Turoktokog alfa pegylowany to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom u osób z hemofilią A. Dzięki wydłużonemu działaniu umożliwia skuteczną kontrolę krwawień, poprawiając komfort życia pacjentów w różnym wieku. Poznaj najważniejsze informacje na temat dostępnych postaci, wskazań oraz zasad bezpiecznego stosowania tej substancji czynnej.

Jak działa turoktokog alfa pegylowany?

Turoktokog alfa pegylowany to syntetyczny odpowiednik ludzkiego czynnika VIII, który odgrywa kluczową rolę w procesie krzepnięcia krwi. Substancja ta jest stosowana głównie w leczeniu i zapobieganiu krwawieniom u osób z hemofilią A, czyli wrodzonym niedoborem czynnika VIII. Dzięki połączeniu z glikolem polietylenowym (PEG), jej działanie utrzymuje się dłużej w organizmie, co pozwala na rzadsze podawanie i skuteczną kontrolę krwawień1.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m., 4000 j.m., 5000 j.m.234
  • Po rekonstytucji dawki w 1 ml roztworu wynoszą odpowiednio: 125 j.m., 250 j.m., 375 j.m., 500 j.m., 750 j.m., 1000 j.m., 1250 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa234
  • Preparat dostępny jest wyłącznie w postaci dożylnej5

Turoktokog alfa pegylowany nie występuje w połączeniach z innymi substancjami czynnymi234

Wskazania do stosowania

  • Leczenie i profilaktyka krwawień u osób z hemofilią A6

Dawkowanie

Najczęściej stosowane dawki to 50 j.m. na kg masy ciała co 4 dni u dorosłych oraz 65 j.m. na kg masy ciała dwa razy w tygodniu u dzieci poniżej 12 lat. Dawkowanie zawsze ustala lekarz indywidualnie, w zależności od nasilenia krwawień i potrzeb pacjenta7.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na turoktokog alfa pegylowany lub inne składniki preparatu8
  • Stwierdzona alergia na białko chomika8

Profil bezpieczeństwa

  • Stosowanie u kobiet w ciąży i karmiących piersią: brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa9
  • Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn9
  • Nie zgłoszono interakcji z alkoholem10
  • Preparat może być stosowany u osób starszych, jednak dawkowanie powinno być dostosowane indywidualnie11
  • U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby decyzję o leczeniu podejmuje lekarz11

Przedawkowanie

Nie zgłoszono przypadków przedawkowania turoktokogu alfa pegylowanego. W razie podejrzenia przedawkowania należy skontaktować się z lekarzem12.

Interakcje

Nie stwierdzono istotnych interakcji z innymi lekami. Preparat może być stosowany z innymi lekami zgodnie z zaleceniami lekarza10.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Reakcje alergiczne, takie jak pokrzywka, świąd, wysypka13
  • Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, rumień, obrzęk)14
  • Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitory)15
  • Rzadko: poważne reakcje anafilaktyczne13

Mechanizm działania

Turoktokog alfa pegylowany zastępuje brakujący czynnik VIII u osób z hemofilią A, co umożliwia prawidłowe krzepnięcie krwi i zapobiega krwawieniom. Po podaniu substancja aktywuje się w miejscu uszkodzenia naczynia i bierze udział w tworzeniu skrzepu1.

Stosowanie w ciąży

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania turoktokogu alfa pegylowanego w ciąży. Decyzję o leczeniu podejmuje lekarz9.

Stosowanie u dzieci

Turoktokog alfa pegylowany może być stosowany u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, jednak dawkowanie ustalane jest indywidualnie przez lekarza6.

Stosowanie u kierowców

Nie wykazano wpływu turoktokogu alfa pegylowanego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn9.

Turoktokog alfa pegylowany – porównanie substancji czynnych

Porównanie turoktokogu alfa pegylowanego, lonoctokogu alfa i oktokogu alfa – różnice we wskazaniach, stosowaniu u dzieci i dorosłych, bezpieczeństwie oraz właściwościach farmakokinetycznych. Porównywa…

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Esperoct 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Esperoct 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Esperoct 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Esperoct 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Esperoct 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Esperoct 4000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Esperoct 5000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Esperoct 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 500 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 125 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa. Esperoct 1000 j.m.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 1000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 250 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa. Esperoct 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 1500 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 375 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa. Esperoct 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 2000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 500 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa. Esperoct 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 3000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 750 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Esperoct 4000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 4000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 1000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa. Esperoct 5000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalnie 5000 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa*. Po rekonstytucji 1 ml roztworu zawiera około 1250 j.m. pegylowanego turoktokogu alfa. Aktywność (j.m.) jest oznaczana metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność turoktokogu alfa wynosi około 9500 j.m./mg białka. Substancja czynna pegylowany turoktokog alfa jest koniugatem białka turoktokog alfa* połączonego kowalencyjnie z glikolem polietylenowym (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa. *Ludzki czynnik VIII, otrzymywany w wyniku rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. CHO).
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    W procesie hodowli komórek, oczyszczania, koniugacji czy tworzenia produktu Esperoct nie stosuje się żadnych substancji pochodzenia ludzkiego ani zwierzęcego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka po rekonstytucji zawiera 30,5 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy proszek. Przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. pH: 6,9. Osmolalność: 590 mOsmol/kg.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u chorych na hemofilię A (wrodzony niedobór czynnika VIII). Produkt Esperoct może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie aktywności czynnika VIII, co umożliwia dostosowanie dawkowania produktu Esperoct. Odpowiedź na leczenie czynnikiem VIII może być różna u poszczególnych pacjentów w związku z różnymi okresami półtrwania i różnym stopniem odzysku przyrostowego. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie leczenia substytucyjnego czynnikiem VIII za pomocą oznaczania aktywności czynnika VIII w osoczu. Aktywność czynnika VIII dla produktu Esperoct może być oznaczona metodami tradycyjnymi, metodą chromogenną i jednostopniową metodą koagulacyjną.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do oznaczania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, na wyniki aktywności czynnika VIII może w dużym stopniu wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT, jak i stosowany w teście wzorzec odniesienia. W przypadku jednostopniowego testu krzepnięcia należy unikać odczynników opartych na krzemionce, ponieważ mogą one powodować niedoszacowanie. Mogą również występować znaczne rozbieżności między wynikami oznaczeń uzyskanymi w teście krzepnięcia na podstawie aPTT a metodą chromogenną, zgodnie z Farmakopeą Europejską. Ma to znaczenie szczególnie w przypadku zmiany laboratorium i (lub) stosowanych odczynników. Dawkowanie Wielkość dawki, odstęp pomiędzy dawkami i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i nasilenia krwawienia, od poziomu aktywności czynnika VIII, który ma zostać osiągnięty oraz od stanu klinicznego pacjenta.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    Ilość podawanego czynnika VIII wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), w odniesieniu do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających koncentrat czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażona jest w postaci procentowej (w odniesieniu do prawidłowego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych na decylitr (w odniesieniu do aktualnego Wzorca Międzynarodowego dla czynnika VIII w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml osocza ludzkiego. Leczenie doraźne i leczenie krwawień Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII jest oparte na obserwacji, z której wynika, że podanie 1 jednostki międzynarodowej (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    Potrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru: wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl). Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosowywać indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną leczenia. Wskazówki dotyczące dawkowania produktu Esperoct w przypadku leczenia doraźnego i leczenia krwawień podano w tabeli 1. Poziom aktywności czynnika VIII nie powinien obniżyć się poniżej zalecanego poziomu w osoczu (w j.m. na decylitr lub % wartości prawidłowej). W leczeniu krwawień można podać maksymalną dawkę pojedynczą produktu Esperoct 75 j.m./kg i maksymalną dawkę dobową 200 j.m./kg/24 godziny. Tabela 1 Wskazówki dotyczące leczenia krwawień produktem Esperoct
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    Stopień nasilenia krwawieniaWymagany poziom aktywności czynnika VIII (j.m./dl lub % wartości prawidłowej)aCzęstotliwość dawkowania (godziny)Czas trwania leczenia
    ŁagodneWczesne krwawienie do stawów, łagodne krwawienie do mięśni lub łagodne krwawieniew obrębie jamy ustnej.20-4012-24Do ustąpienia krwawienia.
    Umiarkowane Bardziej nasilone krwawienie do stawów, krwawienie do mięśni, krwiak.30-6012-24Do ustąpienia krwawienia.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    Stopień nasilenia krwawieniaWymagany poziom aktywności czynnika VIII (j.m./dl lub % wartości prawidłowej)aCzęstotliwość dawkowania (godziny)Czas trwania leczenia
    Ciężkie krwawienia lub krwawienia zagrażające życiu60-1008-24Do ustąpienia zagrożenia.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    a Potrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru: wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl). Postępowanie okołooperacyjne Wielkość dawki i odstęp pomiędzy dawkami podczas zabiegów chirurgicznych zależą od rodzaju zabiegu i lokalnych praktyk. Można podać maksymalną pojedynczą dawkę produktu Esperoct 75 j.m./kg i maksymalną dawkę dobową 200 j.m./kg/24 godziny. Częstotliwość dawkowania i czas trwania leczenia należy zawsze dostosować indywidualnie w oparciu o indywidualną odpowiedź kliniczną. Tabela 2 zawiera ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Esperoct w postępowaniu okołooperacyjnym. Należy utrzymać aktywność czynnika VIII co najmniej na poziomie docelowym. Tabela 2 Wskazówki dotyczące dawkowania produktu Esperoct w postępowaniu okołooperacyjnym
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    Rodzaj zabieguchirurgicznegoWymagany poziom aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl)aCzęstotliwość dawkowania (godziny)Czas trwania leczenia
    Małe zabiegi chirurgiczne,w tym ekstrakcjazęba30-60Na jedną godzinę przed zabiegiem.W razie potrzeby powtórzyć po upływie 24 godzin.Pojedyncza dawka lub powtórzyć wstrzyknięcie co 24 godziny, co najmniej przez 1 dzień, do czasu zagojenia.
    Duże zabiegi chirurgiczne80-100(w okresie przed- i pooperacyjnym)Na jedną godzinę przed zabiegiem, aby uzyskać aktywność czynnika VIII w zakresie docelowym.Powtarzać co 8 do 24 godzin, aby utrzymać aktywność czynnika VIII w zakresie docelowym.Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin, zależnie od potrzeb, do czasu odpowiedniego zagojenia rany.Rozważyć dalsze leczenie przez kolejnych 7 dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (j.m./dl).
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    a Potrzebna dawka jest ustalana za pomocą następującego wzoru: wymagana liczba jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl). Profilaktyka Zalecana dawka produktu Esperoct u dorosłych wynosi 50 j.m. na kg masy ciała co 4 dni. Dawki oraz odstępy pomiędzy podaniami powinny być dostosowywane w oparciu o osiągnięte poziomy aktywności czynnika VIII oraz indywidualną tendencję do występowania krwawień. Dzieci i młodzież Zalecana dawka stosowana u młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) jest taka sama jak u dorosłych. Zalecana dawka profilaktyczna u dzieci w wieku poniżej 12 lat wynosi 65 j.m. na kg masy ciała (50– 75 j.m./kg) podawanych dwa razy w tygodniu. Można rozważyć dostosowanie dawek i odstępów między podaniami w zależności od osiągniętego poziomu aktywności czynnika VIII i indywidualnej tendencji do krwawień. Szczegóły dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dawkowanie
    Sposób podawania Esperoct jest produktem przeznaczonym do podania dożylnego. Esperoct należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym (trwającym około 2 minut) po rekonstytucji proszku przy użyciu 4 ml rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona reakcja alergiczna na białko chomika.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na produkt Esperoct. Produkt zawiera śladowe ilości białek chomika, które u niektórych pacjentów mogą powodować reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak: pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Wytworzenie inhibitorów Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest tworzenie się przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów). Inhibitorami, oznaczanymi ilościowo w jednostkach Bethesda (j.B.) na ml osocza przy zastosowaniu zmodyfikowanego testu Bethesda, są zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko domenom decydującym o aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest największe w trakcie pierwszych 50 dni ekspozycji. Ryzyko utrzymuje się przez całe życie i jest niezbyt częste. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora zależy od miana inhibitora, przy czym inhibitory w niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory w wysokim mianie.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Zasadniczo wszyscy pacjenci leczeni preparatami czynnika krzepnięcia VIII powinni być dokładnie monitorowani przez odpowiednią obserwację kliniczną i badania laboratoryjne z uwagi na możliwość pojawienia się inhibitorów. W przypadku nieosiągnięcia oczekiwanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub nieuzyskania zatrzymania krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki należy wykonać badania na obecność inhibitora czynnika VIII. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora leczenie czynnikiem VIII może nie być skuteczne i należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Takimi pacjentami powinien zajmować się lekarz z doświadczeniem w opiece nad chorymi na hemofilię powikłaną inhibitorem czynnika VIII. Zmniejszona aktywność czynnika VIII u pacjentów uprzednio leczonych Z danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wynika, że u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) zgłaszano zmniejszoną aktywność czynnika VIII przy braku wykrywalnych inhibitorów czynnika VIII.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Zmniejszoną aktywność czynnika VIII zaobserwowano podczas zmiany na produkt Esperoct i w niektórych przypadkach mogła być ona związana z wytworzeniem przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG). Należy rozważyć zbadanie aktywności czynnika VIII po zmianie na produkt Esperoct. Dodatkowe informacje znajdują się w punkcie 4.8. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów, u których występują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, leczenie za pomocą czynnika VIII może zwiększać to ryzyko. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeżeli wymagany jest centralny dostęp dożylny (CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Zmniejszenie odzysku przyrostowego czynnika VIII u uprzednio nieleczonych pacjentów W badaniach klinicznych, u 31 z 59 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) obserwowano zmniejszony odzysk przyrostowy (ang. incremental recovery, IR) czynnika VIII przy braku wykrywalnych inhibitorów czynnika VIII. Spośród nich, 14 pacjentów miało tylko jeden pomiar niskiego IR, zaś 17 pacjentów miało 2 lub więcej następujących po sobie pomiarów niskiego IR występujących w okresie od 5 do 10 dni ekspozycji (EDs). Zmniejszony odzysk przyrostowy był tymczasowy i jego wartość powróciła do > 0,6 (j.m./dl)/(j.m./kg) między 15 a 70 dniem ekspozycji. Zmniejszenie odzysku przyrostowego zaobserwowano wraz ze wzrostem miana przeciwciał IgG przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG) u pacjentów uprzednio nieleczonych bez inhibitorów czynnika VIII. Kolejna niska wartość IR mogła potencjalnie wiązać się ze zmniejszoną skutecznością w tym okresie.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się monitorowanie pacjentów pediatrycznych, w tym monitorowanie aktywności czynnika VIII po podaniu dawki. Jeżeli krwawienia nie da się opanować zalecaną dawką produktu Esperoct i (lub) oczekiwany poziom aktywności czynnika VIII nie został osiągnięty pomimo braku inhibitorów czynnika VIII, należy rozważyć dostosowanie dawki, częstości dawkowania lub przerwanie stosowania produktu. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy po rekonstytucji zawiera 30,5 mg sodu na fiolkę, co stanowi równoważność 1,5% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia dla osoby dorosłej, wynoszącego 2 g sodu.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłoszono żadnych interakcji między produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia VIII (rDNA) a innymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących szkodliwego wpływu czynnika VIII na zdolności rozrodcze. Brak danych dotyczących stosowania czynnika VIII u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią w związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią wyłącznie w przypadku bezwzględnej konieczności.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Esperoct nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W rzadkich przypadkach obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podawania wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój ruchowy, częstoskurcz serca, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach może dojść do wystąpienia ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Bardzo rzadko obserwowano pojawianie się przeciwciał skierowanych przeciwko białku chomika powodujących reakcje nadwrażliwości. Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem Esperoct. Stan ten objawia się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna na podanie leku. W takich przypadkach zaleca się konsultację w specjalistycznym ośrodku leczenia hemofilii.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, zaobserwowanych w sześciu badaniach klinicznych, prowadzonych z udziałem 270 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oraz 81 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z ciężką hemofilią A (< 1% aktywności endogennego czynnika VIII) bez inhibitorów w wywiadzie. Kategorie działań niepożądanych przedstawione w tabeli 3 odpowiadają klasyfikacji układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowanych terminów). Częstość występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówPreferowany terminCzęstość (PUL)Częstość (PUN)
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoInhibicja czynnika VIII*Niezbyt częstoBardzo często**
    Zaburzenia skóry i tkankiŚwiądCzęsto–
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówPreferowany terminCzęstość (PUL)Częstość (PUN)
    podskórnejRumieńCzęstoCzęsto
    WysypkaCzęstoCzęsto
    Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podaniaReakcje w miejscuwstrzyknięcia***CzęstoCzęsto
    Zaburzenia układu immunologicznegoNadwrażliwość na lek–Często
    NadwrażliwośćNiezbyt często–
    BadaniaZmniejszona aktywność czynnika krzepnięcia VIIINieznana****–
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Działania niepożądane
    *Identyfikacja pacjenta z potwierdzonym występowaniem inhibitorów czynnika VIII nastąpiła na podstawie początkowego wyniku testu inhibitora wynoszącego ≥ 0,6 jednostek Bethesda (ang Bethesda units, BU) potwierdzonego w drugiej próbce pobranej nie później niż 2 tygodnie. **Dotyczy pacjentów z potwierdzonym występowaniem inhibitorów czynnika VIII wśród pacjentów z grupy ryzyka (z co najmniej 10 dniami ekspozycji). ***Preferowane terminy dotyczące reakcji w miejscu wstrzyknięcia: reakcja w miejscu wstrzyknięcia, krwiak naczyniowy w miejscu wkłucia, reakcja w miejscu wlewu, rumień w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, ból naczyniowy w miejscu wkłucia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. ****Na podstawie danych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Wytworzenie inhibitorów czynnika VIII Wystąpił jeden potwierdzony przypadek wytworzenia inhibitora czynnika VIII u 18-letniego pacjenta uprzednio leczonego profilaktycznie produktem Esperoct.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Działania niepożądane
    U pacjenta stwierdzono inwersję intronu 22 w genie czynnika krzepnięcia VIII i wysokie ryzyko rozwoju inhibitorów czynnika VIII. Brak danych na istnienie zwiększonego ryzyka rozwoju inhibitora czynnika VIII w przypadku leczenia produktem Esperoct w porównaniu z innymi preparatami czynnika VIII. Wytworzenie przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu Wystąpił jeden przypadek utrzymujących się przeciwciał przeciw produktowi leczniczemu z jednoczesnym wytworzeniem się inhibitorów czynnika VIII (patrz powyżej Wytworzenie inhibitorów czynnika VIII ). Trzech pacjentów przejściowo miało dodatnie wyniki testów na przeciwciała przeciw produktowi leczniczemu po podaniu produktu Esperoct, ale nie można ustalić korelacji z działaniami niepożądanymi. Wytworzenie przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG) W trakcie programu badań klinicznych, u trzydziestu siedmiu pacjentów stwierdzono przeciwciała przeciw glikolowi polietylenowemu przed podaniem produktu Esperoct.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Działania niepożądane
    Po podaniu produktu Esperoct u dwudziestu z 37 pacjentów nie doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu. U siedemnastu pacjentów przejściowo doszło do wytworzenia przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu w niskim mianie. Nie można ustalić korelacji z działaniami niepożądanymi. Na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu (PEG) podczas zmiany na produkt Esperoct. U niektórych pacjentów obecność przeciwciał przeciw glikolowi polietylenowemu PEG mogła być związana z mniejszą niż oczekiwana aktywnością czynnika VIII. Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano różnic dotyczących profilu bezpieczeństwa między grupą uprzednio leczonych dzieci a pacjentami dorosłymi. U niektórych uprzednio nieleczonych pacjentów obserwowano przejściowe zmniejszenie odzysku przyrostowego (IR) czynnika VIII przy braku wykrywalnych inhibitorów czynnika VIII (szczegóły, patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. Mechanizm działania Pegylowany turoktokog alfa to oczyszczony, rekombinowany ludzki czynnik VIII (rFVIII), w cząsteczce którego glikol polietylenowy (PEG) o masie cząsteczkowej 40 kDa jest skoniugowany z białkiem. PEG łączy się z przyłączonym do atomu tlenu glikanem w skróconej domenie B rFVIII (turoktokog alfa). Mechanizm działania pegylowanego turoktokogu alfa polega na zastąpieniu występującego w niewystarczającej ilości lub nieobecnego czynnika VIII u chorych na hemofilię A. Gdy dochodzi do aktywacji pegylowanego turoktokogu alfa przez trombinę w miejscu urazu, domena B, która obejmuje cząsteczkę PEG oraz region a3, odłączają się, tworząc aktywowany, rekombinowany czynnik VIII (rFVIIIa) o strukturze podobnej do natywnego czynnika VIIIa.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) pełniących różne funkcje fizjologiczne. Po wstrzyknięciu leku choremu na hemofilię czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda krążącym we krwi pacjenta. Aktywowany czynnik VIII pełni rolę kofaktora aktywowanego czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do aktywowanego czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Z kolei trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest dziedzicznym, sprzężonym z chromosomem X zaburzeniem krzepnięcia, w którym występuje obniżona aktywność czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do nasilonych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych. Krwawienia mogą występować samoistnie lub w wyniku urazów po wypadkach lub po zabiegach chirurgicznych.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie substytucyjne czynnikiem VIII zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu, wskutek czego dochodzi do czasowego wyrównania niedoboru czynnika i zmniejszenia skłonności do krwawień. Skuteczność kliniczna w profilaktyce i leczeniu krwawień Skuteczność kliniczną produktu Esperoct w profilaktyce i leczeniu krwawień badano w siedmiu prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Wszyscy pacjenci chorowali na ciężką hemofilię A. Należy zauważyć, że wartość rocznego wskaźnika krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) nie może być porównywana między różnymi koncentratami czynników krzepnięcia ani między różnymi badaniami klinicznymi. Profilaktyka u dorosłych i młodzieży Skuteczność produktu Esperoct w profilaktyce i leczeniu krwawień oceniono w otwartym, niekontrolowanym badaniu z udziałem młodzieży w wieku 12 lat i powyżej oraz dorosłych pacjentów z ciężką hemofilią A. Działanie profilaktyczne produktu Esperoct wykazano u 175 pacjentów po podaniu dawki 50 j.m.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    na kg masy ciała co 4 dni lub co 3-4 dni (dwa razy w tygodniu). Średni roczny wskaźnik krwawień (ABR) u dorosłych i młodzieży otrzymujących Esperoct wyniósł 1,18 (przedział międzykwartylowy, IQR: 0.00;4.25), zaś ABR dla krwawień spontanicznych wyniósł 0,00 (IQR: 0,00;1,82), ABR dla urazów 0,00 (IQR: 0,00;1,74), a ABR dla krwawień dostawowych 0,85 (IQR; 0,00;2,84). Przy uwzględnieniu imputacji (zastąpienie brakujących danych dotyczących pacjentów wycofanych z badania podstawioną wartością), szacunkowy średni ABR dla wszystkich krwawień wyniósł 3,70 (95% CI: 2,94;4,66). U 70 (40%) ze 175 pacjentów dorosłych lub w wieku młodzieńczym otrzymujących dawki profilaktyczne nie wystąpiły żadne krwawienia. Średnie roczne zużycie produktu w profilaktyce wyniosło 4641 j.m./kg. Dorośli i młodzież z niskim wskaźnikiem krwawień, na poziomie 0-2 epizodów krwawień w ciągu ostatnich 6 miesięcy, którzy otrzymali co najmniej 50 dawek produktu Esperoct, mogli wziąć udział w leczeniu profilaktycznym, w którym produkt stosowano co 7 dni (75 j.m./kg co 7 dni) lub co 4 dni (50 j.m./kg co 4 dni).
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łącznie 55 ze 120 kwalifikujących się do tego badania pacjentów podjęło decyzję o udziale w randomizacji (17 w leczeniu podawanym co 4 dni i 38 w leczeniu dawką 75 j.m. co 7 dni). ABR u pacjentów zrandomizowanych wyniósł 1,77 (0,59; 5,32) w przypadku podawania leku co 4 dni, a 3,57 (2,13; 6,00) w przypadku podawania leku raz w tygodniu w profilaktyce. Dziewięciu z tych pacjentów powróciło do podawania leku w profilaktyce co 4 dni podczas randomizowanej fazy badania. Ogółem, w trakcie badania oraz wszystkich faz przedłużających badanie, 31 z 61 pacjentów otrzymujących lek w profilaktyce co 7 dni powróciło do podawania leku w profilaktyce co 4 dni. Profilaktyka u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) (w wieku poniżej 12 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Esperoct w profilaktycznym oraz doraźnym leczeniu epizodów krwawień oceniono w otwartym, jednoramiennym, niekontrolowanym badaniu u 68 dzieci z ciężką hemofilią A w wieku poniżej 12 lat.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działanie profilaktyczne produktu Esperoct wykazano przy użyciu średniej dawki profilaktycznej wynoszącej 64,7 j.m. na kg masy ciała dwa razy w tygodniu. Mediana oraz szacunkowy średni roczny wskaźnik krwawień u dzieci w wieku poniżej 12 lat, otrzymujących Esperoct dwa razy w tygodniu wyniósł odpowiednio 1,95 oraz 2,13 (95% CI: 1,48;3,06), zaś ABR dla krwawień spontanicznych wyniósł 0,00 oraz 0,58 (95% CI: 0,24;1,40), ABR dla urazów 0,00 oraz 1,52 (95% CI: 1,07;2,17), a ABR dla krwawień dostawowych 0,00 oraz 1,03 (95% CI: 0,59;1,81). U 29 (42,6%) z 68 dzieci w wieku poniżej 12 lat otrzymujących leczenie profilaktyczne nie wystąpiły żadne krwawienia. Średnie roczne zużycie produktu w profilaktyce wyniosło 6475 j.m./kg. Ze względu na długi czas trwania badania, kilkoro pacjentów przekroczyło próg grupy wiekowej, do której zostali początkowo przypisani: niektórzy pacjenci w wieku poniżej 6 lat zaliczają się również do kategorii wiekowej od 6 do 11 lat, zaś niektórzy pacjenci z grupy wiekowej od 6 do 11 lat zaliczają się również do kategorii wieku młodzieńczego.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Główne wyniki skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 12 lat, rozdzielone na fazę główną i fazę przedłużoną, zebrano w tabeli 4. Tabela 4 Roczny Wskaźnik Krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) w badaniu pediatrycznym wśród pacjentów uprzednio leczonych (PUL) z podziałem na rzeczywiste grupy wiekowe (faza główna i przedłużona) – pełen zestaw analiz
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Faza głównaFaza przedłużona
    Wiek pacjenta*0-5 lat(N=34)6-11 lat(N=34)0-5 lat(N=27)6-11 lat(N=53)
    Liczba krwawień303241134
    Średni czas trwania leczenia (lata)0,460,514,794,86
    ABR całkowity
    Średnia szacowana metodą Poissona(95% CI)1,94(1,12; 3,36)1,84(1,08; 3,13)0,32(0,15; 0,66)0,52(0,35; 0,78)
    Mediana(przedział międzykwartylowy, IQR)1,94(0,00; 2,08)1,94(0,00; 2,08)0,22(0,00; 0,44)0,21(0,00; 0,64)
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    *niektórzy pacjenci zaliczają się do obydwu grup Profilaktyka u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (w wieku poniżej 6 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Esperoct oceniano w międzynarodowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu fazy III. We wczesnej profilaktyce (doraźne leczenie epizodów krwawień i (lub) dawkowanie 60 j.m./kg w odstępach dłuższych niż tydzień do momentu osiągnięcia przez pacjenta 20 dni ekspozycji (EDs) lub ukończenia 24. miesiąca życia) oraz leczenie profilaktyczne krwawień oceniono u 81 pacjentów uprzednio nieleczonych w wieku poniżej 6 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 81 pacjentów, 55 rozpoczęło wczesną profilaktykę, a 42 z nich kontynuowało leczenie profilaktyczne. Ogółem 69 pacjentów otrzymało leczenie profilaktyczne w średniej dawce profilaktycznej wynoszącej 68,9 j.m. na kg masy ciała dwa razy w tygodniu.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykazano profilaktyczne działanie produktu Esperoct u pacjentów uprzednio nieleczonych w wieku poniżej 6 lat z ciężką hemofilią A przy medianie i szacowanej średniej rocznej częstości krwawień wynoszącej 1,35 i 1,76 (95% CI: 1,26;2,46). Średnie roczne zużycie produktu stosowanego w profilaktyce u 69 pacjentów uprzednio nieleczonych wyniosło 5395 j.m./kg. Główne wyniki skuteczności w profilaktyce u pacjentów uprzednio nieleczonych podzielone na fazę główną i przedłużoną zebrano w tabeli 5. Tabela 5 Roczny Wskaźnik Krwawień (ang. annualised bleeding rate, ABR) w badaniu pediatrycznym wśród pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (faza główna i przedłużona) – pełen zestaw analiz
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Faza główna (N=69)Faza przedłużona (N=55)
    Liczba krwawień124223
    Średni czas trwania leczenia (lata)0,602,83
    ABR całkowity
    Średnia szacowana metodą Poissona (95% CI)2,98(2,16; 4,10)1,43 (0,98; 2,10)
    Mediana (przedział międzykwartylowy, IQR)2,49(0,00; 5,22)0,73 (0,00; 2,57)
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    W trakcie badania zgłoszono łącznie 56 działań niepożądanych u 43 z 81 pacjentów oraz ogólnie 80 ciężkich działań niepożądanych u 48 pacjentów, którzy otrzymywali Esperoct. U 31 z 59 pacjentów uprzednio nieleczonych bez inhibitorów zaobserwowano przejściowe zmniejszenie odzysku przyrostowego (IR) czynnikaVIII po ekspozycji na Esperoct. U 17 pacjentów uprzednio nieleczonych w kolejnych pomiarach zmniejszonego odzysku przyrostowego (IR) stwierdzono przeciwciała IgG przeciw glikolowi polietylenowemu. Nie można wykluczyć związku między przeciwciałami przeciw glikolowi polietylenowemu a małym odzyskiem przyrostowym (IR). Skuteczność kliniczna produktu Esperoct w leczeniu krwawień i podczas leczenia doraźnego Skuteczność produktu Esperoct w leczeniu krwawień wykazano dla wszystkich grup wiekowych pacjentów uprzednio leczonych. Ogromna większość krwawień leczonych produktem Esperoct była o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Całkowity odsetek skuteczności hemostatycznej w leczeniu krwawień u pacjentów uprzednio leczonych wynosił 84,4%. Odsetek skuteczności hemostatycznej w poszczególnych grupach wiekowych u pacjentów uprzednio leczonych wyniósł odpowiednio 89,4% (0–5 lat), 82,6% (6–11 lat), 78,9% (12–17 lat) i 84,9% (≥ 18 lat); 94,2% wszystkich krwawień ustąpiło po 1–2 wstrzyknięciach. Skuteczność produktu Esperoct w leczeniu epizodów krwawienia wykazano u uprzednio nieleczonych pacjentów w wieku poniżej 6 lat. Całkowity odsetek skuteczności hemostatycznej wyniósł 91,9%; a 93,3% skutecznie leczonych krwawień ustąpiło po 1–2 wstrzyknięciach. W kluczowym badaniu, 12 pacjentów w wieku powyżej 18 lat zdecydowało się pozostać przy leczeniu doraźnym. U tych pacjentów, 1270 krwawień leczono za pomocą średniej dawki 37,5 j.m./kg (20−75 j.m./kg). 97% wszystkich krwawień ustąpiło po 1-2 wstrzyknięciach produktu Esperoct.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna produktu Esperoct podczas zabiegu chirurgicznego Działanie hemostatyczne produktu Esperoct w zabiegach chirurgicznych oceniano w czterech badaniach, spośród których jedno było badaniem dedykowanym zabiegom chirurgicznym. W badaniu dedykowanym zabiegom chirurgicznym przeprowadzono 49 dużych zabiegów chirurgicznych u 35 wcześniej leczonych pacjentów w wieku młodzieńczym i dorosłych. W dniu zabiegu pacjenci otrzymali średnią dawkę przedoperacyjną wynoszącą 55,7 j.m./kg (zakres: 27,2– 86,2 j.m./kg), zaś średnia dawka pooperacyjna wynosiła 30,7 j.m./kg (zakres: 10,1–58,8 j.m./kg). Całkowity odsetek skuteczności hemostatycznej produktu Esperoct podczas dużych zabiegów chirurgicznych wyniósł 95,9%. Skuteczność hemostatyczną oceniono jako „doskonałą” lub „dobrą” w 47 z 49 przeprowadzonych dużych zabiegów chirurgicznych.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dwóch badaniach z udziałem wcześniej leczonych dzieci (w wieku poniżej 12 lat) 24 pacjentów przeszło 46 zabiegów chirurgicznych, z których tylko 1 zabieg sklasyfikowano jako duży, z pomyślną odpowiedzią hemostatyczną. Małe zabiegi chirurgiczne u tych pacjentów przebiegły bez jakichkolwiek powikłań, chociaż skuteczność hemostatyczna i poziomy FVIII nie były monitorowane podczas tych zabiegów. U 26 wcześniej nieleczonych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) w badaniu PUN (pacjenci uprzednio nieleczeni), zgłoszono pomyślny efekt hemostatyczny dla wszystkich 4 dużych zabiegów chirurgicznych i dla 25 z 30 małych zabiegów. Esperoct podawano według uznania badaczy zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Łącznie oceniono 129 profili farmakokinetycznych (PK) po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct u 86 pacjentów (w tym 24 pacjentów pediatrycznych w wieku 0 do poniżej 12 lat). Wszystkie badania dotyczące farmakokinetyki produktu Esperoct przeprowadzono z udziałem pacjentów uprzednio leczonych z ciężką postacią hemofilii A (czynnik VIII < 1%). Pacjenci otrzymali jedną dawkę 50 j.m./kg. Próbki krwi pobrano przed podaniem dawki i kilkakrotnie w ciągu 96 godzin. Okres półtrwania produktu Esperoct u pacjentów dorosłych był 1,6 raza dłuższy w porównaniu z produktami zawierającymi niepegylowany czynnik VIII. Parametry farmakokinetyczne Łącznie oceniono 108 profili farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct 50 j.m./kg u 69 pacjentów.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki są porównywalne u najmłodszych dzieci (od 0 do poniżej 6 lat) i starszych dzieci (od 6 do poniżej 12 lat), a także u młodzieży (od 12 do 17 lat) i dorosłych (18 lat i powyżej). Zgodnie z oczekiwaniami odzysk przyrostowy okazał się mniejszy, zaś skorygowany masą ciała klirens większy u dzieci w porównaniu z dorosłymi i młodzieżą. W ogólnym ujęciu wystąpiła tendencja do zwiększania odzysku przyrostowego i zmniejszania klirensu (ml/godz./kg) wraz z wiekiem. Odpowiada to większej objętości dystrybucji na kilogram masy ciała u dzieci w porównaniu do osób dorosłych (tabela 6). Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki, określone po upływie 28 tygodni od leczenia profilaktycznego produktem Esperoct, były zgodne z wyjściowymi parametrami farmakokinetycznymi. Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct są wymienione w tabeli 6.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 6 Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki produktu Esperoct 50 j.m./kg u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) z podziałem na wiek, określone metodą chromogenną (średnia geometryczna [CV%])
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametr farmakokinetycznyod 0 do poniżej6 lat (N=13)od 6 do poniżej 12 lat (N=11)od 12 do poniżej 18 lat (N=3)18 lat i powyżej(N=42)
    Liczba profili1311579
    IR (j.m./dl) naj.m./kg)a1,80 (29)1,99 (25)2,79 (12)2,63 (22)
    Maksymalna aktywność czynnika VIII (IU/dl)a101,2 (28)119,6 (25)133,2 (9)134,4 (23)
    t1/2 (godz.)13,6 (20)14,2 (26)15,8 (43)19,9 (34)
    AUCinf (j.m.*godzina/dl)2147 (47)2503 (42)3100 (44)3686 (35)
    CL (ml/godzina/kg)2,6 (45)2,4 (40)1,5 (43)1,4 (32)
    Vss (ml/kg)44,2 (34)41,2 (25)33,4 (10)37,7 (27)
    MRT (godzina)17,0 (22)17,3 (31)21,7 (45)25,2 (29)b
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Skróty: AUC = pole pod krzywą czasu aktywności czynnika VIII; t 1/2 = końcowy okres półtrwania; MRT = średni czas przebywania; CL = klirens; Vss = objętość dystrybucji w stanie równowagi; IR = odzysk przyrostowy. a Odzysk przyrostowy i aktywność czynnika VIII oceniono 30 minut po podaniu dawki u pacjentów w wieku 12 lat i powyżej oraz 60 minut po podaniu dawki (pierwsza próbka) u dzieci w wieku poniżej 12 lat. b Obliczenia w oparciu o 67 profili. W badaniu pediatrycznym wśród pacjentów uprzednio nieleczonych, poziom odzysku przyrostowego (IR) oceniano u 46 pacjentów w wieku poniżej 6 roku życia po pierwszym podaniu produktu, ze średnią geometryczną (CV%) wynoszącą 1,76 (34) [j.m./dl]/[j.m./kg]. U 17 z 59 pacjentów uprzednio nieleczonych bez inhibitorów, kolejne pomiary (tj. drugi lub kolejny) czasowego zmniejszenia odzysku przyrostowego wystąpiły w ciągu od 5 do 10 dni ekspozycji (szczegóły, patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnią aktywność progową FVIII u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z podziałem na wiek podsumowano w tabeli 7. Tabela 7 Szacowana średnia aktywność progowa FVIII u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) z podziałem na wiek
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Aktywność progowa FVIIIPUL60 j.m./kg Esperoct profilaktyka dwa razy w tygodniuPUL50 j.m./kg Esperoct profilaktyka co 4 dniPUN60 j.m./kg Esperoct profilaktyka dwarazy w tygodniu
    Grupy wiekowe w punkciewyjściowym0-5 lat6-11 lat12-17 lat≥ 18 lat0-5 lat
    Liczba pacjentówwłączonych do analizy31342314381
    Liczba wartości progowych uwzględnionych w analizie144161112722355
    Liczba wartości progowych poniżej LLOQ624316107128a
    Wyniki modelu mieszanegob:Średnia aktywność progowa FVIII (j.m./dL)95% CI
    1,22,02,73,01,5
    0,8; 1,61,5; 2,71,8; 4,02,6; 3,51,1; 1,9
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Skróty: LLOQ = dolna granica ilościowa (ang. lower limit of quantification) a Aktywności osocza poniżej dolnej granicy ilościowej (LLOQ) wynoszącej 0.009 j.m./mL ustalone są jako połowa LLOQ (0.0045 j.m./mL). b Model mieszany na podstawie przekształconych logarytmicznie aktywności FVIII w osoczu z grupą wiekową jako efektem stałym i pacjentem jako efektem losowym. Dla każdego leczenia profilaktycznego (t.j. dla każdej częstotliwości dawkowania) wykonano odrębne modelowanie. Prezentowany poziom progowy jest przekształcony wstecznie do skali naturalnej. W analizach uwzględniono tylko pomiary przed podaniem dawki zebrane w stanie równowagi dla danego leczenia profilaktycznego.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sodu chlorek L-histydyna Sacharoza (E 473) Polisorbat 80 (E 433) L-metionina Wapnia chlorek dwuwodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) (E 524) Kwas solny (do ustalenia pH) (E 507) Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi ani nie rozpuszczać w innych roztworach do wstrzykiwań niż dołączony rozpuszczalnik zawierający chlorek sodu, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu po rekonstytucji nie należy podawać przez jeden cewnik i w jednym pojemniku z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem fiolki (przed rekonstytucją) 3 lata jeśli produkt jest przechowywany w lodówce (2 °C – 8 °C).
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    W okresie ważności produkt może być przechowywany: • w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 1 rok lub • powyżej temperatury pokojowej (od 30 °C do 40 °C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeśli produkt był przechowywany poza lodówką, nie należy go do niej ponownie wkładać. Datę rozpoczęcia przechowywania produktu poza lodówką oraz temperaturę przechowywania należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym w przeznaczonym do tego miejscu. Po rekonstytucji (500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.) Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez: • 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) lub • 4 godziny w temperaturze ≤ 30  C lub • 1 godzinę w temperaturze od 30 °C do 40 °C, jeśli produkt był przechowywany przed rekonstytucją powyżej temperatury pokojowej (od 30 °C do 40 °C) przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji (4000 j.m., 5000 j.m.) Wykazano chemiczną i fizyczną trwałość produktu przechowywanego przez: • 24 godziny w lodówce (2 °C – 8 °C) lub • 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C. Aby zachować czystość mikrobiologiczną, roztwór należy zużyć natychmiast po rozpuszczeniu. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien przekroczyć wartości podanych powyżej, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach aseptycznych. Roztwór po rekonstytucji należy przechowywać w fiolce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Dotyczy 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C lub w temperaturze poniżej 40 °C) oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Dotyczy 4000 j.m., 5000 j.m. Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze pokojowej (≤ 30 °C) oraz warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie produktu Esperoct zawiera: – 1 fiolkę ze szkła (typu I) z proszkiem, zamkniętą korkiem z chlorobutylu, zabezpieczoną aluminiową uszczelką oraz kapslem z tworzywa sztucznego, – 1 jałowy łącznik fiolki służący do rekonstytucji, – 1 ampułko-strzykawkę zawierającą 4 ml rozpuszczalnika, z blokadą cofania tłoka (z polipropylenu), gumowym tłokiem (z bromobutylu) i gumową nasadką zabezpieczającą końcówkę ampułko-strzykawki (z bromobutylu), – 1 trzon tłoka (z polipropylenu).
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Esperoct należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu proszku w rozpuszczalniku znajdującym się w ampułko-strzykawce. Po rekonstytucji roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, bez widocznych cząstek stałych. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo czy rozpuszczony produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych lub nie zmienił barwy. Roztwór powinien być przejrzysty i bezbarwny. Nie stosować roztworu, jeśli jest mętny lub znajdują się w nim nierozpuszczone cząstki. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ulotka dołączona do opakowania. Szybkość wlewu należy dostosować tak, aby zapewnić pacjentowi komfort podawania w czasie około 2 minut. Potrzebne będą także: zestaw do podawania (igła motylkowa i cewnik), sterylne gaziki nasączone alkoholem, gaziki i plastry. Opakowanie produktu Esperoct nie zawiera tych wyrobów medycznych.
  • CHPL leku Esperoct, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki. Usuwanie produktu Po wstrzyknięciu należy w bezpieczny sposób usunąć ampułko-strzykawkę z zestawem do wlewu oraz fiolkę z przymocowanym łącznikiem fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AFSTYLA 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 2500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AFSTYLA 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 500 j.m.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 300 j.m./ml rVIII-SingleChain.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    AFSTYLA 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 2500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2500 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 500 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 600 j.m./ml rVIII-SingleChain. Aktywność (j.m.) została określona przy użyciu testu chromogennego według Farmakopei Europejskiej. Aktywność swoista produktu leczniczego AFSTYLA wynosi 7400 – 16000 j.m./mg-białka. AFSTYLA jest rekombinowanym, pojedynczym łańcuchem ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII wytwarzanym w komórkach jajników chińskich chomików (CHO). Jest to struktura, gdzie większość B-domeny występującej w dzikim typie, pełnołańcuchowego czynnika VIII i 4 aminokwasu sąsiadującego z kwaśną domeną a3 zostało usunięte (aminokwasy 765 do 1652 pełnołańcuchowego czynnika VIII). Nowoutworzone połączenie ciężkiego i lekkiego łańcucha czynnika VIII wprowadza nowe miejsce N-glikozylacji. Ponieważ miejsce cięcia przez furynę występuje w czynniku VIII typu dzikiego pomiędzy usuniętą domeną B, jak i domeną a3, produkt leczniczy AFSTYLA jest określany jako cząsteczka pojedynczego łańcucha czynnika VIII.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Substancja pomocnicza o znanym działaniu : AFSTYLA 250, 500 oraz 1000 j.m. (2,5 ml rozpuszczalnika) Każda fiolka zawiera 17,5 mg (0,76 mmol) sodu. AFSTYLA 1500, 2000, 2500 oraz 3000 j.m. (5 ml rozpuszczalnika) Każda fiolka zawiera 35,0 mg (1,52 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub jasnożółty proszek lub krucha masa i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6 -7,3 Osmolalność: 500 – 600 mOsm/kg
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią typu A (wrodzonym niedoborem VIII czynnika krzepnięcia krwi). Produkt leczniczy AFSTYLA może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie leku musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Uprzednio nieleczeni pacjenci Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AFSTYLA u pacjentów wcześniej nieleczonych. Nie ma dostępnych danych. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się właściwe oznaczanie poziomu czynnika VIII, w celu ustalenia wielkości podawanej dawki oraz częstotliwości powtarzania wstrzyknięć. U poszczególnych pacjentów mogą wystąpić różnice w odpowiedzi na podanie czynnika krzepnięcia VIII, co odzwierciedlają różnice w okresie półtrwania oraz odzysku. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Podczas dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dawkowanie
    W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu. Mogą także wystąpić znaczące rozbieżności pomiędzy wynikami testów otrzymanymi przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia aPTT, a wynikami otrzymanymi z zastosowaniem testu chromogennego zgodnego z Ph. Eur. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i(lub) odczynnik stosowany w teście. W celu określenia odpowiedniej dawki i częstości powtarzania podawanych wstrzyknięć należy monitorować poziom aktywności czynnika VIII w osoczu u pacjentów otrzymujących lek AFSTYLA przy użyciu testu chromogennego lub jednostopniowego testu krzepnięcia .
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dawkowanie
    Wynik testu chromogennego najdokładniej odzwierciedla kliniczny potencjał hemostatyczny produktu leczniczego AFSTYLA i jest on korzystny. Wynik jednostopniowego testu krzepnięcia dla poziomu aktywności czynnika VIII jest zaniżony w porównaniu do wyniku testu chromogennego o około 45%. Jeśli stosuje się jednostopniowy test krzepnięcia, wynik należy pomnożyć przez współczynnik konwersji wynoszący 2, w celu określenia poziomu aktywności czynnika VIII u danego pacjenta. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia ciężkości niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika VIII.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dawkowanie
    Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (względem Wzorca Międzynarodowego dla osoczowego czynnika VIII). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml normalnego osocza ludzkiego. Przypisana moc jest określana przy użyciu metody z użyciem substratu chromogennego. Poziom czynnika VIII w osoczu może być monitorowany zarówno metodą z użyciem substratu chromogennego jak i jednostopniowego testu krzepnięcia. Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na danych empirycznych dowodzących, że l jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała podwyższa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dawkowanie
    Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Dawka (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost poziomu VIII czynnika ( j.m./dl lub % normy) x 0,5 (j.m/kg na j.m/dl) Ilość podawanego produktu oraz częstość jego podawania powinny być zawsze ukierunkowane względem skuteczności klinicznej wymaganej w poszczególnym przypadku. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszać się poniżej podanych poziomów aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie czasu. Schemat podany w poniższej tabeli może być stosowany w doborze dawkowania w przypadkach krwawienia lub zabiegów chirurgicznych:
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dawkowanie
    Nasilenie krwawienia/Rodzajzabiegu chirurgicznegoWymagany poziomczynnika VIII (%)(j.m./dl)Częstość dawkowania (godziny)/Czas trwania leczenia (dni)
    Krwotok
    Niewielki wylew do stawów, krwawienie z mięśnia lub jamy ustnej20 – 40Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin. Conajmniej 1 dzień, do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lubwyleczenia.
    Bardziej rozległy wylew do stawów, krwawienia do mięśni lub krwiak30 – 60Powtarzać wstrzyknięcie co12 do 24 godzin przez 3 – 4 dni lub dłużej, do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji.
    Krwotoki zagrażające życiu60 – 100Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpieniazagrożenia.
    Zabiegi chirurgiczne
    Małe zabiegi chirurgicznewłączając ekstrakcję zęba30-60Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień,do czasu wyleczenia.
    Duże zabiegi chirurgiczne80 – 100(okres przed- i pooperacyjny)Powtarzać wstrzyknięcie co8 do 24 godzin , do czasu odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej7 dni, dla utrzymania od 30% do 60% (j.m./dl)aktywności czynnika VIII.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dawkowanie
    Profilaktyka Zalecany schemat dawkowania początkowego wynosi od 20 do 50 j.m. / kg produktu AFSTYLA podawanego 2 do 3 razy w tygodniu. Schemat dawkowania może być regulowany w zależności od reakcji pacjenta. Dzieci i młodzież Zalecany schemat dawkowania początkowego u dzieci (0 do <12 lat) wynosi 30 do 50 j.m. na kg produktu leczniczego AFSTYLA podawanego 2 do 3 razy w tygodniu. Częstsze lub większe dawki mogą być konieczne u dzieci <12 lat, przeliczając wyższy klirens w tej grupie wiekowej. U młodzieży w wieku powyżej 12 lat, zalecana dawka jest taka sama jak u dorosłych. (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Dane kliniczne odnośnie stosowania produktu leczniczego AFSTYLA nie obejmują stosowania u pacjentów powyżej 65 roku życia. Sposób podawania Podanie dożylne. Rekonstytuowany produkt leczniczy powinien być podawany powoli w tempie dogodym dla pacjenta przy maksymalnej szybkości wstrzyknięcia 10 ml / min.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dawkowanie
    Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed wstrzyknięciem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stwierdzone reakcje alergiczne na białka chomika.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Po zastosowaniu produktu AFSTYLA mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy może zawierać śladowe ilości białek chomika . W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania produktu i skontaktować się z lekarzem. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego krwi oraz anafilaksja. U pacjentów, u których występowały reakcje nadwrażliwości należy wziąć pod uwagę odpowiednią premedykację. W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest wytwarzanie przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Inhibitory stanowią zazwyczaj immunoglobuliny klasy G (IgG) skierowane przeciwko prokoagulacyjnej aktywności czynnika VIII, które oznacza się ilościowo w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu. Ryzyko wytworzenia inhibitorów koreluje z czasem ekspozycji na czynnik VIII, który jest najwyższy w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. Rzadziej do wytworzenia inhibitorów dochodzi po pierwszych 100 dniach ekspozycji. Przypadki nawracającego pojawiania się inhibitora (o niskim mianie) obserwowano u uprzednio leczonych pacjentów poddanych więcej niż 100 dniom ekspozycji, po zamianie jednego produktu zawierającego czynnika VIII na inny, u których stwierdzono wcześniej występowanie inhibitora. Dlatego po każdej zmianie produktu zalecane jest uważne monitorowanie wszystkich pacjentów pod względem występowania inhibitora.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Generalnie wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik VIII krzepnięcia powinni być starannie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne oraz badania laboratoryjne. Jeśli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub jeśli przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy mających doświadczenie w zakresie leczenia hemofilii i występowania inhibitorów czynnika VIII. Monitorowanie testów laboratoryjnych. Przy zastosowaniu jednostopniowego testu krzepnięcia, wynik należy pomnożyć przez współczynnik konwersji wynoszący 2, w celu określenia poziomu aktywności czynnika VIII u danego pacjenta (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo- naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 7 mg (0,3 mmol) sodu na ml roztworu po rekonstytucji. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Zapis numeru serii Stanowczo zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu leczniczego AFSTYLA zapisać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a daną serią produktu. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z innymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii typu A u kobiet, dane dotyczące stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią nie są dostępne. Z tego względu czynnik VIII należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią tylko wtedy, gdy występuje wyraźne wskazanie.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AFSTYLA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, spadek ciśnienia krwi, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech) były obserwowane rzadko podczas stosowania produktów leczniczych czynnika VIII i mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężką anafilaksję (w tym wstrząs). U pacjentów z hemofilią typu A mogą wytworzyć się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi VIII. Jeśli wystąpią takie inhibitory, stan ten będzie objawiać się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich sytuacjach zaleca się kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstości ujęte w poniższej tabeli były obserwowane w zakończonych badaniach klinicznych u pacjentów uprzednio leczonych z ciężka postacią hemofilii A . Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Działania niepożądane
    MedDRAKlasyfikacja organów i narządówDziałania niepożądaneCzęstość występowania
    Zaburzenia układu immunologicznegoNadwrażliwośćczęsto
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyczęsto
    Parestezjeczęsto
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaczęsto
    Rumieńniezbyt często
    Świądniezbyt często
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaczęsto
    Ból w miejscu podanianiezbyt często
    Dreszczeniezbyt często
    Uczucie gorącaniezbyt często
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów związanych z przedawkowaniem produktu leczniczego AFSTYLA. W zakończonych badaniach klinicznych, pacjent, który otrzymał ponad dwukrotnie wyższą od przepisanej dawkę produktu leczniczego AFSTYLA odczuwał zawroty głowy, uczucie gorąca i świąd nie związane z podawaniem leku AFSTYLA, a prawdopodobnie z jednoczesnym podawaniem leków przeciwbólowych.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia krwi VIII. kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania AFSTYLA (INN: lonoctocog alfa) jest rekombinowanym ludzkim białkiem, który zastępuje brakujący czynnik krzepnięcia VIII potrzebny do skutecznej hemostazy. AFSTYLA jest pojedynczym polipeptydowym łańcuchem z wyciętą B domeną, pozwalającym na kowalencyjne mostkowanie w celu połączenia ciężkich i lekkich łańcuchów czynnika VIII. AFSTYLA wykazała wyższe powinowactwo czynnika VWF w stosunku do czynnika rFVIII o pełnej długości łańcucha. VWF stabilizuje i chroni czynnik VIII przed degradacją. Aktywowany produkt leczniczy AFSTYLA posiada sekwencję aminokwasową identyczną z endogennym FVIIIa. Działanie farmakodynamiczne Kompleks czynnika von Willebranda i czynnika VIII składa się z dwóch cząsteczek (czynnik VIII i czynnik von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podawany pacjentowi choremu na hemofilię czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, powodującym obniżenie poziomu czynnika VIII, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie lub w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. Dzięki terapii zastępczej poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli i młodzież w wieku 12-65 lat W badaniu 1001 została ustalona skuteczność i bezpieczeństwo w zapobieganiu krwawieniom, skuteczność hemostazy w kontroli krwawień w postepowaniu okołooperacyjnym. Do badania włączono 175 wcześniej leczonych pacjentów (od 12 do 65 lat) z ciężką postacią hemofilii A (1 pacjent > 60 roku życia został włączony), którzy zgromadzili ogółem 14 306 EDs (dni ekspozycji) z czynnikiem rVIII- SingleChain. U żadnego pacjenta nie powstały inhibitory oraz nie wystąpiła reakcja anafilaktyczna. Profilaktyka: 146 pacjentów zostało przydzielonych do schematu profilaktyki (mediana ABR 1,14 (zakres międzykwartylowy: 0,0; 4,2)), dla 79 (54%) został przypisany schemat 3 razy w tygodniu, a dla 47 (32%) schemat 2 razy w tygodniu.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjentom w schemacie dawkowania 2 i 3 razy w tygodniu, została przypisana średnia dawka 35 i 30 j.m./ kg na wstrzyknięcie odpowiednio z medianą rocznego zużycia we wszystkich schematach profilaktyki wynoszącą 4.109 j.m./kg na rok. Leczenie krwawień: Spośród 848 krwawień, obserwowanych podczas badania 1001, 93,5% było kontrolowanych 2 wstrzyknięciami lub mniej. Mediana dawki stosowanej do leczenia epizodu krwawienia wynosiła 34,7 j.m./kg. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu 1001 przeprowadzono w sumie 16 dużych zabiegów chirurgicznych u 13 pacjentów. Skuteczność hemostazy dla czynnika rVIII-SingleChain w profilaktyce chirurgicznej oceniono jako doskonałą lub dobrą we wszystkich zabiegach chirurgicznych. Żaden z pacjentów <18 roku życia nie został włączony do populacji chirurgicznej. Dzieci i młodzież w wieku <12 lat Do badania 3002 włączono ogółem 84 wcześniej leczonych pacjentów <12 roku życia (35 <6 lat i 49 w wieku od 6 do <12 lat).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uczestnicy badania zgromadzili ogółem 5,239 EDs z czynnikiem rVIII- SingleChain. U żadnego pacjenta nie powstały inhibitory oraz nie wystąpiła reakcja anafilaktyczna. Zindywidualizowana profilaktyka: 81 pacjentów zostało przydzielonych do schematu profilaktyki (mediana ABR 3,69 (przedział międzykwartylowy: 0,0; 7,20)), z czego dla 43 (53%) został przypisany schemat dwa razy w tygodniu, a dla 25 (31%), schemat trzy razy w tygodniu. Pacjentom w profilaktyce 2 – i 3 – razy w tygodniu została przypisana mediana dawek 35 i 32 j.m./ kg na wstrzyknięcie, odpowiednio z medianą rocznego zużycia dla wszystkich schematów profilaktyki wynoszącą 4.109 j.m./kg rocznie. Leczenie krwawień: Spośród 347 krwawień, obserwowanych podczas Badania 3002, 95,7% było kontrolowanych 2 wstrzyknięciami lub mniej. Mediana dawki stosowanej do leczenia epizodu krwawienia wynosiła 27,6 j.m./kg.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AFSTYLA w leczeniu dziedzicznego niedoboru czynnika VIII u wcześniej nieleczonej populacji dzieci i młodzieży (untreated paediatric patients – PUPs) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Osoby dorosłe Właściwości farmakokinetyczne (PK) produktu leczniczego AFSTYLA były mierzone u 81 wcześniej leczonych dorosłych pacjentów wieku od 18-60 lat, u których została rozpoznana ciężka postać hemofilii typu A z <1% czynnika VIII, po wstrzyknięciu dożylnym 50 j.m. / kg. Parametry PK były oparte na aktywności czynnika VIII w osoczu i określano je metodą z użyciem substratu chromogennego (rozbieżności w aktywności czynnika VIII oznaczono za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, patrz punkt 4.2). Profil PK otrzymany od 3 do 6 miesięcy po ocenie początkowego PK był porównywalny z profilem PK uzyskanym po pierwszej dawce. Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m. / kg produktu leczniczego AFSTYLA – metoda z użyciem substratu chromogennego:
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    PK ParametryrVIII-SingleChain 50 j.m./kg(N=81)Średnia (CV%) Mediana (Min,Max)
    IR (j.m./dl)/(j.m./kg)2.00 (20,8)1,99 (0,868; 2,90)
    Cmax (j.m./dl)106 (18,1)106 (62,4; 151)
    AUC0-inf (j.m.*h/dl)1960 (33,1)1910 (932, 4090)
    t1/2 (h)14,2 (26,0)13,7 (7,54; 23,9)
    MRT (h)20,4 (25,8)20,2 (10,8; 35,1)
    CL (ml/h/kg)2,90 (34,4)2,67 (1,26; 5,79)
    Vss (ml/kg)55,2 (20,8)53,2 (32,4; 99,6)
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    IR = przyrostowy stopień poprawy zapisywany w 30 minut po wstrzyknięciu, C max = maksymalna aktywność;, AUC 0- inf = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t 1/2 = końcowy okres półtrwania; MRT = średni czas pozostawania w organizmie, CL = masa ciała skorygowana przez klirens dla N = 80; V ss = masy ciała skorygowana przez objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. IR i Cmax zostały skorygowane podstawowo natomiast pozostałe parametry nie były wyjściowo poprawiane dla N = 81. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne (PK) z produktem leczniczym AFSTYLA były mierzone u 10 wcześniej leczonych pacjentów ( 12 do <18 lat) i u 39 wcześniej leczonych dzieci (0 do <12 lat), u których została rozpoznana ciężka postać hemofilii typu A z <1% czynnika VIII, po wstrzyknięciu dożylnym 50 j.m. / kg.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry PK były oparte na aktywności czynnika VIII w osoczu i określano je metodą z użyciem substratu chromogennego (rozbieżności w aktywności czynnika VIII oznaczono za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, patrz punkt 4.2). Porównanie parametrów farmakokinetycznych w różnych kategoriach wiekowych po pojedynczym wstrzyknięciu 50 j.m. / kg produktu leczniczego AFSTYLA – test chromogenny:
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    0 do <6 lat6 do <12 lat12 do <18 lat
    (N=20)(N=19)(N=10)
    PK ParametryŚrednia (CV%)Średnia (CV%)Średnia (CV%)
    MedianaMedianaMediana
    (Min,Max)(Min,Max)(Min,Max)
    IR (j.m./dl)/(j.m./kg)1,60 (21,1)1,66 (19,7)1,69 (24,8)
    1,55 (1,18; 2,76)1,69 (0,92; 2,35)1,76 (0,88; 2,44)
    Cmax (j.m./dl)80,2 (20,6)83,5 (19,5)89,7 (24,8)
    78,6 (59,3; 138)84,5 (46,4;117)92,4 (45,5; 131)
    AUC0-inf (j.m.*h/dl)1080 (31,0)1170 (26,3)1540 (36,5)
    985 (561; 2010)1120 (641; 1810)1520 (683, 2380)
    t1/2 (h)10,4 (28,7)10,2 (19,4)14,3 (33,3)
    10,1 (5,19; 17,8)10,0 (6,92; 14,8)13,5 (6,32; 23,8)
    MRT (h)12,4 (25,0)12,3 (16,8)20,0 (32,2)
    13,0 (6,05; 17,9)12,8 (8,22; 16,0)18,6 (9,17; 31,7)
    CL (ml/h/kg)5,07 (29,6)4,63 (29,5)3,80 (46,9)
    5,08 (2,52; 8,92)4,48 (2,79;7,71)3,31 (2,10; 7,32)
    Vss (ml/kg)71,0 (11,8)67,1 (22,3)68,5 (29,9)
    70,7 (57,3; 88,3)64,9 (44,3; 111)62,0 (45,9; 121)
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    IR = przyrostowy stopień poprawy zapisywany w 30 minut po wstrzyknięciu u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat i w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu u pacjentów w wieku od do <12 lat, C max = maksymalna aktywność;, AUC 0-inf = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t 1/2 = końcowy okres półtrwania; MRT = średni czas pozostawania w organizmie, CL = masa ciała skorygowana przez klirens; V ss = masy ciała skorygowana przez objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. IR i Cmax zostały skorygowane podstawowo natomiast pozostałe parametry nie były wyjściowo poprawiane.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia u ludzi na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki, oceny miejscowej tolerancji i trombogeniczności.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: L-Histydyna, Polisorbat 80, Wapnia chlorek dwuwodny, Sodu chlorek, Sacharoza Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności nie należy mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi i rozpuszczalnikami, oprócz wymienionych w punktach 2 i 6.5. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rekonstytucji wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 48 godzin, w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Produkt leczniczy AFSTYLA może być przechowywany w temperaturze pokojowej, nie przekraczającej 25 °C, w pojedynczym okresie nie dłuższym niż 3 miesiące, w terminie ważności podanym na etykiecie fiolki i na opakowaniu zewnętrznym. Produktu raz wyjętego z lodówki nie wolno ponownie w niej umieszczać. Zaleca się zapisanie terminu rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej na opakowaniu produktu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji AFSTYLA 250 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (250 j.m.) w 6 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), pomarańczową nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 2.5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    AFSTYLA 500 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (500 j.m.) w 6 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), niebieską nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 2.5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). AFSTYLA 1000 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (1000 j.m.) w 6 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), zieloną nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 2.5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). AFSTYLA 1500 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (1500 j.m.) w 10 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), turkusową nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). AFSTYLA 2000 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (2000 j.m.) w 10 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), fioletową nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem ( aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). AFSTYLA 2500 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (2500 j.m.) w 10 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), jasnoszarą nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    AFSTYLA 3000 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (3000 j.m.) w 10 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), żółtą nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). Opakowania Pojedyncze opakowanie 250, 500 oraz 1000 j.m. zawierające: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z 2,5 ml wody do wstrzykiwań Pojedyncze opakowanie z zestawem do podawania zawierające: 1 system do transferu 20/20 z filtrem 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 5 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Pojedyncze opakowanie 1500, 2000, 2500 oraz 3000 j.m. zawierające: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z 5 ml wody do wstrzykiwań Pojedyncze opakowanie z zestawem do podawania zawierające: 1 system do transferu 20/20 z filtrem 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Informacje ogólne: – Roztwór powinien być prawie bezbarwny, przejrzysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu lub pobraniu (patrz poniżej), produkt po rekonstytucji powinien być oceniony wizualnie w celu wykluczenia obecności cząsteczek i przebarwień przed podaniem. – Nie używać roztworów mętnych lub zawierających pozostałości (osad/cząstki). – Proces rekonstytucji oraz pobierania produktu musi się odbywać w warunkach aseptycznych. Rekonstytucja i sposób podawania: Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, że zostały usunięte wieczka z fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem, przetrzeć powierzchnię gumowych korków roztworem antyseptycznym i pozwolić, by korki wyschły przed otwarciem Mix2Vial (opakowania z zestawem do podawania)
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    1
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    2
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    3
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    8
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AFSTYLA 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 2500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań AFSTYLA 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY AFSTYLA 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 500 j.m.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 300 j.m./ml rVIII-SingleChain.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    AFSTYLA 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 2500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2500 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa). Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 500 j.m./ml rVIII-SingleChain. AFSTYLA 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. rekombinowanego, pojedynczego łańcucha ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rVIII-SingleChain, INN = lonoctocog alfa).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 600 j.m./ml rVIII-SingleChain. Aktywność (j.m.) została określona przy użyciu testu chromogennego według Farmakopei Europejskiej. Aktywność swoista produktu leczniczego AFSTYLA wynosi 7400 – 16000 j.m./mg-białka. AFSTYLA jest rekombinowanym, pojedynczym łańcuchem ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII wytwarzanym w komórkach jajników chińskich chomików (CHO). Jest to struktura, gdzie większość B-domeny występującej w dzikim typie, pełnołańcuchowego czynnika VIII i 4 aminokwasu sąsiadującego z kwaśną domeną a3 zostało usunięte (aminokwasy 765 do 1652 pełnołańcuchowego czynnika VIII). Nowoutworzone połączenie ciężkiego i lekkiego łańcucha czynnika VIII wprowadza nowe miejsce N-glikozylacji. Ponieważ miejsce cięcia przez furynę występuje w czynniku VIII typu dzikiego pomiędzy usuniętą domeną B, jak i domeną a3, produkt leczniczy AFSTYLA jest określany jako cząsteczka pojedynczego łańcucha czynnika VIII.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Substancja pomocnicza o znanym działaniu : AFSTYLA 250, 500 oraz 1000 j.m. (2,5 ml rozpuszczalnika) Każda fiolka zawiera 17,5 mg (0,76 mmol) sodu. AFSTYLA 1500, 2000, 2500 oraz 3000 j.m. (5 ml rozpuszczalnika) Każda fiolka zawiera 35,0 mg (1,52 mmol) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub jasnożółty proszek lub krucha masa i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6 -7,3 Osmolalność: 500 – 600 mOsm/kg
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią typu A (wrodzonym niedoborem VIII czynnika krzepnięcia krwi). Produkt leczniczy AFSTYLA może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie leku musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Uprzednio nieleczeni pacjenci Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego AFSTYLA u pacjentów wcześniej nieleczonych. Nie ma dostępnych danych. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się właściwe oznaczanie poziomu czynnika VIII, w celu ustalenia wielkości podawanej dawki oraz częstotliwości powtarzania wstrzyknięć. U poszczególnych pacjentów mogą wystąpić różnice w odpowiedzi na podanie czynnika krzepnięcia VIII, co odzwierciedlają różnice w okresie półtrwania oraz odzysku. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Podczas dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dawkowanie
    W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu. Mogą także wystąpić znaczące rozbieżności pomiędzy wynikami testów otrzymanymi przy użyciu jednostopniowego testu krzepnięcia aPTT, a wynikami otrzymanymi z zastosowaniem testu chromogennego zgodnego z Ph. Eur. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i(lub) odczynnik stosowany w teście. W celu określenia odpowiedniej dawki i częstości powtarzania podawanych wstrzyknięć należy monitorować poziom aktywności czynnika VIII w osoczu u pacjentów otrzymujących lek AFSTYLA przy użyciu testu chromogennego lub jednostopniowego testu krzepnięcia .
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dawkowanie
    Wynik testu chromogennego najdokładniej odzwierciedla kliniczny potencjał hemostatyczny produktu leczniczego AFSTYLA i jest on korzystny. Wynik jednostopniowego testu krzepnięcia dla poziomu aktywności czynnika VIII jest zaniżony w porównaniu do wyniku testu chromogennego o około 45%. Jeśli stosuje się jednostopniowy test krzepnięcia, wynik należy pomnożyć przez współczynnik konwersji wynoszący 2, w celu określenia poziomu aktywności czynnika VIII u danego pacjenta. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia ciężkości niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Ilość podawanego czynnika VIII wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika VIII.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dawkowanie
    Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest jako odsetek (względem normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (względem Wzorca Międzynarodowego dla osoczowego czynnika VIII). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII równa się ilości czynnika VIII zawartej w jednym ml normalnego osocza ludzkiego. Przypisana moc jest określana przy użyciu metody z użyciem substratu chromogennego. Poziom czynnika VIII w osoczu może być monitorowany zarówno metodą z użyciem substratu chromogennego jak i jednostopniowego testu krzepnięcia. Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na danych empirycznych dowodzących, że l jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika VIII na kg masy ciała podwyższa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dawkowanie
    Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Dawka (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost poziomu VIII czynnika ( j.m./dl lub % normy) x 0,5 (j.m/kg na j.m/dl) Ilość podawanego produktu oraz częstość jego podawania powinny być zawsze ukierunkowane względem skuteczności klinicznej wymaganej w poszczególnym przypadku. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszać się poniżej podanych poziomów aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie czasu. Schemat podany w poniższej tabeli może być stosowany w doborze dawkowania w przypadkach krwawienia lub zabiegów chirurgicznych:
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dawkowanie
    Nasilenie krwawienia/Rodzajzabiegu chirurgicznegoWymagany poziomczynnika VIII (%)(j.m./dl)Częstość dawkowania (godziny)/Czas trwania leczenia (dni)
    Krwotok
    Niewielki wylew do stawów, krwawienie z mięśnia lub jamy ustnej20 – 40Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin. Conajmniej 1 dzień, do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lubwyleczenia.
    Bardziej rozległy wylew do stawów, krwawienia do mięśni lub krwiak30 – 60Powtarzać wstrzyknięcie co12 do 24 godzin przez 3 – 4 dni lub dłużej, do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji.
    Krwotoki zagrażające życiu60 – 100Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpieniazagrożenia.
    Zabiegi chirurgiczne
    Małe zabiegi chirurgicznewłączając ekstrakcję zęba30-60Co 24 godziny, co najmniej 1 dzień,do czasu wyleczenia.
    Duże zabiegi chirurgiczne80 – 100(okres przed- i pooperacyjny)Powtarzać wstrzyknięcie co8 do 24 godzin , do czasu odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej7 dni, dla utrzymania od 30% do 60% (j.m./dl)aktywności czynnika VIII.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dawkowanie
    Profilaktyka Zalecany schemat dawkowania początkowego wynosi od 20 do 50 j.m. / kg produktu AFSTYLA podawanego 2 do 3 razy w tygodniu. Schemat dawkowania może być regulowany w zależności od reakcji pacjenta. Dzieci i młodzież Zalecany schemat dawkowania początkowego u dzieci (0 do <12 lat) wynosi 30 do 50 j.m. na kg produktu leczniczego AFSTYLA podawanego 2 do 3 razy w tygodniu. Częstsze lub większe dawki mogą być konieczne u dzieci <12 lat, przeliczając wyższy klirens w tej grupie wiekowej. U młodzieży w wieku powyżej 12 lat, zalecana dawka jest taka sama jak u dorosłych. (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Dane kliniczne odnośnie stosowania produktu leczniczego AFSTYLA nie obejmują stosowania u pacjentów powyżej 65 roku życia. Sposób podawania Podanie dożylne. Rekonstytuowany produkt leczniczy powinien być podawany powoli w tempie dogodym dla pacjenta przy maksymalnej szybkości wstrzyknięcia 10 ml / min.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dawkowanie
    Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed wstrzyknięciem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Stwierdzone reakcje alergiczne na białka chomika.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Po zastosowaniu produktu AFSTYLA mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy może zawierać śladowe ilości białek chomika . W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, pacjent powinien natychmiast zaprzestać stosowania produktu i skontaktować się z lekarzem. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego krwi oraz anafilaksja. U pacjentów, u których występowały reakcje nadwrażliwości należy wziąć pod uwagę odpowiednią premedykację. W przypadku wstrząsu należy zastosować standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Znanym powikłaniem leczenia chorych na hemofilię A jest wytwarzanie przeciwciał neutralizujących czynnik VIII (inhibitorów).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Inhibitory stanowią zazwyczaj immunoglobuliny klasy G (IgG) skierowane przeciwko prokoagulacyjnej aktywności czynnika VIII, które oznacza się ilościowo w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu. Ryzyko wytworzenia inhibitorów koreluje z czasem ekspozycji na czynnik VIII, który jest najwyższy w ciągu pierwszych 20 dni ekspozycji. Rzadziej do wytworzenia inhibitorów dochodzi po pierwszych 100 dniach ekspozycji. Przypadki nawracającego pojawiania się inhibitora (o niskim mianie) obserwowano u uprzednio leczonych pacjentów poddanych więcej niż 100 dniom ekspozycji, po zamianie jednego produktu zawierającego czynnika VIII na inny, u których stwierdzono wcześniej występowanie inhibitora. Dlatego po każdej zmianie produktu zalecane jest uważne monitorowanie wszystkich pacjentów pod względem występowania inhibitora.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Generalnie wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik VIII krzepnięcia powinni być starannie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne oraz badania laboratoryjne. Jeśli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub jeśli przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy mających doświadczenie w zakresie leczenia hemofilii i występowania inhibitorów czynnika VIII. Monitorowanie testów laboratoryjnych. Przy zastosowaniu jednostopniowego testu krzepnięcia, wynik należy pomnożyć przez współczynnik konwersji wynoszący 2, w celu określenia poziomu aktywności czynnika VIII u danego pacjenta (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo- naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 7 mg (0,3 mmol) sodu na ml roztworu po rekonstytucji. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Zapis numeru serii Stanowczo zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu leczniczego AFSTYLA zapisać nazwę i numer serii produktu w celu zachowania powiązania między pacjentem a daną serią produktu. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z innymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii typu A u kobiet, dane dotyczące stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią nie są dostępne. Z tego względu czynnik VIII należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią tylko wtedy, gdy występuje wyraźne wskazanie.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy AFSTYLA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu infuzji, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, spadek ciśnienia krwi, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech) były obserwowane rzadko podczas stosowania produktów leczniczych czynnika VIII i mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężką anafilaksję (w tym wstrząs). U pacjentów z hemofilią typu A mogą wytworzyć się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi VIII. Jeśli wystąpią takie inhibitory, stan ten będzie objawiać się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich sytuacjach zaleca się kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstości ujęte w poniższej tabeli były obserwowane w zakończonych badaniach klinicznych u pacjentów uprzednio leczonych z ciężka postacią hemofilii A . Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Działania niepożądane
    MedDRAKlasyfikacja organów i narządówDziałania niepożądaneCzęstość występowania
    Zaburzenia układu immunologicznegoNadwrażliwośćczęsto
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowyczęsto
    Parestezjeczęsto
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypkaczęsto
    Rumieńniezbyt często
    Świądniezbyt często
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaczęsto
    Ból w miejscu podanianiezbyt często
    Dreszczeniezbyt często
    Uczucie gorącaniezbyt często
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów związanych z przedawkowaniem produktu leczniczego AFSTYLA. W zakończonych badaniach klinicznych, pacjent, który otrzymał ponad dwukrotnie wyższą od przepisanej dawkę produktu leczniczego AFSTYLA odczuwał zawroty głowy, uczucie gorąca i świąd nie związane z podawaniem leku AFSTYLA, a prawdopodobnie z jednoczesnym podawaniem leków przeciwbólowych.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia krwi VIII. kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania AFSTYLA (INN: lonoctocog alfa) jest rekombinowanym ludzkim białkiem, który zastępuje brakujący czynnik krzepnięcia VIII potrzebny do skutecznej hemostazy. AFSTYLA jest pojedynczym polipeptydowym łańcuchem z wyciętą B domeną, pozwalającym na kowalencyjne mostkowanie w celu połączenia ciężkich i lekkich łańcuchów czynnika VIII. AFSTYLA wykazała wyższe powinowactwo czynnika VWF w stosunku do czynnika rFVIII o pełnej długości łańcucha. VWF stabilizuje i chroni czynnik VIII przed degradacją. Aktywowany produkt leczniczy AFSTYLA posiada sekwencję aminokwasową identyczną z endogennym FVIIIa. Działanie farmakodynamiczne Kompleks czynnika von Willebranda i czynnika VIII składa się z dwóch cząsteczek (czynnik VIII i czynnik von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podawany pacjentowi choremu na hemofilię czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co umożliwia powstanie skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, powodującym obniżenie poziomu czynnika VIII, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie lub w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. Dzięki terapii zastępczej poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawień.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli i młodzież w wieku 12-65 lat W badaniu 1001 została ustalona skuteczność i bezpieczeństwo w zapobieganiu krwawieniom, skuteczność hemostazy w kontroli krwawień w postepowaniu okołooperacyjnym. Do badania włączono 175 wcześniej leczonych pacjentów (od 12 do 65 lat) z ciężką postacią hemofilii A (1 pacjent > 60 roku życia został włączony), którzy zgromadzili ogółem 14 306 EDs (dni ekspozycji) z czynnikiem rVIII- SingleChain. U żadnego pacjenta nie powstały inhibitory oraz nie wystąpiła reakcja anafilaktyczna. Profilaktyka: 146 pacjentów zostało przydzielonych do schematu profilaktyki (mediana ABR 1,14 (zakres międzykwartylowy: 0,0; 4,2)), dla 79 (54%) został przypisany schemat 3 razy w tygodniu, a dla 47 (32%) schemat 2 razy w tygodniu.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjentom w schemacie dawkowania 2 i 3 razy w tygodniu, została przypisana średnia dawka 35 i 30 j.m./ kg na wstrzyknięcie odpowiednio z medianą rocznego zużycia we wszystkich schematach profilaktyki wynoszącą 4.109 j.m./kg na rok. Leczenie krwawień: Spośród 848 krwawień, obserwowanych podczas badania 1001, 93,5% było kontrolowanych 2 wstrzyknięciami lub mniej. Mediana dawki stosowanej do leczenia epizodu krwawienia wynosiła 34,7 j.m./kg. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu 1001 przeprowadzono w sumie 16 dużych zabiegów chirurgicznych u 13 pacjentów. Skuteczność hemostazy dla czynnika rVIII-SingleChain w profilaktyce chirurgicznej oceniono jako doskonałą lub dobrą we wszystkich zabiegach chirurgicznych. Żaden z pacjentów <18 roku życia nie został włączony do populacji chirurgicznej. Dzieci i młodzież w wieku <12 lat Do badania 3002 włączono ogółem 84 wcześniej leczonych pacjentów <12 roku życia (35 <6 lat i 49 w wieku od 6 do <12 lat).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uczestnicy badania zgromadzili ogółem 5,239 EDs z czynnikiem rVIII- SingleChain. U żadnego pacjenta nie powstały inhibitory oraz nie wystąpiła reakcja anafilaktyczna. Zindywidualizowana profilaktyka: 81 pacjentów zostało przydzielonych do schematu profilaktyki (mediana ABR 3,69 (przedział międzykwartylowy: 0,0; 7,20)), z czego dla 43 (53%) został przypisany schemat dwa razy w tygodniu, a dla 25 (31%), schemat trzy razy w tygodniu. Pacjentom w profilaktyce 2 – i 3 – razy w tygodniu została przypisana mediana dawek 35 i 32 j.m./ kg na wstrzyknięcie, odpowiednio z medianą rocznego zużycia dla wszystkich schematów profilaktyki wynoszącą 4.109 j.m./kg rocznie. Leczenie krwawień: Spośród 347 krwawień, obserwowanych podczas Badania 3002, 95,7% było kontrolowanych 2 wstrzyknięciami lub mniej. Mediana dawki stosowanej do leczenia epizodu krwawienia wynosiła 27,6 j.m./kg.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego AFSTYLA w leczeniu dziedzicznego niedoboru czynnika VIII u wcześniej nieleczonej populacji dzieci i młodzieży (untreated paediatric patients – PUPs) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Osoby dorosłe Właściwości farmakokinetyczne (PK) produktu leczniczego AFSTYLA były mierzone u 81 wcześniej leczonych dorosłych pacjentów wieku od 18-60 lat, u których została rozpoznana ciężka postać hemofilii typu A z <1% czynnika VIII, po wstrzyknięciu dożylnym 50 j.m. / kg. Parametry PK były oparte na aktywności czynnika VIII w osoczu i określano je metodą z użyciem substratu chromogennego (rozbieżności w aktywności czynnika VIII oznaczono za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, patrz punkt 4.2). Profil PK otrzymany od 3 do 6 miesięcy po ocenie początkowego PK był porównywalny z profilem PK uzyskanym po pierwszej dawce. Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m. / kg produktu leczniczego AFSTYLA – metoda z użyciem substratu chromogennego:
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    PK ParametryrVIII-SingleChain 50 j.m./kg(N=81)Średnia (CV%) Mediana (Min,Max)
    IR (j.m./dl)/(j.m./kg)2.00 (20,8)1,99 (0,868; 2,90)
    Cmax (j.m./dl)106 (18,1)106 (62,4; 151)
    AUC0-inf (j.m.*h/dl)1960 (33,1)1910 (932, 4090)
    t1/2 (h)14,2 (26,0)13,7 (7,54; 23,9)
    MRT (h)20,4 (25,8)20,2 (10,8; 35,1)
    CL (ml/h/kg)2,90 (34,4)2,67 (1,26; 5,79)
    Vss (ml/kg)55,2 (20,8)53,2 (32,4; 99,6)
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    IR = przyrostowy stopień poprawy zapisywany w 30 minut po wstrzyknięciu, C max = maksymalna aktywność;, AUC 0- inf = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t 1/2 = końcowy okres półtrwania; MRT = średni czas pozostawania w organizmie, CL = masa ciała skorygowana przez klirens dla N = 80; V ss = masy ciała skorygowana przez objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. IR i Cmax zostały skorygowane podstawowo natomiast pozostałe parametry nie były wyjściowo poprawiane dla N = 81. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne (PK) z produktem leczniczym AFSTYLA były mierzone u 10 wcześniej leczonych pacjentów ( 12 do <18 lat) i u 39 wcześniej leczonych dzieci (0 do <12 lat), u których została rozpoznana ciężka postać hemofilii typu A z <1% czynnika VIII, po wstrzyknięciu dożylnym 50 j.m. / kg.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry PK były oparte na aktywności czynnika VIII w osoczu i określano je metodą z użyciem substratu chromogennego (rozbieżności w aktywności czynnika VIII oznaczono za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, patrz punkt 4.2). Porównanie parametrów farmakokinetycznych w różnych kategoriach wiekowych po pojedynczym wstrzyknięciu 50 j.m. / kg produktu leczniczego AFSTYLA – test chromogenny:
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    0 do <6 lat6 do <12 lat12 do <18 lat
    (N=20)(N=19)(N=10)
    PK ParametryŚrednia (CV%)Średnia (CV%)Średnia (CV%)
    MedianaMedianaMediana
    (Min,Max)(Min,Max)(Min,Max)
    IR (j.m./dl)/(j.m./kg)1,60 (21,1)1,66 (19,7)1,69 (24,8)
    1,55 (1,18; 2,76)1,69 (0,92; 2,35)1,76 (0,88; 2,44)
    Cmax (j.m./dl)80,2 (20,6)83,5 (19,5)89,7 (24,8)
    78,6 (59,3; 138)84,5 (46,4;117)92,4 (45,5; 131)
    AUC0-inf (j.m.*h/dl)1080 (31,0)1170 (26,3)1540 (36,5)
    985 (561; 2010)1120 (641; 1810)1520 (683, 2380)
    t1/2 (h)10,4 (28,7)10,2 (19,4)14,3 (33,3)
    10,1 (5,19; 17,8)10,0 (6,92; 14,8)13,5 (6,32; 23,8)
    MRT (h)12,4 (25,0)12,3 (16,8)20,0 (32,2)
    13,0 (6,05; 17,9)12,8 (8,22; 16,0)18,6 (9,17; 31,7)
    CL (ml/h/kg)5,07 (29,6)4,63 (29,5)3,80 (46,9)
    5,08 (2,52; 8,92)4,48 (2,79;7,71)3,31 (2,10; 7,32)
    Vss (ml/kg)71,0 (11,8)67,1 (22,3)68,5 (29,9)
    70,7 (57,3; 88,3)64,9 (44,3; 111)62,0 (45,9; 121)
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    IR = przyrostowy stopień poprawy zapisywany w 30 minut po wstrzyknięciu u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat i w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu u pacjentów w wieku od do <12 lat, C max = maksymalna aktywność;, AUC 0-inf = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t 1/2 = końcowy okres półtrwania; MRT = średni czas pozostawania w organizmie, CL = masa ciała skorygowana przez klirens; V ss = masy ciała skorygowana przez objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym. IR i Cmax zostały skorygowane podstawowo natomiast pozostałe parametry nie były wyjściowo poprawiane.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia u ludzi na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki, oceny miejscowej tolerancji i trombogeniczności.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: L-Histydyna, Polisorbat 80, Wapnia chlorek dwuwodny, Sodu chlorek, Sacharoza Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności nie należy mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi i rozpuszczalnikami, oprócz wymienionych w punktach 2 i 6.5. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rekonstytucji wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu przez 48 godzin, w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Produkt leczniczy AFSTYLA może być przechowywany w temperaturze pokojowej, nie przekraczającej 25 °C, w pojedynczym okresie nie dłuższym niż 3 miesiące, w terminie ważności podanym na etykiecie fiolki i na opakowaniu zewnętrznym. Produktu raz wyjętego z lodówki nie wolno ponownie w niej umieszczać. Zaleca się zapisanie terminu rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej na opakowaniu produktu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania oraz specjalistyczny sprzęt, służący do używania, podawania lub implantacji AFSTYLA 250 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (250 j.m.) w 6 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), pomarańczową nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 2.5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    AFSTYLA 500 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (500 j.m.) w 6 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), niebieską nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 2.5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). AFSTYLA 1000 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (1000 j.m.) w 6 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), zieloną nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 2.5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). AFSTYLA 1500 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (1500 j.m.) w 10 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), turkusową nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). AFSTYLA 2000 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (2000 j.m.) w 10 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), fioletową nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem ( aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). AFSTYLA 2500 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (2500 j.m.) w 10 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), jasnoszarą nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium).
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    AFSTYLA 3000 (j.m.) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek (3000 j.m.) w 10 ml fiolce ( szkło typu I) z korkiem ( gumowym), żółtą nakładką (tworzywo sztuczne) i zielonym pasiastym wieczkiem ( aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (gumowym) , nakładką (tworzywo sztuczne) i wieczkiem (aluminium). Opakowania Pojedyncze opakowanie 250, 500 oraz 1000 j.m. zawierające: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z 2,5 ml wody do wstrzykiwań Pojedyncze opakowanie z zestawem do podawania zawierające: 1 system do transferu 20/20 z filtrem 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 5 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Pojedyncze opakowanie 1500, 2000, 2500 oraz 3000 j.m. zawierające: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z 5 ml wody do wstrzykiwań Pojedyncze opakowanie z zestawem do podawania zawierające: 1 system do transferu 20/20 z filtrem 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Informacje ogólne: – Roztwór powinien być prawie bezbarwny, przejrzysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu lub pobraniu (patrz poniżej), produkt po rekonstytucji powinien być oceniony wizualnie w celu wykluczenia obecności cząsteczek i przebarwień przed podaniem. – Nie używać roztworów mętnych lub zawierających pozostałości (osad/cząstki). – Proces rekonstytucji oraz pobierania produktu musi się odbywać w warunkach aseptycznych. Rekonstytucja i sposób podawania: Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, że zostały usunięte wieczka z fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem, przetrzeć powierzchnię gumowych korków roztworem antyseptycznym i pozwolić, by korki wyschły przed otwarciem Mix2Vial (opakowania z zestawem do podawania)
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    1
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    2
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    3
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    8
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Afstyla, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ReFacto AF 250 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 250 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 3000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 750 j.m. moroktokogu alfa. *Aktywność (w jednostkach międzynarodowych) produktu jest określana przy użyciu testu chromogennego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność ReFacto AF wynosi 7600- 13800 j.m./mg białka. ** Ludzki czynnik krzepnięcia VIII otrzymywany technologią rekombinowanego DNA z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). Moroktokog alfa jest glikoproteiną zawierającą 1438 aminokwasów o sekwencji porównywalnej z sekwencją aminokwasów czynnika VIII o strukturze 90 + 80 kDa (czyli pozbawionego domeny B) i podobnych modyfikacjach post-translacyjnych, jak w cząsteczce czynnika VIII pochodzenia osoczowego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Wytwarzanie produktu ReFacto zostało zmodyfikowane w celu wyeliminowania jakiegokolwiek zewnątrzpochodnego białka ludzkiego lub zwierzęcego z procesu hodowli komórek, oczyszczania lub końcowej formulacji; równocześnie nazwa produktu leczniczego została zmieniona na ReFacto AF. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka lub ampułko-strzykawka zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały zbrylający się proszek Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Biały lub prawie biały zbrylający się proszek w górnej komorze ampułko-strzykawki Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik w dolnej komorze ampułko-strzykawki
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). ReFacto AF może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. ReFacto AF nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne okresy półtrwania. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem ReFacto AF zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny ReFacto AF może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności (patrz punkt 5.2). Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratorium lub stosowanego odczynnika.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Inny produkt zawierający moroktokog alfa dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów XYNTHA i ReFacto AF zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu ReFacto AF (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt ReFacto AF, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Wymagany poziomNasilenie krwawienia/ czynnika VIII Częstość podawania (godz.)/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego (% lub j.m./dl) Czas trwania leczenia (dni)
    KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co mięśni lub z jamy ustnej najmniej 1 dobę, aż do ustąpieniakrwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany.Bardziej nasilone krwawienie do 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny stawów, mięśni lub krwiak przez 3-4 dni lub dłużej, aż doustąpienia bólu i krwawienia.Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, ażdo ustąpienia zagrożenia.
    Zabiegi chirurgiczneMniejsze zabiegi chirurgiczne, 30-60 Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 w tym usuwanie zębów dobę, aż do zagojenia rany.Duże zabiegi chirurgiczne 80-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, aż(przed i po zabiegu) do zagojenia rany, następniekontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie30%-60% (j.m./dl).
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Profilaktyka W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież W przypadku leczenia młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) produktem ReFacto AF, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ogólnie, dawkowanie u osób w podeszłym wieku należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących dostosowywania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podawania Podanie dożylne.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Produkt ReFacto AF jest podawany w postaci kilkuminutowej infuzji dożylnej po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających produkt. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z odrywalnych naklejek znajdujących się na fiolce lub ampułko- strzykawce do udokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu produktu ReFacto AF. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (j.B.) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji i chociaż występuje niezbyt często, istnieje przez całe życie.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Doniesienia o braku działania W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu ReFacto do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu ReFacto opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem ReFacto AF, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna czynnikiem VIII może zwiększyć to ryzyko. Powikłania związane ze stosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Jedna fiolka lub ampułko-strzykawka po rekonstytucji produktu zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu ReFacto AF pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek lub ampułko-strzykawek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ReFacto AF nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sporadycznie w przypadku stosowania produktu ReFacto obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs (patrz punkt 4.4). ReFacto AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu ReFacto, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ReFacto AF. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może to objawiać się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC i zalecane terminy). Częstość występowania działań niepożądanych opisano według następujących kategorii: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10) i niezbyt często (  1/1 000 do <1/100). W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych ReFacto lub ReFacto AF. Częstość bazuje na wszystkich działaniach niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, które wystąpiły łącznie w badaniach klinicznych z udziałem 765 pacjentów.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
    Zaburzenia krwii układu chłonnegoInhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednionieleczeni)*Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednio leczeni)*
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcja anafilaktyczna
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaZmniejszenie łaknienia
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyZawroty głowyNeuropatia obwodowa; senność; zaburzeniesmaku
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
    Zaburzenia sercaDusznica bolesna; tachykardia; kołatanieserca
    Zaburzenia naczynioweKrwotok; krwiakNiedociśnienie tętnicze;zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaKaszelDuszność
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka; wymioty; ból brzucha; nudności
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejPokrzywka; świąd; wysypkaNadmierne pocenie się
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawówBól mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaDreszcze; powikłania dotyczące cewnikaAstenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stanzapalny w miejscu wstrzyknięcia
    Badania diagnostyczneDodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIIIZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginoweji aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    * Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII z udziałem pacjentów z ciężką hemofilią typu A. Dzieci i młodzież Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem ReFacto AF. Bezpieczeństwo stosowania produktu ReFacto AF oceniono w badaniach, w których wzięły udział zarówno wcześniej leczone osoby dorosłe, jak i wcześniej leczone dzieci i młodzież (n=18 w wieku 12–16 lat w badaniu głównym; n=49 w wieku 7–16 lat w badaniu uzupełniającym), przy czym u dzieci w wieku 7–16 lat zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów. Dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci uzyskano na podstawie wyników badań prowadzonych z udziałem zarówno wcześniej leczonych (n = 18, wiek < 6 lat i n = 19, wiek od 6 do < 12 lat), jak i wcześniej nieleczonych (n = 23, wiek < 6 lat) pacjentów.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    W badaniach tych potwierdzono profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. ReFacto AF zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog alfa). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. ReFacto AF ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w infuzji pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwioobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia. Skuteczność kliniczna Dane przedstawione w poniższej tabeli dotyczą zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych pacjentów i pochodzą z badań produktu ReFacto AF prowadzonych z udziałem pacjentów w wieku < 12 lat. Wyniki dotyczące dawkowania i skuteczności w populacji dzieci i młodzieży
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wcześniej leczeni pacjenci w wieku< 6 latWcześniej leczeni pacjenci w wieku od6 do < 12 latWcześniej nieleczeni pacjenci w wieku< 6 lat
    Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na infuzję podawaną w ramach profilaktykiamediana (wartość min., maks.)N = 1436 j.m./kg mc.(28, 51)N = 1332 j.m./kg mc.(21, 49)N = 2246 j.m./kg mc.(17, 161)
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u wszystkich pacjentów bmediana (wartość min., maks.)——N = 233,17(0,0; 39,5)
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonych na żądanie na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)N = 541,47(1,6; 50,6)N = 925,22(0,0; 46,6)—
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonychw ramach profilaktyki na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)N = 131,99(0,0; 11,2)N = 95,55(0,0; 13,0)—
    Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na epizod krwawienia podawana w celu leczenia krwawieńmediana (wartość min., maks.)N = 1335 j.m./kg mc.(28, 86)N = 1433 j.m./kg mc.(17, 229)N = 2155 j.m/kg mc.(11, 221)
    % krwawień wyleczonychz powodzeniem po podaniu ≤ 2 infuzji98,7%98,8%96,7%
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. b Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej nieleczonych, nie byli zobowiązani do stosowania tego produktu w ramach ciągłej rutynowej profilaktyki; jednakże większość z nich z wyjątkiem jednego (który był leczony wyłącznie na żądanie) przyjmowała infuzje w ramach rutynowej profilaktyki. Niektórzy z nich rozpoczęli leczenie od przyjmowania infuzji na żądanie, ale w trakcie udziału w badaniu zmienili schemat leczenia na infuzje podawane w ramach rutynowej profilaktyki, natomiast inni byli poddawani wyłącznie sporadycznym infuzjom profilaktycznym. c Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej leczonych, określili schemat leczenia czynnikiem VIII (w ramach profilaktyki lub na żądanie) na początku badania, ale utrzymywanie tego schematu nie było warunkiem udziału w badaniu.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. Należy zauważyć, że roczny wskaźnik epizodów krwawień nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynnika ani między różnymi badaniami klinicznymi. Indukcja tolerancji immunologicznej Dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zebrano od pacjentów z hemofilią typu A, u których doszło do powstania inhibitorów czynnika VIII. W ramach badania rejestracyjnego dotyczącego produktu leczniczego ReFacto u wcześniej nieleczonych pacjentów, oceniono dane na temat ITI pozyskane od 25 pacjentów (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). Wśród tych 25 pacjentów, u 20 wystąpił spadek miana inhibitorów do poziomu < 0,6 j.B./ml, przy czym wśród nich 11 z 15 pacjentów miało początkowo wysokie miano (≥ 5 j.B./ml), a 9 z 10 miało niskie miano.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród 6 pacjentów, u których doszło do powstania inhibitorów niskiego miana, ale nie zastosowano indukcji tolerancji immunologicznej, 5 miało podobne spadki miana. Brak wyników długoterminowych.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pochodzące z badań skrzyżowanych produktu ReFacto i otrzymywanego z osocza koncentratu czynnika VIII, oznaczane przy użyciu metody substratu chromogennego (patrz punkt 4.2) u 18 wcześniej leczonych pacjentów zostały przedstawione w tabeli poniżej.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szacowane parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaSDMediana
    AUCt (j.m.•h/ml)19,94,919,9
    t½ (h)14,85,612,7
    CL (ml/h•kg)2,40,752,3
    MRT (h)20,27,418,0
    Odzysk(j.m./dl zwiększenie FVIII:C na j.m./kg podanego FVIII)2,40,382,5
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Skróty: AUC t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia; t ½ = okres półtrwania, CL = klirens; FVIII:C = aktywność FVIII; MRT = średni czas przebywania w organizmie W badaniu, w którym analizowano aktywność produktu ReFacto AF, ReFacto i czynnika VIII w osoczu pacjenta za pomocą metody z użyciem substratu chromogennego, wykazano biorównoważność produktu ReFacto AF do produktu ReFacto. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu zero do nieskończoności) odpowiednio 100,6%, 99,5% oraz 98,1%. Stosunki średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto mieściły się w przedziale biorównoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%, co potwierdziło biorównoważność produktu ReFacto AF do ReFacto.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu skrzyżowanym farmakokinetyki, parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF określono dla stanu wyjściowego i obserwowano u 25 wcześniej leczonych pacjentów (≥ 12 lat) po wielokrotnym podaniu produktu ReFacto AF przez sześć miesięcy. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych właściwości farmakokinetycznych w miesiącu 6. w odniesieniu do stanu wyjściowego wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ odpowiednio 107%, 100% oraz 104%. Stosunek powyższych parametrów farmakokinetycznych w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieścił się w przedziale równoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%. Wskazuje to na brak, zależnych od czasu, zmian właściwości farmakokinetycznych produktu ReFacto AF. W tym samym badaniu, w którym aktywność produktu ReFacto AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości łańcucha (FLrFVIII) jako komparatora i aktywność czynnika VIII w próbkach osocza pacjentów analizowano za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia w jednym laboratorium centralnym, wykazano, że u 30 wcześniej leczonych pacjentów (  12 lat) produkt ReFacto AF jest farmakokinetycznie równoważny z FLrFVIII, przy zastosowaniu standardowych zasad oceny biorównoważności.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    U wcześniej nieleczonych pacjentów parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto oznaczano przy użyciu testu chromogennego. U tych pacjentów (n=59; mediana wieku 10±8,3 miesięcy) średni stopień odzysku w tygodniu 0 wynosił 1,5±0,6 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 0,2- 2,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.), i był mniejszy niż wynik uzyskany w tygodniu 0 u wcześniej leczonych pacjentów produktem ReFacto, ze średnią odzysku wynoszącą 2,4±0,4 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 1,1-3,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.). W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów stopień odzysku był stabilny w czasie (5 wizyt w ciągu 2 lat) i wynosił od 1,5 do 1,8 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji wykorzystujące dane uzyskane u 44 wcześniej nieleczonych pacjentów pozwoliły na oszacowanie średniego okresu półtrwania na 8,0±2,2 godz.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu klinicznym produktu ReFacto AF z udziałem 19 wcześniej nieleczonych pacjentów wartość odzysku na początku badania u 17 dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyniosła 1,32 ± 0,65 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc., natomiast u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat wartości te wyniosły 1,7 oraz 1,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto obecność inhibitorów, średni odzysk utrzymywał się na tym samym poziomie w miarę upływu czasu (6 wizyt w okresie 2 lat), a jego wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 0 (w przypadku obecności inhibitora) do 2,7 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. W badaniu klinicznym z udziałem 37 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF odnotowane po podaniu dawki 50 j.m./kg mc. przedstawiono w poniższej tabeli.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem średniej SD stężenia czynnika VIII po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m/kg mc. u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych
    Parametr farmakokinetycznyLiczba pacjentówŚredniaa  SD
    Odzysk, j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.
    Wiek < 6 lat171,7 ± 0,4
    Wiek od 6 do < 12 lat192,1 ± 0,8
    Cmax, j.m./mlb190,9 (45)
    AUCinf, j.m•h/mlb149,9 (41)
    t½, hb149,1 ± 1,9
    CL, ml/h/kg mc.b144,4 (30)
    Vss, ml/kg mc.b1456,4 (15)
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    a średnia geometryczna (geometryczny CV%) dla wszystkich z wyjątkiem średniej arytmetycznej ± SD dla odzysku przyrostowego i t ½ b wyłącznie pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat Skróty: C max = maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu; CV = współczynnik zmienności; AUC inf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu t = 0 ekstrapolowane do nieskończoności; t ½ = okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego wpływu na rozród.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny L-histydyna Polisorbat 80 Sodu chlorek Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, w tym z innymi roztworami do infuzji, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie zestaw do infuzji dołączony do opakowania. W przypadku użycia innego zestawu może dojść do adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznych powierzchniach zestawu, co może być przyczyną braku skuteczności leczenia. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt może być wyjęty z lodówki i przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeżeli zbliża się koniec 3 miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej, produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce, należy go zużyć lub wyrzucić.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają stabilność roztworu przez 3 godziny w temperaturze do 25  C. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. , 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji lub zdjęcia szarego kapturka ochronnego. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Produkt należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. proszku w 10 ml fiolce (szkło typu I) z korkiem (butyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) i 4 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z tłokiem zakończonym korkiem (butyl), osłoną końcówki (butyl) oraz jałowa nasadka na fiolkę, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. liofilizowanego proszku w górnej komorze i 4 ml rozpuszczalnika w dolnej komorze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z tłokami i korkiem z kauczuku butylowego, jeden tłok do umieszczenia w ampułko-strzykawce, jałowa nasadka z odpowietrzeniem z polipropylenu, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza. Wielkość opakowania: 1. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w fiolce należy rozpuścić w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w ampułko- strzykawce używając do rozpuszczenia jałowej nasadki na fiolkę.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Należy delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta. Po rekonstytucji, roztwór pobiera się z powrotem do strzykawki. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w górnej komorze ampułko-strzykawki należy rozpuścić w rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w dolnej komorze ampułko-strzykawki. Należy delikatnie obracać ampułko-strzykawką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. Produkt po rekonstytucji zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa częstość ekstrakcji ftalanu dwu(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i podawania produktu, włączając w to czas przechowywania w pojemniku PVC po rekonstytucji. Ważne jest dokładne przestrzeganie zaleceń podanych w punkcie 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ReFacto AF 250 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 250 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 3000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 750 j.m. moroktokogu alfa. *Aktywność (w jednostkach międzynarodowych) produktu jest określana przy użyciu testu chromogennego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność ReFacto AF wynosi 7600- 13800 j.m./mg białka. ** Ludzki czynnik krzepnięcia VIII otrzymywany technologią rekombinowanego DNA z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). Moroktokog alfa jest glikoproteiną zawierającą 1438 aminokwasów o sekwencji porównywalnej z sekwencją aminokwasów czynnika VIII o strukturze 90 + 80 kDa (czyli pozbawionego domeny B) i podobnych modyfikacjach post-translacyjnych, jak w cząsteczce czynnika VIII pochodzenia osoczowego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Wytwarzanie produktu ReFacto zostało zmodyfikowane w celu wyeliminowania jakiegokolwiek zewnątrzpochodnego białka ludzkiego lub zwierzęcego z procesu hodowli komórek, oczyszczania lub końcowej formulacji; równocześnie nazwa produktu leczniczego została zmieniona na ReFacto AF. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka lub ampułko-strzykawka zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały zbrylający się proszek Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Biały lub prawie biały zbrylający się proszek w górnej komorze ampułko-strzykawki Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik w dolnej komorze ampułko-strzykawki
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). ReFacto AF może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. ReFacto AF nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne okresy półtrwania. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem ReFacto AF zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny ReFacto AF może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności (patrz punkt 5.2). Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratorium lub stosowanego odczynnika.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Inny produkt zawierający moroktokog alfa dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów XYNTHA i ReFacto AF zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu ReFacto AF (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt ReFacto AF, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Wymagany poziomNasilenie krwawienia/ czynnika VIII Częstość podawania (godz.)/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego (% lub j.m./dl) Czas trwania leczenia (dni)
    KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co mięśni lub z jamy ustnej najmniej 1 dobę, aż do ustąpieniakrwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany.Bardziej nasilone krwawienie do 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny stawów, mięśni lub krwiak przez 3-4 dni lub dłużej, aż doustąpienia bólu i krwawienia.Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, ażdo ustąpienia zagrożenia.
    Zabiegi chirurgiczneMniejsze zabiegi chirurgiczne, 30-60 Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 w tym usuwanie zębów dobę, aż do zagojenia rany.Duże zabiegi chirurgiczne 80-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, aż(przed i po zabiegu) do zagojenia rany, następniekontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie30%-60% (j.m./dl).
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Profilaktyka W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież W przypadku leczenia młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) produktem ReFacto AF, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ogólnie, dawkowanie u osób w podeszłym wieku należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących dostosowywania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podawania Podanie dożylne.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Produkt ReFacto AF jest podawany w postaci kilkuminutowej infuzji dożylnej po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających produkt. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z odrywalnych naklejek znajdujących się na fiolce lub ampułko- strzykawce do udokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu produktu ReFacto AF. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (j.B.) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji i chociaż występuje niezbyt często, istnieje przez całe życie.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Doniesienia o braku działania W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu ReFacto do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu ReFacto opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem ReFacto AF, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna czynnikiem VIII może zwiększyć to ryzyko. Powikłania związane ze stosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Jedna fiolka lub ampułko-strzykawka po rekonstytucji produktu zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu ReFacto AF pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek lub ampułko-strzykawek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ReFacto AF nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sporadycznie w przypadku stosowania produktu ReFacto obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs (patrz punkt 4.4). ReFacto AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu ReFacto, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ReFacto AF. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może to objawiać się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC i zalecane terminy). Częstość występowania działań niepożądanych opisano według następujących kategorii: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10) i niezbyt często (  1/1 000 do <1/100). W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych ReFacto lub ReFacto AF. Częstość bazuje na wszystkich działaniach niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, które wystąpiły łącznie w badaniach klinicznych z udziałem 765 pacjentów.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
    Zaburzenia krwii układu chłonnegoInhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednionieleczeni)*Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednio leczeni)*
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcja anafilaktyczna
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaZmniejszenie łaknienia
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyZawroty głowyNeuropatia obwodowa; senność; zaburzeniesmaku
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
    Zaburzenia sercaDusznica bolesna; tachykardia; kołatanieserca
    Zaburzenia naczynioweKrwotok; krwiakNiedociśnienie tętnicze;zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaKaszelDuszność
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka; wymioty; ból brzucha; nudności
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejPokrzywka; świąd; wysypkaNadmierne pocenie się
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawówBól mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaDreszcze; powikłania dotyczące cewnikaAstenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stanzapalny w miejscu wstrzyknięcia
    Badania diagnostyczneDodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIIIZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginoweji aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    * Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII z udziałem pacjentów z ciężką hemofilią typu A. Dzieci i młodzież Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem ReFacto AF. Bezpieczeństwo stosowania produktu ReFacto AF oceniono w badaniach, w których wzięły udział zarówno wcześniej leczone osoby dorosłe, jak i wcześniej leczone dzieci i młodzież (n=18 w wieku 12–16 lat w badaniu głównym; n=49 w wieku 7–16 lat w badaniu uzupełniającym), przy czym u dzieci w wieku 7–16 lat zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów. Dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci uzyskano na podstawie wyników badań prowadzonych z udziałem zarówno wcześniej leczonych (n = 18, wiek < 6 lat i n = 19, wiek od 6 do < 12 lat), jak i wcześniej nieleczonych (n = 23, wiek < 6 lat) pacjentów.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    W badaniach tych potwierdzono profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. ReFacto AF zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog alfa). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. ReFacto AF ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w infuzji pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwioobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia. Skuteczność kliniczna Dane przedstawione w poniższej tabeli dotyczą zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych pacjentów i pochodzą z badań produktu ReFacto AF prowadzonych z udziałem pacjentów w wieku < 12 lat. Wyniki dotyczące dawkowania i skuteczności w populacji dzieci i młodzieży
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wcześniej leczeni pacjenci w wieku< 6 latWcześniej leczeni pacjenci w wieku od6 do < 12 latWcześniej nieleczeni pacjenci w wieku< 6 lat
    Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na infuzję podawaną w ramach profilaktykiamediana (wartość min., maks.)N = 1436 j.m./kg mc.(28, 51)N = 1332 j.m./kg mc.(21, 49)N = 2246 j.m./kg mc.(17, 161)
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u wszystkich pacjentów bmediana (wartość min., maks.)——N = 233,17(0,0; 39,5)
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonych na żądanie na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)N = 541,47(1,6; 50,6)N = 925,22(0,0; 46,6)—
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonychw ramach profilaktyki na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)N = 131,99(0,0; 11,2)N = 95,55(0,0; 13,0)—
    Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na epizod krwawienia podawana w celu leczenia krwawieńmediana (wartość min., maks.)N = 1335 j.m./kg mc.(28, 86)N = 1433 j.m./kg mc.(17, 229)N = 2155 j.m/kg mc.(11, 221)
    % krwawień wyleczonychz powodzeniem po podaniu ≤ 2 infuzji98,7%98,8%96,7%
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. b Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej nieleczonych, nie byli zobowiązani do stosowania tego produktu w ramach ciągłej rutynowej profilaktyki; jednakże większość z nich z wyjątkiem jednego (który był leczony wyłącznie na żądanie) przyjmowała infuzje w ramach rutynowej profilaktyki. Niektórzy z nich rozpoczęli leczenie od przyjmowania infuzji na żądanie, ale w trakcie udziału w badaniu zmienili schemat leczenia na infuzje podawane w ramach rutynowej profilaktyki, natomiast inni byli poddawani wyłącznie sporadycznym infuzjom profilaktycznym. c Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej leczonych, określili schemat leczenia czynnikiem VIII (w ramach profilaktyki lub na żądanie) na początku badania, ale utrzymywanie tego schematu nie było warunkiem udziału w badaniu.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. Należy zauważyć, że roczny wskaźnik epizodów krwawień nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynnika ani między różnymi badaniami klinicznymi. Indukcja tolerancji immunologicznej Dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zebrano od pacjentów z hemofilią typu A, u których doszło do powstania inhibitorów czynnika VIII. W ramach badania rejestracyjnego dotyczącego produktu leczniczego ReFacto u wcześniej nieleczonych pacjentów, oceniono dane na temat ITI pozyskane od 25 pacjentów (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). Wśród tych 25 pacjentów, u 20 wystąpił spadek miana inhibitorów do poziomu < 0,6 j.B./ml, przy czym wśród nich 11 z 15 pacjentów miało początkowo wysokie miano (≥ 5 j.B./ml), a 9 z 10 miało niskie miano.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród 6 pacjentów, u których doszło do powstania inhibitorów niskiego miana, ale nie zastosowano indukcji tolerancji immunologicznej, 5 miało podobne spadki miana. Brak wyników długoterminowych.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pochodzące z badań skrzyżowanych produktu ReFacto i otrzymywanego z osocza koncentratu czynnika VIII, oznaczane przy użyciu metody substratu chromogennego (patrz punkt 4.2) u 18 wcześniej leczonych pacjentów zostały przedstawione w tabeli poniżej.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szacowane parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaSDMediana
    AUCt (j.m.•h/ml)19,94,919,9
    t½ (h)14,85,612,7
    CL (ml/h•kg)2,40,752,3
    MRT (h)20,27,418,0
    Odzysk(j.m./dl zwiększenie FVIII:C na j.m./kg podanego FVIII)2,40,382,5
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Skróty: AUC t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia; t ½ = okres półtrwania, CL = klirens; FVIII:C = aktywność FVIII; MRT = średni czas przebywania w organizmie W badaniu, w którym analizowano aktywność produktu ReFacto AF, ReFacto i czynnika VIII w osoczu pacjenta za pomocą metody z użyciem substratu chromogennego, wykazano biorównoważność produktu ReFacto AF do produktu ReFacto. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu zero do nieskończoności) odpowiednio 100,6%, 99,5% oraz 98,1%. Stosunki średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto mieściły się w przedziale biorównoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%, co potwierdziło biorównoważność produktu ReFacto AF do ReFacto.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu skrzyżowanym farmakokinetyki, parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF określono dla stanu wyjściowego i obserwowano u 25 wcześniej leczonych pacjentów (≥ 12 lat) po wielokrotnym podaniu produktu ReFacto AF przez sześć miesięcy. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych właściwości farmakokinetycznych w miesiącu 6. w odniesieniu do stanu wyjściowego wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ odpowiednio 107%, 100% oraz 104%. Stosunek powyższych parametrów farmakokinetycznych w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieścił się w przedziale równoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%. Wskazuje to na brak, zależnych od czasu, zmian właściwości farmakokinetycznych produktu ReFacto AF. W tym samym badaniu, w którym aktywność produktu ReFacto AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości łańcucha (FLrFVIII) jako komparatora i aktywność czynnika VIII w próbkach osocza pacjentów analizowano za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia w jednym laboratorium centralnym, wykazano, że u 30 wcześniej leczonych pacjentów (  12 lat) produkt ReFacto AF jest farmakokinetycznie równoważny z FLrFVIII, przy zastosowaniu standardowych zasad oceny biorównoważności.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    U wcześniej nieleczonych pacjentów parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto oznaczano przy użyciu testu chromogennego. U tych pacjentów (n=59; mediana wieku 10±8,3 miesięcy) średni stopień odzysku w tygodniu 0 wynosił 1,5±0,6 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 0,2- 2,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.), i był mniejszy niż wynik uzyskany w tygodniu 0 u wcześniej leczonych pacjentów produktem ReFacto, ze średnią odzysku wynoszącą 2,4±0,4 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 1,1-3,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.). W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów stopień odzysku był stabilny w czasie (5 wizyt w ciągu 2 lat) i wynosił od 1,5 do 1,8 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji wykorzystujące dane uzyskane u 44 wcześniej nieleczonych pacjentów pozwoliły na oszacowanie średniego okresu półtrwania na 8,0±2,2 godz.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu klinicznym produktu ReFacto AF z udziałem 19 wcześniej nieleczonych pacjentów wartość odzysku na początku badania u 17 dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyniosła 1,32 ± 0,65 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc., natomiast u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat wartości te wyniosły 1,7 oraz 1,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto obecność inhibitorów, średni odzysk utrzymywał się na tym samym poziomie w miarę upływu czasu (6 wizyt w okresie 2 lat), a jego wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 0 (w przypadku obecności inhibitora) do 2,7 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. W badaniu klinicznym z udziałem 37 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF odnotowane po podaniu dawki 50 j.m./kg mc. przedstawiono w poniższej tabeli.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem średniej SD stężenia czynnika VIII po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m/kg mc. u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych
    Parametr farmakokinetycznyLiczba pacjentówŚredniaa  SD
    Odzysk, j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.
    Wiek < 6 lat171,7 ± 0,4
    Wiek od 6 do < 12 lat192,1 ± 0,8
    Cmax, j.m./mlb190,9 (45)
    AUCinf, j.m•h/mlb149,9 (41)
    t½, hb149,1 ± 1,9
    CL, ml/h/kg mc.b144,4 (30)
    Vss, ml/kg mc.b1456,4 (15)
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    a średnia geometryczna (geometryczny CV%) dla wszystkich z wyjątkiem średniej arytmetycznej ± SD dla odzysku przyrostowego i t ½ b wyłącznie pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat Skróty: C max = maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu; CV = współczynnik zmienności; AUC inf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu t = 0 ekstrapolowane do nieskończoności; t ½ = okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego wpływu na rozród.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny L-histydyna Polisorbat 80 Sodu chlorek Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, w tym z innymi roztworami do infuzji, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie zestaw do infuzji dołączony do opakowania. W przypadku użycia innego zestawu może dojść do adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznych powierzchniach zestawu, co może być przyczyną braku skuteczności leczenia. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt może być wyjęty z lodówki i przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeżeli zbliża się koniec 3 miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej, produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce, należy go zużyć lub wyrzucić.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają stabilność roztworu przez 3 godziny w temperaturze do 25  C. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. , 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji lub zdjęcia szarego kapturka ochronnego. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Produkt należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. proszku w 10 ml fiolce (szkło typu I) z korkiem (butyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) i 4 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z tłokiem zakończonym korkiem (butyl), osłoną końcówki (butyl) oraz jałowa nasadka na fiolkę, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. liofilizowanego proszku w górnej komorze i 4 ml rozpuszczalnika w dolnej komorze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z tłokami i korkiem z kauczuku butylowego, jeden tłok do umieszczenia w ampułko-strzykawce, jałowa nasadka z odpowietrzeniem z polipropylenu, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza. Wielkość opakowania: 1. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w fiolce należy rozpuścić w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w ampułko- strzykawce używając do rozpuszczenia jałowej nasadki na fiolkę.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Należy delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta. Po rekonstytucji, roztwór pobiera się z powrotem do strzykawki. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w górnej komorze ampułko-strzykawki należy rozpuścić w rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w dolnej komorze ampułko-strzykawki. Należy delikatnie obracać ampułko-strzykawką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. Produkt po rekonstytucji zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa częstość ekstrakcji ftalanu dwu(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i podawania produktu, włączając w to czas przechowywania w pojemniku PVC po rekonstytucji. Ważne jest dokładne przestrzeganie zaleceń podanych w punkcie 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Oktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego) 250 j.m./fiolkę. Oktokog alfa 250 j.m. w 5 ml po rozpuszczeniu. Moc po rozpuszczeniu wynosi 50 j.m./ml. Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: Sodu chlorek: 90 mmol Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Po rozpuszczeniu, pH roztworu wynosi pomiędzy 6,7 a 7,3.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII) patrz 4.2. ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem ADVATE należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawaną dawkę czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do Standardu Międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dawkowanie
    Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5. W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą:
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dawkowanie
    Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznegoWymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)Częstotliwość dawkowania(godziny) / Okres leczenia (dni)
    KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.20 – 4030 – 6060 – 100Powtarzać infuzje co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać infuzje co 12 – 24godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
    Zabiegi chirurgiczne
    DrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.30 – 60Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.
    Duże80 – 100(przed- i pooperacyjne)Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymaćaktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (j.m./dl).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dawkowanie
    Ilość leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych infuzji, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dawkowanie
    roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg m.c. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, pacjentów należy zbadać pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią. Patrz również 4.4. Przed podaniem produkt przygotować w sposób opisany w 6.6. Lek ADVATE należy podawać dożylnie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz 4.8).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu inhibitorów (w niskim mianie).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci leczeni rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Patrz także 4.8. W interesie pacjentów zaleca się, aby gdy jest to tylko możliwe, za każdym razem, gdy jest im podawany ADVATE, rejestrować nazwę produktu i numer serii. Ten produkt leczniczy zawiera 90 mmol sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje ADVATE z innymi lekami nie są znane. 4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówOkreślenie zalecane przez MedDRALiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aKategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
    Zakażenia i infestacjeGrypa10,43Niezbytczęsto
    Zapalenie krtani10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZapalenie naczyńchłonnych10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy52,14Często
    Zawroty głowy31,28Często
    Upośledzenie pamięci10,43Niezbytczęsto
    Dreszcze10,43Niezbytczęsto
    Migrena10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia smaku10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia okaZapalenie oka10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbytczęsto
    Uderzenia gorąca10,43Niezbytczęsto
    Bladość10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka20,85Niezbytczęsto
    Ból w górnej części brzucha10,43Niezbytczęsto
    Nudności10,43Niezbytczęsto
    Wymioty10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia skórne i tkanki podskórnejŚwiąd20,85Niezbytczęsto
    Wysypka20,85Niezbytczęsto
    Wzmożona potliwość10,43Niezbytczęsto
    Pieluszkowe zapalenie skóry10,43Niezbytczęsto
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówOkreślenie zalecane przez MedDRALiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aKategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka31,28Często
    Obrzęk kończyn10,43Niezbytczęsto
    Ból w klatce piersiowej10,43Niezbytczęsto
    Dreszcze10,43Niezbytczęsto
    Złe samopoczucie10,43Niezbytczęsto
    BadaniaDodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII52,14Często
    Podwyższenie aminotransferazy alaninowej10,43Niezbytczęsto
    Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc10,43Niezbytczęsto
    Obniżenie hematokrytu10,43Niezbytczęsto
    Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego10,43Niezbytczęsto
    Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegachPowikłania pozabiegowe10,43Niezbytczęsto
    Krwotok pozabiegowy10,43Niezbytczęsto
    Reakcja w miejscu zabiegu10,43Niezbytczęsto
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), u młodzieży (12 lat ≤wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%),), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%),), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Interakcje
    Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówOkreślenie zalecane przez MedDRALiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aKategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
    Zakażenia i infestacjeGrypa10,43Niezbytczęsto
    Zapalenie krtani10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZapalenie naczyńchłonnych10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy52,14Często
    Zawroty głowy31,28Często
    Upośledzenie pamięci10,43Niezbytczęsto
    Dreszcze10,43Niezbytczęsto
    Migrena10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia smaku10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia okaZapalenie oka10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbytczęsto
    Uderzenia gorąca10,43Niezbytczęsto
    Bladość10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka20,85Niezbytczęsto
    Ból w górnej części brzucha10,43Niezbytczęsto
    Nudności10,43Niezbytczęsto
    Wymioty10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia skórne i tkanki podskórnejŚwiąd20,85Niezbytczęsto
    Wysypka20,85Niezbytczęsto
    Wzmożona potliwość10,43Niezbytczęsto
    Pieluszkowe zapalenie skóry10,43Niezbytczęsto
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówOkreślenie zalecane przez MedDRALiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aKategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka31,28Często
    Obrzęk kończyn10,43Niezbytczęsto
    Ból w klatce piersiowej10,43Niezbytczęsto
    Dreszcze10,43Niezbytczęsto
    Złe samopoczucie10,43Niezbytczęsto
    BadaniaDodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII52,14Często
    Podwyższenie aminotransferazy alaninowej10,43Niezbytczęsto
    Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc10,43Niezbytczęsto
    Obniżenie hematokrytu10,43Niezbytczęsto
    Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego10,43Niezbytczęsto
    Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegachPowikłania pozabiegowe10,43Niezbytczęsto
    Krwotok pozabiegowy10,43Niezbytczęsto
    Reakcja w miejscu zabiegu10,43Niezbytczęsto
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), u młodzieży (12 lat ≤wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%),), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%),), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Działania niepożądane
    Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII, glikoproteinę posiadającą sekwencję aminokwasów porównywalną do ludzkiego czynnika VIII, oraz modyfikacje post-translacyjne podobne do tych występujących w cząsteczce pochodzącej z osocza. ADVATE jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Czynnik VIII po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku 10 lat i powyżej.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką postacią Hemofilii A
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaOSMedianaPrzedziałmiędzykwartylowy
    AUC0-∞ (j.m. h/dl)1 527*5281 549668
    Czas półtrwania (h)11,83,111,12,8
    Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)2,38*0,502,420,68
    Cmax (j.m./dl)120*2611938
    Klirens (dl/kg·h)0,0370,0300,0330,0147
    MRT (h)15,24,814,14,2
    VSS (dl/kg)0,520,390,480,13
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    * Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką postacią hemofilii A
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaOS
    AUC0- (j.m.·h/dl)1 195*430
    Czas półtrwania (h)9,71,9
    Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)1,84*0,42
    Cmax (j.m./dl)93*22
    Klirens (dl/kg·h)0,0440,014
    MRT (h)12,23,1
    VSS (dl/kg)0,510,12
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    *Średnia geometryczna Skorygowany odzysk był o około 20% niższy niż u dorosłych, co wiąże się ze znaną wyższą objętością osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Końcowy okres półtrwania był również o 20% krótszy niż u dorosłych, zgodnie z obserwacjami Courtera i Bedrosiana przeprowadzonymi na pacjentach z tej samej grupy wiekowej, którzy otrzymali infuzję rekombinowanego czynnika VIII z delecją domeny B (Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol 38: 44-51, 2001, Courter S.G., Bedrosian C.L.: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001). Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres trwałości Dwa lata. ADVATE należy podawać w temperaturze pokojowej nie później niż po 3 godzinach od przygotowania do stosowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po przygotowaniu do stosowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Po zakończeniu przechowywania w temperaturze pokojowej produkt nie może być ponownie przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojedyncze opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, 5 ml fiolkę z rozpuszczalnikiem (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkiem z gumy halogenobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECT II). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Preparat należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu w załączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych.. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu. – Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie (stosować technikę aseptyczną!): 1. Doprowadzić ADVATE (proszek) oraz jałową wodę do wstrzykiwań (rozpuszczalnik) do temperatury 15 -25°C. 2. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 3. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na płaskiej powierzchni 4. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. 5. Obrócić opakowanie i przebić czystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II 6. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 7. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie gdyż inaczej substancja aktywna nie przejdzie przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Rys. a Rys. b Rys. c
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Podawanie (stosować technikę aseptyczną!): O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, leki podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z BAXJECT II (Rys. d). 2. Całość odwrócić (aby fiolka z koncentratem znalazła się na górze). Wprowadzić koncentrat do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć zestaw do podawania ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Preparat można podawać z szybkością do 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów. (Patrz 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Oktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego) 1000 j.m./fiolkę. Oktokog alfa 1000 j.m. w 5 ml po rozpuszczeniu. Moc po rozpuszczeniu wynosi 200 j.m./ml. Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: Sodu chlorek: 90 mmol Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Po rozpuszczeniu, pH roztworu wynosi pomiędzy 6,7 a 7,3.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII) patrz 4.2. ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem ADVATE należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawaną dawkę czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do Standardu Międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dawkowanie
    Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5. W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą:
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dawkowanie
    Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznegoWymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)Częstotliwość dawkowania (godziny) / Okres leczenia(dni)
    KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.20 – 4030 – 6060 – 100Powtarzać infuzje co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (nak które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać infuzje co 12 – 24godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6.roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
    Zabiegi chirurgiczne
    DrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.30 – 60Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.
    Duże80 – 100(przed- i pooperacyjne)Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymaćaktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (j.m./dl).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dawkowanie
    Ilość leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych infuzji, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dawkowanie
    roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg m.c. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, pacjentów należy zbadać pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią. Patrz również 4.4. Przed podaniem produkt przygotować w sposób opisany w 6.6. Lek ADVATE należy podawać dożylnie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz 4.8).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu inhibitorów (w niskim mianie).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci leczeni rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Patrz także 4.8. W interesie pacjentów zaleca się, aby gdy jest to tylko możliwe, za każdym razem, gdy jest im podawany ADVATE, rejestrować nazwę produktu i numer serii. Ten produkt leczniczy zawiera 90 mmol sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje ADVATE z innymi lekami nie są znane. 4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 niegroźnych działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni, obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówOkreślenie zalecane przez MedDRALiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aKategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
    Zakażenia i infestacjeGrypa10,43Niezbytczęsto
    Zapalenie krtani10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZapalenie naczyńchłonnych10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy52,14Często
    Zawroty głowy31,28Często
    Upośledzenie pamięci10,43Niezbytczęsto
    Dreszcze10,43Niezbytczęsto
    Migrena10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia smaku10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia okaZapalenie oka10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbytczęsto
    Uderzenia gorąca10,43Niezbytczęsto
    Bladość10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka20,85Niezbytczęsto
    Ból w górnej części brzucha10,43Niezbytczęsto
    Nudności10,43Niezbytczęsto
    Wymioty10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia skórne i tkanki podskórnejŚwiąd20,85Niezbytczęsto
    Wysypka20,85Niezbytczęsto
    Wzmożona potliwość10,43Niezbytczęsto
    Pieluszkowe zapalenie skóry10,43Niezbytczęsto
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówOkreślenie zalecane przez MedDRALiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aKategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka31,28Często
    Obrzęk kończyn10,43Niezbytczęsto
    Ból w klatce piersiowej10,43Niezbytczęsto
    Dreszcze10,43Niezbytczęsto
    Złe samopoczucie10,43Niezbytczęsto
    BadaniaDodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII52,14Często
    Podwyższenie aminotransferazy alaninowej10,43Niezbytczęsto
    Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc10,43Niezbytczęsto
    Obniżenie hematokrytu10,43Niezbytczęsto
    Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego10,43Niezbytczęsto
    Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegachPowikłania pozabiegowe10,43Niezbytczęsto
    Krwotok pozabiegowy10,43Niezbytczęsto
    Reakcja w miejscu zabiegu10,43Niezbytczęsto
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), młodzieży (12 lat ≤ wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów, którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie. Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    Chinese hamster ovary) , 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Interakcje
    Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomo anafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 niegroźnych działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni, obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówOkreślenie zalecane przez MedDRALiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aKategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
    Zakażenia i infestacjeGrypa10,43Niezbytczęsto
    Zapalenie krtani10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZapalenie naczyńchłonnych10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy52,14Często
    Zawroty głowy31,28Często
    Upośledzenie pamięci10,43Niezbytczęsto
    Dreszcze10,43Niezbytczęsto
    Migrena10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia smaku10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia okaZapalenie oka10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbytczęsto
    Uderzenia gorąca10,43Niezbytczęsto
    Bladość10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka20,85Niezbytczęsto
    Ból w górnej części brzucha10,43Niezbytczęsto
    Nudności10,43Niezbytczęsto
    Wymioty10,43Niezbytczęsto
    Zaburzenia skórne i tkanki podskórnejŚwiąd20,85Niezbytczęsto
    Wysypka20,85Niezbytczęsto
    Wzmożona potliwość10,43Niezbytczęsto
    Pieluszkowe zapalenie skóry10,43Niezbytczęsto
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówOkreślenie zalecane przez MedDRALiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aKategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka31,28Często
    Obrzęk kończyn10,43Niezbytczęsto
    Ból w klatce piersiowej10,43Niezbytczęsto
    Dreszcze10,43Niezbytczęsto
    Złe samopoczucie10,43Niezbytczęsto
    BadaniaDodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII52,14Często
    Podwyższenie aminotransferazy alaninowej10,43Niezbytczęsto
    Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc10,43Niezbytczęsto
    Obniżenie hematokrytu10,43Niezbytczęsto
    Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego10,43Niezbytczęsto
    Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegachPowikłania pozabiegowe10,43Niezbytczęsto
    Krwotok pozabiegowy10,43Niezbytczęsto
    Reakcja w miejscu zabiegu10,43Niezbytczęsto
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), młodzieży (12 lat ≤ wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów, którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie. Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    Chinese hamster ovary) , 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Działania niepożądane
    Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomo anafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII, glikoproteinę posiadającą sekwencję aminokwasów porównywalną do ludzkiego czynnika VIII, oraz modyfikacje post-translacyjne podobne do tych występujących w cząsteczce pochodzącej z osocza. ADVATE jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Czynnik VIII po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku 10 lat i powyżej.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką postacią Hemofilii A
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaOSMedianaPrzedziałmiędzykwartylowy
    AUC0-∞ (j.m. h/dl)1 527*5281 549668
    Czas półtrwania (h)11,83,111,12,8
    Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)2,38*0,502,420,68
    Cmax (j.m./dl)120*2611938
    Klirens (dl/kg·h)0,0370,0300,0330,0147
    MRT (h)15,24,814,14,2
    VSS (dl/kg)0,520,390,480,13
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    * Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką postacią hemofilii A
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaOS
    AUC0- (j.m.·h/dl)1 195*430
    Czas półtrwania (h)9,71,9
    Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)1,84*0,42
    Cmax (j.m./dl)93*22
    Klirens (dl/kg·h)0,0440,014
    MRT (h)12,23,1
    VSS (dl/kg)0,510,12
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    *Średnia geometryczna Skorygowany odzysk był o około 20% niższy niż u dorosłych, co wiąże się ze znaną wyższą objętością osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Końcowy okres półtrwania był również o 20% krótszy niż u dorosłych, zgodnie z obserwacjami Courtera i Bedrosiana przeprowadzonymi na pacjentach z tej samej grupy wiekowej, którzy otrzymali infuzję rekombinowanego czynnika VIII z delecją domeny B (Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol 38: 44-51, 2001, Courter S.G., Bedrosian C.L.: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001). Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres trwałości Dwa lata. ADVATE należy podawać w temperaturze pokojowej nie później niż po 3 godzinach od przygotowania do stosowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po przygotowaniu do stosowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Po zakończeniu przechowywania w temperaturze pokojowej produkt nie może być ponownie przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojedyncze opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, 5 ml fiolkę z rozpuszczalnikiem (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkiem z gumy halogenobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECTII). Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Preparat należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu w załączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i i wolny od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu. – Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie (stosować technikę aseptyczną!): 1. Doprowadzić ADVATE (proszek) oraz jałową wodę do wstrzykiwań (rozpuszczalnik) do temperatury 15 – 25°C. 2. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 3. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na płaskiej powierzchni 4. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECTII odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. 5. Obrócić opakowanie i przebić czystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II 6. Mając BAXJECT połączony z fiolką rozpuszczalnika całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 7. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie gdyż inaczej substancja aktywna nie przejdzie przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Rys. a Rys. b Rys. c Podawanie (stosować technikę aseptyczną!): O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, leki podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z BAXJECT II (Rys. d) 2. Całość odwrócić (aby fiolka z koncentratem znalazła się na górze). Wprowadzić koncentrat do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć zestaw do podawania ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Preparat można podawać z szybkością do 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów. (Patrz 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa**. Po rozpuszczeniu, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 j.m. oktokogu alfa. * Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. **Ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego. Po rozpuszczeniu, roztwór jest przejrzysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Leczenie doraźne Podawaną dawkę czynnika VIII (czVIII) wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dawkowanie
    Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5 W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dawkowanie
    Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych
    Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznegoWymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)Częstość dawkowania (godziny) / Okres leczenia(dni)
    KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.20 – 4030 – 6060 – 100Powtarzać wstrzyknięcia co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać wstrzyknięcia co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać wstrzyknięcia co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
    Zabiegi chirurgiczneDrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.Duże30 – 6080 – 100(przed- i pooperacyjny)Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.Powtarzać wstrzyknięcia co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII napoziomie 30% do 60% (j.m./dl).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dawkowanie
    Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. Profilaktyka W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dawkowanie
    roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg mc. Pacjentów należy monitorować pod względem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność inhibitora. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dawkowanie
    Dla dobra pacjenta zaleca się, aby przy każdym podaniu produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu. Wskazówki odnośnie przygotowania roztworu przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.8). Po rozpuszczeniu ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE. 4.6 Ciąża i laktacja Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt.W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    Działania niepożądane występujące u najwiekszej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. 9 Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych: ‌ 9 Noworodki (wiek 0 – 1 miesiąc), niemowlęta (wiek 1 miesiąc – 2 lata), dzieci (wiek 2 – 12 lat), osoby młodociane (wiek 12 – 16 lat) i dorośli (wiek powyżej 16 lat)
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówDziałanie niepożądaneLiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aCzęstość występowania
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczeGrypa10,43Niezbyt często
    Zapalenie krtani10,43Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZapalenie naczyń chłonnych10,43Niezbyt często
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy52,14Często
    Zawroty głowy31,28Często
    Upośledzenie pamięci10,43Niezbyt często
    Dreszcze10,43Niezbyt często
    Migrena10,43Niezbyt często
    Zaburzenia smaku10,43Niezbyt często
    Zaburzenia okaZapalenie oka10,43Niezbyt często
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbyt często
    Uderzenia gorąca10,43Niezbyt często
    Bladość10,43Niezbyt często
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiaDuszność10,43Niezbyt często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka20,85Niezbyt często
    Ból w górnej części brzucha10,43Niezbyt często
    Nudności10,43Niezbyt często
    Wymioty10,43Niezbyt często
    Zaburzenia skórne i tkanki podskórnejŚwiąd20,85Niezbyt często
    Wysypka20,85Niezbyt często
    Wzmożona potliwość10,43Niezbyt często
    Pieluszkowe zapalenie skóry10,43Niezbyt często
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka31,28Często
    Obrzęk kończyn10,43Niezbyt często
    Ból w klatce piersiowej10,43Niezbyt często
    Dreszcze10,43Niezbyt często
    Złe samopoczucie10,43Niezbyt często
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówDziałanie niepożądaneLiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aCzęstość występowania
    BadaniaDodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- czynnik VIII52,14Często
    Podwyższenie aminotransferazy alaninowej10,43Niezbyt często
    Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIb10,43Niezbyt często
    Obniżeniehematokrytu10,43Niezbyt często
    Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego10,43Niezbyt często
    Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegachPowikłania pozabiegowe10,43Niezbyt często
    Krwotokpozabiegowy10,43Niezbyt często
    Reakcja w miejscu zabiegu10,43Niezbyt często
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny. Wytwarzanie inhibitorów Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u pacjentów pediatrycznych i dorosłych 10 z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło ‌ 10 pacjenci pediatryczni (wiek 0 – 16 lat) i pacjenci dorośli (wiek powyżej 16 lat) wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Interakcje
    Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Ciąża i laktacja Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt.W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u najwiekszej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Działania niepożądane
    9 Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych: ‌ 9 Noworodki (wiek 0 – 1 miesiąc), niemowlęta (wiek 1 miesiąc – 2 lata), dzieci (wiek 2 – 12 lat), osoby młodociane (wiek 12 – 16 lat) i dorośli (wiek powyżej 16 lat)
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Działania niepożądane
    Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówDziałanie niepożądaneLiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aCzęstość występowania
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczeGrypa10,43Niezbyt często
    Zapalenie krtani10,43Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZapalenie naczyń chłonnych10,43Niezbyt często
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy52,14Często
    Zawroty głowy31,28Często
    Upośledzenie pamięci10,43Niezbyt często
    Dreszcze10,43Niezbyt często
    Migrena10,43Niezbyt często
    Zaburzenia smaku10,43Niezbyt często
    Zaburzenia okaZapalenie oka10,43Niezbyt często
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbyt często
    Uderzenia gorąca10,43Niezbyt często
    Bladość10,43Niezbyt często
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiaDuszność10,43Niezbyt często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka20,85Niezbyt często
    Ból w górnej części brzucha10,43Niezbyt często
    Nudności10,43Niezbyt często
    Wymioty10,43Niezbyt często
    Zaburzenia skórne i tkanki podskórnejŚwiąd20,85Niezbyt często
    Wysypka20,85Niezbyt często
    Wzmożona potliwość10,43Niezbyt często
    Pieluszkowe zapalenie skóry10,43Niezbyt często
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka31,28Często
    Obrzęk kończyn10,43Niezbyt często
    Ból w klatce piersiowej10,43Niezbyt często
    Dreszcze10,43Niezbyt często
    Złe samopoczucie10,43Niezbyt często
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Działania niepożądane
    Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówDziałanie niepożądaneLiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aCzęstość występowania
    BadaniaDodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- czynnik VIII52,14Często
    Podwyższenie aminotransferazy alaninowej10,43Niezbyt często
    Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIb10,43Niezbyt często
    Obniżeniehematokrytu10,43Niezbyt często
    Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego10,43Niezbyt często
    Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegachPowikłania pozabiegowe10,43Niezbyt często
    Krwotokpozabiegowy10,43Niezbyt często
    Reakcja w miejscu zabiegu10,43Niezbyt często
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Działania niepożądane
    a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny. Wytwarzanie inhibitorów Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u pacjentów pediatrycznych i dorosłych 10 z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Działania niepożądane
    Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło ‌ 10 pacjenci pediatryczni (wiek 0 – 16 lat) i pacjenci dorośli (wiek powyżej 16 lat) wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Działania niepożądane
    Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Działania niepożądane
    Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII – glikoproteina występującą w ludzkim osoczu. Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli 3 przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku ≥ 10 lat.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 3. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką lub średnio ciężką postacią hemofilii A (poziom czynnika VIII ≤ 2%)
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaOSMedianaPrzedziałmiędzykwartylowy
    AUC0-∞ (j.m. h/dl)1 527*5281 549668
    t1/2 (h)11,83,111,12,8
    Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)2,38*0,502,420,68
    Cmax (j.m./dl)120*2611938
    Klirens (dl/kg·h)0,0370,0300,0330,0147
    MRT (h)15,24,814,14,2
    VSS (dl/kg)0,520,390,480,13
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    * Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 4. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką lub średnio ciężkąpostacią hemofilii A
    ParametrfarmakokinetycznyŚredniaOS
    AUC0- (j.m.·h/dl)1 195*430
    t1/2 (h)9,71,9
    Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)1,84*0,42
    Cmax (j.m./dl)93*22
    Klirens (dl/kg·h)0,0440,014
    MRT (h)12,23,1
    VSS (dl/kg)0,510,12
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    *Średnia geometryczna Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem 2 lata Po rozpuszczeniu Gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25 o C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rozpuszczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Produkt nie może być ponownie umieszczany i przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkami z gumy chlorobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECT II). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania ADVATE należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu liofilizowanego produktu w dołączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu. W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    – Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie Stosować technikę aseptyczną 1. Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej (od 15°C do 25°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 4. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni. 5. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJET II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia. 6. Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II. 7. Do rozpuszczania należy używać wyłącznie wody do wstrzykiwań i przyrządu do rozpuszczania znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej sporządzony roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rozpuszczeniu, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Rys. a Rys. b Rys. c Podawanie Stosować technikę aseptyczną O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II (Rys. d). 2. Całość odwrócić (aby fiolka z przygotowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić przygotowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m.* ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa**. Po rozpuszczeniu, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 j.m. oktokogu alfa. * Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. **Ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego. Po rozpuszczeniu, roztwór jest przejrzysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Leczenie doraźne Podawaną dawkę czynnika VIII (czVIII) wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dawkowanie
    Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5 W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dawkowanie
    Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych
    Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznegoWymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)Częstość dawkowania (godziny) / Okres leczenia(dni)
    KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.20 – 4030 – 6060 – 100Powtarzać wstrzyknięcia co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać wstrzyknięcia co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać wstrzyknięcia co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
    Zabiegi chirurgiczneDrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.Duże30 – 6080 – 100(przed- i pooperacyjny)Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.Powtarzać wstrzyknięcia co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII napoziomie 30% do 60% (j.m./dl).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dawkowanie
    Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. Profilaktyka W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dawkowanie
    roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg mc. Pacjentów należy monitorować pod względem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność inhibitora. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dawkowanie
    Dla dobra pacjenta zaleca się, aby przy każdym podaniu produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu. Wskazówki odnośnie przygotowania roztworu przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.8). Po rozpuszczeniu ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE. 4.6 Ciąża i laktacja Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt.W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs).
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    Działania niepożądane występujące u najwiekszej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. 11 Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych: ‌ 11 Noworodki (wiek 0 – 1 miesiąc), niemowlęta (wiek 1 miesiąc – 2 lata), dzieci (wiek 2 – 12 lat), osoby młodociane (wiek 12 – 16 lat) i dorośli (wiek powyżej 16 lat)
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówDziałanie niepożądaneLiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aCzęstość występowania
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczeGrypa10,43Niezbyt często
    Zapalenie krtani10,43Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZapalenie naczyń chłonnych10,43Niezbyt często
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy52,14Często
    Zawroty głowy31,28Często
    Upośledzenie pamięci10,43Niezbyt często
    Dreszcze10,43Niezbyt często
    Migrena10,43Niezbyt często
    Zaburzenia smaku10,43Niezbyt często
    Zaburzenia okaZapalenie oka10,43Niezbyt często
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbyt często
    Uderzenia gorąca10,43Niezbyt często
    Bladość10,43Niezbyt często
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiaDuszność10,43Niezbyt często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka20,85Niezbyt często
    Ból w górnej części brzucha10,43Niezbyt często
    Nudności10,43Niezbyt często
    Wymioty10,43Niezbyt często
    Zaburzenia skórne i tkanki podskórnejŚwiąd20,85Niezbyt często
    Wysypka20,85Niezbyt często
    Wzmożona potliwość10,43Niezbyt często
    Pieluszkowe zapalenie skóry10,43Niezbyt często
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka31,28Często
    Obrzęk kończyn10,43Niezbyt często
    Ból w klatce piersiowej10,43Niezbyt często
    Dreszcze10,43Niezbyt często
    Złe samopoczucie10,43Niezbyt często
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówDziałanie niepożądaneLiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aCzęstość występowania
    BadaniaDodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- czynnik VIII52,14Często
    Podwyższenie aminotransferazy alaninowej10,43Niezbyt często
    Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIb10,43Niezbyt często
    Obniżeniehematokrytu10,43Niezbyt często
    Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego10,43Niezbyt często
    Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegachPowikłania pozabiegowe10,43Niezbyt często
    Krwotokpozabiegowy10,43Niezbyt często
    Reakcja w miejscu zabiegu10,43Niezbyt często
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny. Wytwarzanie inhibitorów Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u pacjentów pediatrycznych i dorosłych 12 z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło ‌ 12 pacjenci pediatryczni (wiek 0 – 16 lat) i pacjenci dorośli (wiek powyżej 16 lat) wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Interakcje
    Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Ciąża i laktacja Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt.W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u najwiekszej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Działania niepożądane
    11 Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych: ‌ 11 Noworodki (wiek 0 – 1 miesiąc), niemowlęta (wiek 1 miesiąc – 2 lata), dzieci (wiek 2 – 12 lat), osoby młodociane (wiek 12 – 16 lat) i dorośli (wiek powyżej 16 lat)
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Działania niepożądane
    Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówDziałanie niepożądaneLiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aCzęstość występowania
    Zakażenia i zarażeniapasożytniczeGrypa10,43Niezbyt często
    Zapalenie krtani10,43Niezbyt często
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoZapalenie naczyń chłonnych10,43Niezbyt często
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowy52,14Często
    Zawroty głowy31,28Często
    Upośledzenie pamięci10,43Niezbyt często
    Dreszcze10,43Niezbyt często
    Migrena10,43Niezbyt często
    Zaburzenia smaku10,43Niezbyt często
    Zaburzenia okaZapalenie oka10,43Niezbyt często
    Zaburzenia naczyńKrwiak10,43Niezbyt często
    Uderzenia gorąca10,43Niezbyt często
    Bladość10,43Niezbyt często
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiaDuszność10,43Niezbyt często
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka20,85Niezbyt często
    Ból w górnej części brzucha10,43Niezbyt często
    Nudności10,43Niezbyt często
    Wymioty10,43Niezbyt często
    Zaburzenia skórne i tkanki podskórnejŚwiąd20,85Niezbyt często
    Wysypka20,85Niezbyt często
    Wzmożona potliwość10,43Niezbyt często
    Pieluszkowe zapalenie skóry10,43Niezbyt często
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka31,28Często
    Obrzęk kończyn10,43Niezbyt często
    Ból w klatce piersiowej10,43Niezbyt często
    Dreszcze10,43Niezbyt często
    Złe samopoczucie10,43Niezbyt często
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Działania niepożądane
    Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
    Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządówDziałanie niepożądaneLiczba pacjentówCzęstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) aCzęstość występowania
    BadaniaDodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- czynnik VIII52,14Często
    Podwyższenie aminotransferazy alaninowej10,43Niezbyt często
    Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIb10,43Niezbyt często
    Obniżeniehematokrytu10,43Niezbyt często
    Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego10,43Niezbyt często
    Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegachPowikłania pozabiegowe10,43Niezbyt często
    Krwotokpozabiegowy10,43Niezbyt często
    Reakcja w miejscu zabiegu10,43Niezbyt często
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Działania niepożądane
    a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny. Wytwarzanie inhibitorów Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u pacjentów pediatrycznych i dorosłych 12 z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Działania niepożądane
    Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło ‌ 12 pacjenci pediatryczni (wiek 0 – 16 lat) i pacjenci dorośli (wiek powyżej 16 lat) wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Działania niepożądane
    Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Działania niepożądane
    Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII – glikoproteina występującą w ludzkim osoczu. Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli 3 przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku ≥ 10 lat.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 3. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką lub średnio ciężką postacią hemofilii A (poziom czynnika VIII ≤ 2%)
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaOSMedianaPrzedziałmiędzykwartylowy
    AUC0-∞ (j.m. h/dl)1 527*5281 549668
    t1/2 (h)11,83,111,12,8
    Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)2,38*0,502,420,68
    Cmax (j.m./dl)120*2611938
    Klirens (dl/kg·h)0,0370,0300,0330,0147
    MRT (h)15,24,814,14,2
    VSS (dl/kg)0,520,390,480,13
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    * Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 4. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką lub średnio ciężkąpostacią hemofilii A
    ParametrfarmakokinetycznyŚredniaOS
    AUC0- (j.m.·h/dl)1 195*430
    t1/2 (h)9,71,9
    Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)1,84*0,42
    Cmax (j.m./dl)93*22
    Klirens (dl/kg·h)0,0440,014
    MRT (h)12,23,1
    VSS (dl/kg)0,510,12
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    *Średnia geometryczna Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem 2 lata Po rozpuszczeniu Gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25 o C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rozpuszczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Produkt nie może być ponownie umieszczany i przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkami z gumy chlorobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECT II). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania ADVATE należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu liofilizowanego produktu w dołączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu. W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    – Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie Stosować technikę aseptyczną 1. Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej (od 15°C do 25°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 4. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni. 5. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJET II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia. 6. Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II. 7. Do rozpuszczania należy używać wyłącznie wody do wstrzykiwań i przyrządu do rozpuszczania znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej sporządzony roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rozpuszczeniu, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Rys. a Rys. b Rys. c Podawanie Stosować technikę aseptyczną O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II (Rys. d). 2. Całość odwrócić (aby fiolka z przygotowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić przygotowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno.
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.
    Dane farmaceutyczne
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ReFacto AF 250 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 250 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 3000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 750 j.m. moroktokogu alfa. *Aktywność (w jednostkach międzynarodowych) produktu jest określana przy użyciu testu chromogennego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność ReFacto AF wynosi 7600- 13800 j.m./mg białka. ** Ludzki czynnik krzepnięcia VIII otrzymywany technologią rekombinowanego DNA z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). Moroktokog alfa jest glikoproteiną zawierającą 1438 aminokwasów o sekwencji porównywalnej z sekwencją aminokwasów czynnika VIII o strukturze 90 + 80 kDa (czyli pozbawionego domeny B) i podobnych modyfikacjach post-translacyjnych, jak w cząsteczce czynnika VIII pochodzenia osoczowego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Wytwarzanie produktu ReFacto zostało zmodyfikowane w celu wyeliminowania jakiegokolwiek zewnątrzpochodnego białka ludzkiego lub zwierzęcego z procesu hodowli komórek, oczyszczania lub końcowej formulacji; równocześnie nazwa produktu leczniczego została zmieniona na ReFacto AF. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka lub ampułko-strzykawka zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały zbrylający się proszek Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Biały lub prawie biały zbrylający się proszek w górnej komorze ampułko-strzykawki Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik w dolnej komorze ampułko-strzykawki
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). ReFacto AF może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. ReFacto AF nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne okresy półtrwania. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem ReFacto AF zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny ReFacto AF może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności (patrz punkt 5.2). Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratorium lub stosowanego odczynnika.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Inny produkt zawierający moroktokog alfa dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów XYNTHA i ReFacto AF zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu ReFacto AF (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt ReFacto AF, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Wymagany poziomNasilenie krwawienia/ czynnika VIII Częstość podawania (godz.)/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego (% lub j.m./dl) Czas trwania leczenia (dni)
    KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co mięśni lub z jamy ustnej najmniej 1 dobę, aż do ustąpieniakrwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany.Bardziej nasilone krwawienie do 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny stawów, mięśni lub krwiak przez 3-4 dni lub dłużej, aż doustąpienia bólu i krwawienia.Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, ażdo ustąpienia zagrożenia.
    Zabiegi chirurgiczneMniejsze zabiegi chirurgiczne, 30-60 Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 w tym usuwanie zębów dobę, aż do zagojenia rany.Duże zabiegi chirurgiczne 80-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, aż(przed i po zabiegu) do zagojenia rany, następniekontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie30%-60% (j.m./dl).
