołu odstawiennego po urodzeniu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, by zgłosiły się do lekarza w razie planowania zajścia w ciążę lub podejrzenia o ciążę. Karmienie piersi? W trakcie terapii diazepamem nie należy karmić piersią. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Jeżeli zachodzi konieczność podania leku matce karmiącej piersią, należy odstawić dziecko od piersi. Płodność Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie oraz dane epidemiologiczne wskazują na teratogenny wpływ diazepamu. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenta należy poinformować, że podczas leczenia diazepamem zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych może być ograniczona z powodu możliwości wystąpienia senności, niepamięci, zaburzeń czujności i dlatego podczas terapii nie powinno się prowadzić samochodu ani obsługiwać maszyn. Jeśli czas trwania snu jest niewystarczający, prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzonej czujności może być zwiększone. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Ilość i nasilenie działań niepożądanych zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta oraz dawki – z reguły mają łagodny charakter i ustępują po odstawieniu leku. Częstość działań niepożądanych pojawiających się po zastosowaniu produktu leczniczego określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: zaburzenia w składzie morfologicznym krwi Reakcje nadwrażliwości Zaburzenia układu immunologicznego bardzo rzadko: rekacje anafilaktyczne Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana: alergiczne reakcje skórne (wysypki, świąd, pokrzywka) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: brak apetytu Zaburzenia psychiczne Częstość nieznana: reakcje paradoksalne – niepokój psychoruchowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość i agresywność, drżenie mięśniowe, drgawki. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Działania niepożądane Reakcje paradoksalne najczęściej występują po spożyciu alkoholu, u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z chorobami psychicznymi. Częstość nieznana: uzależnienie psychiczne i fizyczne może rozwinąć się podczas leczenia diazepamem w dawkach terapeutycznych. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać zespół odstawienia. Pacjenci nadużywający alkoholu lub leków są bardziej podatni na rozwinięcie uzależnienia. Podczas leczenia diazepamem może ujawnić się wcześniej istniejąca, niezdiagnozowana depresja. Zaburzenia układu nerwowego Częstość nieznana: senność, spowolnienie reakcji, ból i zawroty głowy, stany splątania i dezorientacji, ataksja. Działania te występują najczęściej na początku leczenia, u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4) i z reguły ustępują w czasie trwania dalszej kuracji. W przypadku nasilenia tych reakcji odpowiednie zmniejszenie dawki zwykle zmniejsza nasilenie i częstość ich występowania. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Działania niepożądane Niekiedy, tak jak i po innych benzodiazepinach, zwłaszcza po dużych dawkach może pojawić się dyzartria z mową zamazaną i nieprawidłowym wymawianiem, zaburzenia pamięci, zaburzenia libido. Zaburzenia oka Częstość nieznana: zaburzenia widzenia (niewyraźne, podwójne widzenie) Zaburzenia serca Częstość nieznana: bradykardia, ból w klatce piersiowej Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: nieznaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: nudności, dolegliwości żołądkowe, uczucie suchości w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: niewielkie podwyższenie aktywności aminotransferazy, zaburzenia czynności wątroby z wystąpieniem żółtaczki Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana: drżenie mięśni, zwiotczenie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstość nieznana: zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: zaburzenia miesiączkowania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częstość nieznana: ogólne osłabienie, omdlenia. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Działania niepożądane Po szybkim podaniu dożylnym obserwowano zahamowanie krążenia i oddechu. Utrzymywanie pacjenta w pozycji leżącej przez cały czas trwania wstrzyknięcia lub infuzji dożylnej i przestrzeganie zalecanej szybkości podawania diazepamu prawie całkowicie eliminuje tego typu powikłania (patrz punkt 4.3. i 6.6.). Niekiedy w miejscu podania może dojść do zapalenia żyły. Podczas podań domięśniowych często pojawia się ból, a niekiedy rumień w miejscu podania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Działania niepożądane Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu benzodiazepin zwykle mogą wystąpić: senność, niezborność ruchów, upośledzenie wymowy i oczopląs. Przedawkowanie diazepamu rzadko zagraża życiu, jeśli produkt leczniczy przyjęto jako jedyny, ale może prowadzić do osłabienia odruchów, bezdechu, obniżenia ciśnienia, depresji krążeniowej i oddechowej oraz śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, zdarza się jednak, że trwa dłużej i powtarza się, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Działanie depresyjne na układ oddechowy jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. Postępowanie Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i wprowadzać środki wspomagające, których wymaga stan kliniczny pacjenta. W razie konieczności, w przypadku pojawienia się objawów niewydolności oddechowo-krążeniowej należy zastosować leczenie objawowe. Dalszemu wchłanianiu się produktu leczniczego można zapobiec przez podanie w ciągu 1-2 godzin węgla aktywowanego. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Przedawkowanie Śpiącym pacjentom, którym podano węgiel, należy zapewnić drożność dróg oddechowych. W przypadku ciężkiej depresji OUN należy rozważyć podanie antagonisty benzodiazepin, flumazenilu, ale tylko w ściśle monitorowanych warunkach. Flumazenil ma krótki okres półtrwania (około 1 godziny) i dlatego pacjenci, którym podano flumazenil wymagają monitorowania po zakończeniu jego działania. Flumazenil należy stosować z dużą ostrożnością w przypadku jednoczesnego podawania leków obniżających próg drgawkowy (np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych). W celu zapoznania się z dalszymi zaleceniami dotyczącymi prawidłowego stosowania flumazenilu, należy zapoznać się z materiałami dotyczącymi tego leku. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne: Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, anksjolityki, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC N 05 BA 01 Diazepam należy do grupy pochodnych 1,4-benzodiazepiny. Działa hamująco na wiele struktur ośrodkowego układu nerwowego (mózg, móżdżek, układ limbiczny, podwzgórze, rdzeń kręgowy). Mechanizm działania diazepamu jest w dużym stopniu związany z kwasem gamma-aminomasłowym (GABA) oraz kompleksem receptorowym, w skład, którego wchodzi kanał chlorkowy, receptor GABA-A i receptor benzodiazepinowy. Diazepam stymuluje wiązanie GABA z receptorem GABA-A i zwiększa biologiczny efekt działania GABA (pośrednika w działaniu diazepamu). Aktywacja receptora GABA-A prowadzi do nasilenia wnikania jonów Cl¯ do neuronu i jego hiperpolaryzację, a w efekcie do zahamowania czynności komórki nerwowej. Diazepam charakteryzuje się silnymi właściwościami przeciwlękowymi, uspokajającymi, przeciwdrgawkowymi. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Działa również nasennie i zmniejsza napięcie mięśni szkieletowych. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po dożylnym podaniu diazepamu w dawce 5 mg/ml maksymalne stężenie we krwi występuje po 5 minutach i wynosi około 150-400 ng/ml. Uzyskiwane stężenia diazepamu we krwi po podaniu domięśniowym są zwykle niższe w porównaniu do podania dożylnego. Dystrybucja Diazepam wiąże się z białkami krwi w 95-99%. Objętość dystrybucji wynosi około 0,95-2 l/kg i jej wartość zależy od wieku pacjenta. Diazepam wykazuje duże powinowactwo do tkanki tłuszczowej. Przenika przez barierę krew/płyn mózgowo-rdzeniowy, barierę łożyska i do mleka matki. Metabolizm Diazepam jest metabolizowany w wątrobie. W wyniku tego procesu powstają aktywne metabolity: N-dezmetylodiazepam (nordiazepam), temazepam, oksazepam, które następnie ulegają sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Eliminacja Okres półtrwania dla diazepamu wynosi od około 24 do 48 godzin. Diazepam i jego metabolity są wydalane głównie z moczem. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustna dawka LD50 diazepamu wynosi 720 mg/kg mc. dla myszy i 1240 mg/kg mc. dla szczurów. Badania dotyczące wpływu diazepamu na rozmnażanie zostały przeprowadzone na szczurach, którym podawano lek w doustnej dawce wynoszącej 1, 10, 80 i 100 mg/kg mc. na dobę. U szczurów otrzymujących diazepam w dawce 100 mg/kg mc. na dobę stwierdzono zmniejszenie płodności samic i większy odsetek śmiertelności potomstwa w okresie laktacji. Po zastosowaniu dawek poniżej 100 mg/kg mc. na dobę nie zaobserwowano zwiększonej śmiertelności potomstwa. Diazepam podawany doustnie w dawkach 1, 10 i 80 mg/kg mc. na dobę nie wykazywał działania teratogennego na płód. Natomiast po zastosowaniu diazepamu w dawce 100 mg/kg mc. stwierdzono w kilku przypadkach u potomstwa wady wrodzone układu szkieletowego. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glikol propylenowy (E 1520) Etanol 96% Alkohol benzylowy Sodu benzoesan (E 211) Kwas benzoesowy (E 210) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Neorelium nie należy mieszać z innymi lekami w roztworze do infuzji lub w jednej strzykawce. 6.3 Okres ważności Roztwór w ampułce przed otwarciem: 3 lata Roztwór po otwarciu ampułki: Roztwór należy przygotować bezpośrednio przed podaniem i zużyć w ciągu 6 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki ze szkła bezbarwnego w tekturowym pudełku. 50 ampułek po 10 mg diazepamu w 2 ml roztworu (5 mg/ml). CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Sposób podawania Wstrzyknięcia domięśniowe: Zawartość ampułki wstrzykiwać powoli, głęboko, w duże grupy mięśni (lek wchłania się stosunkowo powoli). Wstrzyknięcia dożylne: Zawartość ampułki wstrzykiwać powoli z szybkością 0,5-1 ml (2,5 – 5 mg) na minutę. Zbyt szybkie dożylne podanie leku grozi zahamowaniem oddechu i spadkiem ciśnienia tętniczego. Infuzja dożylna: Zazwyczaj nie należy rozcieńczać produktu. Wyjątek stanowi podawanie produktu w powolnym wlewie dożylnym w dużej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu lub glukozy w leczeniu tężca i stanu padaczkowego. Zawartość ampułki (10 mg/2 ml) rozcieńczyć w co najmniej 50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. CHPL leku Neorelium, roztwór do wstrzykiwań, 5 mg/ml Dane farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać więcej niż 40 mg (8 ml roztworu – 4 ampułki) w 500 ml 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Roztwór należy przygotować bezpośrednio przed podaniem i zużyć w ciągu 6 godzin. Do przygotowania roztworów należy używać szklanych butelek. Ponad 50% diazepamu z roztworu może ulec adsorpcji na ściankach plastikowych pojemników z roztworem do wlewu. Adsorpcja na plastikowych rurkach zestawu do wlewu może powodować początkowe znaczne zmniejszenie stężenia podawanego diazepamu, które następnie powoli zwiększa się w ciągu kilku godzin. Szybkość wlewu należy często dostosowywać do aktualnego stanu pacjenta. Niekiedy podczas rozcieńczania leku może powstać zmętnienie, znikające po kilku minutach. Jeśli zmętnienie nie zniknie, leku nie należy podawać. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RELANIUM, 2 mg/5 ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 5 ml zawiesiny zawiera 2 mg diazepamu, 100 g zawiesiny zawiera 31,25 mg diazepamu (Diazepamum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: metylu parahydroksybenzoesan (E218), propylu parahydroksybenzoesan (E216), czerwień koszenilowa (E124), sacharoza, etanol 96%. Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna. Różowa zawiesina o konsystencji lepkiego syropu, o zapachu i smaku owocowym. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Diazepam jest stosowany w krótkotrwałym (2 do 4 tygodni) leczeniu stanów lękowych, które mogą być także związane z bezsennością; jako lek uspokajający i środek do premedykacji; w leczeniu objawów nagłego odstawienia alkoholu; pomocniczo w leczeniu niektórych typów padaczki, np. drgawki kloniczne mięśni; w leczeniu stanów zwiększonego napięcia mięśniowego. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podanie doustne. 5 ml zawiesiny zawiera 2 mg diazepamu. Dawkowanie W celu uzyskania optymalnego działania produktu, należy starannie określić dawkowanie indywidualnie dla każdego pacjenta. Leczenie należy rozpocząć od najmniejszej skutecznej dawki odpowiedniej do konkretnego stanu. Dzieci powyżej 1. roku życia: W stanach lękowych, stanach zwiększonego napięcia mięśniowego lub jako środek przeciwdrgawkowy: 1 mg do 2,5 mg 3 do 4 razy na dobę lub 0,04 do 0,2 mg/kg mc. 3 do 4 razy na dobę. Dawkę można stopniowo zwiększać w zależności od skuteczności i nasilenia działań niepożądanych. Dorośli: Stany lękowe: 2 do 10 mg 2 do 4 razy na dobę. Bezsenność związana ze stanami lękowymi: 5 do 15 mg na dobę przed zaśnięciem. Leczenie objawów nagłego odstawienia alkoholu: 10 mg 3 do 4 razy w pierwszych 24 godzinach, następnie dawkę można zmniejszyć do 5 mg 3 do 4 razy na dobę. Jako środek do premedykacji: 5 do 15 mg przed zabiegiem. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Dawkowanie Stany zwiększonego napięcia mięśniowego: 2 do 15 mg na dobę w dawkach podzielonych. Jako lek przeciwdrgawkowy: 2 do 10 mg 2 do 4 razy na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów osłabionych stosuje się mniejsze dawki (podawać początkowo dawkę 2 mg raz lub dwa razy na dobę i stopniowo zwiększać, w zależności od reakcji pacjenta i tolerancji, do uzyskania koniecznej dawki). Pacjenci z niewydolnością wątroby U pacjentów z niewydolnością wątroby należy stosować mniejsze dawki. Czas leczenia Czas leczenia diazepamem powinien być jak najkrótszy (patrz punkt 4.4) w zależności od wskazań i nie powinien być dłuższy niż 4 tygodnie. Nie należy wydłużać tych okresów bez ponownej oceny stanu pacjenta. Przed użyciem wstrząsnąć do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Do opakowania dołączona jest skalowana miarka. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne leki z grupy benzodiazepin lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Myasthenia gravis. Ciężka niewydolność oddechowa, zaburzenia oddychania. Zespół bezdechu sennego. Ciężka niewydolność wątroby. Fobie lub natręctwa. Przewlekłe psychozy. Ostre zatrucie alkoholem, opioidami, środkami nasennymi, neuroleptykami i solami litu. Zaburzenia świadomości. Wstrząs. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Nie stosować u dzieci poniżej 1. roku życia. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie alkoholu/leków działających depresyjnie na OUN. Należy unikać jednoczesnego stosowania diazepamu z alkoholem lub lekami działającymi depresyjnie na OUN. Jednoczesne ich stosowanie może nasilić działanie kliniczne diazepamu, powodując ciężkie objawy uspokojenia polekowego oraz istotne klinicznie zahamowanie czynności układu oddechowego lub układu krążenia (patrz punkt 4.5). Nadużywanie alkoholu lub leków bądź narkotyków w wywiadzie. Diazepam należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub leków bądź narkotyków. U osób z alkoholizmem i uzależnieniem od leków w wywiadzie, należy unikać stosowania (lub ograniczyć czas stosowania). Podczas stosowania leku nie należy pić alkoholu, ponieważ alkohol nasila działanie diazepamu. Tolerancja. Regularne stosowanie przez kilka tygodni może prowadzić do zmniejszenia skuteczności nasennego działania benzodiazepin. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Specjalne środki ostrozności Uzależnienie. Stosowanie benzodiazepin może powodować uzależnienie fizyczne i psychiczne. Ryzyko uzależnienia wzrasta wraz z dawką i czasem trwania leczenia i jest większe u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub leków bądź narkotyków oraz u pacjentów z zaburzeniami osobowości. Bardzo ważne jest regularne monitorowanie takich pacjentów, należy unikać rutynowego powtórnego przepisywania leków, a leczenie należy odstawić stopniowo. Czas trwania leczenia diazepamem nie powinien być dłuższy niż 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Objawy odstawienne. W przypadku rozwinięcia się uzależnienia fizycznego, nagłe przerwanie leczenia diazepamem może prowadzić do wystąpienia objawów odstawiennych, takich jak: bóle głowy, bóle mięśni, nasilony lęk, napięcie, niepokój ruchowy, stan splątania, drażliwość. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Specjalne środki ostrozności W ciężkich przypadkach mogą wystąpić objawy, takie jak: derealizacja (odczuwanie nierealności otoczenia), depersonalizacja (poczucie niepewności lub nierealności własnej osoby), nadwrażliwość na dźwięk, drętwienie i uczucie mrowienia kończyn, nadwrażliwość na światło, hałas i dotyk, omamy lub napady padaczkowe. W celu uniknięcia lub zmniejszenia objawów z odstawienia należy stopniowo redukować dawki diazepamu. Bezsenność i lęk jako efekt „z odbicia”. Podczas odstawiania leczenia, przejściowo może pojawić się efekt „z odbicia”, polegający na nawrocie w nasilonej formie objawów, które były przyczyną zastosowania benzodiazepin. Mogą temu towarzyszyć objawy, takie jak: zmiany nastroju, lęk, zaburzenia snu i niepokój ruchowy. Ponieważ ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych oraz efektu „z odbicia” jest wyższe w przypadku nagłego odstawienia produktu leczniczego, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu. Czas leczenia. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Specjalne środki ostrozności Dobrze jest poinformować pacjenta na początku leczenia, że czas trwania leczenia będzie możliwie jak najkrótszy i wyjaśnić konieczność stopniowego zmniejszania dawki. Ważne jest aby pacjent był świadomy możliwości pojawienia się efektu „z odbicia”, aby zmniejszyć niepokój związany z pojawieniem się takich objawów podczas odstawiania leczenia. W przypadku benzodiazepin o krótkim czasie działania, objawy odstawienne mogą się pojawić w przerwie między dawkami zwłaszcza wtedy, gdy dawka jest duża. W przypadku stosowania benzodiazepin o długim czasie działania należy ostrzec pacjenta przed zmianą na benzodiazepiny krótko działające ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkt 4.8). Niepamięć następcza. Należy pamiętać, że benzodiazepiny mogą wywołać niepamięć następczą, która może wystąpić po zastosowaniu dawek terapeutycznych, a ryzyko jej pojawienia jest większe przy wyższych dawkach. Objawom niepamięci może towarzyszyć zachowanie nieadekwatne do sytuacji. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Specjalne środki ostrozności Niepamięć następcza występuje najczęściej po kilku godzinach od przyjęcia produktu leczniczego i dlatego, aby zmniejszyć ryzyko, pacjent powinien mieć zapewniony 7-8 godzinny nieprzerwany sen (patrz punkt 4.8). Reakcje psychiczne i paradoksalne. Po zastosowaniu benzodiazepin obserwowano reakcje, takie jak: niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresywność, urojenia, napady złości, koszmary senne, omamy, psychozy, nietypowe zachowanie i inne zaburzenia zachowania. W przypadku wystąpienia powyższych objawów należy przerwać podanie leku. Prawdopodobieństwo pojawienia się takich objawów jest większe u dzieci i osób w podeszłym wieku. Specjalne grupy pacjentów U dzieci nie należy stosować benzodiazepin bez starannej oceny konieczności ich zastosowania. Czas trwania leczenia należy ograniczyć do minimum. Pacjenci w podeszłym wieku i osłabieni powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę (patrz punkt 4.2). CHPL leku o rpl_id: 100057793 Specjalne środki ostrozności Ze względu na działanie miorelaksacyjne istnieje ryzyko upadków oraz złamań kości stawu biodrowego u osób w podeszłym wieku. Ostrożnie stosować u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na ryzyko wystąpienia niepamięci następczej. Pacjenci z przewlekłą niewydolnością oddechową powinni również otrzymywać mniejszą dawkę ze względu na możliwość wystąpienia depresji oddechowej. Stosowanie benzodiazepin nie jest wskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w związku z ryzykiem wystąpienia encefalopatii. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby może być konieczność zmniejszenia dawkowania. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy podjąć typowe środki ostrożności. Okres półtrwania diazepamu nie ulega zmianie przy niewydolności nerek, zatem dostosowanie dawki nie jest wymagane u takich pacjentów. Benzodiazepiny nie są wskazane w leczeniu zaburzeń psychotycznych. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Specjalne środki ostrozności Benzodiazepiny nie powinny być stosowane w monoterapii depresji lub lęku związanego z depresją (monoterapia tymi lekami może nasilać tendencje samobójcze). W przypadku utraty bliskich lub żałoby benzodiazepiny mogą utrudniać przystosowanie psychiczne. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami osobowości, u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem, z przewlekłymi stanami skurczowymi oskrzeli, w niewydolności krążenia i u pacjentów z niedociśnieniem. Ponieważ stwierdzono pojedyncze przypadki neutropenii i żółtaczki wskazane jest wykonanie badań krwi i czynności wątroby podczas leczenia. Produkt leczniczy zawiera 0,6% v/v etanolu (alkoholu), tzn. 181,5 mg etanolu na dawkę (15 mg diazepamu), co jest równoważne 4,5 ml piwa, 1,9 ml wina na dawkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Należy wziąć pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Produkt zawiera sacharozę. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Specjalne środki ostrozności Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera 6,8 g sacharozy na dawkę 10 mg diazepamu (25 ml zawiesiny). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą. Produkt zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), propylu parahydroksybenzoesan (E216) i czerwień koszenilowa (E124). Może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). CHPL leku o rpl_id: 100057793 Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm oksydacyjny diazepamu zachodzi przy udziale izoenzymów CYP3A oraz CYP2C19. Powstałe metabolity, oksazepam i temazepam ulegają następnie sprzęganiu z kwasem glukuronowym. Leki wpływające na aktywność izoenzymów CYP3A i/lub CYP2C19 mogą zmieniać farmakokinetykę diazepamu. Leki, takie jak: cymetydyna, ketokonazol, fluwoksamina, fluoksetyna, omeprazol, które są inhibitorami CYP3A i CYP2C19 mogą prowadzić do nasilenia i przedłużenia działania uspakajającego. Istnieją również doniesienia, że diazepam wpływa na metaboliczną eliminację fenytoiny. Cyzapryd może prowadzić do czasowego wzrostu działania uspokajającego doustnych benzodiazepin ze względu na zwiększenie ich wchłaniania. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Interakcje Interakcje farmakodynamiczne Nasilenie działania uspokajającego, wpływu na układ oddechowy oraz parametry hemodynamiczne obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin z lekami działającymi depresyjnie na OUN, takimi jak: leki antypsychotyczne, leki przeciwlękowe/uspokajające, przeciwdepresyjne, nasenne, przeciwpadaczkowe, opioidowe leki przeciwbólowe, znieczulające, przeciwhistaminowe, a także z alkoholem. Pacjenci przyjmujący diazepam nie powinni pić alkoholu (patrz punkt 4.4). Diazepam nasila działanie etanolu, dlatego można go spożywać najwcześniej 36 godzin po zażyciu diazepamu. Łączne stosowanie etanolu i diazepamu może wywołać upojenie, które jest niezależne od rodzaju i ilości spożytego alkoholu. Premedykacja diazepamem może zmniejszyć dawkę pochodnych fentanylu potrzebnych do wywołania znieczulenia i skrócenie czasu koniecznego do uzyskania utraty świadomości. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Interakcje Leki przeciwpadaczkowe Badania farmakokinetyczne dotyczące potencjalnych interakcji diazepamu z lekami przeciwpadaczkowymi dostarczyły sprzecznych wyników. Obserwowano zarówno zmniejszenie, jak i zwiększenie, a także brak zmian stężenia leku. Połączenie fenobarbitalu stosowanego jednocześnie z diazepamem może wykazywać addycyjny efekt na OUN. Wymagana jest szczególna ostrożność podczas ustalania dawki w początkowym okresie leczenia. Działania niepożądane mogą być bardziej wyraźne w przypadku pochodnych hydantoiny lub barbituranów. Istnieją doniesienia o wypieraniu diazepamu z połączeń z białkami osocza przez walproinian sodu (wzrost stężenia diazepamu w surowicy: zwiększone ryzyko wystąpienia senności). Opioidowe leki przeciwbólowe W przypadku opioidowych leków przeciwbólowych może dojść do nasilenia działania euforyzującego, co może prowadzić do nasilenia uzależnienia psychicznego. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Interakcje Patrz punkt 4.9 – ostrzeżenia dotyczące innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Hydroksymaślan sodu Należy unikać równoczesnego stosowania z diazepamem (nasila działanie hydroksymaślanu sodu). Inhibitory proteazy HIV Należy unikać równoczesnego stosowania z diazepamem (zwiększone ryzyko przedłużonej sedacji) – patrz poniżej Zydowudyna. Inne leki zwiększające działanie uspakajające diazepamu Lofeksydyna Nabilon Disulfiram Leki zwiotczające mięśnie – baklofen i tyzanidyna Leki przeciwnadciśnieniowe, rozszerzające naczynia i moczopędne Nasilenie działania hipotensyjnego w połączeniu z inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE), alfa-adrenolitykami, antagonistami receptora angiotensyny II, blokerami kanału wapniowego, lekami blokującymi neurony adrenergiczne, beta-adrenolitykami, moksonidyną, azotanami, hydralazyną, minoksydylem, nitroprusydkiem sodu i lekami moczopędnymi. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Interakcje Nasilenie działania uspakajającego w połączeniu z alfa-adrenolitykami lub moksonidyną. Leki zobojętniające sok żołądkowy Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające wodorotlenek magnezu i glinu podawane z diazepamem mogą opóźniać jego wchłanianie, ale nie wpływają na zaabsorbowaną ilość, dlatego po podaniu pojedynczym mogą wpływać na szybkość działania, natomiast nie mają wpływu na stężenie we krwi po podaniu wielokrotnym. Leki dopaminergiczne Możliwe działanie antagonistyczne wobec lewodopy. Zydowudyna Diazepam zwiększa klirens zydowudyny. Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny Mogą nasilać działanie diazepamu poprzez hamowanie jego metabolizmu. Teofilina Przyspiesza metabolizm diazepamu i może osłabiać jego działanie. Kofeina Jednoczesne stosowanie może osłabić działanie uspakajające i przeciwlękowe diazepamu. Ryfampicyna Jednocześnie stosowana ryfampicyna może nasilić eliminację diazepamu – może być konieczne dostosowanie dawek leku. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Interakcje Izoniazyd Może hamować wydalanie diazepamu i zwiększać stężenie diazepamu w surowicy. Digoksyna Diazepam podawany równocześnie z digoksyną może zmniejszać jej wydalanie przez nerki, a tym samym zwiększać jej toksyczność. Antykoagulanty Zmniejszają wiązanie diazepamu i desmetylodiazepamu z białkami osocza i powodują zwiększenie stężenia wolnej frakcji leku. Sok grejpfrutowy Hamowanie CYP3A4 może zwiększać stężenie diazepamu w osoczu (możliwe nasilenie sedacji i amnezji). Ta interakcja może mieć niewielkie znaczenie u osób zdrowych, ale nie jest jasne, czy inne czynniki, takie jak podeszły wiek czy marskość wątroby nie zwiększą ryzyka wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach z zastosowaniem benzodiazepin wykazały niewielki wpływ na płód, w kilku badaniach odnotowano późne zaburzenia zachowania u potomstwa narażonego w okresie życia płodowego. Nie należy stosować produktu leczniczego w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym i ostatnim trymestrze, o ile okoliczności bezwzględnie tego nie wymagają. Diazepam przenika przez łożysko. Stwierdzono, że jego przyjmowanie w pierwszym trymestrze ciąży powoduje wzrost ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. W przypadku przepisywania leku kobietom w wieku rozrodczym, należy poinformować pacjentkę o konieczności skontaktowania się z lekarzem w celu przerwania leczenia w przypadkach, gdy pacjentka planuje ciążę bądź podejrzewa, że jest w ciąży. Jeżeli, w uzasadnionych medycznie przypadkach, diazepam jest podawany w ostatnim trymestrze ciąży lub podczas porodu, z uwagi na działanie farmakologiczne leku należy spodziewać się u noworodka objawów takich jak: hipotermia, hipotonia, nieregularna częstość akcji serca płodu, osłabienie odruchu ssania, umiarkowana depresja oddechowa. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Należy pamiętać, że u noworodków, szczególnie u wcześniaków, układ enzymatyczny uczestniczący w metabolizmie leku nie jest w pełni rozwinięty. U noworodków urodzonych przez matki, które przyjmowały długotrwale benzodiazepiny w ostatniej fazie ciąży, może rozwinąć się uzależnienie fizyczne oraz istnieje ryzyko pojawienia się objawów zespołu odstawiennego w okresie poporodowym. Karmienie piersi? Nie należy stosować w okresie karmienia piersią (lek przenika do mleka matki). CHPL leku o rpl_id: 100057793 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Diazepam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania leku oraz 24 godziny po jego zastosowaniu nie należy prowadzić pojazdów oraz wykonywać prac wymagających dobrej sprawności psychofizycznej. Pacjentów należy pouczyć, że podobnie jak w przypadku wszystkich leków z tej grupy, stosowanie diazepamu może prowadzić do zaburzeń zdolności pacjenta do wykonywania czynności złożonych. Uspokojenie, niepamięć, zaburzenia koncentracji i czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku niedostatecznej ilości snu, prawdopodobieństwo zaburzeń czujności może być zwiększone (patrz punkt 4.5). Należy dodatkowo poinformować pacjentów, że alkohol nasila zaburzenia oraz zalecić unikanie jego spożywania podczas leczenia. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zmęczenie, senność i osłabienie mięśni, które są zazwyczaj zależne od dawki. Działania te występują głównie na początku leczenia i zwykle ustępują w trakcie stosowania produktu leczniczego. Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowana została na podstawie następującej klasyfikacji: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość, trombocytopenia, limfocytoza z eozynofilią. Zaburzenia psychiczne Często: splątanie. Rzadko: euforia, depresja, uczucie oszołomienia, zaburzenia libido (zwiększenie lub zmniejszenie), zwiększone lub zmniejszone łaknienie. Częstość nieznana: ubóstwo emocjonalne, zmniejszenie czujności. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Działania niepożądane Mogą wystąpić reakcje paradoksalne, takie jak: niepokój ruchowy, pobudzenie, drażliwość, agresywność, urojenia, gniew, koszmary senne, omamy, psychozy, nietypowe zachowanie i inne zburzenia zachowania związane ze stosowanie benzodiazepin. W razie ich wystąpienia należy przerwać stosowanie leku. Objawy te występują częściej u dzieci i osób w podeszłym wieku. Przewlekłe stosowanie (nawet w dawkach terapeutycznych) może prowadzić do uzależnienia fizycznego – nagłe przerwanie może wywołać zespół odstawienny lub efekt „z odbicia” (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania benzodiazepin (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle i zawroty głowy, zmniejszenie sprawności intelektualnej, dyzartria, zmęczenie, senność. Rzadko: nadpobudliwość, niepokój, bezsenność i zaburzenia snu, zaburzenia czucia, zaburzenia pamięci (niepamięć następcza może wystąpić przy stosowaniu dawek terapeutycznych, ryzyko wzrasta przy większych dawkach). CHPL leku o rpl_id: 100057793 Działania niepożądane Objawom niepamięci może towarzyszyć nietypowe zachowanie. Częstość nieznana: ataksja (niezborność ruchowa), niewyraźna mowa, drżenie. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: podwójne widzenie, niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia serca Rzadko: przyspieszenie czynności serca. Częstość nieznana: niewydolność serca, w tym zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia naczyniowe Częstość nieznana: niedociśnienie, depresja krążeniowa. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: zaburzenia oddychania. Częstość nieznana: depresja oddechowa, w tym niewydolność oddechowa. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, suchość błon śluzowych jamy ustnej. Częstość nieznana: nadmierne wydzielanie śliny i inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: żółtaczka. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: zaczerwienienie twarzy, wysypki skórne, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: zwiększenie napięcia mięśniowego, osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: krwiomocz, nietrzymanie moczu. Częstość nieznana: zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zaburzenia miesiączkowania. Badanie diagnostyczne Rzadko: obniżenie ciśnienia tętniczego. Częstość nieznana: nieregularna częstość akcji serca, zwiększenie aktywności transaminaz i fosfatazy alkalicznej. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana: zwiększone ryzyko upadków i złamań zaobserwowano pacjentów w podeszłym wieku stosujących benzodiazepiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania Po przedawkowaniu benzodiazepin zwykle mogą wystąpić: zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, zaburzenia oddychania, narastająca senność, splątanie, spowolnienie ruchowe, dyzartria, podwójne widzenie, niekiedy podniecenie ruchowe, ataksja (niezborność ruchowa) i oczopląs. W okresie pobudzenia stwierdza się wygórowanie odruchów, występować mogą napady drgawkowe, w ciężkich zatruciach śpiączka. Przedawkowanie diazepamu rzadko zagraża życiu, jeśli produkt leczniczy był przyjmowany jako jedyny, ale może prowadzić do arefleksji, bezdechu, niedociśnienia, depresji krążeniowej i oddechowej oraz śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zwykle trwa kilka godzin, zdarza się jednak, że trwa dłużej i powtarza się, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Działanie depresyjne na układ oddechowy jest bardziej nasilone u pacjentów z chorobami układu oddechowego. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Przedawkowanie Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, w tym alkoholu. Uwaga: zatrucie mieszane, zwłaszcza jednoczesne przyjęcie alkoholu, barbituranów może zagrażać życiu. Postępowanie lecznicze: Należy monitorować parametry życiowe pacjenta i wprowadzać środki wspomagające, których wymaga stan kliniczny pacjenta. W szczególności, w przypadku pojawienia się objawów krążeniowo-oddechowych lub ze strony ośrodkowego układu nerwowego, należy zastosować leczenie objawowe. Dalszemu wchłanianiu się produktu leczniczego można zapobiec przez podanie w ciągu 1-2 godzin węgla aktywnego. Sennym pacjentom, którym podano węgiel, należy zapewnić drożność dróg oddechowych. W przypadku zatruć mieszanych można rozważyć płukanie żołądka, nie jest to jednak postępowanie rutynowe. W przypadku ciężkiej depresji OUN należy rozważyć podanie antagonisty benzodiazepin, flumazenilu, ale tylko w ściśle monitorowanych warunkach. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Przedawkowanie Flumazenil ma krótki okres półtrwania (około 1 godziny) i dlatego pacjenci, którym podano flumazenil wymagają monitorowania po zakończeniu jego działania. Flumazenil należy stosować z dużą ostrożnością w przypadku jednoczesnego przyjmowania leków obniżających próg drgawkowy (np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych). W celu zapoznania się z dalszymi zaleceniami dotyczącymi prawidłowego stosowania flumazenilu, należy zapoznać się z materiałami informacyjnymi o leku. Jeśli występuje pobudzenie, nie należy podawać barbituranów. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: anksjolityki, pochodne benzodiazepiny Kod ATC: N05BA01 Diazepam jest lekiem anksjolitycznym, pochodną benzodiazepiny. Działa przede wszystkim na układ limbiczny i podwzgórze. Wykazuje niewielki wpływ na autonomiczny układ nerwowy. Mechanizm działania diazepamu polega na łączeniu się ze specyficznym receptorem, związanym z kompleksem receptorowym aktywującym kanał chlorkowy. Diazepam zwiększa napływ jonów chlorkowych do wnętrza neuronu, co prowadzi do hiperpolaryzacji błon, a w efekcie do zahamowania czynności neuronu. Charakteryzuje się silnym działaniem przeciwdrgawkowym, przeciwlękowym i uspokajającym. Wykazuje również działanie nasenne. Ponadto wpływa rozluźniająco na mięśnie szkieletowe. Zmniejsza napięcie, lęk, drażliwość, pobudliwość i agresywność. Diazepam może powodować uzależnienie fizyczne i psychiczne, także podczas stosowania terapeutycznych dawek przez dłuższy czas. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym diazepam jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (84-100%) – szybciej, jeżeli jednocześnie podaje się kwaśne potrawy i napoje (np. soki). Maksymalne stężenie w osoczu występuje po 30-90 minut po podaniu doustnym. Dystrybucja Diazepam i jego metabolity w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (98%). Diazepam i jego metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i łożyska oraz do mleka matki w stężeniach około dziesięciokrotnie mniejszych niż stężenia w osoczu kobiety. Objętość dystrybucji wynosi 1-2 l/kg. Metabolizm Jest szybko metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów: demetylodiazepamu (nordiazepamu), oksazepamu i temazepamu. Metabolizm oksydacyjny diazepamu zachodzi przy udziale izoenzymów CYP3A i CYP2C19. Oksazepam i temazepam ulegają następnie sprzęganiu z kwasem glukuronowym. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Po podaniu doustnym krzywa zależności stężenia diazepamu w osoczu od czasu jest dwufazowa, z początkową szybką i ekstensywną fazą dystrybucji i przedłużoną fazą końcowej eliminacji (okres półtrwania do 48 godzin). Okres półtrwania w fazie eliminacji czynnego metabolitu N-demetylodiazepamu wynosi do 100 godzin. Diazepam i jego metabolity wydalane są głównie w moczu, przede wszystkim w postaci sprzężonej. Klirens diazepamu wynosi 20-30 ml/min. Stan równowagi dynamicznej metabolitów osiągany jest po 2 tygodniach. Wydalanie metabolitów w postaci nieczynnych połączeń z kwasem glukuronowym następuje przez nerki, mniej niż 1% zostaje wydalone w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka w szczególnych przypadkach klinicznych Okres półtrwania w fazie eliminacji może ulec wydłużeniu u noworodków, pacjentów w podeszłym wieku i u osób z chorobami wątroby. U pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania diazepamu nie ulega zmianie. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U zwierząt diazepam działa na układ limbiczny, wzgórze i podwzgórze, wywołując uspokojenie. Zwierzęta, którym podawano duże dawki diazepamu wykazywały przemijającą ataksję. Długotrwałe doświadczenia na szczurach nie wykazały zaburzeń wewnątrzwydzielniczych. Doustna dawka LD50 diazepamu u myszy wynosi 720 mg/kg i 1240 mg/kg u szczurów. Wpływ na płodność Badania na szczurach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały zmniejszenie liczby ciąż i przeżywalności potomstwa, po podaniu doustnym dawek 100 mg/kg/dobę, przed oraz w trakcie zapłodnienia, ciąży i laktacji. Teratogenność Działanie teratogenne stwierdzono u myszy w dawkach 45-50 mg/kg, 100 mg/kg i 140 mg/kg/dobę, jak również u chomików w dawce 280 mg/kg. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów w dawce 80 mg/kg/dobę i 300 mg/kg/dobę i u królików w dawce 20 mg/kg/dobę i 50 mg/kg/dobę. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mutagenność Wiele przeprowadzonych badań dostarczyło niepewnych dowodów potencjalne działanie mutagenne w wysokich stężeniach, które jednak znacznie przewyższały dawki terapeutyczne u ludzi. Działanie rakotwórcze W badaniach rakotwórczości stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby po doustnym podaniu diazepamu w dawkach 6 i 12 razy większych niż zalecane dawki u ludzi. Działanie rakotwórcze po podaniu doustnym diazepamu badano u kliku gatunków gryzoni. Stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u samców myszy. Zaobserwowano nieznaczny wzrost częstości występowania nowotworów u samic myszy, szczurów, chomików lub myszoskoczków. Część wyników testów genotoksyczności wskazuje na możliwość działania mutagennego diazepamu w dawkach przekraczających stosowane u ludzi. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania wpływu diazepamu, w dawkach znacznie przekraczających stosowane u ludzi, na reprodukcję i rozwój potomstwa wykazały zmniejszenie liczby zwierząt ciężarnych, zmniejszenie przeżywalności potomstwa oraz wady rozwojowe. CHPL leku o rpl_id: 100057793 Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karmeloza sodowa Glinu magnezu krzemian Makrogolu ester cetostearylowy Sodu benzoesan (E211) Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Kwas winowy Aromat malinowy Czerwień koszenilowa (E124) Sacharoza Etanol 96% Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła brunatnego w tekturowym pudełku. 1 butelka 100 g 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RELSED, 5 mg/2,5 ml, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2,5 ml roztworu zawiera 5 mg diazepamu (Diazepamum). Każdy ml roztworu zawiera 2 mg diazepamu (Diazepamum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda mikrowlewka (2,5 ml) zawiera: 250 mg etanolu 96% 37,5 mg alkoholu benzylowego 48,8 mg sodu benzoesanu 1000 mg glikolu propylenowego Każda mikrowlewka zawiera 19,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Mikrowlewka doodbytnicza, roztwór Przezroczysty płyn bezbarwny do barwy żółtozielonej CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Drgawki gorączkowe Stan padaczkowy Rzucawka ciężarnych Napady lęku Stany ze zwiększonym napięciem mięśniowym Tężec Premedykacja przed różnymi zabiegami diagnostycznymi i chirurgicznymi oraz sedacja w okresie pooperacyjnym CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Każda mikrowlewka (2,5 ml roztworu) zawiera 5 mg diazepamu. Dawkowanie Dzieci Drgawki gorączkowe, stan padaczkowy, napady lęku, stany ze zwiększonym napięciem mięśniowym, tężec, premedykacja przed różnymi zabiegami diagnostycznymi i chirurgicznymi oraz sedacja w okresie pooperacyjnym: niemowlęta od 7. miesiąca życia: do 0,5 mg/kg masy ciała; dzieci o masie ciała 10-15 kg: 1 mikrowlewka (5 mg diazepamu); dzieci o masie ciała powyżej 15 kg: 2 mikrowlewki po 5 mg (10 mg diazepamu). Jeśli drgawki nie ustępują należy powtórzyć dawkę po 10-15 minutach. U dzieci z dużym ryzykiem nawrotów drgawek gorączkowych podaje się produkt w mikrowlewkach co 8 godzin w okresie gorączki powyżej 38,5°C. Dorośli Stan padaczkowy, rzucawka ciężarnych, napady lęku, stany ze zwiększonym napięciem mięśniowym, tężec: Początkowo 1 lub 2 mikrowlewki (5 do 10 mg diazepamu). CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Dawkowanie W razie braku skuteczności dawkę powtórzyć po około 10-15 minutach – podać maksymalnie do 30 mg diazepamu. Premedykacja przed różnymi zabiegami diagnostycznymi i chirurgicznymi oraz sedacja w okresie pooperacyjnym: w dniu poprzedzającym zabieg: 2 do 4 mikrowlewek (10 do 20 mg diazepamu); 30-60 minut przed znieczuleniem ogólnym: 1 do 2 mikrowlewek (5 do 10 mg diazepamu); po zabiegu: 1 do 2 mikrowlewek (5 do 10 mg diazepamu). U pacjentów w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek i wątroby, z niewydolnością krążenia i oddechową należy stosować mniejsze dawki. Najlepiej rozpoczynać od podania 5 mg/dobę i dopiero wtedy, kiedy pacjent dobrze toleruje taką dawkę, można ją stopniowo zwiększać. Sposób podawania Podanie doodbytnicze. Patrz punkt. 6.6 CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne benzodiazepiny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Myasthenia gravis Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężka niewydolność wątroby (np. żółtaczka cholestatyczna) Fobie, natręctwa Monoterapia depresji lub lęku związanego z depresją z powodu ryzyka podejmowania prób samobójczych przez pacjentów CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu u danego pacjenta należy rozpoczynać od najmniejszych skutecznych dawek. Podczas podawania pierwszej dawki należy pilnie obserwować reakcję pacjenta na produkt. Leczenie diazepamem w postaci mikrowlewek powinno trwać możliwie krótko, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia uzależnienia fizycznego, psychicznego i tolerancji. Diazepam stosowany długotrwale może prowadzić do uzależnienia. W razie wystąpienia uzależnienia, po zaprzestaniu stosowania diazepamu może ujawnić się zespół odstawnym (abstynencyjny). Charakteryzuje się on następującymi objawami: bóle głowy i mięśni, stany lękowe, napięcie, niepokój, stan splątania i drażliwość. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić: utrata świadomości, depersonalizacja, zwiększona ostrość słuchu, drętwienie i mrowienie kończyn, zwiększona wrażliwość na światło oraz hałas, omamy i drgawki padaczkowe. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Po zaprzestaniu stosowania benzodiazepin (także diazepamu) może wystąpić zjawisko „z odbicia”, którego objawami są: zmiany nastroju, lęk, trudności z zasypianiem, niepokój. Ryzyko pojawienia się tych objawów jest większe po nagłym zaprzestaniu stosowania diazepamu. Dlatego produkt należy odstawić stopniowo zmniejszając dawki. Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami: Jednoczesne stosowanie produktu Relsed z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych, takich jak Relsed, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Relsed równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5). Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, stosowanie diazepamu może być związane z wystąpieniem niepamięci następczej. W przypadku interwencyjnego podawania produktu stosuje się pojedyncze mikrowlewki, w innych przypadkach nie należy stosować produktu dłużej niż kilka dni. Diazepam nie jest lekiem przeciwpsychotycznym i nie powinien być stosowany jako jedyny lek w leczeniu psychoz. Należy bardzo ostrożnie stosować benzodiazepiny u pacjentów z leczoną jaskrą. Natomiast nie zaleca się ich stosowania u pacjentów z nieleczoną lub nieprawidłowo leczoną jaskrą z wąskim lub otwartym kątem. Produktu nie należy stosować u noworodków, szczególnie z oznakami wcześniactwa. Podawanie niemowlętom do 6. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności miesiąca życia jest dopuszczalne tylko w wyjątkowych przypadkach – w stanach zagrażających życiu. Należy zachować szczególną ostrożność stosując diazepam u pacjentów w podeszłym wieku, osłabionych, z niewydolnością wątroby lub nerek, z uszkodzeniem organicznym mózgu, ataksją pochodzenia rdzeniowego i mózgowego, przewlekłą niewydolnością oddechową (nawet o umiarkowanym nasileniu) oraz z przerostem gruczołu krokowego (z zastojem moczu). W takich przypadkach należy uważnie kontrolować reakcję pacjenta na produkt i stosować mniejsze dawki. Podczas stosowania benzodiazepin, szczególnie u dzieci oraz pacjentów w podeszłym wieku, nie można wykluczyć wystąpienia reakcji paradoksalnych, takich jak: niepokój ruchowy, pobudzenie, agresywność, urojenia, napady agresji, koszmary nocne, omamy, psychozy i innych nieprawidłowych zachowań. W razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Bardzo ostrożnie stosować benzodiazepiny u pacjentów z zaburzeniami osobowości. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Należy unikać podawania diazepamu pacjentom z uzależnieniem lekowym lub alkoholowym. Jeżeli zachodzi konieczność podawania produktu u tych pacjentów, należy zachować szczególną ostrożność. Nie zaleca się stosowania diazepamu u osób z ostrym zatruciem alkoholem, środkami nasennymi lub przeciwbólowymi, neuroleptykami lub lekami przeciwdepresyjnymi. Jednoczesne stosowanie diazepamu z barbituranami, alkoholem oraz lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy powoduje wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, oddechowego oraz wystąpienia bezdechu. Picie alkoholu przez osobę, u której zastosowano benzodiazepiny, może doprowadzić do wystąpienia upojenia patologicznego z pobudzeniem ruchowym, zachowaniem agresywnym, niepamięcią. W związku z tym nie należy pić nawet niewielkich ilości alkoholu wcześniej niż 36 godzin od momentu zastosowania ostatniej dawki produktu leczniczego. Produkt zawiera 37,5 mg alkoholu benzylowego w 2,5 ml. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych, w tym zaburzeń oddychania (tzw. „gasping syndrome”). Zachować szczególną ostrożność w razie konieczności podania produktu noworodkom (do 4 tygodnia życia). Z powodu zwiększonego ryzyka kumulacji alkoholu benzylowego, produktu nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 3 lat dłużej niż przez tydzień. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna). Produkt zawiera 12,4% v/v etanolu (alkoholu), tzn. do 250 mg na mikrowlewkę, co jest równoważne 5,94 ml piwa, 2,48 ml wina na mikrowlewkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Produkt leczniczy zawiera 400 mg glikolu propylenowego w każdym 1 ml (1000 mg na mikrowlewkę). Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży lub karmiącej piersią należy w każdym przypadku rozważyć indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Produkt zawiera 48,8 mg sodu benzoesanu w 1 ml roztworu. Sodu benzoesan może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków. Produkt leczniczy zawiera 19,5 mg sodu na mikrowlewkę (7,8 mg sodu na 1 ml), co odpowiada 0,96% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie diazepamu i środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (opioidowych leków przeciwbólowych, przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych, anksjolitycznych, uspokajających, nasennych, przeciwdrgawkowych, znieczulających oraz przeciwhistaminowych mających działanie uspokajające) powoduje nasilenie polekowego działania uspokajającego. Podczas jednoczesnego stosowania tego typu leków nie można wykluczyć wystąpienia zaburzeń czynności ośrodka oddechowego oraz układu sercowo-naczyniowego. Jeżeli zachodzi konieczność podania diazepamu z opioidowymi lekami przeciwbólowymi, diazepam należy podać na końcu. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin, lub leków pochodnych, takich jak Relsed, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Interakcje Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się picia alkoholu i jednoczesnego stosowania diazepamu, ponieważ alkohol nasila działanie diazepamu i może być przyczyną ostrych zaburzeń ośrodka oddechowego oraz innych reakcji. Cymetydyna, omeprazol, fluoksetyna, fluwoksamina, disulfiram, izoniazyd oraz doustne środki antykoncepcyjne stosowane jednocześnie z benzodiazepinami, mogą hamować przemiany benzodiazepin w wątrobie, opóźniać ich eliminację oraz powodować zwiększenie stężenia w surowicy. Natomiast teofilina przyspiesza metabolizm diazepamu. Diazepam może wykazywać interakcje z lekami metabolizowanymi w wątrobie. Powoduje zahamowanie działania lewodopy, nasila działanie leków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz fenytoiny. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania diazepamu u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży, szczególnie podczas pierwszego i trzeciego trymestru, chyba że w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Zgłaszano, że diazepam podany w trakcie porodu – w pojedynczych dużych dawkach lub powtarzanych małych dawkach, powodował u noworodka hipotermię, hipotonię mięśniową, zaburzenia oddychania i zespół wiotkiego dziecka oraz zaburzenia czynności serca. Karmienie piersi? Diazepam przenika do mleka kobiecego i nie należy go stosować w okresie karmienia piersią. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W ciągu 24 godzin od zastosowania produktu nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Po zastosowaniu produktu działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i występują rzadko. Częstość zdefiniowano w następujący sposób: rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: zmiany w obrazie krwi. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: skórne odczyny uczuleniowe. Zaburzenia psychiczne Reakcje paradoksalne, takie jak niepokój, pobudzenie, omamy, zmiany w zachowaniu, agresywność, koszmary senne, psychozy (szczególnie u dzieci oraz pacjentów w podeszłym wieku). Może ujawnić się utajona depresja. Zaburzenia układu nerwowego Uspokojenie, senność, niezborność ruchów (ataksja). Rzadko: ból i zawroty głowy, stany dezorientacji, niepamięć następcza, zaburzenia mowy, drżenia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe Rzadko: spadek ciśnienia tętniczego, bradykardia, bóle w klatce piersiowej. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Działania niepożądane Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: zaburzenia oddychania, skurcz krtani, bezdech. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie łaknienia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: żółtaczka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zmiany libido, zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: zmęczenie. U pacjentów w podeszłym wieku oraz osłabionych mogą wystąpić nasilone działania niepożądane. Nawet po dawkach terapeutycznych może wystąpić fizyczne uzależnienie, a przerwanie podawania diazepamu może powodować zespół odstawienny i zjawisko „z odbicia”. Może wystąpić psychiczne uzależnienie. Zgłaszano nadużywanie benzodiazepin przez pacjentów. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania: senność, stany splątania. Lżejsze przypadki przedawkowania (pacjent reaguje na głos, nie ma zaburzeń oddychania) wymagają tylko leczenia objawowego. Ciężkie przypadki charakteryzują się ataksją, niedociśnieniem, osłabieniem mięśni, zahamowaniem oddychania, rzadko śpiączką. Należy monitorować i podtrzymywać czynności układu krążenia i oddychania. Swoistą odtrutką jest flumazenil. Początkowo zaleca się wstrzyknięcie dożylne dawki 0,2 mg produktu w ciągu 15 sek. Jeżeli w ciągu 1 minuty nie zostanie osiągnięty pożądany stopień przytomności, wstrzykuje się drugą dawkę w ilości 0,1 mg. W razie potrzeby dawkę tę można powtarzać co 1 minutę aż do osiągnięcia łącznej dawki maksymalnej 1,0 mg. W oddziałach intensywnej opieki medycznej zaleca się podanie większych dawek flumazenilu. Nieskuteczność flumazenilu przemawia przeciwko rozpoznaniu zatrucia benzodiazepinami. Dializa jest nieskuteczna. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05BA01 Diazepam jest lekiem z grupy 1,4-benzodiazepin. Działa poprzez kompleks receptorowy GABA-A, w którym znajduje się receptor wiążący benzodiazepiny, co powoduje nasilenie wiązania kwasu gamma-aminomasłowego z tym receptorem. Prowadzi to do nasilenia wnikania jonów chlorkowych do neuronu, jego hiperpolaryzacji i zahamowania aktywności bioelektrycznej. Wynikiem jest nasilenie hamującego działania GABA w ośrodkowym układzie nerwowym. Przypuszcza się, że poprzez kompleks receptorowy GABA-A benzodiazepiny wywierają działanie przeciwlękowe, nasenne, przeciwdrgawkowe oraz zwiotczające mięśnie szkieletowe. Ze względu na takie właściwości diazepam jest wykorzystywany w leczeniu przeciwlękowym, przeciwdrgawkowym i rozluźniającym napięcie mięśni. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Diazepam w postaci mikrowlewek jest przeznaczony przede wszystkim dla pacjentów, u których pożądane jest szybkie działanie leku, a jednocześnie utrudnione lub niewskazane jest podanie dożylne. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Diazepam po podaniu doodbytniczym ulega szybkiemu wchłonięciu. Czas, w którym zostanie osiągnięte maksymalne stężenie leku w osoczu, jak też i zakres stężeń osoczowych leku po podaniu doodbytniczym jest podobny do analogicznych wartości po podaniu dożylnym. U dzieci maksymalne stężenie diazepamu w osoczu po podaniu doodbytniczym było osiągane po 6-10 minutach od podania. U dorosłych maksymalne stężenie diazepamu w osoczu zostaje osiągnięte w przybliżeniu po 15-20 minutach od podania. Dostępność biologiczna produktu podanego w mikrowlewkach doodbytniczych jest zbliżona do 100%. Diazepam ulega przemianom do aktywnych metabolitów takich jak: N-demetylodiazepam, temazepam, oksazepam. Najważniejszy z nich, N-demetylodiazepam (nordiazepam), którego kumulacja w mózgu i długi okres półtrwania (do około 100 godzin) jest w dużej mierze odpowiedzialny za długotrwałe i silne działanie. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania diazepamu może ulec wydłużeniu u noworodków, pacjentów w wieku podeszłym oraz u osób z chorobami wątroby. Diazepam i jego metabolity są wydalane głównie z moczem, w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym. Klirens kreatyniny wynosi 20-30 ml/min. Powtarzanie dawek może prowadzić do kumulacji diazepamu i jego metabolitów w organizmie. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności przewlekłej prowadzone na zwierzętach nie dostarczyły dowodów toksycznego wpływu diazepamu. Nie prowadzono długookresowych badań, które wykryłyby możliwe rakotwórcze działanie diazepamu. Kilka badań wskazuje na możliwe słabe mutagenne działanie dla dawek leku zdecydowanie przewyższających ustaloną dawkę terapeutyczną dla pacjenta. Miejscowa tolerancja na lek była badana po podaniu pojedynczej i powtórnej dawki do worka spojówkowego królikom i doodbytniczo psom. Obserwowano minimalne podrażnienie. Nie zaobserwowano zmian ogólnoustrojowych. Ryzyko wad wrodzonych u płodów ludzkich po zastosowaniu dawki terapeutycznej benzodiazepiny jest prawdopodobnie nieznaczne. Jednakże kilka badań epidemiologicznych wskazuje na zwiększone ryzyko rozszczepu podniebienia u płodów. Ponadto z raportów dotyczących prenatalnych badań płodów wynika, że przedawkowanie diazepamu może powodować wady wrodzone i upośledzenie umysłowe. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Alkohol benzylowy Glikol propylenowy Sodu benzoesan Kwas octowy lodowaty Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba polietylenowa z kaniulą (mikrowlewka) w folii aluminiowo-papierowej, w tekturowym pudełku. 5 mikrowlewek po 2,5 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas podawania produktu i przez 15 minut po jego podaniu pacjent powinien leżeć poziomo, twarzą w dół (na brzuchu). Posmarować kaniulę żelem nawilżającym. Otworzyć poprzez przekręcenie końcówki kaniuli. Wprowadzić całą kaniulę do odbytu (w przypadku małych dzieci do połowy). Opróżnić zbiorniczek przez silny ucisk kciukiem i palcem wskazującym. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 2 mg/ml (5 mg/2,5 ml) Dane farmaceutyczne Wyjąć kaniulę z odbytu nie zwalniając ucisku na zbiorniczek. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RELSED, 10 mg/2,5 ml, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2,5 ml roztworu zawiera 10 mg diazepamu (Diazepamum). Każdy ml roztworu zawiera 4 mg diazepamu (Diazepamum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda mikrowlewka (2,5 ml) zawiera: 250 mg etanolu 96%, 37,5 mg alkoholu benzylowego, 48,8 mg sodu benzoesanu i 1000 mg glikolu propylenowego. Każda mikrowlewka zawiera 19,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Mikrowlewka doodbytnicza, roztwór Przezroczysty płyn bezbarwny do barwy żółtozielonej CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Drgawki gorączkowe Stan padaczkowy Rzucawka ciężarnych Napady lęku Stany ze zwiększonym napięciem mięśniowym Tężec Premedykacja przed różnymi zabiegami diagnostycznymi i chirurgicznymi oraz sedacja w okresie pooperacyjnym CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Każda mikrowlewka (2,5 ml roztworu) zawiera 10 mg diazepamu. Dawkowanie Dzieci o masie ciała powyżej 15 kg Drgawki gorączkowe, stan padaczkowy, napady lęku, stany ze zwiększonym napięciem mięśniowym, tężec, premedykacja przed różnymi zabiegami diagnostycznymi i chirurgicznymi oraz sedacja w okresie pooperacyjnym: Należy podawać 1 mikrowlewkę po 10 mg diazepamu. Jeśli drgawki nie ustępują należy powtórzyć dawkę po 10-15 minutach. U dzieci z dużym ryzykiem nawrotów drgawek gorączkowych podaje się produkt w mikrowlewkach co 8 godzin w okresie gorączki powyżej 38,5°C. Dorośli Stan padaczkowy, rzucawka ciężarnych, napady lęku, stany ze zwiększonym napięciem mięśniowym, tężec: Początkowo 1 mikrowlewkę po 5 mg (produkt Relsed 5 mg/2,5 ml) lub 1 mikrowlewkę po 10 mg. W razie braku skuteczności dawkę powtórzyć po około 10-15 minutach – podać maksymalnie do 30 mg diazepamu. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Dawkowanie Premedykacja przed różnymi zabiegami diagnostycznymi i chirurgicznymi oraz sedacja w okresie pooperacyjnym: w dniu poprzedzającym zabieg: 1 do 2 mikrowlewek po 10 mg (10 do 20 mg diazepamu); 30-60 minut przed znieczuleniem ogólnym: 1 do 2 mikrowlewek po 5 mg lub 1 mikrowlewka po 10 mg (5 do 10 mg diazepamu); po zabiegu: 1 do 2 mikrowlewek po 5 mg lub 1 mikrowlewka po 10 mg (5 do 10 mg diazepamu). U pacjentów w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek i wątroby, z niewydolnością krążenia i oddechową należy stosować mniejsze dawki. Najlepiej rozpoczynać od podania 5 mg/dobę i dopiero wtedy, kiedy pacjent dobrze toleruje taką dawkę, można ją stopniowo zwiększać. Sposób podawania Podanie doodbytnicze. Patrz punkt. 6.6. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne benzodiazepiny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Myasthenia gravis Ciężka niewydolność oddechowa Zespół bezdechu sennego Ciężka niewydolność wątroby (np. żółtaczka cholestatyczna) Fobie, natręctwa Monoterapia depresji lub lęku związanego z depresją z powodu ryzyka podejmowania prób samobójczych przez pacjentów CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu u danego pacjenta należy rozpoczynać od najmniejszych skutecznych dawek. Podczas podawania pierwszej dawki należy pilnie obserwować reakcję pacjenta na produkt. Leczenie diazepamem w postaci mikrowlewek powinno trwać możliwie krótko, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia uzależnienia fizycznego, psychicznego i tolerancji. Diazepam stosowany długotrwale może prowadzić do uzależnienia. W razie wystąpienia uzależnienia, po zaprzestaniu stosowania diazepamu może ujawnić się zespół odstawnym (abstynencyjny). Charakteryzuje się on następującymi objawami: bóle głowy i mięśni, stany lękowe, napięcie, niepokój, stan splątania i drażliwość. W ciężkich przypadkach mogą wystąpić: utrata świadomości, depersonalizacja, zwiększona ostrość słuchu, drętwienie i mrowienie kończyn, zwiększona wrażliwość na światło oraz hałas, omamy i drgawki padaczkowe. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Po zaprzestaniu stosowania benzodiazepin (także diazepamu) może wystąpić zjawisko „z odbicia”, którego objawami są: zmiany nastroju, lęk, trudności z zasypianiem, niepokój. Ryzyko pojawienia się tych objawów jest większe po nagłym zaprzestaniu stosowania diazepamu. Dlatego produkt należy odstawić stopniowo zmniejszając dawki. Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem z opioidami: Jednoczesne stosowanie produktu Relsed z opioidami może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Z powodu tych zagrożeń przepisywanie leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych, takich jak Relsed, z opioidami powinno ograniczać się tylko do pacjentów, u których zastosowanie alternatywnego leczenia nie jest możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Relsed równocześnie z opioidami, należy stosować możliwie najmniejszą skuteczną dawkę, a czas leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz również ogólne zalecenia dotyczące dawkowania w punkcie 4.2). CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów depresji oddechowej oraz sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów (jeżeli dotyczy) o możliwości wystąpienia tych objawów (patrz punkt 4.5). Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, stosowanie diazepamu może być związane z wystąpieniem niepamięci następczej. W przypadku interwencyjnego podawania produktu stosuje się pojedyncze mikrowlewki, w innych przypadkach nie należy stosować produktu dłużej niż kilka dni. Diazepam nie jest lekiem przeciwpsychotycznym i nie powinien być stosowany jako jedyny lek w leczeniu psychoz. Należy bardzo ostrożnie stosować benzodiazepiny u pacjentów z leczoną jaskrą. Natomiast nie zaleca się ich stosowania u pacjentów z nieleczoną lub nieprawidłowo leczoną jaskrą z wąskim lub otwartym kątem. Produktu nie należy stosować u noworodków, szczególnie z oznakami wcześniactwa. Podawanie niemowlętom do 6. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności miesiąca życia jest dopuszczalne tylko w wyjątkowych przypadkach – w stanach zagrażających życiu. Należy zachować szczególną ostrożność stosując diazepam u pacjentów w podeszłym wieku, osłabionych, z niewydolnością wątroby lub nerek, z uszkodzeniem organicznym mózgu, ataksją pochodzenia rdzeniowego i mózgowego, przewlekłą niewydolnością oddechową (nawet o umiarkowanym nasileniu) oraz z przerostem gruczołu krokowego (z zastojem moczu). W takich przypadkach należy uważnie kontrolować reakcję pacjenta na lek i stosować mniejsze dawki. Podczas stosowania benzodiazepin, szczególnie u dzieci oraz pacjentów w podeszłym wieku, nie można wykluczyć wystąpienia reakcji paradoksalnych, takich jak: niepokój ruchowy, pobudzenie, agresywność, urojenia, napady agresji, koszmary nocne, omamy, psychozy i innych nieprawidłowych zachowań. W razie wystąpienia takich objawów należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Bardzo ostrożnie stosować benzodiazepiny u pacjentów z zaburzeniami osobowości. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Należy unikać podawania diazepamu pacjentom z uzależnieniem lekowym lub alkoholowym. Jeżeli zachodzi konieczność podawania produktu u tych pacjentów, należy zachować szczególną ostrożność. Nie zaleca się stosowania diazepamu u osób z ostrym zatruciem alkoholem, środkami nasennymi lub przeciwbólowymi, neuroleptykami lub lekami przeciwdepresyjnymi. Jednoczesne stosowanie diazepamu z barbituranami, alkoholem oraz lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy powoduje wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności układu sercowo-naczyniowego, oddechowego oraz wystąpienia bezdechu. Picie alkoholu przez osobę, u której zastosowano benzodiazepiny, może doprowadzić do wystąpienia upojenia patologicznego z pobudzeniem ruchowym, zachowaniem agresywnym, niepamięcią. W związku z tym nie należy pić nawet niewielkich ilości alkoholu wcześniej niż 36 godzin od momentu zastosowania ostatniej dawki produktu leczniczego. Produkt zawiera 37,5 mg alkoholu benzylowego w 2,5 ml. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych, w tym zaburzeń oddychania (tzw. „gasping syndrome”). Zachować szczególną ostrożność w razie konieczności podania produktu noworodkom (do 4 tygodnia życia). Z powodu zwiększonego ryzyka kumulacji alkoholu benzylowego, produktu nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej 3 lat dłużej niż przez tydzień. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna). Produkt zawiera 12,4% v/v etanolu (alkoholu), tzn. do 250 mg na mikrowlewkę, co jest równoważne 5,94 ml piwa, 2,48 ml wina na mikrowlewkę. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub z padaczką. Produkt leczniczy zawiera 400 mg glikolu propylenowego w każdym 1 ml (1000 mg na mikrowlewkę). Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Chociaż nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa, może on przenikać do płodu i do mleka matki. Dlatego też podanie glikolu propylenowego pacjentce w ciąży lub karmiącej piersią należy w każdym przypadku rozważyć indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni pozostawać pod kontrolą lekarza z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, takich jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Specjalne środki ostrozności Produkt zawiera 48,8 mg sodu benzoesanu w 1 ml roztworu. Sodu benzoesan może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków. Produkt leczniczy zawiera 19,5 mg sodu na mikrowlewkę (7,8 mg sodu na 1 ml), co odpowiada 0,96% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie diazepamu i środków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy (opioidowych leków przeciwbólowych, przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych, anksjolitycznych, uspokajających, nasennych, przeciwdrgawkowych, znieczulających oraz przeciwhistaminowych mających działanie uspokajające) powoduje nasilenie polekowego działania uspokajającego. Podczas jednoczesnego stosowania tego typu leków nie można wykluczyć wystąpienia zaburzeń czynności ośrodka oddechowego oraz układu sercowo-naczyniowego. Jeżeli zachodzi konieczność podania diazepamu z opioidowymi lekami przeciwbólowymi, diazepam należy podać na końcu. Opioidy: Jednoczesne stosowanie leków uspokajających, np. benzodiazepin lub leków pochodnych, takich jak Relsed, z opioidami, zwiększa ryzyko wystąpienia sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Interakcje Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się picia alkoholu i jednoczesnego stosowania diazepamu, ponieważ alkohol nasila działanie diazepamu i może być przyczyną ostrych zaburzeń ośrodka oddechowego oraz innych reakcji. Cymetydyna, omeprazol, fluoksetyna, fluwoksamina, disulfiram, izoniazyd oraz doustne środki antykoncepcyjne stosowane jednocześnie z benzodiazepinami, mogą hamować przemiany benzodiazepin w wątrobie, opóźniać ich eliminację oraz powodować zwiększenie stężenia w surowicy. Natomiast teofilina przyspiesza metabolizm diazepamu. Diazepam może wykazywać interakcje z lekami metabolizowanymi w wątrobie. Powoduje zahamowanie działania lewodopy, nasila działanie leków zwiotczających mięśnie szkieletowe oraz fenytoiny. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania diazepamu u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego nie należy stosować u kobiet w ciąży, szczególnie podczas pierwszego i trzeciego trymestru, chyba że w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Zgłaszano, że diazepam podany w trakcie porodu – w pojedynczych dużych dawkach lub powtarzanych małych dawkach, powodował u noworodka hipotermię, hipotonię mięśniową, zaburzenia oddychania i zespół wiotkiego dziecka oraz zaburzenia czynności serca. Karmienie piersi? Diazepam przenika do mleka kobiecego i nie należy go stosować w okresie karmienia piersią. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W ciągu 24 godzin od zastosowania produktu nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Po zastosowaniu produktu działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i występują rzadko. Częstość zdefiniowano w następujący sposób: rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: zmiany w obrazie krwi. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: skórne odczyny uczuleniowe. Zaburzenia psychiczne Reakcje paradoksalne, takie jak niepokój, pobudzenie, omamy, zmiany w zachowaniu, agresywność, koszmary senne, psychozy (szczególnie u dzieci oraz pacjentów w podeszłym wieku). Może ujawnić się utajona depresja. Zaburzenia układu nerwowego Uspokojenie, senność, niezborność ruchów (ataksja). Rzadko: ból i zawroty głowy, stany dezorientacji, niepamięć następcza, zaburzenia mowy, drżenia. Zaburzenia oka Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe Rzadko: spadek ciśnienia tętniczego, bradykardia, bóle w klatce piersiowej. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Działania niepożądane Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: zaburzenia oddychania, skurcz krtani, bezdech. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększenie łaknienia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: żółtaczka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko: zmiany libido, zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: zmęczenie. U pacjentów w podeszłym wieku oraz osłabionych mogą wystąpić nasilone działania niepożądane. Nawet po dawkach terapeutycznych może wystąpić fizyczne uzależnienie, a przerwanie podawania diazepamu może powodować zespół odstawienny i zjawisko „z odbicia”. Może wystąpić psychiczne uzależnienie. Zgłaszano nadużywanie benzodiazepin przez pacjentów. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania: senność, stany splątania. Lżejsze przypadki przedawkowania (pacjent reaguje na głos, nie ma zaburzeń oddychania) wymagają tylko leczenia objawowego. Ciężkie przypadki charakteryzują się ataksją, niedociśnieniem, osłabieniem mięśni, zahamowaniem oddychania, rzadko śpiączką. Należy monitorować i podtrzymywać czynności układu krążenia i oddychania. Swoistą odtrutką jest flumazenil. Początkowo zaleca się wstrzyknięcie dożylne dawki 0,2 mg produktu w ciągu 15 sek. Jeżeli w ciągu 1 minuty nie zostanie osiągnięty pożądany stopień przytomności, wstrzykuje się drugą dawkę w ilości 0,1 mg. W razie potrzeby dawkę tę można powtarzać co 1 minutę aż do osiągnięcia łącznej dawki maksymalnej 1,0 mg. W oddziałach intensywnej opieki medycznej zaleca się podanie większych dawek flumazenilu. Nieskuteczność flumazenilu przemawia przeciwko rozpoznaniu zatrucia benzodiazepinami. Dializa jest nieskuteczna. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki psycholeptyczne, pochodne benzodiazepiny; kod ATC: N05BA01 Diazepam jest lekiem z grupy 1,4-benzodiazepin. Działa poprzez kompleks receptorowy GABA-A, w którym znajduje się receptor wiążący benzodiazepiny, co powoduje nasilenie wiązania kwasu gamma-aminomasłowego z tym receptorem. Prowadzi to do nasilenia wnikania jonów chlorkowych do neuronu, jego hiperpolaryzacji i zahamowania aktywności bioelektrycznej. Wynikiem jest nasilenie hamującego działania GABA w ośrodkowym układzie nerwowym. Przypuszcza się, że poprzez kompleks receptorowy GABA-A benzodiazepiny wywierają działanie przeciwlękowe, nasenne, przeciwdrgawkowe oraz zwiotczające mięśnie szkieletowe. Ze względu na takie właściwości diazepam jest wykorzystywany w leczeniu przeciwlękowym, przeciwdrgawkowym i rozluźniającym napięcie mięśni. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Właściwości farmakodynamiczne Diazepam w postaci mikrowlewek jest przeznaczony przede wszystkim dla pacjentów, u których pożądane jest szybkie działanie leku, a jednocześnie utrudnione lub niewskazane jest podanie dożylne. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Diazepam po podaniu doodbytniczym ulega szybkiemu wchłonięciu. Czas, w którym zostanie osiągnięte maksymalne stężenie leku w osoczu, jak też i zakres stężeń osoczowych leku po podaniu doodbytniczym jest podobny do analogicznych wartości po podaniu dożylnym. U dzieci maksymalne stężenie diazepamu w osoczu po podaniu doodbytniczym było osiągane po 6-10 minutach od podania. U dorosłych maksymalne stężenie diazepamu w osoczu zostaje osiągnięte w przybliżeniu po 15-20 minutach od podania. Dostępność biologiczna produktu podanego w mikrowlewkach doodbytniczych jest zbliżona do 100%. Diazepam ulega przemianom do aktywnych metabolitów takich jak: N-demetylodiazepam, temazepam, oksazepam. Najważniejszy z nich, N-demetylodiazepam (nordiazepam), którego kumulacja w mózgu i długi okres półtrwania (do około 100 godzin) jest w dużej mierze odpowiedzialny za długotrwałe i silne działanie. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania diazepamu może ulec wydłużeniu u noworodków, pacjentów w wieku podeszłym oraz u osób z chorobami wątroby. Diazepam i jego metabolity są wydalane głównie z moczem, w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym. Klirens kreatyniny wynosi 20-30 ml/min. Powtarzanie dawek może prowadzić do kumulacji diazepamu i jego metabolitów w organizmie. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności przewlekłej prowadzone na zwierzętach nie dostarczyły dowodów toksycznego wpływu diazepamu. Nie prowadzono długookresowych badań, które wykryłyby możliwe rakotwórcze działanie diazepamu. Kilka badań wskazuje na możliwe słabe mutagenne działanie dla dawek leku zdecydowanie przewyższających ustaloną dawkę terapeutyczną dla pacjenta. Miejscowa tolerancja na lek była badana po podaniu pojedynczej i powtórnej dawki do worka spojówkowego królikom i doodbytniczo psom. Obserwowano minimalne podrażnienie. Nie zaobserwowano zmian ogólnoustrojowych. Ryzyko wad wrodzonych u płodów ludzkich po zastosowaniu dawki terapeutycznej benzodiazepiny jest prawdopodobnie nieznaczne. Jednakże kilka badań epidemiologicznych wskazuje na zwiększone ryzyko rozszczepu podniebienia u płodów. Ponadto z raportów dotyczących prenatalnych badań płodów wynika, że przedawkowanie diazepamu może powodować wady wrodzone i upośledzenie umysłowe. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Alkohol benzylowy Glikol propylenowy Sodu benzoesan Kwas octowy lodowaty Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba polietylenowa z kaniulą (mikrowlewka) w folii aluminiowo-papierowej, w tekturowym pudełku. 5 mikrowlewek po 2,5 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas podawania produktu i przez 15 minut po jego podaniu pacjent powinien leżeć poziomo, twarzą w dół (na brzuchu). Posmarować kaniulę żelem nawilżającym. Otworzyć poprzez przekręcenie końcówki kaniuli. Wprowadzić całą kaniulę do odbytu (w przypadku małych dzieci do połowy). Opróżnić zbiorniczek przez silny ucisk kciukiem i palcem wskazującym. CHPL leku Relsed, mikrowlewka doodbytnicza, roztwór, 4 mg/ml (10 mg/2,5 ml) Dane farmaceutyczne Wyjąć kaniulę z odbytu nie zwalniając ucisku na zbiorniczek. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05: Autostrzykawka ATROPINA, 2 mg/2 mL, roztwór do wstrzykiwań Autostrzykawka DIAZEPAM, 10 mg/2 mL, roztwór do wstrzykiwań Autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA, 600 mg/2 mL + 2 mg/2 mL, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Autostrzykawka ATROPINA, 2 mg/2 mL, roztwór do wstrzykiwań: 2 mL roztworu do wstrzykiwań zawierają 2 mg atropiny siarczanu (Atropini sulfas). Autostrzykawka DIAZEPAM, 10 mg/2 mL, roztwór do wstrzykiwań: 2 mL roztworu do wstrzykiwań zawierają 10 mg diazepamu (Diazepamum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera: 100 mg etanolu 96%, 15 mg alkoholu benzylowego, 48,8 mg sodu benzoesanu (E 211), 450 mg glikolu propylenowego. Produkt zawiera 7,8 mg sodu w 1 mL. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA, 600 mg/2 mL + 2 mg/2 mL, roztwór do wstrzykiwań (Pralidoximi chloridum + Atropini sulfas): Autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA składa się z dwóch oddzielonych komór: komora z pralidoksymem: 2 mL roztworu zawierają 600 mg pralidoksymu chlorku; komora z atropiną: 2 mL roztworu zawierają 2 mg atropiny siarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Autostrzykawka ATROPINA, 2 mg/2 mL – klarowny, bezbarwny płyn. Wartość pH roztworu wynosi 2,8-4,5. Autostrzykawka DIAZEPAM, 10 mg/2 mL – bezbarwny lub żółtozielony, przezroczysty płyn. Wartość pH roztworu wynosi 6,0-7,5. Autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA, 600 mg/2 mL + 2 mg/2 mL: Komora z roztworem atropiny – klarowny, bezbarwny płyn. Wartość pH roztworu wynosi 2,8-4,5. Komora z roztworem pralidoksymu – żółtobrązowy płyn. Wartość pH roztworu wynosi 2,0-3,0. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Zatrucie bojowymi środkami trującymi pochodnymi związków fosforoorganicznych o działaniu paralityczno-drgawkowym. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Dawkowanie 4.2. Dawkowanie i sposób podania Dawkowanie Autostrzykawka ATROPINA: zawiera dawkę 2 mg atropiny siarczanu; przeznaczona jest do jednorazowego zastosowania, dostarcza stałą dawkę, dawkę można powtarzać do zaniku objawów zatrucia; nie przekraczać maksymalnej dawki 100 mg w ciągu pierwszych 24 godzin. Podanie domięśniowe. Autostrzykawka DIAZEPAM: zawiera dawkę 10 mg diazepamu, przeznaczona jest do jednorazowego zastosowania, dostarcza stałą dawkę 10 mg diazepamu, nie może być stosowana w sytuacjach wymagających niższej dawki całkowitej. Podanie domięśniowe. Autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA: zawiera dawkę 600 mg pralidoksymu chlorku i 2 mg atropiny siarczanu, przeznaczona jest do jednorazowego zastosowania, dostarcza stałą dawkę 600 mg pralidoksymu chlorku i 2 mg atropiny siarczanu, nie może być stosowana w sytuacjach wymagających niższej dawki całkowitej. Podanie domięśniowe. Dzieci i młodzież: Produkt nie jest przewidziany do stosowania u dzieci. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Przeciwwskazania 4.3. Przeciwwskazania Atropiny siarczan Zamieszczone poniżej przeciwwskazania nie odnoszą się do stosowania atropiny w stanach zagrożenia życia. Najczęściej występujące przeciwwskazania przy podaniu domięśniowym: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku; jaskra z wąskim kątem przesączania; schorzenia powodujące zaburzenia drożności dróg moczowych (np. przerost gruczołu krokowego) lub przewodu pokarmowego. W przypadku zatrucia bojowymi środkami trującymi o działaniu paralityczno-drgawkowym, należy ocenić zasadność wymienionych przeciwwskazań, rozważając akceptowalne potencjalne ryzyko względem korzyści klinicznych. Diazepam Najczęściej występujące przeciwwskazania przy podaniu domięśniowym: nadwrażliwość na diazepam, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; nużliwość mięśni (myasthenia gravis); ciężka niewydolność oddechowa; zespół bezdechu podczas snu; ciężka niewydolność wątroby; fobie lub natręctwa; przewlekłe psychozy. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Przeciwwskazania Zasadność wymienionych przeciwwskazań należy uwzględnić rozważając akceptowalne potencjalne ryzyko względem klinicznych korzyści w przypadku zatrucia bojowymi środkami trującymi o działaniu paralityczno-drgawkowym. Pralidoksymu chlorek Nie są znane bezwzględne przeciwwskazania wobec stosowania pralidoksymu chlorku. Przeciwwskazania względne obejmują nadwrażliwość na lek oraz inne sytuacje, w których w sposób oczywisty korzyści związane ze stosowaniem leku przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Atropiny siarczan Ostrożnie podawać pacjentom w wieku powyżej 40 lat ze względu na możliwość przerostu gruczołu krokowego i wystąpienia zaburzeń drożności dróg moczowych. Podanie atropiny może spowodować ostry atak jaskry u osób podatnych, przyspieszyć wystąpienie całkowitej niedrożności w przypadku zwężenia odźwiernika i zatrzymania moczu u pacjentów z przerostem gruczołu krokowego. W przebiegu chorób układu oddechowego, zablokowanie wydzielania gruczołowego będące skutkiem działania atropiny może na skutek zagęszczenia wydzieliny pogorszyć wentylację i nasilić duszność. Atropinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze zwiększoną temperaturą ciała (może dojść do zwiększenia temperatury), z nadczynnością tarczycy, chorobami wątroby lub nerek, z nadciśnieniem tętniczym. Podczas stosowania atropiny, pacjent nie powinien przebywać w pomieszczeniach, gdzie panują wysokie temperatury. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Ostrożnie stosować u pacjentów z tachyarytmią, zastoinową niewydolnością serca, dławicą piersiową. Podczas stosowania leków cholinolitycznych u pacjentów z neuropatią autonomicznego układu nerwowego należy zachować szczególną ostrożność. Leki cholinolityczne działają rozkurczająco na mięśniówkę gładką przewodu pokarmowego i mogą opóźnić opróżnianie zawartości żołądka. Leki te należy stosować z zachowaniem ostrożności u osób z chorobą wrzodową żołądka, chorobą refluksową przełyku lub przepukliną rozworu przełykowego, związanego z zapaleniem przełyku, biegunką lub zakażeniem przewodu pokarmowego. Diazepam Diazepam należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, przewlekłą niewydolnością płuc, jaskrą z zamkniętym kątem przesączania lub zaburzeniami organicznymi mózgowia, szczególnie z miażdżycą. Diazepam może nasilać działanie innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy i dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Podobnie jak po zastosowaniu innych benzodiazepin, po zastosowaniu diazepamu może wystąpić niepamięć następowa. Nie zaleca się stosowania diazepamu w leczeniu podstawowym chorób psychicznych. Diazepamu nie należy stosować u pacjentów ze stanami fobii lub natręctw ani w monoterapii u pacjentów z depresją lub lękiem skojarzonym z depresją, ze względu na nasilenie ryzyka samobójstwa w tej grupie pacjentów. Diazepam należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin, należy maksymalnie ostrożnie stosować diazepam u pacjentów z zaburzeniami osobowości. U pacjentów z depresją lub ujawniających zachowania agresywne, w tym autoagresywne, wpływ benzodiazepin na procesy hamowania może zagrażać próbą samobójczą. Zaleca się zmniejszenie dawek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową z uwagi na zagrożenie depresją oddechową. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Diazepam nie jest wskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ może wywołać objawy encefalopatii. Ryzyko uzależnienia w przypadku krótkotrwałego stosowania diazepamu jest małe. Objawy odstawienia benzodiazepin mogą wystąpić po krótkotrwałym stosowaniu w dawkach terapeutycznych, w postaci bólów głowy, bólów mięśni, nasilonych stanów lękowych, napięcia emocjonalnego, niepokoju, splątania i drażliwości. W ciężkich przypadkach może wystąpić odrealnienie, depersonalizacja, nadwrażliwość na bodźce słuchowe, światło i dotyk, uczucie mrowienia i drętwienia kończyn, halucynacje lub napady padaczkowe. Możliwość wystąpienia tych objawów należy brać pod uwagę, gdy leczenie trwa dłużej niż kilka dni. Po odstawieniu leku może wystąpić nasilenie bezsenności i lęku, które to objawy były wskazaniami do zastosowania diazepamu. Mogą temu towarzyszyć inne zaburzenia, w tym zmiany nastroju, zaburzenia snu i niepokój. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Po wielokrotnym podaniu w okresie kilku tygodni może dojść do zmniejszenia skuteczności działania nasennego benzodiazepin. Jeżeli pacjent przyjmował lek z grupy benzodiazepin o długim czasie działania, należy zachować ostrożność przy zmianie leku na benzodiazepinę o krótkim czasie działania, ponieważ mogą wystąpić objawy odstawienia. Zaburzenia pamięci Benzodiazepiny mogą wywołać niepamięć następową. Stan ten występuje najczęściej po kilku godzinach od przyjęcia leku. Reakcje psychotyczne i paradoksalne Przy stosowaniu benzodiazepin opisywano reakcje takie jak niepokój, pobudzenie, drażliwość, agresywność, urojenia, ataki furii, koszmary senne, omamy, psychozy, niewłaściwe zachowanie i inne zaburzenia zachowania. W razie wystąpienia takich objawów należy przerwać stosowanie leku. Ryzyko wystąpienia wspomnianych powyżej działań niepożądanych jest większe u dzieci i u osób w wieku podeszłym. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Pralidoksymu chlorek Pralidoksymu chlorek nie jest skuteczny w leczeniu zatrucia fosforem, fosforanami nieorganicznymi lub środkami fosforoorganicznymi nie mającymi działania antycholinoesterazowego. Pralidoksymu chlorek nie jest wskazany jako odtrutka w przypadku zatrucia pestycydami należącymi do klasy karbaminianów, ponieważ może wzmacniać ich działanie toksyczne. Zestaw IZAS-05 zawiera: Alkohol benzylowy, będący substancją pomocniczą produktu, jest przeciwwskazany u wcześniaków i noworodków. Jeden wkład autostrzykawki z diazepamem zawiera 30 mg alkoholu benzylowego a jeden wkład autostrzykawki z pralidoksymem zawiera 40 mg. Mogą one powodować zatrucia i reakcje rzekomoanafilaktyczne u niemowląt i dzieci w wieku do lat 3. Etanol. Produkt zawiera 200 mg etanolu w dozie. Należy wziąć to pod uwagę podczas stosowania u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, dzieci i u osób z grupy dużego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Specjalne środki ostrozności Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Sodu benzoesan. Ze względu na zawartość sodu benzoesanu, produkt leczniczy może zwiększać ryzyko wystąpienia żółtaczki u noworodków. Glikol propylenowy. Może wywołać objawy podobne jak po spożyciu alkoholu. Dzieci i młodzież: Produkt nie jest przewidziany do stosowania u dzieci. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Interakcje 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Atropiny siarczan Leki wykazujące działanie cholinolityczne podawane z atropiną nasilają jej efekty, np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwskurczowe, leki stosowane w chorobie Parkinsona, niektóre leki przeciwhistaminowe, pochodne fenotiazyny, dyzopiramid, chinidyna. Atropina poprzez opóźnianie opróżniania żołądka może powodować zwolnienie lub przyspieszenie wchłaniania niektórych leków przyjętych doustnie. Diazepam Stosowanie diazepamu w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, sedatywne, przeciwdepresyjne, nasenne, przeciwbólowe zwane opioidowymi, leki stosowane do znieczulenia ogólnego, przeciwpadaczkowe, leki przeciwhistaminowe o działaniu sedatywnym) albo z lekami wpływającymi na metabolizm z udziałem enzymów wątrobowych (np. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Interakcje izoniazyd, disulfiram, cymetydyna, omeprazol, doustne środki antykoncepcyjne) może nasilać działanie sedatywne lub zahamować oddychanie albo krążenie. W razie jednoczesnego stosowania z narkotycznymi lekami przeciwbólowymi może dojść do euforii, która prowadzi do nasilenia uzależnienia psychicznego. Wykazano, że cymetydyna i omeprazol zmniejszają klirens benzodiazepin i mogą nasilać ich działanie. Natomiast leki pobudzające enzymy wątrobowe, np. ryfampicyna, mogą zwiększać klirens benzodiazepin. Stosowanie leku w skojarzeniu z alkoholem może nasilać działanie sedatywne. Ma to wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługę maszyn. Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania diazepamu i alkoholu. Teofilina i palenie tytoniu przyśpieszają metabolizm diazepamu. Diazepam może wykazywać interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez wątrobę, powodując zahamowanie ich działania (lewodopa) lub jego nasilenie (fenytoina, środki zwiotczające mięśnie szkieletowe). CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Interakcje Pralidoksymu chlorek + Atropiny siarczan Stosowanie pralidoksymu w skojarzeniu ze stosowaniem atropiny może spowodować przyspieszenie oznak atropinizacji (zaczerwienienie twarzy, rozszerzenie źrenic, częstoskurcz, suchość w ustach i nosie). Działanie barbituranów ulega wzmocnieniu pod wpływem reaktywatorów acetylocholinoesterazy, należy unikać jednoczesnego stosowania morfiny, teofiliny, aminofiliny, reserpiny i środków uspokajających typu fenotiazyny u pacjentów z zatruciem pochodnymi związków fosforoorganicznych. Opisywano przedłużające się porażenie u pacjentów, u których sukcynylocholinę podawano wraz z lekami mającymi działanie antycholinoesterazowe, z tego względu środki te należy stosować z zachowaniem ostrożności. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Stosowanie produktu u kobiet w ciąży wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Produkt leczniczy IZAS-05 może być stosowany w przypadku zdecydowanej konieczności, kiedy potencjalne ryzyko jest akceptowalne ze względu na rozważane korzyści kliniczne. Atropiny siarczan Atropina przenika przez łożysko. Nie przeprowadzono badań u ludzi, natomiast badań przeprowadzonych na zwierzętach jest niewiele. Produkt leczniczy może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Diazepam Podawanie leków z grupy benzodiazepin w ciąży może powodować uszkodzenia płodu, dlatego stosowanie leku u kobiet w ciąży jest dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy jego zastosowanie u matki jest bezwzględnie konieczne, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Diazepam przenika przez łożysko. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stwierdzono, że jego przyjmowanie w pierwszym trymestrze ciąży powoduje wzrost ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. U noworodków, których matkom krótko przed porodem podano jednorazowo diazepam, obserwowano wystąpienie hipotonii, zaburzenie wrażliwości na zimno, braku odruchu ssania, zmniejszenie aktywności, ciśnienia i wystąpienie niewydolności oddechowej. U dzieci matek, które przyjmowały długotrwale diazepam w okresie ciąży, stwierdzono objawy zespołu odstawiennego. Pralidoksymu chlorek Nie prowadzono badań dotyczących wpływu pralidoksymu chlorku na reprodukcję u zwierząt. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ stosowania pralidoksymu chlorku na płód. Pralidoksym należy podawać kobietom w ciąży jedynie w sytuacji, kiedy jego zastosowanie jest w sposób oczywisty konieczne. Karmienie piersi? Atropiny siarczan Niewielkie ilości atropiny przenikają do mleka kobiecego i mogą wywołać działania niepożądane u dziecka. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie atropiny u kobiet karmiących piersią wymaga zachowania ostrożności. Może dojść do zahamowania wydzielania mleka. Diazepam Diazepam przenika do mleka kobiecego. Nie należy stosować diazepamu w okresie karmienia piersią. W przypadku konieczności podawania leku należy przerwać karmienie. Pralidoksymu chlorek Nie wiadomo, czy pralidoksym przenika do mleka kobiecego. Należy zachować ostrożność podając pralidoksymu chlorek kobietom karmiącym. Płodność Atropiny siarczan Nie wiadomo, czy podawanie atropiny siarczanu ma wpływ na płodność u ludzi. Atropiny siarczan zmniejsza płodność u samców szczurów. Diazepam Nie wiadomo, czy podawanie diazepamu ma wpływ na płodność u ludzi. Pralidoksymu chlorek Nie przeprowadzano badań na ludziach i nie wiadomo, czy pralidoksymu chlorek wpływa na procesy rozrodcze. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu pralidoksymu chlorku na reprodukcję u zwierząt. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atropiny siarczan Produkt leczniczy wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Atropina może powodować światłowstręt lub niewyraźne widzenie. Diazepam Diazepam wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania leku oraz 24 godziny po jego zastosowaniu nie należy prowadzić pojazdów oraz wykonywać prac wymagających dobrej sprawności psychofizycznej. Pralidoksymu chlorek Lek zaburza zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Działania niepożądane 4.8. Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) lub bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Atropiny siarczan Najczęściej zgłaszanymi działaniami są spowodowane działaniem atropiny na receptory muskarynowe, a przy wysokich dawkach, receptory nikotynowe. Działania niepożądane zależą od wielkości zastosowanej dawki i zazwyczaj przemijają po zaprzestaniu podawania leku. Częstość występowania Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zaburzenia żołądka i jelit: Zaburzenia układu nerwowego: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zaburzenia oka: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zaburzenia naczyniowe: Zaburzenia serca: Zaburzenia układu immunologicznego: Zaburzenie nerek i dróg moczowych: Zaburzenia psychiczne: Diazepam Działania niepożądane pogrupowane są według częstości występowania. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Działania niepożądane Rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Częstość występowania Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zaburzenia psychiczne: Zaburzenia układu nerwowego: Zaburzenia oka: Zaburzenia serca i zaburzenia naczyniowe: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zaburzenia żołądka i jelit: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia mięśniowo – szkieletowe i tkanki łącznej: Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Pralidoksymu chlorek + Atropiny siarczan Po jednoczesnym podaniu pralidoksymu i atropiny, oznaki atropinizacji mogą wystąpić wcześniej niż po zastosowaniu atropiny jako pojedynczego leku. Ma to szczególne znaczenie w sytuacji, gdy całkowita dawka atropiny jest duża, a podanie pralidoksymu zostało opóźnione. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Działania niepożądane W kilku przypadkach donoszono o występowaniu podniecenia i zachowań maniakalnych po odzyskaniu przytomności. W badaniu na 24 zdrowych ochotnikach przy podanej dawce 600 mg pralidoksymu chlorku i 2 mg atropiny siarczanu wystąpiły następujące działania niepożądane: wzrost tętna; suche usta; nieostre widzenie; mroczki w polu widzenia; niepokój; ból głowy; trudności w oddawaniu moczu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Przedawkowanie 4.9. Przedawkowanie Atropiny siarczan Objawy: Suchość w jamie ustnej z towarzyszącym uczuciem pieczenia, trudności w przełykaniu, światłowstręt, zaczerwienienie i suchość skóry, podwyższenie temperatury ciała, wysypka, nudności i wymioty, tachykardia oraz podwyższenie ciśnienia tętniczego. Wskutek pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego mogą wystąpić: nerwowość, drżenia, zmieszanie, pobudzenie, omamy, delirium. Objawy te mogą przekształcić się w senność, stupor, niewydolność układu oddechowego i krążenia niekiedy prowadzącą do zgonu. Leczenie: W ciężkich przypadkach należy podać dożylnie, domięśniowo lub podskórnie od 1 mg do 4 mg fizostygminy. W razie konieczności dawkę fizostygminy można powtórzyć, ponieważ jest ona szybko eliminowana z organizmu. W celu uzyskania sedacji u majaczących pacjentów może być podany diazepam, jednak z uwagi na ryzyko wystąpienia zahamowania ośrodkowego występującego po zatruciu atropiną, stosowanie dużych dawek leku uspokajającego jest przeciwwskazane. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Przedawkowanie Należy utrzymywać prawidłową wentylację dróg oddechowych, a w przypadku wystąpienia niewydolności oddechowej należy zastosować inhalacje z tlenem i dwutlenkiem węgla. Gorączkę należy zmniejszać za pomocą okładów z lodu lub chłodnej wody. Należy podać pacjentowi odpowiednią ilość płynów. Może być konieczne cewnikowanie pacjenta. W przypadku wystąpienia światłowstrętu, pacjent powinien być przeniesiony do zaciemnionego pokoju. Diazepam Objawy: Po przedawkowaniu mogą wystąpić objawy zatrucia, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, zaburzenia oddychania, narastająca senność, splątanie (dezorientacja), spowolnienie ruchowe, dyzartia (zaburzenia mowy), podwójne widzenie, niekiedy podniecenie ruchowe; w okresie pobudzenia stwierdza się wygórowanie odruchów, występować mogą napady drgawkowe, w ciężkich zatruciach śpiączka. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Przedawkowanie Po długotrwałym przedawkowaniu dużymi dawkami może dojść do alergicznych zmian skórnych, zmniejszenia popędu płciowego, zaburzeń miesiączkowania, wyjątkowo do ataksji (niezborności ruchów). Postępowanie w przypadku przedawkowania: W przypadku przedawkowania należy odstawić produkt leczniczy. W razie przyjęcia dawki większej niż zalecana, należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza. W przypadku przedawkowania lekarz może zalecić: monitorowanie czynności układu krążenia i oddechowego, podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych; w ciężkich zatruciach: flumazenil dożylnie 0,2 do 1 mg z szybkością 0,2 mg/min. (dawkę można powtórzyć po 20 min, nie przekraczać 1 mg w jednej dawce 3 mg w ciągu 1 godz.); w bardzo ciężkich zatruciach hemoperfuzję z użyciem kolumn z węglem aktywnym. Pralidoksymu chlorek Objawy: Obserwowane wyłącznie u osób zdrowych: zawroty głowy, zamazane widzenie, podwójne widzenie, ból głowy, zaburzenia akomodacji oka, nudności, lekki częstoskurcz. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Przedawkowanie Podczas prowadzenia terapii jest ciężko rozróżnić działania uboczne leku od objawów wynikających z działania trucizny. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Atropiny siarczan Grupa farmakoterapeutyczna: różne; odtrutki; alkaloidy Atropa belladonna, aminy trzeciorzędowe. Kod ATC: V03AB. Atropina jest konkurencyjnym antagonistą receptorów muskarynowych w obrębie układu przywspółczulnego. Działa na receptory występujące w gruczołach zewnątrzwydzielniczych, mięśniach gładkich, mięśniu sercowym i ośrodkowym układzie nerwowym. Skutki obwodowe działania atropiny obejmują: tachykardię, zmniejszenie wytwarzania śliny, potu, zmniejszenie wydzielania oskrzelowego, wydzieliny nosa, płynu łzowego i żołądkowego, zmniejszenie perystaltyki jelit i zahamowanie oddawania moczu. Atropina przyspiesza rytm zatokowy oraz zwiększa szybkość przewodnictwa między przedsionkami i komorami mięśnia sercowego. Zwykle czynność serca ulega przyspieszeniu, ale początkowo może wystąpić bradykardia. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Atropina hamuje wydzielanie oskrzelowe poprzez działanie na układ oddechowy, polegające na zwiotczeniu mięśni gładkich oskrzeli i wywołaniu rozszerzenia oskrzeli. Diazepam Grupa farmakoterapeutyczna: różne; odtrutki. Kod ATC: V03AB. Diazepam jest substancją psychotropową, pochodną 1,4-benzodiazepiny. U ludzi wykazuje silne działanie hamujące na wzgórze, podwzgórze i układ limbiczny, co manifestuje się poprzez działanie uspokajające i przeciwlękowe, ułatwia zasypianie. Diazepam obniża napięcie mięśniowe i działa przeciwdrgawkowo. Stosowany w krótkotrwałym leczeniu lęku i napięcia emocjonalnego, jako lek sedatywny i do premedykacji, w celu zwalczaniu skurczów mięśni oraz w leczeniu objawów po odstawieniu alkoholu. Diazepam łączy się ze swoistymi receptorami w ośrodkowym układzie nerwowym i szczególnymi narządami obwodowymi. Receptory dla benzodiazepin w ośrodkowym układzie nerwowym wykazują ścisłe powiązanie czynnościowe z receptorami GABAergicznymi. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Po związaniu się z receptorem benzodiazepinowym, diazepam nasila hamujące działanie przekaźnictwa GABA-ergicznego. Pralidoksymu chlorek Grupa farmakoterapeutyczna: różne; odtrutki. Kod ATC: V03AB. Podstawowym działaniem pralidoksymu jest reaktywacja acetylocholinesterazy (głównie poza ośrodkowym układem nerwowym), która ulega inaktywacji w wyniku fosforylacji pod wpływem działania fosforu organicznego. Dzięki temu może postępować rozkład nagromadzonej acetylocholiny, nastąpić może powrót połączeń nerwowo – mięśniowych do normalnego działania. Pralidoksym spowalnia proces starzenia się fosforyzowanej cholinoesterazy do formy nieaktywnej oraz zapewnia detoksyfikację określonych związków fosforoorganicznych w bezpośredniej reakcji chemicznej. Najistotniejszym działaniem jest łagodzenie porażenia mięśni oddechowych. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Właściwości farmakodynamiczne Ponieważ pralidoksym jest mniej skuteczny w łagodzeniu zapaści ośrodka oddechowego, zawsze jest konieczne jednoczesne podanie atropiny, mającej na celu blokowanie wpływu nagromadzonej acetylocholiny na ten ośrodek. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Atropiny siarczan Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu domięśniowym pojawia się w ciągu 30 minut, jednak wpływ na czynność serca, wydzielanie potu i wydzielanie śliny występuje po około 60 minutach. W przypadku podania atropiny domięśniowo i dożylnie stężenie w osoczu jest porównywalne po upływie 60 minut. Atropina ulega dystrybucji do tkanek organizmu i przenika przez barierę krew/mózg. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 do 5 godzin. 50% dawki ulega wiązaniu z białkami. Atropina ulega metabolizmowi w wątrobie na drodze utleniania i sprzęgania do nieaktywnych metabolitów. Jest wydalana głównie przez nerki – z moczem jest wydalane około 50% dawki w ciągu 4 godzin, 90% w ciągu doby, około 30% do 50% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne Diazepam Badania przeprowadzone na 24 zdrowych mężczyznach wykazują, że po wstrzyknięciu domięśniowo leku (10 mg diazepamu) z autostrzykawki w okolicę uda nie zaobserwowano różnicy w dostępności leku w porównaniu ze wstrzyknięciem domięśniowym leku (10 mg diazepamu) ze strzykawki. Średnia wartość stężenia maksymalnego uzyskana z autostrzykiwki była 314 ng/mL (zakres od 185 do 439 ng/mL) dla diazepamu i 48,6 ng/mL (zakres 29,4 do 69,7 ng/mL) dla demetylodiazepamu, Podając tę samą dawkę leku ze strzykawki uzyskano następujące wartości 287 ng/mL (zakres 174 do 378 ng/mL) dla diazepamu i 47,2 ng/mL (zakres 33,1 do 61,2 ng/mL) dla demetylodiazepamu. Maksymalne stężenie było osiągane po czasie 1,47 godziny (zakres od 0,8 do 6 godzin) dla diazepamu i 61 godzin (zakres od 24 do 144 godzin) dla demetylodiazepamu po podaniu 10 mg diazepamu z autostrzykawki. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne Natomiast po podaniu 10 mg diazepamu ze strzykawki uzyskano następujące wartości 1,31 godziny (zakres od 0,7 do 2 godzin) dla diazepamu i 54,5 godzin (zakres od 12 do 96 godzin) dla demetylodiazepamu. Pralidoksymu chlorek Badania na zwierzętach wskazują, że minimalne terapeutyczne stężenie w osoczu wynosi 4 µg/mL: poziom ten jest osiągany po około 16 minutach od chwili pojedynczego wstrzyknięcia 600 mg pralidoksymu. W jednym badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników i pacjentów po samozatruciu związkami fosforoorganicznymi, po podaniu domięśniowym 1000 mg pralidoksymu chlorku stwierdzono najwyższe stężenie leku w osoczu wynoszące odpowiednio 7,5 ± ,.7 µg/mL oraz 9,9 ± 2,4 µg/mL. Czas w którym zostało osiągnięte najwyższe stężenie wynosił odpowiedni: 34 minuty u zdrowych ochotników i 33 minuty u pacjentów z zatruciem. Średni okres półtrwania wynosił w obu grupach około 3 godzin. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Właściwości farmakokinetyczne Pralidoksymu chlorek ulega dystrybucji do płynu zewnątrzkomórkowego, według doniesień jego pozorna objętość dystrybucji w stanie stabilnym waha się od 0,6 do 2,7 l/kg. Pralidoksymu chlorek nie wiąże się z białkami osocza. Pralidoksymu chlorek ma stosunkowo krótkie działanie i konieczne może być podawanie kolejnych dawek szczególnie w takich sytuacjach, w których istnieją dowody na ciągłe wchłanianie trucizny. Pozorny czas półtrwania pralidoksymu wynosi 74 – 77 minut. Lek jest szybko usuwany z moczem w wyniku wydzielania w kanalikach nerkowych, częściowo w niezmienionej postaci, a częściowo jako metabolit powstały w wątrobie. Po podaniu domięśniowym 1000 mg pralidoksymu chlorku opisywany klirens nerkowy wynosi 7,2 ± 2,9 mL/min/kg u zdrowych ochotników oraz 3,6 ±1,5 mL/min/kg u pacjentów z zatruciem środkiem fosforoorganicznym. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atropina Atropina jest lekiem stosowanym w medycynie od wielu lat i jej wpływ na organizm ludzki jest dobrze znany. Diazepam Przeprowadzone badania na zwierzętach nad toksycznością przewlekłą, nie wykazały cech zmian wywołanych przez lek. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z długotrwałym podawaniem leku w celu określenia jego właściwości rakotwórczych. Na podstawie wielu badań stwierdzono słabe działanie mutagenne w dawkach znacznie większych od dawki leczniczej w stosunku do dawki stosowanej u ludzi. Zbadano tolerancję miejscową po podaniu dawki jednokrotnej i dawek wielokrotnych do worka spojówkowego u królików oraz doodbytniczo u psów. Obserwowano jedynie minimalne podrażnienie. Nie stwierdzono zmian układowych. Pralidoksymu chlorek Działanie rakotwórcze i mutagenne Pralidoskymu chlorek jest wskazany wyłącznie do krótkookresowego celowego stosowania w nagłych sytuacjach, nie przeprowadzono badań jego wpływu rakotwórczego oraz mutagennego. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie prowadzono badań dotyczących wpływu pralidoksymu chlorku na reprodukcję u zwierząt. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Autostrzykawka ATROPINA Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań Autostrzykawka DIAZEPAM Alkohol benzylowy Etanol 96% Glikol propylenowy Sodu benzoesan (E 211) Kwas octowy lodowaty Kwas octowy 10% Woda do wstrzykiwań Autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA Komora z pralidoksymu chlorkiem: Alkohol benzylowy Glicyna Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań Komora z atropiny siarczanem: Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ᵒC. Nie zamrażać. 6.5. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Rodzaj i zawartość opakowania Zielone pudełko z tworzywa sztucznego (etui) zawiera trzy pojedyncze autostrzykawki z wkładem: Autostrzykawka ATROPINA Autostrzykawka DIAZEPAM Autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA Żółta autostrzykawka ATROPINA z wkładem jednokomorowym z PP zamkniętym z jednej strony korkiem z elastomeru, z drugiej strony tłoczkiem z elastomeru oraz umieszczoną wewnątrz stalową igłą. Szara autostrzykawka DIAZEPAM z wkładem jednokomorowym z PP zamkniętym z jednej strony korkiem z elastomeru, z drugiej strony tłoczkiem z elastomeru oraz umieszczoną wewnątrz stalową igłą. Brązowa autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA z żółtą nakrętką z wkładem dwukomorowym z PP zamkniętym z jednej strony korkiem z elastomeru, z drugiej strony tłoczkiem z elastomeru oraz umieszczoną wewnątrz stalową igłą. 6.6. CHPL leku Indywidualny Zestaw Autostrzykawek przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05, roztwór do wstrzykiwań, autostrzykawka atropina: 2 mg/2 ml autostrzykawka diazepam: 10 mg/2 ml autostrzykawka pralidoksym + atropina: 600 mg/2 ml + 2 mg/2 ml Dane farmaceutyczne Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Autostrzykawka ATROPINA (mała, koloru żółtego): należy wyjąć z opakowania zewnętrznego (etui), przycisnąć żółty koniec do miejsca wstrzyknięcia, poderwać czerwony bezpiecznik i przytrzymać bez ruchu przez 10 sekund (samopomoc). Autostrzykawka DIAZEPAM (mała, koloru szarego): należy wyjąć z opakowania zewnętrznego (etui), przycisnąć szary koniec do miejsca wstrzyknięcia, poderwać czerwony bezpiecznik i przytrzymać bez ruchu przez 10 sekund (pomoc koleżeńska). Autostrzykawka PRALIDOKSYM + ATROPINA (duża, koloru brązowego, z żółtą nakrętką): należy wyjąć z opakowania zewnętrznego (etui), przycisnąć żółty koniec do miejsca wstrzyknięcia, poderwać czerwony bezpiecznik i przytrzymać bez ruchu przez 10 sekund (samopomoc). Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję