Ranibizumab – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lucentis 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 10 mg ranibizumabu*. Każda fiolka zawiera 2,3 mg ranibizumabu w 0,23 ml roztworu. Taka ilość zapewnia podanie pojedynczej dawki 0,05 ml zawierającej 0,5 mg ranibizumabu u dorosłych pacjentów oraz pojedynczej dawki 0,02 ml zawierającej 0,2 mg ranibizumabu u wcześniaków. *Ranibizumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty, bezbarwny do barwy bladobrązowo-żółtej roztwór wodny.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lucentis jest wskazany do stosowania u dorosłych w:  leczeniu neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD, ang. age-related macular degeneration );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (DME, ang. diabetic macular oedema );  leczeniu retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (PDR, ang. proliferative diabetic retinopathy );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO, ang. retinal vein occlusion ) tj. zakrzepie żyły środkowej siatkówki (CRVO, ang. central RVO ) lub jej gałęzi (BRVO, ang. branch RVO );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV, ang. choroidal neovascularisation ). Produkt leczniczy Lucentis jest wskazany do stosowania u wcześniaków w:  leczeniu retinopatii wcześniaków (ang.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

retinopathy of prematurity , ROP) w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), w strefie II (stadium 3+) lub agresywnej tylnej postaci ROP (ang. aggressive posterior ROP, AP-ROP).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Lucentis musi być podawany przez wykwalifikowanego lekarza okulistę, posiadającego doświadczenie w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Lucentis u dorosłych wynosi 0,5 mg, podawana w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,05 ml wstrzykiwanego leku. Odstęp pomiędzy wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić co najmniej cztery tygodnie. Leczenie u dorosłych rozpoczyna się od jednej iniekcji na miesiąc, do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby podczas kontynuowania leczenia. U pacjentów z wysiękową postacią AMD, DME, PDR i RVO, początkowo mogą być potrzebne trzy lub więcej kolejne, comiesięczne iniekcje.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Następnie odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych powinny być ustalane przez lekarza i powinny być uzależnione od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. Jeśli lekarz stwierdzi na podstawie ocenianej ostrości wzroku oraz parametrów anatomicznych, że kontynuacja leczenia nie przynosi poprawy stanu pacjenta, leczenie produktem leczniczym Lucentis powinno być przerwane. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badanie kliniczne, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). U pacjentów leczonych według schematu „treat-and-extend” („lecz i wydłużaj odstępy pomiędzy dawkami”), po osiągnięciu maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, odstępy pomiędzy dawkami można stopniowo wydłużać, aż do wystąpienia cech aktywności choroby lub pogorszenia widzenia.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Odstępy między dawkami należy jednorazowo wydłużać o nie więcej niż dwa tygodnie u pacjentów z wysiękowym AMD, a u pacjentów z DME odstępy te mogą być jednorazowo wydłużane maksymalnie o jeden miesiąc. U pacjentów z PDR i RVO, odstępy między iniekcjami mogą być również stopniowo wydłużane, jednak brak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. Jeśli aktywność choroby nawróci, odstępy pomiędzy dawkami należy odpowiednio skracać. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV powinno być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od aktywności choroby. Niektórzy pacjenci mogą potrzebować tylko jednej iniekcji w ciągu pierwszych 12 miesięcy; inni mogą wymagać częstszego leczenia, a nawet comiesięcznych iniekcji. W przypadku CNV wtórnej do patologicznej krótkowzroczności (PM, ang. pathologic myopia ), wielu pacjentów może wymagać tylko jednego lub dwóch wstrzyknięć w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Lucentis a fotokoagulacja laserowa w DME i obrzęku plamki wtórnym do BRVO Istnieją pewne doświadczenia z podawaniem produktu leczniczego Lucentis jednocześnie z wykonywaniem fotokoagulacji laserowej (patrz punkt 5.1).W przypadku wykonania fotokoagulacji laserowej i podawania leku tego samego dnia, podanie produktu leczniczego Lucentis należy wykonać co najmniej 30 minut po wykonaniu fotokoagulacji laserowej. Produkt leczniczy Lucentis może być stosowany u pacjentów, u których wcześniej wykonano fotokoagulację laserową. Produkt leczniczy Lucentis i terapia fotodynamiczna z werteporfiną w CNV wtórnej do PM Brak jest doświadczenia w jednoczesnym podawaniu produktu leczniczego Lucentis i werteporfiny. Wcześniaki Zalecana dawka produktu leczniczego Lucentis u wcześniaków to 0,2 mg podawane we wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,02 ml wstrzykiwanego leku.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

U wcześniaków leczenie ROP rozpoczyna się od pojedynczego wstrzyknięcia do każdego oka i może ono być podawane tego samego dnia do obu oczu. Łącznie do każdego oka można podać do trzech wstrzyknięć leku w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia leczenia, w przypadku wystąpienia oznak aktywności choroby. Większość pacjentów (78%) uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym RAINBOW otrzymała po jednym wstrzyknięciu do oka. Pacjenci leczeni dawką 0,2 mg w tym badaniu klinicznym nie wymagali dodatkowego leczenia w kolejnym długoterminowym rozszerzonym badaniu, w którym pacjentów poddano obserwacji maksymalnie do osiągnięcia wieku pięciu lat (patrz punkt 5.1). Podanie więcej niż trzech wstrzyknięć do każdego oka nie było badane. Odstęp między wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić przynajmniej cztery tygodnie. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Produktu Lucentis nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Jednak w tej populacji nie ma konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie w leczeniu pacjentów powyżej 75 lat z DME jest ograniczone. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lucentis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż retinopatia wcześniaków. Dostępne dane dotyczące nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV opisano w punkcie 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Fiolka jednorazowego użytku wyłącznie do podania do ciała szklistego.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Objętość roztworu w fiolce (0,23 ml) jest większa niż zalecana dawka (0,05 ml dla pacjentów dorosłych i 0,02 ml dla wcześniaków), dlatego część roztworu zawartego w fiolce należy usunąć przed użyciem. Należy obejrzeć produkt leczniczy Lucentis przed podaniem, sprawdzając czy nie doszło do wytrącenia osadu i przebarwienia. Informacje dotyczące przygotowania produktu leczniczego Lucentis, patrz punkt 6.6. Zabieg wstrzyknięcia leku należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych, po chirurgicznej dezynfekcji rąk, z użyciem jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub innego podobnego przyrządu) oraz w warunkach umożliwiających wykonanie w sposób jałowy paracentezy (w razie konieczności). Przed podaniem leku do ciała szklistego należy uważnie przeprowadzić wywiad medyczny z pacjentem, aby stwierdzić czy nie występowały u niego reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Przed wstrzyknięciem leku należy zastosować odpowiednie znieczulenie i miejscowy środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do dezynfekcji skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej, zgodnie z lokalną praktyką. Dorośli U dorosłych igłę iniekcyjną należy wprowadzić 3,5-4,0 mm za rąbkiem do ciała szklistego, unikając południka poziomego i kierując ją do części centralnej gałki ocznej. Następnie należy wstrzyknąć lek w objętości 0,05 ml. Należy wybierać różne miejsca wkłucia na twardówce podczas kolejnych wstrzyknięć. Dzieci i młodzież W leczeniu wcześniaków należy stosować strzykawkę o małej objętości i dużej precyzji wstrzyknięcia, która wraz z igłą iniekcyjną (30G x ½″) jest dołączona do zestawu VISISURE (patrz punkt 6.6). U wcześniaków igłę iniekcyjną należy wprowadzić do oka 1,0 do 2,0 mm za rąbkiem, kierując ją w stronę nerwu wzrokowego. Następnie należy wstrzyknąć lek w objętości 0,02 ml.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z czynnymi zakażeniami oka lub jego okolic, lub pacjenci, u których podejrzewane jest zakażenie. Pacjenci z czynnym ciężkim zapaleniem wnętrza gałki.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z wstrzyknięciem do ciała szklistego Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia produktu Lucentis, były związane z występowaniem zapalenia wnętrza gałki, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, rozerwania siatkówki i jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas każdego podania produktu Lucentis należy stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Należy poinformować pacjentów, by bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki lub wszelkie wymienione wyżej zdarzenia.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie ciśnienia śródgałkowego U dorosłych w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu produktu Lucentis obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (IOP, ang. intraocular pressure ). Zaobserwowano również trwałe zwiększenie IOP (patrz punkt 4.8). Należy monitorować i wdrożyć odpowiednie postępowanie dotyczące zarówno ciśnienia śródgałkowego jak i ukrwienia nerwu wzrokowego. Należy poinformować pacjentów o objawach tych potencjalnych zdarzeń niepożądanych i poinstruować ich o konieczności informowania lekarza w razie wystąpienia takich objawów jak ból oka lub narastające uczucie dyskomfortu, nasilone zaczerwienienie oka, zaburzenia lub pogorszenie widzenia, większa liczba drobnych plamek w polu widzenia, lub zwiększona wrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Leczenie obu oczu Ograniczone dane dotyczące leczenia produktem leczniczym Lucentis jednocześnie obu oczu (w tym podanie leku tego samego dnia) nie wskazują na zwiększenie ryzyka wystąpienia układowych działań niepożądanych w porównaniu z leczeniem jednego oka.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Immunogenność Produkt leczniczy Lucentis ma właściwości potencjalnie immunogenne. Z uwagi na ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji u pacjentów z DME, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości w tej populacji pacjentów. Ponadto należy pouczyć pacjentów, że powinni oni zgłaszać nasilenie stanu zapalnego wewnątrz oka, co może być objawem klinicznym związanym z powstawaniem przeciwciał wewnątrz oka. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) Produktu Lucentis nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (o działaniu układowym lub do oka) anty-VEGF. Wstrzymanie podawania produktu leczniczego Lucentis u dorosłych Dawkowanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:  pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o  30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;  ciśnienie śródgałkowe ≥30 mmHg;  rozerwanie siatkówki;  wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki, lub jeśli wielkość wylewu wynosi  50% całkowitej powierzchni zmiany;  przeprowadzenie lub planowanie operacji wewnątrzgałkowej w ciągu 28 dni poprzedzających zabieg operacyjny lub 28 dni po zabiegu.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki Czynniki ryzyka związane z rozwojem przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po iniekcji preparatu anty-VEGF u pacjentów z wysiękową postacią AMD, a potencjalnie także z innymi postaciami CNV, obejmują duże i (lub) wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. W momencie rozpoczęcia terapii ranibizumabem, powinno się zachować ostrożność u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka odnośnie wystąpienia przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce u dorosłych Leczenie należy przerwać u pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami w plamce 3. lub 4. stopnia. Dzieci i młodzież Ostrzeżenia i środki ostrożności podane dla pacjentów dorosłych odnoszą się również do wcześniaków z ROP. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania u wcześniaków z ROP było badane w rozszerzonym badaniu RAINBOW maksymalnie do osiągnięcia wieku pięciu lat.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Profil bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu w dawce 0,2 mg w rozszerzonym badaniu był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniu głównym po 24 tygodniach (patrz punkt 4.8). Populacje z ograniczonym doświadczeniem Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME spowodowanym cukrzycą typu I. Stosowanie produktu leczniczego Lucentis nie było badane u pacjentów, u których wcześniej zastosowano wstrzyknięcia do ciała szklistego, u pacjentów z czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki lub otwór w plamce. Doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Lucentis pacjentów z cukrzycą i HbA1c powyżej 108 mmol/mol (12%) jest ograniczone i brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem. Lekarz w czasie leczenia takich pacjentów, powinien wziąć pod uwagę ten brak doświadczeń.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Brak jest wystarczających danych, by jednoznacznie ocenić wpływ produktu leczniczego Lucentis na pacjentów z niedokrwienną postacią RVO i nieodwracalną utratą funkcji wzrokowych. W przypadku pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością istnieją ograniczone dane dotyczące działania produktu leczniczego Lucentis u pacjentów, u których terapia fotodynamiczna z werteporfiną (vPDT, ang. verteporfin photodynamic therapy ) okazała się nieskuteczna. Pomimo powtarzalnego działania leku obserwowanego u pacjentów ze zmianami poddołkowymi i okołodołkowymi, istnieje niewystarczająca ilość danych, by wysnuć wniosek o działaniu produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością i zmianami pozadołkowymi. Ogólnoustrojowe działania niepożądane po podaniu do ciała szklistego Po iniekcji doszklistkowej inhibitorów VEGF do ciała szklistego opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym krwotoki poza okiem oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w leczeniu pacjentów z DME, obrzękiem plamki spowodowanym RVO i CNV wtórną do PM, u których w wywiadzie odnotowano udar lub przemijające napady niedokrwienne. Należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku leczenia skojarzonego terapią fotodynamiczną (PDT) z werteporfiną i produktem leczniczym Lucentis u pacjentów z wysiękową postacią AMD i PM, patrz punkt 5.1. Łączne stosowanie fotokoagulacji laserowej i produktu leczniczego Lucentis w DME i BRVO, patrz punkty 4.2 i 5.1. W badaniach klinicznych oceniających leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych DME, wynik leczenia w zakresie ostrości widzenia lub grubości centralnej części siatkówki (CSFT) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lucentis nie zmieniał się pod wpływem jednoczesnego podawania tiazolidinedionów. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ranibizumabu u kobiet w ciąży. Badania na małpach cynomolgus nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Ogólnoustrojowy wpływ ranibizumabu na organizm po podaniu do oka jest niewielki, jednak ze względu na mechanizm działania, ranibizumab należy uważać za lek potencjalnie teratogenny oraz o szkodliwym działaniu na zarodek i płód. Dlatego ranibizumabu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety leczone ranibizumabem, chcące zajść w ciążę powinny odczekać co najmniej 3 miesiące od ostatniej dawki ranibizumabu.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie bardzo ograniczonych danych, ranibizumab w małych stężeniach może przenikać do mleka ludzkiego. Wpływ ranibizumabu na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią jest nieznany. Jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Lucentis. Płodność Brak danych dotyczących płodności.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zabieg może wywołać przejściowe zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią te objawy nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych czasowych zaburzeń widzenia.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych po podaniu produktu leczniczego Lucentis związanych jest z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi oczu występującymi po wstrzyknięciu produktu leczniczego Lucentis są: ból oka, przekrwienie oka, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka i świąd oka. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi niedotyczącymi oczu są ból głowy, zapalenie noso-gardła i ból stawów. Rzadziej zgłaszane, ale cięższe zdarzenia niepożądane obejmują zapalenie wnętrza gałki, ślepotę, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki i jatrogenną zaćmę pourazową (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane odnotowane w następstwie podania produktu leczniczego Lucentis w trakcie badań klinicznych zostały streszczone w tabeli poniżej. Tabelaryczna lista działań niepożądanych # Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania stosując następującą konwencję: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie noso-gardła Często Zakażenia układu moczowego* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne Często Lęk Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia oka Bardzo często Zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, ból oka, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka, przekrwienie oka, świąd oka.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Często Zwyrodnienie siatkówki, zaburzenia siatkówki, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, spadek ostrości wzroku, krwotok do ciała szklistego, zaburzenia ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zaćma, zaćma podtorebkowa, zmętnienie torebki tylnej soczewki, punktowate zapalenie rogówki, otarcie nabłonka rogówki, odczyn zapalny w komorze przedniej, zamazane widzenie, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w obrębie oka, zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, wydzielina z oka, fotopsja, światłowstręt, uczucie dyskomfortu w oku, obrzęk powieki, ból powieki, przekrwienie spojówek. Niezbyt często Ślepota, zapalenie wnętrza gałki ocznej, wysięk ropny w komorze przedniej oka, wylew krwi do przedniej komory oka, keratopatia, zrosty tęczówki, złogi w rogówce, obrzęk rogówki, fałdy rogówki, ból w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, nieprawidłowe odczucia wewnątrz oka, podrażnienie powieki.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Reakcje alergiczne (wysypka, pokrzywka, świąd, rumień) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból stawów Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększone ciśnienie śródgałkowe # Zdarzenia niepożądane zostały zdefiniowane jako działania niepożądane (u co najmniej 0,5 punktów procentowych pacjentów), które wystąpiły z wyższą częstością (o co najmniej 2 punkty procentowe) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lucentis w dawce 0,5 mg niż u pacjentów z grupy kontrolnej (wstrzyknięcie pozorowane lub terapia PDT z werteporfiną). *obserwowane tylko w populacji DME Działania niepożądane związane z klasą produktu W badaniach III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, całkowita częstość występowania krwotoków poza okiem, zdarzenia niepożądanego prawdopodobnie związanego z układowym hamowaniem VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego), była nieznacznie zwiększona u pacjentów leczonych ranibizumabem.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Jednakże, nie stwierdzono stałej zależności pomiędzy poszczególnymi krwotokami. Istnieje teoretyczne ryzyko występowania tętniczych zdarzeń zatorowo- zakrzepowych, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego, po zastosowaniu inhibitorów VEGF w postaci wstrzyknięć doszklistkowych. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z AMD, DME, PDR, RVO i CNV z zastosowaniem produktu leczniczego Lucentis obserwowano małą częstość występowania zdarzeń zatorowo-zakrzepowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu ranibizumabem a grupami kontrolnymi. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lucentis w dawce 0,2 mg było oceniane w badaniu klinicznym trwającym 6 miesięcy (RAINBOW) z udziałem 73 wcześniaków z ROP leczonych ranibizumabem w dawce 0,2 mg (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane dotyczące oczu, które były zgłaszane u więcej niż jednego pacjenta leczonego ranibizumabem w dawce 0,2 mg to krwotok w obrębie siatkówki i krwotok spojówkowy.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi niedotyczącymi oczu, które zgłoszono u więcej niż jednego pacjenta leczonego ranibizumabem w dawce 0,2 mg były: zapalenie nosogardzieli, niedokrwistość, kaszel, zakażenie układu moczowego i reakcje alergiczne. Uważa się, że działania niepożądane ustalone dla wskazań do stosowania u pacjentów dorosłych odnoszą się także do wcześniaków z ROP, chociaż nie wszystkie one były obserwowane w badaniu RAINBOW. Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania u wcześniaków z ROP było badane do osiągnięcia przez pacjentów wieku pięciu lat w rozszerzonym badaniu RAINBOW i nie wykazało żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu w dawce 0,2 mg w rozszerzonym badaniu był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniu głównym po 24 tygodniach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych obejmujących pacjentów z wysiękową postacią AMD i po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki niezamierzonego przedawkowania. Działaniami niepożądanymi związanymi ze zgłoszonymi przypadkami były wzrost ciśnienia śródgałkowego, przemijająca ślepota, zmniejszenie ostrości widzenia, obrzęk rogówki, ból rogówki i ból oka. W razie przedawkowania należy kontrolować i leczyć ciśnienie śródgałkowe, jeśli lekarz uzna to za konieczne.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Oftalmologiczne, środki antyneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA04 Mechanizm działania Ranibizumab jest fragmentem rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, skierowanym przeciwko ludzkiemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu naczyń typu A (VGEF-A). Ranibizumab wiąże się z dużym powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF 110 , VEGF 112 i VEGF 165 ) zapobiegając w ten sposób wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR- 2. Wiązanie VEGF-A z receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i powstawania nowych naczyń, jak również do przecieku naczyniowego, czynniki uznawane za sprzyjające progresji wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, patologicznej krótkowzroczności i CNV lub zaburzeń widzenia, spowodowanych albo cukrzycowym obrzękiem plamki albo obrzękiem plamki wtórnym do RVO u dorosłych i retinopatii u przedwcześnie urodzonych dzieci.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie wysiękowej postaci AMD W przypadku wysiękowej postaci AMD, kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Lucentis oceniano w trwających 24 miesiące, trzech, randomizowanych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych wstrzyknięciem pozorowanym lub substancją czynną, u pacjentów z wysiękową postacią AMD. W sumie do badań tych włączono 1 323 pacjentów (879 w grupie aktywnej terapii i 444 w grupie kontrolnej). W badaniu FVF2598g (MARINA) 716 pacjentów ze zmianami minimalnie klasycznymi lub ukrytymi bez cech klasycznych zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia produktu Lucentis w dawce 0,3 mg, produktu Lucentis w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane. W badaniu FVF2587g (ANCHOR) 423 pacjentów z dominująco klasyczną postacią CNV zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących produkt Lucentis w dawce 0,3 mg raz na miesiąc, produkt Lucentis w dawce 0,5 mg raz na miesiąc lub terapię PDT z werteporfiną (na początku leczenia, a następnie co 3 miesiące, jeśli w angiografii fluoresceinowej obserwowano utrzymywanie się lub nawrót przecieku z naczyń).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe wyniki przedstawiono w Tabeli 1 i na Rycinie 1. Tabela 1 Wyniki po 12 miesiącach i 24 miesiącach w badaniu FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

		FVF2598g (MARINA)	FVF2587g (ANCHOR)
Wynik leczenia	Miesiąc	Terapiapozorowana (n=238)	Lucentis0,5 mg (n=240)	PDT zwerteporfiną (n=143)	Lucentis0,5 mg (n=140)
Utrata ostrości wzroku <15 liter (%)a(zachowanie widzenia, pierwszorzędowypunkt końcowy)	Miesiąc 12	62%	95%	64%	96%
Miesiąc 24	53%	90%	66%	90%
Poprawa ostrościwzroku 15 liter (%)a	Miesiąc 12	5%	34%	6%	40%
Miesiąc 24	4%	33%	6%	41%
Średnia zmiana wostrości wzroku (litery) (SD)a	Miesiąc 12	-10,5 (16,6)	+7,2 (14,4)	-9,5 (16,4)	+11,3 (14,6)
Miesiąc 24	-14,9 (18,7)	+6,6 (16,5)	-9,8 (17,6)	+10,7 (16,5)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p<0,01 Rycina 1 Średnia zmiana ostrości wzroku w stosunku do stanu wyjściowego do miesiąca 24 w badaniu FVF2598g (MARINA) oraz w badaniu FVF2587g (ANCHOR)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane w obu badaniach wskazywały, że kontynuacja leczenia ranibizumabem może być również korzystna dla pacjentów z utratą  15 liter w najlepszej korekcji (BCVA) w pierwszym roku leczenia. Zarówno w badaniu MARINA, jak i w badaniu ANCHOR obserwowano statystycznie znamienne korzyści dotyczące funkcjonowaniu wzroku, zgłaszane przez pacjentów leczonych ranibizumabem w porównaniu z grupą kontrolną, mierzone za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W badaniu FVF3192g (PIER) 184 pacjentów z wszystkimi formami neowaskularnej postaci AMD zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących produkt leczniczy Lucentis w dawce 0,3 mg, produkt leczniczy Lucentis w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane raz na miesiąc przez 3 kolejne dawki, a następne dawki podawano raz na 3 miesiące. Od 14 miesiąca badania, pacjenci otrzymujący wstrzyknięcie pozorowane mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem i od 19 miesiąca możliwe było zwiększenie częstości stosowania leczenia.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci leczeni produktem Lucentis w badaniu PIER otrzymali średnio 10 iniekcji. Po początkowej średniej poprawie ostrości wzroku (po podawaniu dawek co miesiąc), u pacjentów odnotowano obniżenie ostrości wzroku po podawaniu dawek raz na kwartał, powracając do stanu wyjściowego w miesiącu 12 i wynik ten został utrzymany u większości pacjentów leczonych ranibizumabem (82%) w 24 miesiącu. Ograniczone dane od pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia pozorowane, którzy później otrzymali ranibizumab, wskazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia może być związane z zachowaniem lepszej ostrości wzroku. Dane z dwóch badań (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) przeprowadzonych po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu potwierdziły skuteczność produktu leczniczego Lucentis, ale nie wskazywały na występowanie dodatkowego działania leczenia skojarzonego werteporfiną (Visudyne PDT) i produktem leczniczym Lucentis w porównaniu z monoterapią produktem leczniczym Lucentis.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV wtórną do PM Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV w PM oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym, kontrolowanym badaniu rejestracyjnym F2301 (RADIANCE). W tym badaniu 277 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:2:1 do następujących grup:  Grupa I (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „stabilizacji” definiowanych jako brak zmiany w BCVA w porównaniu z dwoma poprzednimi comiesięcznymi badaniami);  Grupa II (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „aktywności choroby” definiowanych jako zaburzenia widzenia spowodowane obecnością płynu wewnątrz- lub podsiatkówkowego lub czynnego przecieku spowodowanego zmianą CNV, stwierdzoną w optycznej koherentnej tomografii i (lub) angiografii fluoresceinowej);  Grupa III (vPDT – pacjenci mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3.).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W Grupie II, w której stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2), 50,9% pacjentów wymagało podania 1 lub 2 wstrzyknięć; 34,5% wymagało 3 do 5 wstrzyknięć, a 14,7% pacjentów wymagało podania 6 do 12 wstrzyknięć w 12-miesięcznym okresie badania. 62,9% pacjentów z Grupy II nie wymagało wstrzyknięć leku w drugim półroczu badania. Najważniejsze wyniki badania RADIANCE podsumowano w Tabeli 2 i na Rycinie 2. Tabela 2 Wyniki w miesiącu 3. i 12. (RADIANCE)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa I Ranibizumab	Grupa II Ranibizumab	Grupa III vPDTb
0,5 mg	0,5 mg
„stabilizacja	„aktywność
widzenia”	choroby”
(n=105)	(n=116)	(n=55)
Miesiąc 3.
Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do	+10,5	+10,6	+2,2
miesiąca 3. w porównaniu ze stanemwyjściowyma (litery)
Odsetek pacjentów, którzy zyskali:
≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA	38,1%	43,1%	14,5%
Miesiąc 12.
Liczba iniekcji do miesiąca 12.:
Średnia	4,6	3,5	N/A
Mediana	4,0	2,5	N/A
Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do	+12,8	+12,5	N/A
miesiąca 12. w porównaniu ze stanem
wyjściowym (litery)
Odsetek pacjentów, którzy zyskali:
≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA	53,3%	51,7%	N/A

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p<0,00001 porównanie z grupą kontrolną vPDT b Porównawcza kontrola do miesiąca. 3. Pacjenci zrandomizowani do grupy vPDT mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3. (w Grupie III 38 pacjentów otrzymało ranibizumab od miesiąca 3.) Rycina 2 Średnia zmiana BCVA względem wartości wyjściowych w okresie 12 miesięcy (RADIANCE)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawie widzenia towarzyszyło zmniejszenie grubości siatkówki centralnej. W grupach leczonych ranibizumabem obserwowano korzyści zgłaszane przez pacjentów w porównaniu z grupą vPDT (wartość p <0,05), dotyczące poprawy łącznego wyniku oraz wyniku w kilku podskalach (widzenie ogólne, widzenie bliży, zdrowie psychiczne i zależność od innych) wg kwestionariusza NEI VFQ-25. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV (inną niż CNV wtórną do PM i wysiękowej postaci AMD) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym badaniu rejestracyjnym kontrolowanym leczeniem pozorowanym G2301 (MINERVA). W tym badaniu 178 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do następujących grup:  ranibizumab w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat dawkowania w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych (np.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

pogorszenie ostrości wzroku, obecność płynu wewnątrz lub podsiatkówkowego, wylew krwi lub przeciek);  wstrzyknięcie pozorowane na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia w zależności od aktywności choroby. W miesiącu 2. wszyscy pacjenci otrzymywali otwarte leczenie ranibizumabem, w zależności od potrzeb. Najważniejsze wyniki badania MINERVA podsumowano w Tabeli 3 i na Rycinie 3. Obserwowano poprawę widzenia, której towarzyszyło zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba iniekcji podanych w ciągu 12 miesięcy wyniosła 5,8 w grupie pacjentów leczonych ranibizumabem oraz 5,4 u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane, którzy kwalifikowali się do leczenia ranibizumabem od miesiąca 2. W grupie leczenia pozorowanego 7 z 59 pacjentów nie otrzymało żadnego leczenia ranibizumabem w badanym oku w okresie 12 miesięcy. Tabela 3 Wyniki w miesiącu 2. (MINERVA)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Ranibizumab 0,5 mg (n=119)	Wstrzyknięciepozorowane (n=59)
Średnia zmiana BCVA od wartości wyjściowych do miesiąca 2. a	9,5 liter	-0,4 litery
Pacjenci, którzy zyskali ≥15 liter względem stanu wyjściowego lub osiągnęli 84 litery w miesiącu 2	31,4%	12,3%
Pacjenci, którzy nie stracili >15 liter względem stanu wyjściowego w miesiącu 2.	99,2%	94,7%
Zmniejszenie CSFT b od stanu wyjściowego do miesiąca 2. a	77 µm	-9,8 µm

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Jednostronna wartość p<0,001 porównanie z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym b CSFT – grubość centralnej części siatkówki Rycina 3 Średnia zmiana BCVA od wartości początkowych w miarę upływu czasu do miesiąca 12. (MINERVA)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Porównując ranibizumab z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym w miesiącu 2. obserwowano konsekwentny wpływ leczenia zarówno w całej grupie, jak i w podgrupach o różnej etiologii zaburzeń na początku badania: Tabela 4 Wynik leczenia: ogólnie i w poszczególnych podgrupach w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem i w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń	Wynik leczenia względem wstrzyknięć pozorowanych [litery]	Liczba pacjentów [n] (leczenie+wstrzyknięcie pozorowane)
Ogółem	9,9	178
Pasma naczyniaste	14,6	27
Retinochoroidopatia pozapalna	6,5	28
Centralna surowicza retinopatia	5,0	23
Samoistna retinopatia	11,4	63
Różne etiologiea	10,6	37

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a obejmuje różne etiologie o małej częstości występowania nieuwzględnione w innych podgrupach W badaniu rejestracyjnym G2301 (MINERVA) pięciu nastoletnich pacjentów w wieku 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia wtórnymi do CNV otrzymywało otwarte leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia jak dla populacji pacjentów dorosłych. BCVA uległa poprawie od wartości wyjściowych do miesiąca 12 u wszystkich pięciu pacjentów i wyniosła od 5 do 38 liter (średnio 16,6 liter). Poprawie widzenia towarzyszyła stabilizacja lub zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba wstrzyknięć ranibizumabu do badanego oka w ciągu 12 miesięcy wyniosła 3 (zakres od 2 do 5). Ogółem, leczenie ranibizumabem było dobrze tolerowane.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych przez DME Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lucentis oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach trwających przynajmniej 12 miesięcy. Do badań włączono w sumie 868 pacjentów (708 pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 160 w grupie kontrolnej). W badaniu II fazy D2201 (RESOLVE) 151 pacjentów było leczonych ranibizumabem (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) lub terapią pozorowaną (n=49), podawanymi w comiesięcznych wstrzyknięciach do ciała szklistego. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła +7,8 (  7,72) liter w zbiorczej grupie pacjentów leczonych ranibizumabem (n=102, w porównaniu ze zmianą o -0,1 (  9,77) liter u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane; średnia zmiana w BCVA w miesiącu 12. względem wartości początkowych wyniosła odpowiednio 10,3 (±9,1) litery w porównaniu z -1,4 (±14,2) literami (p<0,0001 dla różnic pomiędzy stosowanym leczeniem).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu III fazy D2301 (RESTORE) 345 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg i pozorowaną fotokoagulację laserową lub leczenie skojarzone ranibizumabem w dawce 0,5 mg z fotokoagulacją laserową, lub pozorowane wstrzyknięcia leku i fotokoagulację laserową. 240 pacjentów, którzy wcześniej ukończyli 12-miesięczne badanie RESTORE zostało włączonych do otwartej, wieloośrodkowej, 24-miesięcznej kontynuacji tego badania (kontynuacja badania RESTORE). Pacjentom podawano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg w razie potrzeby (PRN, łac. pro re nata ) do tego samego oka, które zostało wybrane do oceny w badaniu głównym (D2301 RESTORE). Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 5 (badanie RESTORE i jego kontynuacja) oraz na Rycinie 4 (badanie RESTORE). Rycina 4 Średnia zmiana ostrości wzroku w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, w badaniu D2301 (RESTORE)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt obserwowany po 12 miesiącach był spójny w większości podgrup. Wydaje się jednak, że pacjenci z wyjściową BCVA >73 liter oraz obrzękiem plamki i grubością siatkówki centralnej <300  m nie odnieśli korzyści z leczenia ranibizumabem w porównaniu z fotokoagulacją laserową. Tabela 5 Wyniki po 12. miesiącu badania D2301 (RESTORE) oraz po 36. miesiącu badania D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki po 12. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE)	Ranibizumab 0,5 mg n=115	Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118	Lasern=110
Średnia zmiana w BCVA odmiesiąca 1. do miesiąca 12.a (SD)	6,1 (6,4)a	5,9 (7,9)a	0,8 (8,6)
Średnia zmiana w BCVA po12. miesiącu (SD)	6,8 (8,3)a	6,4 (11,8)a	0,9 (11,4)
Zysk o ≥15 liter lub BCVA 84 litery po 12. miesiącu (%)	22,6	22,9	8,2
Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 0- 11)	7,0	6,8	7,3(pozorowane)
Wyniki po 36. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE)	Prior ranibizumab 0,5 mg n=83	Prior ranibizumab 0,5 mg + laser n=83	Prior lasern=74
Średnia zmiana w BCVA po24. miesiącu (SD)	7,9 (9,0)	6,7 (7,9)	5,4 (9,0)
Średnia zmiana w BCVA po 36. miesiącu (SD)	8,0 (10,1)	6,7 (9,6)	6,0 (9,4)
Zysk o ≥15 liter lub BCVA ≥84 litery w miesiącu 36. (%)	27,7	30,1	21,6
Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 12-35)*	6,8	6,0	6,5

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p<0,0001 dla porównań pomiędzy grupami ranibizumabu a grupą laseroterapii. n w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) oznacza liczbę pacjentów, dla których uzyskano wartości pomiaru zarówno na początku badania D2301 (RESTORE) (miesiąc 0), jak i podczas wizyty w 36. miesiącu badania. * Odsetek pacjentów w ogóle niewymagających leczenia ranibizumabem w fazie kontynuacji wyniósł 19%, 25% i 20% odpowiednio w grupach otrzymujących wcześniej ranibizumab, otrzymujących wcześniej ranibizumab + laseroterapię i otrzymujących wcześniej laseroterapię. Statystycznie znamienne korzyści w zakresie funkcji związanych ze wzrokiem, zgłaszane przez pacjentów, obserwowano po zastosowaniu ranibizumabu (z laseroterapią lub bez) w porównaniu z grupą kontrolną, na podstawie pomiarów wykonanych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W przypadku innych podskal tego kwestionariusza nie można było ustalić żadnych różnic związanych z leczeniem.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu obserwowane w 24-miesięcznej kontynuacji badania jest spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lucentis. W badaniu fazy IIIb o nazwie D2304 (RETAIN), 372 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących:  0,5 mg ranibizumabu z jednoczesnym zastosowaniem fotokoagulacji laserowej wg schematu „lecz i wydłużaj odstępy między dawkami” (TE, ang. treat-and-extend ),  0,5 mg ranibizumabu w monoterapii wg schematu TE,  0,5 mg ranibizumabu w monoterapii, stosowanej w razie potrzeby. We wszystkich grupach ranibizumab podawano raz na miesiąc, aż do uzyskania stabilnych wyników BCVA w co najmniej trzech kolejnych comiesięcznych badaniach. W schemacie TE, ranibizumab był podawany w odstępach co 2-3 miesiące.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich grupach comiesięczne wstrzyknięcia leku wznawiano po zmniejszeniu BCVA spowodowanym progresją DME i kontynuowano aż do ponownego osiągnięcia stabilnej wartości BCVA. Liczba wyznaczonych wizyt z podaniem leku po 3 wstępnych wstrzyknięciach wynosiła 13 i 20, odpowiednio dla schematu TE i PRN. W obu schematach dawkowania TE ponad 70% pacjentów utrzymało swoją wartość BCVA przy przeciętnej częstotliwości wizyt  2 miesiące. Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Wyniki badania D2304 (RETAIN)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w porównaniu z wartościami początkowymi	Schemat TE0,5 mg ranibizumabu+ laser n=117	Schemat TE0,5 mg ranibizumabu w monoterapiin=125	Dawkowanie w razie potrzeby0,5 mg ranibizumabun=117
Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. domiesiąca 12.(SD)	5,9 (5,5) a	6,1 (5,7) a	6,2 (6,0)
Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. domiesiąca 24. (SD)	6,8 (6,0)	6,6 (7,1)	7,0 (6,4)
Średnia zmiana w BCVA po miesiącu 24.(SD)	8,3 (8,1)	6,5 (10,9)	8,1 (8,5)
Zysk o ≥15 liter lub BCVA 84 literyw miesiącu 24.(%)	25,6	28,0	30,8
Średnia liczbawstrzyknięć (miesiące 0-23)	12,4	12,8	10,7