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Profilaktyka W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież W przypadku leczenia młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) produktem ReFacto AF, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ogólnie, dawkowanie u osób w podeszłym wieku należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących dostosowywania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podawania Podanie dożylne.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Produkt ReFacto AF jest podawany w postaci kilkuminutowej infuzji dożylnej po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających produkt. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z odrywalnych naklejek znajdujących się na fiolce lub ampułko- strzykawce do udokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu produktu ReFacto AF. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (j.B.) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji i chociaż występuje niezbyt często, istnieje przez całe życie.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Doniesienia o braku działania W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu ReFacto do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu ReFacto opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem ReFacto AF, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna czynnikiem VIII może zwiększyć to ryzyko. Powikłania związane ze stosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Jedna fiolka lub ampułko-strzykawka po rekonstytucji produktu zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu ReFacto AF pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek lub ampułko-strzykawek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ReFacto AF nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sporadycznie w przypadku stosowania produktu ReFacto obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs (patrz punkt 4.4). ReFacto AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu ReFacto, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ReFacto AF. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może to objawiać się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC i zalecane terminy). Częstość występowania działań niepożądanych opisano według następujących kategorii: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10) i niezbyt często (  1/1 000 do <1/100). W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych ReFacto lub ReFacto AF. Częstość bazuje na wszystkich działaniach niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, które wystąpiły łącznie w badaniach klinicznych z udziałem 765 pacjentów.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
    Zaburzenia krwii układu chłonnegoInhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednionieleczeni)*Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednio leczeni)*
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcja anafilaktyczna
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaZmniejszenie łaknienia
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyZawroty głowyNeuropatia obwodowa; senność; zaburzeniesmaku
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
    Zaburzenia sercaDusznica bolesna; tachykardia; kołatanieserca
    Zaburzenia naczynioweKrwotok; krwiakNiedociśnienie tętnicze;zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaKaszelDuszność
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka; wymioty; ból brzucha; nudności
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejPokrzywka; świąd; wysypkaNadmierne pocenie się
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawówBól mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaDreszcze; powikłania dotyczące cewnikaAstenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stanzapalny w miejscu wstrzyknięcia
    Badania diagnostyczneDodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIIIZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginoweji aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    * Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII z udziałem pacjentów z ciężką hemofilią typu A. Dzieci i młodzież Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem ReFacto AF. Bezpieczeństwo stosowania produktu ReFacto AF oceniono w badaniach, w których wzięły udział zarówno wcześniej leczone osoby dorosłe, jak i wcześniej leczone dzieci i młodzież (n=18 w wieku 12–16 lat w badaniu głównym; n=49 w wieku 7–16 lat w badaniu uzupełniającym), przy czym u dzieci w wieku 7–16 lat zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów. Dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci uzyskano na podstawie wyników badań prowadzonych z udziałem zarówno wcześniej leczonych (n = 18, wiek < 6 lat i n = 19, wiek od 6 do < 12 lat), jak i wcześniej nieleczonych (n = 23, wiek < 6 lat) pacjentów.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    W badaniach tych potwierdzono profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. ReFacto AF zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog alfa). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. ReFacto AF ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w infuzji pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwioobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia. Skuteczność kliniczna Dane przedstawione w poniższej tabeli dotyczą zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych pacjentów i pochodzą z badań produktu ReFacto AF prowadzonych z udziałem pacjentów w wieku < 12 lat. Wyniki dotyczące dawkowania i skuteczności w populacji dzieci i młodzieży
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wcześniej leczeni pacjenci w wieku< 6 latWcześniej leczeni pacjenci w wieku od6 do < 12 latWcześniej nieleczeni pacjenci w wieku< 6 lat
    Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na infuzję podawaną w ramach profilaktykiamediana (wartość min., maks.)N = 1436 j.m./kg mc.(28, 51)N = 1332 j.m./kg mc.(21, 49)N = 2246 j.m./kg mc.(17, 161)
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u wszystkich pacjentów bmediana (wartość min., maks.)——N = 233,17(0,0; 39,5)
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonych na żądanie na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)N = 541,47(1,6; 50,6)N = 925,22(0,0; 46,6)—
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonychw ramach profilaktyki na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)N = 131,99(0,0; 11,2)N = 95,55(0,0; 13,0)—
    Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na epizod krwawienia podawana w celu leczenia krwawieńmediana (wartość min., maks.)N = 1335 j.m./kg mc.(28, 86)N = 1433 j.m./kg mc.(17, 229)N = 2155 j.m/kg mc.(11, 221)
    % krwawień wyleczonychz powodzeniem po podaniu ≤ 2 infuzji98,7%98,8%96,7%
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. b Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej nieleczonych, nie byli zobowiązani do stosowania tego produktu w ramach ciągłej rutynowej profilaktyki; jednakże większość z nich z wyjątkiem jednego (który był leczony wyłącznie na żądanie) przyjmowała infuzje w ramach rutynowej profilaktyki. Niektórzy z nich rozpoczęli leczenie od przyjmowania infuzji na żądanie, ale w trakcie udziału w badaniu zmienili schemat leczenia na infuzje podawane w ramach rutynowej profilaktyki, natomiast inni byli poddawani wyłącznie sporadycznym infuzjom profilaktycznym. c Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej leczonych, określili schemat leczenia czynnikiem VIII (w ramach profilaktyki lub na żądanie) na początku badania, ale utrzymywanie tego schematu nie było warunkiem udziału w badaniu.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. Należy zauważyć, że roczny wskaźnik epizodów krwawień nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynnika ani między różnymi badaniami klinicznymi. Indukcja tolerancji immunologicznej Dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zebrano od pacjentów z hemofilią typu A, u których doszło do powstania inhibitorów czynnika VIII. W ramach badania rejestracyjnego dotyczącego produktu leczniczego ReFacto u wcześniej nieleczonych pacjentów, oceniono dane na temat ITI pozyskane od 25 pacjentów (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). Wśród tych 25 pacjentów, u 20 wystąpił spadek miana inhibitorów do poziomu < 0,6 j.B./ml, przy czym wśród nich 11 z 15 pacjentów miało początkowo wysokie miano (≥ 5 j.B./ml), a 9 z 10 miało niskie miano.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród 6 pacjentów, u których doszło do powstania inhibitorów niskiego miana, ale nie zastosowano indukcji tolerancji immunologicznej, 5 miało podobne spadki miana. Brak wyników długoterminowych.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pochodzące z badań skrzyżowanych produktu ReFacto i otrzymywanego z osocza koncentratu czynnika VIII, oznaczane przy użyciu metody substratu chromogennego (patrz punkt 4.2) u 18 wcześniej leczonych pacjentów zostały przedstawione w tabeli poniżej.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szacowane parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaSDMediana
    AUCt (j.m.•h/ml)19,94,919,9
    t½ (h)14,85,612,7
    CL (ml/h•kg)2,40,752,3
    MRT (h)20,27,418,0
    Odzysk(j.m./dl zwiększenie FVIII:C na j.m./kg podanego FVIII)2,40,382,5
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Skróty: AUC t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia; t ½ = okres półtrwania, CL = klirens; FVIII:C = aktywność FVIII; MRT = średni czas przebywania w organizmie W badaniu, w którym analizowano aktywność produktu ReFacto AF, ReFacto i czynnika VIII w osoczu pacjenta za pomocą metody z użyciem substratu chromogennego, wykazano biorównoważność produktu ReFacto AF do produktu ReFacto. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu zero do nieskończoności) odpowiednio 100,6%, 99,5% oraz 98,1%. Stosunki średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto mieściły się w przedziale biorównoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%, co potwierdziło biorównoważność produktu ReFacto AF do ReFacto.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu skrzyżowanym farmakokinetyki, parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF określono dla stanu wyjściowego i obserwowano u 25 wcześniej leczonych pacjentów (≥ 12 lat) po wielokrotnym podaniu produktu ReFacto AF przez sześć miesięcy. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych właściwości farmakokinetycznych w miesiącu 6. w odniesieniu do stanu wyjściowego wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ odpowiednio 107%, 100% oraz 104%. Stosunek powyższych parametrów farmakokinetycznych w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieścił się w przedziale równoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%. Wskazuje to na brak, zależnych od czasu, zmian właściwości farmakokinetycznych produktu ReFacto AF. W tym samym badaniu, w którym aktywność produktu ReFacto AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości łańcucha (FLrFVIII) jako komparatora i aktywność czynnika VIII w próbkach osocza pacjentów analizowano za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia w jednym laboratorium centralnym, wykazano, że u 30 wcześniej leczonych pacjentów (  12 lat) produkt ReFacto AF jest farmakokinetycznie równoważny z FLrFVIII, przy zastosowaniu standardowych zasad oceny biorównoważności.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    U wcześniej nieleczonych pacjentów parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto oznaczano przy użyciu testu chromogennego. U tych pacjentów (n=59; mediana wieku 10±8,3 miesięcy) średni stopień odzysku w tygodniu 0 wynosił 1,5±0,6 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 0,2- 2,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.), i był mniejszy niż wynik uzyskany w tygodniu 0 u wcześniej leczonych pacjentów produktem ReFacto, ze średnią odzysku wynoszącą 2,4±0,4 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 1,1-3,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.). W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów stopień odzysku był stabilny w czasie (5 wizyt w ciągu 2 lat) i wynosił od 1,5 do 1,8 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji wykorzystujące dane uzyskane u 44 wcześniej nieleczonych pacjentów pozwoliły na oszacowanie średniego okresu półtrwania na 8,0±2,2 godz.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu klinicznym produktu ReFacto AF z udziałem 19 wcześniej nieleczonych pacjentów wartość odzysku na początku badania u 17 dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyniosła 1,32 ± 0,65 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc., natomiast u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat wartości te wyniosły 1,7 oraz 1,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto obecność inhibitorów, średni odzysk utrzymywał się na tym samym poziomie w miarę upływu czasu (6 wizyt w okresie 2 lat), a jego wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 0 (w przypadku obecności inhibitora) do 2,7 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. W badaniu klinicznym z udziałem 37 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF odnotowane po podaniu dawki 50 j.m./kg mc. przedstawiono w poniższej tabeli.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem średniej SD stężenia czynnika VIII po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m/kg mc. u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych
    Parametr farmakokinetycznyLiczba pacjentówŚredniaa  SD
    Odzysk, j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.
    Wiek < 6 lat171,7 ± 0,4
    Wiek od 6 do < 12 lat192,1 ± 0,8
    Cmax, j.m./mlb190,9 (45)
    AUCinf, j.m•h/mlb149,9 (41)
    t½, hb149,1 ± 1,9
    CL, ml/h/kg mc.b144,4 (30)
    Vss, ml/kg mc.b1456,4 (15)
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    a średnia geometryczna (geometryczny CV%) dla wszystkich z wyjątkiem średniej arytmetycznej ± SD dla odzysku przyrostowego i t ½ b wyłącznie pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat Skróty: C max = maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu; CV = współczynnik zmienności; AUC inf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu t = 0 ekstrapolowane do nieskończoności; t ½ = okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego wpływu na rozród.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny L-histydyna Polisorbat 80 Sodu chlorek Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, w tym z innymi roztworami do infuzji, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie zestaw do infuzji dołączony do opakowania. W przypadku użycia innego zestawu może dojść do adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznych powierzchniach zestawu, co może być przyczyną braku skuteczności leczenia. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt może być wyjęty z lodówki i przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeżeli zbliża się koniec 3 miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej, produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce, należy go zużyć lub wyrzucić.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają stabilność roztworu przez 3 godziny w temperaturze do 25  C. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. , 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji lub zdjęcia szarego kapturka ochronnego. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Produkt należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. proszku w 10 ml fiolce (szkło typu I) z korkiem (butyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) i 4 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z tłokiem zakończonym korkiem (butyl), osłoną końcówki (butyl) oraz jałowa nasadka na fiolkę, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. liofilizowanego proszku w górnej komorze i 4 ml rozpuszczalnika w dolnej komorze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z tłokami i korkiem z kauczuku butylowego, jeden tłok do umieszczenia w ampułko-strzykawce, jałowa nasadka z odpowietrzeniem z polipropylenu, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza. Wielkość opakowania: 1. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w fiolce należy rozpuścić w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w ampułko- strzykawce używając do rozpuszczenia jałowej nasadki na fiolkę.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Należy delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta. Po rekonstytucji, roztwór pobiera się z powrotem do strzykawki. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w górnej komorze ampułko-strzykawki należy rozpuścić w rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w dolnej komorze ampułko-strzykawki. Należy delikatnie obracać ampułko-strzykawką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. Produkt po rekonstytucji zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa częstość ekstrakcji ftalanu dwu(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i podawania produktu, włączając w to czas przechowywania w pojemniku PVC po rekonstytucji. Ważne jest dokładne przestrzeganie zaleceń podanych w punkcie 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ReFacto AF 250 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 250 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 3000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 750 j.m. moroktokogu alfa. *Aktywność (w jednostkach międzynarodowych) produktu jest określana przy użyciu testu chromogennego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność ReFacto AF wynosi 7600- 13800 j.m./mg białka. ** Ludzki czynnik krzepnięcia VIII otrzymywany technologią rekombinowanego DNA z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). Moroktokog alfa jest glikoproteiną zawierającą 1438 aminokwasów o sekwencji porównywalnej z sekwencją aminokwasów czynnika VIII o strukturze 90 + 80 kDa (czyli pozbawionego domeny B) i podobnych modyfikacjach post-translacyjnych, jak w cząsteczce czynnika VIII pochodzenia osoczowego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Wytwarzanie produktu ReFacto zostało zmodyfikowane w celu wyeliminowania jakiegokolwiek zewnątrzpochodnego białka ludzkiego lub zwierzęcego z procesu hodowli komórek, oczyszczania lub końcowej formulacji; równocześnie nazwa produktu leczniczego została zmieniona na ReFacto AF. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka lub ampułko-strzykawka zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały zbrylający się proszek Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Biały lub prawie biały zbrylający się proszek w górnej komorze ampułko-strzykawki Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik w dolnej komorze ampułko-strzykawki
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). ReFacto AF może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. ReFacto AF nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne okresy półtrwania. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem ReFacto AF zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny ReFacto AF może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności (patrz punkt 5.2). Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratorium lub stosowanego odczynnika.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Inny produkt zawierający moroktokog alfa dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów XYNTHA i ReFacto AF zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu ReFacto AF (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt ReFacto AF, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Wymagany poziomNasilenie krwawienia/ czynnika VIII Częstość podawania (godz.)/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego (% lub j.m./dl) Czas trwania leczenia (dni)
    KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co mięśni lub z jamy ustnej najmniej 1 dobę, aż do ustąpieniakrwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany.Bardziej nasilone krwawienie do 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny stawów, mięśni lub krwiak przez 3-4 dni lub dłużej, aż doustąpienia bólu i krwawienia.Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, ażdo ustąpienia zagrożenia.
    Zabiegi chirurgiczneMniejsze zabiegi chirurgiczne, 30-60 Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 w tym usuwanie zębów dobę, aż do zagojenia rany.Duże zabiegi chirurgiczne 80-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, aż(przed i po zabiegu) do zagojenia rany, następniekontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie30%-60% (j.m./dl).
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Profilaktyka W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież W przypadku leczenia młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) produktem ReFacto AF, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ogólnie, dawkowanie u osób w podeszłym wieku należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących dostosowywania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podawania Podanie dożylne.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dawkowanie
    Produkt ReFacto AF jest podawany w postaci kilkuminutowej infuzji dożylnej po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających produkt. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z odrywalnych naklejek znajdujących się na fiolce lub ampułko- strzykawce do udokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu produktu ReFacto AF. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (j.B.) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji i chociaż występuje niezbyt często, istnieje przez całe życie.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Doniesienia o braku działania W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu ReFacto do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu ReFacto opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem ReFacto AF, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna czynnikiem VIII może zwiększyć to ryzyko. Powikłania związane ze stosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Specjalne środki ostrozności
    central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Jedna fiolka lub ampułko-strzykawka po rekonstytucji produktu zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu ReFacto AF pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek lub ampułko-strzykawek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ReFacto AF nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sporadycznie w przypadku stosowania produktu ReFacto obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs (patrz punkt 4.4). ReFacto AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu ReFacto, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ReFacto AF. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może to objawiać się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC i zalecane terminy). Częstość występowania działań niepożądanych opisano według następujących kategorii: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10) i niezbyt często (  1/1 000 do <1/100). W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych ReFacto lub ReFacto AF. Częstość bazuje na wszystkich działaniach niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, które wystąpiły łącznie w badaniach klinicznych z udziałem 765 pacjentów.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
    Zaburzenia krwii układu chłonnegoInhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednionieleczeni)*Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednio leczeni)*
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcja anafilaktyczna
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaZmniejszenie łaknienia
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyZawroty głowyNeuropatia obwodowa; senność; zaburzeniesmaku
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzo często≥ 1/10Często≥ 1/100 do < 1/10Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
    Zaburzenia sercaDusznica bolesna; tachykardia; kołatanieserca
    Zaburzenia naczynioweKrwotok; krwiakNiedociśnienie tętnicze;zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaKaszelDuszność
    Zaburzenia żołądka i jelitBiegunka; wymioty; ból brzucha; nudności
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejPokrzywka; świąd; wysypkaNadmierne pocenie się
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawówBól mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaDreszcze; powikłania dotyczące cewnikaAstenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stanzapalny w miejscu wstrzyknięcia
    Badania diagnostyczneDodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIIIZwiększona aktywność aminotransferazy asparaginoweji aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    * Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII z udziałem pacjentów z ciężką hemofilią typu A. Dzieci i młodzież Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem ReFacto AF. Bezpieczeństwo stosowania produktu ReFacto AF oceniono w badaniach, w których wzięły udział zarówno wcześniej leczone osoby dorosłe, jak i wcześniej leczone dzieci i młodzież (n=18 w wieku 12–16 lat w badaniu głównym; n=49 w wieku 7–16 lat w badaniu uzupełniającym), przy czym u dzieci w wieku 7–16 lat zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów. Dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci uzyskano na podstawie wyników badań prowadzonych z udziałem zarówno wcześniej leczonych (n = 18, wiek < 6 lat i n = 19, wiek od 6 do < 12 lat), jak i wcześniej nieleczonych (n = 23, wiek < 6 lat) pacjentów.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Działania niepożądane
    W badaniach tych potwierdzono profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. ReFacto AF zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog alfa). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. ReFacto AF ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w infuzji pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwioobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia. Skuteczność kliniczna Dane przedstawione w poniższej tabeli dotyczą zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych pacjentów i pochodzą z badań produktu ReFacto AF prowadzonych z udziałem pacjentów w wieku < 12 lat. Wyniki dotyczące dawkowania i skuteczności w populacji dzieci i młodzieży
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wcześniej leczeni pacjenci w wieku< 6 latWcześniej leczeni pacjenci w wieku od6 do < 12 latWcześniej nieleczeni pacjenci w wieku< 6 lat
    Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na infuzję podawaną w ramach profilaktykiamediana (wartość min., maks.)N = 1436 j.m./kg mc.(28, 51)N = 1332 j.m./kg mc.(21, 49)N = 2246 j.m./kg mc.(17, 161)
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u wszystkich pacjentów bmediana (wartość min., maks.)——N = 233,17(0,0; 39,5)
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonych na żądanie na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)N = 541,47(1,6; 50,6)N = 925,22(0,0; 46,6)—
    Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonychw ramach profilaktyki na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)N = 131,99(0,0; 11,2)N = 95,55(0,0; 13,0)—
    Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na epizod krwawienia podawana w celu leczenia krwawieńmediana (wartość min., maks.)N = 1335 j.m./kg mc.(28, 86)N = 1433 j.m./kg mc.(17, 229)N = 2155 j.m/kg mc.(11, 221)
    % krwawień wyleczonychz powodzeniem po podaniu ≤ 2 infuzji98,7%98,8%96,7%
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. b Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej nieleczonych, nie byli zobowiązani do stosowania tego produktu w ramach ciągłej rutynowej profilaktyki; jednakże większość z nich z wyjątkiem jednego (który był leczony wyłącznie na żądanie) przyjmowała infuzje w ramach rutynowej profilaktyki. Niektórzy z nich rozpoczęli leczenie od przyjmowania infuzji na żądanie, ale w trakcie udziału w badaniu zmienili schemat leczenia na infuzje podawane w ramach rutynowej profilaktyki, natomiast inni byli poddawani wyłącznie sporadycznym infuzjom profilaktycznym. c Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej leczonych, określili schemat leczenia czynnikiem VIII (w ramach profilaktyki lub na żądanie) na początku badania, ale utrzymywanie tego schematu nie było warunkiem udziału w badaniu.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. Należy zauważyć, że roczny wskaźnik epizodów krwawień nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynnika ani między różnymi badaniami klinicznymi. Indukcja tolerancji immunologicznej Dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zebrano od pacjentów z hemofilią typu A, u których doszło do powstania inhibitorów czynnika VIII. W ramach badania rejestracyjnego dotyczącego produktu leczniczego ReFacto u wcześniej nieleczonych pacjentów, oceniono dane na temat ITI pozyskane od 25 pacjentów (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). Wśród tych 25 pacjentów, u 20 wystąpił spadek miana inhibitorów do poziomu < 0,6 j.B./ml, przy czym wśród nich 11 z 15 pacjentów miało początkowo wysokie miano (≥ 5 j.B./ml), a 9 z 10 miało niskie miano.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród 6 pacjentów, u których doszło do powstania inhibitorów niskiego miana, ale nie zastosowano indukcji tolerancji immunologicznej, 5 miało podobne spadki miana. Brak wyników długoterminowych.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pochodzące z badań skrzyżowanych produktu ReFacto i otrzymywanego z osocza koncentratu czynnika VIII, oznaczane przy użyciu metody substratu chromogennego (patrz punkt 4.2) u 18 wcześniej leczonych pacjentów zostały przedstawione w tabeli poniżej.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szacowane parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A
    Parametr farmakokinetycznyŚredniaSDMediana
    AUCt (j.m.•h/ml)19,94,919,9
    t½ (h)14,85,612,7
    CL (ml/h•kg)2,40,752,3
    MRT (h)20,27,418,0
    Odzysk(j.m./dl zwiększenie FVIII:C na j.m./kg podanego FVIII)2,40,382,5
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Skróty: AUC t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia; t ½ = okres półtrwania, CL = klirens; FVIII:C = aktywność FVIII; MRT = średni czas przebywania w organizmie W badaniu, w którym analizowano aktywność produktu ReFacto AF, ReFacto i czynnika VIII w osoczu pacjenta za pomocą metody z użyciem substratu chromogennego, wykazano biorównoważność produktu ReFacto AF do produktu ReFacto. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu zero do nieskończoności) odpowiednio 100,6%, 99,5% oraz 98,1%. Stosunki średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto mieściły się w przedziale biorównoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%, co potwierdziło biorównoważność produktu ReFacto AF do ReFacto.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu skrzyżowanym farmakokinetyki, parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF określono dla stanu wyjściowego i obserwowano u 25 wcześniej leczonych pacjentów (≥ 12 lat) po wielokrotnym podaniu produktu ReFacto AF przez sześć miesięcy. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych właściwości farmakokinetycznych w miesiącu 6. w odniesieniu do stanu wyjściowego wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ odpowiednio 107%, 100% oraz 104%. Stosunek powyższych parametrów farmakokinetycznych w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieścił się w przedziale równoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%. Wskazuje to na brak, zależnych od czasu, zmian właściwości farmakokinetycznych produktu ReFacto AF. W tym samym badaniu, w którym aktywność produktu ReFacto AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości łańcucha (FLrFVIII) jako komparatora i aktywność czynnika VIII w próbkach osocza pacjentów analizowano za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia w jednym laboratorium centralnym, wykazano, że u 30 wcześniej leczonych pacjentów (  12 lat) produkt ReFacto AF jest farmakokinetycznie równoważny z FLrFVIII, przy zastosowaniu standardowych zasad oceny biorównoważności.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    U wcześniej nieleczonych pacjentów parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto oznaczano przy użyciu testu chromogennego. U tych pacjentów (n=59; mediana wieku 10±8,3 miesięcy) średni stopień odzysku w tygodniu 0 wynosił 1,5±0,6 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 0,2- 2,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.), i był mniejszy niż wynik uzyskany w tygodniu 0 u wcześniej leczonych pacjentów produktem ReFacto, ze średnią odzysku wynoszącą 2,4±0,4 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 1,1-3,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.). W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów stopień odzysku był stabilny w czasie (5 wizyt w ciągu 2 lat) i wynosił od 1,5 do 1,8 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji wykorzystujące dane uzyskane u 44 wcześniej nieleczonych pacjentów pozwoliły na oszacowanie średniego okresu półtrwania na 8,0±2,2 godz.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu klinicznym produktu ReFacto AF z udziałem 19 wcześniej nieleczonych pacjentów wartość odzysku na początku badania u 17 dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyniosła 1,32 ± 0,65 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc., natomiast u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat wartości te wyniosły 1,7 oraz 1,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto obecność inhibitorów, średni odzysk utrzymywał się na tym samym poziomie w miarę upływu czasu (6 wizyt w okresie 2 lat), a jego wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 0 (w przypadku obecności inhibitora) do 2,7 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. W badaniu klinicznym z udziałem 37 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF odnotowane po podaniu dawki 50 j.m./kg mc. przedstawiono w poniższej tabeli.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem średniej SD stężenia czynnika VIII po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m/kg mc. u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych
    Parametr farmakokinetycznyLiczba pacjentówŚredniaa  SD
    Odzysk, j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.
    Wiek < 6 lat171,7 ± 0,4
    Wiek od 6 do < 12 lat192,1 ± 0,8
    Cmax, j.m./mlb190,9 (45)
    AUCinf, j.m•h/mlb149,9 (41)
    t½, hb149,1 ± 1,9
    CL, ml/h/kg mc.b144,4 (30)
    Vss, ml/kg mc.b1456,4 (15)
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    a średnia geometryczna (geometryczny CV%) dla wszystkich z wyjątkiem średniej arytmetycznej ± SD dla odzysku przyrostowego i t ½ b wyłącznie pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat Skróty: C max = maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu; CV = współczynnik zmienności; AUC inf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu t = 0 ekstrapolowane do nieskończoności; t ½ = okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego wpływu na rozród.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny L-histydyna Polisorbat 80 Sodu chlorek Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, w tym z innymi roztworami do infuzji, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie zestaw do infuzji dołączony do opakowania. W przypadku użycia innego zestawu może dojść do adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznych powierzchniach zestawu, co może być przyczyną braku skuteczności leczenia. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt może być wyjęty z lodówki i przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeżeli zbliża się koniec 3 miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej, produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce, należy go zużyć lub wyrzucić.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają stabilność roztworu przez 3 godziny w temperaturze do 25  C. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. , 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji lub zdjęcia szarego kapturka ochronnego. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Produkt należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. proszku w 10 ml fiolce (szkło typu I) z korkiem (butyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) i 4 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z tłokiem zakończonym korkiem (butyl), osłoną końcówki (butyl) oraz jałowa nasadka na fiolkę, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. liofilizowanego proszku w górnej komorze i 4 ml rozpuszczalnika w dolnej komorze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z tłokami i korkiem z kauczuku butylowego, jeden tłok do umieszczenia w ampułko-strzykawce, jałowa nasadka z odpowietrzeniem z polipropylenu, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza. Wielkość opakowania: 1. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w fiolce należy rozpuścić w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w ampułko- strzykawce używając do rozpuszczenia jałowej nasadki na fiolkę.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Należy delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta. Po rekonstytucji, roztwór pobiera się z powrotem do strzykawki. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w górnej komorze ampułko-strzykawki należy rozpuścić w rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w dolnej komorze ampułko-strzykawki. Należy delikatnie obracać ampułko-strzykawką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta.
  • CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)
    Dane farmaceutyczne
    Po rekonstytucji roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. Produkt po rekonstytucji zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa częstość ekstrakcji ftalanu dwu(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i podawania produktu, włączając w to czas przechowywania w pojemniku PVC po rekonstytucji. Ważne jest dokładne przestrzeganie zaleceń podanych w punkcie 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

    • Zobacz również:

    Reklama
    Reklama

    Produkty

    Brak produktów z tym składnikiem.

    Poradniki

    Brak poradników omawiających ten składnik.

    Porady

    Brak porad związanych z tym składnikiem.

    Nie daj się jesieni

    Nie daj się jesieni

    Sprawdź
    Sterimar Zatkany Nos, aerozol do nosa

    STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn

    Wyrób medyczny

    Sprawdź

    Zdjęcie przedstawia lek bez recepty Atussan, syrop, 1,5 mg/ml.

    Atussan, syrop

    Lek bez recepty

    Sprawdź

    Zdjęcie przedstawia wyrób medyczny Bacterid, krople do nosa.

    Bacterid, krople do nosa

    Wyrób medyczny

    Sprawdź

    Zdjęcie przedstawia lek bez recepty Cerutin, tabletki, 100 mg + 25 mg.

    Cerutin, tabletki

    Lek bez recepty

    Sprawdź

    uniben

    Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej

    Lek bez recepty

    Sprawdź

    Zdjęcie przedstawia lek dostępny bez recepty Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde, 3 mg.

    Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde

    Lek bez recepty

    Sprawdź

    Zdjęcie przedstawia wyrób medyczny Sterimar Zatkany Nos baby, spray do nosa.

    STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn

    Wyrób medyczny

    Sprawdź