Menu

Pazopanib – stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza jeśli chodzi o leki przeciwnowotworowe, takie jak pazopanib. W poniższym opisie znajdziesz rzetelne informacje na temat bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u kobiet ciężarnych i matek karmiących, ze szczególnym uwzględnieniem możliwych zagrożeń oraz konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w ciąży

Okres ciąży to czas, w którym należy zachować wyjątkową ostrożność podczas przyjmowania jakichkolwiek leków, ponieważ wiele substancji może przenikać przez łożysko i oddziaływać na rozwijający się płód. Dotyczy to zwłaszcza leków przeciwnowotworowych, takich jak pazopanib, który jest inhibitorem kinaz białkowych stosowanym w leczeniu niektórych nowotworów¹².

Możliwość stosowania pazopanibu w ciąży

Brakuje wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały, że substancja ta może powodować szkodliwy wpływ na zdolność do rozrodu i rozwój potomstwa, czyli wykazuje tzw. toksyczność reprodukcyjną³⁴⁵. Nie wiadomo jednak dokładnie, jakie ryzyko niesie za sobą stosowanie pazopanibu u ludzi, ponieważ takich badań nie przeprowadzono.

Pazopanibu nie powinno się stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga jego podania, a potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu³⁵. Jeżeli w trakcie leczenia kobieta zajdzie w ciążę, powinna być poinformowana o możliwych zagrożeniach dla dziecka.

Ważne dla kobiet w wieku rozrodczym:

Podczas leczenia pazopanibem należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę³⁵.
Antykoncepcję należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu terapii³⁵.
Mężczyźni, nawet po wazektomii, powinni używać prezerwatyw podczas stosunku w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce, aby uniknąć narażenia partnerek na działanie leku⁶⁷.

W przypadku konieczności zastosowania pazopanibu u kobiety w ciąży, lekarz powinien szczegółowo omówić z pacjentką potencjalne zagrożenia dla płodu³⁵.

Stosowanie pazopanibu podczas karmienia piersią

Nie wiadomo, czy pazopanib przenika do mleka kobiecego, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań zarówno u ludzi, jak i u zwierząt⁶⁸⁷. Nie można jednak wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego podczas leczenia pazopanibem należy bezwzględnie przerwać karmienie piersią⁶⁷.

Nie należy karmić piersią podczas przyjmowania pazopanibu⁶⁷.
Nie ma informacji, jak długo po zakończeniu leczenia należy wstrzymać się od karmienia piersią, dlatego decyzję należy podjąć indywidualnie w porozumieniu z lekarzem.

Najważniejsze informacje o pazopanibie w okresie ciąży i karmienia piersią:

Nie zaleca się stosowania pazopanibu w ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne³⁵.
Brak danych dotyczących przenikania leku do mleka matki, ale karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia⁶⁷.
Podczas leczenia konieczna jest skuteczna antykoncepcja zarówno u kobiet, jak i mężczyzn³⁵.
Lek może mieć wpływ na płodność u kobiet i mężczyzn⁶⁷.

Wpływ pazopanibu na płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że pazopanib może wpływać na płodność zarówno u samic, jak i samców⁶⁷. Oznacza to, że leczenie tym lekiem może utrudnić zajście w ciążę lub spowodować problemy z płodnością. Jednak nie ma szczegółowych danych dotyczących wpływu pazopanibu na płodność u ludzi, ponieważ nie prowadzono takich badań klinicznych.

Pazopanib – przeciwwskazania i zalecenia w okresie ciąży i karmienia piersią

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Nie zaleca się	Stosować tylko, gdy korzyść przewyższa ryzyko; niezbędna skuteczna antykoncepcja
Karmienie piersią	Nie	Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia
Płodność	Możliwy wpływ	Może zaburzać płodność kobiet i mężczyzn (potwierdzone w badaniach na zwierzętach)

Pytania i odpowiedzi

Czy pazopanib można stosować w ciąży?

Nie zaleca się stosowania pazopanibu w ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne i stan zdrowia kobiety wymaga leczenia¹².

Czy podczas leczenia pazopanibem można karmić piersią?

Nie. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia pazopanibem, ponieważ nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki¹².

Jak długo po zakończeniu leczenia pazopanibem trzeba stosować antykoncepcję?

Zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu terapii pazopanibem¹².

Czy pazopanib wpływa na płodność?

Tak, badania na zwierzętach wykazały, że pazopanib może wpływać na płodność zarówno u kobiet, jak i mężczyzn¹².

Dlaczego leki przeciwnowotworowe są szczególnie niebezpieczne w ciąży?

Leki przeciwnowotworowe, takie jak pazopanib, mogą przenikać przez łożysko i oddziaływać na rozwijający się płód. Ryzyko uszkodzenia narządów lub wad rozwojowych jest wyższe niż w przypadku wielu innych leków, dlatego ich stosowanie w ciąży jest ściśle ograniczone¹².

Antykoncepcja podczas terapii pazopanibem

Podczas leczenia pazopanibem zarówno kobiety, jak i mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji, aby zapobiec ciąży. Antykoncepcję należy kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia¹².

Wpływ na płodność – co warto wiedzieć?

Pazopanib może wpływać na płodność zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, co wykazano w badaniach na zwierzętach. Oznacza to, że leczenie tym lekiem może utrudnić zajście w ciążę¹².

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Pazopanib to lek stosowany u dorosłych w leczeniu zaawansowanego raka nerki oraz niektórych podtypów mięsaków tkanek miękkich. Przyjmowany jest w formie tabletek raz dziennie, a jego dawkowanie może być modyfikowane w zależności od tolerancji oraz stanu zdrowia pacjenta. W przypadku zaburzeń pracy wątroby, nerek lub w podeszłym wieku dawkowanie może wymagać dostosowania. Nie jest zalecany dla dzieci i młodzieży.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Pazopanib to lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów, takich jak rak nerki i mięsak tkanek miękkich. Choć może przynosić znaczące korzyści terapeutyczne, jak każdy lek, niesie również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Objawy te mogą być bardzo różnorodne – od dolegliwości żołądkowo-jelitowych, przez zmiany skórne, aż po poważniejsze zaburzenia pracy serca czy wątroby. Ważne jest, aby pacjent znał potencjalne skutki uboczne, rozumiał, jak je rozpoznawać i wiedział, kiedy zgłosić się do lekarza.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Pazopanib to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów, która działa poprzez hamowanie wzrostu naczyń krwionośnych odżywiających guzy. Mechanizm działania pazopanibu polega na blokowaniu kluczowych sygnałów wzrostu komórek nowotworowych. Poznanie, jak działa ta substancja w organizmie, pozwala lepiej zrozumieć jej skuteczność oraz możliwe działania niepożądane. W dalszej części wyjaśniamy w prosty sposób, jak pazopanib wpływa na organizm, jak jest wchłaniany, przetwarzany i wydalany, a także co wykazały badania przedkliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Pazopanib, aksytynib i sunitynib należą do grupy nowoczesnych leków przeciwnowotworowych, które hamują rozwój naczyń krwionośnych w guzach nowotworowych. Stosowane są głównie w leczeniu zaawansowanego raka nerki, jednak różnią się wskazaniami, zasadami dawkowania i bezpieczeństwem u pacjentów w różnym wieku czy z chorobami współistniejącymi. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice między tymi substancjami, aby lepiej zrozumieć ich rolę w terapii nowotworów.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Pazopanib to lek stosowany w leczeniu niektórych nowotworów, który może być skuteczny, ale jego stosowanie wymaga przestrzegania określonych zasad bezpieczeństwa. Ważne jest, aby pacjenci byli świadomi możliwych działań niepożądanych oraz szczególnych środków ostrożności, zwłaszcza w przypadku chorób wątroby, nerek, czy przyjmowania innych leków. Kobiety w ciąży i karmiące piersią, osoby starsze oraz pacjenci z zaburzeniami pracy narządów powinni być pod szczególną kontrolą podczas terapii pazopanibem.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Pazopanib to nowoczesna substancja czynna stosowana głównie w leczeniu zaawansowanych nowotworów, takich jak rak nerkowokomórkowy oraz określone typy mięsaków tkanek miękkich. Choć może przynieść znaczącą poprawę zdrowia, nie zawsze jest bezpieczny dla każdego pacjenta. W niektórych przypadkach jego stosowanie jest całkowicie zabronione, a w innych wymaga ścisłego nadzoru lekarza. Dowiedz się, kiedy pazopanib nie powinien być stosowany oraz na co zwrócić szczególną uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Pazopanib to lek przeciwnowotworowy, który jest stosowany wyłącznie u dorosłych pacjentów. U dzieci i młodzieży jego stosowanie nie jest zalecane, ponieważ może wpływać negatywnie na rozwój organizmu. Przed podaniem pazopanibu dzieciom należy rozważyć ryzyko poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza związanych z kośćmi i zębami, a także możliwy wpływ na wzrost oraz funkcjonowanie narządów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Pazopanib to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów. Zgodnie z informacjami z oficjalnych dokumentów, pazopanib nie powinien w istotny sposób wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów ani obsługi maszyn. Jednak niektórzy pacjenci mogą doświadczyć działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, osłabienie czy zawroty głowy. W takich przypadkach zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i unikanie prowadzenia samochodu lub obsługi skomplikowanych urządzeń.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Pazopanib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych zaawansowanych nowotworów u dorosłych. Jego działanie opiera się na blokowaniu sygnałów sprzyjających wzrostowi i rozwojowi naczyń krwionośnych w guzie, co pozwala ograniczyć postęp choroby. Pazopanib wykorzystywany jest w terapii określonych typów raka nerki oraz mięsaków tkanek miękkich, a skuteczność i bezpieczeństwo jego stosowania zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych. Dowiedz się, kiedy lekarz może rozważyć włączenie pazopanibu do leczenia i w jakich przypadkach jego zastosowanie jest przeciwwskazane.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Pazopanib to nowoczesny lek przeciwnowotworowy, który przyjmowany jest w postaci tabletek. Jego stosowanie wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń lekarza, ponieważ przekroczenie zalecanej dawki może prowadzić do poważnych skutków ubocznych, takich jak silne zmęczenie czy niebezpieczne podwyższenie ciśnienia krwi. W przypadku przedawkowania nie ma specyficznej odtrutki, a leczenie polega na ogólnym wspomaganiu organizmu. Dowiedz się, jakie są objawy przedawkowania pazopanibu i jak postępować w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votrient 200 mg tabletki powlekane Votrient 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votrient 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Votrient 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Votrient 200 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym na jednej stronie napisem GS JT. Votrient 400 mg tabletki powlekane Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym na jednej stronie napisem GS UHL.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) Produkt Votrient jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Produkt Votrient jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Votrient może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo, za każdym razem o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ponieważ brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do stosowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynności wątroby Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od3 x do 8 x GGN Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywnościaminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątrobyw surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należyzaprzestać stosowania pazopanibu.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniemstężenia bilirubiny > 2 x GGN Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększeniaaktywności AlAT.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy je podejmować z ostrożnością i pod ścisłą obserwacją. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe  150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe  100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipot e nsyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu. PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie z potrzebą kliniczną.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętnicze incydenty zakrzepowe W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Incydenty krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego. Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać ścisłej obserwacji w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. Białkomocz W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votrient należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci podlegający ryzyku powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków systemowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Należy unikać jednoczesnego stosowanie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni, spowodowało odpowiednio 66% i 45% wzrost średniej AUC (0-24) i C max pazopanibu względem pazopanibu podawanego pojedynczo (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, C max (zakres średniej 27,5 do 58,1 µg/ml), AUC (0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 µg*h/ml), po podawaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni C max 59.2 µg/ml, średnie AUC (0-24) 1300 µg*h/ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu pojedynczo. Równoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC (0-24) i C max pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu .
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Dalsze zmniejszenie dawki może być rozważane w razie zaobserwowania możliwych zdarzeń niepożądanych. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu. Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4. W badaniach farmakologii klinicznej z użyciem pazopanibu podawanego w dawce 800 mg raz na dobę wykazano, że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i C max midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m 2 p.c. raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i C max paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%. Na podstawie wartości IC 50 in vitro i C max in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m 2 i irynotekanem w dawce 150 mg/m 2 spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i C max ) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego. Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Votrient nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Ocenie poddano również dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zakażenia(z neutropenią lub bez neutropenii)† nieznana nieznana nieznana
Niezbyt często Zakażenia dziąseł 1 (< 1%) 0 0
Zakaźne zapalenie okrężnicy 1 (< 1%) 0 0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Niezbyt często Ból nowotworowy 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Małopłytkowość 80 (7%) 10 (< 1%) 5 (< 1%)
Neutropenia 79 (7%) 20 (2%) 4 (< 1%)
Leukopenia 63 (5%) 5 (< 1%) 0
Niezbyt często Policytemia 6 (0,03%) 1 0
Rzadko Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) † nieznana nieznana nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz ne Często Niedoczynność tarczycy 83 (7%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknieniae 317 (28%) 14 (1%) 0
Często Hipofosfatemia 21 (2%) 7 (< 1%) 0
Odwodnienie 16 (1%) 5 (< 1%) 0
Niezbyt często Hipomagnezemia 10 (< 1%) 0 0
Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 30 (3%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzeniasmakuc 254 (22%) 1 (< 1%) 0
Bóle głowy 122 (11%) 11 (< 1%) 0
Często Zawroty głowy 55 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Letarg 30 (3%) 3 (< 1%) 0
Parestezje 20 (2%) 2 (< 1%) 0
Obwodowa neuropatiaczuciowa 17 (1%) 0 0
Niezbyt często Niedoczulica 8 (< 1%) 0 0
Przemijający atak niedokrwienny 7 (< 1%) 4 (< 1%) 0
Senność 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zdarzenianaczyniowo- mózgowe 2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)
Zawał mózgu 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Rzadko Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia oka Często Niewyraźnewidzenie 19 (2%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Odwarstwienie siatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Przedarciesiatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Odbarwienie rzęs 4 (< 1%) 0 0
Zaburzenia serca Niezbyt często Bradykardia 6 (< 1%) 0 0
Zawał mięśnia sercowego 5 (< 1%) 1 (< 1%) 4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf 4 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Często Niedokrwienie mięśnia sercowego 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 473 (41%) 115 (10%) 1 (< 1%)
Często Uderzenia gorąca 16 (1%) 0 0
Żylne powikłaniazakrzepowo- zatoroweg 13 (1%) 6 (< 1%) 7 (< 1%)
Rumieniec 12 (1%) 0 0
Niezbyt często Przełom nadciśnieniowy 6 (< 1%) 0 2 (< 1%)
Krwotok 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Tętniaki rozwarstwienie tętnicy† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie znosa 50 (4%) 1 (< 1%) 0
Chrypka 48 (4%) 0 0
Duszność 42 (4%) 8 (< 1%) 1 (< 1%)
Krwioplucie 15 (1%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Wyciek wodnisty z nosa 8 (< 1%) 0 0
Krwotok z płuc 2 (< 1%) 0 0
Odma opłucnowa 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc† nieznana nieznana nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 614 (53%) 65 (6%) 2 (< 1%)
Nudności 386 (34%) 14 (1%) 0
Wymioty 225 (20%) 18 (2%) 1 (< 1%)
Ból brzuchaa 139 (12%) 15 (1%) 0
Często Zapalenie błony śluzowej jamyustnej 96 (8%) 4 (< 1%) 0
Objawy dyspepsji 83 (7%) 2 (< 1%) 0
Wiatry 43 (4%) 0 0
Wzdęcie brzucha 36 (3%) 2 (< 1%) 0
Owrzodzenie jamy ustnej 28 (2%) 3 (< 1%) 0
Suchość w jamie ustnej 27 (2%) 0 0
Niezbyt często Zapalenie trzustki 8 (< 1%) 4 (< 1%) 0
Krwotok z odbytnicy 8 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Obecność świeżej krwi w kale 6 (< 1%) 0 0
Krwotok z przewodu pokarmowego 4 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Smoliste stolce 4 (< 1%) 1(< 1%) 0
Przyspieszona perystaltyka 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z odbytu 2 (< 1%) 0 0
Perforacja jelita grubego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Krwotok z jamy ustnej 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Przetoka jelitowo-skórna 1 (< 1%) 0 0
Krwawe wymioty 1 (< 1%) 0 0
Krwawienie zguzków krwawniczych 1 (< 1%) 0 0
Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (<1%)
Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 0
Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemi a 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Zaburzenia czynności wątroby 29 (3%) 13 (1%) 2 (< 1%)
Hepatotoksycznoś ć 18 (2%) 11 (< 1%) 2 (< 1%)
Niezbyt często Żółtaczka 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Polekowe uszkodzenie wątroby 2 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Niewydolność wątroby† 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloru włosów 404 (35%) 1 (< 1%) 0
Zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej 206 (18%) 39 (3%) 0
Łysienie 130 (11%) 0 0
Wysypka 129 (11%) 7 (< 1%) 0
Często Hipopigmentacja skóry 52 (5%) 0 0
Suchość skóry 50 (4%) 0 0
Świąd 29 (3%) 0 0
Rumień 25 (2%) 0 0
Depigmentacja skóry 20 (2%) 0 0
Nadmierna potliwość 17 (1%) 0 0
Zaburzenia paznokci 11 (< 1%) 0 0
Złuszczanie skóry 10 (< 1%) 0 0
Reakcjenadwrażliwości na światło 7 (< 1%) 0 0
Wysypka rumieniowa 6 (< 1%) 0 0
Niezbyt często Zaburzenia skóry 5 (< 1%) 0 0
Wysypka plamkowa 4 (< 1%) 0 0
Wysypka z towarzyszącymświądem 3 (< 1%) 0 0
Wysypka pęcherzykowa 3 (< 1%) 0 0
Świąd uogólniony 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Wysypka uogólniona 2 (< 1%) 0 0
Wysypka grudkowa 2 (< 1%) 0 0
Rumień podeszwowy 1 (< 1%) 0 0
Owrzodzenie skóry† nieznana nieznana nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle stawów 48 (4%) 8 (< 1%) 0
Bóle mięśniowe 35 (3%) 2 (< 1%) 0
Kurcze mięśniowe 25 (2%) 0 0
Niezbyt często Ból mięśniowo- szkieletowy 9 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Bardzo często Białkomocz 135 (12%) 32 (3%) 0
Niezbyt często Krwawienie z dróg moczowych 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Obfitekrwawienia miesięczne 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0
Krwotok maciczny 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczuciezmęczenia 415 (36%) 65 (6%) 1 (< 1%)
Często Zapalenie błon śluzowych 86 (7%) 5 (< 1%) 0
Osłabienie 82 (7%) 20 (2%) 1 (< 1%)
Obrzękib 72 (6%) 1 (< 1%) 0
Ból w klatce piersiowej 18 (2%) 2 (< 1%) 0
Dreszcze 4 (< 1%) 0 0
Niezbyt często Zaburzenia błon śluzowych 1 (< 1%) 0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%)
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej 211 (18%) 51 (4%) 10 (< 1%)
Często Zmniejszenie masy ciała 96 (8%) 7 (< 1%) 0
Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi 61 (5%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)
Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi 55 (5%) 3 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywności lipazy 51 (4%) 21 (2%) 7 (< 1%)
Zmniejszenieliczby krwinek białych we krwid 51 (4%) 3 (< 1%) 0
Zwiększenie stężeniatyreotropiny we krwi 36 (3%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zwiększenie aktywnościamylazy we krwi 35 (3%) 7 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy 31 (3%) 9 (< 1%) 4 (< 1%)
Zwiększenieciśnienia tętniczego 15 (1%) 2 (< 1%) 0
Zwiększenie stężenia mocznika we krwi 12 (1%) 1 (< 1%) 0
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościwątroby 12 (1%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)
Niezbyt często Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych 11 (< 1%) 4 (< 1%) 3 (< 1%)
Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi 7 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie 7 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz 7 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Nieprawidłowe wyniki badańczynności tarczycy 3 (< 1%) 0 0
Zwiększenie rozkurczowegociśnienia tętniczego 2 (< 1%) 0 0
Zwiększenie skurczowegociśnienia tętniczego 1 (< 1%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
†Działania niepożądane związane z leczeniem uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzy c Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smaku d Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytów e Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt f Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca g Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa Częstość występowania(wszystkie stopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zakażenia dziąseł 4 (1%) 0 0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Bardzo często Ból nowotworowy 121 (32%) 32 (8%) 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia 106 (44%) 3 (1%) 0
Małopłytkowość 86 (36%) 7 (3%) 2 (< 1%)
Neutropenia 79 (33%) 10 (4%) 0
Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespółhemolityczno- mocznicowy) † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia endokrynologiczne Często Niedoczynność tarczycy 18 (5%) 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia 108 (28%) 12 (3%) 0
Hipoalbuminemiaf 81 (34%) 2 (< 1%) 0
Często Odwodnienie 4 (1%) 2 (1%) 0
Niezbyt często Hipomagnezemia 1 (< 1%) 0 0
Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 5 (1%) 1 (< 1%) 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 79 (21%) 0 0
Bóle głowy 54 (14%) 2 (< 1%) 0
Często Obwodowa neuropatiaczuciowa 30 (8%) 1 (< 1%) 0
Zawroty głowy 15 (4%) 0 0
Niezbyt często Senność 3 (< 1%) 0 0
Parestezje 1 (< 1%) 0 0
Zawał mózgu 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia oka Często Niewyraźnewidzenie 15 (4%) 0 0
Zaburzenia serca Często Zaburzenia czynności sercag 21 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Zaburzenia czynności lewej komory 13 (3%) 3 (< 1%) 0
Bradykardia 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 152 (40%) 26 (7%) 0
Często Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowed 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%)
Uderzenia gorąca 12 (3%) 0 0
Rumieniec 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Krwotok 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Rzadko Tetniaki rozwarstwienie tętnicy nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa 22 (6%) 0 0
Chrypka 20 (5%) 0 0
Duszność 14 (4%) 3 (< 1%) 0
Kaszel 12 (3%) 0 0
Odma opłucnowa 7 (2%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Czkawka 4 (1%) 0 0
Krwotok z płuc 4 (1%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Ból części ustnej gardła 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z oskrzeli 2 (< 1%) 0 0
Wyciek wodnisty z nosa 1 (< 1%) 0 0
Krwioplucie 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Śródmiąższowachoroba płuc / zapalenie płuc† nieznana nieznana nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 174 (46%) 17 (4%) 0
Nudności 167 (44%) 8 (2%) 0
Wymioty 96 (25%) 7 (2%) 0
Ból brzuchaa 55 (14%) 4 (1%) 0
Zapalenie błony śluzowej jamyustnej 41 (11%) 1 (< 1%) 0
Często Wzdęcie brzucha 16 (4%) 2 (1%) 0
Suchość w jamie ustnej 14 (4%) 0 0
Objawy dyspepsji 12 (3%) 0 0
Krwotok z jamy ustnej 5 (1%) 0 0
Wiatry 5 (1%) 0 0
Krwotok z odbytu 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Krwotok zprzewodu pokarmowego 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z odbytnicy 2 (< 1%) 0 0
Przetoka jelitowo- skórna 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Krwotok z żołądka 1 (< 1%) 0 0
Smoliste stolce 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zapalenie otrzewnej 1 (< 1%) 0 0
Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0
Krwotok z górnego odcinka przewodupokarmowego 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zaburzenia czynności wątroby 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Częstość nieznana Niewydolność wątroby* nieznana nieznana nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloru włosów 93 (24%) 0 0
Hipopigmentacja skóry 80 (21%) 0 0
Złuszczająca wysypka 52 (14%) 2 (< 1%) 0
Często Łysienie 30 (8%) 0 0
Zaburzenia skóryc 26 (7%) 4 (1%) 0
Suchość skóry 21 (5%) 0 0
Nadmierna potliwość 18 (5%) 0 0
Zaburzeniapaznokci 13 (3%) 0 0
Świąd 11 (3%) 0 0
Rumień 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Owrzodzenie skóry 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Wysypka 1 (< 1%) 0 0
Wysypka grudkowa 1 (< 1%) 0 0
Reakcjenadwrażliwości na światło 1 (< 1%) 0 0
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej 2 (<1%) 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśniowo- szkieletowy 35 (9%) 2 (< 1%) 0
Bóle mięśniowe 28 (7%) 2 (< 1%) 0
Kurcze mięśniowe 8 (2%) 0 0
Niezbyt często Bóle stawów 2 (< 1%) 0 0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Często Białkomocz 2 (<1%) 0 0
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Niezbyt często Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0
Obfite krwawienia miesięczne 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 178 (47%) 34 (9%) 1 (< 1%)
Często Obrzękib 18 (5%) 1 (< 1%) 0
Ból w klatce piersiowej 12 (3%) 4 (1%) 0
Dreszcze 10 (3%) 0 0
Niezbyt często Zapalenie błon śluzowyche 1 (<1%) 0 0
Osłabienie 1 (< 1%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczneh Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 86 (23%) 5 (1%) 0
Często Nieprawidłowe wyniki badania ucha, oka, gardłae 29 (8%) 4 (1%) 0
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 8 (2%) 4 (1%) 2 (< 1%)
Nieprawidłowe stężenie cholesterolu wekrwi 6 (2%) 0 0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej 5 (1%) 2 (< 1%) 2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferaz y 4 (1%) 0 3 (< 1%)
Niezbyt często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi 2 (< 1%) 0 0
Aminotransferaza asparaginianowa 2 (< 1%) 0 2 (< 1%)
Aminotransferaza alaninowa 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zmniejszenie liczby płytek krwi 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzonew badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC 50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W doświadczeniach nieklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-  w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowym celem badania było dokonanie oceny i porównanie obu grup terapeutycznych pod kątem przeżycia bez progresji choroby (PFS), a głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po uprzednio zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INF  . Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% wobec 41%, ECOG 1: 58% wobec 59%). U większości pacjentów istniały albo korzystne (39%), albo pośrednie (54%) czynniki rokownicze wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%). W obu grupach podobne były odsetki pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu, 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano schemat na bazie interferonu. W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo). Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – PFS została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby poddane wcześniej leczeniu cytokinami).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe/badana populacja Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P (jednostronna)
PFS
Ogólna* ITT N = 290 N = 145
Mediana (miesiące) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
Wskaźnik odpowiedzi N = 290 N = 145
% (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – <0,001
HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby. * – populacja osób wcześniej nieleczonych i poddanych wcześniej leczeniu cytokinami.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych i osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami) (VEG105192)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesięcy; Placebo (N = 145) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001 Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesięcy; Placebo (N = 78) Mediana 2,8 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib (N = 135) Mediana 7,4 miesięcy; Placebo (N = 67) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001 Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodni, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni. W chwili przeprowadzenia analizy pierwszorzędowego punktu końcowego dane dotyczące przeżycia ogólnego były niewystarczające. Mediany przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS ) w zawartej w protokole końcowej analizie przeżycia wynosiły 22,9 miesięcy i 20, 5 miesięcy [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] odpowiednio u pacjentów randomizowanych do ramion z pazopanibem i z placebo.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki OS podlegały potencjalnym zakłóceniom, ponieważ 54% pacjentów z ramienia placebo otrzymywało pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby. Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D. Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesięcy.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844). W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z lokalnie zaawansowanym i (lub) rozsianym RCC, którzy wcześnie nie otrzymali leczenia systemowego, randomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu ramionach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania. W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano pazopanib nie jest gorszy od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności współczynnika ryzyka była poniżej określonego w protokole badania marginesu non-inferiority wynoszący 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Pazopanib N = 557 Sunitynib N = 553 HR (95% CI)
PFS
Ogólny
Mediana (miesiące) 8,4 9,5 1,047
(95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące) 28,3 29,1 0,915a
(95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065)
HR = Współczynnik ryzyka; PFS = przeżycie bez progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka przekroczyła 1,25, tj. u pacjentów nie poddanych nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)). Mięsaki tkanek miękkich (STS) Bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących 800 mg pazopanibu raz na dobę albo do grupy placebo.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za dowiedzione tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS. Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia: Fibroblastyczne (włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma), włókniakomięsak śluzowaty ang. myxofibrosarcoma), stwardniały nabłonkowaty włókniakomięsak (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma), złośliwy ograniczony włóknisty guz (ang. malignant solitary fibrous tumours), guzy nazywane również włókniakohistiocytarnymi (pleomorficzny włókniakomięsak histiocytarny (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH]), postać olbrzymiokomórkowa MFH, postać zapalna MFH), mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
malignant glomus tumours), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (nabłonkowaty śródbłoniak (ang. epithelioid hemangioendothelioma), mięsak naczyniowy), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma), mięsak z jasnych komórek (ang. clear cell sarcoma), desmoplastyczny guz z małych okrągłych komórek (ang. desmoplastic small round cell tumor), pozanerkowy guz rabdoidalny (ang. extra-renal rhabdoid tumor), złośliwy guz mezenchymalny (ang. malignant mesenchymoma), nowotwór z okołonaczyniowym nabłonkowatym różnicowaniem komórek (PEComa), mięsak błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma)), złośliwe obwodowe guzy osłonek nerwowych (ang.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
malignant peripheral nerve sheath tumours), niezróżnicowane mięsaki tkanek miękkich, których nie można sklasyfikować (ang not otherwise specified, NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteria włączenia). Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia: Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, mięsaki kościopochodne, mięsaki Ewinga / prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań. Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości histologicznej średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu chemioterapii w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy chemioterapeutyki lub więcej przed włączeniem do badania. Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
WHO performance status, WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów z 2+ linii otrzymanych wcześniej chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% dla ramion placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej uprzednio terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% dla ramion placebo i pazopanibu). Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu ramionach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi na i czas trwania odpowiedzi.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe / populacja badana Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P (dwustronna)
PFS
Ogólna ITT N = 246 N = 123
Mediana (tygodnie) 20,0 7,0 0,35 (0,26, 0,48) < 0,001
Mięśniakomięsak N = 109 N = 49
gładkokomórkowy
Mediana (tygodnie) 20,1 8,1 0,37 (0,23, 0,60) < 0,001
Podgrupa mięsaków N = 25 N = 13
maziówkowych
Mediana (tygodnie) 17,9 4,1 0,43 (0,19, 0,98) 0,005
Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61
Mediana (tygodnie) 20,1 4,3 0,39 (0,25, 0,60) < 0,001
OS
Ogólna ITT N = 246 N = 123
Mediana (miesiące) 12,6 10,7 0,87 (0,67,1,12) 0,256
Mięśniakomięsak N = 109 N = 49
gładkokomórkowy*
Mediana (miesiące) 16,7 14,1 0,84 (0,56, 1,26 0,363
Podgrupa mięsaków N = 25 N = 13
maziówkowych*
Mediana (miesiące) 8,7 21,6 1,62 (0,79, 3,33) 0,115
*Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61
Mediana (miesiące) 10,3 9,5 0,84 (0,59, 1,21) 0,325
Wskaźnik odpowiedzi
(CR+PR)
% (95% CI) 4 (2,3, 7,9) 0 (0,0, 3,0)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (tygodnie) (95% 38,9 (16,7, 40,0)
CI)
HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite* Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokimi przedziałami ufności.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w ramieniu pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia HR: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001). Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma ramionami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256). Dzieci i młodzież Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące). Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), mięsakiem kościopochodnym (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to było badaniem otwartym z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m 2 pc./dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m 2 pc./dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy). Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votrient we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka z jasnych komórek, mezoblastyczny nerczak wrodzony, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) wynoszące około 19 ± 13 µg/ml uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartości AUC 0-∞ wynosiły około 650 ± 500 µg.h/ml. Codzienne stosowanie leku prowadzi do zwiększenia AUC 0-T o 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C max po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu go z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg spowodowało zwiększenie AUC (0-72) o 46% i C max około dwukrotnie, a także skrócenie t max o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym ulegają zwiększeniu po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania pazopanibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vivo przekraczał 99%, przy czym nie stwierdzano jego zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100  g/ml. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika , że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity leku odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują na to, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CL CR w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min) wskazują na to, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy zachować ostrożność w przypadku osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany C max i AUC (0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości C max i AUC (0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciężkie Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości C max i AUC (0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Opierając się na zmniejszonej ekspozycji oraz ograniczonej rezerwie czynnościowej wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa pacjentów Badana dawka Cmax (µg/ml) AUC (0-24)(µg x h/ml) Zalecana dawka
Prawidłowa czynność wątroby 800 mg raz na dobę 52,0(17,1-85,7) 888,2(345,5-1482) 800 mg raz na dobę
Łagodne zaburzeniaczynności wątroby 800 mg raz na dobę 33,5(11,3-104,2) 774,2(214,7-2034,4) 800 mg raz na dobę
Umiarkowanezaburzenia czynności wątroby 200 mg raz na dobę 22,2(4,2-32,9) 256,8(65,7-487,7) 200 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby 200 mg raz na dobę 9,4(2,4-24,3) 130,6(46,9-473,2) Nie zalecana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m 2 pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (C max , T max i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych 800 mg pazopanibu. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek produktu, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Do innych zaobserwowanych skutków podania leku należą: zmniejszenie masy ciała, biegunki i (lub) objawy chorobowe, które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu im dawek skutkujących 2,5 razy większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, w których lek podawano karmionym mlekiem matki szczurom w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, po stosowaniu dawek skutkujących ekspozycją stanowiącą 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom nie karmionym mlekiem matki podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowa zębów zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/dzień (co jest równe około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na reprodukcję i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą nią ekspozycja u ludzi u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U gryzoni odnotowywano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka w oparciu o wartości AUC. Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w testach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rakotwórczość W dwuletnich badaniach nad rakotwórczym wpływem pazopanibu odnotowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Z uwagi na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie przedstawiają one zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Votrient 200 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) Votrient 400 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Votrient 200 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE z polipropylenowymi zakrętkami z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 90 tabletek.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Votrient 400 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE z polipropylenowymi zakrętkami z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votrient 200 mg tabletki powlekane Votrient 400 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votrient 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Votrient 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Votrient 200 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym na jednej stronie napisem GS JT. Votrient 400 mg tabletki powlekane Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym na jednej stronie napisem GS UHL.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) Produkt Votrient jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Produkt Votrient jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Votrient może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo, za każdym razem o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ponieważ brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do stosowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynności wątroby Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od3 x do 8 x GGN Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywnościaminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątrobyw surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należyzaprzestać stosowania pazopanibu.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniemstężenia bilirubiny > 2 x GGN Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększeniaaktywności AlAT.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy je podejmować z ostrożnością i pod ścisłą obserwacją. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe  150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe  100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipot e nsyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu. PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie z potrzebą kliniczną.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętnicze incydenty zakrzepowe W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Incydenty krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego. Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać ścisłej obserwacji w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. Białkomocz W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votrient należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci podlegający ryzyku powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków systemowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Należy unikać jednoczesnego stosowanie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni, spowodowało odpowiednio 66% i 45% wzrost średniej AUC (0-24) i C max pazopanibu względem pazopanibu podawanego pojedynczo (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, C max (zakres średniej 27,5 do 58,1 µg/ml), AUC (0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 µg*h/ml), po podawaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni C max 59.2 µg/ml, średnie AUC (0-24) 1300 µg*h/ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu pojedynczo. Równoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC (0-24) i C max pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu .
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Dalsze zmniejszenie dawki może być rozważane w razie zaobserwowania możliwych zdarzeń niepożądanych. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu. Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4. W badaniach farmakologii klinicznej z użyciem pazopanibu podawanego w dawce 800 mg raz na dobę wykazano, że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i C max midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m 2 p.c. raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i C max paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%. Na podstawie wartości IC 50 in vitro i C max in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m 2 i irynotekanem w dawce 150 mg/m 2 spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038). Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i C max ) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego. Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Votrient nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Ocenie poddano również dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zakażenia(z neutropenią lub bez neutropenii)† nieznana nieznana nieznana
Niezbyt często Zakażenia dziąseł 1 (< 1%) 0 0
Zakaźne zapalenie okrężnicy 1 (< 1%) 0 0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Niezbyt często Ból nowotworowy 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Małopłytkowość 80 (7%) 10 (< 1%) 5 (< 1%)
Neutropenia 79 (7%) 20 (2%) 4 (< 1%)
Leukopenia 63 (5%) 5 (< 1%) 0
Niezbyt często Policytemia 6 (0,03%) 1 0
Rzadko Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) † nieznana nieznana nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz ne Często Niedoczynność tarczycy 83 (7%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknieniae 317 (28%) 14 (1%) 0
Często Hipofosfatemia 21 (2%) 7 (< 1%) 0
Odwodnienie 16 (1%) 5 (< 1%) 0
Niezbyt często Hipomagnezemia 10 (< 1%) 0 0
Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 30 (3%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzeniasmakuc 254 (22%) 1 (< 1%) 0
Bóle głowy 122 (11%) 11 (< 1%) 0
Często Zawroty głowy 55 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Letarg 30 (3%) 3 (< 1%) 0
Parestezje 20 (2%) 2 (< 1%) 0
Obwodowa neuropatiaczuciowa 17 (1%) 0 0
Niezbyt często Niedoczulica 8 (< 1%) 0 0
Przemijający atak niedokrwienny 7 (< 1%) 4 (< 1%) 0
Senność 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zdarzenianaczyniowo- mózgowe 2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)
Zawał mózgu 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Rzadko Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia oka Często Niewyraźnewidzenie 19 (2%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Odwarstwienie siatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Przedarciesiatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Odbarwienie rzęs 4 (< 1%) 0 0
Zaburzenia serca Niezbyt często Bradykardia 6 (< 1%) 0 0
Zawał mięśnia sercowego 5 (< 1%) 1 (< 1%) 4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf 4 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Często Niedokrwienie mięśnia sercowego 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 473 (41%) 115 (10%) 1 (< 1%)
Często Uderzenia gorąca 16 (1%) 0 0
Żylne powikłaniazakrzepowo- zatoroweg 13 (1%) 6 (< 1%) 7 (< 1%)
Rumieniec 12 (1%) 0 0
Niezbyt często Przełom nadciśnieniowy 6 (< 1%) 0 2 (< 1%)
Krwotok 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Tętniaki rozwarstwienie tętnicy† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie znosa 50 (4%) 1 (< 1%) 0
Chrypka 48 (4%) 0 0
Duszność 42 (4%) 8 (< 1%) 1 (< 1%)
Krwioplucie 15 (1%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Wyciek wodnisty z nosa 8 (< 1%) 0 0
Krwotok z płuc 2 (< 1%) 0 0
Odma opłucnowa 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc† nieznana nieznana nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 614 (53%) 65 (6%) 2 (< 1%)
Nudności 386 (34%) 14 (1%) 0
Wymioty 225 (20%) 18 (2%) 1 (< 1%)
Ból brzuchaa 139 (12%) 15 (1%) 0
Często Zapalenie błony śluzowej jamyustnej 96 (8%) 4 (< 1%) 0
Objawy dyspepsji 83 (7%) 2 (< 1%) 0
Wiatry 43 (4%) 0 0
Wzdęcie brzucha 36 (3%) 2 (< 1%) 0
Owrzodzenie jamy ustnej 28 (2%) 3 (< 1%) 0
Suchość w jamie ustnej 27 (2%) 0 0
Niezbyt często Zapalenie trzustki 8 (< 1%) 4 (< 1%) 0
Krwotok z odbytnicy 8 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Obecność świeżej krwi w kale 6 (< 1%) 0 0
Krwotok z przewodu pokarmowego 4 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Smoliste stolce 4 (< 1%) 1(< 1%) 0
Przyspieszona perystaltyka 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z odbytu 2 (< 1%) 0 0
Perforacja jelita grubego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Krwotok z jamy ustnej 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Przetoka jelitowo-skórna 1 (< 1%) 0 0
Krwawe wymioty 1 (< 1%) 0 0
Krwawienie zguzków krwawniczych 1 (< 1%) 0 0
Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (<1%)
Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 0
Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemi a 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Zaburzenia czynności wątroby 29 (3%) 13 (1%) 2 (< 1%)
Hepatotoksycznoś ć 18 (2%) 11 (< 1%) 2 (< 1%)
Niezbyt często Żółtaczka 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Polekowe uszkodzenie wątroby 2 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Niewydolność wątroby† 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloru włosów 404 (35%) 1 (< 1%) 0
Zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej 206 (18%) 39 (3%) 0
Łysienie 130 (11%) 0 0
Wysypka 129 (11%) 7 (< 1%) 0
Często Hipopigmentacja skóry 52 (5%) 0 0
Suchość skóry 50 (4%) 0 0
Świąd 29 (3%) 0 0
Rumień 25 (2%) 0 0
Depigmentacja skóry 20 (2%) 0 0
Nadmierna potliwość 17 (1%) 0 0
Zaburzenia paznokci 11 (< 1%) 0 0
Złuszczanie skóry 10 (< 1%) 0 0
Reakcjenadwrażliwości na światło 7 (< 1%) 0 0
Wysypka rumieniowa 6 (< 1%) 0 0
Niezbyt często Zaburzenia skóry 5 (< 1%) 0 0
Wysypka plamkowa 4 (< 1%) 0 0
Wysypka z towarzyszącymświądem 3 (< 1%) 0 0
Wysypka pęcherzykowa 3 (< 1%) 0 0
Świąd uogólniony 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Wysypka uogólniona 2 (< 1%) 0 0
Wysypka grudkowa 2 (< 1%) 0 0
Rumień podeszwowy 1 (< 1%) 0 0
Owrzodzenie skóry† nieznana nieznana nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle stawów 48 (4%) 8 (< 1%) 0
Bóle mięśniowe 35 (3%) 2 (< 1%) 0
Kurcze mięśniowe 25 (2%) 0 0
Niezbyt często Ból mięśniowo- szkieletowy 9 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Bardzo często Białkomocz 135 (12%) 32 (3%) 0
Niezbyt często Krwawienie z dróg moczowych 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Obfitekrwawienia miesięczne 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0
Krwotok maciczny 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczuciezmęczenia 415 (36%) 65 (6%) 1 (< 1%)
Często Zapalenie błon śluzowych 86 (7%) 5 (< 1%) 0
Osłabienie 82 (7%) 20 (2%) 1 (< 1%)
Obrzękib 72 (6%) 1 (< 1%) 0
Ból w klatce piersiowej 18 (2%) 2 (< 1%) 0
Dreszcze 4 (< 1%) 0 0
Niezbyt często Zaburzenia błon śluzowych 1 (< 1%) 0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%)
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej 211 (18%) 51 (4%) 10 (< 1%)
Często Zmniejszenie masy ciała 96 (8%) 7 (< 1%) 0
Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi 61 (5%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)
Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi 55 (5%) 3 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywności lipazy 51 (4%) 21 (2%) 7 (< 1%)
Zmniejszenieliczby krwinek białych we krwid 51 (4%) 3 (< 1%) 0
Zwiększenie stężeniatyreotropiny we krwi 36 (3%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zwiększenie aktywnościamylazy we krwi 35 (3%) 7 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy 31 (3%) 9 (< 1%) 4 (< 1%)
Zwiększenieciśnienia tętniczego 15 (1%) 2 (< 1%) 0
Zwiększenie stężenia mocznika we krwi 12 (1%) 1 (< 1%) 0
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościwątroby 12 (1%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)
Niezbyt często Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych 11 (< 1%) 4 (< 1%) 3 (< 1%)
Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi 7 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie 7 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz 7 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Nieprawidłowe wyniki badańczynności tarczycy 3 (< 1%) 0 0
Zwiększenie rozkurczowegociśnienia tętniczego 2 (< 1%) 0 0
Zwiększenie skurczowegociśnienia tętniczego 1 (< 1%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
†Działania niepożądane związane z leczeniem uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu). *Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych. Połączono następujące pojęcia: a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzucha b Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzy c Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smaku d Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytów e Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt f Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczająca g Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa Częstość występowania(wszystkie stopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Często Zakażenia dziąseł 4 (1%) 0 0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Bardzo często Ból nowotworowy 121 (32%) 32 (8%) 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia 106 (44%) 3 (1%) 0
Małopłytkowość 86 (36%) 7 (3%) 2 (< 1%)
Neutropenia 79 (33%) 10 (4%) 0
Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespółhemolityczno- mocznicowy) † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia endokrynologiczne Często Niedoczynność tarczycy 18 (5%) 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia 108 (28%) 12 (3%) 0
Hipoalbuminemiaf 81 (34%) 2 (< 1%) 0
Często Odwodnienie 4 (1%) 2 (1%) 0
Niezbyt często Hipomagnezemia 1 (< 1%) 0 0
Częstość nieznana Zespół rozpadu guza* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 5 (1%) 1 (< 1%) 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 79 (21%) 0 0
Bóle głowy 54 (14%) 2 (< 1%) 0
Często Obwodowa neuropatiaczuciowa 30 (8%) 1 (< 1%) 0
Zawroty głowy 15 (4%) 0 0
Niezbyt często Senność 3 (< 1%) 0 0
Parestezje 1 (< 1%) 0 0
Zawał mózgu 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia oka Często Niewyraźnewidzenie 15 (4%) 0 0
Zaburzenia serca Często Zaburzenia czynności sercag 21 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Zaburzenia czynności lewej komory 13 (3%) 3 (< 1%) 0
Bradykardia 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 152 (40%) 26 (7%) 0
Często Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowed 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%)
Uderzenia gorąca 12 (3%) 0 0
Rumieniec 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Krwotok 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Rzadko Tetniaki rozwarstwienie tętnicy nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa 22 (6%) 0 0
Chrypka 20 (5%) 0 0
Duszność 14 (4%) 3 (< 1%) 0
Kaszel 12 (3%) 0 0
Odma opłucnowa 7 (2%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Czkawka 4 (1%) 0 0
Krwotok z płuc 4 (1%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Ból części ustnej gardła 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z oskrzeli 2 (< 1%) 0 0
Wyciek wodnisty z nosa 1 (< 1%) 0 0
Krwioplucie 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Śródmiąższowachoroba płuc / zapalenie płuc† nieznana nieznana nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 174 (46%) 17 (4%) 0
Nudności 167 (44%) 8 (2%) 0
Wymioty 96 (25%) 7 (2%) 0
Ból brzuchaa 55 (14%) 4 (1%) 0
Zapalenie błony śluzowej jamyustnej 41 (11%) 1 (< 1%) 0
Często Wzdęcie brzucha 16 (4%) 2 (1%) 0
Suchość w jamie ustnej 14 (4%) 0 0
Objawy dyspepsji 12 (3%) 0 0
Krwotok z jamy ustnej 5 (1%) 0 0
Wiatry 5 (1%) 0 0
Krwotok z odbytu 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Krwotok zprzewodu pokarmowego 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z odbytnicy 2 (< 1%) 0 0
Przetoka jelitowo- skórna 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Krwotok z żołądka 1 (< 1%) 0 0
Smoliste stolce 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zapalenie otrzewnej 1 (< 1%) 0 0
Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0
Krwotok z górnego odcinka przewodupokarmowego 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zaburzenia czynności wątroby 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Częstość nieznana Niewydolność wątroby* nieznana nieznana nieznana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloru włosów 93 (24%) 0 0
Hipopigmentacja skóry 80 (21%) 0 0
Złuszczająca wysypka 52 (14%) 2 (< 1%) 0
Często Łysienie 30 (8%) 0 0
Zaburzenia skóryc 26 (7%) 4 (1%) 0
Suchość skóry 21 (5%) 0 0
Nadmierna potliwość 18 (5%) 0 0
Zaburzeniapaznokci 13 (3%) 0 0
Świąd 11 (3%) 0 0
Rumień 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Owrzodzenie skóry 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Wysypka 1 (< 1%) 0 0
Wysypka grudkowa 1 (< 1%) 0 0
Reakcjenadwrażliwości na światło 1 (< 1%) 0 0
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej 2 (<1%) 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśniowo- szkieletowy 35 (9%) 2 (< 1%) 0
Bóle mięśniowe 28 (7%) 2 (< 1%) 0
Kurcze mięśniowe 8 (2%) 0 0
Niezbyt często Bóle stawów 2 (< 1%) 0 0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Często Białkomocz 2 (<1%) 0 0
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Niezbyt często Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0
Obfite krwawienia miesięczne 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 178 (47%) 34 (9%) 1 (< 1%)
Często Obrzękib 18 (5%) 1 (< 1%) 0
Ból w klatce piersiowej 12 (3%) 4 (1%) 0
Dreszcze 10 (3%) 0 0
Niezbyt często Zapalenie błon śluzowyche 1 (<1%) 0 0
Osłabienie 1 (< 1%) 0 0

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczneh Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 86 (23%) 5 (1%) 0
Często Nieprawidłowe wyniki badania ucha, oka, gardłae 29 (8%) 4 (1%) 0
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej 8 (2%) 4 (1%) 2 (< 1%)
Nieprawidłowe stężenie cholesterolu wekrwi 6 (2%) 0 0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej 5 (1%) 2 (< 1%) 2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferaz y 4 (1%) 0 3 (< 1%)
Niezbyt często Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi 2 (< 1%) 0 0
Aminotransferaza asparaginianowa 2 (< 1%) 0 2 (< 1%)
Aminotransferaza alaninowa 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zmniejszenie liczby płytek krwi 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzonew badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC 50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W doświadczeniach nieklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-  w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowym celem badania było dokonanie oceny i porównanie obu grup terapeutycznych pod kątem przeżycia bez progresji choroby (PFS), a głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po uprzednio zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INF  . Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% wobec 41%, ECOG 1: 58% wobec 59%). U większości pacjentów istniały albo korzystne (39%), albo pośrednie (54%) czynniki rokownicze wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%). W obu grupach podobne były odsetki pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu, 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano schemat na bazie interferonu. W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo). Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – PFS została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby poddane wcześniej leczeniu cytokinami).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe/badana populacja Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P (jednostronna)
PFS
Ogólna* ITT N = 290 N = 145
Mediana (miesiące) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
Wskaźnik odpowiedzi N = 290 N = 145
% (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4) – <0,001
HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby. * – populacja osób wcześniej nieleczonych i poddanych wcześniej leczeniu cytokinami.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych i osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami) (VEG105192)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesięcy; Placebo (N = 145) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001 Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesięcy; Placebo (N = 78) Mediana 2,8 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib (N = 135) Mediana 7,4 miesięcy; Placebo (N = 67) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001 Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodni, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni. W chwili przeprowadzenia analizy pierwszorzędowego punktu końcowego dane dotyczące przeżycia ogólnego były niewystarczające. Mediany przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS ) w zawartej w protokole końcowej analizie przeżycia wynosiły 22,9 miesięcy i 20, 5 miesięcy [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] odpowiednio u pacjentów randomizowanych do ramion z pazopanibem i z placebo.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki OS podlegały potencjalnym zakłóceniom, ponieważ 54% pacjentów z ramienia placebo otrzymywało pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby. Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D. Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesięcy.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844). W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z lokalnie zaawansowanym i (lub) rozsianym RCC, którzy wcześnie nie otrzymali leczenia systemowego, randomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu ramionach badania.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu ramionach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania. W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano pazopanib nie jest gorszy od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności współczynnika ryzyka była poniżej określonego w protokole badania marginesu non-inferiority wynoszący 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Pazopanib N = 557 Sunitynib N = 553 HR (95% CI)
PFS
Ogólny
Mediana (miesiące) 8,4 9,5 1,047
(95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące) 28,3 29,1 0,915a
(95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065)
HR = Współczynnik ryzyka; PFS = przeżycie bez progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka przekroczyła 1,25, tj. u pacjentów nie poddanych nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)). Mięsaki tkanek miękkich (STS) Bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących 800 mg pazopanibu raz na dobę albo do grupy placebo.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za dowiedzione tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS. Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia: Fibroblastyczne (włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma), włókniakomięsak śluzowaty ang. myxofibrosarcoma), stwardniały nabłonkowaty włókniakomięsak (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma), złośliwy ograniczony włóknisty guz (ang. malignant solitary fibrous tumours), guzy nazywane również włókniakohistiocytarnymi (pleomorficzny włókniakomięsak histiocytarny (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH]), postać olbrzymiokomórkowa MFH, postać zapalna MFH), mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
malignant glomus tumours), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (nabłonkowaty śródbłoniak (ang. epithelioid hemangioendothelioma), mięsak naczyniowy), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma), mięsak z jasnych komórek (ang. clear cell sarcoma), desmoplastyczny guz z małych okrągłych komórek (ang. desmoplastic small round cell tumor), pozanerkowy guz rabdoidalny (ang. extra-renal rhabdoid tumor), złośliwy guz mezenchymalny (ang. malignant mesenchymoma), nowotwór z okołonaczyniowym nabłonkowatym różnicowaniem komórek (PEComa), mięsak błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma)), złośliwe obwodowe guzy osłonek nerwowych (ang.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
malignant peripheral nerve sheath tumours), niezróżnicowane mięsaki tkanek miękkich, których nie można sklasyfikować (ang not otherwise specified, NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteria włączenia). Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia: Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, mięsaki kościopochodne, mięsaki Ewinga / prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań. Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości histologicznej średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu chemioterapii w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy chemioterapeutyki lub więcej przed włączeniem do badania. Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
WHO performance status, WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów z 2+ linii otrzymanych wcześniej chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% dla ramion placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej uprzednio terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% dla ramion placebo i pazopanibu). Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu ramionach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi na i czas trwania odpowiedzi.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe / populacja badana Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P (dwustronna)
PFS
Ogólna ITT N = 246 N = 123
Mediana (tygodnie) 20,0 7,0 0,35 (0,26, 0,48) < 0,001
Mięśniakomięsak N = 109 N = 49
gładkokomórkowy
Mediana (tygodnie) 20,1 8,1 0,37 (0,23, 0,60) < 0,001
Podgrupa mięsaków N = 25 N = 13
maziówkowych
Mediana (tygodnie) 17,9 4,1 0,43 (0,19, 0,98) 0,005
Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61
Mediana (tygodnie) 20,1 4,3 0,39 (0,25, 0,60) < 0,001
OS
Ogólna ITT N = 246 N = 123
Mediana (miesiące) 12,6 10,7 0,87 (0,67,1,12) 0,256
Mięśniakomięsak N = 109 N = 49
gładkokomórkowy*
Mediana (miesiące) 16,7 14,1 0,84 (0,56, 1,26 0,363
Podgrupa mięsaków N = 25 N = 13
maziówkowych*
Mediana (miesiące) 8,7 21,6 1,62 (0,79, 3,33) 0,115
*Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61
Mediana (miesiące) 10,3 9,5 0,84 (0,59, 1,21) 0,325
Wskaźnik odpowiedzi
(CR+PR)
% (95% CI) 4 (2,3, 7,9) 0 (0,0, 3,0)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (tygodnie) (95% 38,9 (16,7, 40,0)
CI)
HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite* Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokimi przedziałami ufności.

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w ramieniu pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia HR: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001). Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma ramionami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256). Dzieci i młodzież Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące). Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), mięsakiem kościopochodnym (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to było badaniem otwartym z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m 2 pc./dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m 2 pc./dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy). Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votrient we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka z jasnych komórek, mezoblastyczny nerczak wrodzony, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) wynoszące około 19 ± 13 µg/ml uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartości AUC 0-∞ wynosiły około 650 ± 500 µg.h/ml. Codzienne stosowanie leku prowadzi do zwiększenia AUC 0-T o 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C max po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu go z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg spowodowało zwiększenie AUC (0-72) o 46% i C max około dwukrotnie, a także skrócenie t max o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym ulegają zwiększeniu po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania pazopanibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vivo przekraczał 99%, przy czym nie stwierdzano jego zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100  g/ml. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika , że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity leku odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują na to, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CL CR w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min) wskazują na to, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy zachować ostrożność w przypadku osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany C max i AUC (0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości C max i AUC (0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciężkie Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości C max i AUC (0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Opierając się na zmniejszonej ekspozycji oraz ograniczonej rezerwie czynnościowej wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa pacjentów Badana dawka Cmax (µg/ml) AUC (0-24)(µg x h/ml) Zalecana dawka
Prawidłowa czynność wątroby 800 mg raz na dobę 52,0(17,1-85,7) 888,2(345,5-1482) 800 mg raz na dobę
Łagodne zaburzeniaczynności wątroby 800 mg raz na dobę 33,5(11,3-104,2) 774,2(214,7-2034,4) 800 mg raz na dobę
Umiarkowanezaburzenia czynności wątroby 200 mg raz na dobę 22,2(4,2-32,9) 256,8(65,7-487,7) 200 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby 200 mg raz na dobę 9,4(2,4-24,3) 130,6(46,9-473,2) Nie zalecana

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m 2 pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (C max , T max i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych 800 mg pazopanibu. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek produktu, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Do innych zaobserwowanych skutków podania leku należą: zmniejszenie masy ciała, biegunki i (lub) objawy chorobowe, które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu im dawek skutkujących 2,5 razy większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, w których lek podawano karmionym mlekiem matki szczurom w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, po stosowaniu dawek skutkujących ekspozycją stanowiącą 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom nie karmionym mlekiem matki podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowa zębów zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/dzień (co jest równe około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na reprodukcję i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą nią ekspozycja u ludzi u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U gryzoni odnotowywano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka w oparciu o wartości AUC. Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w testach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rakotwórczość W dwuletnich badaniach nad rakotwórczym wpływem pazopanibu odnotowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Z uwagi na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie przedstawiają one zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Votrient 200 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) Votrient 400 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Votrient 200 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE z polipropylenowymi zakrętkami z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 90 tabletek.
CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Votrient 400 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE z polipropylenowymi zakrętkami z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, zawierające 30 lub 60 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazopanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Pazopanib Viatris, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pazopanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Pazopanib Viatris, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pazopanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki (około 14,3 x 5,7 mm), z wytłoczonym na jednej stronie napisem „200”. Pazopanib Viatris, 400 mg, tabletki powlekane Biała tabletka powlekana w kształcie kapsułki (około 18 x 7,1 mm), z wytłoczonym na jednej stronie napisem „400”.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma, RCC) Pazopanib Viatris jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma, STS) Pazopanib Viatris jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Pazopanib Viatris może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. 1. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS wynosi 800 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo, za każdym razem o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu z młodszymi pacjentami. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min nie jest wymagane dostosowanie dawki.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/min należy zachować ostrożność, ponieważ brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oparte są na badaniach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest uważne monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. 2. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do podawania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest uważne monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zalecane jest stosowanie zmniejszonej dawki 200 mg pazopanibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci będący nosicielami allelu HLA-B*57:01 również podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności AlAT w związku ze stosowaniem pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Wyniki badania czynności wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x Dostosowanie dawki Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełomu nadciśnieniowego). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18 tygodni). Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko jednocześnie stosując leczenie obniżające ciśnienie krwi i modyfikując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) Obserwowano PRES / RPLS po zastosowaniu pazopanibu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
PRES / RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu. U pacjentów, u których wystąpił PRES / RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) / zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) poniżej wartości uznawanych za prawidłowe. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu ramionach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) z ramienia pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w ramieniu placebo. Czynniki ryzyka: Trzynastu z 15 pacjentów z ramienia pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, włączając 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat: U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie: U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie z potrzebą kliniczną. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, i u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznawanych za prawidłowe (normy). Tętnicze incydenty zakrzepowe W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zgonów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. 5. Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowozatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem. Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%). Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Incydenty krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego. Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie oznaczeń laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy poddać uważnej obserwacji w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. 6. Białkomocz W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Pacjenci podlegający zwiększonemu ryzyku TLS to osoby z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Pazopanib Viatris należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci podlegający ryzyku powinni być uważnie monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być uważnie obserwowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może wywierać znaczący wpływ na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanib nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z szeregiem innych przeciwnowotworowych leków systemowych (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciąża Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6). Interakcje Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę) przez 5 kolejnych dni, spowodowało odpowiednio 66% i 45% wzrost średniej AUC(0-24) i Cmax pazopanibu względem pazopanibu podawanego pojedynczo (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, Cmax (zakres średniej 27,5 do 58,1 µg/mL), AUC(0-24) (zakres średniej 48,7 do 1040 µg*h/mL), po podawaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg i po podawaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średnie Cmax 59,2 µg/mL, średnie AUC(0-24)1300 µg*h/mL) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib podobną do obserwowanej po podaniu pazopanibu pojedynczo w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu pojedynczo. Równoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może doprowadzić do zwiększenia stężenia pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również powodować zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z dawką 800 mg pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC(0-24) i Cmax pazopanibu w porównaniu z podaniem samego pazopanibu w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, prowadzi do zwiększenia stężenia pazopanibu w osoczu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawka pazopanibu podczas podawania skojarzonego powinna być zmniejszona do 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na działania niepożądane produktu leczniczego i dalsze zmniejszenie dawki może być rozważane w razie zaobserwowania możliwych działań niepożądanych. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania indukującego enzymy lub przenośniki, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało zdolność leku do indukowania ludzkiego izoenzymu CYP3A4.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
W badaniach farmakologii klinicznej z użyciem pazopanibu podawanego w dawce 800 mg raz na dobę wykazano, że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworami. Podanie pazopanibu prowadziło do zwiększenia o około 30% średnich wartości AUC i Cmax midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększenia o 33% do 64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m² p.c. raz na tydzień doprowadziło do zwiększenia AUC i Cmax paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Na podstawie wartości IC50 in vitro i Cmax in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt „wpływ jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m² i irynotekanem w dawce 150 mg/m² spowodowało około 20% zwiększenie ekspozycji na SN-38. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednakże genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1. Wpływ jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny zwiększa się częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. W wynikach metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny). Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cmax) i należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor, PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2. Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce, na czym polegają potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersi? Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pazopanib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), w badaniu będącym przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG102616, n=225) oraz w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zebranych w głównym badaniu u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz w uzupełniającym badaniu II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS obejmowały: przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS obejmowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odmę opłucnową. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane wszystkich stopni, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, uporządkowane zgodnie z terminologią MedDRA według grup układowo-narządowych, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Zostały poddane ocenie dane dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji po wprowadzeniu pazopanibu do obrotu zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W doświadczeniach nieklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowym celem badania było dokonanie oceny i porównanie obu grup terapeutycznych pod kątem przeżycia bez progresji choroby (PFS), a głównym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie ogólne (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po uprzednio zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INFα. Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% wobec 41%, ECOG 1: 58% wobec 59%). U większości pacjentów istniały albo korzystne (39%), albo pośrednie (54%) czynniki rokownicze wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około połowy wszystkich pacjentów choroba zajmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynoszące około 19 ± 13 µg/mL uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartości AUC0-∞ wynosiły około 650 ± 500 µg.h/mL. Codzienne stosowanie leku prowadzi do zwiększenia AUC0-T o 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmax po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu go z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmax. Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg spowodowało zwiększenie AUC(0-72) o 46% i Cmax około dwukrotnie, a także skrócenie tmax o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym ulegają zwiększeniu po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Stopień wiązania pazopanibu z ludzkimi białkami osocza w warunkach in vivo przekraczał 99%, przy czym nie stwierdzano jego zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 μg/mL. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika, że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity leku odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest eliminowany powoli. Jego średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują na to, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CLCR w zakresie od 30,8 mL/min do 150 mL/min) wskazują na to, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 mL/min. Należy zachować ostrożność w przypadku osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/min, ponieważ brak doświadczenia ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany Cmax i AUC(0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do median u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD, ang. maximally tolerated dose) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia jego dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciężkie Mediany wartości Cmax i AUC(0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stanowiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości Cmax i AUC(0-24) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Opierając się na zmniejszonej ekspozycji oraz ograniczonej rezerwie czynnościowej wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Grupa pacjentów Prawidłowa czynność wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Badana dawka 800 mg raz na dobę 800 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Cmax (µg/mL) 52,0 (17,1-85,7) 33,5 (11,3-104,2) 22,2 (4,2-32,9) 9,4 (2,4-24,3) AUC (0-24) (µg x h/mL) 888,2 (345,5-1482) 774,2 (214,7-2034,4) 256,8 (65,7-487,7) 130,6 (46,9-473,2) Zalecana dawka 800 mg raz na dobę 800 mg raz na dobę 200 mg raz na dobę Nie zalecana Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² pc.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
(w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (Cmax, Tmax i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych 800 mg pazopanibu. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek pazopanibu, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Do innych zaobserwowanych skutków podania leku należą: zmniejszenie masy ciała, biegunki i (lub) objawy chorobowe, które były albo konsekwencją miejscowych zaburzeń w obrębie przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu im dawek skutkujących 2,5 razy większą ekspozycją niż ekspozycja u ludzi, oceniana na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, w których lek podawano karmionym mlekiem matki szczurom w okresie od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, po stosowaniu dawek skutkujących ekspozycją stanowiącą 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom nie karmionym mlekiem matki podawano lek w okresie od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i przebudowa zębów zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg mc./dobę (co jest równe około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na reprodukcję i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą nią ekspozycja u ludzi (w oparciu o wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U gryzoni odnotowywano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka w oparciu o wartości AUC. Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w testach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rakotwórczość W dwuletnich badaniach nad rakotwórczym wpływem pazopanibu odnotowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Z uwagi na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie przedstawiają one zwiększonego ryzyka rakotwórczości dla pacjentów przyjmujących pazopanib.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Pazopoanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon (K30) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (6 mPas) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E 172) Polisorbat 80 Pazopoanib Viatris 400 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon (K30) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (6 mPas) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pazopoanib Viatris, 200 mg, tabletki powlekane Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych Opakowania zawierające pojedynczą dawkę: 30 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych Opakowanie zbiorcze zawierające: 60 (2 opakowania po 30 sztuk lub 2 opakowania po 30 x 1 pojedynczych dawek) lub 90 (3 opakowania po 30 sztuk lub 3 opakowania po 30 x 1 pojedynczych dawek) tabletek powlekanych. Butelki z HDPE z zakrętkami z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 30 lub 90 tabletek powlekanych Opakowanie zbiorcze zawierające: 90 (3 butelki po 30 sztuk) tabletek powlekanych Pazopoanib Viatris 400 mg tabletki powlekane Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku Wielkości opakowań: 30, 60 lub 90 tabletek powlekanych Opakowania zawierające pojedynczą dawkę: 30 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletek powlekanych Opakowanie zbiorcze zawierające: 60 (2 opakowania po 30 sztuk lub 2 opakowania po 30 x 1 pojedynczych dawek) lub 90 (3 opakowania po 30 sztuk lub 3 opakowania po 30 x 1 pojedynczych dawek) tabletek powlekanych.
CHPL leku Pazopanib Viatris, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki z HDPE z zakrętkami z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 30 lub 60 tabletek powlekanych Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 200 mg pazopanibu. Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 400 mg pazopanibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „200” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 14 mm x 6 mm. Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Białe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „400” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 18 mm x 7 mm.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma , RCC) Produkt Pazopanib Glenmark jest wskazany u dorosłych pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma , STS) Produkt Pazopanib Glenmark jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby z przerzutami lub, u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pazopanib Glenmark może być rozpoczynane tylko przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS to 800 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat i młodszych pacjentów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ze względu na brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynikają z badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby, aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników badań czynności wątroby (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących monitorowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do przyjmowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się stosowanie dawki pazopanibu mniejszej o 200 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy są nosicielami allelu HLA-B*57:01 również są w grupie ryzyka zwiększonej aktywności AlAT po stosowaniu pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności spowodowanego lekiem

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynnościwątroby Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN Przerwać stosowanie pazopanibu do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN,należy zaprzestać stosowania pazopanibu.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie zwytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko stosując jednocześnie leczenie obniżające ciśnienie krwi i dostosowując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy przerwać stosowanie pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome , PRES) /zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang . Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome , RPLS) Po zastosowaniu pazopanibu obserwowano PRES/RPLS. PRES/RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy całkowicie przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial Lung Disease , ILD)/zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc i należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie LVEF (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu grupach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) w grupie pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w grupie placebo.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z grupie pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, w tym 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, należy przerwać leczenie pazopanibem i (lub) zmniejszyć dawkę oraz jednocześnie zastosować leczenie nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie ze wskazaniem klinicznym.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy ściśle monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, oraz u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe monitorowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętnicze zdarzenia zakrzepowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%). Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy całkowicie przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (ang. vascular endothelial growth factor , VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy ściśle monitorować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. Białkomocz W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz zaleca się monitorowanie pacjentów w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour Lysis Syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Zwiększone ryzyko TLS dotyczy pacjentów z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci, u których występuje ryzyko powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może znacząco wpływać na wzrost narządów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie innych przeciwnowotworowych leków o działaniu ogólnoustrojowym Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z wieloma innymi przeciwnowotworowymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone ze względu na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Nie należy stosować jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Nie należy stosować jednocześnie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Nie należy spożywać soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, przez 5 kolejnych dni, spowodowało wzrost średniej AUC (0-24) i C max pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% względem pazopanibu podawanego w monoterapii (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, C max (zakres wartości średnich od 27,5 do 58,1 μg/ml), AUC (0-24) (zakres wartości średnich od 48,7 do 1040 μg*godz./ml), po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg i po podaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni C max 59,2 μg/ml, średnie AUC (0-24) 1300 μg*godz./ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib porównywalną do obserwowanej po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu w monoterapii. Jednoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może zwiększyć stężenie pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również zwiększyć stężenie pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z pazopanibem w dawce 800 mg prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC (0-24) i C max pazopanibu w porównaniu z podaniem pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, powoduje zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nie należy podawać pazopanibu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawkę pazopanibu podczas podawania skojarzonego należy zmniejszyć do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). W takich przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na działania niepożądane leku i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, jeśli zaobserwowane zostaną możliwe działania niepożądane związane z tym lekiem. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie innych produktów leczniczych, które nie wykazują działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wykazują takie działanie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało, że pazopanib indukuje ludzki izoenzym CYP3A4.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę, wykazano że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworem. Podanie pazopanibu zwiększyło o około 30% średnie wartości AUC i C max midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększyło o 33% do 64% współczynnik stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m 2 p.c. raz na tydzień zwiększyło AUC i C max paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Na podstawie wartości IC 50 in vitro i C max in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego końcowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt poniżej „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m 2 p. c. i irynotekanem w dawce 150 mg/m 2 p. c.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
spowodowało zwiększenie ekspozycji na SN-38 o około 20%. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednak genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. Na podstawie wyników metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu wykazano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i innych statyn, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny). Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i C max ) i nie należy stosować pazopanibu jednocześnie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje
Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor , PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H 2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H 2 . Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku Zobojętniającego kwas solny. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do mleka u kobiet. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka u zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pazopanib Glenmark nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W celu oceny zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, zmęczenie lub osłabienie.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z RCC (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), z badania będącego przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), z uzupełniającego badania II fazy (VEG102616, n=225) oraz z randomizowanego, otwartego badania III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz z uzupełniającego badania II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS to przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS to żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odma opłucnowa. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane, wszystkie stopnie nasilenia, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgodnie z terminologią MedDRA według grup układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Oceniono również dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia (zneutropenią lub bez neutropenii)† nieznana nieznana nieznana
Niezbyt często Zakażenia dziąseł 1 (< 1%) 0 0
Zakaźne zapalenieokrężnicy 1 (< 1%) 0 0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Niezbyt często Ból nowotworowy 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Małopłytkowość 80 (7%) 10 (< 1%) 5 (< 1%)
Neutropenia 79 (7%) 20 (2%) 4 (< 1%)
Leukopenia 63 (5%) 5 (< 1%) 0
Niezbyt często Policytemia 6 (0,03%) 1 0
Rzadko Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) † nieznana nieznana nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz- ne Często Niedoczynność tarczycy 83 (7%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknieniae 317 (28%) 14 (1%) 0
Często Hipofosfatemia 21 (2%) 7 (< 1%) 0
Odwodnienie 16 (1%) 5 (< 1%) 0
Niezbyt często Hipomagnezemia 10 (< 1%) 0 0
Częstość nieznana Zespół rozpaduguza* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 30 (3%) 0 0
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smakuc 254 (22%) 1 (< 1%) 0
Bóle głowy 122 (11%) 11 (< 1%) 0
Często Zawroty głowy 55 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Letarg 30 (3%) 3 (< 1%) 0
Parestezje 20 (2%) 2 (< 1%) 0
Obwodowa neuropatiaczuciowa 17 (1%) 0 0
Niezbyt często Niedoczulica 8 (< 1%) 0 0
Przemijający atakniedokrwienny 7 (< 1%) 4 (< 1%)
Senność 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Zdarzenia naczyniowo- mózgowe 2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Udarniedokrwienny mózgu 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Rzadko Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia oka Często Niewyraźnewidzenie 19 (2%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Odwarstwieniesiatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Przedarciesiatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Odbarwienie rzęs 4 (< 1%) 0 0
Zaburzenia serca Niezbyt często Bradykardia 6 (< 1%) 0 0
Zawał mięśniasercowego 5 (< 1%) 1 (< 1%) 4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf 4 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Niedokrwienie mięśnia sercowego 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 473 (41%) 115 (10%) (< 1%)
Często Uderzenia gorąca 16 (1%) 0 0
Żylne powikłania zakrzepowo-zatoroweg 13 (1%) 6 (< 1%) 7 (< 1%)
Rumieniec 12 (1%) 0 0
Niezbyt często Przełomnadciśnieniowy 6 (< 1%) 0 2 (< 1%)
Krwotok 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Tętniak irozwarstwienie tętnicy† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie znosa 50 (4%) 1 (< 1%) 0
Chrypka 48 (4%) 0 0
Duszność 42 (4%) 8 (< 1%) 1 (< 1%)
Krwioplucie 15 (1%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Wyciek wodnisty z nosa 8 (< 1%)
Krwotok z płuc 2 (< 1%) 0 0
Odma opłucnowa 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 614 (53%) 65 (6%) 2 (< 1%)
Nudności 386 (34%) 14 (1%) 0
Wymioty 225 (20%) 18 (2%) 1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Ból brzuchaa 139 (12%) 15 (1%) 0
Często Zapalenie błonyśluzowej jamy ustnej 96 (8%) 4 (< 1%) 0
Objawy dyspepsji 83 (7%) 2 (< 1%) 0
Gazy 43 (4%) 0 0
Wzdęcie brzucha 36 (3%) 2 (< 1%) 0
Owrzodzenie jamy ustnej 28 (2%) 3 (< 1%) 0
Suchość błony śluzowej jamyustnej 27 (2%) 0 0
Niezbyt często Zapalenie trzustki 8 (< 1%) 4 (< 1%) 0
Krwotok z odbytnicy 8 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Obecność świeżej krwi w kale 6 (< 1%) 0 0
Krwotok z przewodupokarmowego 4 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Smoliste stolce 4 (< 1%) 1(< 1%) 0
Przyspieszona perystaltyka 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z odbytu 2 (< 1%) 0 0
Perforacja jelitagrubego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Krwotok z jamy ustnej 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z górnego odcinka przewodupokarmowego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Przetokajelitowo-skórna 1 (< 1%) 0 0
Krwawe wymioty 1 (< 1%) 0 0
Krwawienie zguzków krwawniczych 1 (< 1%) 0 0
Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (<1%)
Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 0
Krwotokzaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubine-mia 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Zaburzenia czynności wątroby 29 (3%) 13 (1%) 2 (< 1%)
Hepatotoksycz-ność 18 (2%) 11 (< 1%) 2 (< 1%)
Niezbyt często Żółtaczka 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Polekoweuszkodzenie wątroby 2 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Niewydolność wątroby† 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloruwłosów 404 (35%) 1 (< 1%) 0
Zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej 206 (18%) 39 (3%) 0
Łysienie 130 (11%) 0 0
Wysypka 129 (11%) 7 (< 1%) 0
Często Hipopigmentacjaskóry 52 (5%) 0 0
Suchość skóry 50 (4%) 0 0
Świąd 29 (3%) 0 0
Rumień 25 (2%) 0 0
Depigmentacjaskóry 20 (2%) 0 0
Nadmierna potliwość 17 (1%) 0 0
Niezbyt często Zaburzenia paznokci 11 (< 1%) 0 0
Złuszczanie skóry 10 (< 1%) 0 0
Reakcje nadwrażliwości naświatło 7 (< 1%) 0 0
Wysypkarumieniowa 6 (< 1%) 0 0
Zaburzenia skóry 5 (< 1%) 0 0
Wysypkaplamkowa 4 (< 1%) 0 0
Wysypka z towarzyszącymświądem 3 (< 1%) 0 0
Wysypkapęcherzykowa 3 (< 1%) 0 0
Świąd uogólniony 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Wysypkauogólniona 2 (< 1%) 0 0
Wysypkagrudkowa 2 (< 1%) 0 0
Rumień podeszwowy 1 (< 1%) 0 0
Owrzodzenieskóry† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle stawów 48 (4%) 8 (< 1%) 0
Bóle mięśniowe 35 (3%) 2 (< 1%) 0
Skurcze mięśni 25 (2%) 0 0