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p<0,0001 dla oceny czy schemat TE był nie gorszy od schematu PRN W badaniach dotyczących DME poprawie BCVA towarzyszyło obniżenie średniej wartości CSFT w miarę upływu czasu, obserwowane we wszystkich leczonych grupach. Leczenie PDR Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z PDR były oceniane w Protokole S, w którym porównywano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg podawanej we wstrzyknięciach doszklistkowych z fotokoagulacją panretinalną (PRP). Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach. Ponadto, oceniano zmianę w nasileniu retinopatii cukrzycowej (DR) na podstawie zdjęć dna oka przy użyciu wyniku w skali zaawansowania DR (DRSS). Protokół S był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy typu “non-inferiority”, kontrolowanym aktywnym leczeniem i prowadzonym w układzie równoległym, do którego włączono 305 pacjentów (394 oczu badanych) z PDR z DME lub bez DME w momencie przystąpienia do badania.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównywano ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany we wstrzyknięciach doszklistkowych ze standardowym leczeniem za pomocą PRP. Do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg losowo przydzielono łącznie 191 oczu (48,5%), a 203 oczy (51,5%) zostały losowo przydzielone do grypy otrzymującej PRP. Łącznie w 88 oczach (22,3%) stwierdzono DME w momencie przystąpienia do badania: w 42 (22,0%) i 46 (22,7%) oczach odpowiednio w grupie leczonej ranibizumabem i w grupie otrzymującej PRP. W tym badaniu średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach wyniosła +2,7 litery w grupie leczonej ranibizumabem w porównaniu z -0,7 litery w grupie PRP. Różnica średnich obliczanych metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 3,5 litery (95% CI: [0,2 do 6,7]). Po 1 roku w 41,8% oczach nastąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS podczas leczenia ranibizumabem (n=189) w porównaniu z 14,6% oczu otrzymujących PRP (n=199).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowa różnica między ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]). Tabela 7 Poprawa lub pogorszenie w skali DRSS o ≥2 lub ≥3 stopnie po 1 roku w badaniu Protokół S (metoda z przeniesieniem dalej ostatniej obserwacji)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria zmiany względem wartości początkowych	Protokół S
Ranibizumab0,5 mg (N=189)	PRP (N=199)	Różnica w odsetku (%), CI
≥2-stopniowa poprawa
n (%)	79	29	27,4
	(41,8%)	(14,6%)	(18,9; 35,9)
≥3-stopniowa poprawa
n (%)	54	6	25,7
	(28,6%)	(3,0%)	(18,9; 32,6)
≥2-stopniowe pogorszenie
n (%)	3	23	-9,9
	(1,6%)	(11,6%)	(-14,7; -5,2)
≥3-stopniowe pogorszenie
n (%)	1	8	-3,4
	(0,5%)	(4,0%)	(-6,3; -0,5)
DRSS = skala nasilenia retinopatii cukrzycowej, n = liczba pacjentów spełniających warunek podczas wizyty, N = całkowita liczba oczu badanych.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie 1 roku w grupie leczonej ranibizumabem w badaniu Protokół S ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS była spójna z wynikami uzyskanymi dla oczu bez DME (39,9%) i z wyjściową DME (48,8%). Analiza danych z badania Protokół S po 2 latach wykazała, że u 42,3% (n=80) oczu w grupie leczonej ranibizumabem wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS względem wartości początkowej w porównaniu z 23,1% (n=46) oczu z grupy otrzymującej PRP. W grupie leczonej ranibizumabem obserwowano ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS względem stanu wyjściowego w 58,5% (n=24) oczu z wyjściową DME i w 37,8% (n=56) oczu bez DME. Wynik w skali zaawansowania retinopatii cukrzycowej (DRSS, ang. diabetic retinopathy severity score ) oceniano także w trzech oddzielnych kontrolowanych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki (ranibizumab 0,5 mg podawany w razie potrzeby w porównaniu z laseroterapią), w których uczestniczyło łącznie 875 pacjentów, z których około 75% było pochodzenia azjatyckiego.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Meta-analiza tych badań wykazała, że u 48,4% z 315 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS w podgrupie pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową (NPDR, ang. non-proliferative diabetic retinopathy ) w stopniu umiarkowanie ciężkim lub gorszym przed rozpoczęciem leczenia wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS w miesiącu 12 w przypadku leczenia ranibizumabem (n=192) w porównaniu z 14,6% pacjentów poddanych laseroterapii (n=123). Szacunkowa różnica pomiędzy ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]. W grupie 405 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS, z NPDR o nasileniu umiarkowanym lub mniejszym, ≥2-stopniową poprawę DRSS obserwowano u 1,4% i 0,9% pacjentów odpowiednio w grupie ranibizumabu i laseroterapii. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z zaburzeniami widzenia, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w randomizowanych, podwójnie maskowanych, kontrolowanych badaniach BRAVO i CRUISE, do których włączano odpowiednio pacjentów z BRVO (n=397) oraz CRVO (n=392).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach pacjenci otrzymywali ranibizumab w dawce 0,3 mg lub 0,5 mg, lub wstrzyknięcia pozorowane. Po 6 miesiącach pacjenci z ramienia wstrzyknięć pozorowanych przechodzili do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg. Kluczowe wyniki z badań BRAVO i CRUISE przedstawiono w Tabeli 8 oraz na Rycinach 5 i 6. Tabela 8 Wyniki po 6 i 12 miesiącach (BRAVO i CRUISE)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	BRAVO	CRUISE
	Wstrzyknięcie pozorowane/ Lucentis 0,5 mg(n=132)	Lucentis 0,5 mg (n=131)	Wstrzyknięcie pozorowane/ Lucentis 0,5 mg(n=130)	Lucentis 0,5 mg (n=130)
Średnia zmiana w ostrości wzroku w6.a miesiącu (litery) (SD)(pierwszorzędowy punkt końcowy)	7,3 (13,0)	18,3 (13,2)	0,8 (16,2)	14,9 (13,2)
Średnia zmiana w BCVA w 12. miesiącu (litery) (SD)	12,1 (14,4)	18,3 (14,6)	7,3 (15,9)	13,9 (14,2)
Poprawa ostrościwzroku 15 liter w6.a miesiącu (%)	28,8	61,1	16,9	47,7
Poprawa ostrościwzroku 15 liter w12. miesiącu (%)	43,9	60,3	33,1	50,8
Odsetek (%), u których zastosowano laser jako postępowanie ratujące wciągu 12 miesięcy	61,4	34,4	N/A	N/A

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p<0,0001 w obu badaniach Rycina 5 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (BRAVO)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 6 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (CRUISE)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach poprawie widzenia towarzyszyło znaczne i ciągłe zmniejszenie obrzęku w okolicy plamki, znajdujące odzwierciedlenie w grubości siatkówki centralnej. Pacjenci z CRVO (badanie CRUISE oraz badanie extension HORIZON): Pacjenci otrzymujący wstrzyknięcia pozorowane w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie leczeni ranibizumabem nie osiągnęli porównywalnej poprawy w ostrości wzroku po 24 miesiącach (~6 liter) w porównaniu z pacjentami leczonymi ranibizumabem od początku badania (~12 liter). U pacjentów leczonych ranibizumabem obserwowano statystycznie znamienne korzyści zgłaszane przez pacjentów w zakresie podskal związanych z widzeniem bliży i dali, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzane za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Długotrwałe (24-miesięczne) bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Lucentis u pacjentów z zaburzeniami wzroku, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w badaniu BRIGHTER (BRVO) i w badaniu CRYSTAL (CRVO).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach pacjenci otrzymywali 0,5 mg ranibizumabu stosowanego w razie potrzeby, w zależności od indywidualnych kryteriów stabilizacji. Badanie BRIGHTER było 3-ramiennym, randomizowanym badaniem kontrolowanym substancją czynną, w którym porównywano ranibizumab podawany w dawce 0,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z fotokoagulacją laserową z samą fotokoagulacją laserową. Po 6 miesiącach pacjenci z grupy leczenia laserowego mogli otrzymywać ranibizumab w dawce 0,5 mg. Badanie CRYSTAL było badaniem z jedną grupą leczenia, otrzymującą monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg. Tabela 9 przedstawia najważniejsze parametry oceniane w badaniach BRIGHTER i CRYSTAL. Tabela 9 Parametry oceny w miesiącu 6. i 24. (badanie BRIGHTER i badanie CRYSTAL)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	BRIGHTER	CRYSTAL
	Lucentis 0,5 mg n=180	Lucentis 0,5 mg+ Laser n=178	Laser* n=90	Lucentis 0,5 mg n=356
Średnia zmiana BCVA wmiesiącu 6.a(litery) (SD)	+14,8(10,7)	+14,8(11,13)	+6,0(14,27)	+12,0(13,95)
Średnia zmiana BCVA wmiesiącu 24.b (litery) (SD)	+15,5(13,91)	+17,3(12,61)	+11,6(16,09)	+12,1(18,60)
Zysk ≥15 liter w BCVA wmiesiącu 24. (%)	52,8	59,6	43,3	49,2
Średnia liczbawstrzyknięć (SD) (miesiące 0-23)	11,4(5,81)	11,3 (6,02)	N/A	13,1 (6,39)
a p<0,0001dla obu porównań w badaniu BRIGHTER w miesiącu 6.: Lucentis 0,5 mg w porównaniu (vs.) z fotokoagulacją laserową i Lucentis 0,5 mg + fotokoagulacja laserowa vs. fotokoagulacja laserowa.b p<0,0001dla hipotezy zerowej w badaniu CRYSTAL, zgodnie z którą średnia zmiana w miesiącu 24. od wartości początkowych wynosi zero.* Począwszy od miesiąca 6. możliwe było leczenie ranibizumabem 0,5 mg (24 pacjentów otrzymywało wyłącznie fotokoagulację laserową).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu BRIGHTER ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany łącznie z terapią laserową okazał się nie gorszy niż ranibizumab w monoterapii, od stanu początkowego do miesiąca 24. (95% CI -2,8; 1,4). W obu badaniach obserwowano szybkie i statystycznie znamienne zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w miesiącu 1. Ten efekt utrzymywał się nawet do miesiąca 24. Wpływ leczenia ranibizumabem był podobny, niezależnie od obecności niedokrwienia siatkówki. W badaniu BRIGHTER pacjenci z niedokrwieniem (n=46) lub brakiem niedokrwienia (n=133), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę względem wartości początkowych wynoszącą odpowiednio +15,3 i +15,6 liter w miesiącu 24. W badaniu CRYSTAL pacjenci z niedokrwieniem (n=53) lub brakiem niedokrwienia (n=300), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę odpowiednio o +15,0 i +11,5 liter względem wartości początkowych.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leczenia na poprawę widzenia był obserwowany u wszystkich pacjentów otrzymujących monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg, niezależnie od czasu trwania choroby, zarówno w badaniu BRIGHTER, jak i CRYSTAL. U pacjentów z chorobą trwającą <3 miesiące obserwowano poprawę ostrości wzroku o 13,3 i 10,0 liter w miesiącu 1; oraz o 17,7 i 13,2 liter w miesiącu 24. odpowiednio w badaniu BRIGHTER i CRYSTAL. Analogiczny zysk dotyczący ostrości wzroku u pacjentów z chorobą trwającą ≥12 miesięcy wyniósł odpowiednio 8,6 i 8,4 liter w tych badaniach. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia w chwili ustalenia rozpoznania. Profil długotrwałego bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu obserwowany w badaniach trwających 24 miesiące jest zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lucentis.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Leczenie ROP u wcześniaków Kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lucentis w dawce 0,2 mg w leczeniu ROP u wcześniaków oceniano na podstawie danych z okresu 6 miesięcy zgromadzonych w badaniu H2301 (RAINBOW), będącym randomizowanym, otwartym badaniem typu superiority, prowadzonym w grupach równoległych z 3 grupami terapeutycznymi. Badanie miało na celu porównanie ranibizumabu podawanego w dawce 0,2 mg i 0,1 mg we wstrzyknięciach do ciała szklistego z laseroterapią. U pacjentów spełniających kryteria włączenia, w każdym oku stwierdzano jedno z następujących kryteriów dotyczących siatkówki:  choroba w strefie I, stadium 1+, 2+, 3 lub 3+ lub  choroba w strefie II, stadium 3+ lub  agresywna tylna postać ROP (AP-ROP) W tym badaniu 225 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej doszklistkowo ranibizumab w dawce 0,2 mg (n=74), ranibizumab w dawce 0,1 mg (n=77) lub laseroterapię (n=74).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie leczenia, mierzone brakiem czynnej postaci ROP oraz brakiem niekorzystnych wyników anatomicznych w obu oczach po 24 tygodniach od pierwszego podania badanego leczenia było największe w grupie otrzymującej ranibizumab w dawce 0,2 mg (80%) w porównaniu z grupą otrzymującą laseroterapię (66,2%) (patrz Tabela 10). Większość pacjentów leczonych ranibizumabem w dawce 0,2 mg (78,1%) otrzymała pojedyncze wstrzyknięcie do każdego oka. Tabela 10 Wyniki po 24 tygodniach (badanie RAINBOW)

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Powodzenie leczenia
Leczenie	n/M (%)	95% CI	Porównanie	Iloraz szans (OR)a	95% CI	Wartość pb
Ranibizumab0.2 mg (N=74)	56/70 (80,0)	(0,6873,0,8861)	Ranibizumab 0,2 mg wporównaniu z laseroterapią	2,19	(0,9932,4,8235)	0,0254
Laseroterapia (N=74)	45/68 (66,2)	(0,5368,0,7721)
CI = przedział ufności, M = łączna liczba pacjentów bez brakującej wartości pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (w tym wartości imputowane), n = liczba pacjentów bez czynnej postaci ROP i bez niekorzystnych wyników anatomicznych w obu oczach po 24 tygodniach od pierwszego podania leczenia badanego (w tym wartości imputowane).Jeśli pacjent zmarł lub zmienił badane leczenie przed lub w trakcie 24. tygodnia, wówczas uznaje się, że u tego pacjenta wystąpiła czynna postać ROP i niekorzystne wyniki anatomiczne w tygodniu 24.a Iloraz szans jest obliczany za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela, z podaniem wyjściowej strefy ROP (strefa I i II; wg CRF) jako czynnika stratyfikacji.b Wartość p dla porównania dokonywanego w parach jest jednostronna. Dlapierwszorzędowego punktu końcowego określonego a priori poziomu istotności wartość p w teście jednostronnym wyniosła 0,025.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas 24 tygodni badania mniej pacjentów z grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,2 mg zmieniło leczenie z powodu braku odpowiedzi w porównaniu z grupą laseroterapii (14,9% w porównaniu z 24,3%). Niekorzystne wyniki anatomiczne były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu ranibizumabu w dawce 0,2 mg (1 pacjent, 1,4%) w porównaniu z laseroterapią (7 pacjentów, 10,1%). Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu w dawce 0,2 mg w leczeniu ROP u wcześniaków oceniano w badaniu H2301E1 (rozszerzenie badania RAINBOW), będącym rozszerzeniem badania H2301 (RAINBOW), w którym pacjentów obserwowano do ich 5-tych urodzin. Głównym celem badania była ocena funkcji wzrokowych na wizycie w dniu 5-tych urodzin pacjenta na podstawie oceny ostrości wzroku z użyciem tablic ETDRS (ang. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ) z symbolami Lea, w lepiej widzącym oku (oku, w którym uzyskano wyższy wynik badania na tablicach ETDRS).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik ETDRS u pacjentów, którzy zgłosili się na wizytę w dniu 5-tych urodzin został odnotowany w dokumentacji medycznej u 83,3% (45/54) i 76,6% (36/47) pacjentów leczonych odpowiednio ranibizumabem w dawce 0,2 mg i laseroterapią. Średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square , LS) (SE) była liczbowo większa w grupie leczonej ranibizumabem w dawce 0,2 mg (66,8 [1,95]) w porównaniu z grupą otrzymującą laseroterapię (62,1 [2,18]) przy różnicy w średniej LS dla wyniku ETDRS wynoszącej 4,7 (95% CI: -1,1; 10,5). Wyniki dotyczące ostrości wzroku w lepiej widzącym oku w dniu 5-tych urodzin pacjentów z podziałem na kategorie przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Wyniki dotyczące ostrości wzroku w lepiej widzącym oku 1 na wizycie w dniu 5-tych urodzin pacjenta

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kategoria ostrości wzroku	Ranibizumab 0,2 mg N=61n (%)	Laseroterapia N=54n (%)
≥1 do ≤34 liter	1 (1,6)	2 (3,7)
≥35 do ≤70 liter	24 (39,3)	23 (42,6)
≥71 liter	20 (32,8)	11 (20,4)
1 Lepiej widzące oko to oko z wyższym wynikiem badania z użyciem tablic ETDRS na wizycie w dniu 5-tych urodzin pacjenta. Jeśli w obojgu oczach otrzymano taki sam wynik badania natablicach ETDRS, wówczas prawe oko uznawano za oko lepiej widzące.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lucentis we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neowaskularnej postaci AMD, zaburzeń widzenia spowodowanych DME, zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO, zaburzeń widzenia spowodowanych przez CNV i retinopatii cukrzycowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ponadto, Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lucentis w następujących podgrupach populacji dzieci i młodzieży dla ROP: noworodków urodzonych o czasie, niemowląt, dzieci i młodzieży.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po comiesięcznym podaniu produktu Lucentis do ciała szklistego pacjentom z wysiękową postacią AMD, stężenia ranibizumabu w surowicy były na ogół małe, a stężenia maksymalne (C max ) były zasadniczo mniejsze od stężeń niezbędnych dla zahamowania biologicznej aktywności VEGF o 50% (11-27 ng/ml, mierzone metodą proliferacji komórek in vitro ) Wartości C max były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,05 do 1,0 mg/oko. Stężenia w surowicy u ograniczonej grupy pacjentów z DME wskazują, że nie można wykluczyć nieco zwiększonej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki. Stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z RVO były podobne lub nieco większe niż stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD. W oparciu o farmakokinetykę populacji i eliminację ranibizumabu z surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD, leczonych dawką 0,5 mg, średni okres półtrwania eliminacji ranibizumabu z ciała szklistego wynosi około 9 dni.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W schemacie comiesięcznego podawania produktu Lucentis 0,5 mg/oko do ciała szklistego, przewiduje się, że stężenie C max ranibizumabu w surowicy osiągane około 1 dnia po przyjęciu dawki leku wyniesie od 0,79 do 2,90 ng/ml, a C min wyniesie na ogół od 0,07 do 0,49 ng/ml. Przewiduje się, że stężenia ranibizumabu w surowicy będą około 90 000 krotnie mniejsze niż stężenia ranibizumabu w ciele szklistym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę produktu Lucentis u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacji pacjentów z wysiękową postacią AMD, u 68% pacjentów (136 z 200) wystąpiły zaburzenia czynności nerek (46,5% łagodne [50-80 ml/min], 20% umiarkowane [30-50 ml/min], i 1,5% ciężkie [<30 ml/min]). U pacjentów z RVO zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 48,2% (253 z 525) pacjentów (u 36,4% łagodne, u 9,5% umiarkowane i u 2,3% ciężkie).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens ogólnoustrojowy był nieznacznie mniejszy, jednak fakt ten nie miał znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę produktu Lucentis u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Po doszklistkowym podaniu produktu leczniczego Lucentis wcześniakom z ROP w dawce 0,2 mg (na każde oko), stężenia ranibizumabu w surowicy były większe niż stężenia obserwowane u pacjentów dorosłych z neowaskularną postacią AMD otrzymujących dawkę 0,5 mg do jednego oka. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że różnice w C max i AUC inf były odpowiednio 16-krotnie i 12-krotnie większe. Pozorny układowy okres półtrwania wyniósł około 6 dni. Analiza właściwości farmakokinetycznych/farmakodynamicznych wykazała brak wyraźnego związku między układowymi stężeniami ranibizumabu a układowymi stężeniami VEGF.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obustronne podanie ranibizumabu do ciała szklistego małp cynomolgus w dawkach pomiędzy 0,25 mg/oko i 2,0 mg/oko raz na 2 tygodnie przez 26 tygodni dało zależne od dawki działania na oczy. Wewnątrzgałkowo obserwowano zależne od dawki nasilenie odczynu zapalnego w komorze przedniej i wysięk z maksymalnym nasileniem 2 dni po wstrzyknięciu. Nasilenie reakcji zapalnej na ogół słabło po kolejnych wstrzyknięciach lub w czasie okresu zdrowienia. W odcinku tylnym występowały nacieki komórkowe i męty w ciele szklistym, które również miały tendencję do zależności od dawki i na ogół utrzymywały się do końca okresu leczenia. W badaniu 26-tygodniowym, nasilenie stanu zapalnego w ciele szklistym wzrastało wraz ze zwiększeniem liczby wstrzykiwań. Jednak w okresie zdrowienia obserwowano dowody świadczące o odwracalności tych zmian.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Charakterystyka i czas trwania zapalenia w odcinku tylnym sugeruje odpowiedź przeciwciał zależną od układu immunologicznego, która może mieć znaczenie kliniczne. Powstawanie zaćmy było wtórne do ciężkiego zapalenia. Po wstrzyknięciach do ciała szklistego, niezależnie od wielkości dawki obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego po podaniu dawki. Mikroskopijne zmiany w oku były związane ze stanem zapalnym i nie wskazywały na występowanie procesów zwyrodnieniowych. W tarczy nerwu wzrokowego niektórych oczu odnotowano ziarniniakowe zmiany zapalne. Te zmiany w odcinku tylnym słabły, a w niektórych przypadkach nawet ustąpiły zupełnie w okresie zdrowienia. Po podaniu ranibizumabu do ciała szklistego nie odnotowano żadnych objawów toksyczności układowej. W podgrupie leczonych zwierząt odkryto przeciwciała na ranibizumab w surowicy i ciele szklistym. Brak danych dotyczących działania rakotwórczego lub mutagennego.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U ciężarnych małp podanie ranibizumabu do ciała szklistego powodowało maksymalną ekspozycję układową, w najgorszym przypadku 0,9-7 krotnie większą niż ekspozycja kliniczna, nie powodując toksycznego wpływu na rozwój płodu, ani wpływu teratogennego oraz nie wpływało na masę i budowę łożyska, jednak na podstawie farmakologicznych działań ranibizumabu należy go traktować jako związek potencjalnie teratogenny i embrio/fetotoksyczny. Brak wpływu ranibizumabu na rozwój zarodka i płodu ma prawdopodobnie związek z faktem, że fragment Fab nie przenika przez łożysko. Opisano jednak przypadek dużych stężeń ranibizumabu w surowicy matki oraz jego obecności w surowicy płodu, co sugeruje, że przeciwciało przeciwko ranibizumabowi odegrało rolę białka transportowego (zawierające region Fc) dla ranibizumabu, zmniejszając jego klirens z surowicy matki i umożliwiając przejście przez łożysko.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ badania nad rozwojem zarodka i płodu prowadzono na zdrowych ciężarnych samicach zwierząt, a obecność chorób (np. cukrzycy) może wpływać na przepuszczalność łożyska dla fragmentu Fab, badania należy interpretować z ostrożnością.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dwuwodzian  ,  -trehalozy Chlorowodorek histydyny, jednowodny Histydyna Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem, nieotwarta fiolka może być przechowywana w temperaturze pokojowej (25  C) do 24 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawierające tylko fiolkę Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu. Fiolka + igła z filtrem Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu oraz 1 tępa igła z filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm).

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opakowanie zawierające tylko fiolkę Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Po wstrzyknięciu wszelkie niewykorzystane resztki produktu należy wyrzucić. Nie wolno użyć fiolki wykazującej oznaki uszkodzenia lub sfałszowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku: – igła z filtrem 5 µm (18G) – jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml) i igła iniekcyjna (30G x ½″), dla dorosłych pacjentów – jałowa strzykawka o małej objętości i dużej precyzji wstrzyknięcia, dołączona wraz z igłą iniekcyjną (30G x ½″) do zestawu VISISURE, dla wcześniaków Opakowanie produktu leczniczego Lucentis nie zawiera wymienionych elementów.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Fiolka + igła z filtrem Fiolka oraz igła z filtrem przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Powtórne użycie może prowadzić do zakażenia lub choroby, lub urazu. Wszystkie elementy zestawu są jałowe. Nie wolno używać żadnego elementu z opakowania, wykazującego oznaki uszkodzenia lub sfałszowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania z elementami pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku: – igła z filtrem 5 µm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, dołączona do opakowania) – jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml, niedołączona do opakowania produktu leczniczego Lucentis) oraz igła iniekcyjna (30G x ½″ niedołączona do opakowania produktu leczniczego Lucentis) dla dorosłych pacjentów – jałowa strzykawka o małej objętości i dużej precyzji wstrzyknięcia, dołączona wraz z igłą iniekcyjną (30G x ½″) do zestawu VISISURE (niedołączone do opakowania produktu leczniczego Lucentis) dla wcześniaków Aby przygotować produkt leczniczy Lucentis do podania do ciała szklistego pacjentom dorosłym , należy postępować według poniższej instrukcji: 1.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przed pobraniem leku do strzykawki należy zdjąć nasadkę z fiolki i oczyścić gumowy korek fiolki (np. przemywając go wacikiem nasączonym 70% alkoholem). 2. Strzykawkę o pojemności 1 ml należy połączyć z igłą z filtrem 5  m (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm), zachowując ich jałowość. Igłą z filtrem przebić sam środek gumowej zatyczki i wprowadzić ją do fiolki tak głęboko, by koniec igły sięgał dna fiolki. 3. Należy pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, nieznacznie przechyloną, co ułatwia pobranie całego płynu. 4. Podczas opróżniania fiolki należy upewnić się, że tłok strzykawki jest wystarczająco odciągnięty, dzięki czemu także igła z filtrem zostanie opróżniona z leku. 5. Odłączyć strzykawkę, pozostawiając igłę z filtrem w fiolce. Po pobraniu zawartości fiolki igłę z filtrem należy wyrzucić. Nie należy używać igły z filtrem do podawania leku do ciała szklistego. 6.

CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Następnie należy szczelnie połączyć strzykawkę z jałową igłą iniekcyjną (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm). 7. Należy ostrożnie zdjąć nakładkę ochronną z igły, starając się, by nie doszło do rozłączenia igły ze strzykawką. Uwaga: Podczas zdejmowania nakładki należy przytrzymać palcami trzonek igły. 8. Należy ostrożnie usunąć powietrze wraz z nadmiarem roztworu i ustawić dawkę 0,05 ml oznaczoną na strzykawce. Strzykawka jest gotowa do podania leku. Uwaga: Nie przecierać igły iniekcyjnej. Nie odciągać tłoka strzykawki. Po zakończeniu wstrzyknięcia nie należy zakładać nakładki z powrotem na igłę ani odłączać igły od strzykawki. Zużytą strzykawkę razem z igłą należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady lub usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stosowanie u dzieci i młodzieży Aby przygotować produkt leczniczy Lucentis do podania do ciała szklistego wcześniakom , należy postępować według instrukcji dołączonej do zestawu VISISURE.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Byooviz 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 10 mg ranibizumabu*. Każda fiolka zawiera 2,3 mg ranibizumabu w 0,23 ml roztworu. Taka ilość zapewnia podanie pojedynczej dawki 0,05 ml zawierającej 0,5 mg ranibizumabu u dorosłych pacjentów. *Ranibizumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty, bezbarwny do barwy bladożółtej roztwór wodny.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Byooviz jest wskazany do stosowania u dorosłych w:  leczeniu neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD, ang. age-related macular degeneration );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (DME, ang. diabetic macular oedema );  leczeniu retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (PDR, ang. proliferative diabetic retinopathy );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO, ang. retinal vein occlusion ) tj. zakrzepie żyły środkowej siatkówki (CRVO, ang. central RVO ) lub jej gałęzi (BRVO, ang. branch RVO );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV, ang. choroidal neovascularisation ).

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Byooviz musi być podawany przez wykwalifikowanego lekarza okulistę, posiadającego doświadczenie w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Byooviz u dorosłych wynosi 0,5 mg, podawana w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,05 ml wstrzykiwanego leku. Odstęp pomiędzy wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić co najmniej cztery tygodnie. Leczenie u dorosłych rozpoczyna się od jednej iniekcji na miesiąc, do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby podczas kontynuowania leczenia. U pacjentów z wysiękową postacią AMD, DME, PDR i RVO, początkowo mogą być potrzebne trzy lub więcej kolejne, comiesięczne iniekcje.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Następnie odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych powinny być ustalane przez lekarza i powinny być uzależnione od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. Jeśli lekarz stwierdzi na podstawie ocenianej ostrości wzroku oraz parametrów anatomicznych, że kontynuacja leczenia nie przynosi poprawy stanu pacjenta, leczenie produktem leczniczym Byooviz powinno być przerwane. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badanie kliniczne, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). U pacjentów leczonych według schematu „treat-and-extend” („lecz i wydłużaj odstępy pomiędzy dawkami”), po osiągnięciu maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, odstępy pomiędzy dawkami można stopniowo wydłużać, aż do wystąpienia cech aktywności choroby lub pogorszenia widzenia.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Odstępy między dawkami należy jednorazowo wydłużać o nie więcej niż dwa tygodnie u pacjentów z wysiękowym AMD, a u pacjentów z DME odstępy te mogą być jednorazowo wydłużane maksymalnie o jeden miesiąc. U pacjentów z PDR i RVO, odstępy między iniekcjami mogą być również stopniowo wydłużane, jednak brak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. Jeśli aktywność choroby nawróci, odstępy pomiędzy dawkami należy odpowiednio skracać. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV powinno być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od aktywności choroby. Niektórzy pacjenci mogą potrzebować tylko jednej iniekcji w ciągu pierwszych 12 miesięcy; inni mogą wymagać częstszego leczenia, a nawet comiesięcznych iniekcji. W przypadku CNV wtórnej do patologicznej krótkowzroczności (PM, ang. pathologic myopia), wielu pacjentów może wymagać tylko jednego lub dwóch wstrzyknięć w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ranibizumab a fotokoagulacja laserowa w DME i obrzęku plamki wtórnym do BRVO Istnieją pewne doświadczenia z podawaniem ranibizumabu jednocześnie z wykonywaniem fotokoagulacji laserowej (patrz punkt 5.1).W przypadku wykonania fotokoagulacji laserowej i podawania leku tego samego dnia, podanie ranibizumabu należy wykonać co najmniej 30 minut po wykonaniu fotokoagulacji laserowej. Ranibizumab może być stosowany u pacjentów, u których wcześniej wykonano fotokoagulację laserową. Ranibizumab i terapia fotodynamiczna z werteporfiną w CNV wtórnej do PM Brak jest doświadczenia w jednoczesnym podawaniu ranibizumabu i werteporfiny. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Ranibizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak w tej populacji nie ma konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie w leczeniu pacjentów powyżej 75 lat z DME jest ograniczone. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ranibizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane dotyczące nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV opisano w punkcie 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Fiolka jednorazowego użytku wyłącznie do podania do ciała szklistego. Objętość roztworu w fiolce (0,23 ml) jest większa niż zalecana dawka (0,05 ml dla pacjentów dorosłych), dlatego część roztworu zawartego w fiolce należy usunąć przed użyciem. Należy obejrzeć produkt leczniczy Byooviz przed podaniem, sprawdzając czy nie doszło do wytrącenia osadu i przebarwienia. Informacje dotyczące przygotowania produktu leczniczego Byooviz, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zabieg wstrzyknięcia leku należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych, po chirurgicznej dezynfekcji rąk, z użyciem jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub innego podobnego przyrządu) oraz w warunkach umożliwiających wykonanie w sposób jałowy paracentezy (w razie konieczności). Przed podaniem leku do ciała szklistego należy uważnie przeprowadzić wywiad medyczny z pacjentem, aby stwierdzić czy nie występowały u niego reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Przed wstrzyknięciem leku należy zastosować odpowiednie znieczulenie i miejscowy środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do dezynfekcji skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej, zgodnie z lokalną praktyką. Dorośli U dorosłych igłę iniekcyjną należy wprowadzić 3,5-4,0 mm za rąbkiem do ciała szklistego, unikając południka poziomego i kierując ją do części centralnej gałki ocznej. Następnie należy wstrzyknąć lek w objętości 0,05 ml.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy wybierać różne miejsca wkłucia na twardówce podczas kolejnych wstrzyknięć.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z czynnymi zakażeniami oka lub jego okolic, lub pacjenci, u których podejrzewane jest zakażenie. Pacjenci z czynnym ciężkim zapaleniem wnętrza gałki.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z wstrzyknięciem do ciała szklistego Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia ranibizumabu, były związane z występowaniem zapalenia wnętrza gałki, regmatogennego odwarstwienia siatkówki, rozerwania siatkówki i jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas każdego podania ranibizumabu należy stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Należy poinformować pacjentów, by bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki lub wszelkie wymienione wyżej zdarzenia.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie ciśnienia śródgałkowego U dorosłych w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu ranibizumabu obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (IOP, ang. intraocular pressure ). Zaobserwowano również trwałe zwiększenie IOP (patrz punkt 4.8). Należy monitorować i wdrożyć odpowiednie postępowanie dotyczące zarówno ciśnienia śródgałkowego jak i ukrwienia nerwu wzrokowego. Należy poinformować pacjentów o objawach tych potencjalnych zdarzeń niepożądanych i poinstruować ich o konieczności informowania lekarza w razie wystąpienia takich objawów jak ból oka lub narastające uczucie dyskomfortu, nasilone zaczerwienienie oka, zaburzenia lub pogorszenie widzenia, większa liczba drobnych plamek w polu widzenia, lub zwiększona wrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Leczenie obu oczu Ograniczone dane dotyczące leczenia ranibizumabem jednocześnie obu oczu (w tym podanie leku tego samego dnia) nie wskazują na zwiększenie ryzyka wystąpienia układowych działań niepożądanych w porównaniu z leczeniem jednego oka.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Immunogenność Ranibizumab ma właściwości potencjalnie immunogenne. Z uwagi na ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji u pacjentów z DME, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości w tej populacji pacjentów. Ponadto należy pouczyć pacjentów, że powinni oni zgłaszać nasilenie stanu zapalnego wewnątrz oka, co może być objawem klinicznym związanym z powstawaniem przeciwciał wewnątrz oka. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) Ranibizumabu nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (o działaniu układowym lub do oka) anty-VEGF. Wstrzymanie podawania ranibizumabuu dorosłych Dawkowanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:  pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o  30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;  ciśnienie śródgałkowe ≥30 mmHg;  rozerwanie siatkówki;  wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki, lub jeśli wielkość wylewu wynosi  50% całkowitej powierzchni zmiany;  przeprowadzenie lub planowanie operacji wewnątrzgałkowej w ciągu 28 dni poprzedzających zabieg operacyjny lub 28 dni po zabiegu.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki Czynniki ryzyka związane z rozwojem przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po iniekcji preparatu anty-VEGF u pacjentów z wysiękową postacią AMD, a potencjalnie także z innymi postaciami CNV, obejmują duże i (lub) wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. W momencie rozpoczęcia terapii ranibizumabem, powinno się zachować ostrożność u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka odnośnie wystąpienia przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Regmatogenne odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce u dorosłych Leczenie należy przerwać u pacjentów z regmatogennym odwarstwieniem siatkówki lub otworami w plamce 3. lub 4. stopnia. Populacje z ograniczonymi danymi Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME spowodowanym cukrzycą typu I.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu ranibizumabu nie było badane u pacjentów, u których wcześniej zastosowano wstrzyknięcia do ciała szklistego, u pacjentów z czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki lub otwór w plamce. Doświadczenie w leczeniu ranibizumabem pacjentów z cukrzycą i HbA1c powyżej 108 mmol/mol (12%) jest ograniczone i nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem. Lekarz w czasie leczenia takich pacjentów, powinien wziąć pod uwagę ten brak doświadczenia. Nie ma wystarczających danych, by jednoznacznie ocenić wpływ ranibizumabu na pacjentów z niedokrwienną postacią RVO i nieodwracalną utratą funkcji wzrokowych. W przypadku pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością istnieją ograniczone dane dotyczące działania ranibizumabu u pacjentów, u których terapia fotodynamiczna z werteporfiną (vPDT, ang. verteporfin photodynamic therapy ) okazała się nieskuteczna.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pomimo powtarzalnego działania leku obserwowanego u pacjentów ze zmianami poddołkowymi i okołodołkowymi, istnieje niewystarczająca ilość danych, by wysnuć wniosek o działaniu ranibizumabu pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością i zmianami pozadołkowymi. Ogólnoustrojowe działania niepożądane po podaniu do ciała szklistego Po wstrzyknięciu inhibitorów VEGF do ciała szklistego opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym krwotoki poza okiem oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w leczeniu pacjentów z DME, obrzękiem plamki spowodowanym RVO i CNV wtórną do PM, u których w wywiadzie odnotowano udar lub przemijające napady niedokrwienne. Należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku leczenia skojarzonego terapią fotodynamiczną (PDT) z werteporfiną i ranibizumabem u pacjentów z wysiękową postacią AMD i PM, patrz punkt 5.1. Łączne stosowanie fotokoagulacji laserowej i ranibizumabu w DME i BRVO, patrz punkty 4.2 i 5.1. W badaniach klinicznych oceniających leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych DME, wynik leczenia w zakresie ostrości widzenia lub grubości centralnej części siatkówki (CSFT) u pacjentów leczonych ranibizumabem nie zmieniał się pod wpływem jednoczesnego podawania tiazolidinedionów.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ranibizumabu u kobiet w ciąży. Badania na małpach cynomolgus nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Ogólnoustrojowy wpływ ranibizumabu na organizm po podaniu do oka jest niewielki, jednak ze względu na mechanizm działania, ranibizumab należy uważać za lek potencjalnie teratogenny oraz o szkodliwym działaniu na zarodek i płód. Dlatego ranibizumabu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety leczone ranibizumabem, chcące zajść w ciążę powinny odczekać co najmniej 3 miesiące od ostatniej dawki ranibizumabu.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie bardzo ograniczonych danych, ranibizumab w małych stężeniach może przenikać do mleka ludzkiego. Wpływ ranibizumabu na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią jest nieznany. Jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania ranibizumabu. Płodność Brak danych dotyczących płodności.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zabieg może wywołać przejściowe zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią te objawy nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych czasowych zaburzeń widzenia.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych po podaniu ranibizumabu związanych jest z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi oczu występującymi po wstrzyknięciu ranibizumabu są: ból oka, przekrwienie oka, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka i świąd oka. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi niedotyczącymi oczu są ból głowy, zapalenie nosogardła i ból stawów. Rzadziej zgłaszane, ale cięższe zdarzenia niepożądane obejmują zapalenie wnętrza gałki, ślepotę, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki i jatrogenną zaćmę pourazową (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane odnotowane w następstwie podania ranibizumabu w trakcie badań klinicznych zostały streszczone w tabeli poniżej. Tabelaryczna lista działań niepożądanych # Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania stosując następującą konwencję: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła Często Zakażenia układu moczowego * Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne Często Lęk Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia oka Bardzo często Zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, ból oka, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka, przekrwienie oka, świąd oka.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Często Zwyrodnienie siatkówki, zaburzenia siatkówki, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, spadek ostrości wzroku, krwotok do ciała szklistego, zaburzenia ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zaćma, zaćma podtorebkowa, zmętnienie torebki tylnej soczewki, punktowate zapalenie rogówki, otarcie nabłonka rogówki, odczyn zapalny w komorze przedniej, zamazane widzenie, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w obrębie oka, zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, wydzielina z oka, fotopsja, światłowstręt, uczucie dyskomfortu w oku, obrzęk powieki, ból powieki, przekrwienie spojówek. Niezbyt często Ślepota, zapalenie wnętrza gałki ocznej, wysięk ropny w komorze przedniej oka, wylew krwi do przedniej komory oka, keratopatia, zrosty tęczówki, złogi w rogówce, obrzęk rogówki, fałdy rogówki, ból w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, nieprawidłowe odczucia wewnątrz oka, podrażnienie powieki.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Reakcje alergiczne (wysypka, pokrzywka, świąd, rumień) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból stawów Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększone ciśnienie śródgałkowe # Zdarzenia niepożądane zostały zdefiniowane jako działania niepożądane (u co najmniej 0,5 punktów procentowych pacjentów), które wystąpiły z wyższą częstością (o co najmniej 2 punkty procentowe) u pacjentów leczonych ranibizumabem w dawce 0,5 mg niż u pacjentów z grupy kontrolnej (wstrzyknięcie pozorowane lub terapia PDT z werteporfiną). *obserwowane tylko w populacji DME Działania niepożądane związane z klasą produktu W badaniach III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, całkowita częstość występowania krwotoków poza okiem, zdarzenia niepożądanego prawdopodobnie związanego z układowym hamowaniem VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego), była nieznacznie zwiększona u pacjentów leczonych ranibizumabem.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Jednakże, nie stwierdzono stałej zależności pomiędzy poszczególnymi krwotokami. Istnieje teoretyczne ryzyko występowania tętniczych zdarzeń zatorowo- zakrzepowych, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego, po zastosowaniu inhibitorów VEGF w postaci wstrzyknięć do ciała szklistego. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z AMD, DME, PDR, RVO i CNV z zastosowaniem ranibizumabu obserwowano małą częstość występowania zdarzeń zatorowo-zakrzepowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu ranibizumabem a grupami kontrolnymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych obejmujących pacjentów z wysiękową postacią AMD i po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki niezamierzonego przedawkowania. Działaniami niepożądanymi związanymi ze zgłoszonymi przypadkami były wzrost ciśnienia śródgałkowego, przemijająca ślepota, zmniejszenie ostrości widzenia, obrzęk rogówki, ból rogówki i ból oka. W razie przedawkowania należy kontrolować i leczyć ciśnienie śródgałkowe, jeśli lekarz uzna to za konieczne.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Oftalmologiczne, środki antyneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA04 Byooviz jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Ranibizumab jest fragmentem rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, skierowanym przeciwko ludzkiemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu naczyń typu A (VGEF-A). Ranibizumab wiąże się z dużym powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF 110 , VEGF 112 i VEGF 165 ) zapobiegając w ten sposób wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR- 2. Wiązanie VEGF-A z receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i powstawania nowych naczyń, jak również do przecieku naczyniowego, czynniki uznawane za sprzyjające progresji wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, patologicznej krótkowzroczności i CNV lub zaburzeń widzenia, spowodowanych albo cukrzycowym obrzękiem plamki albo obrzękiem plamki wtórnym do RVO u dorosłych.

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie wysiękowej postaci AMD W przypadku wysiękowej postaci AMD, kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu oceniano w trwających 24 miesiące, trzech, randomizowanych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych wstrzyknięciem pozorowanym lub substancją czynną, u pacjentów z wysiękową postacią AMD. W sumie do badań tych włączono 1 323 pacjentów (879 w grupie aktywnej terapii i 444 w grupie kontrolnej). W badaniu FVF2598g (MARINA) 716 pacjentów ze zmianami minimalnie klasycznymi lub ukrytymi bez cech klasycznych zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia ranibizumabu w dawce 0,3 mg, ranibizumabu w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane. W badaniu FVF2587g (ANCHOR) 423 pacjentów z dominująco klasyczną postacią CNV zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących ranibizumab w dawce 0,3 mg raz na miesiąc, ranibizumab w dawce 0,5 mg raz na miesiąc lub terapię PDT z werteporfiną (na początku leczenia, a następnie co 3 miesiące, jeśli w angiografii fluoresceinowej obserwowano utrzymywanie się lub nawrót przecieku z naczyń).

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe wyniki przedstawiono w Tabeli 1 i na Rycinie 1. Tabela 1 Wyniki po 12 miesiącach i 24 miesiącach w badaniu FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR)

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

		FVF2598g (MARINA)	FVF2587g (ANCHOR)
Wynik leczenia	Miesiąc	Terapiapozorowana (n=238)	Ranibizumab 0,5 mg (n=240)	PDT zwerteporfiną(n=143)	Ranibizumab0,5 mg (n=140)
Utrata ostrości wzroku <15 liter (%)a (zachowanie widzenia, pierwszorzędowy punkt końcowy)	Miesiąc 12	62%	95%	64%	96%
Miesiąc 24	53%	90%	66%	90%
Poprawa ostrościwzroku 15 liter (%)a	Miesiąc 12	5%	34%	6%	40%
Miesiąc 24	4%	33%	6%	41%
Średnia zmiana w ostrości wzroku(litery) (SD)a	Miesiąc 12	-10,5 (16,6)	+7,2 (14,4)	-9,5 (16,4)	+11,3 (14,6)
Miesiąc 24	-14,9 (18,7)	+6,6 (16,5)	-9,8 (17,6)	+10,7 (16,5)

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p<0,01 Rycina 1 Średnia zmiana ostrości wzroku w stosunku do stanu wyjściowego do miesiąca 24 w badaniu FVF2598g (MARINA) oraz w badaniu FVF2587g (ANCHOR)

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne MARINA ANCHOR Ranibizumab 0,5 mg (n=240) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ranibizumab 0,5 mg (n=140) Wstrzyknięcie pozorowane (n=238) PDT z werteporfiną (n=143) Wyniki uzyskane w obu badaniach wskazywały, że kontynuacja leczenia ranibizumabem może być również korzystna dla pacjentów z utratą  15 liter w najlepszej korekcji (BCVA) w pierwszym roku leczenia. Zarówno w badaniu MARINA, jak i w badaniu ANCHOR obserwowano statystycznie znamienne korzyści dotyczące funkcjonowaniu wzroku, zgłaszane przez pacjentów leczonych ranibizumabem w porównaniu z grupą kontrolną, mierzone za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W badaniu FVF3192g (PIER) 184 pacjentów z wszystkimi formami neowaskularnej postaci AMD zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących ranibizumab w dawce 0,3 mg, ranibizumab w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane raz na miesiąc przez 3 kolejne dawki, a następne dawki podawano raz na 3 miesiące. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Od 14 miesiąca badania, pacjenci otrzymujący wstrzyknięcie pozorowane mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem i od 19 miesiąca możliwe było zwiększenie częstości stosowania leczenia. Pacjenci leczeni produktem ranibizumab w badaniu PIER otrzymali średnio 10 iniekcji. Po początkowej średniej poprawie ostrości wzroku (po podawaniu dawek co miesiąc), u pacjentów odnotowano obniżenie ostrości wzroku po podawaniu dawek raz na kwartał, powracając do stanu wyjściowego w miesiącu 12 i wynik ten został utrzymany u większości pacjentów leczonych ranibizumabem (82%) w 24 miesiącu. Ograniczone dane od pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia pozorowane, którzy później otrzymali ranibizumab, wskazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia może być związane z zachowaniem lepszej ostrości wzroku. Dane z dwóch badań (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) przeprowadzonych po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu potwierdziły skuteczność ranibizumabu, ale nie wskazywały na występowanie dodatkowego działania leczenia skojarzonego werteporfiną (Visudyne PDT) i ranibizumabem w porównaniu z monoterapią ranibizumabem. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV wtórną do PM Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV w PM oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym, kontrolowanym badaniu rejestracyjnym F2301 (RADIANCE). W tym badaniu 277 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:2:1 do następujących grup:  Grupa I (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „stabilizacji” definiowanych jako brak zmiany w BCVA w porównaniu z dwoma poprzednimi comiesięcznymi badaniami);  Grupa II (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „aktywności choroby” definiowanych jako zaburzenia widzenia spowodowane obecnością płynu wewnątrz- lub podsiatkówkowego lub czynnego przecieku spowodowanego zmianą CNV, stwierdzoną w optycznej koherentnej tomografii i (lub) angiografii fluoresceinowej);  Grupa III (vPDT – pacjenci mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3.). CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W Grupie II, w której stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2), 50,9% pacjentów wymagało podania 1 lub 2 wstrzyknięć; 34,5% wymagało 3 do 5 wstrzyknięć, a 14,7% pacjentów wymagało podania 6 do 12 wstrzyknięć w 12-miesięcznym okresie badania. 62,9% pacjentów z Grupy II nie wymagało wstrzyknięć leku w drugim półroczu badania. Najważniejsze wyniki badania RADIANCE podsumowano w Tabeli 2 i na Rycinie 2. Tabela 2 Wyniki w miesiącu 3. i 12. (RADIANCE) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa I Grupa II Grupa III Ranibizuma b 0,5 mg„stabilizacja widzenia” (n=105) Ranibizuma b 0,5 mg„aktywność choroby” (n=116) vPDTb(n=55) Miesiąc 3. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 3. w porównaniu ze stanemwyjściowyma (litery) +10,5 +10,6 +2,2 Odsetek pacjentów, którzy zyskali:≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA 38,1% 43,1% 14,5% Miesiąc 12. Liczba iniekcji do miesiąca 12.:ŚredniaMediana 4,64,0 3,52,5 N/A N/A Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym (litery) +12,8 +12,5 N/A Odsetek pacjentów, którzy zyskali:≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA 53,3% 51,7% N/A CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,00001 porównanie z grupą kontrolną vPDT b Porównawcza kontrola do miesiąca. 3. Pacjenci zrandomizowani do grupy vPDT mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3. (w Grupie III 38 pacjentów otrzymało ranibizumab od miesiąca 3.) Rycina 2 Średnia zmiana BCVA względem wartości wyjściowych w okresie 12 miesięcy (RADIANCE) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Poprawie widzenia towarzyszyło zmniejszenie grubości siatkówki centralnej. W grupach leczonych ranibizumabem obserwowano korzyści zgłaszane przez pacjentów w porównaniu z grupą vPDT (wartość p <0,05), dotyczące poprawy łącznego wyniku oraz wyniku w kilku podskalach (widzenie ogólne, widzenie bliży, zdrowie psychiczne i zależność od innych) wg kwestionariusza NEI VFQ-25. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV (inną niż CNV wtórną do PM i wysiękowej postaci AMD) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym badaniu rejestracyjnym kontrolowanym leczeniem pozorowanym G2301 (MINERVA). W tym badaniu 178 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do następujących grup:  ranibizumab w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat dawkowania w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych (np. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne pogorszenie ostrości wzroku, obecność płynu wewnątrz lub podsiatkówkowego, wylew krwi lub przeciek);  wstrzyknięcie pozorowane na początku badania, a następnie indywidualnie ustalonyschemat leczenia w zależności od aktywności choroby. W miesiącu 2. wszyscy pacjenci otrzymywali otwarte leczenie ranibizumabem, w zależności od potrzeb. Najważniejsze wyniki badania MINERVA podsumowano w Tabeli 3 i na Rycinie 3. Obserwowano poprawę widzenia, której towarzyszyło zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba iniekcji podanych w ciągu 12 miesięcy wyniosła 5,8 w grupie pacjentów leczonych ranibizumabem oraz 5,4 u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane, którzy kwalifikowali się do leczenia ranibizumabem od miesiąca 2. W grupie leczenia pozorowanego 7 z 59 pacjentów nie otrzymało żadnego leczenia ranibizumabem w badanym oku w okresie 12 miesięcy. Tabela 3 Wyniki w miesiącu 2. (MINERVA) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ranibizumab 0,5 mg (n=119) Wstrzyknięciepozorowane (n=59) Średnia zmiana BCVA od wartości wyjściowych domiesiąca 2. a 9,5 liter -0,4 litery Pacjenci, którzy zyskali ≥15 liter względem stanuwyjściowego lub osiągnęli 84 litery w miesiącu 2 31,4% 12,3% Pacjenci, którzy nie stracili >15 liter względem stanu wyjściowego w miesiącu 2. 99,2% 94,7% Zmniejszenie CSFT b od stanu wyjściowego do miesiąca 2. a 77 µm -9,8 µm CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Jednostronna wartość p<0,001 porównanie z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym b CSFT – grubość centralnej części siatkówki Rycina 3 Średnia zmiana BCVA od wartości początkowych w miarę upływu czasu do miesiąca 12. (MINERVA) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Porównując ranibizumab z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym w miesiącu 2. obserwowano konsekwentny wpływ leczenia zarówno w całej grupie, jak i w podgrupach o różnej etiologii zaburzeń na początku badania: Tabela 4 Wynik leczenia: ogólnie i w poszczególnych podgrupach w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem i w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń Wynik leczenia względem wstrzyknięć pozorowanych [litery] Liczba pacjentów [n] (leczenie+wstrzyknięcie pozorowane) Ogółem 9,9 178 Pasma naczyniaste 14,6 27 Retinochoroidopatia pozapalna 6,5 28 Centralna surowicza retinopatia 5,0 23 Samoistna retinopatia 11,4 63 Różne etiologiea 10,6 37 CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a obejmuje różne etiologie o małej częstości występowania nieuwzględnione w innych podgrupach W badaniu rejestracyjnym G2301 (MINERVA) pięciu nastoletnich pacjentów w wieku 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia wtórnymi do CNV otrzymywało otwarte leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia jak dla populacji pacjentów dorosłych. BCVA uległa poprawie od wartości wyjściowych do miesiąca 12 u wszystkich pięciu pacjentów i wyniosła od 5 do 38 liter (średnio 16,6 liter). Poprawie widzenia towarzyszyła stabilizacja lub zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba wstrzyknięć ranibizumabu do badanego oka w ciągu 12 miesięcy wyniosła 3 (zakres od 2 do 5). Ogółem, leczenie ranibizumabem było dobrze tolerowane. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych przez DME Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach trwających przynajmniej 12 miesięcy. Do badań włączono w sumie 868 pacjentów (708 pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 160 w grupie kontrolnej). W badaniu II fazy D2201 (RESOLVE) 151 pacjentów było leczonych ranibizumabem (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) lub terapią pozorowaną (n=49), podawanymi w comiesięcznych wstrzyknięciach do ciała szklistego. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła +7,8 (  7,72) liter w zbiorczej grupie pacjentów leczonych ranibizumabem (n=102, w porównaniu ze zmianą o -0,1 (  9,77) liter u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane; średnia zmiana w BCVA w miesiącu 12. względem wartości początkowych wyniosła odpowiednio 10,3 (±9,1) litery w porównaniu z -1,4 (±14,2) literami (p<0,0001 dla różnic pomiędzy stosowanym leczeniem). CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu III fazy D2301 (RESTORE) 345 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg i pozorowaną fotokoagulację laserową lub leczenie skojarzone ranibizumabem w dawce 0,5 mg z fotokoagulacją laserową, lub pozorowane wstrzyknięcia leku i fotokoagulację laserową. Dwustu czterdziestu (240) pacjentów, którzy wcześniej ukończyli 12-miesięczne badanie RESTORE zostało włączonych do otwartej, wieloośrodkowej, 24-miesięcznej kontynuacji tego badania (kontynuacja badania RESTORE). Pacjentom podawano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg w razie potrzeby (PRN, łac. pro re nata ) do tego samego oka, które zostało wybrane do oceny w badaniu głównym (D2301 RESTORE). Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 5 (badanie RESTORE i jego kontynuacja) oraz na Rycinie 4 (badanie RESTORE). Rycina 4 Średnia zmiana ostrości wzroku w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, w badaniu D2301 (RESTORE) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Efekt obserwowany po 12 miesiącach był spójny w większości podgrup. Wydaje się jednak, że pacjenci z wyjściową BCVA >73 liter oraz obrzękiem plamki i grubością siatkówki centralnej <300  m nie odnieśli korzyści z leczenia ranibizumabem w porównaniu z fotokoagulacją laserową. Tabela 5 Wyniki po 12. miesiącu badania D2301 (RESTORE) oraz po 36. miesiącu badania D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki po 12. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) Ranibizuma b 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 Lasern=110 Średnia zmiana w BCVA odmiesiąca 1. do miesiąca 12.a (SD) 6,1 (6,4)a 5,9 (7,9)a 0,8 (8,6) Średnia zmiana w BCVA po12 miesiącu (SD) 6,8 (8,3)a 6,4 (11,8)a 0,9 (11,4) Zysk o ≥15 liter lub BCVA 84 litery po 12. miesiącu (%) 22,6 22,9 8,2 Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 0- 11) 7,0 6,8 7,3(pozorowane) Wyniki po 36. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) Prior ranibizumab 0,5 mg n=83 Prior ranibizumab 0,5 mg + laser n=83 Prior lasern=74 Średnia zmiana w BCVA po24. miesiącu (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Średnia zmiana w BCVApo 36. miesiącu (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Zysk o ≥15 liter lub BCVA ≥84 litery w miesiącu 36. (%) 27,7 30,1 21,6 Średnia liczba wstrzyknięć(miesiące 12-35)* 6,8 6,0 6,5 CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 dla porównań pomiędzy grupami ranibizumabu a grupą laseroterapii. n w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) oznacza liczbę pacjentów, dla których uzyskano wartości pomiaru zarówno na początku badania D2301 (RESTORE) (miesiąc 0), jak i podczas wizyty w 36. miesiącu badania. * Odsetek pacjentów w ogóle niewymagających leczenia ranibizumabem w fazie kontynuacji wyniósł 19%, 25% i 20% odpowiednio w grupach otrzymujących wcześniej ranibizumab, otrzymujących wcześniej ranibizumab + laseroterapię i otrzymujących wcześniej laseroterapię. Statystycznie znamienne korzyści w zakresie funkcji związanych ze wzrokiem, zgłaszane przez pacjentów, obserwowano po zastosowaniu ranibizumabu (z laseroterapią lub bez) w porównaniu z grupą kontrolną, na podstawie pomiarów wykonanych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W przypadku innych podskal tego kwestionariusza nie można było ustalić żadnych różnic związanych z leczeniem. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu obserwowane w 24 miesięcznej kontynuacji badania jest spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu. W badaniu fazy IIIb o nazwie D2304 (RETAIN), 372 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących:  0,5 mg ranibizumabu z jednoczesnym zastosowaniem fotokoagulacji laserowej wgschematu „lecz i wydłużaj odstępy między dawkami” (TE, ang. treat-and-extend ),  0,5 mg ranibizumabu w monoterapii wg schematu TE,  0,5 mg ranibizumabu w monoterapii, stosowanej w razie potrzeby. We wszystkich grupach ranibizumab podawano raz na miesiąc, aż do uzyskania stabilnych wyników BCVA w co najmniej trzech kolejnych comiesięcznych badaniach. W schemacie TE, ranibizumab był podawany w odstępach co 2-3 miesiące. We wszystkich grupach comiesięczne wstrzyknięcia leku wznawiano po zmniejszeniu BCVA spowodowanym progresją DME i kontynuowano aż do ponownego osiągnięcia stabilnej wartości BCVA. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Liczba wyznaczonych wizyt z podaniem leku po 3 wstępnych wstrzyknięciach wynosiła 13 i 20, odpowiednio dla schematu TE i PRN. W obu schematach dawkowania TE ponad 70% pacjentów utrzymało swoją wartość BCVA przy przeciętnej częstotliwości wizyt  2 miesiące. Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Wyniki badania D2304 (RETAIN) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wynik w porównaniu z wartościami początkowymi Schemat TE0,5 mg ranibizumabu+ laser n=117 Schemat TE 0,5 mgranibizumabu wmonoterapii n=125 Dawkowanie w razie potrzeby0,5 mg ranibizumabun=117 Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. domiesiąca 12.(SD) 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0) Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. domiesiąca 24. (SD) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) Średnia zmianaw BCVA pomiesiącu 24.(SD) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) Zysk o ≥15 liter lub BCVA 84 literyw miesiącu 24.(%) 25,6 28,0 30,8 Średnia liczba wstrzyknięć(miesiące 0-23) 12,4 12,8 10,7 CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 dla oceny czy schemat TE był nie gorszy od schematu PRN W badaniach dotyczących DME poprawie BCVA towarzyszyło obniżenie średniej wartości CSFT w miarę upływu czasu, obserwowane we wszystkich leczonych grupach. Leczenie PDR Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabuu pacjentów z PDR były oceniane w Protokole S, w którym porównywano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg podawanej we wstrzyknięciach do ciała szklistego z fotokoagulacją panretinalną (PRP). Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach. Ponadto, oceniano zmianę w nasileniu retinopatii cukrzycowej (DR) na podstawie zdjęć dna oka przy użyciu wyniku w skali zaawansowania DR (DRSS). Protokół S był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy typu “non-inferiority”, kontrolowanym aktywnym leczeniem i prowadzonym w układzie równoległym, do którego włączono 305 pacjentów (394 oczu badanych) z PDR z DME lub bez DME w momencie przystąpienia do badania. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu porównywano ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany we wstrzyknięciach do ciała szklistego ze standardowym leczeniem za pomocą PRP. Do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg losowo przydzielono łącznie 191 oczu (48,5%), a 203 oczy (51,5%) zostały losowo przydzielone do grypy otrzymującej PRP. Łącznie w 88 oczach (22,3%) stwierdzono DME w momencie przystąpienia do badania: w 42 (22,0%) i 46 (22,7%) oczach odpowiednio w grupie leczonej ranibizumabem i w grupie otrzymującej PRP. W tym badaniu średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach wyniosła +2,7 litery w grupie leczonej ranibizumabem w porównaniu z -0,7 litery w grupie PRP. Różnica średnich obliczanych metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 3,5 litery (95% CI: [0,2 do 6,7]). Po 1 roku w 41,8% oczach nastąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS podczas leczenia ranibizumabem (n=189) w porównaniu z 14,6% oczu otrzymujących PRP (n=199). CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Szacunkowa różnica między ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]). Tabela 7 Poprawa lub pogorszenie w skali DRSS o ≥2 lub ≥3 stopnie po 1 roku w badaniu ProtokółS (metoda z przeniesieniem dalej ostatniej obserwacji) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Kategoria zmiany względem wartości początkowych Protokół S Ranibizumab 0,5 mg (N=189) PRP (N=199) Różnica w odsetku(%), CI ≥2-stopniowa poprawa n (%) 79 29 27,4 (41,8%) (14,6%) (18,9; 35,9) ≥3-stopniowa poprawa n (%) 54 6 25,7 (28,6%) (3,0%) (18,9; 32,6) ≥2-stopniowe pogorszenie n (%) 3 23 -9,9 (1,6%) (11,6%) (-14,7; -5,2) ≥3-stopniowe pogorszenie n (%) 1 8 -3,4 (0,5%) (4,0%) (-6,3; -0,5) DRSS = skala nasilenia retinopatii cukrzycowej, n = liczba pacjentów spełniających warunek podczas wizyty, N = całkowita liczba oczu badanych. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po upływie 1 roku w grupie leczonej ranibizumabem w badaniu Protokół S ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS była spójna z wynikami uzyskanymi dla oczu bez DME (39,9%) i z wyjściową DME (48,8%). Analiza danych z badania Protokół S po 2 latach wykazała, że u 42,3% (n=80) oczu w grupie leczonej ranibizumabem wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS względem wartości początkowej w porównaniu z 23,1% (n=46) oczu z grupy otrzymującej PRP. W grupie leczonej ranibizumabem obserwowano ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS względem stanu wyjściowego w 58,5% (n=24) oczu z wyjściową DME i w 37,8% (n=56) oczu bez DME. Wynik w skali zaawansowania retinopatii cukrzycowej (DRSS, ang. diabetic retinopathy severity score ) oceniano także w trzech oddzielnych kontrolowanych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki (ranibizumab 0,5 mg podawany w razie potrzeby w porównaniu z laseroterapią), w których uczestniczyło łącznie 875 pacjentów, z których około 75% było pochodzenia azjatyckiego. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Meta-analiza tych badań wykazała, że u 48,4% z 315 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS w podgrupie pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową (NPDR, ang. non-proliferative diabetic retinopathy ) w stopniu umiarkowanie ciężkim lub gorszym przed rozpoczęciem leczenia wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS w miesiącu 12 w przypadku leczenia ranibizumabem (n=192) w porównaniu z 14,6% pacjentów poddanych laseroterapii (n=123). Szacunkowa różnica pomiędzy ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]. W grupie 405 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS, z NPDR o nasileniu umiarkowanym lub mniejszym, ≥2-stopniową poprawę DRSS obserwowano u 1,4% i 0,9% pacjentów odpowiednio w grupie ranibizumabu i laseroterapii. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w randomizowanych, podwójnie maskowanych, kontrolowanych badaniach BRAVO i CRUISE, do których włączano odpowiednio pacjentów z BRVO (n=397) oraz CRVO (n=392). CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci otrzymywali ranibizumab w dawce 0,3 mg lub 0,5 mg, lub wstrzyknięcia pozorowane. Po 6 miesiącach pacjenci z ramienia wstrzyknięć pozorowanych przechodzili do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg. Kluczowe wyniki z badań BRAVO i CRUISE przedstawiono w Tabeli 8 oraz na Rycinach 5 i 6. Tabela 8 Wyniki po 6 i 12 miesiącach (BRAVO i CRUISE) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne BRAVO CRUISE Wstrzyknięcie pozorowane/ ranibizumab0,5 mg (n=132) Ranibizu mab 0,5 mg(n=131) Wstrzyknięcie pozorowane/ ranibizumab0,5 mg (n=130) Ranibiz umab 0,5 mg(n=130) Średnia zmiana w ostrości wzroku w6.a miesiącu (litery) (SD) (pierwszorzędowykońcowy) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) Średnia zmiana wBCVA w 12. miesiącu(litery) (SD) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) Poprawa ostrościwzroku 15 liter w6.a miesiącu (%) 28,8 61,1 16,9 47,7 Poprawa ostrościwzroku 15 liter w12. miesiącu (%) 43,9 60,3 33,1 50,8 Odsetek (%), u których zastosowano laser jako postępowanie ratujące wciągu 12 miesięcy 61,4 34,4 N/A N/A CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 w obu badaniach Rycina 5 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (BRAVO) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 6 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (CRUISE) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach poprawie widzenia towarzyszyło znaczne i ciągłe zmniejszenie obrzęku w okolicy plamki, znajdujące odzwierciedlenie w grubości siatkówki centralnej. Pacjenci z CRVO (badanie CRUISE oraz badanie extension HORIZON): Pacjenci otrzymujący wstrzyknięcia pozorowane w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie leczeni ranibizumabem nie osiągnęli porównywalnej poprawy w VA po 24 miesiącach (~6 liter) w porównaniu z pacjentami leczonymi ranibizumabem od początku badania (~12 liter). U pacjentów leczonych ranibizumabem obserwowano statystycznie znamienne korzyści zgłaszane przez pacjentów w zakresie podskal związanych z widzeniem bliży i dali, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzane za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Długotrwałe (24-miesięczne) bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami wzroku, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w badaniu BRIGHTER (BRVO) i w badaniu CRYSTAL (CRVO). CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci otrzymywali 0,5 mg ranibizumabu stosowanego w razie potrzeby, w zależności od indywidualnych kryteriów stabilizacji. Badanie BRIGHTER było 3-ramiennym, randomizowanym badaniem kontrolowanym substancją czynną, w którym porównywano ranibizumab podawany w dawce 0,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z fotokoagulacją laserową z samą fotokoagulacją laserową. Po 6 miesiącach pacjenci z grupy leczenia laserowego mogli otrzymywać ranibizumab w dawce 0,5 mg. Badanie CRYSTAL było badaniem z jedną grupą leczenia, otrzymującą monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg. Tabela 9 przedstawia najważniejsze parametry oceniane w badaniach BRIGHTER i CRYSTAL. Tabela 9 Parametry oceny w miesiącu 6. i 24. (badanie BRIGHTER i badanie CRYSTAL) CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne BRIGHTER CRYSTAL Ranibizumab0,5 mg n=180 Ranibizumab 0,5 mg+ Laser Laser* n=90 Ranibizumab0,5 mg n=356 Średnia zmianaBCVA wmiesiącu 6.a (litery) (SD) +14,8(10,7) +14,8(11,13) +6,0(14,27) +12,0(13,95) Średnia zmianaBCVA wmiesiącu 24.b (litery) (SD) +15,5(13,91) +17,3(12,61) +11,6(16,09) +12,1(18,60) Zysk ≥15 liter w BCVA wmiesiącu 24. (%) 52,8 59,6 43,3 49,2 Średnia liczbawstrzyknięć (SD) (miesiące 0-23) 11,4(5,81) 11,3 (6,02) N/A 13,1 (6,39) a p<0,0001dla obu porównań w badaniu BRIGHTER w miesiącu 6.: ranibizumab 0,5 mg w porównaniu (vs.) z fotokoagulacją laserową i ranibizumab 0,5 mg + fotokoagulacja laserowa vs. fotokoagulacja laserowa.b p<0,0001dla hipotezy zerowej w badaniu CRYSTAL, zgodnie z którą średnia zmiana wmiesiącu 24. od wartości początkowych wynosi zero.* Począwszy od miesiąca 6. możliwe było leczenie ranibizumabem 0,5 mg (24 pacjentówotrzymywało wyłącznie fotokoagulację laserową). CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu BRIGHTER ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany łącznie z terapią laserową okazał się nie gorszy niż ranibizumab w monoterapii, od stanu początkowego do miesiąca 24. (95% CI -2,8; 1,4). W obu badaniach obserwowano szybkie i statystycznie znamienne zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w miesiącu 1. Ten efekt utrzymywał się nawet do miesiąca 24. Wpływ leczenia ranibizumabem był podobny, niezależnie od obecności niedokrwienia siatkówki. W badaniu BRIGHTER pacjenci z niedokrwieniem (n=46) lub brakiem niedokrwienia (n=133), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę względem wartości początkowych wynoszącą odpowiednio +15,3 i +15,6 liter w miesiącu 24. W badaniu CRYSTAL pacjenci z niedokrwieniem (n=53) lub brakiem niedokrwienia (n=300), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę odpowiednio o +15,0 i +11,5 liter względem wartości początkowych. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wpływ leczenia na poprawę widzenia był obserwowany u wszystkich pacjentów otrzymujących monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg, niezależnie od czasu trwania choroby, zarówno w badaniu BRIGHTER, jak i CRYSTAL. U pacjentów z chorobą trwającą <3 miesiące obserwowano poprawę ostrości wzroku o 13,3 i 10,0 liter w miesiącu 1; oraz o 17,7 i 13,2 liter w miesiącu 24. odpowiednio w badaniu BRIGHTER i CRYSTAL. Analogiczny zysk dotyczący ostrości wzroku u pacjentów z chorobą trwającą ≥12 miesięcy wyniósł odpowiednio 8,6 i 8,4 liter w tych badaniach. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia w chwili ustalenia rozpoznania. Profil długotrwałego bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu obserwowany w badaniach trwających 24 miesiące jest zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ranibizumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neowaskularnej postaci AMD, zaburzeń widzenia spowodowanych DME, zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO oraz zaburzeń widzenia spowodowanych przez CNV i retinopatię cukrzycową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po comiesięcznym podaniu ranibizumabu do ciała szklistego pacjentom z wysiękową postacią AMD, stężenia ranibizumabu w surowicy były na ogół małe, a stężenia maksymalne (C max ) były zasadniczo mniejsze od stężeń niezbędnych dla zahamowania biologicznej aktywności VEGF o 50% (11-27 ng/ml, mierzone metodą proliferacji komórek in vitro ) Wartości C max były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,05 do 1,0 mg/oko. Stężenia w surowicy u ograniczonej grupy pacjentów z DME wskazują, że nie można wykluczyć nieco zwiększonej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki. Stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z RVO były podobne lub nieco większe niż stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD. W oparciu o farmakokinetykę populacji i eliminację ranibizumabu z surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD, leczonych dawką 0,5 mg, średni okres półtrwania eliminacji ranibizumabu z ciała szklistego wynosi około 9 dni. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne W schemacie comiesięcznego podawania ranibizumabu 0,5 mg/oko do ciała szklistego, przewiduje się, że stężenie C max ranibizumabu w surowicy osiągane około 1 dnia po przyjęciu dawki leku wyniesie od 0,79 do 2,90 ng/ml, a C min wyniesie na ogół od 0,07 do 0,49 ng/ml. Przewiduje się, że stężenia ranibizumabu w surowicy będą około 90 000 krotnie mniejsze niż stężenia ranibizumabu w ciele szklistym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacji pacjentów z wysiękową postacią AMD, u 68% pacjentów (136 z 200) wystąpiły zaburzenia czynności nerek (46,5% łagodne [50-80 ml/min], 20% umiarkowane [30- 50 ml/min], i 1,5% ciężkie [<30 ml/min]). U pacjentów z RVO zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 48,2% (253 z 525) pacjentów (u 36,4% łagodne, u 9,5% umiarkowane i u 2,3% ciężkie). CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Klirens ogólnoustrojowy był nieznacznie mniejszy, jednak fakt ten nie miał znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę produktu ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obustronne podanie ranibizumabu do ciała szklistego małp cynomolgus w dawkach pomiędzy 0,25 mg/oko i 2,0 mg/oko raz na 2 tygodnie przez 26 tygodni dało zależne od dawki działania na oczy. Wewnątrzgałkowo obserwowano zależne od dawki nasilenie odczynu zapalnego w komorze przedniej i wysięk z maksymalnym nasileniem 2 dni po wstrzyknięciu. Nasilenie reakcji zapalnej na ogół słabło po kolejnych wstrzyknięciach lub w czasie okresu zdrowienia. W odcinku tylnym występowały nacieki komórkowe i męty w ciele szklistym, które również miały tendencję do zależności od dawki i na ogół utrzymywały się do końca okresu leczenia. W badaniu 26-tygodniowym, nasilenie stanu zapalnego w ciele szklistym wzrastało wraz ze zwiększeniem liczby wstrzykiwań. Jednak w okresie zdrowienia obserwowano dowody świadczące o odwracalności tych zmian. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Charakterystyka i czas trwania zapalenia w odcinku tylnym sugeruje odpowiedź przeciwciał zależną od układu immunologicznego, która może mieć znaczenie kliniczne. Powstawanie zaćmy było wtórne do ciężkiego zapalenia. Po wstrzyknięciach do ciała szklistego, niezależnie od wielkości dawki obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego po podaniu dawki. Mikroskopijne zmiany w oku były związane ze stanem zapalnym i nie wskazywały na występowanie procesów zwyrodnieniowych. W tarczy nerwu wzrokowego niektórych oczu odnotowano ziarniniakowe zmiany zapalne. Te zmiany w odcinku tylnym słabły, a w niektórych przypadkach nawet ustąpiły zupełnie w okresie zdrowienia. Po podaniu ranibizumabu do ciała szklistego nie odnotowano żadnych objawów toksyczności układowej. W podgrupie leczonych zwierząt odkryto przeciwciała na ranibizumab w surowicy i ciele szklistym. Brak danych dotyczących działania rakotwórczego lub mutagennego. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U ciężarnych małp podanie ranibizumabu do ciała szklistego powodowało maksymalną ekspozycję układową, w najgorszym przypadku 0,9-7 krotnie większą niż ekspozycja kliniczna, nie powodując toksycznego wpływu na rozwój płodu, ani wpływu teratogennego oraz nie wpływało na masę i budowę łożyska, jednak na podstawie farmakologicznych działań ranibizumabu należy go traktować jako związek potencjalnie teratogenny i embrio/fetotoksyczny. Brak wpływu ranibizumabu na rozwój zarodka i płodu ma prawdopodobnie związek z faktem, że fragment Fab nie przenika przez łożysko. Opisano jednak przypadek dużych stężeń ranibizumabu w surowicy matki oraz jego obecności w surowicy płodu, co sugeruje, że przeciwciało przeciwko ranibizumabowi odegrało rolę białka transportowego (zawierające region Fc) dla ranibizumabu, zmniejszając jego klirens z surowicy matki i umożliwiając przejście przez łożysko. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ badania nad rozwojem zarodka i płodu prowadzono na zdrowych ciężarnych samicach zwierząt, a obecność chorób (np. cukrzycy) może wpływać na przepuszczalność łożyska dla fragmentu Fab, badania należy interpretować z ostrożnością. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Dwuwodzian  ,  -trehalozy Chlorowodorek histydyny, jednowodny Histydyna Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem nieotwarta fiolka może być przechowywana w temperaturze nieprzekraczającej 30  C do 2 miesiące. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawierające tylko fiolkę Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zawierające fiolkę, igłę z filtrem i igłę iniekcyjną Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu , 1 tępa igła z filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm) oraz 1 igła iniekcyjna (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm). Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opakowanie zawierające tylko fiolkę Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Po wstrzyknięciu wszelkie niewykorzystane resztki produktu należy wyrzucić. Nie wolno użyć fiolki wykazującej oznaki uszkodzenia lub sfałszowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku: – igła z filtrem 5 μm (18G) – igła iniekcyjna (30G x ½″) i jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml) Opakowanie produktu leczniczego nie zawiera wymienionych elementów. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zawierające fiolkę, igłę z filtrem i igłę iniekcyjną Fiolka, igła z filtrem i igła iniekcyjna przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. Powtórne użycie może prowadzić do zakażenia lub choroby, lub urazu. Wszystkie elementy zestawu są jałowe. Nie wolno używać żadnego elementu z opakowania, wykazującego oznaki uszkodzenia lub manipulowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania z elementami pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku: – igła z filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm, dołączona do opakowania) – igła iniekcyjna (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm, dołączona do opakowania) – jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml, niedołączona do opakowania) Aby przygotować produkt leczniczy Byooviz do podania do ciała szklistego pacjentom dorosłym , należy postępować według poniższej instrukcji: 1. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Przed pobraniem leku do strzykawki należy zdezynfekować zewnętrzną gumową zatyczkę fiolki. 2. Strzykawkę o pojemności 1 ml należy połączyć z igłą z filtrem 5  m (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm), zachowując ich jałowość. Igłą z filtrem przebić sam środek gumowej zatyczki i wprowadzić ją do fiolki tak głęboko, by koniec igły sięgał dna fiolki. 3. Należy pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, nieznacznie przechyloną, co ułatwia pobranie całego płynu. 4. Podczas opróżniania fiolki należy upewnić się, że tłok strzykawki jest wystarczająco odciągnięty, dzięki czemu także igła z filtrem zostanie opróżniona z leku. 5. Odłączyć strzykawkę, pozostawiając igłę z filtrem w fiolce. Po pobraniu zawartości fiolki igłę z filtrem należy wyrzucić. Nie należy używać igły z filtrem do podawania leku do ciała szklistego. 6. Następnie należy szczelnie połączyć strzykawkę z jałową igłą iniekcyjną (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm). 7. CHPL leku Byooviz, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Należy ostrożnie zdjąć nakładkę ochronną z igły, starając się, by nie doszło do rozłączenia igły ze strzykawką. Uwaga: Podczas zdejmowania nakładki należy przytrzymać palcami trzonek igły. 8. Należy ostrożnie usunąć powietrze wraz z nadmiarem roztworu i ustawić dawkę 0,05 ml oznaczoną na strzykawce. Strzykawka jest gotowa do podania leku. Uwaga: Nie przecierać igły iniekcyjnej. Nie odciągać tłoka strzykawki. Po zakończeniu wstrzyknięcia nie należy zakładać nakładki z powrotem na igłę ani odłączać igły od strzykawki. Zużytą strzykawkę razem z igłą należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady lub usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rimmyrah 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 10 mg ranibizumabu*. Każda fiolka zawiera 2,3 mg ranibizumabu w 0,23 ml roztworu. Taka ilość zapewnia podanie pojedynczej dawki 0,05 ml zawierającej 0,5 mg ranibizumabu u dorosłych pacjentów. *Ranibizumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do barwy brązowawej roztwór wodny, pH 5,2-5,8 osmolalność 240 do 378 mOsmol/kg CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rimmyrah jest wskazany do stosowania u dorosłych w:  leczeniu neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD, ang. age-related macular degeneration );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (DME, ang. diabetic macular oedema );  leczeniu retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (PDR, ang. proliferative diabetic retinopathy );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO, ang. retinal vein occlusion ) tj. zakrzepie żyły środkowej siatkówki (CRVO, ang. central RVO ) lub jej gałęzi (BRVO, ang. branch RVO );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV, ang. choroidal neovascularisation ). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Rimmyrah musi być podawany przez wykwalifikowanego lekarza okulistę, posiadającego doświadczenie w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Zalecana dawka ranibizumabu u dorosłych wynosi 0,5 mg, podawana w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,05 ml wstrzykiwanego produktu leczniczego. Odstęp pomiędzy wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić co najmniej cztery tygodnie. Leczenie u dorosłych rozpoczyna się od jednej iniekcji na miesiąc, do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby podczas kontynuowania leczenia. U pacjentów z wysiękową postacią AMD, DME, PDR i RVO, początkowo mogą być potrzebne trzy lub więcej kolejne, comiesięczne iniekcje. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Następnie, odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych powinny być ustalane przez lekarza i powinny być uzależnione od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. Jeśli lekarz stwierdzi na podstawie ocenianej ostrości wzroku oraz parametrów anatomicznych, że kontynuacja leczenia nie przynosi poprawy stanu pacjenta, leczenie tym produktem leczniczym powinno być przerwane. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badanie kliniczne, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). U pacjentów leczonych według schematu „treat-and-extend” („lecz i wydłużaj odstępy pomiędzy dawkami”), po osiągnięciu maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, odstępy pomiędzy dawkami można stopniowo wydłużać, aż do wystąpienia cech aktywności choroby lub pogorszenia widzenia. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Odstępy między dawkami należy jednorazowo wydłużać o nie więcej niż dwa tygodnie u pacjentów z wysiękowym AMD, a u pacjentów z DME odstępy te mogą być jednorazowo wydłużane maksymalnie o jeden miesiąc. U pacjentów z PDR i RVO, odstępy między iniekcjami mogą być również stopniowo wydłużane, jednak brak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. Jeśli aktywność choroby nawróci, odstępy pomiędzy dawkami należy odpowiednio skracać. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV powinno być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od aktywności choroby. Niektórzy pacjenci mogą potrzebować tylko jednej iniekcji w ciągu pierwszych 12 miesięcy; inni mogą wymagać częstszego leczenia, a nawet comiesięcznych iniekcji. W przypadku CNV wtórnej do patologicznej krótkowzroczności (PM, ang. pathologic myopia ), wielu pacjentów może wymagać tylko jednego lub dwóch wstrzyknięć w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Ranibizumab a fotokoagulacja laserowa w DME i obrzęku plamki wtórnym do BRVO Istnieją pewne doświadczenia z podawaniem ranibizumabu jednocześnie z wykonywaniem fotokoagulacji laserowej (patrz punkt 5.1).W przypadku wykonania fotokoagulacji laserowej i podawania produktu leczniczego tego samego dnia, podanie ranibizumabu należy wykonać co najmniej 30 minut po wykonaniu fotokoagulacji laserowej. Ranibizumab może być stosowany u pacjentów, u których wcześniej wykonano fotokoagulację laserową. Ranibizumab i terapia fotodynamiczna z werteporfiną w CNV wtórnej do PM Brak jest doświadczenia w jednoczesnym podawaniu ranibizumabu i werteporfiny. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Ranibizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak, w tej populacji nie ma konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie w leczeniu pacjentów powyżej 75 lat z DME jest ograniczone. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane dotyczące nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV opisano w punkcie 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Fiolka jednorazowego użytku wyłącznie do podania do ciała szklistego. Objętość roztworu w fiolce (0,23 ml) jest większa niż zalecana dawka (0,05 ml dla pacjentów dorosłych), dlatego część roztworu zawartego w fiolce należy usunąć przed użyciem. Należy obejrzeć ranibizumab przed podaniem, sprawdzając czy nie doszło do wytrącenia osadu i przebarwienia. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Zabieg wstrzyknięcia produktu leczniczego należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych, po chirurgicznej dezynfekcji rąk, z użyciem jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub innego podobnego przyrządu) oraz w warunkach umożliwiających wykonanie w sposób jałowy paracentezy (w razie konieczności). Przed podaniem produktu leczniczego do ciała szklistego należy uważnie przeprowadzić wywiad medyczny z pacjentem, aby stwierdzić czy nie występowały u niego reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Przed wstrzyknięciem produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie znieczulenie i miejscowy środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do dezynfekcji skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej, zgodnie z lokalną praktyką. U dorosłych igłę iniekcyjną należy wprowadzić 3,5-4,0 mm za rąbkiem do ciała szklistego, unikając południka poziomego i kierując ją do części centralnej gałki ocznej. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Następnie, należy wstrzyknąć produkt leczniczy w objętości 0,05 ml. Należy wybierać różne miejsca wkłucia na twardówce podczas kolejnych wstrzyknięć. Instrukcje dotyczące przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z czynnymi zakażeniami oka lub jego okolic, lub pacjenci, u których podejrzewane jest zakażenie. Pacjenci z czynnym ciężkim zapaleniem wnętrza gałki. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z wstrzyknięciem do ciała szklistego Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia ranibizumabu, były związane z występowaniem zapalenia wnętrza gałki, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, rozerwania siatkówki i jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas każdego podania ranibizumabu należy stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Należy poinformować pacjentów, by bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki lub wszelkie wymienione wyżej zdarzenia. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zwiększenie ciśnienia śródgałkowego U dorosłych w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu ranibizumabu obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (IOP, ang . intraocular pressure ). Zaobserwowano również trwałe zwiększenie IOP (patrz punkt 4.8). Należy monitorować i wdrożyć odpowiednie postępowanie, dotyczące zarówno ciśnienia śródgałkowego jak i ukrwienia nerwu wzrokowego. Należy poinformować pacjentów o objawach tych potencjalnych zdarzeń niepożądanych i poinstruować ich o konieczności informowania lekarza w razie wystąpienia takich objawów, jak ból oka lub narastające uczucie dyskomfortu, nasilone zaczerwienienie oka, zaburzenia lub pogorszenie widzenia, większa liczba drobnych plamek w polu widzenia, lub zwiększona wrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Leczenie obu oczu Ograniczone dane dotyczące leczenia ranibizumabem jednocześnie obu oczu (w tym podanie produktu leczniczego tego samego dnia) nie wskazują na zwiększenie ryzyka wystąpienia układowych działań niepożądanych w porównaniu z leczeniem jednego oka. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Immunogenność Ranibizumab ma właściwości potencjalnie immunogenne. Z uwagi na ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji u pacjentów z DME, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości w tej populacji pacjentów. Ponadto, należy pouczyć pacjentów, że powinni oni zgłaszać nasilenie stanu zapalnego wewnątrz oka, co może być objawem klinicznym związanym z powstawaniem przeciwciał wewnątrz oka. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) Ranibizumabu nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (o działaniu układowym lub do oka) anty-VEGF. Wstrzymanie podawania produktu leczniczego ranibizumab u dorosłych Dawkowanie produktu leczniczego należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:  pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o  30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;  ciśnienie śródgałkowe ≥30 mmHg;  rozerwanie siatkówki;  wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki, lub jeśli wielkość wylewu wynosi  50% całkowitej powierzchni zmiany;  przeprowadzenie lub planowanie operacji wewnątrzgałkowej w ciągu 28 dni poprzedzających zabieg operacyjny lub 28 dni po zabiegu. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki Czynniki ryzyka związane z rozwojem przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po iniekcji preparatu anty-VEGF u pacjentów z wysiękową postacią AMD, a potencjalnie także z innymi postaciami CNV, obejmują duże i (lub) wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. W momencie rozpoczęcia terapii ranibizumabem, powinno się zachować ostrożność u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka odnośnie wystąpienia przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce u dorosłych Leczenie należy przerwać u pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami w plamce 3. lub 4. stopnia. Populacje z ograniczonym doświadczeniem Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME spowodowanym cukrzycą typu I. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Stosowanie ranibizumabu nie było badane u pacjentów, u których wcześniej zastosowano wstrzyknięcia do ciała szklistego, u pacjentów z czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki lub otwór w plamce. Doświadczenie w leczeniu ranibizumabem pacjentów z cukrzycą i HbA1c powyżej 108 mmol/mol (12%) jest ograniczone i brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem. Lekarz w czasie leczenia takich pacjentów, powinien wziąć pod uwagę ten brak doświadczeń. Brak jest wystarczających danych, by jednoznacznie ocenić wpływ ranibizumabu na pacjentów z niedokrwienną postacią RVO i nieodwracalną utratą funkcji wzrokowych. W przypadku pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością istnieją ograniczone dane dotyczące działania ranibizumabu u pacjentów, u których terapia fotodynamiczna z werteporfiną (vPDT, ang. verteporfin photodynamic therapy ) okazała się nieskuteczna. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pomimo powtarzalnego działania produktu leczniczego obserwowanego u pacjentów ze zmianami poddołkowymi i okołodołkowymi, istnieje niewystarczająca ilość danych, by wysnuć wniosek o działaniu ranibizumabu u pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością i zmianami pozadołkowymi. Ogólnoustrojowe działania niepożądane po podaniu do ciała szklistego Po wstrzyknięciu inhibitorów VEGF do ciała szklistego opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym krwotoki poza okiem oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w leczeniu pacjentów z DME, obrzękiem plamki spowodowanym RVO i CNV wtórną do PM, u których w wywiadzie odnotowano udar lub przemijające napady niedokrwienne. Należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów (patrz punkt 4.8). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Leczenie skojarzone vPDT z ranibizumabem u pacjentów z wysiękową postacią AMD i PM, patrz punkt 5.1. Łączne stosowanie fotokoagulacji laserowej i ranibizumabu w DME i BRVO, patrz punkty 4.2 i 5.1. W badaniach klinicznych oceniających leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych DME, wynik leczenia w zakresie ostrości widzenia lub grubości centralnej części siatkówki (CSFT) u pacjentów leczonych ranibizumabem nie zmieniał się pod wpływem jednoczesnego podawania tiazolidinedionów. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ranibizumabu u kobiet w ciąży. Badania na małpach cynomolgus nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Ogólnoustrojowy wpływ ranibizumabu na organizm po podaniu do oka jest niewielki, jednak ze względu na mechanizm działania, ranibizumab należy uważać za lek potencjalnie teratogenny oraz o szkodliwym działaniu na zarodek i płód. Dlatego ranibizumabu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety leczone ranibizumabem, chcące zajść w ciążę, powinny odczekać co najmniej 3 miesiące od ostatniej dawki ranibizumabu. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Na podstawie bardzo ograniczonych danych, ranibizumab w małych stężeniach może przenikać do mleka ludzkiego. Wpływ ranibizumabu na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią jest nieznany. Jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania ranibizumabu. Płodność Brak danych dotyczących płodności. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zabieg może wywołać przejściowe zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią te objawy nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych czasowych zaburzeń widzenia. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych po podaniu ranibizumabu związanych jest z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi oczu występującymi po wstrzyknięciu ranibizumabu są: ból oka, przekrwienie oka, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka i świąd oka. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi niedotyczącymi oczu są ból głowy, zapalenie noso-gardła i ból stawów. Rzadziej zgłaszane, ale cięższe zdarzenia niepożądane obejmują zapalenie wnętrza gałki, ślepotę, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki i jatrogenną zaćmę pourazową (patrz punkt 4.4). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane odnotowane w następstwie podania ranibizumabu w trakcie badań klinicznych zostały streszczone w tabeli poniżej. Tabelaryczna lista działań niepożądanych # Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania stosując następującą konwencję: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Lista działań niepożądanych CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie noso-gardła Często Zakażenia układu moczowego* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne Często Lęk Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zaburzenia oka Bardzo często Zapalenie ciała szklistego Odłączenie ciała szklistego Krwotok w obrębie siatkówki Zaburzenia widzeniaBól okaMęty w ciele szklistym Krwotok spojówkowy Podrażnienie okaUczucie obecności ciała obcego w okuNasilone łzawienie Zapalenie powiek Suchość okaPrzekrwienie oka Świąd oka Często Zwyrodnienie siatkówki Zaburzenia siatkówki Odwarstwienie siatkówki Przedarcie siatkówkiOdwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki Spadek ostrości wzrokuKrwotok do ciała szklistego Zaburzenia ciała szklistego Zapalenie błony naczyniowej oka Zapalenie tęczówkiZapalenie tęczówki i ciała rzęskowegoZaćmaZaćma podtorebkowaZmętnienie torebki tylnej soczewki Punktowate zapalenie rogówki Otarcie nabłonka rogówkiOdczyn zapalny w komorze przedniejZamazane widzenieKrwotok w miejscu wstrzyknięcia CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Krwotok w obrębie oka Zapalenie spojówek Alergiczne zapalenie spojówek Wydzielina z oka, fotopsja ŚwiatłowstrętUczucie dyskomfortu w oku Obrzęk powiekiBól powiekiPrzekrwienie spojówek Niezbyt często ŚlepotaZapalenie wnętrza gałki ocznejWysięk ropny w komorze przedniej oka Wylew krwi do przedniej komory oka KeratopatiaZrosty tęczówki Złogi w rogówce Obrzęk rogówki Fałdy rogówkiBól w miejscu wstrzyknięcia Podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia Nieprawidłowe odczucia wewnątrz oka Podrażnienie powieki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Reakcje alergiczne (wysypka, pokrzywka, świąd, rumień) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból stawów Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększone ciśnienie śródgałkowe CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane # Zdarzenia niepożądane zostały zdefiniowane jako działania niepożądane (u co najmniej 0,5 punktów procentowych pacjentów), które wystąpiły z wyższą częstością (o co najmniej 2 punkty procentowe) u pacjentów leczonych ranibizumabem w dawce 0,5 mg niż u pacjentów z grupy kontrolnej (wstrzyknięcie pozorowane lub terapia PDT z werteporfiną). *obserwowane tylko w populacji DME Działania niepożądane związane z klasą produktu W badaniach III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, całkowita częstość występowania krwotoków poza okiem, zdarzenia niepożądanego prawdopodobnie związanego z układowym hamowaniem VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego), była nieznacznie zwiększona u pacjentów leczonych ranibizumabem. Jednakże, nie stwierdzono stałej zależności pomiędzy poszczególnymi krwotokami. Istnieje teoretyczne ryzyko występowania tętniczych zdarzeń zatorowo-zakrzepowych, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego, po zastosowaniu inhibitorów VEGF w postaci wstrzyknięć do ciała szklistego. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z AMD, DME, PDR, RVO i CNV z zastosowaniem ranibizumabu obserwowano małą częstość występowania zdarzeń zatorowo-zakrzepowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu ranibizumabem a grupami kontrolnymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych obejmujących pacjentów z wysiękową postacią AMD i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki niezamierzonego przedawkowania. Działaniami niepożądanymi związanymi ze zgłoszonymi przypadkami były wzrost ciśnienia śródgałkowego, przemijająca ślepota, zmniejszenie ostrości widzenia, obrzęk rogówki, ból rogówki i ból oka. W razie przedawkowania należy kontrolować i leczyć ciśnienie śródgałkowe, jeśli lekarz uzna to za konieczne. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, środki antyneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA04 Rimmyrah jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Ranibizumab jest fragmentem rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, skierowanym przeciwko ludzkiemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu naczyń typu A (VGEF-A). Ranibizumab wiąże się z dużym powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF 110 , VEGF 112 i VEGF 165 ) zapobiegając w ten sposób wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR-2. Wiązanie VEGF-A z receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i powstawania nowych naczyń, jak również do przecieku naczyniowego, czynniki uznawane za sprzyjające progresji wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, patologicznej krótkowzroczności i CNV lub zaburzeń widzenia, spowodowanych albo cukrzycowym obrzękiem plamki albo obrzękiem plamki wtórnym do RVO u dorosłych. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie wysiękowej postaci AMD W przypadku wysiękowej postaci AMD, kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu oceniano w trwających 24 miesiące, trzech, randomizowanych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych wstrzyknięciem pozorowanym lub substancją czynną, u pacjentów z wysiękową postacią AMD. W sumie do badań tych włączono 1 323 pacjentów (879 w grupie aktywnej terapii i 444 w grupie kontrolnej). W badaniu FVF2598g (MARINA) 716 pacjentów ze zmianami minimalnie klasycznymi lub ukrytymi bez cech klasycznych zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia ranibizumabu w dawce 0,3 mg, ranibizumabu w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane. W badaniu FVF2587g (ANCHOR) 423 pacjentów z dominująco klasyczną postacią CNV zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących ranibizumab w dawce 0,3 mg raz na miesiąc, ranibizumab w dawce 0,5 mg raz na miesiąc lub terapię PDT z werteporfiną (na początku leczenia, a następnie co 3 miesiące, jeśli w angiografii fluoresceinowej obserwowano utrzymywanie się lub nawrót przecieku z naczyń). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Kluczowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2 i na Rycinie 1. Tabela 2 Wyniki po 12 miesiącach i 24 miesiącach w badaniu FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR) Wynik leczenia Miesiąc Terapia pozorowana (n=238) Ranibizumab 0,5 mg (n=240) PDT zwerteporfiną (n=143) Ranibizumab 0,5 mg (n=140) Utrata ostrości wzroku <15 liter (%)a(zachowanie widzenia, pierwszorzędowy punkt końcowy) Miesiąc 12 62% 95% 64% 96% Miesiąc 24 53% 90% 66% 90% Poprawa ostrości wzroku 15 liter(%)a Miesiąc 12 5% 34% 6% 40% Miesiąc 24 4% 33% 6% 41% Średnia zmianaw ostrości wzroku (litery) (SD)aF Miesiąc 12 -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) Miesiąc 24 -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,01 Rycina 1 Średnia zmiana ostrości wzroku w stosunku do stanu wyjściowego do miesiąca 24. w badaniu FVF2598g (MARINA) oraz w badaniu FVF2587g (ANCHOR) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki uzyskane w obu badaniach wskazywały, że kontynuacja leczenia ranibizumabem może być również korzystna dla pacjentów z utratą  15 liter w najlepszej korekcji (BCVA) w pierwszym roku leczenia. Zarówno w badaniu MARINA, jak i w badaniu ANCHOR obserwowano statystycznie znamienne korzyści dotyczące funkcjonowaniu wzroku, zgłaszane przez pacjentów leczonych ranibizumabem w porównaniu z grupą kontrolną, mierzone za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W badaniu FVF3192g (PIER) 184 pacjentów z wszystkimi formami neowaskularnej postaci AMD zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących ranibizumab w dawce 0,3 mg, ranibizumab w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane raz na miesiąc przez 3 kolejne dawki, a następne dawki podawano raz na 3 miesiące. Od 14 miesiąca badania, pacjenci otrzymujący wstrzyknięcie pozorowane mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem i od 19 miesiąca możliwe było zwiększenie częstości stosowania leczenia. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci leczeni ranibizumabem w badaniu PIER otrzymali średnio 10 iniekcji. Po początkowej średniej poprawie ostrości wzroku (po podawaniu dawek co miesiąc), u pacjentów odnotowano obniżenie ostrości wzroku po podawaniu dawek raz na kwartał, powracając do stanu wyjściowego w miesiącu 12 i wynik ten został utrzymany u większości pacjentów leczonych ranibizumabem (82%) w 24 miesiącu. Ograniczone dane od pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia pozorowane, którzy później otrzymali ranibizumab, wskazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia może być związane z zachowaniem lepszej ostrości wzroku. Dane z dwóch badań (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) przeprowadzonych po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu potwierdziły skuteczność ranibizumabu, ale nie wskazywały na występowanie dodatkowego działania leczenia skojarzonego werteporfiną (Visudyne PDT) i ranibizumabem w porównaniu z monoterapią ranibizumabem. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV wtórną do PM Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV w PM oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym, kontrolowanym badaniu rejestracyjnym F2301 (RADIANCE). W tym badaniu 277 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:2:1 do następujących grup:  Grupa I (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „stabilizacji” definiowanych jako brak zmiany w BCVA w porównaniu z dwoma poprzednimi comiesięcznymi badaniami);  Grupa II (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „aktywności choroby” definiowanych jako zaburzenia widzenia spowodowane obecnością płynu wewnątrz- lub podsiatkówkowego lub czynnego przecieku spowodowanego zmianą CNV, stwierdzoną w optycznej koherentnej tomografii i (lub) angiografii fluoresceinowej);  Grupa III (vPDT – pacjenci mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3.). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W Grupie II, w której stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2), 50,9% pacjentów wymagało podania 1 lub 2 wstrzyknięć; 34,5% wymagało 3 do 5 wstrzyknięć, a 14,7% pacjentów wymagało podania 6 do 12 wstrzyknięć w 12-miesięcznym okresie badania. 62,9% pacjentów z Grupy II nie wymagało wstrzyknięć produktu leczniczego w drugim półroczu badania. Najważniejsze wyniki badania RADIANCE podsumowano w Tabeli 3 i na Rycinie 2. Tabela 3 Wyniki w miesiącu 3. i 12. (RADIANCE) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa IRanibizumab Grupa IIRanibizumab Grupa III vPDTb 0,5 mg 0,5 mg „stabilizacja „aktywność widzenia” choroby” (n=105) (n=116) (n=55) Miesiąc 3. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do +10,5 +10,6 +2,2 miesiąca 3. w porównaniu ze stanemwyjściowyma (litery) Odsetek pacjentów, którzy zyskali: ≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA 38,1% 43,1% 14,5% Miesiąc 12. Liczba iniekcji do miesiąca 12.: Średnia 4,6 3,5 N/A Mediana 4,0 2,5 N/A Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do +12,8 +12,5 N/A miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym (litery) Odsetek pacjentów, którzy zyskali: ≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA 53,3% 51,7% N/A CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,00001 porównanie z grupą kontrolną vPDT b Porównawcza kontrola do miesiąca 3. Pacjenci zrandomizowani do grupy vPDT mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3. (w Grupie III 38 pacjentów otrzymało ranibizumab od miesiąca 3.) Rycina 2 Średnia zmiana BCVA względem wartości wyjściowych w okresie 12 miesięcy (RADIANCE) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Poprawie widzenia towarzyszyło zmniejszenie grubości siatkówki centralnej. W grupach leczonych ranibizumabem obserwowano korzyści zgłaszane przez pacjentów w porównaniu z grupą vPDT (wartość p <0,05), dotyczące poprawy łącznego wyniku oraz wyniku w kilku podskalach (widzenie ogólne, widzenie bliży, zdrowie psychiczne i zależność od innych) wg kwestionariusza NEI VFQ-25. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV (inną niż CNV wtórną do PM i wysiękowej postaci AMD) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym badaniu rejestracyjnym kontrolowanym leczeniem pozorowanym G2301 (MINERVA). W tym badaniu 178 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do następujących grup:  ranibizumab w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat dawkowania w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych (np. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne pogorszenie ostrości wzroku [ang. VA, visual acuity ], obecność płynu wewnątrz lub podsiatkówkowego, wylew krwi lub przeciek);  wstrzyknięcie pozorowane na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia w zależności od aktywności choroby. W miesiącu 2. wszyscy pacjenci otrzymywali otwarte leczenie ranibizumabem, w zależności od potrzeb. Najważniejsze wyniki badania MINERVA podsumowano w Tabeli 4 i na Rycinie 3. Obserwowano poprawę widzenia, której towarzyszyło zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba iniekcji podanych w ciągu 12 miesięcy wyniosła 5,8 w grupie pacjentów leczonych ranibizumabem oraz 5,4 u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane, którzy kwalifikowali się do leczenia ranibizumabem od miesiąca 2. W grupie leczenia pozorowanego 7 z 59 pacjentów nie otrzymało żadnego leczenia ranibizumabem w badanym oku w okresie 12 miesięcy. Tabela 4 Wyniki w miesiącu 2. (MINERVA) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ranibizumab 0,5 mg (n=119) Wstrzyknięcie pozorowane (n=59) Średnia zmiana BCVA od wartości wyjściowych domiesiąca 2.a 9,5 liter -0,4 litery Pacjenci, którzy zyskali ≥15 liter względem stanu wyjściowego lub osiągnęli 84 litery w miesiącu 2. 31,4% 12,3% Pacjenci, którzy nie stracili >15 liter względem stanu wyjściowego w miesiącu 2. 99,2% 94,7% Zmniejszenie CSFTb od stanu wyjściowego domiesiąca 2.a 77 µm -9,8 µm CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Jednostronna wartość p<0,001 porównanie z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym b CSFT – grubość centralnej części siatkówki Rycina 3 Średnia zmiana BCVA od wartości początkowych w miarę upływu czasu do miesiąca 12. (MINERVA) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Porównując ranibizumab z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym w miesiącu 2. obserwowano konsekwentny wpływ leczenia zarówno w całej grupie, jak i w podgrupach o różnej etiologii zaburzeń na początku badania: CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem i w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń Wynik leczenia względem wstrzyknięć pozorowanych [litery] Liczba pacjentów [n] (leczenie+wstrzyknięcie pozorowane) Ogółem 9,9 178 Pasma naczyniaste 14,6 27 Retinochoroidopatia pozapalna 6,5 28 Centralna surowicza retinopatia 5,0 23 Samoistna retinopatia 11,4 63 Różne etiologiea 10,6 37 CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 5 Wynik leczenia: ogólnie i w poszczególnych podgrupach w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń a obejmuje różne etiologie o małej częstości występowania nieuwzględnione w innych podgrupach W badaniu rejestracyjnym G2301 (MINERVA) pięciu nastoletnich pacjentów w wieku 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia wtórnymi do CNV otrzymywało otwarte leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia jak dla populacji pacjentów dorosłych. BCVA uległa poprawie od wartości wyjściowych do miesiąca 12. u wszystkich pięciu pacjentów i wyniosła od 5 do 38 liter (średnio 16,6 liter). Poprawie widzenia towarzyszyła stabilizacja lub zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba wstrzyknięć ranibizumabu do badanego oka w ciągu 12 miesięcy wyniosła 3 (zakres od 2 do 5). Ogółem, leczenie ranibizumabem było dobrze tolerowane. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych przez DME Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach trwających przynajmniej 12 miesięcy. Do badań włączono w sumie 868 pacjentów (708 pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 160 w grupie kontrolnej). W badaniu II fazy D2201 (RESOLVE) 151 pacjentów było leczonych ranibizumabem (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) lub terapią pozorowaną (n=49), podawanymi w comiesięcznych wstrzyknięciach do ciała szklistego. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła +7,8 (  7,72) liter w zbiorczej grupie pacjentów leczonych ranibizumabem (n=102, w porównaniu ze zmianą o -0,1 (  9,77) liter u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane; średnia zmiana w BCVA w miesiącu 12. względem wartości początkowych wyniosła odpowiednio 10,3 (±9,1) litery w porównaniu z -1,4 (±14,2) literami (p<0,0001 dla różnic pomiędzy stosowanym leczeniem). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu III fazy D2301 (RESTORE) 345 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg i pozorowaną fotokoagulację laserową lub leczenie skojarzone ranibizumabem w dawce 0,5 mg z fotokoagulacją laserową, lub pozorowane wstrzyknięcia produktu leczniczego i fotokoagulację laserową. 240 pacjentów, którzy wcześniej ukończyli 12-miesięczne badanie RESTORE zostało włączonych do otwartej, wieloośrodkowej, 24-miesięcznej kontynuacji tego badania (kontynuacja badania RESTORE). Pacjentom podawano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg w razie potrzeby (PRN, łac. pro re nata ) do tego samego oka, które zostało wybrane do oceny w badaniu głównym (D2301 RESTORE). Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 6 (badanie RESTORE i jego kontynuacja) oraz na Rycinie 4 (badanie RESTORE). Rycina 4 Średnia zmiana ostrości wzroku w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, w badaniu D2301 (RESTORE) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Efekt obserwowany po 12 miesiącach był spójny w większości podgrup. Wydaje się jednak, że pacjenci z wyjściową BCVA >73 liter oraz obrzękiem plamki i grubością siatkówki centralnej <300  m nie odnieśli korzyści z leczenia ranibizumabem w porównaniu z fotokoagulacją laserową. Tabela 6 Wyniki po 12. miesiącu badania D2301 (RESTORE) oraz po 36. miesiącu badania D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki po 12. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 Lasern=110 Średnia zmiana w BCVA odmiesiąca 1. do miesiąca 12.a (SD) 6,1 (6,4)a 5,9 (7,9)a 0,8 (8,6) Średnia zmiana w BCVA po12. miesiącu (SD) 6,8 (8,3)a 6,4 (11,8)a 0,9 (11,4) Zysk o ≥15 liter lub BCVA 84 literypo 12. miesiącu (%) 22,6 22,9 8,2 Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 0-11.) 7,0 6,8 7,3(pozorowane) Wyniki po 36. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) w badaniuD2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) Prior ranibizumab 0,5 mg n=83 Prior ranibizumab 0,5 mg + laser n=83 Prior laser n=74 Średnia zmiana w BCVA po24. miesiącu (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Średnia zmiana w BCVApo 36. miesiącu (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Zysk o ≥15 liter lub BCVA ≥84 literyw miesiącu 36. (%) 27,7 30,1 21,6 Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 12-35)* 6,8 6,0 6,5 CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 dla porównań pomiędzy grupami ranibizumabu a grupą laseroterapii. n w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) oznacza liczbę pacjentów, dla których uzyskano wartości pomiaru zarówno na początku badania D2301 (RESTORE) (miesiąc 0), jak i podczas wizyty w 36. miesiącu badania. * Odsetek pacjentów w ogóle niewymagających leczenia ranibizumabem w fazie kontynuacji wyniósł 19%, 25% i 20% odpowiednio w grupach otrzymujących wcześniej ranibizumab, otrzymujących wcześniej ranibizumab + laseroterapię i otrzymujących wcześniej laseroterapię. Statystycznie znamienne korzyści w zakresie funkcji związanych ze wzrokiem, zgłaszane przez pacjentów, obserwowano po zastosowaniu ranibizumabu (z laseroterapią lub bez) w porównaniu z grupą kontrolną, na podstawie pomiarów wykonanych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W przypadku innych podskal tego kwestionariusza nie można było ustalić żadnych różnic związanych z leczeniem. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu obserwowane w 24-miesięcznej kontynuacji badania jest spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu. W badaniu fazy IIIb o nazwie D2304 (RETAIN), 372 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących:  0,5 mg ranibizumabu z jednoczesnym zastosowaniem fotokoagulacji laserowej wg schematu „lecz i wydłużaj odstępy między dawkami” (TE, ang. treat-and-extend ),  0,5 mg ranibizumabu w monoterapii wg schematu TE,  0,5 mg ranibizumabu w monoterapii, stosowanej w razie potrzeby. We wszystkich grupach ranibizumab podawano raz na miesiąc, aż do uzyskania stabilnych wyników BCVA w co najmniej trzech kolejnych comiesięcznych badaniach. W schemacie TE, ranibizumab był podawany w odstępach co 2-3 miesiące. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich grupach comiesięczne wstrzyknięcia produktu leczniczego wznawiano po zmniejszeniu BCVA spowodowanym progresją DME i kontynuowano aż do ponownego osiągnięcia stabilnej wartości BCVA. Liczba wyznaczonych wizyt z podaniem produktu leczniczego po 3 wstępnych wstrzyknięciach wynosiła 13 i 20, odpowiednio dla schematu TE i PRN. W obu schematach dawkowania TE ponad 70% pacjentów utrzymało swoją wartość BCVA przy przeciętnej częstotliwości wizyt  2 miesiące. Najważniejsze wyniki przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7 Wyniki badania D2304 (RETAIN) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wynik w porównaniu z wartościami początkowymi Schemat TE0,5 mg ranibizumabu+ laser n=117 Schemat TE0,5 mg ranibizumabu w monoterapii n=125 Dawkowanie w raziepotrzeby0,5 mg ranibizumabun=117 Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. domiesiąca 12. (SD) 5,9 (5,5)a 6,1 (5,7)a 6,2 (6,0) Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. domiesiąca 24. (SD) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) Średnia zmiana w BCVA pomiesiącu 24. (SD) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) Zysk o ≥15 liter lubBCVA 84 literyw miesiącu 24. (%) 25,6 28,0 30,8 Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 0-23.) 12,4 12,8 10,7 CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 dla oceny czy schemat TE był nie gorszy od schematu PRN W badaniach dotyczących DME poprawie BCVA towarzyszyło obniżenie średniej wartości CSFT w miarę upływu czasu, obserwowane we wszystkich leczonych grupach. Leczenie PDR Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu u pacjentów z PDR były oceniane w Protokole S, w którym porównywano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg podawanej we wstrzyknięciach do ciała szklistego z fotokoagulacją panretinalną (PRP). Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach. Ponadto, oceniano zmianę w nasileniu retinopatii cukrzycowej (DR) na podstawie zdjęć dna oka przy użyciu wyniku w skali zaawansowania DR (DRSS). Protokół S był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy typu “non-inferiority”, kontrolowanym aktywnym leczeniem i prowadzonym w układzie równoległym, do którego włączono 305 pacjentów (394 oczu badanych) z PDR z DME lub bez DME w momencie przystąpienia do badania. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu porównywano ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany we wstrzyknięciach do ciała szklistego ze standardowym leczeniem za pomocą PRP. Do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg losowo przydzielono łącznie 191 oczu (48,5%), a 203 oczy (51,5%) zostały losowo przydzielone do grypy otrzymującej PRP. Łącznie w 88 oczach (22,3%) stwierdzono DME w momencie przystąpienia do badania: w 42 (22,0%) i 46 (22,7%) oczach odpowiednio w grupie leczonej ranibizumabem i w grupie otrzymującej PRP. W tym badaniu średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach wyniosła +2,7 litery w grupie leczonej ranibizumabem w porównaniu z -0,7 litery w grupie PRP. Różnica średnich obliczanych metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 3,5 litery (95% CI: [0,2 do 6,7]). Po 1 roku, w 41,8% oczach nastąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS podczas leczenia ranibizumabem (n=189) w porównaniu z 14,6% oczu otrzymujących PRP (n=199). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Szacunkowa różnica między ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]). Tabela 8 Poprawa lub pogorszenie w skali DRSS o ≥2 lub ≥3 stopnie po 1 roku w badaniu Protokół S (metoda z przeniesieniem dalej ostatniej obserwacji) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Kategoria zmiany względem wartości początkowych Protokół S Ranibizumab 0,5 mg (N=189) PRP(N=199) Różnica w odsetku (%), CI ≥2-stopniowa poprawa n (%) 79 29 27,4 (41,8%) (14,6%) (18,9; 35,9) ≥3-stopniowa poprawa n (%) 54 6 25,7 (28,6%) (3,0%) (18,9; 32,6) ≥2-stopniowe pogorszenie n (%) 3 23 -9,9 (1,6%) (11,6%) (-14,7; -5,2) ≥3-stopniowe pogorszenie n (%) 1 8 -3,4 (0,5%) (4,0%) (-6,3; -0,5) DRSS = skala nasilenia retinopatii cukrzycowej, n = liczba pacjentów spełniających warunek podczas wizyty, N = całkowita liczba oczu badanych. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po upływie 1 roku w grupie leczonej ranibizumabem w badaniu Protokół S ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS była spójna z wynikami uzyskanymi dla oczu bez DME (39,9%) i z wyjściową DME (48,8%). Analiza danych z badania Protokół S po 2 latach wykazała, że u 42,3% (n=80) oczu w grupie leczonej ranibizumabem wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS względem wartości początkowej w porównaniu z 23,1% (n=46) oczu z grupy otrzymującej PRP. W grupie leczonej ranibizumabem obserwowano ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS względem stanu wyjściowego w 58,5% (n=24) oczu z wyjściową DME i w 37,8% (n=56) oczu bez DME. Wynik w skali zaawansowania retinopatii cukrzycowej (DRSS, ang. diabetic retinopathy severity score ) oceniano także w trzech oddzielnych kontrolowanych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki (ranibizumab 0,5 mg podawany w razie potrzeby w porównaniu z laseroterapią), w których uczestniczyło łącznie 875 pacjentów, z których około 75% było pochodzenia azjatyckiego. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Meta-analiza tych badań wykazała, że u 48,4% z 315 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS w podgrupie pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową (NPDR, ang. non-proliferative diabetic retinopathy ) w stopniu umiarkowanie ciężkim lub gorszym przed rozpoczęciem leczenia wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS w miesiącu 12. w przypadku leczenia ranibizumabem (n=192) w porównaniu z 14,6% pacjentów poddanych laseroterapii (n=123). Szacunkowa różnica pomiędzy ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]. W grupie 405 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS, z NPDR o nasileniu umiarkowanym lub mniejszym, ≥2-stopniową poprawę DRSS obserwowano u 1,4% i 0,9% pacjentów odpowiednio w grupie ranibizumabu i laseroterapii. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w randomizowanych, podwójnie maskowanych, kontrolowanych badaniach BRAVO i CRUISE, do których włączano odpowiednio pacjentów z BRVO (n=397) oraz CRVO (n=392). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci otrzymywali ranibizumab w dawce 0,3 mg lub 0,5 mg, lub wstrzyknięcia pozorowane. Po 6 miesiącach pacjenci z ramienia wstrzyknięć pozorowanych przechodzili do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg. Kluczowe wyniki z badań BRAVO i CRUISE przedstawiono w Tabeli 9 oraz na Rycinach 5 i 6. Tabela 9 Wyniki po 6 i 12 miesiącach (BRAVO i CRUISE) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne BRAVO CRUISE Wstrzyknięcie pozorowane/ ranibizumab0,5 mg (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131) Wstrzyknięcie pozorowane/ ranibizumab0,5 mg (n=130) Ranibizumab 0,5 mg (n=130) Średnia zmiana w ostrości wzroku w6.a miesiącu (litery) (SD) (pierwszorzędowy punkt końcowy) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) Średnia zmiana w BCVA w 12. miesiącu(litery) (SD) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) Poprawa ostrościwzroku 15 liter w6.a miesiącu (%) 28,8 61,1 16,9 47,7 Poprawa ostrościwzroku 15 liter w12. miesiącu (%) 43,9 60,3 33,1 50,8 Odsetek (%), u których zastosowano laser jakopostępowanie ratujące w ciągu 12 miesięcy 61,4 34,4 N/A N/A CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 w obu badaniach Rycina 5 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (BRAVO) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 6 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (CRUISE) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach poprawie widzenia towarzyszyło znaczne i ciągłe zmniejszenie obrzęku w okolicy plamki, znajdujące odzwierciedlenie w grubości siatkówki centralnej. Pacjenci z CRVO (badanie CRUISE oraz badanie extension HORIZON): Pacjenci otrzymujący wstrzyknięcia pozorowane w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie leczeni ranibizumabem nie osiągnęli porównywalnej poprawy w VA po 24 miesiącach (~6 liter) w porównaniu z pacjentami leczonymi ranibizumabem od początku badania (~12 liter). U pacjentów leczonych ranibizumabem obserwowano statystycznie znamienne korzyści zgłaszane przez pacjentów w zakresie podskal związanych z widzeniem bliży i dali, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzane za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Długotrwałe (24-miesięczne) bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami wzroku, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w badaniu BRIGHTER (BRVO) i w badaniu CRYSTAL (CRVO). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci otrzymywali 0,5 mg ranibizumabu stosowanego w razie potrzeby, w zależności od indywidualnych kryteriów stabilizacji. Badanie BRIGHTER było 3-ramiennym, randomizowanym badaniem kontrolowanym substancją czynną, w którym porównywano ranibizumab podawany w dawce 0,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z fotokoagulacją laserową z samą fotokoagulacją laserową. Po 6 miesiącach pacjenci z grupy leczenia laserowego mogli otrzymywać ranibizumab w dawce 0,5 mg. Badanie CRYSTAL było badaniem z jedną grupą leczenia, otrzymującą monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg. Tabela 10 przedstawia najważniejsze parametry oceniane w badaniach BRIGHTER i CRYSTAL. Tabela 10 Parametry oceny w miesiącu 6. i 24. (badanie BRIGHTER i badanie CRYSTAL) CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne BRIGHTER CRYSTAL Ranibizumab0,5 mg n=180 Ranibizumab 0,5 mg + Lasern=178 Laser* n=90 Ranibizumab0,5 mg n=356 Średnia zmiana BCVA wmiesiącu 6.a (litery) (SD) +14,8(10,7) +14,8(11,13) +6,0(14,27) +12,0(13,95) Średnia zmiana BCVA wmiesiącu 24.b (litery) (SD) +15,5(13,91) +17,3(12,61) +11,6(16,09) +12,1(18,60) Zysk ≥15 liter w BCVA wmiesiącu 24. (%) 52,8 59,6 43,3 49,2 Średnia liczba wstrzyknięć (SD) (miesiące 0-23.) 11,4(5,81) 11,3 (6,02) N/A 13,1 (6,39) a p<0,0001dla obu porównań w badaniu BRIGHTER w miesiącu 6.: Ranibizumab 0,5 mg w porównaniu (vs.) z fotokoagulacją laserową i Ranibizumabem 0,5 mg + fotokoagulacja laserowa vs. fotokoagulacja laserowa.b p<0,0001 dla hipotezy zerowej w badaniu CRYSTAL, zgodnie z którą średnia zmiana w miesiącu 24. od wartości początkowych wynosi zero.* Począwszy od miesiąca 6. możliwe było leczenie ranibizumabem 0,5 mg (24 pacjentów otrzymywało wyłącznie fotokoagulację laserową). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu BRIGHTER ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany łącznie z terapią laserową okazał się nie gorszy niż ranibizumab w monoterapii, od stanu początkowego do miesiąca 24. (95% CI -2,8; 1,4). W obu badaniach obserwowano szybkie i statystycznie znamienne zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w miesiącu 1. Ten efekt utrzymywał się nawet do miesiąca 24. Wpływ leczenia ranibizumabem był podobny, niezależnie od obecności niedokrwienia siatkówki. W badaniu BRIGHTER pacjenci z niedokrwieniem (n=46) lub brakiem niedokrwienia (n=133), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę względem wartości początkowych wynoszącą odpowiednio +15,3 i +15,6 liter w miesiącu 24. W badaniu CRYSTAL pacjenci z niedokrwieniem (n=53) lub brakiem niedokrwienia (n=300), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę odpowiednio o +15,0 i +11,5 liter względem wartości początkowych. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wpływ leczenia na poprawę widzenia był obserwowany u wszystkich pacjentów otrzymujących monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg, niezależnie od czasu trwania choroby, zarówno w badaniu BRIGHTER, jak i CRYSTAL. U pacjentów z chorobą trwającą <3 miesiące obserwowano poprawę ostrości wzroku o 13,3 i 10,0 liter w miesiącu 1; oraz o 17,7 i 13,2 liter w miesiącu 24. odpowiednio w badaniu BRIGHTER i CRYSTAL. Analogiczny zysk dotyczący ostrości wzroku u pacjentów z chorobą trwającą ≥12 miesięcy wyniósł odpowiednio 8,6 i 8,4 liter w tych badaniach. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia w chwili ustalenia rozpoznania. Profil długotrwałego bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu obserwowany w badaniach trwających 24 miesiące jest zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ranibizumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neowaskularnej postaci AMD, zaburzeń widzenia spowodowanych DME, zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO, zaburzeń widzenia spowodowanych przez CNV i retinopatii cukrzycowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po comiesięcznym podaniu ranibizumabu do ciała szklistego pacjentom z wysiękową postacią AMD, stężenia ranibizumabu w surowicy były na ogół małe, a stężenia maksymalne (C max ) były zasadniczo mniejsze od stężeń niezbędnych dla zahamowania biologicznej aktywności VEGF o 50% (11-27 ng/ml, mierzone metodą proliferacji komórek in vitro ) Wartości C max były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,05 do 1,0 mg/oko. Stężenia w surowicy u ograniczonej grupy pacjentów z DME wskazują, że nie można wykluczyć nieco zwiększonej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki. Stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z RVO były podobne lub nieco większe niż stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD. W oparciu o farmakokinetykę populacji i eliminację ranibizumabu z surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD, leczonych dawką 0,5 mg, średni okres półtrwania eliminacji ranibizumabu z ciała szklistego wynosi około 9 dni. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne W schemacie comiesięcznego podawania ranibizumabu 0,5 mg/oko do ciała szklistego, przewiduje się, że stężenie C max ranibizumabu w surowicy osiągane około 1 dnia po przyjęciu dawki produktu leczniczego wyniesie od 0,79 do 2,90 ng/ml, a C min wyniesie na ogół od 0,07 do 0,49 ng/ml. Przewiduje się, że stężenia ranibizumabu w surowicy będą około 90 000-krotnie mniejsze niż stężenia ranibizumabu w ciele szklistym. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacji pacjentów z wysiękową postacią AMD, u 68% pacjentów (136 z 200) wystąpiły zaburzenia czynności nerek (46,5% łagodne [50-80 ml/min], 20% umiarkowane [30-50 ml/min], i 1,5% ciężkie [<30 ml/min]). U pacjentów z RVO zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 48,2% (253 z 525) pacjentów (u 36,4% łagodne, u 9,5% umiarkowane i u 2,3% ciężkie). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Klirens ogólnoustrojowy był nieznacznie mniejszy, jednak fakt ten nie miał znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obustronne podanie ranibizumabu do ciała szklistego małp cynomolgus w dawkach pomiędzy 0,25 mg/oko i 2,0 mg/oko raz na 2 tygodnie przez 26 tygodni dało zależne od dawki działania na oczy. Wewnątrzgałkowo obserwowano zależne od dawki nasilenie odczynu zapalnego w komorze przedniej i wysięk z maksymalnym nasileniem 2 dni po wstrzyknięciu. Nasilenie reakcji zapalnej na ogół słabło po kolejnych wstrzyknięciach lub w czasie okresu zdrowienia. W odcinku tylnym występowały nacieki komórkowe i męty w ciele szklistym, które również miały tendencję do zależności od dawki i na ogół utrzymywały się do końca okresu leczenia. W badaniu 26-tygodniowym, nasilenie stanu zapalnego w ciele szklistym wzrastało wraz ze zwiększeniem liczby wstrzykiwań. Jednak, w okresie zdrowienia obserwowano dowody świadczące o odwracalności tych zmian. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Charakterystyka i czas trwania zapalenia w odcinku tylnym sugeruje odpowiedź przeciwciał zależną od układu immunologicznego, która może mieć znaczenie kliniczne. Powstawanie zaćmy było wtórne do ciężkiego zapalenia. Po wstrzyknięciach do ciała szklistego, niezależnie od wielkości dawki, obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego po podaniu dawki. Mikroskopijne zmiany w oku były związane ze stanem zapalnym i nie wskazywały na występowanie procesów zwyrodnieniowych. W tarczy nerwu wzrokowego niektórych oczu odnotowano ziarniniakowe zmiany zapalne. Te zmiany w odcinku tylnym słabły, a w niektórych przypadkach nawet ustąpiły zupełnie w okresie zdrowienia. Po podaniu ranibizumabu do ciała szklistego nie odnotowano żadnych objawów toksyczności układowej. W podgrupie leczonych zwierząt odkryto przeciwciała na ranibizumab w surowicy i ciele szklistym. Brak danych dotyczących działania rakotwórczego lub mutagennego. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U ciężarnych małp podanie ranibizumabu do ciała szklistego powodowało maksymalną ekspozycję układową, w najgorszym przypadku 0,9-7 krotnie większą niż ekspozycja kliniczna, nie powodując toksycznego wpływu na rozwój płodu, ani wpływu teratogennego oraz nie wpływało na masę i budowę łożyska, jednak na podstawie farmakologicznych działań ranibizumabu należy go traktować jako związek potencjalnie teratogenny i embrio/fetotoksyczny. Brak wpływu ranibizumabu na rozwój zarodka i płodu ma prawdopodobnie związek z faktem, że fragment Fab nie przenika przez łożysko. Opisano jednak przypadek dużych stężeń ranibizumabu w surowicy matki oraz jego obecności w surowicy płodu, co sugeruje, że przeciwciało przeciwko ranibizumabowi odegrało rolę białka transportowego (zawierające region Fc) dla ranibizumabu, zmniejszając jego klirens z surowicy matki i umożliwiając przejście przez łożysko. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ badania nad rozwojem zarodka i płodu prowadzono na zdrowych ciężarnych samicach zwierząt, a obecność chorób (np. cukrzycy) może wpływać na przepuszczalność łożyska dla fragmentu Fab, badania należy interpretować z ostrożnością. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehaloza dwuwodna Histydyny chlorowodorek, jednowodny Histydyna Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem, nieotwarta fiolka może być przechowywana w temperaturze pokojowej (25  C) do 24 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawierające tylko fiolkę Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu. Fiolka + igła z filtrem Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu oraz 1 tępa igła z filtrem (18G x 1½ cala, 1,2 mm x 40 mm, 5 µm). CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Opakowanie zawierające tylko fiolkę Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Po wstrzyknięciu wszelkie niewykorzystane resztki produktu należy wyrzucić. Nie wolno użyć fiolki wykazującej oznaki uszkodzenia lub sfałszowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku:  igła z filtrem 5 µm (18G × 1½ cala, 1,2 mm × 40 mm)  jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml) i igła iniekcyjna (30G × ½ cala) Niniejsze opakowanie nie zawiera wymienionych wyrobów medycznych. Fiolka + igła z filtrem Fiolka oraz igła z filtrem przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Powtórne użycie może prowadzić do zakażenia lub choroby, lub urazu. Wszystkie elementy zestawu są jałowe. Nie wolno używać żadnego elementu z opakowania, wykazującego oznaki uszkodzenia lub sfałszowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania z elementami pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku:  igła z filtrem 5 µm (18G × 1½ cala, 1,2 mm × 40 mm, dołączona do opakowania)  jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml, niedołączona do tego opakowania) oraz igła iniekcyjna (30G×x ½ cala niedołączona do tego opakowania) Aby przygotować ten produkt leczniczy do podania do ciała szklistego pacjentom dorosłym, należy postępować według poniższej instrukcji: 1. Rimmyrah należy sprawdzić wzrokowo, aby upewnić się przed podaniem, że nie ma cząstek stałych, przebarwień lub zmętnień. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne W przypadku stwierdzenia cząstek stałych, przebarwień lub zmętnień fiolkę należy wyrzucić zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi utylizacji. 2. Przed pobraniem produktu leczniczego do strzykawki należy zdezynfekować zewnętrzną część gumowego korka fiolki (np. przemywając go wacikiem nasączonym 75% alkoholem). 3. Strzykawkę o pojemności 1 ml należy połączyć z igłą z filtrem 5  m (18G x 1½ cala, 1,2 mm x 40 mm), zachowując ich jałowość. Igłą z filtrem przebić sam środek gumowej zatyczki i wprowadzić ją do fiolki tak głęboko, by koniec igły sięgał dna fiolki. 4. Należy pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, nieznacznie przechyloną, co ułatwia pobranie całego płynu. 5. Podczas opróżniania fiolki należy upewnić się, że tłok strzykawki jest wystarczająco odciągnięty, dzięki czemu także igła z filtrem zostanie opróżniona z produktu leczniczego. 6. Odłączyć strzykawkę, pozostawiając igłę z filtrem w fiolce. CHPL leku Rimmyrah, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Po pobraniu zawartości fiolki igłę z filtrem należy wyrzucić. Nie należy używać igły z filtrem do podawania produktu leczniczego do ciała szklistego. 7. Następnie należy szczelnie połączyć strzykawkę z jałową igłą iniekcyjną (30G × ½ cala, 0,3 mm × 13 mm). 8. Należy ostrożnie zdjąć nakładkę ochronną z igły, starając się, by nie doszło do rozłączenia igły ze strzykawką. Uwaga: Podczas zdejmowania nakładki należy przytrzymać palcami trzonek igły. 9. Należy ostrożnie usunąć powietrze wraz z nadmiarem roztworu i ustawić dawkę 0,05 ml oznaczoną na strzykawce. Strzykawka jest gotowa do podania produktu leczniczego. Uwaga: Nie przecierać igły iniekcyjnej. Nie odciągać tłoka strzykawki. Po zakończeniu wstrzyknięcia nie należy zakładać nakładki z powrotem na igłę ani odłączać igły od strzykawki. Zużytą strzykawkę razem z igłą należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady lub usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranibizumab Midas 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 10 mg ranibizumabu*. Każda fiolka zawiera 2,3 mg ranibizumabu w 0,23 ml roztworu. Taka ilość zapewnia podanie pojedynczej dawki 0,05 ml zawierającej 0,5 mg ranibizumabu u dorosłych pacjentów. *Ranibizumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty, bezbarwny do barwy bladożółtej roztwór wodny. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ranibizumab Midas jest wskazany do stosowania u dorosłych w:  leczeniu neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD, ang. age-related macular degeneration );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (DME, ang. diabetic macular oedema );  leczeniu retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (PDR, ang. proliferative diabetic retinopathy );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO, ang. retinal vein occlusion ), tj. do zakrzepu żyły środkowej siatkówki (CRVO, ang. central RVO ) lub jej gałęzi (BRVO, ang. branch RVO );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV, ang. choroidal neovascularisation ). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Ranibizumab Midas musi być podawany przez wykwalifikowanego lekarza okulistę, posiadającego doświadczenie w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Ranibizumab Midas u dorosłych wynosi 0,5 mg, podawana w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,05 ml wstrzykiwanego produktu leczniczego. Odstęp pomiędzy wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić co najmniej cztery tygodnie. Leczenie u dorosłych rozpoczyna się od jednej iniekcji na miesiąc, do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby podczas kontynuowania leczenia. U pacjentów z wysiękową postacią AMD, DME, PDR i RVO, początkowo mogą być potrzebne trzy lub więcej kolejne, comiesięczne iniekcje. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Następnie odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych powinny być ustalane przez lekarza i powinny być uzależnione od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. Jeśli lekarz stwierdzi na podstawie ocenianej ostrości wzroku oraz parametrów anatomicznych, że kontynuacja leczenia nie przynosi poprawy stanu pacjenta, leczenie produktem leczniczym Ranibizumab Midas powinno być przerwane. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badanie kliniczne, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). U pacjentów leczonych według schematu „treat-and-extend” („lecz i wydłużaj odstępy pomiędzy dawkami”), po osiągnięciu maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, odstępy pomiędzy dawkami można stopniowo wydłużać aż do wystąpienia cech aktywności choroby lub pogorszenia widzenia. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Odstępy między dawkami należy jednorazowo wydłużać o nie więcej niż dwa tygodnie u pacjentów z wysiękowym AMD, a u pacjentów z DME odstępy te mogą być jednorazowo wydłużane maksymalnie o jeden miesiąc. U pacjentów z PDR i RVO, odstępy między iniekcjami mogą być również stopniowo wydłużane, jednak nie ma wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. Jeśli aktywność choroby nawróci, odstępy pomiędzy dawkami należy odpowiednio skracać. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV powinno być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od aktywności choroby. Niektórzy pacjenci mogą potrzebować tylko jednej iniekcji w ciągu pierwszych 12 miesięcy; inni mogą wymagać częstszego leczenia, a nawet comiesięcznych iniekcji. W przypadku CNV wtórnej do patologicznej krótkowzroczności (PM, ang. pathologic myopia ), wielu pacjentów może wymagać tylko jednego lub dwóch wstrzyknięć w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 5.1). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Ranibizumab a fotokoagulacja laserowa w DME i obrzęku plamki wtórnym do BRVO Istnieją pewne doświadczenia z podawaniem ranibizumabu jednocześnie z wykonywaniem fotokoagulacji laserowej (patrz punkt 5.1).W przypadku wykonania fotokoagulacji laserowej i podawania produktu leczniczego tego samego dnia, podanie produktu leczniczego Ranibizumab Midas należy wykonać co najmniej 30 minut po wykonaniu fotokoagulacji laserowej. Produkt leczniczy Ranibizumab Midas może być stosowany u pacjentów, u których wcześniej wykonano fotokoagulację laserową. Ranibizumab i terapia fotodynamiczna z werteporfiną w CNV wtórnej do PM Brak jest doświadczenia w jednoczesnym podawaniu ranibizumabu i werteporfiny. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Ranibizumabu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak w tej populacji nie ma konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie w leczeniu pacjentów powyżej 75 lat z DME jest ograniczone. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ranibizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane dotyczące nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Fiolka jednorazowego użytku wyłącznie do podania do ciała szklistego. Objętość roztworu w fiolce (0,23 ml) jest większa niż zalecana dawka (0,05 ml dla pacjentów dorosłych), dlatego część roztworu zawartego w fiolce należy usunąć przed użyciem. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Należy obejrzeć produkt leczniczy Ranibizumab Midas przed podaniem, sprawdzając, czy nie doszło do wytrącenia osadu i przebarwienia. Zabieg wstrzyknięcia produktu leczniczego należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych, po chirurgicznej dezynfekcji rąk, z użyciem jałowych rękawic, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub innego podobnego przyrządu) oraz w warunkach umożliwiających wykonanie w sposób jałowy paracentezy (w razie konieczności). Przed podaniem produktu leczniczego do ciała szklistego należy uważnie przeprowadzić wywiad medyczny z pacjentem, aby stwierdzić, czy nie występowały u niego reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Przed wstrzyknięciem produktu leczniczego należy zastosować odpowiednie znieczulenie i miejscowy środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do dezynfekcji skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej, zgodnie z lokalną praktyką. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dawkowanie Dorośli U dorosłych igłę iniekcyjną należy wprowadzić 3,5-4,0 mm za rąbkiem do ciała szklistego, unikając południka poziomego i kierując ją do części centralnej gałki ocznej. Następnie należy wstrzyknąć produkt leczniczy w objętości 0,05 ml. Należy wybierać różne miejsca wkłucia na twardówce podczas kolejnych wstrzyknięć. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z czynnymi zakażeniami oka lub jego okolic lub pacjenci, u których podejrzewane jest zakażenie. Pacjenci z czynnym ciężkim zapaleniem wnętrza gałki ocznej. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane ze wstrzyknięciem do ciała szklistego Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia ranibizumabu, były związane z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, przedarciowego odwarstwienia siatkówki, rozerwania siatkówki i jatrogennej zaćmy urazowej (patrz punkt 4.8). Podczas każdego podania ranibizumabu należy stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Ponadto, należy monitorować pacjentów przez tydzień po wstrzyknięciu, co pozwoli na wczesne rozpoczęcie leczenia ewentualnego zakażenia. Należy poinformować pacjentów, by bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej lub wszelkie wymienione wyżej zdarzenia. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zwiększenie ciśnienia śródgałkowego U dorosłych w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu ranibizumabu obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (IOP, ang. intraocular pressure ). Zaobserwowano również trwałe zwiększenie IOP (patrz punkt 4.8). Należy monitorować i wdrożyć odpowiednie postępowanie dotyczące zarówno ciśnienia śródgałkowego jak i ukrwienia nerwu wzrokowego. Należy poinformować pacjentów o objawach tych potencjalnych działań niepożądanych i poinstruować ich o konieczności informowania lekarza w razie wystąpienia takich objawów jak ból oka lub narastające uczucie dyskomfortu, nasilone zaczerwienienie oka, zaburzenia lub pogorszenie widzenia, większa liczba drobnych plamek w polu widzenia lub zwiększona wrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Leczenie obu oczu Ograniczone dane dotyczące leczenia ranibizumabem jednocześnie obu oczu (w tym podanie produktu leczniczego tego samego dnia) nie wskazują na zwiększenie ryzyka wystąpienia układowych działań niepożądanych w porównaniu z leczeniem jednego oka. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Immunogenność Ranibizumab ma właściwości potencjalnie immunogenne. Z uwagi na ryzyko zwiększenia układowej ekspozycji u pacjentów z DME, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości w tej populacji pacjentów. Ponadto należy pouczyć pacjentów, że powinni oni zgłaszać nasilenie stanu zapalnego wewnątrz oka, co może być objawem klinicznym związanym z powstawaniem przeciwciał wewnątrz oka. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, ang. vascular endothelial growth factor ) Ranibizumabu nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (o działaniu układowym lub do oka) anty-VEGF. Wstrzymanie podawania ranibizumabu u dorosłych Dawkowanie produktu leczniczego należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:  pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA, ang. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności best-corrected visual acuity ) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;  ciśnienie śródgałkowe ≥30 mmHg;  rozerwanie siatkówki;  wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki, lub jeśli wielkość wylewu wynosi ≥50% całkowitej powierzchni zmiany;  przeprowadzenie lub planowanie operacji wewnątrzgałkowej w ciągu 28 dni poprzedzających zabieg operacyjny lub 28 dni po zabiegu. Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki Czynniki ryzyka związane z rozwojem przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po iniekcji preparatu anty-VEGF u pacjentów z wysiękową postacią AMD, a potencjalnie także z innymi postaciami CNV, obejmują duże i (lub) wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. W momencie rozpoczęcia terapii ranibizumabem powinno się zachować ostrożność u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka odnośnie wystąpienia przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce u dorosłych Leczenie należy przerwać u pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami w plamce 3. lub 4. stopnia. Populacje z ograniczonym doświadczeniem Istnieje jedynie ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z DME spowodowanym cukrzycą typu I. Stosowanie ranibizumabu nie było badane u pacjentów, u których wcześniej zastosowano wstrzyknięcia do ciała szklistego, u pacjentów z czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, ani u pacjentów ze współistniejącymi chorobami oczu, takimi jak odwarstwienie siatkówki lub otwór w plamce. Doświadczenie w leczeniu ranibizumabem pacjentów z cukrzycą i HbA1c powyżej 108 mmol/mol (12%) jest ograniczone i brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem. Lekarz w czasie leczenia takich pacjentów powinien wziąć pod uwagę ten brak informacji. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Nie ma wystarczających danych, by jednoznacznie ocenić wpływ ranibizumabu na pacjentów z niedokrwienną postacią RVO i nieodwracalną utratą funkcji wzrokowych. W przypadku pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością istnieją ograniczone dane dotyczące działania ranibizumabu u pacjentów, u których terapia fotodynamiczna z werteporfiną (vPDT, ang. verteporfin photodynamic therapy ) okazała się nieskuteczna. Pomimo powtarzalnego działania produktu leczniczego obserwowanego u pacjentów ze zmianami poddołkowymi i okołodołkowymi, istnieje niewystarczająca ilość danych, by wysnuć wniosek o działaniu ranibizumabu u pacjentów z patologiczną krótkowzrocznością i zmianami pozadołkowymi. Ogólnoustrojowe działania niepożądane po podaniu do ciała szklistego Po wstrzyknięciu inhibitorów VEGF do ciała szklistego opisywano ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym krwotoki poza okiem oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa w leczeniu pacjentów z DME, obrzękiem plamki spowodowanym RVO i CNV wtórną do PM, u których w wywiadzie odnotowano udar lub przemijające napady niedokrwienne. Należy zachować ostrożność w leczeniu tych pacjentów (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku leczenia skojarzonego terapią fotodynamiczną (PDT) z werteporfiną i ranibizumabem u pacjentów z wysiękową postacią AMD i PM, patrz punkt 5.1. Łączne stosowanie fotokoagulacji laserowej i ranibizumabu w DME i BRVO, patrz punkty 4.2 i 5.1. W badaniach klinicznych oceniających leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych DME, wynik leczenia w zakresie ostrości widzenia lub grubości centralnej części siatkówki (CSFT) u pacjentów leczonych ranibizumabem nie zmieniał się pod wpływem jednoczesnego podawania tiazolidynodionów. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ranibizumabu u kobiet w ciąży. Badania na makakach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Ogólnoustrojowy wpływ ranibizumabu na organizm po podaniu do oka jest niewielki, jednak ze względu na mechanizm działania, ranibizumab należy uważać za produkt leczniczy potencjalnie teratogenny oraz o szkodliwym działaniu na zarodek i płód. Dlatego ranibizumabu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety leczone ranibizumabem, chcące zajść w ciążę powinny odczekać co najmniej 3 miesiące od ostatniej dawki ranibizumabu. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Na podstawie bardzo ograniczonych danych, ranibizumab w małych stężeniach może przenikać do mleka ludzkiego. Wpływ ranibizumabu na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią jest nieznany. Jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania ranibizumabu. Płodność Brak danych dotyczących płodności. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zabieg może wywołać przemijające zaburzenia widzenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią te objawy, nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych przemijających zaburzeń widzenia. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Większość działań niepożądanych zgłaszanych po podaniu ranibizumabu związanych jest z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi oczu występującymi po wstrzyknięciu ranibizumabu są: ból oka, przekrwienie oka, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka i świąd oka. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi niedotyczącymi oczu są ból głowy, zapalenie nosogardła i ból stawów. Rzadziej zgłaszane, ale cięższe działania niepożądane obejmują zapalenie wnętrza gałki ocznej, ślepotę, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki i jatrogenną zaćmę pourazową (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Działania niepożądane odnotowane w następstwie podania ranibizumabu w trakcie badań klinicznych zostały streszczone w tabeli poniżej. Tabelaryczna lista działań niepożądanych # Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardła Często Zakażenia układu moczowego* CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Niedokrwistość CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia psychiczne Często Lęk CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia oka Bardzo często Zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, ból oka, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapaleniepowiek, suchość oka, przekrwienie oka, świąd oka. Często Zwyrodnienie siatkówki, zaburzenia siatkówki, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, spadek ostrości wzroku, krwotok do ciała szklistego, zaburzenia ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zaćma, zaćma podtorebkowa, zmętnienie torebki tylnej soczewki, punktowate zapalenie rogówki, otarcie nabłonka rogówki, odczyn zapalny w komorze przedniej, zamazane widzenie, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w obrębie oka, zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek,wydzielina z oka, fotopsja, światłowstręt, uczucie dyskomfortu w oku, obrzęk powieki, ból powieki, przekrwienie spojówek. Niezbyt często Ślepota, zapalenie wnętrza gałki ocznej, wysięk ropny w komorze przedniej oka, wylew krwi do przedniej komory oka, keratopatia, zrosty tęczówki, złogi w rogówce, obrzęk rogówki, fałdy rogówki, ból w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, nieprawidłowe odczucia wewnątrz oka,podrażnienie powieki. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Kaszel CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Często Reakcje alergiczne (wysypka, pokrzywka, świąd, rumień) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból stawów CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększone ciśnienie śródgałkowe CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane # Działania niepożądane zostały zdefiniowane jako działania niepożądane (u co najmniej 0,5 punktów procentowych pacjentów), które wystąpiły z wyższą częstością (o co najmniej 2 punkty procentowe) u pacjentów leczonych ranibizumabem w dawce 0,5 mg niż u pacjentów z grupy kontrolnej (wstrzyknięcie pozorowane lub terapia PDT z werteporfiną). *obserwowane tylko w populacji DME Działania niepożądane związane z klasą produktu W badaniach III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD, całkowita częstość występowania krwotoków poza okiem, działania niepożądanego prawdopodobnie związanego z układowym hamowaniem VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego), była nieznacznie zwiększona u pacjentów leczonych ranibizumabem. Jednakże nie stwierdzono stałej zależności pomiędzy poszczególnymi krwotokami. Istnieje teoretyczne ryzyko występowania tętniczych działań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego, po zastosowaniu inhibitorów VEGF podawanych do ciała szklistego. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Działania niepożądane W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z AMD, DME, PDR, RVO i CNV z zastosowaniem ranibizumabu obserwowano małą częstość występowania działań zakrzepowo-zatorowych i nie wykazano znaczących różnic między grupami poddanymi leczeniu ranibizumabem a grupami kontrolnymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych obejmujących pacjentów z wysiękową postacią AMD i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano przypadki niezamierzonego przedawkowania. Działaniami niepożądanymi związanymi ze zgłoszonymi przypadkami były wzrost ciśnienia śródgałkowego, przemijająca ślepota, zmniejszenie ostrości widzenia, obrzęk rogówki, ból rogówki i ból oka. W razie przedawkowania należy kontrolować i leczyć ciśnienie śródgałkowe, jeśli lekarz uzna to za konieczne. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki oftalmologiczne, leki przeciwneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA04 Ranibizumab Midas jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Ranibizumab jest fragmentem rekombinowanego humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, skierowanym przeciwko ludzkiemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu naczyń typu A (VGEF-A). Ranibizumab wiąże się z dużym powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF 110 , VEGF 121 i VEGF 165 ), zapobiegając w ten sposób wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR- 2. Wiązanie VEGF-A z receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i powstawania nowych naczyń, jak również do przecieku naczyniowego, czynniki uznawane za sprzyjające progresji wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, patologicznej krótkowzroczności i CNV lub zaburzeń widzenia, spowodowanych albo cukrzycowym obrzękiem plamki albo obrzękiem plamki wtórnym do RVO u dorosłych. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie wysiękowej postaci AMD W przypadku wysiękowej postaci AMD, kliniczne bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu oceniano w trwających 24 miesiące, trzech, randomizowanych, podwójnie maskowanych badaniach kontrolowanych wstrzyknięciem pozorowanym lub substancją czynną, u pacjentów z wysiękową postacią AMD. W sumie do badań tych włączono 1 323 pacjentów (879 w grupie aktywnej terapii i 444 w grupie kontrolnej). W badaniu FVF2598g (MARINA) 716 pacjentów ze zmianami minimalnie klasycznymi lub ukrytymi bez cech klasycznych zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia ranibizumabu w dawce 0,3 mg, ranibizumabu w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane. W badaniu FVF2587g (ANCHOR) 423 pacjentów z dominująco klasyczną postacią CNV zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących ranibizumab w dawce 0,3 mg raz na miesiąc, ranibizumab w dawce 0,5 mg raz na miesiąc lub terapię PDT z werteporfiną (na początku leczenia, a następnie co 3 miesiące, jeśli w angiografii fluoresceinowej obserwowano utrzymywanie się lub nawrót przecieku z naczyń). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Główne wyniki przedstawiono w Tabeli 1 i na Rycinie 1. Tabela 1 Wyniki po 12 miesiącach i 24 miesiącach w badaniu FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne FVF2598g (MARINA) FVF2587g (ANCHOR) Wynik leczenia Miesiąc Terapia pozorowana(n=238) Ranibizumab 0,5 mg(n=240) PDT zwerteporfiną (n=143) Ranibizumab 0,5 mg(n=140) Utrata ostrości wzroku <15 liter (%)a (zachowanie widzenia,pierwszorzędowy punkt końcowy) Miesiąc 12 62% 95% 64% 96% Miesiąc 24 53% 90% 66% 90% Poprawa ostrości wzroku ≥15 liter (%)a Miesiąc 12 5% 34% 6% 40% Miesiąc 24 4% 33% 6% 41% Średnia zmiana wostrości wzroku (litery) (SD)a Miesiąc 12 -10,5 (16,6) +7,2 (14,4) -9,5 (16,4) +11,3 (14,6) Miesiąc 24 -14,9 (18,7) +6,6 (16,5) -9,8 (17,6) +10,7 (16,5) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,01 Rycina 1 Średnia zmiana ostrości wzroku w stosunku do stanu wyjściowego do miesiąca 24 w badaniu FVF2598g (MARINA) oraz w badaniu FVF2587g (ANCHOR) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki uzyskane w obu badaniach wskazywały, że kontynuacja leczenia ranibizumabem może być również korzystna dla pacjentów z utratą ≥15 liter w najlepszej korekcji (BCVA) w pierwszym roku leczenia. Zarówno w badaniu MARINA, jak i w badaniu ANCHOR obserwowano statystycznie znamienne korzyści dotyczące funkcjonowania wzroku, zgłaszane przez pacjentów leczonych ranibizumabem w porównaniu z grupą kontrolną, mierzone za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W badaniu FVF3192g (PIER) 184 pacjentów z wszystkimi formami neowaskularnej postaci AMD zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących ranibizumab w dawce 0,3 mg, ranibizumab w dawce 0,5 mg lub wstrzyknięcia pozorowane raz na miesiąc przez 3 kolejne dawki, a następne dawki podawano raz na 3 miesiące. Od 14 miesiąca badania, pacjenci otrzymujący wstrzyknięcie pozorowane mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem i od 19 miesiąca możliwe było zwiększenie częstości stosowania leczenia. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci leczeni ranibizumabem w badaniu PIER otrzymali średnio 10 iniekcji. Po początkowej średniej poprawie ostrości wzroku (po podawaniu dawek co miesiąc), u pacjentów odnotowano obniżenie ostrości wzroku po podawaniu dawek raz na kwartał, powracając do stanu wyjściowego w miesiącu 12, i wynik ten został utrzymany u większości pacjentów leczonych ranibizumabem (82%) w 24 miesiącu. Ograniczone dane od pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia pozorowane, którzy później otrzymali ranibizumab, wskazują, że wczesne rozpoczęcie leczenia może być związane z zachowaniem lepszej ostrości wzroku. Dane z dwóch badań (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) przeprowadzonych po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu potwierdziły skuteczność ranibizumabu, ale nie wskazywały na występowanie dodatkowego działania leczenia skojarzonego werteporfiną (Visudyne PDT) i ranibizumabem w porównaniu z monoterapią ranibizumabem. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV wtórną do PM Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV w PM oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym, kontrolowanym badaniu rejestracyjnym F2301 (RADIANCE). W tym badaniu 277 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:2:1 do następujących grup:  Grupa I (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „stabilizacji” definiowanych jako brak zmiany w BCVA w porównaniu z dwoma poprzednimi comiesięcznymi badaniami);  Grupa II (ranibizumab w dawce 0,5 mg, schemat dawkowania ustalony na podstawie kryteriów „aktywności choroby” definiowanych jako zaburzenia widzenia spowodowane obecnością płynu wewnątrz- lub podsiatkówkowego lub czynnego przecieku spowodowanego zmianą CNV, stwierdzoną w optycznej koherentnej tomografii i (lub) angiografii fluoresceinowej);  Grupa III (vPDT – pacjenci mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3.). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W Grupie II, w której stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2), 50,9% pacjentów wymagało podania 1 lub 2 wstrzyknięć; 34,5% wymagało 3 do 5 wstrzyknięć, a 14,7% pacjentów wymagało podania 6 do 12 wstrzyknięć w 12-miesięcznym okresie badania. U 62,9% pacjentów z Grupy II nie było konieczne wstrzyknięcie produktu leczniczego w drugim półroczu badania. Główne wyniki badania RADIANCE podsumowano w Tabeli 2 i na Rycinie 2. Tabela 2 Wyniki w miesiącu 3. i 12. (RADIANCE) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Grupa IRanibizumab Grupa IIRanibizumab Grupa IIIvPDTb 0,5 mg 0,5 mg „stabilizacja „aktywność widzenia” choroby” (n=105) (n=116) (n=55) Miesiąc 3. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. +10,5 +10,6 +2,2 do miesiąca 3. w porównaniu zestanem wyjściowyma (litery) Odsetek pacjentów, którzy zyskali: 38,1% 43,1% 14,5% ≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w BCVA Miesiąc 12. Liczba iniekcji do miesiąca 12.: Średnia 4,6 3,5 N/A Mediana 4,0 2,5 N/A Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. +12,8 +12,5 N/A do miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym (litery) Odsetek pacjentów, którzy zyskali: ≥15 liter lub osiągnęli ≥84 litery w 53,3% 51,7% N/A BCVA CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,00001 porównanie z grupą kontrolną vPDT b Porównawcza kontrola do miesiąca. 3. Pacjenci zrandomizowani do grupy vPDT mogli otrzymywać leczenie ranibizumabem od miesiąca 3. (w Grupie III 38 pacjentów otrzymało ranibizumab od miesiąca 3.) Rycina 2 Średnia zmiana BCVA względem wartości wyjściowych w okresie 12 miesięcy (RADIANCE) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Poprawie widzenia towarzyszyło zmniejszenie grubości siatkówki centralnej. W grupach leczonych ranibizumabem obserwowano korzyści zgłaszane przez pacjentów w porównaniu z grupą vPDT (wartość p <0,05), dotyczące poprawy łącznego wyniku oraz wyniku w kilku podskalach (widzenie ogólne, widzenie bliży, zdrowie psychiczne i zależność od innych) wg kwestionariusza NEI VFQ-25. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV (inną niż CNV wtórną do PM i wysiękowej postaci AMD) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV oceniano na podstawie danych zgromadzonych w okresie 12 miesięcy w podwójnie maskowanym badaniu rejestracyjnym kontrolowanym leczeniem pozorowanym G2301 (MINERVA). W tym badaniu 178 dorosłych pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do następujących grup:  ranibizumab w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat dawkowania w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych (np. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne pogorszenie ostrości wzroku, obecność płynu wewnątrz lub podsiatkówkowego, wylew krwi lub przeciek);  wstrzyknięcie pozorowane na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia w zależności od aktywności choroby. W miesiącu 2. wszyscy pacjenci otrzymywali otwarte leczenie ranibizumabem, w zależności od potrzeb. Główne wyniki badania MINERVA podsumowano w Tabeli 3 i na Rycinie 3. Obserwowano poprawę widzenia, której towarzyszyło zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba iniekcji podanych w ciągu 12 miesięcy wyniosła 5,8 w grupie pacjentów leczonych ranibizumabem oraz 5,4 u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane, którzy kwalifikowali się do leczenia ranibizumabem od miesiąca 2. W grupie leczenia pozorowanego 7 z 59 pacjentów nie otrzymało żadnego leczenia ranibizumabem w badanym oku w okresie 12 miesięcy. Tabela 3 Wyniki w miesiącu 2. (MINERVA) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ranibizumab 0,5 mg (n=119) Wstrzyknięcie pozorowane(n=59) Średnia zmiana BCVA od wartości wyjściowych do miesiąca 2. a 9,5 liter -0,4 litery Pacjenci, którzy zyskali ≥15 liter względem stanuwyjściowego lub osiągnęli 84 litery w miesiącu 2 31,4% 12,3% Pacjenci, którzy nie stracili >15 liter względem stanu wyjściowego w miesiącu 2. 99,2% 94,7% Zmniejszenie CSFT b od stanu wyjściowego domiesiąca 2. a 77 µm -9,8 µm CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a Jednostronna wartość p<0,001 porównanie z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym b CSFT – grubość centralnej części siatkówki Rycina 3 Średnia zmiana BCVA od wartości początkowych w miarę upływu czasu do miesiąca 12. (MINERVA) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Porównując ranibizumab z kontrolnym wstrzyknięciem pozorowanym w miesiącu 2., obserwowano konsekwentny wpływ leczenia zarówno w całej grupie, jak i w podgrupach o różnej etiologii zaburzeń na początku badania: Tabela 4 Wynik leczenia: ogólnie i w poszczególnych podgrupach w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogółem i w zależności od wyjściowej etiologii zaburzeń Wynik leczenia względem wstrzyknięć pozorowanych [litery] Liczba pacjentów [n] (leczenie+wstrzyknięcie pozorowane) Ogółem 9,9 178 Pasma naczyniaste 14,6 27 Retinochoroidopatia pozapalna 6,5 28 Centralna surowicza retinopatia 5,0 23 Samoistna retinopatia 11,4 63 Różne etiologiea 10,6 37 CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a obejmuje różne etiologie o małej częstości występowania nieuwzględnione w innych podgrupach W badaniu rejestracyjnym G2301 (MINERVA) pięciu nastoletnich pacjentów w wieku 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia wtórnymi do CNV otrzymywało otwarte leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg na początku badania, a następnie indywidualnie ustalony schemat leczenia jak dla populacji pacjentów dorosłych. BCVA uległa poprawie od wartości wyjściowych do miesiąca 12 u wszystkich pięciu pacjentów i wyniosła od 5 do 38 liter (średnio 16,6 liter). Poprawie widzenia towarzyszyła stabilizacja lub zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w okresie 12 miesięcy. Średnia liczba wstrzyknięć ranibizumabu do badanego oka w ciągu 12 miesięcy wyniosła 3 (zakres od 2 do 5). Ogółem, leczenie ranibizumabem było dobrze tolerowane. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych przez DME Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych badaniach trwających przynajmniej 12 miesięcy. Do badań włączono w sumie 868 pacjentów (708 pacjentów w grupie aktywnego leczenia i 160 w grupie kontrolnej). W badaniu II fazy D2201 (RESOLVE) 151 pacjentów było leczonych ranibizumabem (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) lub terapią pozorowaną (n=49), podawanymi w comiesięcznych wstrzyknięciach do ciała szklistego. Średnia zmiana BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 12. w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła +7,8 (±7,72) liter w zbiorczej grupie pacjentów leczonych ranibizumabem (n=102, w porównaniu ze zmianą o -0,1 (±9,77) liter u pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane; średnia zmiana w BCVA w miesiącu 12. względem wartości początkowych wyniosła odpowiednio 10,3 (±9,1) litery w porównaniu z -1,4 (±14,2) literami (p<0,0001 dla różnic pomiędzy stosowanym leczeniem). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu III fazy D2301 (RESTORE) 345 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg i pozorowaną fotokoagulację laserową lub leczenie skojarzone ranibizumabem w dawce 0,5 mg z fotokoagulacją laserową, lub pozorowane wstrzyknięcia produktu leczniczego i fotokoagulację laserową. 240 pacjentów, którzy wcześniej ukończyli 12-miesięczne badanie RESTORE zostało włączonych do otwartej, wieloośrodkowej, 24-miesięcznej kontynuacji tego badania (kontynuacja badania RESTORE). Pacjentom podawano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg w razie potrzeby (PRN, łac. pro re nata ) do tego samego oka, które zostało wybrane do oceny w badaniu głównym (D2301 RESTORE). Główne wyniki przedstawiono w Tabeli 5 (badanie RESTORE i jego kontynuacja) oraz na Rycinie 4 (badanie RESTORE). Rycina 4 Średnia zmiana ostrości wzroku w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, w badaniu D2301 (RESTORE) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Efekt obserwowany po 12 miesiącach był spójny w większości podgrup. Wydaje się jednak, że pacjenci z wyjściową BCVA >73 liter oraz obrzękiem plamki i grubością siatkówki centralnej <300 μm nie odnieśli korzyści z leczenia ranibizumabem w porównaniu z fotokoagulacją laserową. Tabela 5 Wyniki po 12. miesiącu badania D2301 (RESTORE) oraz po 36. miesiącu badania D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki po 12. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) Ranibizumab 0,5 mg n=115 Ranibizumab 0,5 mg + laser n=118 Lasern=110 Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1. do miesiąca 12.a (±SD) 6,1 (6,4)a 5,9 (7,9)a 0,8 (8,6) Średnia zmiana w BCVA po12. miesiącu (±SD) 6,8 (8,3)a 6,4 (11,8)a 0,9 (11,4) Zysk o ≥15 liter lub BCVA ≥84 litery po12. miesiącu (%) 22,6 22,9 8,2 Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 0-11) 7,0 6,8 7,3(pozorowane) Wyniki po 36. miesiącu w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniu D2301 (RESTORE) w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) Wcześniej ranibizumab 0,5 mg n=83 Wcześniej ranibizumab 0,5 mg + lasern=83 Wcześniej lasern=74 Średnia zmiana w BCVA po24. miesiącu (SD) 7,9 (9,0) 6,7 (7,9) 5,4 (9,0) Średnia zmiana w BCVA po36. miesiącu (SD) 8,0 (10,1) 6,7 (9,6) 6,0 (9,4) Zysk o ≥15 liter lub BCVA ≥84 litery wmiesiącu 36. (%) 27,7 30,1 21,6 Średnia liczba wstrzyknięć (miesiące 12-35)* 6,8 6,0 6,5 CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 dla porównań pomiędzy grupami ranibizumabu a grupą laseroterapii. n w badaniu D2301-E1 (kontynuacja badania RESTORE) oznacza liczbę pacjentów, dla których uzyskano wartości pomiaru zarówno na początku badania D2301 (RESTORE) (miesiąc 0), jak i podczas wizyty w 36. miesiącu badania. * Odsetek pacjentów w ogóle niewymagających leczenia ranibizumabem w fazie kontynuacji wyniósł 19%, 25% i 20% odpowiednio w grupach otrzymujących wcześniej ranibizumab, otrzymujących wcześniej ranibizumab + laseroterapię i otrzymujących wcześniej laseroterapię. Statystycznie znamienne korzyści w zakresie funkcji związanych ze wzrokiem, zgłaszane przez pacjentów, obserwowano po zastosowaniu ranibizumabu (z laseroterapią lub bez) w porównaniu z grupą kontrolną, na podstawie pomiarów wykonanych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. W przypadku innych podskal tego kwestionariusza nie można było ustalić żadnych różnic związanych z leczeniem. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania ranibizumabu obserwowane w 24-miesięcznej kontynuacji badania jest spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu. W badaniu fazy IIIb o nazwie D2304 (RETAIN), 372 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących:  0,5 mg ranibizumabu z jednoczesnym zastosowaniem fotokoagulacji laserowej wg schematu „lecz i wydłużaj odstępy między dawkami” (TE, ang. treat-and-extend ),  0,5 mg ranibizumabu w monoterapii wg schematu TE,  0,5 mg ranibizumabu w monoterapii, stosowanej w razie potrzeby. We wszystkich grupach ranibizumab podawano raz na miesiąc, aż do uzyskania stabilnych wyników BCVA w co najmniej trzech kolejnych comiesięcznych badaniach. W schemacie TE, ranibizumab był podawany w odstępach co 2-3 miesiące. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich grupach comiesięczne wstrzyknięcia produktu leczniczego wznawiano po zmniejszeniu BCVA spowodowanym progresją DME i kontynuowano aż do ponownego osiągnięcia stabilnej wartości BCVA. Liczba wyznaczonych wizyt z podaniem produktu leczniczego po 3 wstępnych wstrzyknięciach wynosiła 13 i 20, odpowiednio dla schematu TE i PRN. W obu schematach dawkowania TE ponad 70% pacjentów utrzymało swoją wartość BCVA przy przeciętnej częstotliwości wizyt ≥2 miesiące. Główne wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6 Wyniki badania D2304 (RETAIN) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wynik w porównaniu z wartościami początkowymi Schemat TE0,5 mg ranibizumabu + laser n=117 Schemat TE 0,5 mg ranibizumabu w monoterapii n=125 Dawkowanie w razie potrzeby0,5 mg ranibizumabu n=117 Średnia zmiana w BCVA od miesiąca 1.do miesiąca 12.(SD) 5,9 (5,5) a 6,1 (5,7) a 6,2 (6,0) Średnia zmiana wBCVA od miesiąca 1. do miesiąca 24. (SD) 6,8 (6,0) 6,6 (7,1) 7,0 (6,4) Średnia zmiana w BCVA po miesiącu 24.(SD) 8,3 (8,1) 6,5 (10,9) 8,1 (8,5) Zysk o ≥15 liter lub BCVA ≥84 litery wmiesiącu 24.(%) 25,6 28,0 30,8 Średnia liczba wstrzyknięć(miesiące 0-23) 12,4 12,8 10,7 CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 dla oceny czy schemat TE był nie gorszy od schematu PRN W badaniach dotyczących DME poprawie BCVA towarzyszyło obniżenie średniej wartości CSFT w miarę upływu czasu, obserwowane we wszystkich leczonych grupach. Leczenie PDR Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu u pacjentów z PDR były oceniane w Protokole S, w którym porównywano leczenie ranibizumabem w dawce 0,5 mg podawanej we wstrzyknięciach do ciała szklistego z fotokoagulacją panretinalną (PRP). Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach. Ponadto, oceniano zmianę w nasileniu retinopatii cukrzycowej (DR) na podstawie zdjęć dna oka przy użyciu wyniku w skali zaawansowania DR (DRSS). Protokół S był wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy typu „non-inferiority”, kontrolowanym aktywnym leczeniem i prowadzonym w układzie równoległym, do którego włączono 305 pacjentów (394 oczu badanych) z PDR z DME lub bez DME w momencie przystąpienia do badania. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu porównywano ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany we wstrzyknięciach do ciała szklistego ze standardowym leczeniem za pomocą PRP. Do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg losowo przydzielono łącznie 191 oczu (48,5%), a 203 oczy (51,5%) zostały losowo przydzielone do grypy otrzymującej PRP. Łącznie w 88 oczach (22,3%) stwierdzono DME w momencie przystąpienia do badania: w 42 (22,0%) i 46 (22,7%) oczach odpowiednio w grupie leczonej ranibizumabem i w grupie otrzymującej PRP. W tym badaniu średnia zmiana ostrości widzenia po 2 latach wyniosła +2,7 litery w grupie leczonej ranibizumabem w porównaniu z -0,7 litery w grupie PRP. Różnica średnich obliczanych metodą najmniejszych kwadratów wyniosła 3,5 litery (95% CI: [0,2 do 6,7]). Po 1 roku w 41,8% oczach nastąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS podczas leczenia ranibizumabem (n=189) w porównaniu z 14,6% oczu otrzymujących PRP (n=199). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Szacunkowa różnica między ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]). Tabela 7 Poprawa lub pogorszenie w skali DRSS o ≥2 lub ≥3 stopnie po 1 roku w badaniu Protokół S (metoda z przeniesieniem dalej ostatniej obserwacji) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Kategoria zmiany względem wartości początkowych Protokół S Ranibizumab 0,5 mg(N=189) PRP (N=199) Różnica w odsetku (%), CI ≥2-stopniowa poprawa n (%) 79 29 27,4 (41,8%) (14,6%) (18,9; 35,9) ≥3-stopniowa poprawa n (%) 54 6 25,7 (28,6%) (3,0%) (18,9; 32,6) ≥2-stopniowe pogorszenie n (%) 3 23 -9,9 (1,6%) (11,6%) (-14,7; -5,2) ≥3-stopniowe pogorszenie n (%) 1 8 -3,4 (0,5%) (4,0%) (-6,3; -0,5) DRSS = skala nasilenia retinopatii cukrzycowej, n = liczba pacjentów spełniających warunek podczas wizyty, N = całkowita liczba oczu badanych. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po upływie 1 roku w grupie leczonej ranibizumabem w badaniu Protokół S ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS była spójna z wynikami uzyskanymi dla oczu bez DME (39,9%) i z wyjściową DME (48,8%). Analiza danych z badania Protokół S po 2 latach wykazała, że u 42,3% (n=80) oczu w grupie leczonej ranibizumabem wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa w skali DRSS względem wartości początkowej w porównaniu z 23,1% (n=46) oczu z grupy otrzymującej PRP. W grupie leczonej ranibizumabem obserwowano ≥2-stopniową poprawę w skali DRSS względem stanu wyjściowego w 58,5% (n=24) oczu z wyjściową DME i w 37,8% (n=56) oczu bez DME. Wynik w skali zaawansowania retinopatii cukrzycowej (DRSS, ang. diabetic retinopathy severity score ) oceniano także w trzech oddzielnych kontrolowanych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki (ranibizumab 0,5 mg podawany w razie potrzeby w porównaniu z laseroterapią), w których uczestniczyło łącznie 875 pacjentów, z których około 75% było pochodzenia azjatyckiego. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Meta-analiza tych badań wykazała, że u 48,4% z 315 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS w podgrupie pacjentów z nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową (NPDR, ang. non-proliferative diabetic retinopathy ) w stopniu umiarkowanie ciężkim lub gorszym przed rozpoczęciem leczenia wystąpiła ≥2-stopniowa poprawa DRSS w miesiącu 12 w przypadku leczenia ranibizumabem (n=192) w porównaniu z 14,6% pacjentów poddanych laseroterapii (n=123). Szacunkowa różnica pomiędzy ranibizumabem a laseroterapią wyniosła 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]. W grupie 405 pacjentów ze stopniowalnymi wynikami DRSS, z NPDR o nasileniu umiarkowanym lub mniejszym, ≥2-stopniową poprawę DRSS obserwowano u 1,4% i 0,9% pacjentów odpowiednio w grupie ranibizumabu i laseroterapii. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami widzenia, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w randomizowanych, podwójnie maskowanych, kontrolowanych badaniach BRAVO i CRUISE, do których włączano odpowiednio pacjentów z BRVO (n=397) oraz CRVO (n=392). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci otrzymywali ranibizumab w dawce 0,3 mg lub 0,5 mg, lub wstrzyknięcia pozorowane. Po 6 miesiącach pacjenci z ramienia wstrzyknięć pozorowanych przechodzili do grupy otrzymującej ranibizumab w dawce 0,5 mg. Główne wyniki z badań BRAVO i CRUISE przedstawiono w Tabeli 8 oraz na Rycinach 5 i 6. Tabela 8 Wyniki po 6 i 12 miesiącach (BRAVO i CRUISE) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne BRAVO CRUISE Wstrzyknięcie pozorowane/ Ranibizumab0,5 mg (n=132) Ranibizumab 0,5 mg (n=131) Wstrzyknięcie pozorowane/ Ranibizumab0,5 mg (n=130) Ranibizumab 0,5 mg (n=130) Średnia zmiana w ostrości wzroku w 6.a miesiącu (litery) (SD) (pierwszorzędowypunkt końcowy) 7,3 (13,0) 18,3 (13,2) 0,8 (16,2) 14,9 (13,2) Średnia zmiana w BCVAw 12. miesiącu (litery) (SD) 12,1 (14,4) 18,3 (14,6) 7,3 (15,9) 13,9 (14,2) Poprawa ostrości wzroku≥15 liter w 6.a miesiącu (%) 28,8 61,1 16,9 47,7 Poprawa ostrości wzroku≥15 liter w 12. miesiącu (%) 43,9 60,3 33,1 50,8 Odsetek (%), u których zastosowano laser jako postępowanie ratujące wciągu 12 miesięcy 61,4 34,4 N/A N/A CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne a p<0,0001 w obu badaniach Rycina 5 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (BRAVO) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 6 Średnia zmiana ostrości wzroku BCVA w czasie, w porównaniu do stanu wyjściowego, do 6. miesiąca oraz do 12. miesiąca (CRUISE) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach poprawie widzenia towarzyszyło znaczne i ciągłe zmniejszenie obrzęku w okolicy plamki, znajdujące odzwierciedlenie w grubości siatkówki centralnej. Pacjenci z CRVO (badanie CRUISE oraz kontynuacja badania HORIZON): Pacjenci otrzymujący wstrzyknięcia pozorowane w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie leczeni ranibizumabem nie osiągnęli porównywalnej poprawy w VA po 24 miesiącach (~6 liter) w porównaniu z pacjentami leczonymi ranibizumabem od początku badania (~12 liter). U pacjentów leczonych ranibizumabem obserwowano statystycznie znamienne korzyści zgłaszane przez pacjentów w zakresie podskal związanych z widzeniem bliży i dali, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzane za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Długotrwałe (24-miesięczne) bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami wzroku, spowodowanymi obrzękiem plamki wtórnym do RVO oceniano w badaniu BRIGHTER (BRVO) i w badaniu CRYSTAL (CRVO). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu badaniach pacjenci otrzymywali 0,5 mg ranibizumabu stosowanego w razie potrzeby, w zależności od indywidualnych kryteriów stabilizacji. Badanie BRIGHTER było 3-ramiennym, randomizowanym badaniem kontrolowanym substancją czynną, w którym porównywano ranibizumab podawany w dawce 0,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z fotokoagulacją laserową z samą fotokoagulacją laserową. Po 6 miesiącach pacjenci z grupy leczenia laserowego mogli otrzymywać ranibizumab w dawce 0,5 mg. Badanie CRYSTAL było badaniem z jedną grupą leczenia, otrzymującą monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg. Tabela 9 przedstawia główne parametry oceniane w badaniach BRIGHTER i CRYSTAL. Tabela 9 Parametry oceny w miesiącu 6. i 24. (badanie BRIGHTER i badanie CRYSTAL) CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne BRIGHTER CRYSTAL Ranibizumab 0,5 mg n=180 Ranibizumab0,5 mg + Laser n=178 Laser* n=90 Ranibizumab 0,5 mg n=356 Średnia zmiana BCVA wmiesiącu 6.a (litery) (SD) +14,8(10,7) +14,8(11,13) +6,0(14,27) +12,0(13,95) Średnia zmiana BCVA wmiesiącu 24.b (litery) (SD) +15,5(13,91) +17,3(12,61) +11,6(16,09) +12,1(18,60) Zysk ≥15 liter w BCVA wmiesiącu 24. (%) 52,8 59,6 43,3 49,2 Średnia liczbawstrzyknięć (SD) (miesiące 0-23) 11,4(5,81) 11,3(6,02) N/A 13,1(6,39) a p<0,0001dla obu porównań w badaniu BRIGHTER w miesiącu 6.: ranibizumab 0,5 mg w porównaniu (vs.) z fotokoagulacją laserową i ranibizumab 0,5 mg + fotokoagulacja laserowa vs. fotokoagulacja laserowa.b p<0,0001dla hipotezy zerowej w badaniu CRYSTAL, zgodnie z którą średnia zmiana w miesiącu 24. od wartości początkowych wynosi zero.* Począwszy od miesiąca 6. możliwe było leczenie ranibizumabem 0,5 mg (24 pacjentów otrzymywało wyłącznie fotokoagulację laserową). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu BRIGHTER ranibizumab w dawce 0,5 mg podawany łącznie z terapią laserową okazał się nie gorszy niż ranibizumab w monoterapii, od stanu początkowego do miesiąca 24. (95% CI -2,8; 1,4). W obu badaniach obserwowano szybkie i statystycznie znamienne zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki w miesiącu 1. Ten efekt utrzymywał się nawet do miesiąca 24. Wpływ leczenia ranibizumabem był podobny, niezależnie od obecności niedokrwienia siatkówki. W badaniu BRIGHTER pacjenci z niedokrwieniem (n=46) lub brakiem niedokrwienia (n=133), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę względem wartości początkowych wynoszącą odpowiednio +15,3 i +15,6 liter w miesiącu 24. W badaniu CRYSTAL pacjenci z niedokrwieniem (n=53) lub brakiem niedokrwienia (n=300), otrzymujący monoterapię ranibizumabem uzyskali średnią zmianę odpowiednio o +15,0 i +11,5 liter względem wartości początkowych. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wpływ leczenia na poprawę widzenia był obserwowany u wszystkich pacjentów otrzymujących monoterapię ranibizumabem w dawce 0,5 mg, niezależnie od czasu trwania choroby, zarówno w badaniu BRIGHTER, jak i CRYSTAL. U pacjentów z chorobą trwającą <3 miesiące obserwowano poprawę ostrości wzroku o 13,3 i 10,0 liter w miesiącu 1; oraz o 17,7 i 13,2 liter w miesiącu 24. odpowiednio w badaniu BRIGHTER i CRYSTAL. Analogiczny zysk dotyczący ostrości wzroku u pacjentów z chorobą trwającą ≥12 miesięcy wyniósł odpowiednio 8,6 i 8,4 liter w tych badaniach. Należy rozważyć rozpoczęcie leczenia w chwili ustalenia rozpoznania. Profil długotrwałego bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu obserwowany w badaniach trwających 24 miesiące jest zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania ranibizumabu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z zastosowaniem referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ranibizumab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neowaskularnej postaci AMD, zaburzeń widzenia spowodowanych DME, zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do RVO, zaburzeń widzenia spowodowanych przez CNV i retinopatii cukrzycowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po comiesięcznym podaniu ranibizumabu do ciała szklistego pacjentom z wysiękową postacią AMD, stężenia ranibizumabu w surowicy były na ogół małe, a stężenia maksymalne (C max ) były zasadniczo mniejsze od stężeń niezbędnych dla zahamowania biologicznej aktywności VEGF o 50% (11- 27 ng/ml, mierzone metodą proliferacji komórek in vitro ) Wartości C max były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 0,05 do 1,0 mg/oko. Stężenia w surowicy u ograniczonej grupy pacjentów z DME wskazują, że nie można wykluczyć nieco zwiększonej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki. Stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z RVO były podobne lub nieco większe niż stężenia ranibizumabu w surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD. W oparciu o farmakokinetykę populacji i eliminację ranibizumabu z surowicy pacjentów z wysiękową postacią AMD, leczonych dawką 0,5 mg, średni okres półtrwania eliminacji ranibizumabu z ciała szklistego wynosi około 9 dni. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne W schemacie comiesięcznego podawania ranibizumabu 0,5 mg/oko do ciała szklistego, przewiduje się, że stężenie C max ranibizumabu w surowicy osiągane około 1 dnia po przyjęciu dawki produktu leczniczego wyniesie od 0,79 do 2,90 ng/ml, a C min wyniesie na ogół od 0,07 do 0,49 ng/ml. Przewiduje się, że stężenia ranibizumabu w surowicy będą około 90 000-krotnie mniejsze niż stężenia ranibizumabu w ciele szklistym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacji pacjentów z wysiękową postacią AMD, u 68% pacjentów (136 z 200) wystąpiły zaburzenia czynności nerek (46,5% łagodne [50-80 ml/min], 20% umiarkowane [30-50 ml/min], i 1,5% ciężkie [<30 ml/min]). U pacjentów z RVO zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 48,2% (253 z 525) pacjentów (u 36,4% łagodne, u 9,5% umiarkowane i u 2,3% ciężkie). CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Klirens ogólnoustrojowy był nieznacznie mniejszy, jednak fakt ten nie miał znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono formalnych badań pozwalających przeanalizować farmakokinetykę ranibizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Obustronne podanie ranibizumabu do ciała szklistego makaków w dawkach pomiędzy 0,25 mg/oko i 2,0 mg/oko raz na 2 tygodnie przez 26 tygodni dało zależne od dawki działania na oczy. Wewnątrzgałkowo obserwowano zależne od dawki nasilenie odczynu zapalnego w komorze przedniej i wysięk z maksymalnym nasileniem 2 dni po wstrzyknięciu. Nasilenie reakcji zapalnej na ogół słabło po kolejnych wstrzyknięciach lub w czasie okresu zdrowienia. W odcinku tylnym występowały nacieki komórkowe i męty w ciele szklistym, które również miały tendencję do zależności od dawki i na ogół utrzymywały się do końca okresu leczenia. W badaniu 26-tygodniowym, nasilenie stanu zapalnego w ciele szklistym wzrastało wraz ze zwiększeniem liczby wstrzykiwań. Jednak w okresie zdrowienia obserwowano dowody świadczące o odwracalności tych zmian. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Charakterystyka i czas trwania zapalenia w odcinku tylnym sugeruje odpowiedź przeciwciał zależną od układu immunologicznego, która może mieć znaczenie kliniczne. Powstawanie zaćmy było wtórne do ciężkiego zapalenia. Po wstrzyknięciach do ciała szklistego, niezależnie od wielkości dawki obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego po podaniu dawki. Mikroskopijne zmiany w oku były związane ze stanem zapalnym i nie wskazywały na występowanie procesów zwyrodnieniowych. W tarczy nerwu wzrokowego niektórych oczu odnotowano ziarniniakowe zmiany zapalne. Te zmiany w odcinku tylnym słabły, a w niektórych przypadkach nawet ustąpiły zupełnie w okresie zdrowienia. Po podaniu ranibizumabu do ciała szklistego nie odnotowano żadnych objawów toksyczności układowej. W podgrupie leczonych zwierząt odkryto przeciwciała na ranibizumab w surowicy i ciele szklistym. Brak danych dotyczących działania rakotwórczego lub mutagennego. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U ciężarnych małp podanie ranibizumabu do ciała szklistego powodowało maksymalną ekspozycję układową, w najgorszym przypadku 0,9-7 krotnie większą niż ekspozycja kliniczna, nie powodując toksycznego wpływu na rozwój płodu, ani wpływu teratogennego oraz nie wpływało na masę i budowę łożyska, jednak na podstawie farmakologicznych działań ranibizumabu należy go traktować jako związek potencjalnie teratogenny i embrio-/fetotoksyczny. Brak wpływu ranibizumabu na rozwój zarodka i płodu ma prawdopodobnie związek z faktem, że fragment Fab nie przenika przez łożysko. Opisano jednak przypadek dużych stężeń ranibizumabu w surowicy matki oraz jego obecności w surowicy płodu, co sugeruje, że przeciwciało przeciwko ranibizumabowi odegrało rolę białka transportowego (zawierające region Fc) dla ranibizumabu, zmniejszając jego klirens z surowicy matki i umożliwiając przejście przez łożysko. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponieważ badania nad rozwojem zarodka i płodu prowadzono na zdrowych ciężarnych samicach zwierząt, a obecność chorób (np. cukrzycy) może wpływać na przepuszczalność łożyska dla fragmentu Fab, badania należy interpretować z ostrożnością. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych α,α-trehaloza dwuwodna Chlorowodorek histydyny jednowodny Histydyna Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem, nieotwarta fiolka może być przechowywana w temperaturze pokojowej (25 °C) do 24 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedna fiolka (szkło typu I) z korkiem (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 0,23 ml jałowego roztworu. Opakowanie zawierające tylko fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Po wstrzyknięciu wszelkie niewykorzystane resztki produktu należy wyrzucić. Nie wolno użyć fiolki wykazującej oznaki uszkodzenia lub sfałszowania. Jałowość może być zagwarantowana tylko w przypadku, jeśli zamknięcie opakowania pozostaje nienaruszone. W celu przygotowania wstrzyknięcia do ciała szklistego potrzebne są następujące elementy zestawu do jednorazowego użytku: – igła z filtrem 5 µm (18G) – jałowa strzykawka o pojemności 1 ml (z oznaczoną dawką 0,05 ml) i igła iniekcyjna (30G x ½″), dla dorosłych pacjentów Opakowanie produktu leczniczego nie zawiera wymienionych elementów. Takie elementy można nabyć osobno lub w odrębnych zestawach do wstrzyknięć do ciała szklistego (na przykład zestaw do wstrzyknięć I2 firmy Vortex Surgical). Aby przygotować produkt leczniczy Ranibizumab Midas do podania do ciała szklistego pacjentom dorosłym , należy postępować według poniższej instrukcji: 1. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Przed pobraniem produktu leczniczego do strzykawki należy zdjąć wieczko z fiolki i oczyścić gumowy korek fiolki (np. przemywając go wacikiem nasączonym 70% alkoholem). 2. Strzykawkę o pojemności 1 ml należy połączyć z igłą z filtrem 5 μm (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm), zachowując ich jałowość. Igłą z filtrem przebić sam środek gumowej zatyczki i wprowadzić ją do fiolki tak głęboko, by koniec igły sięgał dna fiolki. 3. Należy pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, nieznacznie przechyloną, co ułatwia pobranie całego płynu. 4. Podczas opróżniania fiolki należy upewnić się, że tłok strzykawki jest wystarczająco odciągnięty, dzięki czemu także igła z filtrem zostanie opróżniona z produktu leczniczego. 5. Odłączyć strzykawkę, pozostawiając igłę z filtrem w fiolce. Po pobraniu zawartości fiolki igłę z filtrem należy wyrzucić. Nie należy używać igły z filtrem do podawania produktu leczniczego do ciała szklistego. 6. CHPL leku Ranibizumab Midas, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Następnie należy szczelnie połączyć strzykawkę z jałową igłą iniekcyjną (30G x ½″, 0,3 mm x 13 mm). 7. Należy ostrożnie zdjąć nakładkę ochronną z igły iniekcyjnej, starając się, by nie doszło do rozłączenia igły iniekcyjnej ze strzykawką. Uwaga: Podczas zdejmowania nakładki należy przytrzymać palcami trzonek igły iniekcyjnej. 8. Należy ostrożnie usunąć powietrze wraz z nadmiarem roztworu i ustawić dawkę 0,05 ml oznaczoną na strzykawce. Strzykawka jest gotowa do podania produktu leczniczego. Uwaga: Nie przecierać igły iniekcyjnej. Nie odciągać tłoka strzykawki. Po zakończeniu wstrzyknięcia nie należy zakładać nakładki z powrotem na igłę ani odłączać igły od strzykawki. Zużytą strzykawkę razem z igłą należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady lub usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eylea 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*. Jedna fiolka zawiera 100 mikrolitrów, co odpowiada 4 mg afliberceptu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 50 mikrolitrów, zawierającej 2 mg afliberceptu. *Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor , VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (roztwór) Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, izoosmotyczny. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eylea jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang. Age-related Macular Degeneration , AMD) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Eylea jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego. Produkt Eylea musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Eylea wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 50 mikrolitrom roztworu. Leczenie produktem Eylea rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Po pierwszych 12 miesiącach leczenia produktem Eylea odstęp pomiędzy dawkami można wydłużyć w zależności od parametrów anatomicznych i wzrokowych. W tym przypadku, harmonogram monitorowania powinien być określony przez wykwalifikowanego lekarza i może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem produktu Eylea u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek. Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu Eylea w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych wymagań. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Eylea u dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu Eylea w wysiękowej postaci AMD nie ma zastosowania w populacji pediatrycznej. Sposób podawania Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dawkowanie powidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika). Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne iniekcje należy podawać w inne miejsca twardówki. Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy. Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dawkowanie ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie). Każdą fiolkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg. Nie należy podawać całej objętości ekstrahowalnej jaką można uzyskać z fiolki (100 mikrolitrów). Nadmiar objętości należy usunąć przed iniekcją. Podanie całej objętości fiolki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłoczek tak, aby cylindryczna podstawa kopulastego tłoczka zrównała się z czarną linią dawki na strzykawce (co odpowiada 50 mikrolitrom, tj. 2 mg afliberceptu). Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6 CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy. Czynne ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zapalenie wnętrza gałki ocznej Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu, miały związek z zapaleniem wnętrza gałki ocznej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu Eylea należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej, które powinny być leczone w odpowiedni sposób. Wzrost ciśnienia śródgałkowego Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także produktu Eylea (patrz punkt 4.8). Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie wstrzykiwać produktu Eylea gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg). CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie. Immunogenność Ponieważ Eylea jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości. Działania ogólnoustrojowe Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo – zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Inne Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD innymi preparatami anty-VEGF, w przypadku stosowania produktu Eylea znajdują zastosowanie następujące informacje:  Nie badano systematycznie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia produktem Eylea podawanym jednocześnie do obu oczu. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Specjalne środki ostrozności  Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie produktem Eylea, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki.  Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4.  W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia.  Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:  pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;  wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥50% całkowitej powierzchni zmiany;  Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach wewnątrzgałkowych. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy , PDT) z użyciem werteporfiny i produktu Eylea, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód po wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.3). Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie zaleca się stosowania produktu Eylea w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aflibercept przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produkt Eylea nie jest zalecany do stosowania w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Eylea, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Wyniki badań na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność zarówno u mężczyzn jak i u kobiet (patrz punkt 5.3). Takich efektów nie spodziewa się po podaniu śródgałkowym, ze względu na bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wstrzyknięcie produktu Eylea wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzeń widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 1 824 pacjentów stanowiło populację badaną pod względem bezpieczeństwa w dwóch badaniach 3. fazy, z maksymalnie 96-tygodniową ekspozycją na produkt Eylea, z czego 1 223 pacjentów leczono dawką 2 mg. Ciężkie działania niepożądane związane z zabiegiem wstrzyknięcia produktu Eylea do ciała szklistego wystąpiły w mniej niż 1 na 1 000 wstrzyknięć i obejmowały zapalenie wnętrza gałki ocznej, zaćmę urazową i przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań niepożądanych (u co najmniej 5% pacjentów leczonych produktem Eylea) należały: krwotok spojówkowy (26,7%), ból oka (10,3%), odłączenie ciała szklistego (8,4%), zaćma (7,9%), męty w ciele szklistym (7,6%) i zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (7,2%). CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane Tabelaryczna lista działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawione poniżej obejmują wszystkie działania niepożądane z badań III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD z potencjalną możliwością związku przyczynowego z zabiegiem wstrzyknięcia leku lub produktem leczniczym w okresie 96 tygodni trwania badania. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000 pacjentów). CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość*) Zaburzenia oka Krwotok spojówkowy, ból oka Odwarstwienie siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki, zaćma,zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, otarcie rogówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie,męty w ciele szklistym, obrzęk rogówki, odłączenie ciała szklistego, ból w miejscu wstrzyknięcia,uczucie obecności ciała obcego w oczach, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, przekrwienie spojówek, przekrwienie gałki ocznej Zapalenie wnętrza gałki ocznej**), przedarcie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, zaćma korowa zmętnienia soczewki, ubytek nabłonka rogówki, nadżerka rogówki, podrażnienie w miejscu iniekcji, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki, zapalenie ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka,zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, rozbłyski w komorzeprzedniej Ropostek CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane * ) W tym odczyny alergiczne **) Zapalenie wnętrza gałki ocznej z dodatnimi i ujemnymi posiewami Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach III fazy w wysiękowej postaci AMD zaobserwowano zwiększenie częstości występowania krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Zwiększona częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych ranibizumabem i produktem Eylea. Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe (ang. Arterial Thromboembolic Events ATEs) są działaniami niepożądanymi potencjalnie związanymi z ogólnoustrojową inhibicją VEGF. Po doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Według kryteriów Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), ATEs obejmują zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn naczyniowych (w tym zgony o nieznanej przyczynie). CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Działania niepożądane Częstość ich występowania w fazie 3 badań dotyczących wysiękowej postaci AMD (VIEW1 i VIEW2) w trakcie 96-tygodni trwania poszczególnych badań wynosiła 3,3% (60 z 1 824) w połączonej grupie pacjentów leczonych produktem Eylea w porównaniu z 3,2% (19 z 595) u pacjentów leczonych ranibizumabem (patrz punkt 5.1). Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności produktu Eylea. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych, miały również miejsce pojedyncze przypadki przedawkowania w dawce 8 mg. Przedawkowanie ze zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe. Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne / Środki antyneowaskularyzacyjne kod ATC: S01LA05 Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1 Aflibercept jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Mechanizm działania Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor , PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. Mogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń określonych komórek śródbłonka. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne VEGF działa za pośrednictwem dwóch kinaz tyrozynowych receptorów, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych. Rezultat działania farmakodynamicznego Wysiękowa postać AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV). Wyciek krwi i płynu z CNV może spowodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i (lub) krwawienie podsiatkówkowe lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów leczonych produktem Eylea (jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie co 2 miesiące), grubość siatkówki uległa zmniejszeniu niedługo po rozpoczęciu leczenia, a średni rozmiar CNV zmniejszył się. Podobne wyniki obserwowano podczas comiesięcznego leczenia ranibizumabem w dawce 0,5 mg. W badaniu VIEW1, przy pomocy optycznej tomografii koherencyjnej (ang. Optical Coherence Tomography , OCT), odnotowano średnie zmniejszenie grubości siatkówki (-130 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące produkt Eylea 2 mg i -129 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab 0,5 mg, pomiarów dokonano w tygodniu 52). Również w 52. tygodniu badania VIEW2 odnotowano średnie zmniejszenie grubości siatkówki przy pomocy OCT (-149 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące produkt Eylea 2 mg i -139 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab w dawce 0,5 mg). CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wielkości CNV i zmniejszenie grubości siatkówki na ogół utrzymywały się w drugim roku badań. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Eylea oceniano u pacjentów z wysiękową postacią AMD w dwóch podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach wieloośrodkowych z aktywną kontrolą. Leczenie i ocenę pod względem skuteczności przeprowadzono łącznie u 2 412 pacjentów (1 817 leczonych produktem Eylea), w dwóch badaniach (VIEW1 i VIEW2). W każdym badaniu pacjentów w stosunku 1:1:1:1 losowo przydzielano do 1 z 4 następujących schematów dawkowania: 1) produkt Eylea w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych (Eylea 2Q8); 2) produkt Eylea w dawce 2 mg co 4 tygodnie (Eylea 2Q4); 3) produkt Eylea w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (Eylea 0,5Q4); oraz 4) ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4). Pacjenci byli w wieku od 49 do 99 lat ze średnią wieku 76 lat. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W drugim roku badań pacjenci nadal otrzymywali tę samą dawkę (moc), do której zostali początkowo zrandomizowani, ale według zmodyfikowanego schematu dawkowania, kierującego się oceną wpływu na widzenie oraz efektów anatomicznych, ze zdefiniowanym przez protokół maksymalnym odstępem dawkowania wynoszącym 12 tygodni. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set ), u których utrzymano widzenie według definicji jako utrata mniej niż 15 liter w badaniu ostrości wzroku w 52. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W 52. tygodniu badania VIEW1, 95,1% pacjentów w grupie Eylea 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. Leczenie produktem Eylea okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. W 52. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu badania VIEW2, 95,6% pacjentów w grupie Eylea 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. Leczenie produktem Eylea okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. Szczegółowe wyniki połączonej analizy obu badań są przedstawione w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela: Kryteria skuteczności w 52. tygodniu (pierwotna analiza) i w 96. tygodniu; połączone dane z badań VIEW1 i VIEW2 B) CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Kryterium skuteczności Eylea 2Q8 E)(produkt Eylea w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych)(n = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie)(n = 595) 52 tydzień 96 tydzieńG) 52 tydzień 96 tydzieńG) Średnia liczba wstrzyknięćod punktu wyjściowego 7,6 11,2 12,3 16,5 Średnia liczba iniekcji w drugim roku (od 52 do 96tygodnia) 4,1 4,6 Odsetek pacjentów z zachowaną ostrością wzroku (utrata < 15 liter BCVAA))(zgodnie z protokołem) 95,33%B) 92,42% 94,42% B) 91,60% RóżnicaC) 0,9% 0,8% (95% CI)D) (-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F) Średnia zmiana BCVA mierzona przy pomocy skali liter ETDRSA) względemwartości początkowej 8,40 7,62 8,74 7,89 Różnica na podstawie średniej zmiany LS A) (liczba -0,32 -0,25 liter ETDRS)C) (-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49) (95% CI)D) Odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 15 liter względem punktuwyjściowego 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% RóżnicaC) -1,5% 1,8% (95% CI)D) (-6,8, 3,8) (-3,5, 7,1) CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne A) BCVA: Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA B) Wszystkie analizy zostały wykonane na pełnym zbiorze danych (ang. Full Analysis Set, FAS), metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) z wyjątkiem odsetka pacjentów z zachowaną ostrością wzroku w 52 tygodniu, która jest wykonana na zbiorze wg protokołu (ang. Per Protocol Set, PPS) C) Różnica jest wartością w grupie leku Eylea minus wartość w grupie ranibizumabu. Wartość dodatnia oznacza przewagę leku Eylea. D) Przedział ufności (ang. Confidence interval, CI) obliczony poprzez aproksymację do krzywej normalnej E) Po rozpoczęciu leczenia trzema dawkami podawanymi co miesiąc. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne F) Przedział ufności leżący całkowicie powyżej progu -10% oznacza równoważność leku Eylea względem ranibizumabu G) Począwszy od tygodnia 52 wszystkie grupy były leczone według zmodyfikowanego paradygmatu leczenia kwartalnego, według którego pacjenci mogli otrzymywać dawkę raz na 4 tygodnie, ale nie rzadziej niż raz na 12 tygodni, zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami ponownego leczenia. Średnia zmiana ostrości wzroku ( litery) Rycina 1. Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 96. tygodnia na podstawie połączonych danych pochodzących z badań VIEW1 i VIEW2 EYLEA 2 mg Q8 tygodni Ranibizumab 0,5 mg Q4 tygodnie Tygodnie CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne *) Od punktu wyjściowego do 52 tygodnia produkt Eylea był podawany co 8 tygodni z wyjątkiem 3 początkowych dawek podawanych co miesiąc. Od punktu wyjściowego do 52 tygodnia ranibizumab w dawce 0,5 mg był podawany co 4 tygodnie. Począwszy od tygodnia 52 wszystkie grupy były leczone według zmodyfikowanego paradygmatu leczenia kwartalnego, według którego pacjenci mogli otrzymywać dawkę raz na cztery tygodnie, ale nie rzadziej niż raz na 12 tygodni, zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami ponownego leczenia. Odsetek pacjentów w 96 tygodniu uzyskujących co najmniej 15 liter względem wartości początkowej wynosił 33,44% w grupie Eylea 2Q8 i 31,60% w grupie ranibizumab 0,5Q4. W połączonej analizie danych z badań VIEW1 i VIEW2 produkt Eylea wykazał znamienne klinicznie zmiany względem wartości początkowej we wstępnie określonym drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności na podstawie kwestionariusza funkcji wzroku National Eye Institute (ang. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne National Eye Institute Visual Function Questionnaire , NEI VFQ-25). Wielkość tych zmian była podobna do zmian obserwowanych w publikacjach, które odpowiadały uzyskaniu 15 liter w zakresie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity , BCVA) Nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic między produktem Eylea a produktem referencyjnym ranibizumab w zakresie zmian całkowitego wyniku kwestionariusza NEI VFQ-25 i podskal (czynności związane z widzeniem do bliży, czynności związane z widzeniem do dali, zależność związana ze wzrokiem) w 52. tygodniu względem wartości początkowej. Spadek średniej powierzchni CNV był widoczny we wszystkich grupach dawkowania w obu badaniach. Wyniki skuteczności we wszystkich ocenianych podgrupach (np. wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wyjściowa ostrość wzroku, rodzaj zmiany, rozległość zmiany) w każdym badaniu oraz w połączonej analizie były zgodne z wynikami uzyskanymi w ogólnej populacji. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W drugim roku badań skuteczność ogólnie utrzymywała się aż do ostatniej oceny w 96. tygodniu. W drugim roku badań 2-4% pacjentów wymagało comiesięcznych wstrzyknięć wszystkich dawek, a co trzeci pacjent wymagał przynamniej jednego wstrzyknięcia w odstępie zaledwie jednego miesiąca. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych około 89% (1 616/1 817) pacjentów randomizowanych do leczenia produktem Eylea było w wieku 65 lat lub powyżej, a około 63% (1 139/1 817) było w wieku 75 lat lub powyżej. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eylea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wysiękowej postaci AMD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Eylea jest podawany bezpośrednio do ciała szklistego, aby uzyskać odpowiedni miejscowy efekt w oku. Wchłanianie/Dystrybucja Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko „wolny aflibercept” jest zdolny do wiązania endogennego VEGF. W farmakokinetycznym badaniu cząstkowym z udziałem 6 pacjentów i częstym pobieraniem próbek, maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu (systemowe C max ) było niskie, średnio około 0,02 mikrograma/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1 do 3 dni po wstrzyknięciu 2 mg leku do ciała szklistego, a dwa tygodnie po podaniu było niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. Aflibercept podawany do ciała szklistego co 4 tygodnie nie kumuluje się w osoczu. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Na modelach zwierzęcych wykazano, iż średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu jest około 50 do 500 razy niższe od stężenia afliberceptu wymaganego do hamowania aktywności biologicznej systemowego VEGF o 50%. Na modelach zwierzęcych zaobserwowano zmiany ciśnienia krwi po osiągnięciu stężenia około 10 mikrogramów/ml wolnego afliberceptu w krążeniu. Ciśnienie wróciło do poprzedniego stanu, gdy poziom spadł poniżej około 1 mikrograma/ml. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników obserwowano, że po podaniu pacjentom do ciała szklistego 2 mg afliberceptu, średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu jest ponad 100 razy niższe niż jego stężenie wymagane do związania połowy systemowego VEGF (2,91 mikrograma/ml). Z tego względu występowanie ogólnoustrojowych efektów farmakodynamicznych, takich jak zmiany ciśnienia krwi, jest mało prawdopodobne. Eliminacja Ponieważ Eylea jest produktem na bazie białka, nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Wolny aflibercept wiąże VEGF tworząc stabilny, nieaktywny kompleks. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek oczekuje się, że zarówno wolny jak i związany aflibercept są usuwane poprzez katabolizm proteolityczny. Zaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań z udziałem produktu Eylea u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Analiza właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w badaniu VIEW2, z których 40% miało zaburzenia czynności nerek (24% łagodne, 15% umiarkowane, a 1% ciężkie), nie wykazała różnic w odniesieniu do stężenia aktywnego leku po podaniu do ciała szklistego co 4 lub 8 tygodni. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efekty w nieklinicznych badaniach nad toksycznością dawek wielokrotnych obserwowano jedynie w przypadku ogólnoustrojowej ekspozycji uznawanej za znacznie przekraczającą maksymalną ekspozycję u ludzi po podaniu do ciała szklistego w planowanej dawce klinicznej, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. U małp otrzymujących aflibercept do ciała szklistego przy ogólnoustrojowej ekspozycji przekraczającej maksymalne dawki podawane ludziom, obserwowano nadżerki i owrzodzenia nabłonka oddechowego w małżowinach nosowych. Ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept oparta na C max i AUC była o około 200 i 700 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po wstrzyknięciu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Na poziomie bez obserwowanego działania szkodliwego (ang. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynoszącym 0,5 mg/oko u małp ekspozycja ogólnoustrojowa była odpowiednio 42- i 56-krotnie większa w przeliczeniu na C max i AUC. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwego działania mutagennego lub rakotwórczego afliberceptu. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonym na ciężarnych królikach podanie dożylne (3 do 60 mg/kg) afliberceptu skutkowało toksycznością dla zarodka i płodu (teratogenność we wszystkich badanych dawkach). Przy najniższej dawce testowanej w tym badaniu (3 mg/kg) ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept w oparciu o C max i AUC była o około 2 900 i 600 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu do ciała szklistego dawki 2 mg. Wpływ na płodność samców i samic oceniano w ramach 6-miesięcznego badania na małpach, którym podawano dożylnie aflibercept w dawkach od 3 do 30 mg/kg. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na wszystkich poziomach dawek obserwowano brak występowania lub nieregularne miesiączki związane ze zmianami w poziomie hormonów płciowych żeńskich oraz zmiany w morfologii i ruchliwości plemników. Na podstawie C max i AUC w odniesieniu do wolnego afliberceptu podawanego dożylnie w dawce 3 mg/kg ogólnoustrojowa ekspozycja była około 4 900-krotnie i 1 500-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi po podaniu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Wszystkie zmiany były odwracalne. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 Sodu diwodorofosforan jednowodny (do ustalenia pH) Disodu wodorofosforan siedmiowodny (do ustalenia pH) Sodu chlorek Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem, nieotwartą fiolkę z produktem Eylea można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 24 godzin. Po otwarciu fiolki należy zachować warunki aseptyczne. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 mikrolitrów roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i igła z filtrem 18 G. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Z uwagi na to, iż fiolka zawiera większą objętość (100 mikrolitrów), niż zalecana dawka (50 mikrolitrów), część objętości zawartej w fiolce należy usunąć przed podaniem. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem stałych substancji obcych i/lub przebarwień bądź też zmian wyglądu fizycznego. W przypadku wystąpienia jednego z wyżej wymienionych, produkt leczniczy należy usunąć. W celu wykonania wstrzyknięcia do ciała szklistego należy używać igły iniekcyjnej 30 G x ½ cala . Instrukcja użycia fiolek: CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne 1. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne 4. Zachowując zasady aseptyki, pobrać całą zawartośćproduktu Eylea z fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, lekko przechyloną w celu ułatwienia całkowitego pobrania zawartości. Aby zapobiec wprowadzeniu powietrza należy upewnić się, że skos igły z filtrem jest zanurzony w płynie.Sukcesywnie nachylać fiolkę w trakcie pobierania płynu utrzymując skos igły z filtrem zanurzony w płynie. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne 11. Fiolki są przeznaczone do jednorazowego użytku.Niezużytą pozostałość produktu leczniczego lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymogami. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Beovu 120 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Beovu 120 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 120 mg brolucizumabu*. * Brolucizumab jest humanizowanym jednołańcuchowym fragmentem przeciwciała monoklonalnego Fv (scFv) wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Beovu 120 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 19,8 mg brolucizumabu w 0,165 ml roztworu. Taka ilość zapewnia podanie pojedynczej dawki 0,05 ml roztworu zawierającej 6 mg brolucizumabu. Beovu 120 mg/ml roztwór do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera 27,6 mg brolucizumabu w 0,23 ml roztworu. Taka ilość zapewnia podanie pojedynczej dawki 0,05 ml roztworu zawierającej 6 mg brolucizumabu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda wstępnie napełniona strzykawka zawiera 0,03 mg polisorbatu 80 w 0,165 ml roztworu. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Odpowiada to 0,01 mg polisorbatu 80 na dawkę (0,05 ml). Każda fiolka zawiera 0,05 mg polisorbatu 80 w 0,23 ml roztworu. Odpowiada to 0,01 mg polisorbatu 80 na dawkę (0,05 ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko brązowawo-żółtego roztwór wodny. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Beovu jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu  neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (ang. age- related macular degeneration, AMD) (patrz punkt 5.1),  zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (ang. diabetic macular edema, DME) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Beovu musi zostać podany przez wykwalifikowanego okulistę, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Wysiękowa postać AMD Rozpoczęcie leczenia – dawka nasycająca Zalecana dawka to 6 mg brolucizumabu (0,05 ml roztworu) podawanego we wstrzyknięciu do ciała szklistego co 4 tygodnie (co miesiąc) w przypadku pierwszych 3 dawek. Sugeruje się, by oceny aktywności choroby dokonać po 16 tygodniach (4 miesiącach) od rozpoczęcia leczenia. Alternatywnie można podawać dawkę 6 mg brolucizumabu (0,05 ml roztworu) co 6 tygodni w przypadku pierwszych 2 dawek. Sugeruje się, by oceny aktywności choroby dokonać po 12 tygodniach (3 miesiącach) od rozpoczęciach leczenia. Trzecią dawkę można podać w oparciu o aktywność choroby ocenianą na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych po 12 tygodniach. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dawkowanie Leczenie podtrzymujące Po podaniu ostatniej dawki nasycającej lekarz może indywidualnie ustalić odstępy między dawkami w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. U pacjentów bez aktywności choroby należy rozważyć dawkowanie co 12 tygodni (3 miesiące). U pacjentów z aktywnością choroby należy rozważyć dawkowanie co 8 tygodni (2 miesiące) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Jeżeli parametry wzrokowe i anatomiczne wskazują, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuacji leczenia, powinno się przerwać stosowanie produktu leczniczego Beovu. DME Zalecana dawka to 6 mg brolucizumabu (0,05 ml roztworu) podawanego we wstrzyknięciu do ciała szklistego co 6 tygodni w przypadku pierwszych 5 dawek. Następnie lekarz może indywidualnie ustalić odstępy między dawkami w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dawkowanie U pacjentów bez aktywności choroby należy rozważyć dawkowanie co 12 tygodni (3 miesiące). U pacjentów z aktywnością choroby należy rozważyć dawkowanie co 8 tygodni (2 miesiące). Po 12 miesiącach leczenia u pacjentów bez aktywności choroby można rozważyć odstępy w leczeniu wynoszące maksymalnie 16 tygodni (4 miesiące) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Jeżeli parametry wzrokowe i anatomiczne wskazują, że pacjent nie odnosi korzyści z kontynuacji leczenia, powinno się przerwać stosowanie produktu leczniczego Beovu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano stosowania brolucizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dawkowanie Dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności brolucizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Beovu jest przeznaczony do podawania wyłącznie do ciała szklistego. Należy sprawdzić wzrokowo roztwór do wstrzykiwań przed podaniem (patrz punkt 6.6). Procedurę wstrzyknięcia do ciała szklistego należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych, które obejmują zastosowanie chirurgicznego odkażania rąk, użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub innego podobnego przyrządu). W ramach środków ostrożności należy zapewnić dostęp do sprzętu umożliwiającego wykonanie w sposób jałowy paracentezy. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dawkowanie Przed podaniem leku do ciała szklistego należy uważnie przeprowadzić wywiad medyczny z pacjentem, aby stwierdzić czy nie występowały u niego reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Przed wstrzyknięciem leku należy zastosować odpowiednie znieczulenie i miejscowo środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do odkażania skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej. Igłę iniekcyjną należy wprowadzić 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki do ciała szklistego, unikając południka poziomego i kierując ją do części centralnej gałki ocznej. Następnie należy powoli wstrzyknąć lek w objętości 0,05 ml; należy wybierać różne miejsca wkłucia na twardówce podczas kolejnych wstrzyknięć. Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zwiększenia ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia nerwu wzrokowego lub wykonaniu tonometrii. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dawkowanie W razie konieczności należy zapewnić dostępność jałowego sprzętu do wykonania paracentezy. Po wstrzyknięciu do ciała szklistego należy pouczyć pacjentów, by niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, nieostre widzenie). Ampułko-strzykawka Ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Każdą ampułko- strzykawkę należy użyć do leczenia tylko jednego oka. Dlatego, że objętość roztworu w ampułko-strzykawce (0,165 ml) jest większa niż zalecana dawka (0,05 ml), część roztworu zawartego w ampułko-strzykawce należy usunąć przed podaniem. Wstrzyknięcie całej objętości ampułko-strzykawki mogłoby spowodować przedawkowanie. Aby usunąć pęcherzyk powietrza wraz z nadmiarem produktu leczniczego należy powoli naciskać tłok aż do chwili, gdy brzeg poniżej wypukłości gumowej uszczelki zrówna się z oznaczeniem dawki 0,05 ml (co odpowiada 50 µl, tj. dawce 6 mg brolucizumabu). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dawkowanie Fiolka Fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Każdą fiolkę należy użyć do leczenia tylko jednego oka. Dlatego, że objętość roztworu w fiolce (0,23 ml) jest większa niż zalecana dawka (0,05 ml), część roztworu zawartego w fiolce należy usunąć przed podaniem. Wstrzyknięcie całej objętości fiolki mogłoby spowodować przedawkowanie. Aby usunąć pęcherzyk powietrza wraz z nadmiarem produktu leczniczego, należy ostrożnie usunąć powietrze ze strzykawki i dostosować dawkę do oznaczenia 0,05 ml (co odpowiada 50 µl, tj. dawce 6 mg brolucizumabu). Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z czynnymi zakażeniami oka lub jego okolic, lub pacjenci, u których są one podejrzewane. Pacjenci z czynnym ciężkim zapaleniem wnętrza gałki ocznej. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zapalenie wnętrza gałki ocznej, zapalenie śródgałkowe, zaćma pourazowa, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, zapalenie naczyń siatkówki i/lub niedrożność naczyń siatkówki Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym wstrzyknięcia produktu Beovu, były związane z występowaniem zapalenia wnętrza gałki ocznej, zapalenia śródgałkowego, zaćmy pourazowej, odwarstwienia siatkówki i przedarcia siatkówki (patrz punkt 4.8). Podczas każdego podania produktu Beovu należy stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Należy poinformować pacjentów, by niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące wyżej wymienione zdarzenia. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zapalenie śródgałkowe w tym zapalenie naczyń siatkówki i/lub niedrożność naczyń siatkówki Podczas stosowania produktu Beovu zgłaszano przypadki zapalenia śródgałkowego, w tym przypadki zapalenia naczyń siatkówki i/lub niedrożności naczyń siatkówki (patrz punkty 4.3 i 4.8). Większą liczbę przypadków zapalenia śródgałkowego obserwowano wśród pacjentów z obecnością przeciwciał powstałych podczas leczenia. Po przeprowadzeniu analizy stwierdzono, że zapalenie naczyń siatkówki i/lub niedrożność naczyń siatkówki są zdarzeniami o podłożu immunologicznym. Zapalenie śródgałkowe, w tym zapalenie naczyń siatkówki i/lub niedrożność naczyń siatkówki, może wystąpić po pierwszym wstrzyknięciu do ciała szklistego jak również w każdym momencie terapii. Zdarzenia te obserwowano częściej na początku leczenia. Na podstawie badań klinicznych stwierdza się, że zdarzenia te były częstsze u kobiet leczonych produktem leczniczym Beovu niż u mężczyzn (np. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Specjalne środki ostrozności 5,3% kobiet w porównaniu z 3,2% mężczyzn w badaniach HAWK i HARRIER) oraz u pacjentów pochodzenia japońskiego. U pacjentów, u których wystąpią takie zdarzenia, należy przerwać leczenie produktem Beovu i niezwłocznie zastosować leczenie. Pacjenci leczeni produktem Beovu z zapaleniem śródgałkowym i/lub niedrożnością naczyń siatkówki w wywiadzie (w ciągu 12 miesięcy poprzedzających pierwsze wstrzyknięcie brolucizumabu) powinni być ściśle monitorowani, ponieważ podlegają większemu ryzyku zapalenia naczyń siatkówki i/lub niedrożności naczyń siatkówki. Odstęp pomiędzy dawkami produktu leczniczego Beovu podczas leczenia podtrzymującego nie powinien być mniejszy niż 8 tygodni, biorąc pod uwagę fakt, że u pacjentów z nAMD otrzymujących produkt Beovu co 4 tygodnie w dawkach podtrzymujących w ramach badania klinicznego zgłaszano większą częstość występowania zapalenia śródgałkowego (w tym zapalenia naczyń siatkówki) i niedrożności naczyń siatkówki niż u pacjentów otrzymujących produkt Beovu co 8 lub 12 tygodni w dawkach podtrzymujących w ramach rejestracyjnych badań klinicznych III fazy. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Specjalne środki ostrozności Wzrost ciśnienia śródgałkowego Odnotowano przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego w ciągu 30 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego po podaniu inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF), w tym brolucizumabu (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególne środki ostrożności u pacjentów z niekontrolowaną jaskrą (nie wstrzykiwać produktu Beovu, gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥30 mmHg). Musi być monitorowane zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie nerwu wzrokowego, oraz wdrożone odpowiednie postępowanie dotyczące ciśnienia śródgałkowego i ukrwienia nerwu wzrokowego. Leczenie obojga oczu Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności brolucizumabu podawanego jednocześnie do obojga oczu. Immunogenność Ze względu na to, że brolucizumab jest białkiem terapeutycznym, ma on potencjalne działanie immunogenne (patrz punkt 4.8). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Specjalne środki ostrozności Należy pouczyć pacjentów, by informowali swojego lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich objawów, jak ból oka lub zwiększone uczucie dyskomfortu, pogorszenie zaczerwienienia oka, nieostre lub osłabione widzenie oraz zwiększenie liczby małych cząstek w polu widzenia bądź zwiększoną wrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie innych produktów anty-VEGF Dane na temat jednoczesnego stosowania produktu Beovu z innymi produktami leczniczymi anty- VEGF w tym samym oku nie są dostępne. Brolucizumabu nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi anty-VEGF (o działaniu układowym lub miejscowym po podaniu do oka) (patrz punkt 4.5). Wstrzymanie leczenia Podobnie jak w przypadku terapii innymi produktami anty-VEGF podawanymi do ciała szklistego, podanie dawki produktu należy wstrzymać i nie wznawiać wcześniej niż w zaplanowanym terminie podania kolejnej dawki, w przypadku, gdy wystąpi:  pogorszenie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;  przerwanie ciągłości siatkówki;  krwotok podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki, lub jeżeli wielkość krwotoku wynosi ≥50% całkowitej powierzchni zmiany;  przeprowadzenie lub planowanie operacji wewnątrzgałkowej w ciągu 28 dni poprzedzających zabieg lub 28 dni po zabiegu. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Specjalne środki ostrozności Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki Do czynników ryzyka związanych z rozwojem przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu wysiękowej postaci AMD produktami anty-VEGF należy rozległe i (lub) wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie brolucizumabem należy zachować ostrożność u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki. Przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce Leczenie należy przerwać u pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami w plamce 3. lub 4. stopnia. Działania ogólnoustrojowe po podaniu do ciała szklistego Po podaniu inhibitorów VEGF do ciała szklistego zgłaszano występowanie ogólnoustrojowych zdarzeń niepożądanych, w tym krwotoków niedotyczących oczu i tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych. Istnieje teoretyczne ryzyko, że zdarzenia te mogą mieć związek z zahamowaniem VEGF. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Specjalne środki ostrozności Dane dotyczące bezpieczeństwa w leczeniu pacjentów z AMD i DME, u których w wywiadzie wystąpił udar, przemijający napad niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów. Populacje, dla których dane są ograniczone Doświadczenie z leczeniem produktem Beovu pacjentów z cukrzycą i poziomem HbA1c powyżej 10% lub z proliferacyjną retinopatią cukrzycową jest ograniczone. Brak jest także doświadczenia z leczeniem produktem Beovu pacjentów z cukrzycą i niekontrolowanym nadciśnieniem. Podczas leczenia tych pacjentów lekarz powinien uwzględnić brak tych informacji. Zawartość sodu Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Zawartość polisorbatu 80 Ten lek zawiera 0,01 mg polisorbatu 80 na dawkę (0,05 ml). Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Specjalne środki ostrozności Należy pouczyć pacjentów, aby poinformowali lekarza, jeśli u pacjenta występują znane reakcje alergiczne. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia brolucizumabem i przynajmniej przez jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki, kończąc leczenie brolucizumabem. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania brolucizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badanie przeprowadzone na ciężarnych małpach cynomolgus nie wskazywało na występowanie szkodliwych działań w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Mimo, iż ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu leku do oka jest bardzo mała z powodu mechanizmu działania leku, istnieje potencjalne zagrożenie dla rozwoju zarodka i płodu. Dlatego brolucizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią Nie wiadomo, czy brolucizumab przenika do mleka ludzkiego. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję brolucizumab nie był wykrywany w mleku samic ani w surowicy młodych małp cynomolgus (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Nie zaleca się podawania brolucizumabu podczas karmienia piersią i nie należy rozpoczynać karmienia piersią przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki, kończąc leczenie brolucizumabem. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie brolucizumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na reprodukcję i płodność. Wykazano, że zahamowanie VEGF wpływa na rozwój pęcherzyka jajnikowego, czynność ciałka żółtego i płodność. Na podstawie mechanizmu działania inhibitorów VEGF, istnieje potencjalne ryzyko wpływu na reprodukcję u kobiet. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Beovu wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwe przemijające zaburzenia widzenia po wstrzyknięciu produktu do ciała szklistego i związane z nim badanie oka. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn do czasu powrotu wzroku do normy. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wysiękowa postać AMD W przypadku wysiękowej postaci AMD łącznie 1 088 pacjentów leczonych brolucizumabem stanowiło populację do oceny bezpieczeństwa w dwóch badaniach III fazy. Z tej grupy 730 pacjentów było leczonych zalecaną dawką 6 mg. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należało pogorszenie ostrości wzroku (7,3%), zaćma (7,0%), wylew spojówkowy (6,3%) i męty w ciele szklistym (5,1%). Do najcięższych działań niepożądanych należały: ślepota (0,8%), zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,7%), niedrożność tętnicy siatkówki (0,8%) oraz odwarstwienie siatkówki (0,7%). DME W przypadku DME łącznie 558 pacjentów leczonych brolucizumabem stanowiło populację do oceny bezpieczeństwa w dwóch badaniach III fazy. Z tej grupy 368 pacjentów było leczonych zalecaną dawką 6 mg. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała zaćma (9,0%), wylew spojówkowy (6,5%) i zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (5,4%). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Działania niepożądane Do najcięższych działań niepożądanych należała zaćma (9,0%), niedrożność naczyń siatkówki (1,1%), niedrożność tętnicy siatkówki (0,8%) i zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane występujące po podaniu produktu leczniczego Beovu w badaniach klinicznych zostały podsumowane w Tabeli 1 niżej. Działania niepożądane (Tabela 1) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych. Kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego zostały podane zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie można być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Działania niepożądane W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Kategoria częstości występowania* Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (w tym pokrzywka, wysypka, świąd, rumień) Często Zaburzenia oka Obniżenie ostrości wzroku Często Krwotok siatkówkowy Często Zapalenie błony naczyniowej Często Zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego Często Zapalenie tęczówki Często Niedrożność naczyń siatkówki Często Krwotok do ciała szklistego Często Odłączenie ciała szklistego Często Przedarcie siatkówki Często Zaćma Często Wylew spojówkowy Często Męty w ciele szklistym Często Ból oka Często Wzrost ciśnienia śródgałkowego Często Zapalenie spojówek Często Przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki Często Niewyraźne widzenie Często Otarcie rogówki Często Punkcikowate zapalenie rogówki Często Ślepota Niezbyt często Zapalenie wnętrza gałki ocznej Niezbyt często Odwarstwienie siatkówki Niezbyt często Przekrwienie spojówek Niezbyt często Nasilone łzawienie Niezbyt często Nieprawidłowe odczucia w oku Niezbyt często Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki Niezbyt często Zapalenie ciała szklistego Niezbyt często Zapalenie w obrębie komory przedniej oka Niezbyt często Odczyn zapalny w komorze przedniej Niezbyt często Obrzęk rogówki Niezbyt często Zapalenie naczyń siatkówki Niezbyt często Zapalenie twardówki** Niezbyt często *Kategoria częstości dla każdego działania niepożądanego została ustalona w oparciu o najbardziej zachowawczą częstość występowania w danych zbiorczych z badań kluczowych III fazy z nAMD lub w danych zbiorczych z badań III fazy z DME.**w tym zapalenie nadtwardówki CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia odpowiedzi immunologicznej u pacjentów leczonych produktem Beovu. Wysiękowa postać AMD Po podawaniu produktu Beovu przez 88 tygodni, przeciwciała przeciwko brolucizumabowi pojawiające się w czasie leczenia wykryto u 23–25% pacjentów. DME Po podawaniu produktu Beovu przez 96 tygodni, przeciwciała przeciwko brolucizumabowi pojawiające się w czasie leczenia wykryto u 16-23% pacjentów. Wśród pacjentów z AMD i DME i przeciwciałami pojawiającymi się w czasie leczenia zaobserwowano większą liczbę działań niepożądanych dotyczących zapalenia śródgałkowego. Po przeprowadzeniu analizy stwierdzono, że zapalenie naczyń siatkówki i/lub niedrożność naczyń siatkówki, występujące zazwyczaj w przebiegu zapalenia śródgałkowego, były zdarzeniami niepożądanymi o podłożu immunologicznym, związanymi z ekspozycją na produkt leczniczy Beovu (patrz punkt 4.4). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Działania niepożądane Przeciwciała przeciwko brolucizumabowi nie wiązały się z wpływem na skuteczność kliniczną. Działania niepożądane związane z grupą leku Istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego po podaniu do ciała szklistego inhibitorów VEGF. W badaniach klinicznych z brolucizumabem stosowanym u pacjentów z AMD i DME odnotowano małą częstość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami leczonymi brolucizumabem i grupami leczonymi lekiem porównawczym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie polegające na podaniu większej niż zalecana objętości wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe. Dlatego w przypadku przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe oraz, jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne, wdrożyć odpowiednie leczenie. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, środki antyneowaskularyzacyjne, kod ATC: S01LA06 Mechanizm działania Brolucizumab jest humanizowanym jednołańcuchowym fragmentem przeciwciała monoklonalnego Fv (scFv) o masie cząsteczkowej ~26 kDa. Nasilone przesyłanie sygnałów na szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGF-A) jest związane z patologiczną angiogenezą w gałce ocznej i obrzękiem siatkówki. Brolucizumab wiąże się z wysokim powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF 110 , VEGF 121 i VEGF 165 ), przez co zapobiega wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR-2. Hamując wiązanie VEGF-A, brolucizumab powstrzymuje proliferację komórek śródbłonka, a tym samym redukuje patologiczną neowaskularyzację i zmniejsza przepuszczalność naczyń. Działanie farmakodynamiczne Wysiękowa postać AMD W badaniach HAWK i HARRIER ocenę aktywności choroby, stanowiącą podstawę podejmowanych decyzji o leczeniu dokonywano m. in. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne na podstawie parametrów anatomicznych związanych z przeciekaniem krwi i płynu, które występuje w neowaskularyzacji naczyniówkowej (ang. choroidal neovascularisation, CNV). Zmniejszenie grubości centralnej części siatkówki (ang. central subfield thickness , CST) i obecności płynu wewnątrzsiatkówkowego (ang. intraretinal fluid , IRF) /płynu podsiatkówkowego (ang. subretinal fluid , SRF) lub płynu pod nabłonkiem barwnikowym siatkówki (ang. sub-retinal pigment epithelium , sub-RPE) obserwowano u pacjentów leczonych produktem Beovu już 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia i aż do tygodnia 48. i tygodnia 96. W tygodniu 16. zmniejszenie CST było statystycznie znamienne podczas leczenia produktem leczniczym Beovu w porównaniu z leczeniem afliberceptem w obu badaniach (HAWK: -161 versus (vs.) -134 mikrony; HARRIER: -174 vs . -134 mikrony). To zmniejszenie CST względem wartości wyjściowych było także statystycznie znamienne w tygodniu 48. (HAWK: -173 vs. -144 mikrony; HARRIER: -194 vs . CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne -144 mikrony) i utrzymywało się do końca obu tych badań w tygodniu 96. (HAWK: -175 vs . -149 mikronów; HARRIER: -198 vs . -155 mikronów). W tygodniu 16. procentowa różnica w liczbie pacjentów z płynem IRF i (lub) SRF była statystycznie znamienna w grupie leczonej produktem Beovu w porównaniu z leczeniem afliberceptem w obu badaniach (HAWK: 34% vs . 52%; HARRIER: 29% vs . 45%). Ta różnica była także statystycznie znamienna w tygodniu 48. (HAWK: 31% vs . 45%; HARRIER: 26% vs . 44%) i utrzymywała się do końca każdego z tych badań w tygodniu 96. (HAWK: 24% vs . 37%; HARRIER: 24% vs . 39%). W tygodniu 16. procentowa różnica w liczbie pacjentów z płynem sub-RPE była statystycznie znamienna w grupie leczonej produktem Beovu w porównaniu z leczeniem afliberceptem w obu badaniach (HAWK: 19% vs . 27%; HARRIER: 16% vs . z 24%). Ta różnica była także statystycznie znamienna w tygodniu 48. (HAWK: 14% vs . z 22%; HARRIER: 13% vs . 22%) i utrzymywała się do końca każdego z tych badań w tygodniu 96. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne (HAWK: 11% vs . 15%; HARRIER: 17% vs . 22%). W tych badaniach u pacjentów leczonych produktem Beovu, redukcje wielkości zmiany CNV obserwowano już po 12 tygodniach oraz w tygodniu 48. i 96. po rozpoczęciu leczenia. DME W badaniach KESTREL i KITE ocenę aktywności choroby, stanowiącą podstawę podejmowanych decyzji o leczeniu dokonywano m. in. na podstawie powiązanych parametrów anatomicznych. Zmniejszenie CST i obecności IRF/SRF obserwowano u pacjentów leczonych produktem Beovu już 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia i aż do tygodnia 52. Zmniejszenie tych wartości utrzymywało się do tygodnia 100. włącznie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wysiękowa postać AMD Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Beovu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnym maskowaniem i grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną porównawczą (badania HAWK i HARRIER) z udziałem pacjentów z neowaskularną (wysiękową) postacią AMD. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 1 817 pacjentów leczono w obu badaniach przez dwa lata (1 088 brolucizumabem i 729 lekiem porównawczym, afliberceptem). Wiek pacjentów wahał się od 50 do 97 lat, a średnia wieku wyniosła 76 lat. W obu badaniach po pierwszych trzech dawkach podawanych co miesiąc (tygodnie 0., 4. i 8.) pacjenci otrzymujący brolucizumab byli leczeni co 12 tygodni, z opcją dostosowania przerwy pomiędzy dawkami co 8 tygodni na podstawie aktywności choroby. Aktywność choroby była oceniana przez lekarza w pierwszym 12-tygodniowym odstępie między dawkami (w tygodniach 16. i 20.) i na każdej kolejnej zaplanowanej co 12 tygodni wizycie, podczas której podawano lek. U pacjentów, u których zaobserwowano aktywność choroby (np. pogorszenie ostrości wzroku, zwiększenie CST i (lub) obecność IRF/SRF lub płynu sub-RPE) na którejkolwiek z tych wizyt, odstęp pomiędzy dawkami zmieniano na 8 tygodni. Lek porównawczy, aflibercept, podawano co 8 tygodni po pierwszych 3 dawkach podawanych raz na miesiąc. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tych badaniach była zmiana najlepszej skorygowanej ostrości wzroku ( ang. best corrected visual acuity, BCVA) od wartości wyjściowej do tygodnia 48., na podstawie wyniku liter na tablicy ETDRS ( ang. early treatment diabetic retinopathy study ), a głównym celem było wykazanie nie mniejszej skuteczności produktu Beovu w porównaniu z afliberceptem. W obu badaniach produkt Beovu (podawany w schemacie co 12 tygodni lub co 8 tygodni) wykazał nie mniejszą skuteczność niż aflibercept w dawce 2 mg (podawany co 8 tygodni). Poprawa ostrości wzroku obserwowana w pierwszym roku została utrzymana w drugim roku. Szczegółowe wyniki obu badań przedstawiono w Tabeli 2. oraz na Rycinie 1. poniżej. Tabela 2 Wyniki ostrości wzroku w tygodniach 48. i 96. w badaniach III fazy HAWK i HARRIER CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne HAWK HARRIER Wynik skuteczności Tydzień Beovu(n=360) Aflibercept 2 mg (n=360) Różnica (95% CI)brolucizumab – aflibercept Beovu(n=370) Aflibercept 2 mg (n=369) Różnica (95% CI)brolucizumab – aflibercept Średnia zmiana 48 6,6 6,8 -0,2 6,9 7,6 -0,7 BCVA od wartości (SE=0,71) (SE=0,71) (-2,1; 1,8) (SE=0,61) (SE=0,61) (-2,4; 1,0) wyjściowej (litery na p<0,0001 a) p <0,0001 a) tablicy ETDRS) 36 –48 b) 6,7 (SE=0,68) 6,7 (SE=0,68) 0,0(-1,9; 1,9) 6,5 (SE=0,58) 7,7 (SE=0,58) -1,2(-2,8; 0,4) p<0,0001 a) p=0,0003 a) 96 5,9 5,3 0,5 6,1 6,6 -0,4 (SE=0,78) (SE=0,78) (-1,6; 2,7) (SE=0,73) (SE=0,73) (-2,5;1,6) % pacjentów, 48 33,6 25,4 8,2 29,3 29,9 -0,6 którzy zyskali (2,2; 15,0) (-7,1; 5,8) przynajmniej15 liter 96 34,2 27,0 7,2(1,4; 13,8) 29,1 31,5 -2,4(-8,8; 4,1) % pacjentów, u 48 6,4 5,5 0,9 3,8 4,8 -1,0 których odnotowano (-2,7; 4,3) (-3,9; 2,2) pogorszenie ostrości wzroku (%) (utrata≥15 liter BCVA) 96 8,1 7,4 0,7(-3,6; 4,6) 7,1 7,5 -0,4(-3,8; 3,3) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. best corrected visual acuity); brakujące dane uzupełniono stosując metodę ostatniej obserwacji przeniesionej dalej (ang. last observation carried forward, LOCF)ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study SE: błąd standardowya) Wartość p odnosi się do hipotezy nie mniejszej skuteczności z marginesem nie mniejszej skuteczności wynoszącym 4,0 litery.b) Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, odpowiadający za różnice w czasie leczenia produktem Beovu i afliberceptem. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1 Średnia zmiana ostrości wzroku od wartości wyjściowej do tygodnia 96. w badaniach HAWK i HARRIER HAWK 10. Zmiana ostrości wzroku od wartości wyjściowej (litery) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Czas (tygodnie) CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Beovu 6 mg (n=360) CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne aflibercept 2 mg (n=360) HARRIER 10. Zmiana ostrości wzroku od wartości wyjściowej (litery) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Czas (tygodnie) CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Beovu 6 mg (n=370) CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne aflibercept 2 mg (n=369) Przedstawiony zysk w zakresie ostrości wzroku osiągnięto u 56% i 51% pacjentów leczonych produktem Beovu podawanym co 12 tygodni w tygodniu 48. oraz u 45% i 39% pacjentów w tygodniu 96., odpowiednio w badaniach HAWK i HARRIER. Wśród pacjentów zidentyfikowanych jako spełniający kryteria schematu leczenia co 12 tygodni podczas pierwszego 12-tygodniowego odstępu między dawkami, 85% i 82% utrzymało 12-tygodniowy odstęp w leczeniu aż do tygodnia 48. Spośród pacjentów z 12-tygodniowym odstępem między dawkami w tygodniu 48., 82% i 75% zachowało 12-tygodniowy odstęp między dawkami aż do tygodnia 96. Wyniki leczenia w podgrupach możliwych do oceny (np. w podgrupach wyłonionych ze względu na wiek, płeć, rasę, wyjściową ostrość wzroku, wyjściową grubość siatkówki, rodzaj zmiany, wielkość zmiany, obecność płynu) w każdym badaniu były na ogół spójne z wynikami w populacjach ogólnych. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Aktywność choroby oceniano za pomocą zmian ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych, w tym CST i (lub) obecności IRF/SRF lub płynu sub-RPE. Aktywność choroby była oceniana przez cały czas trwania badań. Parametry anatomiczne aktywności choroby były mniejsze w tygodniu 48. i w tygodniu 96. po zastosowaniu produktu Beovu w porównaniu z leczeniem afliberceptem (patrz „Działanie farmakodynamiczne”). Procentowa różnica w liczbie pacjentów z aktywnością choroby w tygodniu 16. była statystycznie znamienna w grupie leczonej produktem Beovu w porównaniu z grupą leczoną afliberceptem (24% vs . 35% w badaniu HAWK, p=0,0013; 23% vs . 32% w badaniu HARRIER, p=0,0021). W obu badaniach produkt Beovu wykazywał klinicznie znaczące zwiększenie w stosunku do wartości wyjściowej ustalonego wcześniej drugorzędowego punktu końcowego, czyli wyników zgłaszanych przez pacjentów za pomocą kwestionariusza National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wielkość tych zmian była podobna do wielkości obserwowanej w opublikowanych badaniach, która odpowiadała poprawie BCVA o 15-liter. Korzyści dotyczące wyników zgłoszonych przez pacjentów zostały utrzymane w drugim roku. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic pomiędzy produktem Beovu a afliberceptem pod względem zmian od wartości wyjściowej do tygodnia 48. w całkowitym wyniku NEI VFQ-25 oraz podskalach (ogólnej ocenie wzroku, bólu w gałce ocznej, widzenia bliskiego, widzenia dalszego, funkcjonowania społecznego, zdrowia psychicznego, trudności w pełnieniu dotychczasowej roli, samodzielności, prowadzenia samochodu, widzenia barwnego i widzenia obwodowego). Wyniki otrzymane w grupach stosujących produkt leczniczy Beovu w badaniach HAWK i HARRIER, w których produkt Beovu był podawany co 4 tygodnie (raz na miesiąc) w przypadku pierwszych 3 dawek (dawki nasycające), a następnie stosowano dawkę podtrzymującą co 12 lub 8 tygodni, zostały powielone w badaniu symulacji modelu farmakokinetyki/farmakodynamiki populacyjnej, w którym produkt leczniczy Beovu podawano co 6 tygodni w przypadku pierwszych 2 lub 3 dawek (dawki nasycające), a następnie stosowano dawkę podtrzymującą co 12 lub 8 tygodni. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne DME Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Beovu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach III fazy z podwójnym maskowaniem i grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną porównawczą (badania KESTREL i KITE) z udziałem pacjentów z zaburzeniami widzenia spowodowanymi cukrzycowym obrzękiem plamki. Łącznie w tych badaniach 926 pacjentów leczono przez okres dwóch lat (558 brolucizumabem i 368 afliberceptem w dawce 2 mg). Wiek pacjentów wahał się od 23 do 87 lat, a średnia wieku wyniosła 63 lata. W obu badaniach po pierwszych pięciu dawkach (podawanych w tygodniach 0., 6., 12., 18. i 24.) pacjenci otrzymujący brolucizumab byli leczeni co 12 tygodni, z opcją dostosowania przerwy pomiędzy dawkami co 8 tygodni na podstawie aktywności choroby. Aktywność choroby była oceniana przez lekarza w pierwszym 12-tygodniowym odstępie między dawkami (w tygodniach 32. i 36.) i na każdej kolejnej zaplanowanej wizycie, podczas której podawano lek. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów, którzy wykazywali aktywność choroby (np. pogorszenie ostrości wzroku, zwiększenie CST) na którejkolwiek z tych wizyt, odstęp pomiędzy dawkami zmieniano na 8 tygodni. W 2. roku badania KITE u pacjentów, u których nie wykazano aktywności choroby, można było wydłużyć okres leczenia do 16 tygodni. Lek porównawczy, aflibercept, podawano co 8 tygodni po pierwszych 5 dawkach podawanych raz na miesiąc. Wyniki Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tych badaniach była zmiana BCVA od wartości wyjściowej do tygodnia 52., na podstawie wyniku liter na tablicy ETDRS, a głównym celem było wykazanie nie mniejszej skuteczności produktu Beovu w porównaniu z afliberceptem podawanym w dawce 2 mg. W obu badaniach produkt Beovu (podawany w schemacie co 12 tygodni lub co 8 tygodni) wykazał nie mniejszą skuteczność niż aflibercept w dawce 2 mg (podawany co 8 tygodni). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki badań KESTREL i KITE wykazały także nie mniejszą skuteczność produktu leczniczego Beovu w porównaniu z afliberceptem podawanym w dawce 2 mg w odniesieniu do najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego (średnia zmiana w BVCA od wartości wyjściowej w okresie od tygodnia 40. do tygodnia 52.). Poprawa ostrości wzroku obserwowana w pierwszym roku utrzymywała się w drugim roku. Szczegółowe wyniki obu badań przedstawiono w Tabeli 3. oraz na Rycinie 2. poniżej. Tabela 3 Wyniki ostrości wzroku w tygodniach 52. i 100. w badaniach III fazy KESTREL i KITE CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne KESTREL KITE Wynik skuteczności Tydzień Beovu (n=189) Aflibercept 2 mg (n=187) Różnica (95% CI)brolucizumab – aflibercept Beovu (n=179) Aflibercept 2 mg (n=181) Różnica (95% CI)brolucizumab– aflibercept Zmiana BCVA od wartości wyjściowej (mierzona za pomocą liter na tablicy ETDRS) – średnia najmniejszych kwadratów (SE) 52 9,2(0,57) 10,5(0,57) -1,3(-2,9; 0,3) P <0,001a 10,6(0,66) 9,40,66) 1,2(-0,6; 3,1) P <0,001a 40-52 9,0(0,53) 10,5(0,53) -1,5(-3,0; 0,0) P <0,001a 10,3(0,62) 9,4(0,62) 0,9(-0,9; 2,6) P <0,001a 100 8,8(0,75) 10,6(0,75) -1,7(-3,8; 0,4) 10,9(0,85) 8,4(0,85) 2,6(0,2; 4,9) Poprawa BCVA o co najmniej 15 liter względem wartości wyjściowej lub BCVA≥84 litery (%) 52 36,0 40,1 -4,1(-13,3; 5,9) 46,8 37,2 9,6(-0,4; 20,2) 100 39,2 42,2 -3,0(-12,5; 6,3) 50,4 36,9 13,6(3,3; 23,5) BCVA: najlepsza skorygowana ostrość wzroku; Oceny BCVA dokonane po rozpoczęciu alternatywnego leczenia z powodu DME w badanym oku były ucinane i zastępowano je ostatnią wartością odnotowaną przed rozpoczęciem tego alternatywnego leczenia. ETDRS: early treatment diabetic retinopathy studyLS: metoda najmniejszych kwadratów SE: błąd standardowya Wartość p odnosi się do hipotezy nie mniejszej skuteczności z marginesem nie mniejszej skuteczności wynoszącym 4,0 litery CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2 Średnia zmiana ostrości wzroku od wartości wyjściowej do tygodnia 100. w badaniach KESTREL i KITE KESTREL CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana VA od wartości wyjściowej (litery) 12 11 10 9 8 7 6 5 CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 4 3 2 1 0 CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Czas (tygodnie) CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Beovu 6mg (N=189) CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Aflibercept 2mg (N=187) KITE CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 12. Zmiana VA od wartości wyjściowej (litery) 11 10 9 8 7 6 CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5 4 CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 3 2 1 0 CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Czas (tygodnie) CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Beovu 6mg (N=179) CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Aflibercept 2mg (N=181) Przedstawione zyski w zakresie ostrości wzroku osiągnięto u 55% i 50% pacjentów leczonych produktem Beovu podawanym co 12 tygodni w tygodniu 52. oraz u 44% i 37% pacjentów leczonych produktem Beovu podawanym co 12 tygodni lub co 12/16 tygodni w tygodniu 100. odpowiednio w badaniach KESTREL i KITE. Wśród pacjentów zidentyfikowanych jako uczestnicy spełniający kryteria schematu leczenia co 12 tygodni podczas pierwszego 12-tygodniowego odstępu między dawkami, około 70% utrzymało co najmniej 12-tygodniowy odstęp w leczeniu aż do tygodnia 100. w obu badaniach. W badaniu KITE 25% pacjentów było leczonych produktem Beovu podawanym co 16 tygodni do tygodnia 100. Wyniki leczenia w podgrupach możliwych do oceny (np. w podgrupach wyłonionych ze względu na wiek, płeć, wyjściową wartość HbA1c, wyjściową ostrość wzroku, wyjściową grubość centralnej części siatkówki, rodzaj zmiany DME, czas trwania DME od rozpoznania, obecność płynu siatkówkowego) w każdym badaniu były na ogół spójne z wynikami w populacjach ogólnych. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniach KESTREL i KITE aktywność choroby oceniano przez cały czas trwania badań na podstawie zmian ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych, w tym CST i (lub) obecności IRF/SRF. Zmniejszenie CST względem wartości wyjściowych utrzymało się do tygodnia 100. włącznie. Po 100 tygodniach odsetek pacjentów z IRF/SRFF był mniejszy wśród pacjentów leczonych produktem Beovu (42% w badaniu KESTREL i 41% w badaniu KITE) w porównaniu z pacjentami leczonymi afliberceptem w dawce 2 mg (54% w badaniu KESTREL i 57% w badaniu KITE). W badaniach KESTREL i KITE posługiwano się skalą oceny progresji retinopatii cukrzycowej (ang. diabetic retinopathy severity score , DRSS). W punkcie wyjściowym u 98,1% pacjentów zarówno w badaniu KESTREL, jak i KITE wyniki w skali DRSS były możliwe do stopniowania. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Na podstawie analizy zbiorczej stwierdzono, że produkt Beovu wykazywał nie mniejszą skuteczność niż aflibercept podawany w dawce 2 mg w odniesieniu do odsetka uczestników z co najmniej 2-stopniową poprawą DRSS w tygodniu 52. względem wartości wyjściowej, przy zastosowaniu marginesu nie mniejszej skuteczności wynoszącego 10%. Szacunkowe odsetki wyniosły 28,9% i 24,9% odpowiednio u pacjentów leczonych produktem Beovu i pacjentów otrzymujących aflibercept w dawce 2 mg, co daje różnicę pomiędzy tymi terapiami wynoszącą 4,0% (95% CI: [-0,6; 8,6]). Po 100 tygodniach odsetek pacjentów z ≥2-stopniową poprawą względem wartości wyjściowej w DRSS w tygodniu 100. wyniósł 32,8% w grupie otrzymującej produkt Beovu i 29,3% w grupie leczonej afliberceptem w dawce 2 mg w badaniu KESTREL oraz 35,8% w grupie otrzymującej produkt Beovu i 31,1% w grupie leczonej afliberceptem w dawce 2 mg w badaniu KITE. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Beovu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku neowaskularnej postaci AMD i DME (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy Beovu jest podawany bezpośrednio do ciała szklistego, aby wywołać działanie miejscowe w oku. Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu do ciała szklistego 6 mg brolucizumabu do jednego oka pacjentom z nAMD, geometryczna średnia C max wolnego brolucizumabu w osoczu wyniosła 49,0 ng/ml (zakres: od 8,97 do 548 ng/ml) i została osiągnięta w 1 dzień. Metabolizm i eliminacja Brolucizumab jest fragmentem przeciwciała monoklonalnego i nie przeprowadzono badań nad metabolizmem. Jako jednołańcuchowy fragment przeciwciała, można oczekiwać, że wolny brolucizumab podlega eliminacji zarówno na drodze dystrybucji uzależnionej od miejsc wiążących lek poprzez wiązanie się z wolnym endogennym VEGF, biernej eliminacji nerkowej, jak i metabolizmu na drodze proteolizy. Po wstrzyknięciach do ciała szklistego brolucizumab był wydalany przy pozornym okresie półtrwania w krążeniu ogólnoustrojowym wynoszącym 4,3 ± 1,9 dnia. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Po około 4 tygodniach od podania leku u większości pacjentów stężenia leku były zazwyczaj zbliżone do granicy oznaczalności (<0,5 ng/ml) lub mniejsze. Nie zachodziła kumulacja brolucizumabu w surowicy, gdy podawano go do ciała szklistego co 4 tygodnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce ogólnoustrojowej po wstrzyknięciu leku do ciała szklistego w badaniu z udziałem 22 pacjentów w wieku od 65 do 74 lat, 18 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat i 3 pacjentów w wieku ≥85 lat. Zaburzenia czynności nerek Ogólnoustrojowa farmakokinetyka brolucizumabu była oceniana u pacjentów z nAMD z prawidłową czynnością nerek [≥90 ml/min (n=21)], z łagodnymi [60 do <90 ml/min (n=22)] lub umiarkowanymi [30 do <60 ml/min (n=7)] zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne O ile średnie wartości klirensu ogólnoustrojowego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek były na ogół mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, nie obserwowano istotnego wpływu łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek na całkowitą ogólnoustrojową ekspozycję na brolucizumab. Żaden pacjent z ciężkimi (<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek nie brał udziału w badaniu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania brolucizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby w stopniu łagodnym do ciężkiego nie powinny mieć żadnego wpływu na całkowitą ogólnoustrojową ekspozycję na brolucizumab, ponieważ metabolizm zachodzi na drodze proteolizy i nie zależy od czynności wątroby. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego rakotwórczego i mutagennego działania brolucizumabu. U ciężarnych małp cynomolgus brolucizumab był podawany raz na 4 tygodnie we wstrzyknięciu do ciała szklistego w dawkach powodujących maksymalne pole powierzchni pod krzywą będące 6- krotnością analogicznej wartości u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki (w oparciu o C max w surowicy). Nie odnotowano wpływu na rozwój zarodka i płodu, przebieg ciąży i porodu lub przeżycie, wzrost i rozwój pourodzeniowy potomstwa. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę działania farmakologiczne, brolucizumab powinien być uważany za lek potencjalnie teratogenny oraz toksyczny dla zarodka i płodu. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Sacharoza Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Ampułko-strzykawka: 2 lata Fiolka: 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ampułko-strzykawka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawkę w szczelnie zamkniętym blistrze i w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem nieotwarty blister może być przechowywany w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 24 godzin. Fiolka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem nieotwarta fiolka może być przechowywana w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 24 godzin. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka 0,165 ml jałowego roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z uszczelką tłoka wykonaną z gumy bromobutylowej i z nakładką na strzykawkę składającą się z białego, sztywnego zamknięcia chroniącego przed otwarciem z szarą zatyczką na końcówkę z gumy bromobutylowej, z łącznikiem typu Luer lock. Ampułko-strzykawka posiada tłok z purpurowym uchwytem na palce i jest umieszczona w szczelnie zamkniętym blistrze. Wielkość opakowania: 1 ampułko-strzykawka. Fiolka 0,23 ml jałowego roztworu w 2 ml szklanej fiolce z gumowym powlekanym korkiem, zamkniętym aluminiową nasadką z purpurowym plastikowym, odrywanym (typu flip-off) wieczkiem. Wielkość opakowania: 1 fiolka i 1 tępa igła z filtrem (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawka Ampułko-strzykawka zawiera więcej leku niż wynosi zalecana dawka 6 mg. Nie należy wykorzystywać całej objętości możliwej do pobrania z ampułko-strzykawki (0,165 ml). Nadmierną ilość roztworu należy usunąć przed wykonaniem wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie całej objętości ampułko-strzykawki mogłoby spowodować przedawkowanie. Aby usunąć pęcherzyk powietrza wraz z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłok aż do chwili, gdy brzeg poniżej wypukłości gumowej uszczelki zrówna się z czarną linią dawki, znajdującą się na strzykawce (co odpowiada 0,05 ml, tj. dawce 6 mg brolucizumabu). Roztwór należy ocenić wzrokowo po wyjęciu z lodówki i przed podaniem. Jeżeli widoczne są cząstki lub zmętnienie, nie wolno używać ampułko-strzykawki i należy wdrożyć właściwe procedury w celu wymiany ampułko-strzykawki. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dane farmaceutyczne Ampułko-strzykawka jest jałowa i przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Nie używać, jeżeli opakowanie lub ampułko-strzykawka są uszkodzone lub jeśli upłynął termin ich ważności. Szczegółową instrukcję użycia zamieszczono w ulotce dołączonej do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Fiolka Fiolka zawiera więcej leku niż wynosi zalecana dawka 6 mg. Nie należy wykorzystywać całej objętości możliwej do pobrania z fiolki (0,23 ml). Nadmierną ilość roztworu należy usunąć przed wykonaniem wstrzyknięcia. Wstrzyknięcie całej objętości fiolki mogłoby spowodować przedawkowanie. Dawka do wstrzyknięcia musi być ustawiona na oznaczeniu dawki 0,05 ml, tj. 6 mg brolucizumabu. Roztwór należy ocenić wzrokowo po wyjęciu z lodówki i przed podaniem. Jeżeli widoczne są cząstki lub zmętnienie, nie wolno używać fiolki i należy koniecznie wdrożyć właściwe procedury w celu wymiany fiolki. CHPL leku Beovu, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/ml Dane farmaceutyczne Zawartość fiolki i igła z filtrem są jałowe i przeznaczone tylko do jednorazowego użytku. Nie używać, jeżeli opakowanie, fiolka i (lub) igła z filtrem są uszkodzone lub jeśli upłynął termin ich ważności. Szczegółową instrukcję użycia zmieszczono w ulotce dołączonej do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję