Rad-223

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xofigo, 1100 kBq/mL, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL roztworu zawiera 1100 kBq dichlorku radu Ra-223 (dichlorek radu-223), co odpowiada 0,58 ng radu-223 w dniu kalibracji. Rad jest obecny w roztworze w postaci wolnego jonu. Każda fiolka zawiera 6 mL roztworu (6,6 MBq dichlorku radu-223 w dniu kalibracji). Rad-223 jest emiterem cząstek alfa, a jego czas połowicznego rozpadu wynosi 11,4 dnia. Swoista aktywność radu-223 to 1,9 MBq/ng. Sześcioetapowy rozpad radu-223 do ołowiu-207 następuje poprzez krótkożyciowe produkty rozpadu i towarzyszą mu emisje promieniowania alfa, beta i gamma o różnych energiach i prawdopodobieństwach emisji. Część energii emitowanej z radu-223 i jego produktów rozpadów w postaci cząstek alfa wynosi 95,3% (zakres energii 5,0-7,5 MeV).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Część emitowana w postaci cząstek beta wynosi 3,6% (przeciętne energie to 0,445 MeV i 0,492 MeV), a część emitowana w postaci promieniowania gamma wynosi 1,1% (zakres energii 0,01-1,27 MeV). Wykres 1: Szereg rozpadu promieniotwórczego radu-223 z fizycznymi okresami półtrwania i trybem rozpadu: 36,1 min 4,8 min 1,8 ms 2,2 min trwały 4,0 s 11,4 d

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy mL roztworu zawiera 0,194 mmol (co odpowiada 4,5 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty, bezbarwny roztwór izotoniczny o wartości pH od 6,0 do 8,0.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xofigo w monoterapii lub w skojarzeniu z analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (ang. metastatic castration-resistant prostate cancer , mCRPC), z objawowymi przerzutami do kości bez stwierdzonych przerzutów trzewnych, z progresją po uprzednim zastosowaniu co najmniej dwóch linii terapii systemowej z powodu mCRPC (innych niż analogi LHRH) lub niekwalifikujących się do jakiegokolwiek dostępnego leczenia systemowego mCRPC (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Xofigo powinien być podawany wyłącznie przez personel upoważniony do stosowania radiofarmaceutyków w wyznaczonych placówkach klinicznych (patrz punkt 6.6) i po ocenie pacjenta przez wykwalifikowanego lekarza. Dawkowanie Dawka produktu leczniczego Xofigo to 55 kBq na kg masy ciała, podawane w odstępach 4-tygodniowych w 6 wstrzyknięciach. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Xofigo powyżej 6 wstrzyknięć. Szczegółowe informacje dotyczące obliczenia objętości do podania, patrz punkt 12. Szczególne grupy pacjentów Podeszły wiek Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania lub w skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) i młodszymi pacjentami (w wieku < 65 wieku) w badaniu fazy III. U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest uznawane za konieczne.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xofigo u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ rad-223 nie jest ani metabolizowany przez wątrobę ani wydalany poprzez żółć, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę dichlorku radu-223. Dostosowanie dawki nie jest uznawane za konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek W badaniu klinicznym fazy III nie zaobserwowano istotnych różnic bezpieczeństwa stosowania lub w skuteczności między pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CLCR]: 50 do 80 mL/min), a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi (CLCR: 30 do 50 mL/min) zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi (CLCR < 30 mL/min) zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Dawkowanie

Jednak ze względu na fakt, że wydalanie w moczu jest minimalne i główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek miały wpływ na farmakokinetykę dichlorku radu-223. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest uznawane za konieczne. Dzieci i młodzież Stosowanie Xofigo u dzieci i młodzieży we wskazaniu raka gruczołu krokowego nie jest właściwe. Sposób podawania Produkt leczniczy Xofigo jest przeznaczony do podania dożylnego. Należy go podawać w postaci powolnego wstrzyknięcia (zazwyczaj do 1 minuty). Cewnik lub kaniulę do wkłucia dożylnego należy przepłukać izotonicznym roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań przed wstrzyknięciem i po wstrzyknięciu produktu leczniczego Xofigo. Dodatkowe instrukcje dotyczące stosowania produktu leczniczego, patrz punkty 6.6 i 12.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt Xofigo jest przeciwwskazany do stosowania w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie z abirateronem i prednizonem/prednizolonem lub z systemowymi terapiami przeciwnowotworowymi innymi niż analogi LHRH Wstępna analiza danych z badania klinicznego obejmującego pacjentów nieleczonych dotychczas chemioterapią z bezobjawowym lub skąpoobjawowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację i z chorobą postępującą z przerzutami do kości wykazała, wśród pacjentów otrzymujących Xofigo w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem (patrz punkt 5.1), zwiększone ryzyko złamań i trend w kierunku zwiększonej śmiertelności. Z tego względu produkt Xofigo jest przeciwwskazany do stosowania w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xofigo w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi innymi niż analogi LHRH; możliwe jest występowanie zwiększonego ryzyka śmiertelności i złamań. Z tego względu nie zaleca się leczenia skojarzonego radem-223 i systemowymi terapiami przeciwnowotworowymi innymi niż analogi LHRH. Dane dotyczące bezpiecznego okresu, po którym produkt leczniczy Xofigo może być podawany po leczeniu octanem abirateronu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem i odwrotnie, są ograniczone. W oparciu o okres półtrwania produktu leczniczego Xofigo i abirateronu zaleca się, aby następczego leczenia produktem leczniczym Xofigo nie rozpoczynać przez co najmniej 5 dni od podania ostatniej dawki octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem, natomiast następczego systemowego leczenia przeciwnowotworowego nie należy rozpoczynać przez co najmniej 30 dni od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Xofigo.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pacjentów z bezobjawowymi lub skąpoobjawowymi przerzutami do kości W badaniu klinicznym u pacjentów z bezobjawowym lub skąpoobjawowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, gdy produkt leczniczy Xofigo był dołączany do octanu abirateronu i prednizonu/prednizolonu, obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i złamań, Nie ustalono korzyści z leczenia produktem leczniczym Xofigo u dorosłych pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego i z jedynie bezobjawowymi przerzutami do kości. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xofigo w leczeniu dorosłych pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego i z tylko bezobjawowymi przerzutami do kości. U dorosłych z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego i skąpoobjawowymi przerzutami do kości należy dokładnie ocenić korzyści z leczenia, aby przewyższały one ryzyko, biorąc pod uwagę, że w celu osiągnięcia korzyści z leczenia może być wymagana duża aktywność osteoblastyczna (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z małą liczbą osteoblastycznych przerzutów do kości W badaniach klinicznych u pacjentów z mniej niż 6 przerzutami do kości występowało zwiększone ryzyko złamań i nie wykazywali oni statystycznie znamiennych korzyści pod względem czasu przeżycia. Zaplanowana wcześniej analiza podgrup również wykazała, że poprawa przeżycia całkowitego u pacjentów z całkowitą aktywnością fosfatazy zasadowej ALP < 220 U/l nie była znamienna. Z tego względu nie zaleca się stosowania radu–223 u pacjentów z małą liczbą osteoblastycznych przerzutów do kości (patrz punkt 5.1). Zahamowanie czynności szpiku kostnego U pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo zgłaszano zahamowanie czynności szpiku kostnego, w szczególności małopłytkowość, neutropenię, leukopenię i pancytopenię (patrz punkt 4.8). Dlatego konieczne jest przeprowadzenie oceny hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego Xofigo.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed pierwszym podaniem bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) powinna wynosić ≥ 1,5 x 10 9 /l, liczba płytek ≥ 100 x 10 9 /l i hemoglobina ≥ 10,0 g/dl. Przed kolejnymi podaniami ANC powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /l, a liczba płytek ≥ 50 x 10 9 /l. W przypadku braku poprawy tych wartości w ciągu 6 tygodni po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Xofigo mimo otrzymania standardowego leczenia, dalsze leczenie produktem leczniczym Xofigo należy kontynuować tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Należy zachować ostrożność u pacjentów z potwierdzonym zmniejszeniem rezerwy szpikowej, np. po uprzednim leczeniu cytotoksycznymi produktami leczniczymi i (lub) po radioterapii (ang. external beam radiation therapy , EBRT) oraz u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i zaawansowanym rozsiewem w kościach (EOD4 „superscan”).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów w badaniu fazy III odnotowano zwiększoną liczbę przypadków działań niepożądanych widocznych w obrazie krwi, takich jak neutropenia i trombocytopenia (patrz punkt 4.8). Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa leczenia cytotoksyczną chemioterapią po leczeniu produktem leczniczym Xofigo. Dostępne są ograniczone dane wskazujące, że pacjenci otrzymujący leczenie cytotoksyczne po leczeniu produktem leczniczym Xofigo wykazują podobny profil hematologiczny w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię po stosowaniu placebo (patrz również punkt 5.1). Choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy Nie badano ani bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności produktu leczniczego Xofigo u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy. Biorąc pod uwagę wydalanie produktu leczniczego Xofigo z kałem, promieniowanie może powodować nasilenie ostrego zapalenia jelit.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Xofigo należy stosować wyłącznie po wnikliwej ocenie stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z ostrym zapaleniem jelit. Ucisk rdzenia kręgowego U pacjentów z nieleczonym zagrażającym lub potwierdzonym uciskiem rdzenia kręgowego należy zakończyć standardowe leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia produktem leczniczym Xofigo. Złamania kości Produkt leczniczy Xofigo zwiększa ryzyko złamań kości. W badaniu klinicznym dołączenie produktu leczniczego Xofigo do octanu abirateronu i prednizonu/prednizolonu zwiększało około trzykrotnie częstość występowania złamań w grupie otrzymującej produkt leczniczy Xofigo (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zwiększone ryzyko złamań obserwowano w szczególności u pacjentów z osteoporozą w wywiadzie oraz u pacjentów z mniej niż 6 przerzutami do kości.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Uważa się, że produkt leczniczy Xofigo kumuluje się w obszarach dużego obrotu kostnego, takich jak obszary zajęte przez chorobę zwyrodnieniową kości (osteoporoza) lub niedawne (mikro-)złamania, zwiększając ryzyko złamań. Inne czynniki, takie jak jednoczesne stosowanie steroidów, również mogą zwiększać ryzyko złamań. Przed rozpoczęciem leczenia radem–223 należy dokładnie ocenić stan kości (np. za pomocą scyntygrafii, pomiaru gęstości mineralnej kości) oraz wyjściowe ryzyko złamań u pacjentów (np. osteoporoza, mniej niż 6 przerzutów do kości, leczenie zwiększające ryzyko złamań, mały indeks masy ciała) i uważnie je monitorować przez co najmniej 24 miesiące. Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia za pomocą produktu leczniczego Xofigo należy rozważyć środki prewencyjne, takie jak stosowanie bisfosfonianów lub denozumabu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z dużym wyjściowym ryzykiem złamań należy dokładnie ocenić korzyści z leczenia, aby przewyższały one ryzyko.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze złamaniami kości należy wykonać stabilizację ortopedyczną złamań przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia produktem leczniczym Xofigo. Martwica kości szczęki U pacjentów leczonych bisfosfonianami i produktem leczniczym Xofigo nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ). W badaniu III fazy u 0,67% pacjentów (4/600) otrzymujących produkt leczniczy Xofigo zaobserwowano przypadki ONJ w porównaniu z 0,33% pacjentów (1/301) otrzymującymi placebo. Niemniej, wszyscy pacjenci z ONJ byli również poddani wcześniejszemu lub równoczesnemu leczeniu bisfosfonianami (np. kwas zoledronowy) oraz wcześniejszej chemioterapii (np. docetaksel). Wtórne nowotwory złośliwe Produkt leczniczy Xofigo przyczynia się do ogólnej długoterminowej, kumulującej się ekspozycji pacjenta na promieniowanie jonizujące.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Długoterminowe, skumulowane narażenie na promieniowanie jonizujące może być powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka i rozwoju wad wrodzonych. Szczególnie może dojść do zwiększenia ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka ( osteosarcoma ), zespołu mielodysplastycznego i białaczki. W badaniach klinicznych w czasie obserwacji trwającej do trzech lat nie zgłoszono przypadków raka wywołanego przez produkt leczniczy Xofigo. Toksyczność żołądkowo-jelitowa Produkt leczniczy Xofigo zwiększa występowanie biegunki, nudności i wymiotów (patrz punkt 4.8) co może prowadzić do odwodnienia. Doustne przyjmowanie płynów oraz stan nawodnienia pacjenta powinny być ściśle monitorowane. Pacjenci powinni zostać pouczeni o konieczności zasięgnięcia pomocy medycznej w przypadku wystąpienia ciężkich lub długotrwałych biegunek, nudności, wymiotów. Pacjenci, u których występują objawy odwodnienia lub hipowolemii powinni natychmiast zostać poddani leczeniu.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Antykoncepcja u mężczyzn Ze względu na potencjalny wpływ promieniowania na spermatogenezę, mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Xofigo i do 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze W zależności od podanej objętości ten produkt leczniczy zawiera do 54 mg (2,35 mmol) sodu na dawkę co odpowiada 2,7 % zalecanej przez WHO dziennej dawki wynoszącej 2 g sodu dla dorosłych.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ nie można wykluczyć interakcji z wapniem i fosforanami, należy rozważyć przerwanie przyjmowania tych substancji i (lub) witaminy D na kilka dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xofigo. Jednoczesna chemioterapia i stosowanie produktu leczniczego Xofigo może mieć działanie addytywne na zahamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). Nie określono ani bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności jednoczesnej chemioterapii i stosowania produktu leczniczego Xofigo.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn Nie przeprowadzono badań wpływu produktu leczniczego Xofigo na rozród zwierząt. Z powodu potencjalnego wpływu na spermatogenezę, związanego z promieniowaniem jonizującym, należy doradzić mężczyznom, aby stosowali skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 6 miesięcy po okresie leczenia produktem leczniczym Xofigo. Ciąża i karmienie piersią Produkt leczniczy Xofigo nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Produkt leczniczy Xofigo nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet, które są w ciąży lub przypuszczają, że mogą być w ciąży, lub karmią piersią. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Xofigo na płodność u ludzi. Na podstawie badań na zwierzętach istnieje potencjalne ryzyko, że promieniowanie jonizujące związane z podaniem produktu leczniczego Xofigo może mieć potencjalnie toksyczny wpływ na męskie gonady i spermatogenezę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przed leczeniem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości pobrania nasienia celem jego późniejszego przechowywania.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Xofigo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Xofigo jest oparty na danych uzyskanych od 600 pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo w badaniu fazy III. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xofigo były biegunka, nudności, wymioty, małopłytkowość i złamanie kości. Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi były małopłytkowość i neutropenia (patrz punkt 4.4 i "Opis wybranych działań niepożądanych" poniżej). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Xofigo są przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 1). Są one sklasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. W celu opisania określonych reakcji oraz ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane w badaniach klinicznych są sklasyfikowane według ich częstości występowania. Częstość występowania jest określona w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) ), rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane leku zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Małopłytkowość	Neutropenia, pancytopenia, leukopenia	Limfopenia
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wymioty,nudności
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Złamanie kości		Osteoporoza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Złamania kości Produkt leczniczy Xofigo zwiększa ryzyko złamań kości (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych jednoczesne stosowanie bisfosfonianów lub denozumabu zmniejszało częstość występowania złamań u pacjentów leczonych radem–223 w monoterapii. Złamania występowały przez okres do 24 miesięcy po podaniu pierwszej dawki radu–223. Małopłytkowość i neutropenia Małopłytkowość (wszystkich stopni) występowała u 11,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo i u 5,6% pacjentów otrzymujących placebo. Małopłytkowość stopnia 3. i 4. była obserwowana u 6,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo i u 2% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Ogółem częstość występowania małopłytkowości stopnia 3. i 4. była mniejsza u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio docetakselu (2,8% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo wobec 0,8% u pacjentów otrzymujących placebo), w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali uprzednio docetaksel (8,9% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo wobec 2,9% u pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Działania niepożądane

Wśród pacjentów w stadium EOD4 („superscan”) trombocytopenia (dowolnego stopnia) występowała u 19,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo i u 6,7 % pacjentów otrzymujących placebo. Trombocytopenia w stopniu 3. i 4. była obserwowana u 5,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo i u 6,7% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). Neutropenia (wszystkich stopni) występowała u 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. Neutropenia stopnia 3. i 4. była obserwowana u 2,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ogółem częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. była mniejsza u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio docetakselu (0,8% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo wobec 0,8% u pacjentów otrzymujących placebo), w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali uprzednio docetaksel (3,2% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo wobec 0,6% u pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Działania niepożądane

W badaniu fazy I stan maksymalnego zmniejszenia liczby neutrofili (nadir) i płytek krwi występowały po 2 – 3 tygodniach po podaniu dożylnym pojedynczej dawki produktu leczniczego Xofigo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejsce wstrzyknięcia stopnia 1. i 2., takie jak rumień, ból i obrzęk, zgłaszano u 1,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo i u 0% pacjentów otrzymujących placebo. Wtórne nowotwory złośliwe Produkt leczniczy Xofigo przyczynia się do ogólnej długoterminowej, kumulującej się ekspozycji pacjenta na promieniowanie jonizujące. Długoterminowe, skumulowane narażenie na promieniowanie jonizujące może być powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka i rozwoju wad wrodzonych. Szczególnie może dojść do zwiększenia ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka ( osteosarcoma ), zespołu mielodysplastycznego i białaczki. W badaniach klinicznych w czasie obserwacji trwającej do trzech lat nie zgłoszono przypadków raka wywołanego przez produkt leczniczy Xofigo.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Xofigo podczas badań klinicznych. Nie istnieje swoiste antidotum. W przypadku niezamierzonego przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie potencjalnego toksycznego działania hematologicznego i na przewód pokarmowy. Pojedyncze dawki produktu leczniczego Xofigo o aktywności do 276 kBq na kg masy ciała oceniano w badaniu klinicznym fazy I i nie zaobserwowano toksyczności ograniczającej dawkę.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty radiofarmaceutyczne, inne produkty radiofarmaceutyczne, różne radiofarmaceutyki lecznicze, kod ATC: V10XX03 Mechanizm działania Produkt leczniczy Xofigo jest preparatem radiofarmaceutycznym przeznaczonym do terapii, emitującym cząstki alfa. Jego substancja czynna, rad-223 (w postaci dichlorku radu-223), naśladuje wapń i selektywnie obiera za cel kości, zwłaszcza obszary przerzutów do kości, poprzez tworzenie kompleksów z minerałem kostnym – hydroksyapatytem. Wysoce liniowy transfer energii emiterów alfa (80 keV/µm) prowadzi do występowania wysokiej częstości pęknięć helisy DNA w sąsiadujących komórkach nowotworowych, co prowadzi do silnego działania cytotoksycznego. Dodatkowe skutki działania produktu leczniczego na mikrośrodowisko guza, w tym osteoblasy oraz osteoklasty może przyczynić się do skuteczności obserwowanej in vivo.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zasięg odziaływania cząstek alfa radu-223 wynosi poniżej 100 µm (mniej niż 10 średnic komórek), co minimalizuje uszkodzenie otaczających tkanek prawidłowych. Działanie farmakodynamiczne W porównaniu z placebo występowała istotna różnica na korzyść produktu leczniczego Xofigo dla wszystkich pięciu biomarkerów surowiczych obrotu kostnego, badanych w randomizowanym badaniu fazy II (markery tworzenia kości: frakcja kostna fosfatazy alkalicznej [ALP], całkowita ALP i N-terminalny propeptyd prokolagenu typu I [PINP], markery resorpcji kości: C-terminalny usieciowany telopeptyd kolagenu typu I/ C-terminalnego usieciowanego telopeptydu kolagenu typu I oznaczany w surowicy [S CTX-I] i usieciowany C-telopeptyd kolagenu typu I [ICTP]). Badania elektrofizjologiczne serca/wydłużenie odstępu QT W badaniu fazy III (ALSYMPCA) w podgrupie 29 pacjentów nie obserwowano znaczącego wydłużenia odstępu QT po dożylnym podaniu produktu leczniczego Xofigo w porównaniu do placebo.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kliniczną produktu leczniczego Xofigo oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, z dawkowaniem wielokrotnym, wieloośrodkowym badaniu fazy III (ALSYMPCA; EudraCT 2007-006195-1)) z udziałem pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z objawowymi przerzutami do kości. Z badania wykluczono pacjentów z przerzutami do narządów wewnętrznych i spowodowanym nowotworem złośliwym powiększeniem węzłów chłonnych większym niż 3 cm. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia objawowych zdarzeń kostnych (ang. symptomatic skeletal event, SSE), czas do zwiększenia całkowitej aktywności fosfatazy zasadowej (ALP), czas do wystąpienia progresji w zakresie aktywności swoistego antygenu sterczowego (PSA), ogólna odpowiedź fosfatazy zasadowej ALP i normalizacja całkowitej aktywności ALP.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dniu odcięcia danych do wcześniej zaplanowanej analizy pośredniej (analizy potwierdzającej) łącznie 809 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do otrzymywania produktu leczniczego Xofigo w dawce 55 kBq/kg dożylnie co 4 tygodnie przez 6 cykli (N = 541) i najlepszego standardowego leczenia lub do otrzymywania odpowiedniego placebo i najlepszego standardowego leczenia (N = 268). Najlepsze standardowe leczenie obejmowało np. miejscową radioterapię z pól zewnętrznych, bisfosfoniany, kortykosteroidy, antyandrogeny, estrogeny, estramustynę lub ketokonazol. Zaktualizowaną analizę opisową bezpieczeństwa stosowania i całkowitego czasu przeżycia wykonano u 921 zrandomizowanych pacjentów przed zastosowaniem układu krzyżowego (tzn. zaproponowanie pacjentom w grupie otrzymującej placebo otrzymywania leczenia produktem leczniczym Xofigo).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna i wyjściowy stan zaawansowania choroby (populacja objęta analizą pośrednią) były podobne w grupie otrzymującej produkt leczniczy Xofigo i grupie otrzymującej placebo i są przedstawione poniżej dla produktu leczniczego Xofigo: • średnia wieku pacjentów wynosiła 70 lat (zakres od 49 do 90 lat). • 87% zakwalifikowanych pacjentów miało stan sprawności 0 – 1 według klasyfikacji ECOG. • 41% otrzymywało bisfosfoniany. • 42% pacjentów nie otrzymywało uprzednio docetakselu, ponieważ byli uznani za niekwalifikujących się lub odmówili otrzymywania docetakselu. • u 46% pacjentów nie występował ból lub występował ból stopnia 1. według skali WHO (bezobjawowo lub umiarkowanie objawowo) i u 54% występował ból stopnia 2. – 3. według skali WHO. • 16% pacjentów miało < 6 przerzutów do kości, 44% pacjentów miało od 6 do 20 przerzutów do kości, 40% pacjentów miało powyżej 20 przerzutów do kości lub bardzo liczne przerzuty do kości (tzw. superscan).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie leczenia 83% pacjentów otrzymywało jednocześnie leczenie agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) i 21% pacjentów otrzymywało antyandrogeny. Wyniki zarówno analizy pośredniej, jak i zaktualizowanej wykazały, że całkowity czas przeżycia był znamiennie dłuższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xofigo i najlepszym standardowym leczeniem w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo i najlepszym standardowym leczeniem (patrz Tabela 2 i Wykres 2). W grupie otrzymującej placebo obserwowano większy odsetek zgonów nie związanych z rakiem gruczołu krokowego (26/541, 4,8% w ramieniu Xofigo w porównaniu z 23/268, 8,6% w ramieniu placebo). Tabela 2: Wyniki dotyczące czasu przeżycia z badania fazy III ALSYMPCA

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Xofigo	Placebo
Analiza pośrednia	n = 541	n = 268
Liczba (%) zgonów	191 (35,3%)	123 (45,9%)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)	14,0 (12,1 – 15,8)	11,2 (9,0 – 13,2)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,695 (0,552 – 0,875)
Wartość pa (2-stronna)	0,00185
Analiza zaktualizowana	n = 614	n = 307
Liczba (%) zgonów	333 (54,2 %)	195 (63,5 %)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) (95% CI)	14,9 (13,9 – 16,1)	11,3 (10,4 – 12,8)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,695 (0,581 – 0,832)

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ) a Badanie fazy 3 ALSYMPCA było przerwane dla skuteczności po analizie pośredniej. Ponieważ analiza zaktualizowana jest podana tylko do celów opisowych, wartość p nie jest podana. b Współczynnik ryzyka (Xofigo wobec placebo) < 1 na korzyść produktu leczniczego Xofigo. Prawdopodobieństwo przeżycia Wykres 2: Krzywe Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia (analiza zaktualizowana) Placebo Liczba zagrożonych pacjentów Leczenie Placebo Czas (miesiące)

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki analizy pośredniej i analizy zaktualizowanej wykazały również istotną poprawę we wszystkich głównych drugorzędowych punktach końcowych w grupie otrzymującej produkt leczniczy Xofigo w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz Tabela 3). Dane dotyczące czasu do wystąpienia zdarzenia w zakresie progresji ALP były wsparte statystycznie znamienną korzyścią odnośnie normalizacji ALP i odpowiedzi ALP w 12. tygodniu. Tabela 3: Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności z badania fazy III ALSYMPCA (analiza pośrednia)

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Częstośćwystępowania	Analiza czasu do wystąpienia zdarzenia (95% CI)
[liczba (%) pacjentów]	[mediana liczby miesięcy]	Współczynnik ryzyka< 1 na korzyść produktu leczniczego Xofigo	Wartość p
XofigoN = 541	PlaceboN = 268	XofigoN = 541	PlaceboN = 268
Objawowe zdarzenie ze strony kośćca (SSE)	Punkt końcowy złożony z SSE a	132(24,4%)	82(30,6%)	13,5(12,2– 19,6)	8,4(7,2 – NE) b	0,610(0,461 – 0,807)	0,00046
Komponenty SSE	Napromienianie z pól zewnętrznych w celu przeciwbólowym	122(22,6%)	72(26,9%)	17,0 (12,9– NE)	10,8(7,9 – NE)	0,649(0,483 – 0,871)	0,00375
Ucisk rdzenia kręgowego	17(3,1%)	16(6,0%)	NE	NE	0,443(0,223 – 0,877)	0,01647
Zabieg chirurgiczny	9(1,7%)	5(1,9%)	NE	NE	0,801(0,267 – 2,398)	0,69041
Złamania patologiczne kości	20(3,7%)	18(6,7%)	NE	NE	0,450(0,236 – 0,856)	0,01255
Progresja całkowitej ALPc	79(14,6%)	116(43,3%)	NE	3,7(3,5 – 4,1)	0,162(0,120 – 0,220)	< 0,00001
Progresja PSA d	288(53,2%)	141(52,6%)	3,6(3,5 – 3,7)	3,4(3,3 – 3,5)	0,671(0,546 – 0,826)	0,00015

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

ALP = fosfataza alkaliczna; CI = przedział ufności; NE = nieoznaczalne; PSA = swoisty antygen antysterczowy; SSE = objawowe zdarzenie ze strony układu kostnego a zdefiniowane jako wystąpienie jednego z następujących: radioterapia z użyciem wiązek zewnętrznych w celu uśmierzenia bólu lub złamanie patologiczne lub ucisk rdzenia kręgowego lub ortopedyczny zabieg chirurgiczny związany z nowotworem b nieoznaczalne z powodu niewystarczającej liczby zdarzeń po medianie c zdefiniowane jako ≥ 25% zwiększenie w porównaniu z punktem wyjściowym/najniższym punktem (nadir). d zdefiniowane jako ≥ 25% zwiększenie i zwiększenie wartości bezwzględnej ≥2 ng/mL w porównaniu z punktem wyjściowym/najniższym punktem (nadir). Analiza przeżycia w podgrupach Analiza przeżycia w podgrupach wykazała spójną korzyść w odniesieniu do przeżycia dla leczenia produktem leczniczym Xofigo, niezależnie od stosowania bisfosfonianów w momencie rozpoczynania leczenia i wcześniejszego stosowania docetakselu.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można było wykazać statystycznie znamiennych korzyści z leczenia pod względem całkowitego czasu przeżycia w podgrupach pacjentów z mniej niż 6 przerzutami (HR dla radu–223 względem placebo 0,901; 95% CI [0,553 – 1,466], p=0,674) lub wyjściową całkowitą aktywnością fosfatazy zasadowej (ALP) < 220 U/l (HR 0,823; 95% CI [0,633 – 1,068], p=0,142) w badaniu fazy III ALSYMPCA. Z tego względu skuteczność może być zmniejszona u pacjentów z małą aktywnością osteoblastyczną przerzutów do kości. Jakość życia Wskaźnik jakość życia związany ze stanem zdrowia (ang. Health Related Quality of Life , HRQOL) oceniano w badaniu fazy III ALSYMPCA za pomocą swoistych kwestionariuszy: EQ-5D (instrument ogólny) i FACT-P (instrument swoisty dla raka gruczołu krokowego). W obu grupach nastąpiło obniżenie jakości życia.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W stosunku do placebo, pogorszenie jakości życia następowało wolniej w trakcie leczenia Xofigo w ocenie według EQ 5D (-0,040 wobec -0,109, p = 0,001), samoocenie stanu zdrowia na wizualnej skali analogowej (VAS) w ramach EQ-5D (-2,661 wobec -5,860, p = 0,018) i łącznej punktacji FACT P (-3,880 wobec -7,651, p = 0,006), jednak różnice te nie osiągnęły minimum znamienności zgodnego z wcześniejszymi publikacjami. Dowody na to, że opóźnienie pogorszenia się jakości życia zależnej od stanu zdrowia trwa dłużej niż okres leczenia są ograniczone. Uśmierzenie bólu Wyniki badania fazy III ALSYPMCA odnośnie czasu do radioterapii z pól zewnętrznych (ang. external beam radiation therapy , EBRT) dotyczące uśmierzenia bólu i mniejsza liczba pacjentów zgłaszających ból kości jako działanie niepożądane w grupie otrzymującej produkt leczniczy Xofigo wskazują pozytywny wpływ na ból kości.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Późniejsze leczenie substancjami cytotoksycznymi W czasie trwania randomizowanego w stosunku 2:1 badania ALSYMPCA, 93 (15,5%) pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Xofigo i 54 (17,9%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo otrzymało chemioterapię cytotoksyczną w różnym czasie po ostatnim leczeniu. Nie było widocznych różnic wartości hematologicznych między obiema grupami. Jednoczesne stosowanie z abirateronem i prednizonem/prednizolonem W randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu fazy III (badanie ERA-223), obejmującym 806 nieleczonych dotychczas chemioterapią pacjentów z bezobjawowym lub skąpoobjawowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację z przerzutami do kości, oceniano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania leku Xofigo, octanu abirateronu i leczenia z wykorzystaniem prednizonu/prednizolonu. To badanie zostało przedwcześnie odślepione zgodnie z zaleceniem niezależnej Komisji ds. Monitorowania Danych.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępna analiza danych z badania klinicznego wykazała zwiększoną częstość występowania złamań (28,6% wobec 11,4%) i zmniejszoną medianę całkowitego czasu przeżycia (30,7 miesiąca wobec 33,3 miesiąca; HR 1,195. 95% CI [0,950 – 1,505], p=0,13) u pacjentów otrzymujących Xofigo w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xofigo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich chorób zaliczanych do kategorii nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, nowotworów układu krwiotwórczego i chłonnego) oraz w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wprowadzenie ogólne Dane farmakokinetyczne, dotyczące biodystrybucji i dozymetrii uzyskano z 3 badań fazy I. Dane farmakokinetyczne uzyskano u 25 pacjentów przy aktywnościach w zakresie od 51 do 276 kBq/kg. Dane farmakokinetyczne, dotyczące biodystrybucji i dozymetrii uzyskano u 6 pacjentów po aktywności 110 kBq/kg podawanej dwukrotnie, w odstępie 6 tygodni, i u 10 pacjentów po aktywnościach 55, 110 lub 221 kBq/kg. Wchłanianie Produkt leczniczy Xofigo jest podawany w postaci wstrzyknięcia dożylnego i tym samym jest w 100% biodostępny. Dystrybucja i wychwyt przez narządy Po wstrzyknięciu dożylnym rad-223 ulega szybko klirensowi z krwi i jest wprowadzany głównie do kości i przerzutów kostnych lub jest wydalany do jelita. Piętnaście minut po wstrzyknięciu około 20% wstrzykniętej aktywności pozostało we krwi. Po 4 godzinach około 4% wstrzykniętej aktywności pozostało we krwi, zmniejszając się do mniej niż 1% 24 godziny po wstrzyknięciu.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji była większa niż objętość krwi wskazując na dystrybucję do kompartmentów obwodowych. Po 10 minutach po wstrzyknięciu aktywność obserwowano w kościach i w jelitach. Po 4 godzinach po wstrzyknięciu kumulacja aktywności wystąpiła głównie w kościach i jelitach i wynosiła odpowiednio 61% i 49%. Nie zaobserwowano istotnego wychwytu w innych narządach, takich jak serce, wątroba, nerki, pęcherz moczowy i śledziona, po 4 godzinach po wstrzyknięciu. Metabolizm Rad-223 jest izotopem ulegającym rozpadowi i nie jest metabolizowany. Eliminacja Wydalanie z kałem jest główną drogą eliminacji z organizmu. Około 5% jest wydalane w moczu i nie ma dowodów na wydalanie przez wątrobę i drogi żółciowe. Pomiary całego ciała 7 dni po wstrzyknięciu (z korektą liczby rozpadów) wskazują, że mediana 76% podanej aktywności była wydalona z organizmu.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na szybkość eliminacji dichlorku radu-223 z przewodu pokarmowego wpływ ma duża zmienność szybkości pasażu jelitowego wśród populacji, z normalnym zakresem opróżniania jelit od raz na dobę do raz na tydzień. Liniowość lub nieliniowość Właściwości farmakokinetyczne dichlorku radu-223 były liniowe w badanym zakresie aktywności (51 do 276 kBq/kg). Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xofigo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa W badaniach toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym u szczurów zaobserwowano głównie zmniejszenie przyrostu masy ciała, zmiany hematologiczne, zmniejszenie aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy i zmiany mikroskopowe w szpiku kostnym (utrata komórek krwiotwórczych, zwłóknienie), śledzionie (wtórna hematopoeza pozaszpikowa) i kości (utrata osteocytów, osteoblastów, osteoklastów, zmiany włóknisto-kostne, zamknięcie chrząstek wzrostowych (przerwanie/dezorganizacja linii nasadowej/wzrostu).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Te wyniki były powiązane z indukowanym napromienianiem zaburzeniem hematopoezy i zmniejszeniem osteogenezy i rozpoczynały się od najniższej aktywności 22 kBq na kg masy ciała (0,4-krotność zalecanej klinicznie dawki). U psów zmiany hematologiczne obserwowano rozpoczynając od najniższej, zalecanej klinicznie aktywności 55 kBq/kg mc. Mielotoksyczność ograniczającą dawkę obserwowano u psów po jednorazowym podaniu 497 kBq dichlorku radu-223 na kg masy ciała (9 -krotność zalecanej klinicznie aktywności). Po wielokrotnym podaniu zalecanej klinicznie aktywności 55 kBq na kilogram masy ciała, raz na 4 tygodnie przez 6 miesięcy, u dwóch psów doszło do złamania kości miednicy bez przemieszczenia. Ze względu na zanikanie w różnym stopniu istoty beleczkowej w innych kościach u leczonych zwierząt nie można wykluczyć niespodziewanych złamań w wyniku osteolizy. Kliniczne znaczenie tych wniosków nie jest znane.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odwarstwienie siatkówki obserwowano u psów po jednorazowym wstrzyknięciu aktywności 166 i 497 kBq na kg masy ciała (3 – i 9 -krotność zalecanej klinicznie dawki), ale nie po wielokrotnym podawaniu klinicznie zalecanej aktywności 55 kBq na kg masy ciała raz na 4 tygodnie przez 6 miesięcy. Dokładny mechanizm indukcji odwarstwienia siatkówki jest nieznany, ale dane z piśmiennictwa sugerują, że rad jest swoiście wychwytywany w błonie odblaskowej ( tapetum lucidum ) psiego oka. Ponieważ u ludzi nie występuje błona odblaskowa, znaczenie kliniczne tego stwierdzenia dla ludzi jest nieokreślone. W badaniach klinicznych nie zgłoszono żadnego przypadku odwarstwienia siatkówki. Nie zaobserwowano zmian histologicznych w narządach zaangażowanych w wydalanie dichlorku radu-223. Kostniakomięsaki, znany skutek stosowania radionuklidów ukierunkowanych na kości, obserwowano po klinicznie istotnych dawkach u szczurów 7 – 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kostniakomięsaków nie obserwowano w badaniach na psach. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Xofigo nie zgłoszono żadnego przypadku wystąpienia kostniakomięsaka. Ryzyko rozwoju kostniakomięsaków u pacjentów po narażeniu na rad-223 jest obecnie nieznane. Obecność zmian nowotworowych, innych niż kostniakomięsaki, była również zgłaszana w dłużej trwających (12 do 15 miesięcy) badaniach toksyczności u szczurów (patrz punkt 4.8). Embriotoksyczność / Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozród i rozwój. Ogólnie radionuklidy wykazują wpływ na rozród i rozwój. Zaobserwowano minimalną liczbę nieprawidłowych spermatocytów w kilku kanalikach nasiennych w jądrach szczurów po jednorazowym podaniu ≥ 2270 kBq/kg masy ciała dichlorku radu-223 (≥ 41 – krotność zalecanej klinicznie aktywności). Jądra wydawały się poza tym pracować prawidłowo, a najądrza wykazywały prawidłową zawartość spermatocytów.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U samic szczurów obserwowano polipy maciczne (zrąb endometrium) po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu ≥ 359 kBq/kg masy ciała dichlorku radu-223 (≥ 6,5 -krotność zalecanej klinicznie aktywności). Ponieważ rad-223 ulega dystrybucji głównie do kości, potencjalne ryzyko wystąpienia toksycznego wpływu na gonady męskie u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego jest bardzo małe, ale nie można go wykluczyć (patrz punkt 4.6). Genotoksyczność / Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań potencjału mutagennego i rakotwórczego produktu leczniczego Xofigo. Ogólnie radionuklidy są uważane za genotoksyczne i rakotwórcze. Bezpieczeństwo farmakologiczne Nie zaobserwowano znamiennego działania na ważne życiowo układy narządowe, tzn. układ sercowo- naczyniowy (u psów), oddechowy lub ośrodkowy układ nerwowy (u szczrów), po podaniu pojedynczej aktywności 497 do 1100 kBq na kg masy ciała (9- [pies] do 20-krotność [szczur] zalecanej klinicznie aktywności).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa W badaniach toksyczności po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym u szczurów zaobserwowano głównie zmniejszenie przyrostu masy ciała, zmiany hematologiczne, zmniejszenie aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy i zmiany mikroskopowe w szpiku kostnym (utrata komórek krwiotwórczych, zwłóknienie), śledzionie (wtórna hematopoeza pozaszpikowa) i kości (utrata osteocytów, osteoblastów, osteoklastów, zmiany włóknisto-kostne, zamknięcie chrząstek wzrostowych (przerwanie/dezorganizacja linii nasadowej/wzrostu). Te wyniki były powiązane z indukowanym napromienianiem zaburzeniem hematopoezy i zmniejszeniem osteogenezy i rozpoczynały się od najniższej aktywności 22 kBq na kg masy ciała (0,4-krotność zalecanej klinicznie dawki). U psów zmiany hematologiczne obserwowano rozpoczynając od najniższej, zalecanej klinicznie aktywności 55 kBq/kg mc.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mielotoksyczność ograniczającą dawkę obserwowano u psów po jednorazowym podaniu 497 kBq dichlorku radu-223 na kg masy ciała (9 -krotność zalecanej klinicznie aktywności). Po wielokrotnym podaniu zalecanej klinicznie aktywności 55 kBq na kilogram masy ciała, raz na 4 tygodnie przez 6 miesięcy, u dwóch psów doszło do złamania kości miednicy bez przemieszczenia. Ze względu na zanikanie w różnym stopniu istoty beleczkowej w innych kościach u leczonych zwierząt nie można wykluczyć niespodziewanych złamań w wyniku osteolizy. Kliniczne znaczenie tych wniosków nie jest znane. Odwarstwienie siatkówki obserwowano u psów po jednorazowym wstrzyknięciu aktywności 166 i 497 kBq na kg masy ciała (3 – i 9 -krotność zalecanej klinicznie dawki), ale nie po wielokrotnym podawaniu klinicznie zalecanej aktywności 55 kBq na kg masy ciała raz na 4 tygodnie przez 6 miesięcy.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dokładny mechanizm indukcji odwarstwienia siatkówki jest nieznany, ale dane z piśmiennictwa sugerują, że rad jest swoiście wychwytywany w błonie odblaskowej ( tapetum lucidum ) psiego oka. Ponieważ u ludzi nie występuje błona odblaskowa, znaczenie kliniczne tego stwierdzenia dla ludzi jest nieokreślone. W badaniach klinicznych nie zgłoszono żadnego przypadku odwarstwienia siatkówki. Nie zaobserwowano zmian histologicznych w narządach zaangażowanych w wydalanie dichlorku radu-223. Kostniakomięsaki, znany skutek stosowania radionuklidów ukierunkowanych na kości, obserwowano po klinicznie istotnych dawkach u szczurów 7 – 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Kostniakomięsaków nie obserwowano w badaniach na psach. W badaniach klinicznych produktu leczniczego Xofigo nie zgłoszono żadnego przypadku wystąpienia kostniakomięsaka. Ryzyko rozwoju kostniakomięsaków u pacjentów po narażeniu na rad-223 jest obecnie nieznane.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obecność zmian nowotworowych, innych niż kostniakomięsaki, była również zgłaszana w dłużej trwających (12 do 15 miesięcy) badaniach toksyczności u szczurów (patrz punkt 4.8). Embriotoksyczność / Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na rozród i rozwój. Ogólnie radionuklidy wykazują wpływ na rozród i rozwój. Zaobserwowano minimalną liczbę nieprawidłowych spermatocytów w kilku kanalikach nasiennych w jądrach szczurów po jednorazowym podaniu ≥ 2270 kBq/kg masy ciała dichlorku radu-223 (≥ 41 – krotność zalecanej klinicznie aktywności). Jądra wydawały się poza tym pracować prawidłowo, a najądrza wykazywały prawidłową zawartość spermatocytów. U samic szczurów obserwowano polipy maciczne (zrąb endometrium) po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu ≥ 359 kBq/kg masy ciała dichlorku radu-223 (≥ 6,5 -krotność zalecanej klinicznie aktywności).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ rad-223 ulega dystrybucji głównie do kości, potencjalne ryzyko wystąpienia toksycznego wpływu na gonady męskie u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego jest bardzo małe, ale nie można go wykluczyć (patrz punkt 4.6). Genotoksyczność / Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań potencjału mutagennego i rakotwórczego produktu leczniczego Xofigo. Ogólnie radionuklidy są uważane za genotoksyczne i rakotwórcze. Bezpieczeństwo farmakologiczne Nie zaobserwowano znamiennego działania na ważne życiowo układy narządowe, tzn. układ sercowo- naczyniowy (u psów), oddechowy lub ośrodkowy układ nerwowy (u szczrów), po podaniu pojedynczej aktywności 497 do 1100 kBq na kg masy ciała (9- [pies] do 20-krotność [szczur] zalecanej klinicznie aktywności).

