CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne1 1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając folię zabezpieczającą. Nie wyjmować Mix2Vial z blistra. CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne2 2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z blistra systemu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki rozpuszczalnika i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki rozpuszczalnika. CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne3 3. Przytrzymując krawędź systemu Mix2Vial ostrożnie zdjąć blister pociągając go pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę aby zdjąć jedynie blister a nie cały zestaw Mix2Vial. CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne4 4. Przytrzymując mocno fiolkę z produktem leczniczym na czystej i gładkiej powierzchni odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem z systemem Mix2Vial i założyć przezroczystą część łącznika na korek fiolki z produktem. Naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie zostanie przeniesiony do fiolki z produktem leczniczym. CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne5 5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem leczniczym przyłączoną do systemu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę z rozpuszczalnikiem także przyłączoną do systemu Mix2Vial i ruchem przeciwnym do wskazówek zegara ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką systemu Mix2Vial usunąć. CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne6 6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką systemu Mix 2Vial. Nie wstrząsać. CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne7 7. Nabrać powietrza do pustej jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem leczniczym pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock systemu Mix2Vial zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem. Pobieranie i podawanie CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne8 8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok. CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne9 9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć system Mix2Vial od strzykawki ruchem przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Należy uważać, aby krew nie dostała się do strzykawki wypełnionej produktem. Może to spowodować reakcję czynników krzepnięcia znajdujących się w produkcie i powstania skrzepów fibryny, które mogą być podane pacjentowi. W przypadku jeżeli wymagane jest podanie więcej niż jednej fiolki produktu Beriplex, istnieje możliwość połączenia kilku fiolek w celu podania jako pojedynczej infuzji przez dostępny na rynku zestaw do podawania. Roztworu produktu leczniczego Beriplex nie wolno rozcieńczać. Roztwór po rekonstytucji powinien być podany dożylnie (nie szybciej niż 8 ml/min*). Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne*W badaniach klinicznych Beriplexu pacjenci ważący poniżej 70 kg mieli zalecane dawkowanie z maksymalną szybkością infuzji wynoszącą 0.12 ml/kg/min (poniżej 8 ml/min). CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Beriplex P/N 250, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Beriplex P/N 1000, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Beriplex jest dostępny jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, zawierający zespół protrombiny ludzkiej. Nominalnie zawiera następujące ilości (j.m.) ludzkich czynników krzepnięcia podane w tabeli poniżej: CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna| Nazwa składnika | Zawartość po rekonstytucji (j.m./ml) | Zawartośćw jednej fiolce Beriplex P/N 250 (j.m.) | Zawartośćw jednej fiolce Beriplex P/N 500 (j.m.) | Zawartość w jednej fiolce Beriplex P/N1000 (j.m.) | | Substancje czynne | | | | | | Ludzki II czynnik krzepnięcia krwi | 20 – 48 | 200 – 480 | 400 – 960 | 800 – 1920 | | Ludzki VII czynnikkrzepnięcia krwi | 10 – 25 | 100 – 250 | 200 -500 | 400 – 1000 | | Ludzki IX czynnik krzepnięcia krwi | 20 – 31 | 200 – 310 | 400 – 620 | 800 – 1240 | | Ludzki X czynnikkrzepnięcia krwi | 22 – 60 | 220 – 600 | 440 – 1200 | 880 – 2400 | | Pozostałe substancje czynne | | | | | | Białko C | 15 – 45 | 150 -450 | 300 – 900 | 600 – 1800 | | Białko S | 12 – 38 | 120 – 380 | 240 – 760 | 480 – 1520 |
CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaZawartość białka całkowitego po rekonstytucji wynosi 6 – 14 mg/ml w roztworze. Aktywność swoista czynnika IX wynosi 2,5 j.m. na mg białka całkowitego. Aktywność wszystkich czynników krzepnięcia jak również białka C i S (antygen) była badana zgodnie z aktualnymi międzynarodowymi standardami WHO. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Sód do 343 mg (ok 15 mmol) na 100 ml roztworu. Pełen wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub lekko zabarwiony proszek lub krucha, zestalona masa. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania – Leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień w nabytym niedoborze czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, takich jak niedobór wywołany stosowaniem leków z grupy antagonistów witaminy K oraz w przypadku przedawkowania antagonistów witaminy K, kiedy wymagane jest szybkie wyrównanie niedoborów. – Leczenie i profilaktyka okołooperacyjna krwawień we wrodzonych niedoborach któregokolwiek czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K, kiedy zastosowanie preparatu oczyszczonego, swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Poniżej podano tylko ogólne zasady dawkowania. Leczenie powinno być rozpoczęte pod kontrolą lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. Dawka i czas leczenia substytucyjnego zależy od wskazania do leczenia, stopnia zaawansowania choroby, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Wielkość dawki oraz częstość jej podawania powinny być obliczone dla każdego pacjenta indywidualnie. Odstępy między dawkami powinny być dostosowane do wartości okresu półtrwania poszczególnych czynników krzepnięcia należących do zespołu protrombiny (patrz punkt 5.2). Dawkę indywidualną określa się w oparciu o regularne oznaczanie aktywności w osoczu poszczególnych czynników krzepnięcia lub na podstawie wyników badań laboratoryjnych ogólnie określających działanie zespołu protrombiny (INR, wskaźnik Quicka) oraz poprzez ciągłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieW przypadku większych interwencji chirurgicznych konieczne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez wykonywanie badań układu krzepnięcia (oznaczanie aktywności poszczególnych czynników krzepnięcia i/lub badań określających ogólnie aktywność czynników krzepnięcia zespołu protrombiny). Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna krwawień podczas leczenia antagonistami witaminy K: Dawka produktu zależy od wartości wskaźnika INR oznaczonego przed rozpoczęciem leczenia oraz od wartości wskaźnika INR, którą pacjent ma uzyskać. Wskaźnik INR przed leczeniem powinien być mierzony w najkrótszym możliwym czasie przed podaniem leku, aby umożliwić obliczenie odpowiedniej dawki produktu leczniczego Beriplex. Poniższa tabela określa przybliżone dawki (ml/kg masy ciała rekonstytuowanego produktu oraz j.m. czynnika IX/kg masy ciała) tak, aby uzyskać normalizację wskaźnika INR (np. INR≤1,3) przy podanych różnych wyjściowych wartościach wskaźnika INR. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie| Wartość INR przed leczeniem | 2,0 – 3,9 | 4,0 – 6,0 | >6,0 | | Przybliżona dawka w ml/kg masy ciała | 1 | 1,4 | 2 | | Przybliżona dawka w j.m. (czynnik IX) na kilogram masy ciała | 25 | 35 | 50 | | | | |
CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieDawkowanie jest ustalane w oparciu o masę ciała, gdy nie przekracza ona 100 kg. W przypadku pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg maksymalna pojedyncza dawka (j.m. czynnika IX) nie powinna przekraczać 2500 j.m. dla wartości wskaźnika INR 2,0 – 3,9; 3500 j.m. dla wartości wskaźnika INR 4,0 – 6,0 oraz 5000 j.m. dla wartości wskaźnika INR >6.0. Normalizacja zaburzeń hemostazy spowodowanych stosowaniem antagonistów witaminy K jest zwykle osiągana w ciągu około 30 minut po wstrzyknięciu. Równoczesne podawanie witaminy K powinno być rozważone u pacjentów otrzymujących Beriplex w celu pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K, gdyż zazwyczaj efekt działania witaminy K jest osiągany po 4-6 godzinach. Powtarzane dawkowanie Beriplexu u pacjentów wymagających pilnego odwrócenia działania antagonistów witaminy K nie jest wsparte badaniami klinicznymi i związku z tym nie jest zalecane Zalecenia te podano w oparciu o badania kliniczne na ograniczonej liczbie osobników. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieKonieczne jest monitorowanie wartości wskaźnika INR podczas leczenia ponieważ skuteczność i czas działania mogą się różnić u poszczególnych pacjentów. Krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna u pacjentów we wrodzonych niedoborach któregokolwiek czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K, kiedy zastosowanie preparatu swoistego czynnika krzepnięcia nie jest możliwe Wyliczenie wymaganej dawki koncentratu czynników krzepnięcia zespołu protrombiny zostało ustalone w oparciu o badania kliniczne: 1 j.m. czynnika IX na kg masy ciała powoduje spodziewany wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,3% (0,013 j.m./ml) w stosunku do normy, 1 j.m. czynnika VII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VII w osoczu o 1,7% w stosunku do normy (0,017 j.m./ml), 1 j.m. czynnika II na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika II w osoczu o 1,9% w stosunku do normy (0,019 j.m./ml), 1 j.m. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanieczynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika X w osoczu o 1,9% w stosunku do normy (0,019 j.m./ml). Dawka poszczególnego czynnika krzepnięcia wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), zgodnych z obowiązującym standardem dla każdego czynnika krzepnięcia zatwierdzonym przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aktywność czynnika krzepnięcia w osoczu jest wyrażana procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (zgodnie z międzynarodowym standardem dla konkretnego czynnika krzepnięcia w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika krzepnięcia jest równa aktywności tego czynnika zawartego w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego. Na przykład, obliczenie wymaganej dawki czynnika X opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 j.m. czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność osoczowego czynnika X o 0,019 j.m./ml. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieWymagane dawkowanie obliczane jest przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała [kg] x pożądany wzrost aktywności czynnika X [j.m./ml] x 53 gdzie 53 (ml/kg) jest odwrotnością szacowanej wartości odzysku. Należy zauważyć, że obliczenia te są oparte na danych dotyczących pacjentów otrzymujących antagonistów witaminy K. Obliczenia oparte na danych dotyczących zdrowych osób dostarczyłyby niższej wartości wymaganej dawki. Jeśli indywidualna wartość odzysku jest znana powinna być używana do obliczeń. Dane dotyczące produktu są dostępne na podstawie badań klinicznych prowadzonych na zdrowych ochotnikach (N=15), w odwróceniu działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych dużych krwawień lub profilaktyki krwawień okołooperacyjnych (N=98, N=43) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Beriplex u dzieci i młodzieży nie została do tej pory ustalona w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4) Osoby starsze Dawkowanie i sposób podawania u ludzi starszych (> 65 roku życia) są zgodne z ogólnymi zaleceniami. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieSposób podawania Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Roztwór po rekonstytucji należy podać dożylnie (nie szybciej niż 8 ml/min*). Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący. *W badaniach klinicznych Beriplexu pacjenci ważący poniżej 70 kg mieli zalecane dawkowanie z maksymalną szybkością infuzji wynoszącą 0.12 ml/kg/min (poniżej 8 ml/min). CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W przypadku rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego produkty zawierające kompleks protrombiny można stosować dopiero po zakończeniu fazy nadkrzepliwości. Znane są incydenty małopłytkowości indukowanej heparyną. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wskazana jest konsultacja z lekarzem specjalizującym się w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. U pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (np. wywołanych leczeniem antagonistami witaminy K) Beriplex powinien być użyty w przypadku, kiedy konieczne jest szybkie wyrównanie niedoborów czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, takich jak duże krwawienia lub pilny zabieg operacyjny. W innych przypadkach zredukowanie dawki leków antagonistów witaminy K i/lub podanie witaminy K jest wystarczające. U pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów witaminy K może występować stan nadkrzepliwości, podanie ludzkich czynników krzepnięcia zespołu protrombiny może ten stan zaostrzyć. U pacjentów z wrodzonym niedoborem któregokolwiek czynnika krzepnięcia z grupy zależnych od witaminy K, swoisty czynnik krzepnięcia powinien być zastosowany, o ile jest dostępny. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lub typu anafilaktycznego, podawanie produktu Beriplex powinno być natychmiast przerwane (zaprzestanie wstrzykniecia) i powinno być rozpoczęte odpowiednie leczenie. Działania lecznicze zależą od rodzaju i stopnia ciężkości działania niepożądanego. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych dotyczących leczenia wstrząsu. Istnieje ryzyko wystąpienia zakrzepicy lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zarówno u pacjentów z nabytymi jak i wrodzonymi niedoborami, leczonymi ludzkimi czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny szczególnie powtarzanymi dawkami. Ryzyko to może być większe u chorych leczonych w izolowanym niedoborze czynnika VII, podczas gdy pozostałe zależne od witaminy K czynniki krzepnięcia, z dłuższymi okresami półtrwania, mogą skumulować się do poziomu wyższego niż normalny. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci podczas leczenia ludzkimi czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny powinni być pod wnikliwą obserwacją w kierunku wystąpienia objawów rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub zakrzepicy. Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy zachować ostrożność, gdy Beriplex jest stosowany u pacjentów z chorobą wieńcową lub zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u pacjentów z chorobami wątroby, w postępowaniu przed i pooperacyjnym, u noworodków oraz u pacjentów z podwyższonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub równoczesny niedobór inhibitora. W każdej z tych sytuacji należy rozważyć korzyści płynące z terapii Beriplex wobec ryzyka wystąpienia wymienionych powikłań. U pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym może zachodzić konieczność uzupełnienia czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny, jednak preparat czynników krzepnięcia można zastosować dopiero po zakończeniu fazy nadkrzepliwości (np. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościpoprzez leczenie choroby podstawowej, trwałej normalizacji poziomu antytrombiny III). Odwracanie działania antagonistów witaminy K naraża pacjentów na ryzyko zatorowo – zakrzepowe wynikające z choroby zasadniczej. Powrót do leczenia przeciwzakrzepowego powinien być dokładnie rozważony w możliwie najkrótszym czasie. Wśród działań niepożądanych może wystąpić zależna od heparyny małopłytkowość typu II (HIT Typ II), ze zmniejszeniem liczby płytek poniżej 50% wartości wyjściowej i/lub wystąpieniem nowych lub niewyjaśnionych powikłań zatorowo-zakrzepowych podczas terapii heparyną. Początek typowo po 4- 14 dniach od podania heparyny, choć może pojawić się w ciągu 10 godzin u pacjentów niedawno leczonych heparyną (do 100 dni wstecz). Zespół nefrotyczny został odnotowany w pojedynczych przypadkach po próbie indukcji immunotolerancji u pacjentów z hemofilią typu B, inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościNie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Beriplex w przypadku krwawień okołoporodowych z powodu niedoboru witaminy K u noworodków. Beriplex zawiera do 343 mg sodu (około 15 mmol) w 100 ml. Ilość tę należy uwzględnić w przypadku pacjentów będących na kontrolowanej diecie sodowej. Bezpieczeństwo przeciwwirusowe Do standardowych metod zapobiegania zakażeniom związanym z użyciem produktów przygotowanych na bazie krwi lub osocza ludzkiego należą selekcja dawców, skriningowe badanie dawców poszczególnych donacji oraz puli zbiorczej osocza na obecność swoistych markerów zakażeń oraz wdrażanie w procesie wytwarzania skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tych zabezpieczeń stosowanie preparatów przygotowanych na bazie krwi lub osocza ludzkiego nie wyklucza całkowicie możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych wirusów i innych patogenów. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościMetody uważane za skuteczne dotyczą wirusów otoczkowych takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz bezotoczkowego wirusa wirusowego zapalenia wątroby typu A i parwowirusa B19. Zaleca się rozważenie zastosowania odpowiedniego szczepienia (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B), jeżeli pacjent regularnie/wielokrotnie przyjmuje produkty kompleksu protrombiny otrzymywane z ludzkiego osocza. Zdecydowanie zaleca się przy każdym podaniu produktu Beriplex odnotowanie w dokumentacji medycznej nazwy i numeru serii produktu w celu umożliwienia powiązania numeru serii produktu z pacjentem. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Czynniki krzepnięcia zespołu protrombiny neutralizują efekt leczenia antagonistami witaminy K, nie są natomiast znane interakcje z innymi produktami leczniczymi. W przypadku oznaczania testów krzepnięcia wrażliwych na obecność heparyny, u pacjentów otrzymujących wysokie dawki czynników krzepnięcia zespołu protrombiny, w otrzymanych wynikach testów należy uwzględnić dawkę heparyny zawartą w produkcie. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciąże i laktację Ciąża i karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania ludzkiego kompleksu protrombiny podczas ciąży i karmienia piersią nie zostało ustalone. Dotychczasowe wyniki badań na zwierzętach są niewystarczające do oceny wpływu stosowania preparatu na rozrodczość, rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około i poporodowy. Dlatego też, u kobiet w okresie ciąży lub karmienia piersią ludzki kompleks protrombiny należy stosować tylko w uzasadnionych przypadkach Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reakcje alergiczne lub typu anafilaktycznego były obserwowane niezbyt często, z ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi, włącznie (patrz punkt 4.4). Terapia zastępcza może prowadzić do wytworzenia krążących przeciwciał hamujących jeden lub kilka czynników kompleksu ludzkiej protrombiny. Efektem pojawienia się tych inhibitorów jest słaba odpowiedź na leczenie. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii w celu uzyskania zaleceń dotyczących postępowania. Reakcje anafilaktyczne były obserwowane u pacjentów z przeciwciałami przeciw czynnikom zawartym w Beriplexie. Często obserwowano podwyższenie temperatury ciała. Istnieje ryzyko rozwinięcia się epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu ludzkiego kompleksu protrombiny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu Beriplex Poniżej przedstawiono działania niepożądane odnotowane na podstawie badań klinicznych, po wprowadzeniu produktu na rynek jak i w literaturze naukowej. Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania oparta na podstawie badań klinicznych przedstawia się w następujący sposób: bardzo często:( ≥ 1/10); często: (≥ 1/100 do< 1/10); niezbyt często:( ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko:( ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko:( < 1/10 000) lub nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość | | Zaburzenia układu naczyniowegoi inne SOC | Zaburzenia zakrzepowo –zatorowe* | Często | | Zaburzenia krwi i układu limfatycznego | Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego | Nie znana | | Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne | Niezbyt często | | Reakcje anafilaktyczne z wstrząsem włącznie | Nie znana | | Rozwój przeciwciał | Nie znana | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania leku | Wzrost temperatury ciała | Często |
CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane* Z przypadkami śmierci włącznie Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących stosowania produktu Beriplex u dzieci i młodzieży. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych : Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W celu uniknięcia przedawkowania wskazana jest regularna kontrola czynników krzepnięcia. Podawanie dużych dawek koncentratu czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (przedawkowanie) może być powikłane zawałem mięśnia sercowego, rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym, zakrzepicą żylną oraz z zatorem tętnicy płucnej. W przypadku przedawkowania ryzyko wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego znacznie się zwiększa u pacjentów o podwyższonym ryzyku takich powikłań. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, czynniki krzepnięcia krwi II, VII, IX i X w połączeniu Kod ATC: B02B D01 Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie z udziałem witaminy K, są powszechnie nazywane czynnikami krzepnięcia zespołu protrombiny. Poza czynnikami krzepnięcia produkt Beriplex zawiera inhibitory zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia białko C i białko S. Czynnik VII jest zymogenem aktywnej proteazy serynowej czynnika VIIa, który doprowadza do aktywacji zewnątrzpochodnego toru krzepnięcia. Kompleks tromboplastyna tkankowa – czynnik VIIa aktywuje czynniki krzepnięcia IX i X, czego efektem jest powstanie czynników IXa i Xa. W wyniku dalszej aktywacji kaskady krzepnięcia protrombina (czynnik II) przechodzi w formę aktywną i przekształcana jest w trombinę. Poprzez działanie trombiny, fibrynogen zostaje przekształcony w fibrynę, co doprowadza do uformowania się skrzepu. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamicznePrawidłowe wytwarzanie trombiny jest także niezwykle ważne dla prawidłowej funkcji płytek w hemostazie pierwotnej. Izolowany ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do ograniczenia powstawania trombiny i skłonności do krwawienia spowodowanej upośledzonym powstawaniem fibryny i zaburzeniem pierwotnej hemostazy. Izolowany niedobór czynnika IX jest jednym z rodzajów hemofilii (hemofilia B). Izolowany niedobór czynnika II i czynnika X występuje bardzo rzadko, ale jest przyczyną bardzo poważnych krwawień, podobnych do tych w przebiegu klasycznej hemofilii. Pozostałe składniki, inhibitory krzepnięcia białko C i białko S, są także syntetyzowane w wątrobie. Biologiczna aktywność białka C jest wymuszona przez kofaktor białko S. Aktywowane białko C hamuje proces krzepnięcia poprzez inaktywację czynnika Va i VIIIa. Białko S jako kofaktor białka C wspomaga proces hamowania krzepnięcia. Niedobór białka C związany jest ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczneObjawy nabytego niedoboru zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia pojawiają się podczas leczenia antagonistami witaminy K. W przypadku ciężkiego niedoboru, pojawia się skłonność do ciężkich krwawień, szczególnie do przestrzeni zaotrzewnowej lub w postaci krwawień domózgowych, rzadziej w postaci wylewów do mięśni lub stawów. Ciężka postać niewydolności wątroby także objawia się znaczącym obniżeniem poziomów zależnych od witaminy K czynników krzepnięcia, przejawiającym się klinicznie tendencją do krwawień, nie mniej jest to często zespół równolegle przebiegającego wykrzepiania śródnaczyniowego o małym nasileniu, niskiego poziomu płytek krwi, niedoboru inhibitorów krzepnięcia oraz zaburzeń procesu fibrynolizy. Podanie ludzkich czynników krzepnięcia zespołu protrombiny prowadzi do podwyższenia stężenia w osoczu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i może chwilowo wyrównać zaburzenia procesu krzepnięcia u pacjentów z niedoborem jednego lub kilku czynników krzepnięcia. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne i odzysk in-vivo były uzyskane z badań prowadzonych ze zdrowymi ochotnikami (N=15) i z dwóch badań nad odwracaniem działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych dużych krwawień lub w profilaktyce krwawień okołooperacyjnych(N=98, N=43). Badanie na zdrowych ochotnikach: 15 zdrowych ochotników otrzymywało 50 j.m./kg produktu leczniczego Beriplex. IVR oznacza wzrost mierzalnego poziomu czynnika w osoczu (j.m./ml) jakiego można oczekiwać po infuzji czynników (j.m./kg) podawanych jako dawka produktu Beriplex. Przyrosty IVR dla czynników II, VII, IX, X i Bałek C i S były ocenione. Maksymalne poziomy wszystkich czynników pojawiały się w przedziale 3 godzin. Średni zakres przyrostów IVR wynosił od 0,016 jednostek/ml dla czynnika IX do 0,028 dla Białka C. Mediana okresów półtrwania w osoczu oraz przyrosty IVR zostały przedstawione poniżej: CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Parametr | Mediana okresu półtrwania w osoczu (zakres)/godziny | Przyrost IVR (j.m./ml na j.m./kg m.c.) | | | Średnia geometryczna | 90 % CI† | | Czynnik II | 60 (25 – 135) | 0,022 | (0,020 – 0,023) | | Czynnik VII | 4 (2 – 9) | 0,024 | (0,023 – 0,026) | | Czynnik IX | 17 (10 – 127) * | 0,016 | (0,014 – 0,018) | | Czynnik X | 31 (17 – 44) | 0,021 | (0,020 – 0,023) | | Czynnik C | 47 (9 – 122) * | 0,028 | (0,027 – 0,030) | | Czynnik S | 49 (33 – 83) * | 0,020 | (0,018 – 0,021) |
CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne† przedział ufności * końcowy okres półtrwania, model dwukompartmentowy Beriplex jest dystrybuowany i metabolizowany w ustroju w ten sam sposób jak endogenne czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X. Podanie dożylne oznacza, że dostępność preparatu jest natychmiastowa; dostępność biologiczna jest proporcjonalna do podanej dawki. Badanie odwracania działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych dużych krwawień: Średnia odzysku in –vivo została obliczona u 98 osób otrzymujących Beriplex w leczeniu krwawień podczas leczenia antagonistami witaminy K. Zakres przyrostowego IVR wynosił pomiędzy 0,016 j.m./ml dla czynnika VII i 0,019 j.m./ml dla białka C. Badanie odwracania działania antagonistów witaminy K w leczeniu ostrych, dużych krwawień lub profilaktyki krwawień okołooperacyjnych: Średnia odzysku in –vivo została obliczona u 43 osób otrzymujących Beriplex w leczeniu krwawień lub profilaktyce krwawień okołooperacyjnych w czasie podawania antagonistów witaminy K. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczneDożylne podawanie 1 j.m./kg produktu leczniczego Beriplex spowodowało wzrost poziomu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w osoczu w zakresie od 0,013 do 0,023 j.m./ml. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Beriplex jako substancję czynną zawiera czynniki krzepnięcia zespołu protrombiny (czynniki II, VII, IX i X). Są one otrzymywane z ludzkiego osocza i działają w ten sam sposób jak czynniki endogenne występujące w ludzkim osoczu. Badania nad toksycznością pojedynczej dawki pasteryzowanego lecz nienanofiltrowanego produktu wykazały umiarkowane działanie toksyczne u myszy po podaniu 200 j.m./kg, najwyższej testowanej dawki. Pojedyncza dawka do 100 j.m./kg w infuzji dożylnej pasteryzowanego i nanofiltrowanego produktu była tolerowana u szczurów. Badania przedkliniczne z podawaniem wielokrotnym dawek (przewlekła toksyczność, kancerogenność, wpływ na reprodukcję) nie mogą być przeprowadzone w standardowym modelu zwierzęcym z powodu powstawania przeciwciał po podaniu heterogennych ludzkich białek. Zbadanie miejscowej tolerancji po podaniu dożylnym produktu Beriplex było przeprowadzone na królikach. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania nad antygenowością przeprowadzone na królikach nie wykazały powstawania nowych determinant antygenowych wywołanych procesem pasteryzacji. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Heparyna Albumina ludzka Ludzka Antytrombina III Sodu chlorek Sodu cytrynian HCl lub NaOH (w małych ilościach do ustalenia pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna produktu gotowego została wykazana przez 24 godziny w temperaturze pokojowej (maksymalnie 25ºC). Jednak z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zużyty natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Nie zamrażać! Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Beriplex P/N 250: Proszek: fiolka z proszkiem ze szkła bezbarwnego(typ II), zamknięta korkiem (z gumy bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. Rozpuszczalnik: 10ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła bezbarwnego (typ I), zamkniętej korkiem (z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. 1 system transferowy 20/20 z filtrem. Beriplex P/N 500: Proszek: fiolka z proszkiem ze szkła bezbarwnego(typ II), zamknięta korkiem (z gumy bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. Rozpuszczalnik: 20ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła bezbarwnego (typ I), zamkniętej korkiem (z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. 1 system transferowy 20/20 z filtrem. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneBeriplex P/N 1000: Proszek: fiolka z proszkiem ze szkła bezbarwnego (typ II), zamknięta korkiem (z gumy bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. Rozpuszczalnik: 40ml wody do wstrzykiwań w fiolce ze szkła bezbarwnego (typ I), zamkniętej korkiem (z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej), aluminiową uszczelką oraz plastikowym wieczkiem typu flip-off. 1 system transferowy 20/20 z filtrem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Dawkowanie Instrukcje ogólne – Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu/pobraniu roztworu po rekonstytucji (patrz niżej), przed jego podaniem, należy sprawdzić, czy nie zawiera on widocznych gołym okiem cząstek lub odbarwień. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających osad lub cząstki. – Rekonstytucja i pobranie z fiolki należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneRekonstytucja Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, czy wieczka fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem są usunięte, przetrzeć gumowe korki płynem antyseptycznym oraz pozwolić by korki wyschły przed otwarciem opakowania Mix2Vial. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne1 1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając folię zabezpieczającą. Nie wyjmować Mix2Vial z blistra. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne2 2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z blistra systemu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki rozpuszczalnika i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki rozpuszczalnika. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne3 3. Przytrzymując krawędź systemu Mix2Vial ostrożnie zdjąć blister pociągając go pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę aby zdjąć jedynie blister a nie cały zestaw Mix2Vial. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne4 4. Przytrzymując mocno fiolkę z produktem leczniczym na czystej i gładkiej powierzchni odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem z systemem Mix2Vial i założyć przezroczystą część łącznika na korek fiolki z produktem. Naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie zostanie przeniesiony do fiolki z produktem leczniczym. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne5 5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem leczniczym przyłączoną do systemu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę z rozpuszczalnikiem także przyłączoną do systemu Mix2Vial i ruchem przeciwnym do wskazówek zegara ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką systemu Mix2Vial usunąć. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne6 6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką systemu Mix 2Vial. Nie wstrząsać. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne7 7. Nabrać powietrza do pustej jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem leczniczym pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock systemu Mix2Vial zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem. Pobieranie i podawanie CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne8 8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne9 9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć system Mix2Vial od strzykawki ruchem przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Należy uważać, aby krew nie dostała się do strzykawki wypełnionej produktem. Może to spowodować reakcję czynników krzepnięcia znajdujących się w produkcie i powstania skrzepów fibryny, które mogą być podane pacjentowi. W przypadku jeżeli wymagane jest podanie więcej niż jednej fiolki produktu Beriplex, istnieje możliwość połączenia kilku fiolek w celu podania jako pojedynczej infuzji przez dostępny na rynku zestaw do podawania. Roztworu produktu leczniczego Beriplex nie wolno rozcieńczać. Roztwór po rekonstytucji powinien być podany dożylnie (nie szybciej niż 8 ml/min*). Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Beriplex P/N 500, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne*W badaniach klinicznych Beriplexu pacjenci ważący poniżej 70 kg mieli zalecane dawkowanie z maksymalną szybkością infuzji wynoszącą 0.12 ml/kg/min (poniżej 8 ml/min). CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prothromplex Total NF, 600 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: zespół protrombiny ludzkiej Prothromplex Total NF jest proszkiem do sporządzania roztworu do podawania dożylnego. Każda fiolka zawiera nominalnie podaną poniżej liczbę jednostek międzynarodowych (j.m.) ludzkich czynników krzepnięcia. Zawartość w fiolce Ludzki czynnik krzepnięcia II: 450 – 850 j.m. (22,5 – 42,5 j.m./ml po rekonstytucji w 20 ml jałowej wody do wstrzykiwań) Ludzki czynnik krzepnięcia VII: 500 j.m. (25 j.m./ml) Ludzki czynnik krzepnięcia IX: 600 j.m. (30 j.m./ml) Ludzki czynnik krzepnięcia X: 600 j.m. (30 j.m./ml) Całkowita zawartość białka w fiolce wynosi 300 – 750 mg. Aktywność swoista produktu, wyrażona aktywnością czynnika IX, wynosi co najmniej 0,6 j.m./mg. Każda fiolka zawiera co najmniej 400 j.m. białka C, współoczyszczonego z czynnikami krzepnięcia krwi. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaAktywność (j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania, opisanego w Farmakopei Europejskiej, skalibrowanego wobec międzynarodowego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla koncentratów czynnika IX. Aktywność (j.m.) czynnika II, czynnika VII i czynnika X oznaczana jest metodą chromogenną, opisaną w Farmakopei Europejskiej, skalibrowaną wobec międzynarodowych wzorców Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla koncentratów czynnika II, czynnika VII i czynnika X. Aktywność (j.m.) białka C oznaczana jest metodą chromogenną, opisaną w Farmakopei Europejskiej, skalibrowaną wobec międzynarodowego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla koncentratów białka C. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Prothromplex Total NF zawiera 81,7 mg sodu na fiolkę. Ponadto każda fiolka zawiera heparynę sodową (maks. 0,5 j.m./j.m. czynnika IX). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPOSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań. Proszek: Biała lub lekko żółtawa, liofilizowana, krucha lub zestalona sucha substancja. Rozpuszczalnik: Jałowa woda do wstrzykiwań. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,5 do 7,5 a osmolalność nie mniej niż 240 mosm/kg. Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie krwawień lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych w nabytym niedoborze czynników zespołu protrombiny, tj. spowodowanym przez leczenie antagonistami witaminy K lub ich przedawkowaniem, w przypadku gdy konieczne jest szybkie wyrównanie tego niedoboru. Leczenie krwotoków lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych we wrodzonym niedoborze czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, gdy produkty pojedynczych oczyszczonych czynników nie są dostępne. Prothromplex Total NF jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dane pediatryczne są niewystarczające, aby zalecać podawanie Prothromplex Total NF u dzieci. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Poniżej podano jedynie ogólne zalecenia dotyczące dawkowania. Szczegółowe zalecenia podano dla leczenia krwawienia oraz profilaktyki okołooperacyjnej krwawienia w trakcie leczenia antagonistami witaminy K. Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia zaburzenia krzepnięcia, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Dawkę i częstość podawania należy obliczać indywidualnie dla każdego pacjenta. Odstępy pomiędzy dawkami muszą być ustalane z uwzględnieniem różnych okresów półtrwania poszczególnych czynników zespołu protrombiny (patrz punkt 5.2). Wyznaczenie indywidualnego dawkowania, zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta, możliwe jest jedynie podczas regularnego monitorowania poziomów właściwych czynników krzepnięcia w osoczu pacjenta lub regularnego oznaczania poziomów danych czynników krzepnięcia lub też dzięki testom oceniającym ogółem poziom wszystkich czynników zespołu protrombiny (np. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dawkowaniewskaźnik Quicka, czas protrombinowy, INR) oraz stałemu monitorowaniu stanu klinicznego pacjenta. W przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego za pomocą testów krzepnięcia (oznaczanie czynników krzepnięcia i (lub) testów oceniających ogółem poziom wszystkich czynników zespołu protrombiny). Krwawienia lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych podczas leczenia antagonistami witaminy K: W ciężkich krwotokach lub przed zabiegami chirurgicznymi z wysokim ryzykiem krwawienia należy dążyć do normalizacji wskaźników krzepnięcia (wskaźnik Quicka 100%, INR 1,0). Ma tu zastosowanie praktyczna zasada, że 1 j.m. czynnika IX/kg masy ciała podnosi wartość wskaźnika Quicka o około 1%. Jeśli podawanie produktu Prothromplex Total NF oparte jest na pomiarze INR, dawka będzie zależeć od INR przed rozpoczęciem leczenia i od pożądanego INR. Zgodnie z rekomendacją podaną w publikacji Makris et al. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dawkowanie2001, należy przestrzegać podanych w poniższej tabeli zaleceń dawkowania. Dawkowanie produktu Prothromplex TOTAL NF zgodnie z wyjściowym pomiarem INR INR 2,0–3,9: 25 j.m./kg (j.m. odnosi się do czynnika IX) INR 4,0–6,0: 35 j.m./kg INR >6,0: 50 j.m./kg Normalizacja zaburzenia hemostazy indukowanej antagonistami witaminy K utrzymuje się przez około 6-8 godzin. Jednakże, działanie witaminy K podanej równocześnie osiągane jest zwykle w czasie 4-6 godzin. Tak więc, powtórne podanie zespołu protrombiny ludzkiej nie jest zwykle konieczne, w przypadku podania witaminy K. Ponieważ zalecenia te mają charakter empiryczny, a odzysk i czas utrzymywania się efektu działania mogą się różnić, monitorowanie INR podczas leczenia jest obowiązkowe. Krwawienia lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych we wrodzonym niedoborze któregokolwiek z czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, gdy koncentrat specyficznego czynnika nie jest dostępny: Wymagana do leczenia dawka obliczana jest na podstawie danych empirycznych, wskazujących, że około 1 j.m. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dawkowanieczynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o około 0,015 j.m./ml; i 1 j.m. czynnika VII na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika VII w osoczu o około 0,024 j.m./ml. Jedna j.m. czynnika II lub X na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika II lub X w osoczu o około 0,021 j.m./ml. Dawka danego czynnika wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla każdego czynnika krzepnięcia. Aktywność danego czynnika krzepnięcia w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego) albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla danego czynnika krzepnięcia). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika krzepnięcia jest równoważna zawartości w 1 mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. DawkowanieDla przykładu, obliczenie wymaganej do leczenia dawki czynnika X opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika X w osoczu o około 0,017 j.m./ml. Wymagana dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika X (j.m./ml) x 60 gdzie 60 (ml/kg) jest odwrotnością szacowanej wartości odzysku. Jeśli znana jest indywidualna wartość odzysku, to należy użyć jej do obliczeń. Maksymalna pojedyncza dawka: W celu korekty INR nie ma konieczności przekraczania dawki 50 j.m./kg. Jeśli nasilenie krwawienia wymaga wyższych dawek, lekarz prowadzący powinien ocenić stosunek ryzyka do korzyści. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Prothromplex Total NF u dzieci i młodzieży. Sposób podawania: Podanie dożylne. Produkt należy podawać powoli dożylnie. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. DawkowanieZaleca się, aby szybkość podawania nie przekraczała 2 ml na minutę (60 j.m./min). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Należy zasięgnąć porady specjalisty posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. U pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (np. wywołanym leczeniem antagonistami witaminy K) Prothromplex Total NF należy stosować jedynie, gdy konieczne jest nagłe skorygowanie poziomu czynników zespołu protrombiny, w przypadkach takich jak silne krwawienie lub nagły zabieg chirurgiczny. W innych przypadkach, zmniejszenie dawki antagonisty witaminy K i (lub) podanie witaminy K jest zazwyczaj wystarczające. Pacjenci przyjmujący antagonistę witaminy K mogą w rzeczywistości cierpieć na stan zwiększonej krzepliwości krwi i podanie ludzkich czynników zespołu protrombiny może ten stan nasilić. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościWe wrodzonym niedoborze któregokolwiek z czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K należy stosować produkt swoistego czynnika krzepnięcia, jeżeli jest dostępny. Podczas stosowania produktu Prothromplex Total NF odnotowano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i wstrząsu anafilaktycznego. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lub reakcji typu anafilaktycznego należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie/infuzję. W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe zasady leczenia wstrząsu. Zakrzepica, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), fibrynoliza Podczas leczenia pacjentów z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia, koncentratami ludzkich czynników zespołu protrombiny, w tym Prothromplex Total NF, istnieje ryzyko zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), zwłaszcza podczas podawania wielokrotnego. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościPodczas stosowania produktu Prothromplex Total NF odnotowywano incydenty zakrzepowo-zatorowe naczyń tętniczych i żylnych, w tym zawał mięśnia sercowego, incydent mózgowo-naczyniowy (np. udar), zator tętnicy płucnej, a także DIC. Ryzyko to może być większe podczas leczenia wybiórczego niedoboru czynnika VII, ponieważ inne czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K, z dłuższymi okresami półtrwania, mogą ulegać akumulacji do poziomów znacząco przekraczających normę. Pacjentów przyjmujących koncentraty czynników zespołu protrombiny należy uważnie obserwować w kierunku oznak i objawów wykrzepiania wewnątrz naczyniowego lub zakrzepicy. Z uwagi na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy prowadzić ścisłe monitorowanie zwłaszcza podczas podawania koncentratów ludzkich czynników zespołu protrombiny: pacjentom z chorobą wieńcową w wywiadzie, pacjentom z chorobami wątroby, pacjentom w okresie przed- i pooperacyjnym, noworodkom lub, innym pacjentom z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościW każdym z wymienionych przypadków należy rozważyć potencjalne korzyści leczenia i ryzyko powikłań. Bezpieczeństwo przeciwwirusowe Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym ze zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku obecności swoistych markerów zakażenia oraz włączenie do procesu wytwarzania etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak HIV, HBV, HCV, a także bezotoczkowego wirusa HAV. Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościZakażenie parwowirusem B19 może mieć poważne skutki u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) oraz u pacjentów z niedoborami odporności lub nasiloną erytropoezą (np. z niedokrwistością hemolityczną). U pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie produkty wytwarzane z ludzkiego osocza lub krwi należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B). Sód Produkt leczniczy zawiera 81,7 mg sodu na fiolkę lub 0,14 mg sodu na 1 jednostkę międzynarodową (j.m.), co odpowiada 4,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Heparyna Heparyna może wywoływać reakcje alergiczne i obniżać liczbę komórek krwi, co może wpłynąć na układ krzepnięcia krwi. Pacjenci, u których wcześniej wystąpiły reakcje alergiczne wywołane heparyną, powinni unikać stosowania leków zawierających heparynę. Dzieci i młodzież Nie ma wystarczających danych, aby zalecać podawanie Prothromplex Total NF u dzieci. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty zespołu protrombiny ludzkiej neutralizują skutki leczenia antag onistami witaminy K. Nie przeprowadzano badań interakcji. Wpływ na wyniki badań biologicznych Wykonując testy krzepnięcia, które są wrażliwe na heparynę, u pacjentów otrzymujących duże dawki zespołu protrombiny ludzkiej, należy brać pod uwagę zawartość heparyny w podawanym produkcie. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Wpływ produktu Prothromplex Total NF na płodność nie został oceniony w kontrolowanych badaniach klinicznych. Bezpieczeństwo stosowania zespołu protrombiny ludzkiej u kobiet w ciąży i w okresie laktacji nie zostało ustalone. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania Prothromplex Total NF u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Badania na zwierzętach nie pozwalają na ocenę wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój dziecka po urodzeniu. Dlatego też Prothromplex Total NF powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie laktacji wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Informacja o ryzyku zakażenia kobiet w ciąży parwowirusem B19, patrz punkt 4.4. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Prothromplex Total NF na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Leczenie zastępcze koncentratami zespołu protrombiny ludzkiej, w tym Prothromplex Total NF, mające na celu uzupełnienie niedoborów czynników, może prowadzić do wytworzenia krążących inhibitorów jednego lub więcej czynników krzepnięcia. Pojawienie się tych inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. Po podaniu zespołu protrombiny ludzkiej istnieje ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.4). Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ostry zawał serca, zakrzepica żylna i gorączka przedstawione w poniższym zestawieniu tabelarycznym działań niepożądanych były zgłaszane w jednym badaniu klinicznym produktu Prothromplex Total NF w odwracaniu działania doustnych leków przeciwzakrzepowych u pacjentów (n=61) z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (czynnik II, VII, IX, X). CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Działania niepożądanePozostałe działania niepożądane przedstawione w tabeli były zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, a kategorie częstości występowania zostały im przypisane statystycznie, opierając się na założeniu, że każde działanie niepożądane mogło wystąpić w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 61 pacjentów. Działania niepożądane związane z leczeniem produktem Prothromplex Total NF Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, Inhibitory jednego lub więcej czynników zespołu protrombiny (czynnika II, VII, IX, X)* Często Zaburzenia układu immunologicznego Wstrząs anafilaktyczny, Reakcje anafilaktyczne, Nadwrażliwość Często Zaburzenia układu nerwowego Incydent mózgowo-naczyniowy, Ból głowy Często Zaburzenia serca Niewydolność serca, Ostry zawał serca**, Częstoskurcz Często Zaburzenia naczyniowe Zakrzepica tętnicza, Zakrzepica żylna**, Niedociśnienie, Nagłe zaczerwienienie twarzy Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zator tętnicy płucnej, Duszność, Świszczący oddech Często Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty, Nudności Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka, Wysypka rumieniowata, Świąd Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zespół nerczycowy Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka** Często * Występowanie u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynników. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Działania niepożądane** Zgłoszone podczas badania klinicznego. Działania klasy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy, parestezje. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcja w miejscu wlewu. Zaburzenia układu nerwowego: ospałość. Zaburzenia psychiczne: niepokój. Dzieci i młodzież Informacja dotycząca dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Działania niepożądaneJerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Stosowanie dużych dawek produktów ludzkiego osoczowego zespołu protrombiny może wiązać się z przypadkami zawałów mięśnia sercowego, rozsianego wykrzepiania wewnątrz naczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Dlatego też w przypadku przedawkowania ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego jest zwiększone. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynniki krzepnięcia krwi IX, II, VII i X w połączeniu. Kod ATC: B02BD01. Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie przy udziale witaminy K, powszechnie nazywane są czynnikami zespołu protrombiny. Czynnik VII jest zymogenem aktywnej proteazy serynowej czynnika VIIa, dzięki której uruchamiany jest zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia krwi. Kompleks czynnik tkankowy/czynnik VIIa aktywuje czynniki krzepnięcia X i IX, przez co powstają czynniki IXa i Xa. W wyniku dalszej aktywacji kaskady krzepnięcia, dochodzi do aktywacji protrombiny (czynnik II) i jej przekształcenia w trombinę. Na skutek działania trombiny, fibrynogen zostaje przekształcony w fibrynę, co prowadzi do powstania zakrzepu. Prawidłowe powstawanie trombiny jest także niezbędne do funkcjonowania płytek krwi, jako elementu hemostazy pierwotnej. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Właściwości farmakodynamiczneWybiórczy ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do zmniejszenia powstawania trombiny i skłonności do krwawień na skutek zaburzonego powstawania fibryny i zaburzonej hemostazy pierwotnej. Wybiórczy niedobór czynnika IX jest jedną z klasycznych hemofilii (hemofilia B). Izolowany niedobór czynnika II lub czynnika X jest bardzo rzadki, ale ciężkie postacie tych niedoborów powodują skłonność do krwawień, podobną jak obserwowana w klasycznych hemofiliach. Nabyty niedobór czynników krzepnięcia zespołu protrombiny zależnych od witaminy K występuje podczas leczenia antagonistami witaminy K. W przypadkach ciężkich niedoborów dochodzi do silnych skłonności do krwawień, które charakteryzują się raczej krwawieniem do przestrzeni pozaotrzewnowej lub do mózgu, niż krwawieniem do mięśni i stawów. Ciężka niewydolność wątroby także powoduje znaczące obniżenie poziomów czynników zespołu protrombiny, czego klinicznym następstwem jest skłonność do krwawień, która jest jednak zazwyczaj złożonym zjawiskiem, z uwagi na zachodzące jednocześnie wykrzepianie wewnątrznaczyniowe niskiego stopnia, niski poziom płytek krwi, niedobór inhibitorów krzepnięcia i zaburzoną fibrynolizę. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Właściwości farmakodynamicznePodanie koncentratu ludzkich czynników zespołu protrombiny prowadzi do wzrostu poziomów czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w osoczu i czasowo koryguje zaburzenia krzepnięcia u pacjentów z niedoborem jednego lub kilku z tych czynników. Dzieci i młodzież Nie ma wystarczających danych, aby zalecać podawanie Prothromplex Total NF u dzieci. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Czynnik II: 40–60 godzin Czynnik VII: 3–5 godzin Czynnik IX: 16–30 godzin Czynnik X: 30–60 godzin CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ludzkie czynniki zespołu protrombiny (zawarte w koncentracie) są naturalnymi składnikami ludzkiego osocza i działają jak czynniki endogenne. Badanie toksyczności pojedynczej dawki nie ma znaczenia, gdyż większe dawki powodują przeciążenie układu krążenia. Badanie toksyczności wielokrotnych dawek na zwierzętach jest niemożliwe do wykonania z powodu powstawania przeciwciał przeciwko obcemu białku, co interferuje z wynikami dalszych testów. Ponieważ ludzkie czynniki krzepnięcia nie są postrzegane jako rakotwórcze ani mutagenne, nie uznano za konieczne przeprowadzania badań doświadczalnych w tym zakresie, zwłaszcza na osobnikach innych gatunków. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek sodu cytrynian dwuwodny heparyna sodowa 0,2 – 0,5 j.m./j.m. czynnika IX antytrombina III 15-30 j.m. na fiolkę (0,75-1,5 j.m./ml) Rozpuszczalnik: jałowa woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do rekonstytucji należy stosować wyłącznie dołączony zestaw do rekonstytucji, a do iniekcji/infuzji należy stosować wyłącznie dołączony zestaw do iniekcji/infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia terapii w wyniku adsorpcji czynnika krzepnięcia na wewnętrznej powierzchni niektórych przyrządów do iniekcji/infuzji. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających czynniki krzepnięcia, skuteczność i tolerancja produktu leczniczego może być zmniejszona w przypadku zmieszania z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dane farmaceutycznePrzed i po podaniu produktu Prothromplex Total NF zaleca się przepłukać wspólny dostęp żylny izotonicznym roztworem soli fizjologicznej. 6.3 Okres ważności 3 lata. W trakcie podanego okresu ważności, produkt można przechowywać przez pojedynczy okres do sześciu miesięcy w temperaturze pokojowej (do 25°C). Rozpoczęcie i koniec przechowywania w temperaturze pokojowej należy odnotować na opakowaniu. Po okresie przechowywania w temperaturze pokojowej, nie wolno ponownie umieszczać produktu Prothromplex Total NF w lodówce (2°C – 8°C), ale należy go zużyć w ciągu sześciu miesięcy lub zniszczyć. Wykazano, że roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze od 20°C do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, Prothromplex Total NF należy zużyć natychmiast po rekonstytucji, ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dane farmaceutyczneGotowego roztworu nie wolno ponownie umieszczać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek dostarczany jest w fiolce z bezbarwnego szkła obrabianego powierzchniowo (klasa hydrolityczna II), rozpuszczalnik dostarczany jest w fiolce z bezbarwnego szkła obrabianego powierzchniowo (klasa hydrolityczna I). Fiolka z proszkiem i fiolka z rozpuszczalnikiem zamknięte są korkami z gumy butylowej. Zawartość opakowania 1 fiolka z produktem Prothromplex Total NF – proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka z 20 ml jałowej wody do wstrzykiwań Do opakowania produktu dołączony jest jeden z poniższych zestawów: 1 igła z odpowietrznikiem, 1 igła z filtrem, 1 igła dwustronna 1 strzykawka jednorazowa, 1 zestaw potrójny (igła z odpowietrznikiem, igła motylkowa i igła jednorazowa), 1 igła z filtrem, 1 igła dwustronna 1 zestaw potrójny (igła z odpowietrznikiem, igła motylkowa i igła jednorazowa), 1 igła z filtrem, 1 igła dwustronna 1 igła dwustronna, 1 igła z filtrem, 1 igła z odpowietrznikiem, 1 igła motylkowa, 1 igła jednorazowa 1 igła dwustronna, 1 igła z filtrem, 1 igła jednorazowa, 1 igła z odpowietrznikiem, 1 zestaw podwójny (igła motylkowa i igła jednorazowa) Wielkość opakowania 1 x 600 j.m. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Do rekonstytucji produktu należy użyć wyłącznie załączonego zestawu. Prothromplex Total NF należy rekonstytuować bezpośrednio przed podaniem. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, należy go wyrzucić. Rekonstytucja proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych: Stosować technikę aseptyczną. Ogrzać zamkniętą fiolkę z rozpuszczalnikiem (jałową wodą do wstrzykiwań) do temperatury pokojowej lub temperatury ciała (max. 37°C). Usunąć ochronne wieczko z fiolek z koncentratem i z rozpuszczalnikiem (Ryc. A) i oczyścić powierzchnie gumowych korków obu fiolek. Przekręcić i zdjąć osłonkę ochronną z krótszego końca igły dwustronnej i wkłuć igłę w gumowy korek fiolki z rozpuszczalnikiem (Ryc. B i Ryc. C). Usunąć osłonkę z drugiego końca igły, uważając, aby nie dotknąć odsłoniętego końca igły. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dane farmaceutyczneOdwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem nad fiolką z proszkiem i przebić końcem igły gumowy korek fiolki z proszkiem (Ryc. D). Próżnia wciągnie rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Rozłączyć obie fiolki, wyciągając igłę dwustronną z fiolki z proszkiem (Ryc. E). Fiolkę z proszkiem lekko obracać w celu przyspieszenia rozpuszczania. Po całkowitym rozpuszczeniu proszku wkłuć igłę z odpowietrznikiem (Ryc. F), powstała piana opadnie. Następnie usunąć igłę z odpowietrznikiem. Podawanie roztworu we wstrzyknięciu/infuzji: Stosować technikę aseptyczną. Przed podaniem należy zawsze sprawdzić, czy roztwór po rekonstytucji nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Przekręcić i zdjąć osłonkę ochronną z jednego końca załączonej igły z filtrem i dołączyć igłę do jałowej strzykawki jednorazowego użytku. Pobrać roztwór z fiolki do strzykawki (Ryc. G). CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 600 j.m. Dane farmaceutyczneOdłączyć igłę z filtrem od strzykawki i powoli podawać roztwór dożylnie (maksymalna szybkość podawania w infuzji/wstrzyknięciu nie powinna przekroczyć 2 ml/min). Po podaniu należy wyrzucić wszystkie rozpakowane igły, razem ze strzykawkami i (lub) zestawem do infuzji w pudełku po produkcie, aby nie narażać innych osób. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Octaplex, 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Octaplex, 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Octaplex występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do infuzji, zawiera zespół protrombiny ludzkiej. Octaplex zawiera nominalnie: Nazwa substancji czynnej Octaplex 500 j.m. Zawartość w fiolce 20 ml (j.m.) Octaplex 1000 j.m. Zawartość w fiolce 40 mL (j.m.) Octaplex Zawartość po rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań (j.m./ml) Substancje czynne: Ludzki II czynnik krzepnięcia krwi 280–760 560–1520 14–38 Ludzki VII czynnik krzepnięcia krwi 180–480 360–960 9–24 Ludzki IX czynnik krzepnięcia krwi 500 1000 25 Ludzki X czynnik krzepnięcia krwi 360–600 720–1200 18–30 Dodatkowe substancje czynne: Białko C 260–620 520–1240 13–31 Białko S 240–640 480–1280 12–32 Zawartość białka całkowitego na fiolkę wynosi 260–820 mg (fiolka 500 j.m.)/520–1640 mg (fiolka 1000 j.m.). CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaAktywność swoista produktu wynosi ≥ 0,6 j.m./mg białka, wyrażona jako aktywność czynnika IX. Substancje pomocnicze uznane za wykazujące znaczące działanie lub wpływ: sód (75–125 mg w fiolce 500 j.m./150–250 mg w fiolce 1000 j.m.), heparyna (100–250 j.m. w fiolce 500 j.m./200–500 j.m. w fiolce 1000 j.m., odpowiadających 0,2–0,5 j.m./j.m. czynnika IX). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji. Proszek jest niebieskawo-białego koloru. Rozpuszczalnik jest przejrzystym i bezbarwnym płynem. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie krwawień i zapobieganie krwawieniom podczas zabiegów operacyjnych u pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny, takim jak niedobór spowodowany leczeniem antagonistami witaminy K lub w przypadku przedawkowania antagonistów witaminy K, gdy wymagane jest szybkie wyrównanie niedoboru. Leczenie krwawień i zapobieganie krwawieniom podczas zabiegów operacyjnych we wrodzonych niedoborach czynników krzepnięcia II i X zależnych od witaminy K, gdy oczyszczony produkt danego czynnika krzepnięcia nie jest dostępny. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Poniżej zostały przedstawione jedynie ogólne zasady dawkowania. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. Dawka i czas leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości schorzenia, umiejscowienia i nasilenia krwawienia i od stanu klinicznego pacjenta. Ilość i częstotliwość dawkowania powinny być obliczone indywidualnie dla każdego pacjenta. Odstęp pomiędzy dawkami powinien być dostosowany do czasu półtrwania poszczególnych czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny (patrz punkt 5.2). Indywidualne dawkowanie może być jedynie ustalone na podstawie regularnego oznaczania ilości czynników krzepnięcia w osoczu pacjenta lub na podstawie całościowych testów oznaczania poziomu kompleksu protrombiny (czas protrombinowy, INR) i ciągłego monitorowania stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. DawkowanieW przypadku dużych zabiegów operacyjnych wymagane jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez oznaczanie czynników krzepnięcia (użycie testów dla specyficznych czynników krzepnięcia i/lub testów oznaczania poziomu kompleksu protrombiny). Krwawienia i profilaktyka krwawień w trakcie zabiegów operacyjnych w przypadku leczenia antagonistami witaminy K: Dawka zależy od INR przed leczeniem i od INR docelowego. W tabeli podano przybliżone dawki (w ml/kg masy ciała rekonstytuowanego produktu) wymagane w celu normalizacji INR (≤ 1,2 w przeciągu 1 godziny) w przypadku różnych wstępnych poziomów INR. Wstępne INR 2–2,5: Przybliżona dawka (w ml Octaplex/kg masy ciała) 0,9–1,3 Wstępne INR 2,5–3: Przybliżona dawka (w ml Octaplex/kg masy ciała) 1,3–1,6 Wstępne INR 3–3,5: Przybliżona dawka (w ml Octaplex/kg masy ciała) 1,6–1,9 Wstępne INR > 3,5: Przybliżona dawka (w ml Octaplex/kg masy ciała) > 1,9 *Pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 3000 j.m. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Dawkowanie(120 ml Octaplex) Korekta zaburzeń hemostazy spowodowanych antagonistami witaminy K trwa około 6-8 godzin. Jednakże, efekt działania witaminy K podanej jednocześnie występuje zwykle w przeciągu 4-6 godzin. Zatem, zwykle nie jest wymagane ponowne podawanie ludzkiego kompleksu protrombiny, gdy podano witaminę K. Podane dawkowanie jest obliczone na podstawie danych doświadczalnych a odzysk i długość efektu działania mogą się różnić, dlatego obowiązkowe jest monitorowanie INR w trakcie leczenia. Krwawienia i profilaktyka krwawień w trakcie zabiegów operacyjnych we wrodzonych niedoborach czynników krzepnięcia II i X zależnych od witaminy K, gdy nie jest dostępny produkt określonego czynnika krzepnięcia. Wymagana dawka jest obliczona na podstawie danych doświadczalnych, że około 1 j.m. czynnika II lub X na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika II lub X w osoczu odpowiednio o 0,02 i 0,017 j.m./ml. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. DawkowanieDawka podawanego określonego czynnika krzepnięcia jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które są zgodne z wzorcem WHO dla danego czynnika. Aktywność określonego czynnika krzepnięcia w osoczu jest wyrażona zarówno procentowo (w stosunku do normalnego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (zgodnie z międzynarodowym standardem dla określonego czynnika krzepnięcia). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika krzepnięcia jest równoważna zawartości w 1 ml normalnego osocza ludzkiego. Na przykład, obliczenie wymaganej dawki czynnika X jest oparte na danych doświadczalnych, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika X na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika X w osoczu o 0,017 j.m./ml. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika X (j.m./ml) x 60 gdzie 60 (ml/kg) jest wykładnikiem założonego odzysku. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. DawkowanieWymagane dawki dla czynnika II: Wymagana ilość jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika II (j.m./ml) x 50 Jeżeli znane są indywidualne wartości odzysku, powinny być użyte do obliczeń. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Octaplex u dzieci i młodzieży nie są dostępne. Sposób podawania Octaplex musi być podawany dożylnie. Infuzję należy rozpoczynać z szybkością 1 ml na minutę, następnie 2-3 ml na minutę, w warunkach aseptycznych. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Znana alergia na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną. Występowanie niedoboru IgA z obecnością przeciwciał przeciwko IgA. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Powinno się zasięgnąć rady specjalisty mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. U pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (np. w przypadku wpływu antagonistów witaminy K), Octaplex powinien być zastosowany jedynie, kiedy jest niezbędna szybka korekta poziomu kompleksu protrombiny, tak jak w przypadku dużych krwawień lub nagłych zabiegów operacyjnych. W innych przypadkach zmniejszenie dawki antagonistów witaminy K i/lub podanie witaminy K jest zwykle wystarczające. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K mogą mieć współistniejący stan nadkrzepliwości, który może się zaostrzyć po infuzji koncentratu kompleksu protrombiny. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościW przypadku pojawienia się reakcji alergicznej lub anafilaktycznej, infuzję należy natychmiast wstrzymać. W przypadku wstrząsu, należy zastosować standardowe postępowanie medyczne w terapii wstrząsu. Standardowe metody zapobiegające zakażeniom spowodowanym stosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badanie poszczególnych donacji i puli osocza w kierunku specyficznych markerów zakażenia i zastosowanie efektywnych metod w procesie wytwarzania w celu inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tego, w przypadku podawania produktów otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza, możliwość przeniesienia czynnika zakaźnego nie może być całkowicie wykluczone. Dotyczy to także nieznanych lub nowych wirusów i innych patogenów. Zastosowane metody uważane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościZastosowane metody mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) i parwowirus B19. Parwowirus B19 może być niebezpieczny dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla pacjentów z niedoborami odporności lub nadmierną erytropoezą (np. w niedokrwistości hemolitycznej). Wskazane są odpowiednie szczepienia (przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) w przypadku regularnego/powtarzanego podawania produktów z kompleksem protrombiny otrzymywanych z ludzkiego osocza. Szczególnie zaleca się zapisywanie nazwy i numeru serii produktu w przypadku każdorazowego podawania Octaplex, aby móc powiązać pacjenta z serią produktu. Występuje ryzyko zakrzepicy lub zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego u pacjentów zarówno z wrodzonym jak i nabytym niedoborem, leczonych ludzkim kompleksem protrombiny, zwłaszcza po powtarzanych dawkach. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci otrzymujący zespół protrombiny ludzkiej powinni być ściśle obserwowani pod względem objawów i symptomów zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub zakrzepicy. Ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, ścisły nadzór powinien być prowadzony po podaniu ludzkiego kompleksu protrombiny u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, chorobą wątroby, w trakcie lub po zabiegach operacyjnych, u noworodków lub u pacjentów z ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych lub zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego. W każdym z tych przypadków potencjalne korzyści z leczenia powinny przewyższać ryzyko tych powikłań. Nie ma dostępnych danych odnośnie zastosowania Octaplex w przypadku krwawienia około porodowego związanego z niedoborem witaminy K u noworodków. Produkt leczniczy zawiera 75–125 mg (fiolka 500 j.m.) lub 150–250 mg (fiolka 1000 j.m.) sodu na fiolkę, co odpowiada 3,8-6,3% lub 7,5-12,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościWe wrodzonym niedoborze dowolnego czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K powinno się zastosować produkt dla tego czynnika krzepnięcia, jeżeli jest dostępny. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty ludzkiego kompleksu protrombiny neutralizują efekt leczenia antagonistami witaminy K, ale nie są znane interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje z testami biologicznymi: W przypadku wykonywania testów krzepnięcia, które są zależne od heparyny, u pacjentów otrzymujących duże dawki ludzkiego kompleksu protrombiny, należy uwzględnić ilość heparyny, która jest substancją pomocniczą w podawanym produkcie. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Bezpieczeństwo stosowania ludzkiego kompleksu protrombiny w trakcie ciąży i laktacji nie zostało ustalone. Doświadczenia z zastosowaniem zwierząt nie są odpowiednie do oceny bezpieczeństwa w odniesieniu do ciąży, rozwoju zarodka/płodu, porodu i rozwoju poporodowego. Dlatego ludzki kompleks protrombiny powinien być zastosowany podczas ciąży i laktacji jedynie jeśli jest to ściśle wskazane. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badan nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Leczenie substytucyjne może prowadzić do powstawania przeciwciał obecnych w układzie krążenia, hamujących działanie jednego lub więcej czynników ludzkiego kompleksu protrombiny. W przypadku pojawienia się tych inhibitorów zmniejsza się odpowiedz kliniczna. Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000) mogą wystąpić reakcje alergiczne lub reakcje typu anafilaktycznego, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. Wzrost temperatury ciała obserwowano bardzo rzadko (< 1/10 000). Występuje ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu ludzkiego kompleksu protrombiny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu leczniczego Octaplex Poniższą tabelę sporządzono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz termin preferowany). CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Działania niepożądaneCzęstości oparto na danych zebranych w badaniach klinicznych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość Zaburzenia psychiczne lęki – niezbyt często Zaburzenia naczyniowe zakrzepica żył głębokich – często zakrzepica – niezbyt często nadciśnienie tętnicze – niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia zator tętnicy płucnej – niezbyt często skurcz oskrzeli – niezbyt często krwioplucie – niezbyt często krwawienie z nosa – niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania pieczenie w miejscu iniekcji – niezbyt często Badania diagnostyczne podwyższone stężenie D-dimerów – niezbyt często podwyższone stężenie trombiny we krwi – niezbyt często nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych – niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach zakrzepica w urządzeniu – niezbyt często Wymienione poniżej działania niepożądane zgłaszano po wprowadzenia produktu leczniczego Octaplex do obrotu. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Działania niepożądanePonieważ zgłaszanie działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu jest dobrowolne, a doniesienia pochodzą z populacji o nieznanej wielkości, wiarygodne ustalenie częstości występowania tych reakcji jest niemożliwe. Zaburzenia układu immunologicznego wstrząs anafilaktyczny, nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego drżenia Zaburzenia serca zatrzymanie akcji serca, częstoskurcz Zaburzenia naczyniowe zapaść krążeniowa, niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność, niewydolność oddechowa Zaburzenia żołądka i jelit nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej pokrzywka, wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania dreszcze Octaplex zawiera heparynę. Z tego powodu rzadko możliwe jest zaobserwowanie nagłego, wywołanego reakcją alergiczną, spadku liczby płytek krwi poniżej 100 000/µl lub 50% początkowej ich liczby (trombocytopenia typu II). CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Działania niepożądaneU pacjentów, u których nie występowała uprzednio nadwrażliwość na heparynę, ten spadek liczby trombocytów może pojawić się 6-14 dni po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na heparynę ten spadek może wystąpić w ciągu kilku godzin. Należy niezwłocznie przerwać leczenie preparatem Octaplex u pacjentów wykazujących taką reakcję alergiczną. Pacjentom tym nie wolno podawać w przyszłości produktów leczniczych zawierających heparynę. Ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Octaplex u dzieci i młodzieży nie są dostępne. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Zastosowanie dużych dawek ludzkiego kompleksu protrombiny wiąże się z występowaniem przypadków zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Dlatego w przypadku przedawkowania, ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego wzrasta. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, IX, II, VII i X czynnik krzepnięcia krwi w połączeniu, kod ATC: B02BD01. Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie przy udziale witaminy K, są powszechnie nazywane kompleksem protrombiny. Czynnik VII jest proenzymem aktywnego serynowo proteazowego czynnika VIIa, który inicjuje zewnątrzpochodną drogę krzepnięcia. Kompleks czynnika tkankowego i czynnika VIIa aktywuje czynniki krzepnięcia X i IX, prowadząc do powstania czynnika IXa i Xa. Kolejno w trakcie aktywacji kaskady krzepnięcia, protrombina (czynnik II) jest aktywowana i przekształcana w trombinę. Działanie trombiny prowadzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i wytworzenia skrzepu. Naturalne powstawanie trombiny ma również istotne znaczenie w spełnianiu swojej roli przez płytki krwi w hemostazie pierwotnej. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczneWyłączny ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do zmniejszonego powstawania trombiny i skłonności do krwawień ze względu na zaburzenia powstawania fibryny i zaburzenia pierwotnej hemostazy. Wyłączny niedobór czynnika IX występuje w jednej z postaci hemofilii (hemofilia B). Wyłączny niedobór czynnika II lub czynnika X jest bardzo rzadki ale w ciężkiej formie prowadzi do skłonności do krwawień podobnej do tej w klasycznej hemofilii. Nabyty niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K pojawia się w trakcie leczenia antagonistami witaminy K. Jeżeli niedobór ten jest duży prowadzi to do silnych skłonności do krwawień, charakteryzujących się krwawieniami do przestrzeni pozaotrzewnowej lub krwawieniami do mózgu raczej niż do mięśni i stawów. Ciężka niewydolność wątroby także prowadzi do znaczącego spadku poziomu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i klinicznej skłonności do krwawień, która jednakże ma często złożoną etiologię zależną od jednoczesnego krzepnięcia śródnaczyniowego o małym nasileniu, małej ilości płytek krwi, niedoboru inhibitorów krzepnięcia i zaburzonej fibrynolizy. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie zespołu protrombiny ludzkiej prowadzi do wzrostu w osoczu czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i może czasowo wyrównywać zaburzenia krzepnięcia u pacjenta z niedoborem jednego lub kilku tych czynników. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Okres półtrwania w osoczu wynosi: Czynnik II: 48 – 60 godzin Czynnik VII: 1,5- 6 godzin Czynnik IX: 20 – 24 godzin Czynnik X: 24 – 48 godzin Octaplex jest podawany dożylnie, dlatego jest natychmiast dostępny w organizmie. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma dostępnych danych przedklinicznych mających wpływ na bezpieczeństwo stosowania poza przedstawionymi w innych punktach ChPL. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Heparyna: 0,2 – 0,5 j.m./j.m. czynnika IX Trisodu cytrynian dwuwodny Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Stabilność chemiczna i fizyczna została wykazana przez okres do 8 godzin w temperaturze +25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie, o ile metoda otwierania/rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia bakteryjnego. Jeżeli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu przed jego ponownym zastosowaniem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej +25˚C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Dane farmaceutyczneWarunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkości opakowań: Octaplex 500 j.m. Jedno opakowanie zawiera: Fiolkę z proszkiem (szkło typu I) z korkiem (guma halobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu flip-off. Fiolkę z 20 ml wody do wstrzykiwań (szkło typu I lub typu II) z korkiem (guma halobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu flip-off. 1 zestaw do transferu Nextaro®. Octaplex 1000 j.m. Opakowanie zawiera: Fiolkę z proszkiem (szkło typu I) z korkiem (guma halobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu flip-off. Fiolkę z 40 ml wody do wstrzykiwań (szkło typu I) z korkiem (guma halobutylowa) i aluminiowym wieczkiem typu flip-off. 1 zestaw do transferu Nextaro®. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przeczytać wszystkie instrukcje i postępować zgodnie z nimi! Podczas opisanych poniżej czynności musi być zapewniona jałowość! CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Dane farmaceutyczneProdukt rozpuszcza się szybko w temperaturze pokojowej. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący. Nie należy używać roztworów mętnych lub zawierających cząstki stale. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo czy roztwór nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił zabarwienia. Po przygotowaniu roztwór musi być niezwłocznie użyty. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 1. Wskazówki dotyczące rekonstytucji W razie potrzeby doprowadzić rozpuszczalnik (woda do wstrzykiwań) i proszek w zamkniętych fiolkach do temperatury pokojowej. Ta temperatura powinna być utrzymywana podczas rekonstytucji. Jeśli do ogrzewania jest używana kąpiel wodna, należy zwrócić uwagę aby unikać kontaktu wody z gumowymi korkami lub zamknięciami fiolek. Temperatura kąpieli wodnej nie powinna przekraczać 37°C. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Dane farmaceutyczneUsunąć wieczka typu „flip-off” z fiolki z proszkiem i fiolki z rozpuszczalnikiem i odpowiednio zdezynfekować gumowe korki. Oderwać wieczko opakowania zewnętrznego zestawu Nextaro®. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Bez zdejmowania opakowania zewnętrznego umieścić niebieską część Nextaro® na górze fiolki z rozpuszczalnikiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 1). Nie przekręcać podczas podłączania! Trzymając za fiolkę rozpuszczalnika, ostrożnie wyjąć opakowanie zewnętrzne z zestawu Nextaro®, zachowując ostrożność, aby pozostawić zestaw Nextaro® mocno przymocowany do fiolki rozpuszczalnika (ryc. 2). Umieścić fiolkę z proszkiem na płaskiej powierzchni i mocno przytrzymać. Wziąć fiolkę z rozpuszczalnikiem z podłączonym zestawem Nextaro® i obrócić do góry dnem. Umieścić białą część na łączniku Nextaro® na górze fiolki z proszkiem i mocno wcisnąć aż do zatrzaśnięcia (ryc. 3). Nie przekręcać podczas podłączania! CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Dane farmaceutyczneRozpuszczalnik przepływa automatycznie do fiolki z proszkiem. Fiolka z rozpuszczalnikiem Ryc. 1 Ryc. 2 Fiolka z rozpuszczalnikiem Fiolka z proszkiem Ryc. 3 Z nadal podłączonymi obiema fiolkami delikatnie obracać fiolką z proszkiem aż produkt będzie rozpuszczony. Octaplex rozpuszcza się szybko w temperaturze pokojowej, dając roztwór przezroczysty do lekko niebieskiego. Rozkręcić Nextaro® na dwie części (ryc. 4). Wyrzucić pustą fiolkę z rozpuszczalnikiem z niebieską częścią Nextaro®. Jeśli proszek nie jest całkowicie rozpuszczony lub tworzy się substancja stała, nie należy używać produktu. 2. Instrukcja infuzji W celach zapobiegawczych należy zbadać tętno pacjenta przed i w czasie infuzji czynnika IX. Jeśli pojawi się znaczący wzrost tętna należy zwolnić szybkość infuzji lub przerwać podawanie. Podłączyć strzykawkę 20 ml (fiolka 500 j.m.) lub 40 ml (fiolka 1000 j.m.) do złącza luer lock na białej części Nextaro®. Obrócić fiolkę do góry dnem i pobrać roztwór do strzykawki. CHPL leku Octaplex, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 j.m. Dane farmaceutycznePo przeniesieniu roztworu mocno przytrzymać tłok strzykawki (trzymając w dół) i wyjąć strzykawkę z Nextaro®. Wyrzucić Nextaro® i pustą fiolkę. Zdezynfekować odpowiednio miejsce wstrzyknięcia. Wstrzyknąć roztwór powoli dożylnie, wstępnie 1 ml na minutę, następnie nie szybciej niż 2-3 ml na minutę. Do strzykawki nie powinna dostać się krew ze względu na ryzyko tworzenia skrzepów z fibryny. Zestaw Nextaro® jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prothromplex Total NF, 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: zespół protrombiny ludzkiej Prothromplex Total NF 500 j.m. jest proszkiem do sporządzania roztworu do podawania dożylnego. Każda fiolka zawiera nominalnie podaną poniżej liczbę jednostek międzynarodowych (j.m.) ludzkich czynników krzepnięcia. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna | Zawartość w fiolce (j.m.) | Zawartość po rekonstytucji w 17 ml jałowej wody do wstrzykiwań(j.m./ml) | | Ludzki czynnik krzepnięcia II | 375 – 708 | 22,5 – 42,5 | | Ludzki czynnik krzepnięcia VII | 417 | 25 | | Ludzki czynnik krzepnięcia IX | 500 | 30 | | Ludzki czynnik krzepnięcia X | 500 | 30 |
CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCałkowita zawartość białka w fiolce wynosi 250 – 625 mg. Aktywność swoista produktu, wyrażona aktywnością czynnika IX, wynosi co najmniej 0,6 j.m./mg. Każda fiolka zawiera co najmniej 333 j.m. białka C, współoczyszczonego z czynnikami krzepnięcia krwi. Aktywność (j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania, opisanego w Farmakopei Europejskiej, skalibrowanego wobec międzynarodowego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla koncentratów czynnika IX. Aktywność (j.m.) czynnika II, czynnika VII i czynnika X oznaczana jest metodą chromogenną, opisaną w Farmakopei Europejskiej, skalibrowaną wobec międzynarodowych wzorców Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla koncentratów czynnika II, czynnika VII i czynnika X. Aktywność (j.m.) białka C oznaczana jest metodą chromogenną, opisaną w Farmakopei Europejskiej, skalibrowaną wobec międzynarodowego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla koncentratów białka C. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSubstancje pomocnicze o znanym działaniu Prothromplex Total NF 500 j.m. zawiera 68 mg sodu na fiolkę. Ponadto każda fiolka zawiera heparynę sodową (maks. 0,5 j.m./j.m. czynnika IX). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań. Proszek: Biała lub lekko żółtawa, liofilizowana, krucha lub zestalona sucha substancja. Rozpuszczalnik: Jałowa woda do wstrzykiwań. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi 6,5 do 7,5 a osmolalność nie mniej niż 240 mOsm/kg. Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie krwawień lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych w nabytym niedoborze czynników zespołu protrombiny, tj. spowodowanym przez leczenie antagonistami witaminy K lub ich przedawkowaniem, w przypadku gdy konieczne jest szybkie wyrównanie tego niedoboru. Leczenie krwotoków lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych we wrodzonym niedoborze czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, gdy produkty pojedynczych oczyszczonych czynników nie są dostępne. Prothromplex Total NF jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Dane pediatryczne są niewystarczające, aby zalecać podawanie produktu Prothromplex Total NF u dzieci. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Poniżej podano jedynie ogólne zalecenia dotyczące dawkowania. Szczegółowe zalecenia podano dla leczenia krwawienia oraz profilaktyki okołooperacyjnej krwawienia w trakcie leczenia antagonistami witaminy K. Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia zaburzenia krzepnięcia, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Dawkę i częstość podawania należy obliczać indywidualnie dla każdego pacjenta. Odstępy pomiędzy dawkami muszą być ustalane z uwzględnieniem różnych okresów półtrwania poszczególnych czynników zespołu protrombiny (patrz punkt 5.2). Wyznaczenie indywidualnego dawkowania, zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta, możliwe jest jedynie podczas regularnego monitorowania poziomów właściwych czynników krzepnięcia w osoczu pacjenta lub regularnego oznaczania poziomów danych czynników krzepnięcia lub też dzięki testom oceniającym ogółem poziom wszystkich czynników zespołu protrombiny (np. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowaniewskaźnik Quicka, czas protrombinowy, INR) oraz stałemu monitorowaniu stanu klinicznego pacjenta. W przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego za pomocą testów krzepnięcia (oznaczanie czynników krzepnięcia i (lub) testów oceniających ogółem poziom wszystkich czynników zespołu protrombiny). Krwawienia lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych podczas leczenia antagonistami witaminy K: W ciężkich krwotokach lub przed zabiegami chirurgicznymi z wysokim ryzykiem krwawienia należy dążyć do normalizacji wskaźników krzepnięcia (wskaźnik Quicka 100%, INR 1,0). Ma tu zastosowanie praktyczna zasada, że 1 j.m. czynnika IX/kg masy ciała podnosi wartość wskaźnika Quicka o około 1%. Jeśli podawanie produktu Prothromplex Total NF oparte jest na pomiarze INR, dawka będzie zależeć od INR przed rozpoczęciem leczenia i od pożądanego INR. Zgodnie z rekomendacją podaną w publikacji Makris et al. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie2001 1 , należy przestrzegać zaleceń dawkowania podanych w poniższej tabeli. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie| Dawkowanie produktu Prothromplex Total NF zgodnie z wyjściowym pomiarem INR | | INR | Dawka[j.m./kg] (j.m. odnosi się do czynnika IX) | | 2,0 – 3,9 | 25 | | 4,0 – 6,0 | 35 | | >6,0 | 50 |
CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieNormalizacja zaburzenia hemostazy indukowanej antagonistami witaminy K utrzymuje się przez około 6 – 8 godzin. Jednakże, działanie witaminy K podanej równocześnie osiągane jest zwykle w czasie 4 – 6 godzin. Tak więc, powtórne podanie zespołu protrombiny ludzkiej nie jest zwykle konieczne, w przypadku podania witaminy K. Ponieważ zalecenia te mają charakter empiryczny, a odzysk i czas utrzymywania się efektu działania mogą się różnić, monitorowanie INR podczas leczenia jest obowiązkowe. Krwawienia lub profilaktyka krwawień okołooperacyjnych we wrodzonym niedoborze któregokolwiek z czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, gdy koncentrat specyficznego czynnika nie jest dostępny: Wymagana do leczenia dawka obliczana jest na podstawie danych empirycznych, wskazujących, że około 1 j.m. czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o około 0,015 j.m./ml; i 1 j.m. czynnika VII na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika VII w osoczu o około 0,024 j.m./ml. Jedna j.m. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanieczynnika II lub X na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika II lub X w osoczu o około 0,021 j.m./ml. 2 Dawka danego czynnika wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla każdego czynnika krzepnięcia. Aktywność danego czynnika krzepnięcia w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego) albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla danego czynnika krzepnięcia). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika krzepnięcia jest równoważna zawartości w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. Dla przykładu, obliczenie wymaganej do leczenia dawki czynnika X opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika X na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika X w osoczu o około 0,017 j.m./ml. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieWymagana dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika X (j.m./ml) x 60 gdzie 60 (ml/kg) jest odwrotnością szacowanej wartości odzysku. Jeśli znana jest indywidualna wartość odzysku, to należy użyć jej do obliczeń. Maksymalna pojedyncza dawka: W celu korekty INR nie ma konieczności przekraczania dawki 50 j.m./kg. Jeśli nasilenie krwawienia wymaga wyższych dawek, lekarz prowadzący powinien ocenić stosunek ryzyka do korzyści. 1. Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced Over-Anticoagulation Br.J. Haematol. 2001; 114: 271-280 2. Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2007;98(4):790-797. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Prothromplex Total NF u dzieci i młodzieży. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieSposób podawania Podanie dożylne. Produkt należy podawać powoli dożylnie. Zaleca się, aby szybkość podawania nie przekraczała 2 ml na minutę (60 j.m./min). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona alergia na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Należy zasięgnąć porady specjalisty posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. U pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (np. wywołanym leczeniem antagonistami witaminy K) Prothromplex Total NF należy stosować jedynie, gdy konieczne jest nagłe skorygowanie poziomu czynników zespołu protrombiny, w przypadkach takich jak silne krwawienie lub nagły zabieg chirurgiczny. W innych przypadkach, zmniejszenie dawki antagonisty witaminy K i (lub) podanie witaminy K jest zazwyczaj wystarczające. Pacjenci przyjmujący antagonistę witaminy K mogą w rzeczywistości cierpieć na stan zwiększonej krzepliwości krwi i podanie ludzkich czynników zespołu protrombiny może ten stan nasilić. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościWe wrodzonym niedoborze któregokolwiek z czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K należy stosować produkt swoistego czynnika krzepnięcia, jeżeli jest dostępny. Podczas stosowania produktu Prothromplex Total NF odnotowano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i wstrząsu anafilaktycznego. W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lub reakcji typu anafilaktycznego należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie/infuzję. W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe zasady leczenia wstrząsu. Zakrzepica, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), fibrynoliza Podczas leczenia pacjentów z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia, koncentratami ludzkich czynników zespołu protrombiny, w tym Prothromplex Total NF, istnieje ryzyko zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC), zwłaszcza podczas podawania wielokrotnego. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościPodczas stosowania produktu Prothromplex Total NF odnotowywano incydenty zakrzepowo-zatorowe naczyń tętniczych i żylnych, w tym zawał mięśnia sercowego, incydent mózgowo-naczyniowy (np. udar), zator tętnicy płucnej, a także DIC. Ryzyko to może być większe podczas leczenia wybiórczego niedoboru czynnika VII, ponieważ inne czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K, z dłuższymi okresami półtrwania, mogą ulegać akumulacji do poziomów znacząco przekraczających normę. Pacjentów przyjmujących koncentraty czynników zespołu protrombiny należy uważnie obserwować w kierunku oznak i objawów wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub zakrzepicy. Z uwagi na ryzyko powikłań zakrzepowo- zatorowych, należy prowadzić ścisłe monitorowanie zwłaszcza podczas podawania koncentratów ludzkich czynników zespołu protrombiny: pacjentom z chorobą wieńcową w wywiadzie, pacjentom z chorobami wątroby, pacjentom w okresie przed- i pooperacyjnym, noworodkom lub, innym pacjentom z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościW każdym z wymienionych przypadków należy rozważyć potencjalne korzyści leczenia i ryzyko powikłań. Bezpieczeństwo przeciwwirusowe Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym ze zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku obecności swoistych markerów zakażenia oraz włączenie do procesu wytwarzania etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tego nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak HIV, HBV, HCV, a także bezotoczkowego wirusa HAV. Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościZakażenie parwowirusem B19 może mieć poważne skutki u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) oraz u pacjentów z niedoborami odporności lub nasiloną erytropoezą (np. z niedokrwistością hemolityczną). Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu Prothromplex Total NF odnotować nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem, a serią produktu. U pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie produkty wytwarzane z ludzkiego osocza lub krwi należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B). Sód Produkt leczniczy zawiera 68 mg sodu na fiolkę lub 0,14 mg sodu na 1 jednostkę międzynarodową (j.m.), co odpowiada 3,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Heparyna Heparyna może wywoływać reakcje alergiczne i obniżać liczbę komórek krwi, co może wpłynąć na układ krzepnięcia krwi. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci, u których wcześniej wystąpiły reakcje alergiczne wywołane heparyną, powinni unikać stosowania leków zawierających heparynę. Dzieci i młodzież Nie ma wystarczających danych, aby zalecać podawanie Prothromplex Total NF u dzieci. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty zespołu protrombiny ludzkiej neutralizują skutki leczenia antagonistami witaminy K. Nie przeprowadzano badań interakcji. Wpływ na wyniki badań biologicznych Wykonując testy krzepnięcia, które są wrażliwe na heparynę, u pacjentów otrzymujących duże dawki zespołu protrombiny ludzkiej, należy brać pod uwagę zawartość heparyny w podawanym produkcie. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Wpływ produktu Prothromplex Total NF na płodność nie został oceniony w kontrolowanych badaniach klinicznych. Bezpieczeństwo stosowania zespołu protrombiny ludzkiej u kobiet w okresie ciąży i w okresie laktacji nie zostało ustalone. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania Prothromplex Total NF u kobiet w okresie ciąży lub karmiących piersią. Badania na zwierzętach nie pozwalają na ocenę wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy. Dlatego też Prothromplex Total NF powinien być stosowany u kobiet w okresie ciąży i w okresie laktacji wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Informacja o ryzyku zakażenia kobiet w ciąży parwowirusem B19, patrz punkt 4.4. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Prothromplex Total NF na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Zaburzenia układu immunologicznego Leczenie zastępcze koncentratami zespołu protrombiny ludzkiej, w tym Prothromplex Total NF, mające na celu uzupełnienie niedoborów czynników, może prowadzić do wytworzenia krążących inhibitorów jednego lub więcej czynników krzepnięcia. Pojawienie się tych inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. Często obserwowano reakcje alergiczne lub reakcje typu anafilaktycznego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często obserwowano wzrost temperatury ciała. Zaburzenia naczyniowe Po podaniu zespołu protrombiny ludzkiej istnieje ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowo (patrz punkt 4.4). Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądaneTabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ostry zawał serca, zakrzepica żylna i gorączka przedstawione w poniższym zestawieniu tabelarycznym działań niepożądanych były zgłaszane w jednym badaniu klinicznym produktu Prothromplex Total NF w odwracaniu działania doustnych leków przeciwzakrzepowych u pacjentów (n = 61) z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (czynnik II, VII, IX, X). Pozostałe działania niepożądane przedstawione w tabeli były zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, a kategorie częstości występowania zostały im przypisane statystycznie, opierając się na założeniu, że każde działanie niepożądane mogło wystąpić w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 61 pacjentów. Działania niepożądane związane z leczeniem produktem Prothromplex Total NF są wymienione według Klasyfikacji układów i narządów MedDRA (wersja 15.1). CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądaneW poszczególnych kategoriach częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie z malejącą ciężkością. Kategorie częstości występowania są zdefiniowane jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100), rzadko (≥10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Działanie niepożądane | Częstość występowania | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Inhibitory jednego lub więcejczynników zespołu protrombiny (czynnika II, VII, IX, X)* | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | Wstrząs anafilaktycznyReakcje anafilaktyczne Nadwrażliwość | Często | | Zaburzenia układu nerwowego | Incydent mózgowo-naczyniowy Ból głowy | Często | | Zaburzenia serca | Niewydolność serca Ostry zawał serca** Częstoskurcz | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Zakrzepica tętnicza Zakrzepica żylna** NiedociśnienieNagłe zaczerwienienie twarzy | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Zator tętnicy płucnej DusznośćŚwiszczący oddech | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Wymioty Nudności | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | PokrzywkaWysypka rumieniowata Świąd | Często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zespół nerczycowy | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Gorączka** | Często |
CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane* Występowanie u pacjentów z wrodzonym niedoborem czynników. ** Zgłoszone podczas badania klinicznego. Działania klasy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy, parestezje. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcja w miejscu wlewu. Zaburzenia układu nerwowego: ospałość. Zaburzenia psychiczne: niepokój. Dzieci i młodzież Informacja dotycząca dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądaneJerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Stosowanie dużych dawek produktów ludzkiego osoczowego zespołu protrombiny może wiązać się z przypadkami zawałów mięśnia sercowego, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Dlatego też w przypadku przedawkowania ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego jest zwiększone. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynniki krzepnięcia krwi IX, II, VII i X w połączeniu. Kod ATC: B02BD01. Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie przy udziale witaminy K, powszechnie nazywane są czynnikami zespołu protrombiny. Czynnik VII jest zymogenem aktywnej proteazy serynowej czynnika VIIa, dzięki której uruchamiany jest zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia krwi. Kompleks czynnik tkankowy/czynnik VIIa aktywuje czynniki krzepnięcia X i IX, przez co powstają czynniki IXa i Xa. W wyniku dalszej aktywacji kaskady krzepnięcia, dochodzi do aktywacji protrombiny (czynnik II) i jej przekształcenia w trombinę. Na skutek działania trombiny, fibrynogen zostaje przekształcony w fibrynę, co prowadzi do powstania zakrzepu. Prawidłowe powstawanie trombiny jest także niezbędne do funkcjonowania płytek krwi, jako elementu hemostazy pierwotnej. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczneWybiórczy ciężki niedobór czynnika VII prowadzi do zmniejszenia powstawania trombiny i skłonności do krwawień na skutek zaburzonego powstawania fibryny i zaburzonej hemostazy pierwotnej. Wybiórczy niedobór czynnika IX jest jedną z klasycznych hemofilii (hemofilia B). Izolowany niedobór czynnika II lub czynnika X jest bardzo rzadki, ale ciężkie postacie tych niedoborów powodują skłonność do krwawień, podobną jak obserwowana w klasycznych hemofiliach. Nabyty niedobór czynników krzepnięcia zespołu protrombiny zależnych od witaminy K występuje podczas leczenia antagonistami witaminy K. W przypadkach ciężkich niedoborów dochodzi do silnych skłonności do krwawień, które charakteryzują się raczej krwawieniem do przestrzeni pozaotrzewnowej lub do mózgu, niż krwawieniem do mięśni i stawów. Ciężka niewydolność wątroby także powoduje znaczące obniżenie poziomów czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, czego klinicznym następstwem jest skłonność do krwawień, która jest jednak zazwyczaj złożonym zjawiskiem, z uwagi na zachodzące jednocześnie wykrzepianie wewnątrznaczyniowe niskiego stopnia, niski poziom płytek krwi, niedobór inhibitorów krzepnięcia i zaburzoną fibrynolizę. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamicznePodanie koncentratu ludzkich czynników zespołu protrombiny prowadzi do wzrostu poziomów czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w osoczu i czasowo koryguje zaburzenia krzepnięcia u pacjentów z niedoborem jednego lub kilku z tych czynników. Dzieci i młodzież Nie ma wystarczających danych, aby zalecać podawanie Prothromplex Total NF u dzieci. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Czynnik krzepnięcia | Okres półtrwania | | Czynnik II Czynnik VIICzynnik IX Czynnik X | 40 – 60 godzin3 – 5 godzin16 – 30 godzin30 – 60 godzin |
CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ludzkie czynniki zespołu protrombiny (zawarte w koncentracie) są naturalnymi składnikami ludzkiego osocza i działają jak czynniki endogenne. Badanie toksyczności pojedynczej dawki nie ma znaczenia, gdyż większe dawki powodują przeciążenie układu krążenia. Badanie toksyczności wielokrotnych dawek na zwierzętach jest niemożliwe do wykonania z powodu powstawania przeciwciał przeciwko obcemu białku, co interferuje z wynikami dalszych testów. Ponieważ ludzkie czynniki krzepnięcia nie są postrzegane jako rakotwórcze ani mutagenne, nie uznano za konieczne przeprowadzania badań doświadczalnych w tym zakresie, zwłaszcza na osobnikach innych gatunków. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Sodu chlorek Sodu cytrynian Heparyna sodowa 0,2 – 0,5 j.m./j.m. czynnika IX Antytrombina III 12,5 – 25 j.m. na fiolkę (0,75 – 1,5 j.m./ml) Rozpuszczalnik: Jałowa woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Do rekonstytucji należy stosować wyłącznie dołączony zestaw do rekonstytucji. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zawierających czynniki krzepnięcia, skuteczność i tolerancja produktu leczniczego może być zmniejszona w przypadku zmieszania z innymi produktami leczniczymi. Przed i po podaniu produktu Prothromplex Total NF zaleca się przepłukać wspólny dostęp żylny izotonicznym roztworem soli fizjologicznej. 6.3 Okres ważności 3 lata. W trakcie podanego okresu ważności, produkt można przechowywać jednorazowo przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze pokojowej (do 25°C). CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneRozpoczęcie i koniec przechowywania w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu. Po okresie przechowywania w temperaturze pokojowej, nie wolno ponownie umieszczać produktu Prothromplex Total NF w lodówce (2°C – 8°C), ale należy go zużyć w ciągu sześciu miesięcy lub zniszczyć. Wykazano, że roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze od 20°C do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt Prothromplex Total NF należy zużyć natychmiast po rekonstytucji, ponieważ produkt nie zawiera środków konserwujących. Jeśli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Gotowego roztworu nie wolno ponownie umieszczać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C – 8 C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek dostarczany jest w fiolce z bezbarwnego szkła obrabianego powierzchniowo (klasa hydrolityczna II), rozpuszczalnik dostarczany jest w fiolce z bezbarwnego szkła obrabianego powierzchniowo (klasa hydrolityczna I). Fiolka z proszkiem i fiolka z rozpuszczalnikiem zamknięte są korkami z gumy butylowej. Zawartość opakowania 1 fiolka z produktem Prothromplex Total NF 500 j.m.– proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka z 17 ml jałowej wody do wstrzykiwań 1 system do rekonstytucji Mix2Vial Wielkość opakowania 1 x 500 j.m. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne instrukcje Do rekonstytucji produktu należy użyć wyłącznie załączonego zestawu. Przed przygotowaniem sprawdzić termin ważności i upewnić się, że produkt Prothromplex Total NF w postaci proszku oraz woda do wstrzykiwań (rozpuszczalnik) mają temperaturę pokojową. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneNie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na etykietach i tekturowym pudełku. Stosować technikę aseptyczną (warunki o odpowiedniej czystości i wolne od drobnoustrojów) oraz korzystać z płaskiej powierzchni roboczej podczas rekonstytucji. Umyć ręce i założyć czyste rękawiczki do badań (użycie rękawiczek jest dobrowolne). Ogrzać zamkniętą fiolkę z rozpuszczalnikiem (jałowa woda do wstrzykiwań) do temperatury pokojowej lub temperatury ciała (maksymalnie 37 C). Prothromplex Total NF należy rekonstytuować bezpośrednio przed podaniem. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, należy go wyrzucić. Instrukcja rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne | Kroki | Ilustracja | | 1 | | CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne2 CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne3 CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne4 z systemem Mix2Vial i jest gotowa do połączenia z fiolką CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne Usunąć ochronne wieczka zarówno z fiolki z proszkiem jak i z fiolki z rozpuszczalnikiem. Zdezynfekować korek każdej fiolki osobnym, jałowym gazikiem nasączonym alkoholem (lub innym odpowiednim jałowym roztworem), przecierając korek przez kilka sekund. Pozostawić gumowy korek do wyschnięcia. Umieścić fiolki na płaskiej powierzchni. Otworzyć opakowanie systemu Mix2Vial, w całości odklejając pokrywkę tak, aby nie dotknąć wewnętrznej strony opakowania. Nie wyjmować systemu Mix2Vial z opakowania. Obrócić opakowanie zawierające systemu Mix2Vial dołem do góry i nałożyć je od góry na fiolkę z rozpuszczalnikiem. Zdecydowanym ruchem wcisnąć niebieski plastikowy kolec systemu w środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, naciskając prosto w dół. Chwycić osłonkę za krawędź i unosząc je w górę, zdjąć z systemu Mix2Vial. Zachować ostrożność, by nie dotknąć przezroczystego plastikowego kolca. Fiolka z rozpuszczalnikiem jest teraz połączona CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne | Kroki | Ilustracja | | z produktem Prothromplex Total NF. | | | 5 | i rozpuszczalnik nie przepływa do fiolki z produktem Prothromplex Total NF. | CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne6 a następnie delikatnie obracać fiolkami, upewniając się, że proszek w całości uległ rozpuszczeniu. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne7 CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne8 CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne Aby połączyć fiolkę z rozpuszczalnikiem z fiolką zawierającą produkt Prothromplex Total NF, obrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem do góry dnem i nałożyć ją od góry na fiolkę zawierającą produkt Prothromplex Total NF. Wprowadzić w całości przezroczysty plastikowy kolec w korek fiolki z produktem Prothromplex Total NF, naciskając zdecydowanym ruchem prosto w dół. Należy wykonać to od razu, aby uchronić płyn przed zanieczyszczeniem przez drobnoustroje. Pod wpływem podciśnienia rozpuszczalnik przepłynie do fiolki zawierającej produkt Prothromplex Total NF. Należy upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony do fiolki z produktem. Nie stosować, jeśli nastąpiła utrata podciśnienia Delikatnie, jednostajnym ruchem obracać połączonymi fiolkami do momentu rozpuszczenia się proszku lub odstawić poddany rekonstytucji produkt na 5 minut, Nie wstrząsać. Wstrząsanie wpłynie negatywnie na produkt. Nie przechowywać w lodówce po rekonstytucji. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne Rozłączyć od siebie dwa elementy systemu Mix2Vial, przytrzymując jedną ręką przezroczystą plastikową część systemu Mix2Vial połączoną z fiolką zawierającą produkt Prothromplex Total NF, a drugą ręką niebieską plastikową część systemu Mix2Vial połączoną z fiolką po rozpuszczalniku. Przekręcić niebieski plastikowy element w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara i delikatnie rozłączyć obydwie fiolki. Nie dotykać końcówki plastikowego złącza znajdującego się na fiolce zawierającej rozpuszczony produkt Prothromplex Total NF. Umieścić fiolkę zawierającą produkt Prothromplex Total NF na płaskiej powierzchni roboczej. Wyrzucić pustą fiolkę po rozpuszczalniku. Wciągnąć powietrze do pustej, jałowej, jednorazowej plastikowej strzykawki, pociągając za tłok. Ilość powietrza powinna być taka sama, jak ilość produktu Prothromplex Total NF po rekonstytucji, która zostanie pobrana z fiolki. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne | Kroki | Ilustracja | | 9 | z przezroczystym plastikowym złączem i przekręcić strzykawkę w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara. | CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne10 CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne11 z fiolki do strzykawki (i odwrotnie), ponieważ może to mieć niekorzystny wpływ na lek. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne12 CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneCHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne Trzymając fiolkę z produktem Prothromplex Total NF (zawierającą produkt po rekonstytucji) na płaskiej powierzchni roboczej, połączyć strzykawkę Przytrzymując fiolkę jedną ręką, drugą ręką wepchnąć całe powietrze ze strzykawki do fiolki. Odwrócić strzykawkę połączoną z fiolką zawierającą produkt Prothromplex Total NF tak, by fiolka znajdowała się u góry. Upewnić się, że tłok strzykawki pozostaje wciśnięty. Nabrać produkt Prothromplex Total NF do strzykawki, powoli odciągając tłok. Nie wciskać ani nie nabierać roztworu wielokrotnie Tuż przed wykonaniem infuzji odłączyć strzykawkę od fiolki, przekręcając ją w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Obejrzeć strzykawkę pod kątem obecności cząsteczek stałych; roztwór powinien być przezroczysty i lekko opalizujący. Jeżeli roztwór jest mętny lub zawiera osad, nie podawać roztworu. Instrukcja podania leku Przed podaniem obejrzeć przygotowany roztwór w strzykawce pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany zabarwienia. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneRoztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny i pozbawiony cząstek stałych. Filtr stanowiący element systemu Mix2Vial całkowicie usuwa takie cząstki. Filtrowanie nie wpływa na obliczenie wielkości dawki. Nie należy podawać roztworu znajdującego się w strzykawce , jeżeli po przefiltrowaniu jest mętny lub zawiera płatki lub inne cząstki stałe. 1. Nałożyć igłę do infuzji na strzykawkę zawierającą roztwór produktu Prothromplex Total NF. Dla wygody zaleca się korzystanie z zestawu z igłą motylkową. Skierować igłę w górę i delikatnie stukając w strzykawkę palcem usunąć ewentualne pęcherzyki powietrza, a następnie powoli i ostrożnie wypchnąć powietrze ze strzykawki i igły. 2. Założyć opaskę uciskową i przygotować miejsce infuzji, starannie przecierając skórę jałowym gazikiem nasączonym alkoholem (lub innym odpowiednim jałowym roztworem). 3. Wprowadzić igłę do żyły i zdjąć opaskę uciskową. Powoli podawać Prothromplex Total NF. Nie podawać produktu w tempie szybszym niż 2 ml na minutę. CHPL leku Prothromplex Total NF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneOdłączyć pustą strzykawkę. Uwaga: Nie wyjmować igły motylkowej do momentu zakończenia podawania ze wszystkich strzykawek i nie dotykać złącza Luer, które łączy się ze strzykawką. 4. Wyjąć igłę z żyły i za pomocą jałowego gazika przez kilka minut uciskać miejsce infuzji. Nie nakładać ponownie osłonki na igłę. Umieścić igłę, strzykawkę oraz pustą fiolkę po produkcie Prothromplex Total NF i po rozpuszczalniku w pojemniku o twardych ściankach na ostre odpady medyczne, aby zapewnić ich właściwą utylizację. Nie wyrzucać tych materiałów do zwykłych pojemników na odpadki domowe. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMMUNINE 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: ludzki IX czynnik krzepnięcia Każda fiolka z proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań zawiera nominalnie 1200 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. 1 ml roztworu IMMUNINE 1200 IU zawiera w przybliżeniu 120 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań. Aktywność (w j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, opisanego w Farmakopei Europejskiej. Wytworzony z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Aktywność swoista IMMUNINE wynosi nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Sód (41 mg na fiolkę) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaBiały lub bladożółty liofilizowany proszek lub miałka substancja. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IMMUNINE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych, od dzieci w wieku powyżej 6 lat do osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie IMMUNINE u dzieci poniżej 6 roku życia. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawka oraz czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości niedoboru czynnika IX, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego), albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla koncentratów czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. DawkowanieLeczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 1,1% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,9 Dawkę i częstość podawania należy zawsze ustalać zależnie od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz na dobę. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiadającym przedziale czasu. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. DawkowaniePoniższą tabelę można użyć jako wskazówkę przy ustalaniu dawkowania w wypadku krwawienia lub zabiegu chirurgicznego: Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Wczesny wylew krwi do stawu, krwawienie do mięśni lub z jamy ustnej Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 20–40 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Ponawiać wlew co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia krwawienia ocenianego przez ustąpienie bólu lub zagojenia rany. Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, mięśni lub krwiak Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 30–60 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 24 godziny przez 3-4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu lub niesprawności. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. DawkowanieStopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Krwotok zagrażający życiu Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 60–100 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 8–24 godzin, aż ustąpi zagrożenie. Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Leczenie chirurgiczne Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): Drobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba 30–60 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Co 24 godziny, przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany. Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): Duży zabieg chirurgiczny 80–100 (przed i po operacji) Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30% do 60%. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. DawkowanieLeczenie profilaktyczne W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 20 do 40 j.m. czynnika IX/ kg masy ciała w odstępach co 3 do 4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępu pomiędzy dawkami lub podanie wyższych dawek. W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika IX, aby dobrać podawaną dawkę i częstotliwość powtarzanych infuzji. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę krzepnięcia (aktywność czynnika IX). Indywidualni pacjenci mogą różnić się w odpowiedzi na czynnik IX, osiągając różne poziomy odzyskania in vivo i wykazując różne okresy półtrwania. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. DawkowanieDzieci i młodzież Obecnie dostępne dane pediatryczne są opisane w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” jako nowy podpunkt „Szczególne grupy pacjentów” oraz w punkcie 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”. W oparciu o dostępne dane kliniczne, zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych mogą odnosić się do pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. W grupie wiekowej od 6 do 12 lat dostępne dane kliniczne nie są wystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zaleca się, aby nie podawać więcej niż 2 ml na minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jeśli występuje uczulenie na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie. Kiedy stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, IMMUNINE powinno być podawane wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych z IMMUNINE. Produkt zawiera śladowe ilości ludzkich białek innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować aktualne standardy leczenia wstrząsu. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostroznościInhibitory Przy ponawianiu leczenia ludzkim IX czynnikiem krzepnięcia krwi, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), których miano należy oznaczyć w jednostkach Bethesda (BU) stosując odpowiednie testy biologiczne. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika IX w osoczu, bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią, dlatego też zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostroznościIstnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawianiem się inhibitorów czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni być poddani ocenie na obecność inhibitora. Należy zaznaczyć, że pacjenci z inhibitorami czynnika IX mogą podlegać zwiększonemu ryzyku anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych przy zastosowaniu preparatów czynnika IX, początkowe podawanie czynnika IX powinno odbywać się, zgodnie z wytycznymi lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach, gdzie możliwe jest zapewnienie właściwej opieki medycznej na wypadek reakcji alergicznej. Incydenty zakrzepowo-zatorowe, DIC, fibrynoliza Ponieważ stosowanie koncentratów złożonych czynnika IX związane było historycznie z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko było większe w przypadku preparatów o niskiej czystości, użycie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy i u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym (DIC). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostroznościZ uwagi na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, trombofilią, stanami nadkrzepliwości, dławicą piersiową, chorobą wieńcową lub ostrym zawałem serca, pacjentom w okresie pooperacyjnym, wcześniakom, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem stanów zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny poparty odpowiednimi testami biologicznymi, w celu wykrycia wczesnych oznak koagulopatii o charakterze zakrzepowym bądź koagulopatii ze zużycia. W każdym z wymienionych przypadków należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia IMMUNINE w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i włączenie do procesu produkcji etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostroznościPomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne w skutkach u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększonym obrotem krwinek czerwonych (np. anemia hemolityczna). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostroznościU pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie koncentraty ludzkiego czynnika krzepnięcia IX otrzymywane z osocza należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko zapaleniu wątroby typu A i B). Środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość sodu: Ten produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego IMMUNINE. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, dane dotyczące stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią nie są dostępne. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Wpływ IMMUNINE na płodność nie został ustalony. W związku z ryzykiem zakażenia parwowirusem B19 patrz ostrzeżenie umieszczone pod nagłówkiem: Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych w punkcie 4.4. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik IX rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję, a pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX (patrz także punkt 4.4). U pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych odnotowywano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX (patrz punkt 4.4). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądanePojawienie się takich inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorów tętnicy płucnej. Zastosowanie czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z takimi działaniami niepożądanymi. Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. 6 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej przedstawia klasyfikację układów narządowych MedDRA (SOC – system organ classification oraz zalecanej terminologii – Preferred Term Level). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądanePoniższa lista raportowanych działań niepożądanych jest oparta na zgłoszeniach z sześciu badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem IMMUNINE u 197 pacjentów oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości oceniano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100; <1/10), niezbyt często (≥1/1000; <1/100), rzadko (≥1/10 000; <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Układów i Narządów MedDRA ZABURZENIA KRWI I UKŁADU CHŁONNEGO Inhibicja czynnika IX – Nieznana Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe – Nieznana ZABURZENIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO Reakcja alergiczna – Nieznana Reakcje anafilaktyczne/ Reakcje anfilaktoidalne – Nieznana Obrzęk naczynioruchowy – Nieznana Pokrzywka – Nieznana W obecności inhibitorów: Choroba posurowicza – Nieznana Reakcja nadwrażliwości – Nieznana ZABURZENIA UKŁADU NERWOWEGO Ból głowy – Nieznana Niepokój – Nieznana Mrowienie – Nieznana ZABURZENIA SERCA Zawał serca – Nieznana Częstoskurcz – Nieznana ZABURZENIA NACZYNIOWE Niedociśnienie – Nieznana Epizody zakrzepowo-zatorowe (np. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądanezator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy mózgu) – Nieznana Zaczerwienienie twarzy – Nieznana ZABURZENIA UKŁADU ODDECHOWEGO, KLATKI PIERSIOWEJ I ŚRÓDPIERSIA Podrażnienie gardła – Niezbyt często Ból gardła – Niezbyt często Kaszel (suchy) – Niezbyt często Świszczący oddech – Nieznana Duszność – Nieznana ZABURZENIA ŻOŁĄDKA I JELIT Nudności – Nieznana Wymioty – Nieznana ZABURZENIA SKÓRY I TKANKI PODSKÓRNEJ Wysypka – Niezbyt często Świąd – Niezbyt często Pokrzywka – Nieznana ZABURZENIA NEREK I DRÓG MOCZOWYCH Zespól nerczycowy – Nieznana ZABURZENIA OGÓLNE I STANY W MIEJSCU PODANIA Gorączka – Niezbyt często Dreszcze – Nieznana Pieczenie i kłucie w miejscu podania – Nieznana Senność – Nieznana Ucisk w klatce piersiowej – Nieznana 7 Inhibitory czynnika IX W badaniach klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie wykryto inhibitorów czynnika IX. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądaneDo badań klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie zostali włączeni pacjenci wcześniej nieleczeni (PUPs). 8 Szczególne grupy pacjentów Stosowanie IMMUNINE było oceniane u dzieci i młodzieży z hemofilią B w grupie pacjentów od 6 do 12 lat oraz powyżej 12 lat. Bezpieczeństwo stosowania było podobne jak u osób dorosłych stosujących IMMUNINE. Ponadto, ocena stosowania IMMUNINE była również przedmiotem dwóch badań obserwacyjnych u dzieci w wieku do 6 lat oraz osób w wieku 0-64 lat z hemofilią B. Bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku do 6 lat było podobne jak u dzieci powyżej 6 roku życia oraz osób dorosłych stosujących IMMUNINE. 9 Możliwe działania niepożądane koncentratów ludzkiego IX czynnika krzepnięcia Parestezja 10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik IX krzepnięcia krwi. Kod ATC: B02BD04 Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68,000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia krwi oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w szlaku zewnątrzpochodnym. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca następnie fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest związanym z płcią dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym dochodzi do zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, zarówno samorzutnymi jak i wywołanymi urazem czy interwencją chirurgiczną. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczneDzięki terapii substytucyjnej poziom czynnika IX w osoczu wzrasta, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika IX oraz zmniejszenie skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W oparciu o wyniki badań 4 fazy, średni odzysk przyrostowy (IR) czynnika IX u pacjentów wcześniej leczonych (PTPs) w wieku 12 lat i starszych (n=27) wynosił 1,1 (+/ – 0,27) z zakresu od 0,6 do 1,7 j.m./dl na j.m./kg. W tym samym badaniu, średni IR u PTPs w wieku 11 lat i młodszych (n=4) wyniósł 0,9 (+/- 0,12) z zakresu od 0,8 do 1,1. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 26 pacjentów uzyskano następujące wyniki: Klirens (ml/h/kg): 26, 8,89, 2,91, 7,72 – 10,06 Średni czas zalegania (h): 26, 23,86, 5,09, 1,85 -25,88 Biologiczny okres półtrwania wynosi około 17 godzin. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie IMMUNNE jest wysoko oczyszczonym koncentratem czynnika IX, zawierającym jedynie śladowe ilości czynnika II, VII i X. Podanie pojedynczych dawek IMMUNINE zwierzętom laboratoryjnym nie wykazało jakichkolwiek oznak działania toksycznego lub wzrostu skłonności do zakrzepów. Prowadzenie badań nieklinicznych polegających na podaniu wielokrotnym jest bezzasadne ze względu na heterologiczny charakter białek ludzkich dla zwierząt laboratoryjnych. Ponieważ czynnik IX jest białkiem pochodzenia ludzkiego, które w warunkach fizjologicznych krąży we krwi, nie należy spodziewać się toksycznego wpływu na reprodukcję, ani działania mutagennego i karcynogennego. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek sodu cytrynian dwuwodny Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/ infuzji, gdyż adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań/ infuzji może prowadzić do niepowodzenia terapii. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano, że roztwór IMMUNINE wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną do 3 godzin, w temperaturze do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji, chyba że sposób sporządzania roztworu wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego (zwalidowane warunki aseptyczne). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczneJeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za przechowywanie do momentu użycia odpowiada podający lek. Gotowego roztworu nie należy ponownie umieszczać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. W trakcie podanego okresu ważności, IMMUNINE można przechowywać przez okres 3 miesięcy w temperaturze pokojowej (do 25°C). Ten okres przechowywania należy odnotować na opakowaniu produktu. Po zakończeniu tego okresu nie wolno ponownie umieszczać IMMUNINE w lodówce, lecz należy go natychmiast zużyć lub wyrzucić. Warunki przechowywania roztworu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek IMMUNINE zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu II. Rozpuszczalnik zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu I. Fiolka z proszkiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczneFiolka z rozpuszczalnikiem zamknięta jest korkiem z gumy bromobutylowej. Zawartość opakowania: 1 fiolka z IMMUNINE 1200 IU 1 fiolka z 10 ml wody do wstrzykiwań 1 igła dwustronna 1 igła odpowietrzająca 1 igła z filtrem 1 igła jednorazowego użytku 1 strzykawka jednorazowego użytku (10 ml) 1 zestaw do infuzji Wielkość opakowania: 1 x 1200 j.m. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/ infuzji. IMMUNINE należy poddać rekonstytucji bezpośrednio przed podaniem. Roztwór należy następnie niezwłocznie zużyć (produkt nie zawiera środków konserwujących). Infuzję należy przeprowadzić w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Patrz punkt 6.4. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo, czy produkt po rekonstytucji nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczneNie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Przed i po infuzji IMMUNINE zaleca się przepłukać wspólny dostęp żylny izotonicznym roztworem soli fizjologicznej. Rekonstytucja proszku w celu przygotowania roztworu do wstrzykiwań Stosować zasady aseptyki! Ogrzać zamkniętą fiolkę z rozpuszczalnikiem (wodą do wstrzykiwań) do temperatury pokojowej (max. +37°C). Usunąć ochronne wieczka z fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem (fig. A) i zdezynfekować powierzchnie gumowych korków obu fiolek. Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z krótszego końca igły dwustronnej. Wkłuć odsłoniętą igłę w gumowy korek fiolki z rozpuszczalnikiem (fig. B i C). Usunąć osłonkę z drugiego końca igły dwustronnej, uważając, aby nie dotknąć odsłoniętego końca igły. Odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem nad fiolkę z proszkiem i przebić końcem igły gumowy korek fiolki z proszkiem (fig. D). Próżnia wciągnie rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczneRozłączyć obie fiolki, wyciągając igłę dwustronną z fiolki z proszkiem (fig. E). Fiolkę z proszkiem lekko obracać w celu przyspieszenia rozpuszczania proszku. Po całkowitym rozpuszczeniu proszku wkłuć igłę odpowietrzającą (fig. F), powstała piana opadnie. Następnie usunąć igłę odpowietrzającą. Podawanie roztworu we wstrzyknięciu/ infuzji Stosować zasady aseptyki! Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z jednego końca załączonej igły z filtrem i dołączyć igłę do sterylnej strzykawki jednorazowego użytku. Pobrać roztwór z fiolki do strzykawki (fig. G). Odłączyć igłę z filtrem od strzykawki i powoli wstrzykiwać roztwór dożylnie (maksymalna szybkość podawania 2 ml/min) używając załączonego zestawu do infuzji z igłą motylkową (lub załączonej jednorazowej igły). Przy podawaniu w postaci infuzji należy używać jednorazowego zestawu do infuzji z odpowiednim filtrem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaproszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaBeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaNonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. DawkowanieJest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. DawkowanieLeczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów 12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie| Liczba | = | masa ciała (w kg) | X | wymagany wzrost | X | odwrotność | | wymaganych j.m. | | | | aktywności czynnika | | obserwowanej | | czynnika IX | | | | IX (%) lub (j.m./dl) | | wartości odzysku |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. DawkowaniePrzykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie| Nasilenie krwawienia/rodzaj | Wymagany | Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania | | zabiegu chirurgicznego | poziom | leczenia (dni) | | czynnika IX | | | (w % lub | | | j.m./dl) | | | Rodzaj krwawienia | | | | Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej | 20-40 | Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. | | Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak | 30-60 | Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. | | Krwawienia zagrażające życiu | 60-100 | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. | | Zabiegi chirurgiczne | | | | Drobne:w tym ekstrakcje zębów | 30-60 | Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. | | Większe | 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. DawkowanieProfilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres – od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka ( odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 ( 19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. DawkowaniePodczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 ( 1849) j.m./kg mc na rok i 378 ( 152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. DawkowanieW większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. DawkowanieWlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostroznościChociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji – dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostroznościZ uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostroznościSVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostroznościW zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądaneBardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądaneW tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | | zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | | | hamowanie czynnika IXb | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | nadwrażliwośćc | | reakcja anafilaktyczna* | | Zaburzenia układu nerwowego | ból głowyd | zawroty głowy; zaburzenia smaku | senność; drżenie | | | Zaburzenia oka | | | zaburzenia widzeniae | | | Zaburzenia serca | | | tachykardiaf | | | Zaburzenia naczyniowe | | zapalenie żył; uderzenia gorącag | Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh | zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | kaszelj | | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | wymioty; nudności | | | | Zaburzenia skóry itkanki podskórnej | | wysypka skórnak;pokrzywka | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | zawał nerkil | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | gorączka | dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim | | niewłaściwa odpowiedź na leczenie* | | Badania diagnostyczne | | | | niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* | | * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakodynamiczneNastępnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakodynamiczneU dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B | | Parametr | Początek badania n = 24 Średnia ± SD | Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD | | Cmax (j.m./dl) | 54,5 ± 15,0 | 57,3 ± 13,2 | | AUC∞ (j.m. x godz./dl) | 940 ± 237 | 923 ± 205 | | t1/2 (godz.) | 22,4 ± 5,3 | 23,8 ± 6,5 | | CL (ml/godz./kg) | 8,47 ± 2,12 | 8,54 ± 2,04 | | Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) | 0,73 ± 0,20 | 0,76 ± 0,18 | | Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakokinetyczneModel farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 2. Wartości średnie odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji | | Grupa wiekowa (lata) | Niemowlęta<2 lat | Dzieci od 2 latdo <6 lat | Dzieci od 6 latdo <12 lat | Młodzież od 12 latdo <18 lat | Dorośli od 18do 60 lat | | Liczba pacjentów | 7 | 16 | 1 | 19 | 30 | | Klirens (ml/godz./kg mc.) | 13,1 2,1 | 13,1 ± 2,9 | 15,5 | 9,2 ± 2,3 | 8,0 ± 0,6 | | Vss (ml/kg mc.) | 252 35 | 257 ± 25 | 303 | 234 ± 49 | 225 ± 59 | | Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) | 15,6 1,2 | 16,7 ± 1,9 | 16,3 | 21,5 ± 5,0 | 23,9 ± 4,5 | | Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) | 0,61 0,10 | 0,60 ± 0,08 | 0,47 | 0,69 ± 0,16 | 0,74 ± 0,20 |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczneRozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaproszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaBeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaNonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieJest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieLeczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów 12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie| Liczba | = | masa ciała (w kg) | X | wymagany wzrost | X | odwrotność | | wymaganych j.m. | | | | aktywności czynnika | | obserwowanej | | czynnika IX | | | | IX (%) lub (j.m./dl) | | wartości odzysku |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowaniePrzykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie| Nasilenie krwawienia/rodzaj | Wymagany | Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania | | zabiegu chirurgicznego | poziom | leczenia (dni) | | czynnika IX | | | (w % lub | | | j.m./dl) | | | Rodzaj krwawienia | | | | Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej | 20-40 | Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. | | Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak | 30-60 | Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. | | Krwawienia zagrażające życiu | 60-100 | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. | | Zabiegi chirurgiczne | | | | Drobne:w tym ekstrakcje zębów | 30-60 | Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. | | Większe | 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieProfilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres – od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka ( odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 ( 19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowaniePodczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 ( 1849) j.m./kg mc na rok i 378 ( 152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieW większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. DawkowanieWlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościChociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji – dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościZ uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościSVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostroznościW zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądaneBardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądaneW tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | | zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | | | hamowanie czynnika IXb | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | nadwrażliwośćc | | reakcja anafilaktyczna* | | Zaburzenia układu nerwowego | ból głowyd | zawroty głowy; zaburzenia smaku | senność; drżenie | | | Zaburzenia oka | | | zaburzenia widzeniae | | | Zaburzenia serca | | | tachykardiaf | | | Zaburzenia naczyniowe | | zapalenie żył; uderzenia gorącag | Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh | zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | kaszelj | | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | wymioty; nudności | | | | Zaburzenia skóry itkanki podskórnej | | wysypka skórnak;pokrzywka | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | zawał nerkil | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | gorączka | dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim | | niewłaściwa odpowiedź na leczenie* | | Badania diagnostyczne | | | | niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* | | * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczneNastępnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczneU dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B | | Parametr | Początek badania n = 24 Średnia ± SD | Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD | | Cmax (j.m./dl) | 54,5 ± 15,0 | 57,3 ± 13,2 | | AUC∞ (j.m. x godz./dl) | 940 ± 237 | 923 ± 205 | | t1/2 (godz.) | 22,4 ± 5,3 | 23,8 ± 6,5 | | CL (ml/godz./kg) | 8,47 ± 2,12 | 8,54 ± 2,04 | | Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) | 0,73 ± 0,20 | 0,76 ± 0,18 | | Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczneModel farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 2. Wartości średnie odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji | | Grupa wiekowa (lata) | Niemowlęta<2 lat | Dzieci od 2 latdo <6 lat | Dzieci od 6 latdo <12 lat | Młodzież od 12 latdo <18 lat | Dorośli od 18do 60 lat | | Liczba pacjentów | 7 | 16 | 1 | 19 | 30 | | Klirens (ml/godz./kg mc.) | 13,1 2,1 | 13,1 ± 2,9 | 15,5 | 9,2 ± 2,3 | 8,0 ± 0,6 | | Vss (ml/kg mc.) | 252 35 | 257 ± 25 | 303 | 234 ± 49 | 225 ± 59 | | Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) | 15,6 1,2 | 16,7 ± 1,9 | 16,3 | 21,5 ± 5,0 | 23,9 ± 4,5 | | Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) | 0,61 0,10 | 0,60 ± 0,08 | 0,47 | 0,69 ± 0,16 | 0,74 ± 0,20 |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczneRozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaproszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaBeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaNonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. DawkowanieJest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. DawkowanieLeczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów 12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie| Liczba | = | masa ciała (w kg) | X | wymagany wzrost | X | odwrotność | | wymaganych j.m. | | | | aktywności czynnika | | obserwowanej | | czynnika IX | | | | IX (%) lub (j.m./dl) | | wartości odzysku |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. DawkowaniePrzykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie| Nasilenie krwawienia/rodzaj | Wymagany | Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania | | zabiegu chirurgicznego | poziom | leczenia (dni) | | czynnika IX | | | (w % lub | | | j.m./dl) | | | Rodzaj krwawienia | | | | Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej | 20-40 | Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. | | Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak | 30-60 | Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. | | Krwawienia zagrażające życiu | 60-100 | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. | | Zabiegi chirurgiczne | | | | Drobne:w tym ekstrakcje zębów | 30-60 | Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. | | Większe | 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. DawkowanieProfilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres – od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka ( odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 ( 19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. DawkowaniePodczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 ( 1849) j.m./kg mc na rok i 378 ( 152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. DawkowanieW większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. DawkowanieWlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościChociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji – dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościZ uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościSVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostroznościW zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądaneBardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądaneW tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | | zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | | | hamowanie czynnika IXb | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | nadwrażliwośćc | | reakcja anafilaktyczna* | | Zaburzenia układu nerwowego | ból głowyd | zawroty głowy; zaburzenia smaku | senność; drżenie | | | Zaburzenia oka | | | zaburzenia widzeniae | | | Zaburzenia serca | | | tachykardiaf | | | Zaburzenia naczyniowe | | zapalenie żył; uderzenia gorącag | Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh | zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | kaszelj | | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | wymioty; nudności | | | | Zaburzenia skóry itkanki podskórnej | | wysypka skórnak;pokrzywka | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | zawał nerkil | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | gorączka | dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim | | niewłaściwa odpowiedź na leczenie* | | Badania diagnostyczne | | | | niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* | | * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczneNastępnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczneU dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B | | Parametr | Początek badania n = 24 Średnia ± SD | Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD | | Cmax (j.m./dl) | 54,5 ± 15,0 | 57,3 ± 13,2 | | AUC∞ (j.m. x godz./dl) | 940 ± 237 | 923 ± 205 | | t1/2 (godz.) | 22,4 ± 5,3 | 23,8 ± 6,5 | | CL (ml/godz./kg) | 8,47 ± 2,12 | 8,54 ± 2,04 | | Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) | 0,73 ± 0,20 | 0,76 ± 0,18 | | Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczneModel farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 2. Wartości średnie odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji | | Grupa wiekowa (lata) | Niemowlęta<2 lat | Dzieci od 2 latdo <6 lat | Dzieci od 6 latdo <12 lat | Młodzież od 12 latdo <18 lat | Dorośli od 18do 60 lat | | Liczba pacjentów | 7 | 16 | 1 | 19 | 30 | | Klirens (ml/godz./kg mc.) | 13,1 2,1 | 13,1 ± 2,9 | 15,5 | 9,2 ± 2,3 | 8,0 ± 0,6 | | Vss (ml/kg mc.) | 252 35 | 257 ± 25 | 303 | 234 ± 49 | 225 ± 59 | | Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) | 15,6 1,2 | 16,7 ± 1,9 | 16,3 | 21,5 ± 5,0 | 23,9 ± 4,5 | | Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) | 0,61 0,10 | 0,60 ± 0,08 | 0,47 | 0,69 ± 0,16 | 0,74 ± 0,20 |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dane farmaceutyczneRozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaproszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaBeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaNonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. DawkowanieJest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. DawkowanieLeczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów 12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie| Liczba | = | masa ciała (w kg) | X | wymagany wzrost | X | odwrotność | | wymaganych j.m. | | | | aktywności czynnika | | obserwowanej | | czynnika IX | | | | IX (%) lub (j.m./dl) | | wartości odzysku |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. DawkowaniePrzykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie| Nasilenie krwawienia/rodzaj | Wymagany | Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania | | zabiegu chirurgicznego | poziom | leczenia (dni) | | czynnika IX | | | (w % lub | | | j.m./dl) | | | Rodzaj krwawienia | | | | Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej | 20-40 | Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. | | Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak | 30-60 | Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. | | Krwawienia zagrażające życiu | 60-100 | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. | | Zabiegi chirurgiczne | | | | Drobne:w tym ekstrakcje zębów | 30-60 | Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. | | Większe | 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. DawkowanieProfilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres – od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka ( odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 ( 19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. DawkowaniePodczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 ( 1849) j.m./kg mc na rok i 378 ( 152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. DawkowanieW większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. DawkowanieWlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostroznościChociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji – dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostroznościZ uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostroznościSVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostroznościW zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądaneBardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądaneW tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | | zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | | | hamowanie czynnika IXb | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | nadwrażliwośćc | | reakcja anafilaktyczna* | | Zaburzenia układu nerwowego | ból głowyd | zawroty głowy; zaburzenia smaku | senność; drżenie | | | Zaburzenia oka | | | zaburzenia widzeniae | | | Zaburzenia serca | | | tachykardiaf | | | Zaburzenia naczyniowe | | zapalenie żył; uderzenia gorącag | Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh | zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | kaszelj | | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | wymioty; nudności | | | | Zaburzenia skóry itkanki podskórnej | | wysypka skórnak;pokrzywka | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | zawał nerkil | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | gorączka | dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim | | niewłaściwa odpowiedź na leczenie* | | Badania diagnostyczne | | | | niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* | | * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakodynamiczneNastępnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakodynamiczneU dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B | | Parametr | Początek badania n = 24 Średnia ± SD | Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD | | Cmax (j.m./dl) | 54,5 ± 15,0 | 57,3 ± 13,2 | | AUC∞ (j.m. x godz./dl) | 940 ± 237 | 923 ± 205 | | t1/2 (godz.) | 22,4 ± 5,3 | 23,8 ± 6,5 | | CL (ml/godz./kg) | 8,47 ± 2,12 | 8,54 ± 2,04 | | Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) | 0,73 ± 0,20 | 0,76 ± 0,18 | | Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakokinetyczneModel farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 2. Wartości średnie odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji | | Grupa wiekowa (lata) | Niemowlęta<2 lat | Dzieci od 2 latdo <6 lat | Dzieci od 6 latdo <12 lat | Młodzież od 12 latdo <18 lat | Dorośli od 18do 60 lat | | Liczba pacjentów | 7 | 16 | 1 | 19 | 30 | | Klirens (ml/godz./kg mc.) | 13,1 2,1 | 13,1 ± 2,9 | 15,5 | 9,2 ± 2,3 | 8,0 ± 0,6 | | Vss (ml/kg mc.) | 252 35 | 257 ± 25 | 303 | 234 ± 49 | 225 ± 59 | | Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) | 15,6 1,2 | 16,7 ± 1,9 | 16,3 | 21,5 ± 5,0 | 23,9 ± 4,5 | | Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) | 0,61 0,10 | 0,60 ± 0,08 | 0,47 | 0,69 ± 0,16 | 0,74 ± 0,20 |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dane farmaceutyczneRozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMMUNINE 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: ludzki IX czynnik krzepnięcia Każda fiolka z proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań zawiera nominalnie 600 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. 1 ml roztworu IMMUNINE 600 IU zawiera w przybliżeniu 120 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań. Aktywność (w j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, opisanego w Farmakopei Europejskiej. Wytworzony z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Aktywność swoista IMMUNINE wynosi nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Sód (20 mg na fiolkę) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaBiały lub bladożółty liofilizowany proszek lub miałka substancja. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IMMUNINE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych, od dzieci w wieku powyżej 6 lat do osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie IMMUNINE u dzieci poniżej 6 roku życia. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawka oraz czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości niedoboru czynnika IX, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego), albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla koncentratów czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. DawkowanieLeczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 1,1% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,9 Dawkę i częstość podawania należy zawsze ustalać zależnie od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz na dobę. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiadającym przedziale czasu. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. DawkowaniePoniższą tabelę można użyć jako wskazówkę przy ustalaniu dawkowania w wypadku krwawienia lub zabiegu chirurgicznego: Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Wczesny wylew krwi do stawu, krwawienie do mięśni lub z jamy ustnej: 20–40 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Ponawiać wlew co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia krwawienia ocenianego przez ustąpienie bólu lub zagojenia rany. Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, mięśni lub krwiak: 30–60 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 24 godziny przez 3-4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu lub niesprawności. Krwotok zagrażający życiu: 60–100 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 8–24 godzin, aż ustąpi zagrożenie. Leczenie chirurgiczne: Drobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Co 24 godziny, przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. DawkowanieDuży zabieg chirurgiczny: 80–100 j.m./dl (przed i po operacji), Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30% do 60%. Leczenie profilaktyczne W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 20 do 40 j.m. czynnika IX/kg masy ciała w odstępach co 3 do 4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępu pomiędzy dawkami lub podanie wyższych dawek. W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika IX, aby dobrać podawaną dawkę i częstotliwość powtarzanych infuzji. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę krzepnięcia (aktywność czynnika IX). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. DawkowanieIndywidualni pacjenci mogą różnić się w odpowiedzi na czynnik IX, osiągając różne poziomy odzyskania in vivo i wykazując różne okresy półtrwania. Dzieci i młodzież Obecnie dostępne dane pediatryczne są opisane w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” jako nowy podpunkt „Szczególne grupy pacjentów” oraz w punkcie 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”. W oparciu o dostępne dane kliniczne, zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych mogą odnosić się do pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. W grupie wiekowej od 6 do 12 lat dostępne dane kliniczne nie są wystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zaleca się, aby nie podawać więcej niż 2 ml na minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jeśli występuje uczulenie na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie. Kiedy stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, IMMUNINE powinno być podawane wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych z IMMUNINE. Produkt zawiera śladowe ilości ludzkich białek innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować aktualne standardy leczenia wstrząsu. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościInhibitory Przy ponawianiu leczenia ludzkim IX czynnikiem krzepnięcia krwi, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), których miano należy oznaczyć w jednostkach Bethesda (BU) stosując odpowiednie testy biologiczne. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika IX w osoczu, bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią, dlatego też zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościIstnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawianiem się inhibitorów czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni być poddani ocenie na obecność inhibitora. Należy zaznaczyć, że pacjenci z inhibitorami czynnika IX mogą podlegać zwiększonemu ryzyku anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych przy zastosowaniu preparatów czynnika IX, początkowe podawanie czynnika IX powinno odbywać się, zgodnie z wytycznymi lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach, gdzie możliwe jest zapewnienie właściwej opieki medycznej na wypadek reakcji alergicznej. Incydenty zakrzepowo-zatorowe, DIC, fibrynoliza Ponieważ stosowanie koncentratów złożonych czynnika IX związane było historycznie z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko było większe w przypadku preparatów o niskiej czystości, użycie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy i u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym (DIC). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościZ uwagi na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, trombofilią, stanami nadkrzepliwości, dławicą piersiową, chorobą wieńcową lub ostrym zawałem serca, pacjentom w okresie pooperacyjnym, wcześniakom, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem stanów zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny poparty odpowiednimi testami biologicznymi, w celu wykrycia wczesnych oznak koagulopatii o charakterze zakrzepowym bądź koagulopatii ze zużycia. W każdym z wymienionych przypadków należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia IMMUNINE w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i włączenie do procesu produkcji etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościPomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne w skutkach u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększonym obrotem krwinek czerwonych (np. anemia hemolityczna). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostroznościU pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie koncentraty ludzkiego czynnika krzepnięcia IX otrzymywane z osocza należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko zapaleniu wątroby typu A i B). Środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość sodu: Ten produkt leczniczy zawiera 20 mg sodu na fiolkę co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego IMMUNINE. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, dane dotyczące stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią nie są dostępne. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Wpływ IMMUNINE na płodność nie został ustalony. W związku z ryzykiem zakażenia parwowirusem B19 patrz ostrzeżenie umieszczone pod nagłówkiem: Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych w punkcie 4.4. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik IX rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję, a pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX (patrz także punkt 4.4). U pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych odnotowywano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX (patrz punkt 4.4). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądanePojawienie się takich inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorów tętnicy płucnej. Zastosowanie czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z takimi działaniami niepożądanymi. Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. 6 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej przedstawia klasyfikację układów narządowych MedDRA (SOC – system organ classification oraz zalecanej terminologii – Preferred Term Level). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądanePoniższa lista raportowanych działań niepożądanych jest oparta na zgłoszeniach z sześciu badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem IMMUNINE u 197 pacjentów oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości oceniano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100; <1/10), niezbyt często (≥1/1000; <1/100), rzadko (≥1/10 000; <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Układów i Narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość ZABURZENIA KRWI I UKŁADU CHŁONNEGO Inhibicja czynnika IX – Nieznana Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe – Nieznana ZABURZENIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO Reakcja alergiczna – Nieznana Reakcje anafilaktyczne/ Reakcje anfilaktoidalne – Nieznana Obrzęk naczynioruchowy – Nieznana Pokrzywka – Nieznana W obecności inhibitorów: Choroba posurowicza – Nieznana Reakcja nadwrażliwości – Nieznana ZABURZENIA UKŁADU NERWOWEGO Ból głowy – Nieznana Niepokój – Nieznana Mrowienie – Nieznana ZABURZENIA SERCA Zawał serca – Nieznana Częstoskurcz – Nieznana ZABURZENIA NACZYNIOWE Niedociśnienie – Nieznana Epizody zakrzepowo-zatorowe (np. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądanezator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy mózgu) – Nieznana Zaczerwienienie twarzy – Nieznana ZABURZENIA UKŁADU ODDECHOWEGO, KLATKI PIERSIOWEJ I ŚRÓDPIERSIA Podrażnienie gardła – Niezbyt często Ból gardła – Niezbyt często Kaszel (suchy) – Niezbyt często Świszczący oddech – Nieznana Duszność – Nieznana ZABURZENIA ŻOŁĄDKA I JELIT Nudności – Nieznana Wymioty – Nieznana ZABURZENIA SKÓRY I TKANKI PODSKÓRNEJ Wysypka – Niezbyt często Świąd – Niezbyt często Pokrzywka – Nieznana ZABURZENIA NEREK I DRÓG MOCZOWYCH Zespół nerczycowy – Nieznana ZABURZENIA OGÓLNE I STANY W MIEJSCU PODANIA Gorączka – Niezbyt często Dreszcze – Nieznana Pieczenie i kłucie w miejscu podania – Nieznana Senność – Nieznana Ucisk w klatce piersiowej – Nieznana 7 Inhibitory czynnika IX W badaniach klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie wykryto inhibitorów czynnika IX. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądaneDo badań klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie zostali włączeni pacjenci wcześniej nieleczeni (PUPs). 8 Szczególne grupy pacjentów Stosowanie IMMUNINE było oceniane u dzieci i młodzieży z hemofilią B w grupie pacjentów od 6 do 12 lat oraz powyżej 12 lat. Bezpieczeństwo stosowania było podobne jak u osób dorosłych stosujących IMMUNINE. Ponadto, ocena stosowania IMMUNINE była również przedmiotem dwóch badań obserwacyjnych u dzieci w wieku do 6 lat oraz osób w wieku 0-64 lat z hemofilią B. Bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku do 6 lat było podobne jak u dzieci powyżej 6 roku życia oraz osób dorosłych stosujących IMMUNINE. 9 Możliwe działania niepożądane koncentratów ludzkiego IX czynnika krzepnięcia Parestezja 10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik IX krzepnięcia krwi. Kod ATC: B02BD04 Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68,000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia krwi oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w szlaku zewnątrzpochodnym. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca następnie fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest związanym z płcią dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym dochodzi do zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, zarówno samorzutnymi jak i wywołanymi urazem czy interwencją chirurgiczną. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Właściwości farmakodynamiczneDzięki terapii substytucyjnej poziom czynnika IX w osoczu wzrasta, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika IX oraz zmniejszenie skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne W oparciu o wyniki badań 4 fazy, średni odzysk przyrostowy (IR) czynnika IX u pacjentów wcześniej leczonych (PTPs) w wieku 12 lat i starszych (n=27) wynosił 1,1 (+/- 0,27) z zakresu od 0,6 do 1,7 j.m./dl na j.m./kg. W tym samym badaniu, średni IR u PTPs w wieku 11 lat i młodszych (n=4) wyniósł 0,9 (+/- 0,12) z zakresu od 0,8 do 1,1. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 26 pacjentów uzyskano następujące wyniki: Klirens (ml/h/kg): 26, 8,89, SD 2,91, 95% CI 7,72 – 10,06 Średni czas zalegania (h): 26, 23,86, SD 5,09, 95% CI 1,85 -25,88 Biologiczny okres półtrwania wynosi około 17 godzin. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie IMMUNNE jest wysoko oczyszczonym koncentratem czynnika IX, zawierającym jedynie śladowe ilości czynnika II, VII i X. Podanie pojedynczych dawek IMMUNINE zwierzętom laboratoryjnym nie wykazało jakichkolwiek oznak działania toksycznego lub wzrostu skłonności do zakrzepów. Prowadzenie badań nieklinicznych polegających na podaniu wielokrotnym jest bezzasadne ze względu na heterologiczny charakter białek ludzkich dla zwierząt laboratoryjnych. Ponieważ czynnik IX jest białkiem pochodzenia ludzkiego, które w warunkach fizjologicznych krąży we krwi, nie należy spodziewać się toksycznego wpływu na reprodukcję, ani działania mutagennego i karcynogennego. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek sodu cytrynian dwuwodny Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/infuzji, gdyż adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań/infuzji może prowadzić do niepowodzenia terapii. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano, że roztwór IMMUNINE wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną do 3 godzin, w temperaturze do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji, chyba że sposób sporządzania roztworu wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego (zwalidowane warunki aseptyczne). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczneJeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za przechowywanie do momentu użycia odpowiada podający lek. Gotowego roztworu nie należy ponownie umieszczać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. W trakcie podanego okresu ważności, IMMUNINE można przechowywać przez okres 3 miesięcy w temperaturze pokojowej (do 25°C). Ten okres przechowywania należy odnotować na opakowaniu produktu. Po zakończeniu tego okresu nie wolno ponownie umieszczać IMMUNINE w lodówce, lecz należy go natychmiast zużyć lub wyrzucić. Warunki przechowywania roztworu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek IMMUNINE zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu II. Rozpuszczalnik zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu I. Fiolka z proszkiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczneFiolka z rozpuszczalnikiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej. Zawartość opakowania: 1 fiolka z IMMUNINE 600 IU 1 fiolka z 5 ml wody do wstrzykiwań 1 igła dwustronna 1 igła odpowietrzająca 1 igła z filtrem 1 igła jednorazowego użytku 1 strzykawka jednorazowego użytku (5 ml) 1 zestaw do infuzji Wielkość opakowania: 1 x 600 j.m. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/infuzji. IMMUNINE należy poddać rekonstytucji bezpośrednio przed podaniem. Roztwór należy następnie niezwłocznie zużyć (produkt nie zawiera środków konserwujących). Infuzję należy przeprowadzić w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Patrz punkt 6.4. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo, czy produkt po rekonstytucji nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczneNie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Przed i po infuzji IMMUNINE zaleca się przepłukać wspólny dostęp żylny izotonicznym roztworem soli fizjologicznej. Rekonstytucja proszku w celu przygotowania roztworu do wstrzykiwań Stosować zasady aseptyki! Ogrzać zamkniętą fiolkę z rozpuszczalnikiem (wodą do wstrzykiwań) do temperatury pokojowej (max. +37°C). Usunąć ochronne wieczka z fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem (fig. A) i zdezynfekować powierzchnie gumowych korków obu fiolek. Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z krótszego końca igły dwustronnej. Wkłuć odsłoniętą igłę w gumowy korek fiolki z rozpuszczalnikiem (fig. B i C). Usunąć osłonkę z drugiego końca igły dwustronnej, uważając, aby nie dotknąć odsłoniętego końca igły. Odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem nad fiolkę z proszkiem i przebić końcem igły gumowy korek fiolki z proszkiem (fig. D). Próżnia wciągnie rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczneRozłączyć obie fiolki, wyciągając igłę dwustronną z fiolki z proszkiem (fig. E). Fiolkę z proszkiem lekko obracać w celu przyspieszenia rozpuszczania proszku. Po całkowitym rozpuszczeniu proszku wkłuć igłę odpowietrzającą (fig. F), powstała piana opadnie. Następnie usunąć igłę odpowietrzającą. Podawanie roztworu we wstrzyknięciu/infuzji Stosować zasady aseptyki! Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z jednego końca załączonej igły z filtrem i dołączyć igłę do sterylnej strzykawki jednorazowego użytku. Pobrać roztwór z fiolki do strzykawki (fig. G). Odłączyć igłę z filtrem od strzykawki i powoli wstrzykiwać roztwór dożylnie (maksymalna szybkość podawania 2 ml/min) używając załączonego zestawu do infuzji z igłą motylkową (lub załączonej jednorazowej igły). Przy podawaniu w postaci infuzji należy używać jednorazowego zestawu do infuzji z odpowiednim filtrem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPOSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę DawkowanieLiczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę DawkowanieWymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak Krwotoki zagrażające życiu Wymagane stężenie czynnika IX (%) (j.m./dl) 20–40 30–60 60–100 Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Powtarzać co 24 godziny. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę DawkowanieCo najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia Powtarzać wlew co 24 godziny przez 3–4 dni lub dłużej, do momentu ustąpienia bólu i ostrej niepełnosprawności. Powtarzać wlew co 8–24 godziny, do momentu ustąpienia zagrożenia. Zabieg chirurgiczny Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60, Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny: 80–100 (przed zabiegiem i po nim), Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. Profilaktyka: W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dawkowaniena kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni: Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT – heparin-induced thrombocytopenia) typu II. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościInhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościChoroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościCzynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościSkuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościLek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądanePacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądaneTabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądaneekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądaneMediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczneSkutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetycznePrzyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneNieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneBETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneUsunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutycznePróżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneNie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPOSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę DawkowanieLiczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę DawkowanieWymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagane stężenie czynnika IX (%) (j.m./dl) Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Krwotok Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak Krwotoki zagrażające życiu 20–40 30–60 60–100 Powtarzać co 24 godziny. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę DawkowanieCo najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia Powtarzać wlew co 24 godziny przez 3–4 dni lub dłużej, do momentu ustąpienia bólu i ostrej niepełnosprawności. Powtarzać wlew co 8–24 godziny, do momentu ustąpienia zagrożenia. Zabieg chirurgiczny Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba 30–60 Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny 80–100 (przed zabiegiem i po nim) Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę DawkowanieProfilaktyka W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m. na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT – heparin-induced thrombocytopenia) typu II. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościInhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościChoroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościCzynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościSkuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościLek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądanePacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądaneTabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądaneekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądaneMediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczneSkutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetycznePrzyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneNieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneBETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneUsunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutycznePróżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneNie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPOSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę DawkowanieLiczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę DawkowanieWymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej: 20–40% Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak: 30–60% Krwotoki zagrażające życiu: 60–100% Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Krwotok: Powtarzać co 24 godziny. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę DawkowanieCo najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia. Zabieg chirurgiczny: Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60% – Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny: 80–100% (przed zabiegiem i po nim) – Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. Profilaktyka: W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m. na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę DawkowanieW niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni: Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT – heparin-induced thrombocytopenia) typu II. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościInhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościChoroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościCzynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościSkuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostroznościLek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądanePacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądaneTabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądaneekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądaneMediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczneSkutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetycznePrzyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneNieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneBETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneUsunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutycznePróżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczneNie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaproszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaBeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaNonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. DawkowanieJest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. DawkowanieLeczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów 12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie| Liczba | = | masa ciała (w kg) | X | wymagany wzrost | X | odwrotność | | wymaganych j.m. | | | | aktywności czynnika | | obserwowanej | | czynnika IX | | | | IX (%) lub (j.m./dl) | | wartości odzysku |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. DawkowaniePrzykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie| Nasilenie krwawienia/rodzaj | Wymagany | Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania | | zabiegu chirurgicznego | poziom | leczenia (dni) | | czynnika IX | | | (w % lub | | | j.m./dl) | | | Rodzaj krwawienia | | | | Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej | 20-40 | Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. | | Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak | 30-60 | Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. | | Krwawienia zagrażające życiu | 60-100 | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. | | Zabiegi chirurgiczne | | | | Drobne:w tym ekstrakcje zębów | 30-60 | Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. | | Większe | 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. DawkowanieProfilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres – od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka ( odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 ( 19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. DawkowaniePodczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 ( 1849) j.m./kg mc na rok i 378 ( 152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. DawkowanieW większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. DawkowanieWlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostroznościChociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji – dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostroznościZ uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostroznościSVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostroznościW zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądaneBardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądaneW tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | | zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | | | hamowanie czynnika IXb | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | nadwrażliwośćc | | reakcja anafilaktyczna* | | Zaburzenia układu nerwowego | ból głowyd | zawroty głowy; zaburzenia smaku | senność; drżenie | | | Zaburzenia oka | | | zaburzenia widzeniae | | | Zaburzenia serca | | | tachykardiaf | | | Zaburzenia naczyniowe | | zapalenie żył; uderzenia gorącag | Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh | zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | kaszelj | | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | wymioty; nudności | | | | Zaburzenia skóry itkanki podskórnej | | wysypka skórnak;pokrzywka | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | zawał nerkil | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | gorączka | dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim | | niewłaściwa odpowiedź na leczenie* | | Badania diagnostyczne | | | | niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* | | * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakodynamiczneNastępnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakodynamiczneU dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B | | Parametr | Początek badania n = 24 Średnia ± SD | Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD | | Cmax (j.m./dl) | 54,5 ± 15,0 | 57,3 ± 13,2 | | AUC∞ (j.m. x godz./dl) | 940 ± 237 | 923 ± 205 | | t1/2 (godz.) | 22,4 ± 5,3 | 23,8 ± 6,5 | | CL (ml/godz./kg) | 8,47 ± 2,12 | 8,54 ± 2,04 | | Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) | 0,73 ± 0,20 | 0,76 ± 0,18 | | Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakokinetyczneModel farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 2. Wartości średnie odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji | | Grupa wiekowa (lata) | Niemowlęta<2 lat | Dzieci od 2 latdo <6 lat | Dzieci od 6 latdo <12 lat | Młodzież od 12 latdo <18 lat | Dorośli od 18do 60 lat | | Liczba pacjentów | 7 | 16 | 1 | 19 | 30 | | Klirens (ml/godz./kg mc.) | 13,1 2,1 | 13,1 ± 2,9 | 15,5 | 9,2 ± 2,3 | 8,0 ± 0,6 | | Vss (ml/kg mc.) | 252 35 | 257 ± 25 | 303 | 234 ± 49 | 225 ± 59 | | Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) | 15,6 1,2 | 16,7 ± 1,9 | 16,3 | 21,5 ± 5,0 | 23,9 ± 4,5 | | Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) | 0,61 0,10 | 0,60 ± 0,08 | 0,47 | 0,69 ± 0,16 | 0,74 ± 0,20 |
CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dane farmaceutyczneRozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSwoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSwoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSwoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSwoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaSwoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaproszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaBeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaNonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. DawkowanieJest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. DawkowanieLeczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów 12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie| Liczba | = | masa ciała (w kg) | X | wymagany wzrost | X | odwrotność | | wymaganych j.m. | | | | aktywności czynnika | | obserwowanej | | czynnika IX | | | | IX (%) lub (j.m./dl) | | wartości odzysku |
CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. DawkowaniePrzykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie| Nasilenie krwawienia/rodzaj | Wymagany | Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania | | zabiegu chirurgicznego | poziom | leczenia (dni) | | czynnika IX | | | (w % lub | | | j.m./dl) | | | Rodzaj krwawienia | | | | Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej | 20-40 | Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. | | Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak | 30-60 | Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. | | Krwawienia zagrażające życiu | 60-100 | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. | | Zabiegi chirurgiczne | | | | Drobne:w tym ekstrakcje zębów | 30-60 | Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. | | Większe | 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) | Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). |
CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. DawkowanieProfilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres – od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka ( odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 ( 19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. DawkowaniePodczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 ( 1849) j.m./kg mc na rok i 378 ( 152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. DawkowanieW większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. DawkowanieWlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostroznościChociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji – dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostroznościPacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostroznościZ uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostroznościSVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostroznościW zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądaneBardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądaneW tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | | zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia | | | Zaburzenia krwii układu chłonnego | | | hamowanie czynnika IXb | | | Zaburzenia układu immunologicznego | | nadwrażliwośćc | | reakcja anafilaktyczna* | | Zaburzenia układu nerwowego | ból głowyd | zawroty głowy; zaburzenia smaku | senność; drżenie | | | Zaburzenia oka | | | zaburzenia widzeniae | | | Zaburzenia serca | | | tachykardiaf | | | Zaburzenia naczyniowe | | zapalenie żył; uderzenia gorącag | Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh | zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* |
CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Bardzo często≥ 1/10 | Często≥ 1/100 do < 1/10 | Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 | Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) | | Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia | kaszelj | | | | | Zaburzenia żołądka i jelit | | wymioty; nudności | | | | Zaburzenia skóry itkanki podskórnej | | wysypka skórnak;pokrzywka | | | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | | | zawał nerkil | | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | gorączka | dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim | | niewłaściwa odpowiedź na leczenie* | | Badania diagnostyczne | | | | niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* | | * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. |
CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakodynamiczneNastępnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakodynamiczneU dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B | | Parametr | Początek badania n = 24 Średnia ± SD | Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD | | Cmax (j.m./dl) | 54,5 ± 15,0 | 57,3 ± 13,2 | | AUC∞ (j.m. x godz./dl) | 940 ± 237 | 923 ± 205 | | t1/2 (godz.) | 22,4 ± 5,3 | 23,8 ± 6,5 | | CL (ml/godz./kg) | 8,47 ± 2,12 | 8,54 ± 2,04 | | Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) | 0,73 ± 0,20 | 0,76 ± 0,18 | | Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe |
CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakokinetyczneModel farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne| Tabela 2. Wartości średnie odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji | | Grupa wiekowa (lata) | Niemowlęta<2 lat | Dzieci od 2 latdo <6 lat | Dzieci od 6 latdo <12 lat | Młodzież od 12 latdo <18 lat | Dorośli od 18do 60 lat | | Liczba pacjentów | 7 | 16 | 1 | 19 | 30 | | Klirens (ml/godz./kg mc.) | 13,1 2,1 | 13,1 ± 2,9 | 15,5 | 9,2 ± 2,3 | 8,0 ± 0,6 | | Vss (ml/kg mc.) | 252 35 | 257 ± 25 | 303 | 234 ± 49 | 225 ± 59 | | Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) | 15,6 1,2 | 16,7 ± 1,9 | 16,3 | 21,5 ± 5,0 | 23,9 ± 4,5 | | Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) | 0,61 0,10 | 0,60 ± 0,08 | 0,47 | 0,69 ± 0,16 | 0,74 ± 0,20 |
CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dane farmaceutyczneRozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznarekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaproszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPorcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaIDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TachoSil matryca z klejem do tkanek 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TachoSil zawiera w cm 2 : Fibrynogen ludzki 5,5 mg Trombina ludzka 2,0 j.m. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Matryca z klejem do tkanek TachoSil ma postać białawej matrycy z klejem do tkanek. Czynna strona matrycy, pokryta fibrynogenem i trombiną, jest oznaczona kolorem żółtym. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania TachoSil jest wskazany u dorosłych i dzieci w wieku od 1 miesiąca do stosowania w leczeniu pomocniczym podczas zabiegów chirurgicznych w celu poprawy skuteczności tamowania krwawienia, poprawy uszczelnienia tkanki i wzmocnienia szwów w chirurgii naczyniowej w sytuacjach, gdy standardowe techniki nie są wystarczające. TachoSil jest wskazany u dorosłych do stosowania w celu wzmocnienia uszczelnienia szwów opony twardej w zabiegach neurochirurgicznych, aby uniknąć pooperacyjnego wycieku płynu mózgowo- rdzeniowego (patrz punkt 5.1). CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania TachoSil mogą używać jedynie doświadczeni chirurdzy. Dawkowanie Liczba zastosowanych matryc TachoSil powinna być zawsze dobierana w zależności od potrzeb klinicznych pacjenta. Liczba matryc TachoSil, które powinny być zastosowane, zależy od wielkości obszaru rany. Stosowanie matryc TachoSil musi być określone pod kątem aktualnej potrzeby przez chirurga wykonującego zabieg. W badaniach klinicznych dawki wynosiły zwykle od 1 do 3 matryc (9,5 cm x 4,8 cm); zgłaszano przypadki użycia do 10 matryc. W przypadku mniejszych ran, np. podczas zabiegów chirurgii małoinwazyjnej zaleca się użycie mniejszych matryc (4,8 cm x 4,8 cm lub 3,0 cm x 2,5 cm) lub zrolowanej matrycy (przygotowanej z wykorzystaniem matrycy o wymiarach 4,8 cm x 4,8 cm). Sposób podawania Wyłącznie do stosowania na zmianę chorobową. Nie używać wewnątrznaczyniowo. Bardziej szczegółowe instrukcje, patrz punkt 6.6. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Produktu TachoSil nie należy stosować wewnątrznaczyniowo. Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu Wyłącznie do stosowania na zmianę chorobową. Nie używać wewnątrznaczyniowo. Jeśli preparat zostanie zastosowany wewnątrznaczyniowo, mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe, zagrażające życiu. Nie uzyskano szczegółowych danych dotyczących stosowania tego produktu w chirurgii zespoleń przewodu pokarmowego. Nie wiadomo, czy uprzednia radioterapia wpływa na skuteczność produktu TachoSil stosowanego w celu uszczelnienia szwów opony twardej. Podobnie jak w przypadku innych produktów zawierających białka, możliwe są reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Do objawów reakcji nadwrażliwości należą: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego i anafilaksja. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Specjalne środki ostroznościW razie wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać stosowanie produktu. W celu zapobiegania powstawaniu zrostów tkankowych w niepożądanych miejscach, przed zastosowaniem produktu TachoSil należy upewnić się, że obszary tkanek poza wybranym obszarem aplikacji zostały odpowiednio oczyszczone (patrz punkt 6.6). Podczas stosowania w operacjach chirurgicznych jamy brzusznej przeprowadzanych w sąsiedztwie jelit, zgłaszano prowadzące do niedrożności przewodu pokarmowego przywieranie produktu do tkanek przewodu pokarmowego. W razie wstrząsu należy postępować zgodnie z aktualnymi standardami postępowania medycznego w takich przypadkach. Do standardowych metod zapobiegających zakażeniu w wyniku stosowania produktów leczniczych pochodzących z krwi lub osocza ludzkiego należą: dobór dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobrań i puli osocza na swoiste markery zakażenia, skuteczne metody unieczynniania / usuwania wirusów w trakcie procesu wytwarzania. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Specjalne środki ostroznościPomimo tego, istnieje możliwość przeniesienia patogenów infekcyjnych podczas stosowania produktów leczniczych otrzymywanych z krwi lub osocza ludzkiego. Dotyczy to także wirusów i innych patogenów nieznanych. Zastosowane środki zapobiegawcze są uznawane za skuteczne w odniesieniu do wirusów w otoczce, takich jak HIV, HBV i HCV, oraz do wirusów bezotoczkowych, takich jak HAV. Skuteczność podjętych środków może mieć ograniczoną wartość w odniesieniu do wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być groźne dla kobiet ciężarnych (zakażenie płodu) i dla osób ze zmniejszoną odpornością lub zwiększoną erytropoezą (np. w przypadku niedokrwistości hemolitycznej). CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań nad interakcjami. Podobnie jak w przypadku porównywalnych produktów lub roztworów trombiny może dochodzić do denaturacji środka uszczelniającego w kontakcie z roztworami zawierającymi alkohol, jod lub metale ciężkie (np. roztworami antyseptycznymi). Przed przyłożeniem środka uszczelniającego należy jak najdokładniej usunąć takie substancje. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Bezpieczeństwo stosowania preparatu TachoSil u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią nie zostało potwierdzone w kontrolowanych badaniach klinicznych. Eksperymentalne badania na zwierzętach nie są wystarczające do oceny bezpieczeństwa w okresie rozmnażania, rozwoju zarodka lub płodu, przebiegu ciąży ani rozwoju około- i poporodowego. Z tego względu TachoSil należy stosować u kobiet w ciąży i karmiących piersią tylko wtedy, gdy jest to konieczne. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieistotny. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych z użyciem uszczelniaczy/hemostatyków fibrynowych może dochodzić do nadwrażliwości lub reakcji alergicznych (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, kłucie i pieczenie w miejscu podania, skurcz oskrzeli, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, bóle głowy, pokrzywkę, niedociśnienie tętnicze, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W pojedynczych przypadkach reakcje te mogą się przekształcić w ciężką anafilaksję. Tego typu reakcje mogą być widoczne zwłaszcza wtedy, gdy preparat podawany jest wielokrotnie bądź podawany jest pacjentom, którzy mogą wykazywać nadwrażliwość na składniki produktu. Immunogenność Sporadycznie mogą wystąpić przeciwciała przeciw składnikom uszczelniaczy/hemostatyków fibrynowych. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Działania niepożądaneJednak, w badaniu klinicznym z zastosowaniem TachoSil w zabiegach chirurgicznych w obrębie wątroby, w którym oceniano wytwarzanie przeciwciał u pacjentów, u 26% spośród 96 badanych pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwko kolagenowi końskiemu. Przeciwciała przeciwko kolagenowi końskiemu, które pojawiły się u niektórych pacjentów po zastosowaniu produktu TachoSil nie reagowały z kolagenem ludzkim. U jednego pacjenta wytworzyły się przeciwciała przeciwko fibrynogenowi ludzkiemu. Pojawienie się przeciwciał przeciwko fibrynogenowi ludzkiemu i kolagenowi końskiemu nie wiązało się z wystąpieniem działań niepożądanych. Dane kliniczne dotyczące ponownej ekspozycji na TachoSil są bardzo ograniczone. W badaniu klinicznym dwóch uczestników poddano ponownej ekspozycji na TachoSil; nie zgłosili oni działań niepożądanych dotyczących układu immunologicznego. Jednak nie wiadomo, czy u tych pacjentów są obecne przeciwciała przeciwko kolagenowi lub fibrynogenowi. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Działania niepożądaneJeśli preparat jest stosowany wewnątrznaczyniowo, może wystąpić zakrzep z zatorami (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki, w których resztki produktu mogły powodować reakcję na ciało obce w postaci ziarniniaka. Punkt 4.4. zawiera informacje na temat ochrony przed wirusami. Profil bezpieczeństwa produktu – podsumowanie Ogólnie dane dotyczące bezpieczeństwa produktu TachoSil odzwierciedlają rodzaj powikłań pooperacyjnych związanych z warunkami operacyjnymi, w jakich badania były prowadzone, oraz z podstawową chorobą pacjentów. Dane pochodzące z ośmiu kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzonych przez podmiot odpowiedzialny zostały zebrane w zintegrowany zbiór danych. W przeprowadzonej zintegrowanej analizie 997 pacjentów było leczonych preparatem TachoSil, a 984 zostało poddanych leczeniu porównawczemu. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Działania niepożądaneZe względów praktycznych (porównanie ze standardowym leczeniem chirurgicznym i standardową metodą tamowania krwawienia) nie było możliwości zastosowania ślepej próby w badaniach nad preparatem TachoSil. Dlatego też badania zostały przeprowadzone w formie badań otwartych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Po wprowadzeniu produktu TachoSil do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane. Częstość występowania wszystkich wymienionych niżej działań zakwalifikowano jako „częstość nieznana” (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Częstość nieznana | | Zaburzenia układu immunologicznego | Wstrząs anafilaktyczny, nadwrażliwość | | Zaburzenia naczyniowe | Zakrzepica | | Zaburzenia żołądka i jelit | Niedrożność jelit (w przypadku zabiegów chirurgicznych w obrębie jamy brzusznej) | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | ZrostyPowstanie ziarniniaka typu ciała obcego |
CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hemostatyki do stosowania miejscowego, kod ATC: B02BC30 TachoSil zawiera fibrynogen i trombinę w postaci suchej powłoki na powierzchni matrycy kolagenowej. W kontakcie z płynami fizjologicznymi, np. krwią, limfą lub roztworem soli fizjologicznej, składniki powłoki rozpuszczają się i częściowo wnikają w powierzchnię rany. Następnie zachodzi reakcja między fibrynogenem i trombiną, która inicjuje ostatnią fazę fizjologicznego krzepnięcia krwi. Fibrynogen przekształcany jest w monomery fibryny, które ulegają samoistnej polimeryzacji do skrzepu fibrynowego, który powoduje ścisłe przyleganie matrycy kolagenowej do powierzchni rany. Fibryna jest następnie wiązana krzyżowo przez endogenny czynnik XIII, tworząc mocną, stabilną mechanicznie sieć o dobrych własnościach adhezyjnych i dodatkowo zapewniając szczelność. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Właściwości farmakodynamiczneBadania kliniczne potwierdzające skuteczność hemostazy były przeprowadzone łącznie u 240 pacjentów (119 TachoSil, 121 nóż argonowy) poddanych częściowej resekcji wątroby i 185 pacjentów (92 TachoSil, 93 standardowe leczenie chirurgiczne) poddanych resekcji powierzchniowego guza nerki. Dalsze badanie kontrolowane obejmujące 119 pacjentów (62 TachoSil, 57 gąbka hemostatyczna) poddanych operacjom z zakresu chirurgii sercowo-naczyniowej wykazały pomocnicze działanie preparatu przy uszczelnianiu tkanek, hamowaniu krwawień i wzmacnianiu szwów. Oceniano także zastosowanie preparatu w uszczelnianiu miąższu płuca podczas dwóch badań kontrolowanych przeprowadzonych u pacjentów poddanych operacji płuc. Pierwsze kontrolowane badanie kliniczne, dotyczące zastosowania uszczelnienia tkanki w chirurgii płuc, zakończyło się niepowodzeniem w udokumentowaniu wyższości nad standardowym leczeniem przy pomiarze przecieku powietrza w związku z udziałem dużej liczby pacjentów (53%), u których nie nastąpił przeciek powietrza. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Właściwości farmakodynamiczneJednakże drugie badanie oceniające uszczelnienie tkanki w grupie 299 pacjentów (149 TachoSil, 150 standardowe leczenie chirurgiczne), u których zaobserwowano śródoperacyjny przeciek powietrza, wykazało wyższość preparatu TachoSil nad standardowymi metodami chirurgicznymi. Skuteczność produktu TachoSil oceniono w randomizowanym, kontrolowanym badaniu, w którym uczestniczyło 726 pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w obrębie podstawy czaszki (produkt TachoSil zastosowano u 362 pacjentów, a 364 pacjentów stanowiło grupę kontrolną). Produkt TachoSil zastosowano jako uzupełnienie uszczelnienia opony twardej. Skuteczność produktu oceniano w okresie pooperacyjnym w oparciu o stwierdzone wycieki płynu mózgowo-rdzeniowego lub przypadki wystąpienia zbiorników płynu mózgowo-rdzeniowego, lub niepowodzenia stosowania podczas zabiegu chirurgicznego. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Właściwości farmakodynamiczneW przeprowadzonym badaniu nie udokumentowano wyższości produktu nad aktualnie stosowanymi metodami (obejmującymi zakładanie szwów, plastykę opony twardej, stosowanie uszczelniaczy na bazie fibryny i polimerów lub połączenie tych metod). Skuteczność leczenia stwierdzono u 25 (6,9%) pacjentów, u których zastosowano produkt TachoSil, oraz u 30 (8,2%) pacjentów, u których zastosowano standardowe metody chirurgiczne, co oznacza, że iloraz szans (ang. Odds Ratio, OR) wynosi 0,82 (95% CI: 0,47; 1,43). Niemniej jednak, przedział ufności na poziomie 95% dla ilorazu szans wskazuje na podobną skuteczność produktu TachoSil w porównaniu z aktualnie stosowanymi metodami. W tym badaniu oceniono dwie różne techniki stosowania produktu TachoSil: podanie na jedną stronę opony twardej i po obu jej stronach. Wyniki badania nie potwierdziły skuteczności drugiej z tych metod. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono, że produkt TachoSil jest dobrze tolerowany i bezpieczny w użyciu jako wzmocnienie uszczelnienia szwów opony twardej w zabiegach neurochirurgicznych. Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu TachoSil u dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych leczenie produktem TachoSil w zabiegach chirurgicznych w obrębie wątroby zastosowano łącznie u 36 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku 0-13 lat. Jedno badanie zakończono przedterminowo po włączeniu do badania 16 z 40 planowanych pacjentów. W dalszym badaniu 8 uczestników z grupy dzieci i młodzieży włączono do badania porównawczego, dodatkowych 12 uczestników włączono do badania otwartego. Nie ma dostępnych rzetelnych danych dotyczących immunogenności. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne TachoSil jest przeznaczony wyłącznie do stosowania na zmianę chorobową. Stosowanie wewnątrznaczyniowe jest przeciwwskazane. W związku z tym nie przeprowadzano badań farmakokinetyki wewnątrznaczyniowej u ludzi. Fibrynowe środki uszczelniające/hemostatyczne metabolizowane są w taki sam sposób jak fibryna endogenna: poprzez fibrynolizę i fagocytozę. W badaniach na zwierzętach po nałożeniu na powierzchnię rany stwierdzono rozkład biologiczny produktu TachoSil z niewielkimi pozostałościami po 13 tygodniach. U niektórych zwierząt obserwowano całkowity rozkład produktu TachoSil po 12 miesiącach od zastosowania go na powierzchnię rany wątroby, podczas gdy u innych nadal obserwowano niewielkie jego pozostałości. Proces rozkładu powiązany był z naciekiem granulocytarnym i powstawaniem ziarniny resorpcyjnej otaczającej rozłożone pozostałości produktu TachoSil. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono miejscowej nietolerancji. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Właściwości farmakokinetyczneW trakcie stosowania produktu u ludzi odnotowano pojedyncze przypadki (wykryte przypadkowo) obecności pozostałości produktu bez objawów zaburzenia czynności organizmu. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności pojedynczych dawek przeprowadzone u różnych gatunków zwierząt nie wykazały ostrej toksyczności. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kolagen koński Albumina ludzka Ryboflawina (E 101) Sodu chlorek Sodu cytrynian (E 331) L-argininy chlorowodorek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. TachoSil musi zostać użyty niezwłocznie po otwarciu foliowego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 º C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każda matryca z klejem do tkanek zapakowana jest w blister PET-GAG ze szczelnym zamknięciem z folii powlekanej polietylenem. Blister zapakowany jest w saszetkę z folii aluminiowej, która wraz z pochłaniaczem wilgoci umieszczona jest w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań Opakowanie z 1 matrycą o wymiarach 9,5 cm x 4,8 cm Opakowanie z 2 matrycami o wymiarach 4,8 cm x 4,8 cm Opakowanie z 1 matrycą o wymiarach 3,0 cm x 2,5 cm Opakowanie z 5 matrycami o wymiarach 3,0 cm x 2,5 cm Opakowanie z 1 zrolowaną matrycą o wymiarach 4,8 cm x 4,8 cm Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Dane farmaceutyczne6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania TachoSil jest dostarczany w postaci gotowej do użytku, w sterylnych opakowaniach, i należy odpowiednio z nim postępować. Używać tylko nieuszkodzonych opakowań. Nie jest możliwa ponowna sterylizacja raz otwartego opakowania. Zewnętrzną saszetkę z folii aluminiowej można otworzyć w niesterylnym polu operacyjnym. Wewnętrzny sterylny blister musi być otwarty w sterylnym polu sali operacyjnej. TachoSil powinien zostać użyty niezwłocznie po otwarciu wewnętrznego sterylnego opakowania. TachoSil należy stosować w środowisku sterylnym. Przed przyłożeniem matrycy należy oczyścić obszar rany, np. z krwi, środków dezynfekcyjnych i innych płynów. Po wyjęciu tradycyjnej, płaskiej matrycy TachoSil ze sterylnego opakowania należy ją wstępnie zwilżyć roztworem soli fizjologicznej i natychmiast przyłożyć. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Dane farmaceutyczneŻółtą, czynną stronę matrycy przyłożyć do powierzchni krwawiącej lub nieszczelnej i delikatnie przyciskać do niej przez 3-5 minut. Powyższa procedura ułatwia przyleganie matrycy TachoSil do powierzchni rany. Po wyjęciu ze sterylnego opakowania zrolowaną matrycę TachoSil należy natychmiast wprowadzić przez trokar bez wcześniejszego zwilżania. Podczas rozwijania matrycy żółtą, czynną stronę matrycy należy przyłożyć do krwawiącej lub nieszczelnej powierzchni przy użyciu np. oczyszczonych kleszczyków i delikatnie do niej przyciskać zwilżonym tamponem przez 3-5 minut. Powyższa procedura ułatwia przyleganie matrycy TachoSil do powierzchni rany. Matrycę dociskać zwilżonymi rękawiczkami lub zwilżonym tamponem. Z uwagi na silne powinowactwo kolagenu do krwi, TachoSil może również przyklejać się do narzędzi chirurgicznych, rękawiczek lub sąsiednich tkanek pokrytych krwią. Można tego uniknąć, oczyszczając przed aplikacją narzędzia chirurgiczne i rękawiczki oraz sąsiednie tkanki. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Dane farmaceutyczneWażne jest, aby pamiętać, że jeśli sąsiednie tkanki nie zostaną odpowiednio oczyszczone, może to powodować zrosty (patrz punkt 4.4). Po dociśnięciu produktu TachoSil do rany należy ostrożnie wycofać rękawiczkę lub tampon. Aby uniknąć odłączenia produktu TachoSil, można go przytrzymać z jednego końca, np. kleszczami zaciskowymi. Alternatywną metodą stosowania, np. w przypadku silniejszego krwawienia, jest przyłożenie produktu TachoSil bez wcześniejszego zwilżenia i jednoczesne delikatne dociskanie do rany przez 3-5 minut. Czynną stronę matrycy TachoSil należy przykładać w taki sposób, by wystawała 1-2 cm poza krawędzie rany. Jeśli używana jest więcej niż jedna matryca, powinny one na siebie zachodzić. TachoSil można przyciąć na wymiar i nadać mu odpowiedni kształt, jeśli jest za duży. W zabiegach neurochirurgicznych produkt TachoSil należy stosować w miejscu pierwotnego zamknięcia opony twardej. CHPL leku TachoSil, matryca z klejem do tkanek, (5,5 mg + 2 j.m.)/cm^2 Dane farmaceutyczneZrolowaną matrycę TachoSil można stosować zarówno w chirurgii tradycyjnej, jak również podczas zabiegów w chirurgii małoinwazyjnej i może ona być wprowadzana przez port lub trokar o średnicy 10 mm lub większej. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VeraSeal roztwory do sporządzania kleju do tkanek 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Składnik 1: Ludzki fibrynogen 80 mg/ml Składnik 2: Ludzka trombina 500 j.m./ml Wyprodukowano z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwory do sporządzania kleju do tkanek. Roztwory zamrożone. Po rozmrożeniu roztwory są klarowne lub lekko opalizujące, bezbarwne lub jasnożółte. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie wspomagające u pacjentów, gdy standardowe techniki chirurgiczne są niewystarczające: – w celu poprawy hemostazy; – jako materiał uszczelniający szew w chirurgii naczyniowej. Produkt leczniczy VeraSeal jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt VeraSeal może być stosowany jedynie przez doświadczonych lekarzy chirurgów, którzy zostali przeszkoleni w zakresie stosowania tego produktu leczniczego. Dawkowanie Objętość oraz częstotliwość nakładania produktu VeraSeal należy zawsze dostosować do potrzeb wynikających ze stanu klinicznego pacjenta. Dawka, którą należy użyć zależy od różnych czynników, w tym między innymi, lecz nie wyłącznie, od rodzaju interwencji chirurgicznej, wielkości obszaru podania oraz sposobu nakładania kleju i liczby aplikacji. Nakładanie produktu musi być określone indywidualnie dla każdego przypadku przez lekarza wykonującego zabieg. W badaniach klinicznych indywidualnie dobierane dawki wynosiły zazwyczaj od 0,3 do 12 ml. W przypadku innych zabiegów, konieczne może być zastosowanie większych objętości. Wstępna objętość produktu nałożona na wybrany obszar ciała lub na docelową powierzchnię powinna wystarczyć do całkowitego pokrycia zamierzonego obszaru. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml DawkowanieW razie konieczności aplikację można powtórzyć. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego VeraSeal u dzieci w wieku od 0 do 18 lat oceniono w badaniu klinicznym. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1. Stosowanie produktu musi być indywidualnie dostosowane przez lekarza prowadzącego. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży pojedyncza dawka wahała się od 0,6 do 12 ml. Sposób podawania Do podania na zmianę chorobową. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produkt należy podawać zgodnie z instrukcjami i za pomocą urządzeń zalecanych dla tego produktu (patrz punkt 6.6.) Przed nałożeniem produktu VeraSeal powierzchnię rany należy osuszyć za pomocą standardowych metod (np. stosowanie kompresów, tamponów absorpcyjnych, ssaka chirurgicznego). CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml DawkowanieW przypadku podania przez natryskiwanie, patrz punkty 4.4 i 4.6, zawierające specyficzne zalecenia dotyczące wymaganej odległości od tkanki w zależności od rodzaju zabiegu chirurgicznego. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Produktu VeraSeal nie należy podawać donaczyniowo. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu VeraSeal nie należy stosować w leczeniu ciężkiego lub intensywnego krwawienia z tętnicy. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Środki ostrożności dotyczące stosowania Wyłącznie do podania na zmianę chorobową. Nie podawać donaczyniowo. W przypadku niezamierzonego podania produktu do światła naczynia mogą wystąpić zagrażające życiu powikłania zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.8). Nakładanie produktu VeraSeal przez natryskiwanie należy stosować wyłącznie, gdy możliwa jest dokładna ocena odległości natryskiwania, szczególnie w przypadku zabiegów laparoskopowych. Odległość natryskiwania powinna mieścić się w zakresie podanym przez podmiot odpowiedzialny produktu VeraSeal (patrz punkt 6.6). Jeżeli używane są dodatkowe końcówki, należy przestrzegać instrukcji użytkowania tych końcówek. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Specjalne środki ostroznościPrzed zastosowaniem produktu VeraSeal należy w odpowiedni sposób zabezpieczyć (zakryć) części ciała znajdujące się poza obszarem planowanego zastosowania produktu, aby nie doszło do sklejenia się tkanki w niepożądanych miejscach. Należy nakładać cienką warstwę produktu VeraSeal. Nadmierna grubość skrzepu może wpływać ujemnie na skuteczność produktu oraz proces gojenia się rany. Brak wystarczających danych przemawiających za stosowaniem produktu do łączenia tkanek w neurochirurgii, aplikacji przy użyciu elastycznych endoskopów w celu hamowania krwawień lub w przypadku zespoleń w obrębie przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Podobnie jak w przypadku innych produktów pochodzenia białkowego, możliwe są reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Do objawów nadwrażliwości należą: pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie tętnicze i anafilaksja. W razie wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać stosowanie produktu. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Specjalne środki ostroznościW razie wstrząsu należy postępować zgodnie ze standardami postępowania medycznego w takich przypadkach. Czynniki zakaźne Standardowe działania w celu zapobiegnięcia zakażeniom w wyniku stosowania produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek lub całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu produkcji etapów skutecznej inaktywacji/usunięcia wirusów. Pomimo to w przypadku podawania produktów leczniczych przygotowanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych patogenów. Podejmowane działania są uważane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), jak również bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Specjalne środki ostroznościPodejmowane działania mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być groźne dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborami odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. niedokrwistością hemolityczną). CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Podobnie jak w przypadku porównywalnych produktów lub roztworów trombiny, może dochodzić do denaturacji produktu w kontakcie z roztworami zawierającymi alkohol, jod lub metale ciężkie (np. roztwory antyseptyczne). Przed podaniem produktu należy jak najdokładniej usunąć tego typu substancje. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania fibrynowych środków uszczelniających lub hemostatycznych u kobiet w ciąży lub w okresie karmienia piersią nie zostało potwierdzone w kontrolowanych badaniach klinicznych. Eksperymentalne badania na zwierzętach są niewystarczające do oceny bezpieczeństwa w odniesieniu do reprodukcji, rozwoju zarodka lub płodu, przebiegu ciąży ani rozwoju około- i poporodowego. Z tego względu, u kobiet w ciąży i karmiących piersią produkt należy stosować tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VeraSeal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych fibrynowymi środkami uszczelniającymi/hemostatykami mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (do których mogą należeć: obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, skurcz oskrzeli, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólniona pokrzywka, ból głowy, pokrzywka, niedociśnienie tętnicze, ospałość, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W pojedynczych przypadkach reakcje te ulegały zaostrzeniu do ciężkiej reakcji anafilaktycznej. Tego typu reakcje można obserwować szczególnie wtedy, gdy produkt nakłada się wielokrotnie lub podaje się go pacjentom z rozpoznaną nadwrażliwością na składniki produktu. Rzadko mogą występować przeciwciała przeciw fibrynowym środkom uszczelniającym/lekom hemostatycznym. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Działania niepożądaneNiezamierzone wstrzyknięcie wewnątrznaczyniowe może prowadzić do incydentu zakrzepowo- zatorowego i zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Istnieje także ryzyko wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dane dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane w tabeli poniżej przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowanych terminów) Częstość występowania oceniano zgodnie z następującą konwencją: – bardzo często (≥ 1/10) – często (≥ 1/100 do < 1/10) – niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) – rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) – bardzo rzadko (< 1/10 000) – nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Działania niepożądaneCzęstość działań niepożądanych w badaniach klinicznych produktu VeraSeal CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Ropień w jamie brzusznej, zapalenie tkanki łącznej, ropień wątroby, zapalenie otrzewnej, zakażenie rany pooperacyjnej, zakażenie rany, zakażenie miejsca cięcia, zakażenie po zabiegu. | Niezbyt często |
CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania | | Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) | Szpiczak plazmocytowy | Niezbyt często | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość, niedokrwistość pokrwotoczna, leukocytoza, leukopenia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość* | Częstość nieznana | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hipoglikemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hipoproteinemia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Lęk, bezsenność | Niezbyt często | | Zaburzenia układu nerwowego | Ból głowy, senność | Niezbyt często | | Zaburzenia oka | Podrażnienie spojówek | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | Migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy | Niezbyt często | | Zaburzenia naczyniowe | Zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie, niedociśnienie tętnicze | Niezbyt często | | Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Zator tętnicy płucnej, duszność, hipoksja,wysięk opłucnowy, zapalenie opłucnej, obrzęk płuc, rzężenie, świszczący oddech | Niezbyt często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Nudności | Często | | Zaparcie, wzdęcia, niedrożność jelit, krwiak pozaotrzewnowy, wymioty | Niezbyt często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Często | | Wybroczyny, rumień | Niezbyt często | | Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej | Ból pleców, ból kończyn | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Skurcz pęcherza, dyzuria, zatrzymanie moczu | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Dreszcze, hipertermia, obrzęk obwodowy, ból, gorączka, krwiak w miejscu wkłucia do naczynia | Niezbyt często | | Badania diagnostyczne | Pozytywny wynik badania na obecność parowirusa B19, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie aktywności transaminaz, zmniejszone wydalanie moczu | Niezbyt często | | Obecność przeciwciał specyficznych wobec leku* | Częstość nieznana |
CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Działanie niepożądane | Częstość występowania | | Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | Ból związany z zabiegiem | Często | | Ewentracja rany podbrzusza, wyciek żółci po zabiegu, uraz, rumień w miejscu cięcia, ból w miejscu cięcia, krwotok po zabiegu, niedociśnienie podczas zabiegu, powikłania przeszczepu naczyniowego, zakrzepica przeszczepu naczyniowego, wysięk z rany | Niezbyt często | | *Wszystkie zaznaczone działania niepożądane to efekt klasy. Żadne z zaznaczonych działań niepożądanych nie było obserwowane w badaniach klinicznych, dlatego nie można określić częstości występowania. |
CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem oznak i objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe i wspomagające. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, hemostatyki do stosowania miejscowego; kod ATC: B02BC Mechanizm działania Adhezja monomerów fibryny inicjuje ostatnią fazę fizjologicznej drogi krzepnięcia krwi. Przejście fibrynogenu w fibrynę zachodzi w drodze rozszczepiania fibrynogenu na monomery fibryny i fibrynopeptydy. Monomery fibryny łączą się, tworząc skrzep fibrynowy. Czynnik XIIIa, powstający z czynnika XIII pod wpływem trombiny, wiąże fibrynę. Zarówno proces konwersji fibrynogenu, jak i sieciowania fibryny, wymaga udziału jonów wapnia. W trakcie procesu gojenia aktywność fibrynolityczna zwiększa się pod wpływem plazminy oraz rozpadu fibryny z utworzeniem produktów jej degradacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane, pojedynczo zaślepione badania kliniczne produktu VeraSeal, przeprowadzone w grupie pacjentów poddawanych zabiegom w obrębie naczyń, tkanki śródmiąższowej oraz tkanek miękkich wykazały działanie hemostatyczne i wspierające zespolenie w chirurgii naczyniowej. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczneW każdym z tych 3 badań, głównie z udziałem osób dorosłych, zastosowano określony rodzaj zabiegu. Do badania dotyczącego chirurgii naczyniowej włączono 225 pacjentów, których poddano zabiegom w obrębie naczyń z wykorzystaniem wszczepów z politetrafluoroetylenu: zespoleniom tętniczym typu koniec do boku lub zespoleniom tętniczym związanych z dostępem naczyniowym kończyny górnej. Średni wiek pacjentów wynosił 63,2 lata (odchylenie standardowe 9,5 roku). Najczęściej wykonywanymi zabiegami chirurgicznymi były: pomostowanie udowo-podkolanowe, dostęp naczyniowy do hemodializy kończyny górnej oraz pomostowanie biodrowo-udowe. Wykazano przewagę produktu VeraSeal nad grupą kontrolną (ucisk ręczny) w zakresie uzyskania hemostazy w czasie 4 minut. Uzyskanie hemostazy w ciągu 4 minut w badanym miejscu krwawienia obserwowano w 76,1% przypadków w grupie leczonej produktem VeraSeal oraz w 22,8% przypadków w grupie kontrolnej. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczneDo badania dotyczącego chirurgii tkanki śródmiąższowej włączono 325 pacjentów, których poddano zabiegowi resekcji wątroby. Średni wiek pacjentów wynosił 57,9 lat (odchylenie standardowe 14,5 lat). Wykazano przewagę produktu VeraSeal nad grupą kontrolną (utleniona celuloza regenerowana) w zakresie uzyskania hemostazy w czasie 4 minut. Uzyskanie hemostazy w ciągu 4 minut w badanym miejscu krwawienia obserwowano w 92,8% przypadków w grupie leczonej produktem VeraSeal oraz w 80,5% przypadków w grupie kontrolnej. Do badania dotyczącego chirurgii tkanek miękkich włączono 327 pacjentów, których poddano zabiegom chirurgicznym w obrębie miednicy, zabiegom w przestrzeni zaotrzewnowej, abdominoplastyce i mastopeksji. Średni wiek pacjentów wynosił 47,2 lat (odchylenie standardowe 18,4 lat). Najczęściej wykonywanymi zabiegami chirurgicznymi były: histerektomia prosta, abdominoplastyka oraz radykalna cystektomia. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczneWykazano równoważność produktu VeraSeal wobec grupy kontrolnej (utleniona celuloza regenerowana) w zakresie uzyskania hemostazy w czasie 4 minut. Uzyskanie hemostazy w ciągu 4 minut w badanym miejscu krwawienia obserwowano w 82,8% przypadków w grupie leczonej produktem VeraSeal oraz w 77,8% przypadków w grupie kontrolnej. Dzieci i młodzież Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane substancją czynną badanie kliniczne z pojedynczo ślepą próbą z udziałem dzieci i młodzieży w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego VeraSeal jako środka wspomagającego hemostazę podczas otwartej operacji na miąższu (wątroby) lub zabiegu chirurgicznego w obrębie tkanek miękkich. Łącznie 178 dzieci i młodzieży (<18 lat) randomizowano do badania i leczono produktem VeraSeal (n=91) lub czynnym komparatorem (n=87). CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Właściwości farmakodynamiczneSpośród 91 pacjentów leczonych produktem VeraSeal 4 było w wieku ≤27 dni; 19 w wieku od ≥28 dni do ≤23 miesięcy; 32 w wieku od ≥2 do ≤11 lat i 36 w wieku od ≥12 do ≤17 lat. Czterdzieścioro sześcioro dzieci leczonych produktem VeraSeal przeszło zabiegi chirurgiczne na miąższu (wątroby), a 45 w obrębie tkanek miękkich. Wykazano równoważność produktu VeraSeal wobec produktu w grupie kontrolnej (EVICEL [środek uszczelniający]) pod względem uzyskiwania hemostazy w ciągu 4 minut. Stopień hemostazy w docelowym miejscu krwawienia w ciągu 4 minut wyniósł 96,7% (88/91 pacjentów) w grupie leczonej produktem VeraSeal i 95,4% (83/87) w grupie kontrolnej. Dodatkowo w 3 wcześniej opisanych badaniach, głównie z udziałem osób dorosłych, w których do oceny produktu VeraSeal stosowano określony rodzaj zabiegu, produkt VeraSeal zastosowano u jedenastu pacjentów w wieku 16 lat lub młodszych. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt VeraSeal przeznaczony jest wyłącznie do podania na zmianę chorobową. Podanie donaczyniowe jest przeciwwskazane. W związku z tym nie przeprowadzano badań farmakokinetyki wewnątrznaczyniowej u ludzi. Fibrynowe środki uszczelniające i hemostatyczne metabolizowane są w taki sam sposób, jak fibryna endogenna: poprzez fibrynolizę i fagocytozę. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności ostrej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Strzykawka z ludzkim fibrynogenem Sodu cytrynian dwuwodny Sodu chlorek Arginina Izoleucyna Kwas glutaminowy, sól monosodowa Woda do wstrzykiwań Strzykawka z ludzką trombiną Wapnia chlorek Albumina ludzka Sodu chlorek Glicyna Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po rozmrożeniu produkt leczniczy zamknięty w oryginalnym opakowaniu można przechowywać przed użyciem nie dłużej niż 7 dni w temperaturze 2ºC – 8ºC lub 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25ºC. Okres ważności po pierwszym otwarciu: po otwarciu blistra produkt VeraSeal należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym (w temperaturze -18ºC lub niższej). Łańcuch chłodniczy (temperatura -18ºC lub niższa) nie może zostać przerwany przed użyciem produktu. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutycznePrzechowywać sterylizowany blister w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po rozmrożeniu nie zamrażać ponownie. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu i po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt VeraSeal dostarczany jest w postaci jednorazowego zestawu, zawierającego dwie ampułko- strzykawki (szkło typu I) zamknięte gumowymi korkami, zawierające jałowe, zamrożone roztwory, umieszczone w podajniku. Do produktu dołączony jest jeden aplikator podwójny z dwoma dodatkowymi końcówkami do natryskiwania bezpowietrznego, służącymi do nakładania produktu przez natryskiwanie lub nakraplanie. Końcówki do natryskiwania bezpowietrznego mają właściwości radiocieniujące. Patrz poniższy schemat. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneDostępne są następujące wielkości opakowań produktu VeraSeal: – VeraSeal 2 ml (zawiera 1 ml ludzkiego fibrynogenu i 1 ml ludzkiej trombiny) – VeraSeal 4 ml (zawiera 2 ml ludzkiego fibrynogenu i 2 ml ludzkiej trombiny) – VeraSeal 6 ml (zawiera 3 ml ludzkiego fibrynogenu i 3 ml ludzkiej trombiny) – VeraSeal 10 ml (zawiera 5 ml ludzkiego fibrynogenu i 5 ml ludzkiej trombiny) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcje dotyczące stosowania znajdują się również w części ulotki dołączonej do opakowania przeznaczonej dla fachowego personelu medycznego. W tabeli 2 zamieszczono informacje na temat metod rozmrażania i przechowywania po rozmrożeniu. Tabela 2. Rozmrażanie i przechowywanie po rozmrożeniu CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczne| Metoda rozmrażania | Czas rozmrażana według wielkości opakowania | Przechowywanie po rozmrożeniu | | 2 ml i 4 ml | 6 ml i 10 ml | | Lodówka (2ºC – 8°C) | Co najmniej 7 godzin | Co najmniej 10 godzin | 7 dni w temperaturze 2ºC – 8°C (w lodówce) w oryginalnym opakowaniu LUB24 godzinyw temperaturze nieprzekraczającej 25°C w oryginalnym opakowaniu | | Rozmrażanie w temperaturze 20ºC – 25°C | Co najmniej 70 minut | Co najmniej 90 minut | | Jałowa łaźnia wodna (37°C) w polu sterylnym | Co najmniej 5 minut. Nie przekraczać10 minut. | Co najmniej 5 minut. Nie przekraczać10 minut. | Wykorzystać niezwłocznie podczas zabiegu chirurgicznego |
CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczne Preferowane metody rozmrażania Rozmrażanie w lodówce 1. Wyjąć pudełko z zamrażarki i umieścić w lodówce w celu rozmrażania w temperaturze 2˚C – 8˚C: na co najmniej 7 godzin w przypadku wielkości opakowań 2 ml i 4 ml; na co najmniej 10 godzin w przypadku wielkości opakowań 6 ml i 10 ml. Po rozmrożeniu nie ma konieczności ogrzewania produktu przed użyciem. Po rozmrożeniu roztwory muszą być klarowne lub lekko opalizujące, bezbarwne lub jasnożółte. Nie należy używać roztworów, jeżeli są mętne lub zawierają osad. Rozmrażanie w temperaturze 20ºC – 25°C Wyjąć pudełko z zamrażarki, otworzyć je i wyjąć dwa blistry. Umieścić blister zawierający aplikator podwójny w temperaturze 20ºC – 25°C i pozostawić go tam do czasu, aż fibrynowy środek uszczelniający będzie gotowy do użycia. Rozmrozić blister z ampułko-strzykawkami VeraSeal w temperaturze 20ºC – 25°C , wykonując następujące czynności: 1. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutycznePołożyć blister zawierający podajnik z ampułko-strzykawkami w temperaturze 20°C – 25°C: na co najmniej 70 minut w przypadku wielkości opakowań 2 ml i 4 ml; na co najmniej 90 minut w przypadku wielkości opakowań 6 ml i 10 ml. Po rozmrożeniu nie ma konieczności ogrzewania produktu przed użyciem. Po rozmrożeniu roztwory muszą być klarowne lub lekko opalizujące, bezbarwne lub jasnożółte. Nie należy używać roztworów, jeżeli są mętne lub zawierają osad. Przechowywanie po rozmrożeniu Po rozmrożeniu zamknięty w oryginalnym opakowaniu zestaw zawierający podajnik z ampułko-strzykawkami VeraSeal i aplikator podwójny można przechowywać przed użyciem nie dłużej niż 7 dni w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C lub 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Po otwarciu blistrów produkt VeraSeal należy zużyć natychmiast, a niezużytą zawartość wyrzucić. Po rozmrożeniu nie zamrażać ponownie. Instrukcja przenoszenia 1. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutycznePo rozmrożeniu wziąć blister przechowywany w temperaturze 20ºC – 25°C lub wyjąć z lodówki, jeśli jest przechowywany w temperaturze 2ºC – 8ºC. 2. Otworzyć blister i potwierdzić, że zawartość ampułko-strzykawek VeraSeal jest całkowicie rozmrożona. Umożliwić drugiej osobie wyciągnięcie podajnika z ampułko- strzykawkami VeraSeal i przeniesienie go do pola sterylnego. Zewnętrzna powierzchnia blistra nie może mieć kontaktu z polem sterylnym. Patrz rycina 1. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneRycina 1. Jałowa łaźnia wodna (szybkie rozmrażanie) Wyjąć pudełko z zamrażarki, otworzyć je i wyjąć dwa blistry. Umieścić blister zawierający aplikator podwójny w temperaturze 20ºC – 25°C i pozostawić go tam do czasu, aż fibrynowy środek uszczelniający będzie gotowy do użycia. Rozmrozić ampułko-strzykawki VeraSeal w polu sterylnym w jałowej łaźni wodnej z termostatem w temperaturze 37°C ±2ºC , wykonując następujące czynności: UWAGA: Po otwarciu blistrów VeraSeal produkt należy zużyć natychmiast. Należy stosować technikę aseptyczną, aby uniknąć możliwości skażenia w wyniku nieprawidłowego obchodzenia się z produktem, i ściśle stosować się do poniższych instrukcji. Nie należy zdejmować zatyczki strzykawkowej typu Luer, dopóki rozmrażanie się nie zakończy, a aplikator podwójny nie będzie gotowy do podłączenia. 1. Otworzyć blister i umożliwić drugiej osobie wyciągnięcie podajnika z ampułko- strzykawkami VeraSeal i przeniesienie go do pola sterylnego. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneZewnętrzna powierzchnia blistra nie może mieć kontaktu z polem sterylnym. Patrz rycina 1. 2. Umieścić podajnik z ampułko-strzykawkami bezpośrednio w jałowej łaźni wodnej, pilnując, by całkowicie zanurzył się w wodzie. Patrz rycina 2. 3. W temperaturze 37°C wymagany czas inkubacji wynosi około 5 minut w przypadku opakowań o wielkości 2 ml, 4 ml, 6 ml i 10 ml, lecz produktu nie wolno pozostawiać w tej temperaturze na dłużej niż 10 minut. Temperatura łaźni wodnej nie może przekroczyć 39°C. 4. Po rozmrożeniu osuszyć podajnik z ampułko-strzykawkami za pomocą jałowej gazy chirurgicznej. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneRycina 2. Potwierdzić, że zawartość ampułko-strzykawek VeraSeal jest całkowicie rozmrożona. Po rozmrożeniu roztwory muszą być klarowne lub lekko opalizujące, bezbarwne lub jasnożółte. Nie należy używać roztworów, jeżeli są mętne lub zawierają osad. Produkt VeraSeal należy zużyć natychmiast, a niezużytą zawartość wyrzucić. Instrukcja podłączania 1. Otworzyć blister i umożliwić drugiej osobie wyciągnięcie aplikatora podwójnego VeraSeal i dwóch dodatkowych końcówek do natryskiwania bezpowietrznego i przeniesienie ich do pola sterylnego. Zewnętrzna powierzchnia blistra nie może mieć kontaktu z polem sterylnym. 2. Przytrzymać podajnik VeraSeal tak, by zatyczki strzykawkowe typu Luer były skierowane do góry. Patrz rycina 3. 3. Odkręcić i usunąć zatyczki strzykawkowe typu Luer z obu strzykawek – z fibrynogenem i z trombiną. Patrz rycina 3. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneRycina 3. 4. Przytrzymać podajnik tak, by zatyczki strzykawkowe typu Luer były skierowane do góry. Aby pozbyć się pęcherzyków powietrza, należy raz lub dwa razy lekko postukać w bok podajnika, trzymając podajnik w pozycji pionowej, i lekko nacisnąć tłok, aby wypuścić powietrze. Patrz rycina 4. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneRycina 4. 5. Podłączyć aplikator podwójny. Patrz rycina 5. UWAGA: Nie należy naciskać tłoku w czasie mocowania lub przed planowanym użyciem produktu, gdyż dwa składniki biologiczne uległyby wówczas wstępnemu zmieszaniu w końcówce do natryskiwania bezpowietrznego, tworząc skrzep fibrynowy uniemożliwiający podanie produktu. Patrz rycina 6. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneRycina 5. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneRycina 6. 6. Dokręcić złącza Luer Lock i upewnić się, że aplikator podwójny jest dobrze zamocowany. Urządzenie jest gotowe do użycia. • Podawanie Produkt VeraSeal należy nakładać, używając dostarczonego podajnika i tłoka. Nałożyć produkt VeraSeal za pomocą dołączonego aplikatora podwójnego. Można używać także innych końcówek aplikatora oznaczonych znakiem CE (w tym urządzeń do stosowania w chirurgii otwartej i laparoskopowej) specjalnie przeznaczonych do stosowania z produktem VeraSeal. Podczas stosowania aplikatora podwójnego dołączonego do opakowania należy przestrzegać podanych powyżej zaleceń dotyczących podłączania. Jeżeli używane są inne końcówki aplikatora, należy przestrzegać instrukcji użytkowania dołączonych do tych końcówek. Podawanie produktu przez natryskiwanie 1. Chwycić aplikator podwójny i wygiąć go do żądanej pozycji. Końcówka zachowa swój kształt. 2. Umieścić końcówkę do natryskiwania bezpowietrznego w odległości co najmniej 2 cm od tkanki docelowej. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneZa pomocą silnego, równomiernego nacisku na tłok natryskiwać fibrynowy środek uszczelniający. Odpowiednio zwiększyć odległość, aby uzyskać żądane pokrycie obszaru docelowego. 3. Jeśli wyciskanie produktu zostanie z dowolnego powodu przerwane, zmienić końcówkę do natryskiwania bezpowietrznego przed wznowieniem aplikacji, ponieważ we wnętrzu końcówki do natryskiwania bezpowietrznego może znajdować się skrzeplina. Aby zmienić końcówkę do natryskiwania bezpowietrznego, oddalić urządzenie od pacjenta i odkręcić użytą końcówkę do natryskiwania bezpowietrznego. Patrz rycina 7. Odłożyć użytą końcówkę do natryskiwania bezpowietrznego z dala od zamiennych końcówek do natryskiwania bezpowietrznego. Przetrzeć koniec aplikatora suchą lub wilgotną jałową gazą chirurgiczną. Następnie podłączyć nową końcówkę do natryskiwania bezpowietrznego, a przed użyciem upewnić się, że jest dobrze zamocowana. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneUWAGA: Czerwony wskaźnik nie jest widoczny, jeśli końcówka do natryskiwania bezpowietrznego została prawidłowo podłączona. Patrz rycina 8. UWAGA: Nie należy dalej naciskać na tłok w celu usunięcia skrzepu fibrynowego z końcówki do natryskiwania bezpowietrznego; mogłoby to uczynić aplikator bezużytecznym. UWAGA: Nie należy przycinać aplikatora podwójnego, aby nie dopuścić do odsłonięcia wewnętrznego przewodu. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneRycina 7. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneCHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczneRycina 8. Podawanie produktu przez nakraplanie 1. Zdjąć część z końcówką do natryskiwania bezpowietrznego z końcówki do natryskiwania i nakraplania, odkręcając końcówkę do natryskiwania bezpowietrznego. Patrz rycina 7. 2. Chwycić końcówkę do nakraplania i wygiąć ją do żądanej pozycji. Końcówka zachowa swój kształt. 3. W czasie nakraplania koniec końcówki do nakraplania należy trzymać jak najbliżej powierzchni tkanki, unikając jednocześnie dotykania tkanki podczas nakładania produktu. 4. Nakładać pojedyncze krople na powierzchnię przeznaczoną do leczenia. Aby zapobiegać niekontrolowanemu tworzeniu skrzepów, należy czekać, aż krople oddzielą się od siebie nawzajem i od końcówki aplikatora. UWAGA: Nie należy ponownie podłączać użytej końcówki do nakraplania po jej zdjęciu z łącznika. Mogłoby to doprowadzić do powstania skrzepu wewnątrz końcówki do nakraplania, przez co aplikator mógłby się stać bezużyteczny. CHPL leku VeraSeal, roztwór do sporządzania kleju do tkanek, 80 mg/ml + 500 j.m./ml Dane farmaceutyczne• Usuwanie pozostałości produktu Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