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Sodu cytrynian Sodu chlorek Kwas solny, rozcieńczony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 28 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Radiofarmaceutyki należy przechowywać zgodnie z krajowymi przepisami dotyczącymi materiałów radioaktywnych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna fiolka ze szkła typu I, zamknięta szarym korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym lub niepokrytym folią z kopolimeru etylenu z tetrafluoroetylenem (ETFE) z aluminiowym uszczelnieniem, zawierająca 6 mL roztworu do wstrzykiwań. Fiolka jest przechowywana w pojemniku ołowianym.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne ostrzeżenia Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważniony personel w wyznaczonych placówkach klinicznych. Odbiór, przechowywanie, stosowanie, przenoszenie i usuwanie odpadów produktu leczniczego Xofigo są przedmiotem przepisów prawnych i (lub) odpowiednich pozwoleń właściwej oficjalnej instytucji. Radiofarmaceutyki powinny być stosowane w sposób spełniający zarówno wymagania bezpieczeństwa w zakresie promieniowania, jak i jakości farmaceutycznej. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności w zakresie aseptyki. Ochrona radiologiczna Promieniowanie gamma związane z rozpadem radu-223 i jego produktami rozpadu umożliwia pomiar radioaktywności produktu leczniczego Xofigo i wykrycie skażenia za pomocą standardowych urządzeń.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie radiofarmaceutyków powoduje zagrożenie dla innych osób związane z zewnętrznym promieniowaniem lub skażeniem którego źródłem mogą być rozpryski moczu, kał, wymiociny itp. Dlatego należy podjąć środki ostrożności w zakresie ochrony radiologicznej zgodnie z przepisami krajowymi i lokalnymi. Należy zachować ostrożność podczas używania wyposażenia takiego jak pasy przy łóżku szpitalnym, które mogą mieć kontakt z płynami ustrojowymi. Chociaż rad-223 jest głównie emiterem promieniowania alfa, promieniowanie gamma i beta jest związane z rozpadem radu-223 i jego radioaktywnymi izotopami będącymi produktami rozpadu. Narażenie na zewnętrzne promieniowanie jonizujące związane z przygotowaniem dawek dla pacjentów jest znacznie niższe w porównaniu z innymi preparatami radiofarmaceutycznymi do celów terapeutycznych, ponieważ podana radioaktywność będzie zazwyczaj wynosić poniżej 8 MBq. Jednak zgodnie z zasadą ALARA (ang.

CHPL leku Xofigo, roztwór do wstrzykiwań, 1100 kbq/ml

Dane farmaceutyczne

As Low As Reasonably Achievable ) w celu minimalizacji narażenia na promieniowanie jonizujące zalecane jest ograniczenie czasu spędzanego w obszarach napromieniania do minimum, maksymalizacja odległości do źródeł promieniowania jonizującego i stosowanie odpowiedniego ekranowania. Wszelkie niewykorzystane resztki radiofarmaceutyku lub odpadki należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie materiały używane w związku z przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego Xofigo należy traktować jako odpady radioaktywne.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Chlorek strontu 89 SrCl2 POLATOM, 37,5 MBq/ml roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Strontu chlorek, 89 SrCl2 o stężeniu promieniotwórczym 37,5 MBq/ml. Stront-89 ma okres półtrwania 50,5 dnia i emituje promieniowanie beta o maksymalnej energii 1,492 MeV. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wskazaniem do stosowania Chlorku strontu 89 SrCl2 POLATOM jest leczenie bólu spowodowanego przerzutami nowotworowymi do kości. Najlepiej udokumentowane jest stosowanie chlorku strontu 89 SrCl2 w przypadkach osteoblastycznych lub mieszanych przerzutów raka gruczołu krokowego i raka sutka, lecz można go stosować również w przypadkach innych nowotworów powodujących osteoblastyczne (scyntygraficznie „gorące”) przerzuty do kości. Terapia chlorkiem strontu 89 SrCl2 powinna być poprzedzona badaniem scyntygraficznym układu kostnego. Najczęściej wskazaniem do terapii chlorkiem strontu 89 SrCl2 jest występowanie mnogich, rozsianych przerzutów nowotworowych u chorych poddawanych wcześniej terapii konwencjonalnej (chemioterapia, hormonoterapia, leczenie lekami przeciwbólowymi, w tym narkotycznymi), u których nie uzyskano odpowiedzi przeciwbólowej.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Chlorek strontu 89 SrCl2 POLATOM podawany jest pacjentowi w jednorazowej iniekcji dożylnej, najczęściej w dawce odpowiadającej aktywności 150 MBq, w objętości około 4 ml roztworu. Alternatywnie, u chorych ze znaczną nadwagą lub niedoborem wagi, można podać chlorek strontu 89 SrCl2 o aktywności 2 MBq/kg beztłuszczowej masy ciała. Tę aktywność zaleca się również do stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest wymagana hospitalizacja pacjenta. W przypadku nawracającego bólu dopuszcza się podanie kolejnej porcji radiofarmaceutyku po okresie nie krótszym niż 3 miesiące od podania poprzedniej dawki, aby zmniejszyć ryzyko kumulacji działania mielotoksycznego. Dalsze podawanie preparatu jest niewskazane u pacjentów, u których nie obserwowano odpowiedzi na poprzednią dawkę. Preparat nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci. Sposób przygotowania radiofarmaceutyku do podania – patrz punkt 12.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania bezwzględne Chlorku strontu 89 SrCl2 nie wolno stosować: U osób z nadwrażliwością na substancję aktywną lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu, U kobiet w potwierdzonej lub podejrzewanej ciąży lub gdy ciąża nie została wykluczona (patrz punkt 4.6), U kobiet karmiących piersią. Przeciwwskazania względne Obniżenie wartości morfologii krwi poniżej: Hb – 90 g/l, leukocytoza całkowita – 3,5 x 109/l, trombocytoza – 100 x 109/l stanowi względne przeciwwskazanie do stosowania chlorku strontu 89 SrCl2 ze względu na jego możliwe działanie mielotoksyczne. W szczególnych przypadkach można jednak rozważyć podanie chlorku strontu 89 SrCl2 u pacjentów z leukocytopenią > 2,4 x 109/l i (lub) trombocytopenią > 60 x 109/l, po wcześniejszym wykluczeniu zespołu przewlekłego rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC).

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Przeciwwskazania

Inne ograniczenia Upośledzenie czynności nerek może prowadzić do zmniejszenia wydalania chlorku strontu 89 SrCl2 przez nerki, zwiększonego narażenia całego ciała na promieniowanie, i zwiększonej mielotoksyczności 89 SrCl2. U chorych z niewydolnością nerek (kreatynina > 180 µ mol/l, GFR < 30 ml/min) należy odstąpić od podania chlorku strontu 89 SrCl2. Zaleca się również zmniejszenie podawanej aktywności chlorku strontu 89 SrCl2 o 50% u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min. Chlorku strontu 89 SrCl2 POLATOM nie należy stosować jako leczenia podstawowego w przypadkach przerzutów do kręgosłupa z bólem wywołanym uciskiem rdzenia kręgowego, kiedy konieczne może być szybko działające leczenie ani w przypadkach patologicznych złamań kości.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciąża, patrz punkt 4.6. W przypadku każdego pacjenta, ekspozycja na promieniowanie jonizujące musi być uzasadniona spodziewaną korzyścią wynikającą z zastosowania radiofarmaceutyku. Należy podać taką aktywność, aby dawka promieniowania była możliwie najmniejsza przy uzyskaniu zamierzonego efektu terapeutycznego. Produkty radiofarmaceutyczne mogą być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez osoby do tego upoważnione w wyznaczonych placówkach klinicznych, a ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przenoszenie i wydawanie podlegają regulacjom przepisów prawnych i stosownych zezwoleń wydawanych przez właściwe władze. Produkty radiofarmaceutyczne powinny być przygotowywane przez użytkownika w sposób spełniający wymagania dotyczące bezpieczeństwa pracy ze źródłami promieniowania jonizującego oraz farmaceutyczne wymagania jakościowe. Należy podjąć odpowiednie środki ostrożności w celu zapewnienia jałowości produktu.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania radiofarmaceutyku u pacjentów ze znacznie upośledzoną czynnością szpiku kostnego, szczególnie niską liczbą neutrofilów i płytek krwi, o ile potencjalne korzyści wynikające z leczenia nie przewyższają jego ryzyka. U chorych, u których występuje nietrzymanie moczu, należy przed podaniem radiofarmaceutyku założyć cewnik do pęcherza moczowego i utrzymywać go przez co najmniej 5 dni. Wydalany w tym czasie mocz zawiera substancje promieniotwórcze, dlatego pojemniki (worki) muszą być opróżniane z zachowaniem ostrożności. Wszelkie czynności higieniczne należy przeprowadzać w gumowych rękawicach, tak, aby nie dopuścić do kontaktu skóry z radioaktywnym moczem. U pacjentów leczonych Chlorkiem strontu 89 SrCl2 POLATOM zaleca się monitorowanie parametrów morfologii krwi. W przypadku wskazań do ponownego podania Chlorku strontu 89 SrCl2 POLATOM należy uważnie ocenić parametry morfologii po wcześniejszym leczeniu, aktualny poziom płytek krwi i inne wskaźniki uszkodzenia szpiku kostnego.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom leczonym wcześniej Chlorkiem strontu 89 SrCl2 POLATOM można podać cytostatyki jeżeli parametry morfologii krwi są stabilne i mieszczą się w zakresie wartości referencyjnych. Zaleca się zachować odstęp 12 tygodni pomiędzy stosowaniem obu metod leczenia. Podczas leczenia należy wziąć pod uwagę czas konieczny do rozwinięcia pełnego działania przeciwbólowego (około 10 – 20 dni po podaniu Chlorku strontu 89 SrCl2 POLATOM). Nie zaleca się zatem podawania Chlorku strontu 89 SrCl2 POLATOM pacjentom z krótkim oczekiwanym czasem przeżycia. Przed leczeniem należy zwrócić szczególną uwagę na ocenę stanu hematologicznego pacjenta, u którego, z tych samych wskazań, stosowano wcześniej rozległą teleradioterapię kości lub podano dożylnie inny izotop osteotropowy. Wymagane jest zapoznanie na piśmie pacjenta, jego rodziny i personelu medycznego z opisywaną metodą leczenia i koniecznymi środkami ostrożności. Użytkownicy powinni oprzeć się na załączonej Informacji dla Pacjenta.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji Preparaty wapnia mogą obniżyć gromadzenie strontu-89 w zmianach nowotworowych. Należy przerwać podawanie wapnia co najmniej 14 dni przed podaniem chlorku strontu 89SrCl2.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Chlorku strontu 89SrCl2 POLATOM nie wolno podawać kobietom w ciąży i karmiącym piersią. Jeżeli zachodzi konieczność podania Chlorku strontu 89SrCl2 POLATOM kobietom w wieku rozrodczym, konieczne jest upewnienie się, że kobieta nie jest w ciąży. Jeśli u kobiety nie wystąpiła miesiączka w przewidywanym terminie, należy uznać, że jest ona w ciąży do chwili, gdy nie zostanie ona wykluczona. Przed zastosowaniem Chlorku strontu 89SrCl2 POLATOM u matek karmiących piersią należy ocenić, czy możliwe jest odroczenie leczenia do czasu zakończenia przez matkę karmienia piersią. W przypadku konieczności zastosowania Chlorku strontu 89SrCl2 POLATOM u kobiet karmiących, należy zalecić całkowite zaprzestanie karmienia piersią.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Brak danych.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Za wczesny objaw niepożądany po podaniu chlorku strontu 89SrCl2 uznaje się przejściowe (trwające kilka dni) nasilenie dolegliwości bólowych występujące u niektórych pacjentów, zwykle w okresie pierwszych dni (najczęściej w ciągu 72 godzin). Objaw ten może wskazywać na dobrą odpowiedź na terapię. Dolegliwości te są zwykle łagodne i chorzy dobrze reagują na podanie środków przeciwbólowych. Późnym objawem niepożądanym podania chlorku strontu 89SrCl2 jest przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego. U chorych obserwuje się odwracalne zmniejszenie liczby trombocytów, średnio o 30% w ciągu 4 – 6 tygodni po terapii. Po upływie 3 – 6 miesięcy liczba trombocytów wraca z reguły do wartości wyjściowych, przy czym szybkość normalizacji liczby płytek krwi zależy od rozległości zmian nowotworowych w trakcie terapii. U części pacjentów obserwuje się jednak cięższą trombocytopenię związaną z postępem choroby.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Działania niepożądane

Ekspozycja na promieniowanie jonizujące może prowadzić do zwiększonej indukcji nowotworów, bądź też do powstania wad wrodzonych. We wszystkich przypadkach konieczne jest upewnienie się, że ryzyko związane z promieniowaniem jest mniejsze niż ryzyko związane z chorobą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Aktywność dawki produktu radiofarmaceutycznego podawanego pacjentom powinna być zawsze rozpatrywana w relacji do jego wartości diagnostycznych i terapeutycznych. Dla chlorku strontu 89SrCl2 nie są znane przypadki przedawkowania rozumianego jako podanie nadmiernej ilości substancji promieniotwórczej. Radiofarmaceutyk Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM należy do preparatów podawanych w warunkach ścisłej kontroli lekarskiej wyłącznie w zakładach medycyny nuklearnej, przez wykwalifikowany personel, dlatego ryzyko ewentualnego pomyłkowego podania jest niezwykle małe. W przypadku, gdy dojdzie do podania nadmiernej ilości substancji promieniotwórczej, ryzyko napromieniowania może być zredukowane dzięki przyśpieszonej eliminacji radiofarmaceutyku z ustroju poprzez przez podawanie większych ilości płynów, forsowanie diurezy i częste opróżnianie pęcherza moczowego.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: produkty radiofarmaceutyczne do paliatywnej terapii bólu, kod ATC: V10B X01 Stront-89 jest biologicznym analogiem wapnia, który szybko wbudowuje się do układu kostnego. Przeciętny zasięg promieniowania ß- emitowanego przez 89Sr w tkankach miękkich wynosi 2,4 cm.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym chlorek strontu 89SrCl2 jest szybko eliminowany z łożyska naczyniowego. Wychwyt i retencja chlorku strontu 89SrCl2 zależą od nasilenia i rozległości przerzutów nowotworowych do kości. Efektywny okres półtrwania 89Sr w prawidłowej tkance kostnej wynosi około 14 dni, natomiast w obrębie przerzutów nowotworowych jest zbliżony do fizycznego okresu półtrwania 89Sr. Dłuższa retencja 89Sr w zmianach przerzutowych pozwala na dostarczenie relatywnie większej dawki promieniowania do przerzutów niż szpiku kostnego. Ta część strontu-89, która nie została wychwycona przez przerzuty, jest usuwana z organizmu głównie z moczem, niewielka ilość z kałem.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wartość LD50 dla chlorku strontu wyznaczona u myszy wynosi 147,6 mg/kg m.c. Nie zaobserwowano immunizacji pacjentów.

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Strontu chlorek Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Brak danych. 6.3 Okres ważności 28 dni od daty atestacji. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w pomieszczeniu w temperaturze poniżej 25°C. Nie zamrażać. Przechowywać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi bezpieczeństwa pracy w narażeniu na promieniowanie jonizujące. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezpośrednim opakowaniem jest fiolka szklana o objętości 10 ml zamknięta gumowym korkiem i kapslem aluminiowym umieszczona w ołowianym pojemniku osłonowym. Fiolka zawiera objętość roztworu odpowiadającą aktywności wyznaczonej na dzień atestacji. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Produkt radiofarmaceutyczny jest dostarczany w porcjach o aktywności zgodnej z zamówieniem (aktywność wyznaczana jest na godz. 12:00 CET w dniu atestacji).

CHPL leku Chlorek strontu 89SrCl2 POLATOM, roztwór do wstrzykiwań, 37,5 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie radioaktywnych produktów leczniczych stwarza w stosunku do innych osób ryzyko ekspozycji na zewnętrzne promieniowanie jonizujące lub skażenie spowodowane plamami moczu, wymiotów itp. W kontakcie z promieniowaniem jonizującym należy przedsięwziąć wszelkie środki ostrożności zgodne z obowiązującymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub odpady materiałowe należy usunąć zgodnie z obowiązującymi przepisami.