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Niezbyt często Ból mięśniowo-szkieletowy 9 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Bardzo często Białkomocz 135 (12%) 32 (3%) 0
Niezbyt często Krwawienie z dróg moczowych 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Obfite krwawieniamiesięczne 3 (< 1%) 0 0
Krwotok zpochwy 3 (< 1%) 0 0
Krwotokmaciczny 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 415 (36%) 65 (6%) 1 (< 1%)
Często Zapalenie błon śluzowych 86 (7%) 5 (< 1%) 0
Osłabienie 82 (7%) 20 (2%) 1 (< 1%)
Obrzękib 72 (6%) 1 (< 1%) 0
Ból w klatce piersiowej 18 (2%) 2 (< 1%) 0
Niezbyt często Dreszcze 4 (< 1%) 0 0
Zaburzenia błonśluzowych 1 (< 1%) 0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej 211 (18%) 51 (4%) 10 (< 1%)
Często Zmniejszenie masy ciała 96 (8%) 7 (< 1%) 0
Zwiększeniestężenia bilirubiny we krwi 61 (5%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)
Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi 55 (5%) 3 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywności lipazy 51 (4%) 21 (2%) 7 (< 1%)
Zmniejszenieliczby krwinek białych we krwid 51 (4%) 3 (< 1%) 0
Zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi Zwiększenieaktywności amylazy we krwi 36 (3%) 0 0
35 (3%) 7 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywnościgamma- 31 (3%) 9 (< 1%) 4 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
glutamylotransfe- razy
Zwiększenie ciśnienia tętniczego 15 (1%) 2 (< 1%) 0
Zwiększenie stężenia mocznikawe krwi 12 (1%) 1 (< 1%) 0
Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby 12 (1%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)
Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych 11 (< 1%) 4 (< 1%) 3 (< 1%)
Zmniejszeniestężenia glukozy we krwi 7 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogra-mie 7 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Zwiększenieaktywności aminotransferaz 7 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Nieprawidłowe wyniki badańczynności tarczycy 3 (< 1%) 0 0
Zwiększenie rozkurczowegociśnienia tętniczego 2 (< 1%) 0 0
Zwiększenie skurczowegociśnienia tętniczego 1 (< 1%) 0 0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).*Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane tylko w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzyc Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smakud Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytówe Zmniejszenie łaknienia i jadłowstrętf Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającag Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia4. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dziąseł 4 (1%) 0 0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) Bardzo często Ból nowotworowy 121 (32%) 32 (8%) 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia 106 (44%) 3 (1%) 0
Małopłytkowość 86 (36%) 7 (3%) 2 (< 1%)
Neutropenia 79 (33%) 10 (4%) 0
Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno- mocznicowy) 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia endokrynologicz-ne Często Niedoczynność tarczycy 18 (5%) 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia 108 (28%) 12 (3%) 0
Hipoalbuminemiaf 81 (34%) 2 (< 1%) 0
Często Odwodnienie 4 (1%) 2 (1%) 0
Niezbyt często Hipomagnezemia 1 (< 1%) 0 0
Częstośćnieznana Zespół rozpadu guza* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 5 (1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 79 (21%) 0 0
Bóle głowy 54 (14%) 2 (< 1%) 0
Często Obwodowa neuropatiaczuciowa 30 (8%) 1 (< 1%) 0
Zawroty głowy 15 (4%) 0 0
Niezbyt często Senność 3 (< 1%) 0 0
Parestezje 1 (< 1%) 0 0
Zawał mózgu 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie 15 (4%) 0 0
Zaburzenia serca Często Zaburzenia czynności sercag 21 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Zaburzenia czynności lewej komory 13 (3%) 3 (< 1%) 0
Bradykardia 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 152 (40%) 26 (7%) 0
Często Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowed 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Uderzenia gorąca 12 (3%) 0 0
Rumieniec 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Krwotok 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Rzadko Tętniak i rozwarstwienie tętnicy nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa 22 (6%) 0 0
Chrypka 20 (5%) 0 0
Duszność 14 (4%) 3 (< 1%) 0
Kaszel 12 (3%) 0 0
Odma opłucnowa 7 (2%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Czkawka 4 (1%) 0 0
Krwotok z płuc 4 (1%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Ból części ustnejgardła 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z oskrzeli 2 (< 1%) 0 0
Wyciek wodnisty znosa 1 (< 1%) 0 0
Krwioplucie 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 174 (46%) 17 (4%) 0
Nudności 167 (44%) 8 (2%) 0
Wymioty 96 (25%) 7 (2%) 0
Ból brzuchaa 55 (14%) 4 (1%) 0
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 41 (11%) 1 (< 1%) 0
Często Wzdęcie brzucha 16 (4%) 2 (1%) 0
Suchość błony śluzowej jamy ustnej 14 (4%) 0 0
Objawy dyspepsji 12 (3%) 0 0
Krwotok z jamy ustnej 5 (1%) 0 0
Gazy 5 (1%) 0 0
Krwotok z odbytu 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Krwotok z przewodupokarmowego 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z odbytnicy 2 (< 1%) 0 0
Przetoka jelitowo-skórna 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Krwotok z żołądka 1 (< 1%) 0 0
Smoliste stolce 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zapalenie otrzewnej 1 (< 1%) 0 0
Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0
Krwotok z górnegoodcinka przewodu pokarmowego 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Perforacja jelitakrętego 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zaburzenia czynności wątroby 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Częstość nieznana Niewydolność wątroby* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloru włosów 93 (24%) 0 0
Hipopigmentacja skóry 80 (21%) 0 0
Złuszczająca wysypka 52 (14%) 2 (< 1%) 0
Często Łysienie 30 (8%) 0 0
Zaburzenia skóryc 26 (7%) 4 (1%) 0
Suchość skóry 21 (5%) 0 0
Nadmierna potliwość 18 (5%) 0 0
Zaburzenia paznokci 13 (3%) 0 0
Świąd 11 (3%) 0 0
Rumień 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Owrzodzenie skóry 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Wysypka 1 (< 1%) 0 0
Wysypka grudkowa 1 (< 1%) 0 0
Reakcje nadwrażliwości naświatło 1 (< 1%) 0 0
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej 2 (<1%) 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśniowo- szkieletowy 5 (9%) 2 (< 1%) 0
Bóle mięśniowe 28 (7%) 2 (< 1%) 0
Skurcze mięśni 8 (2%) 0 0
Niezbyt często Bóle stawów 2 (< 1%) 0 0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz 2 (<1%) 0 0
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Niezbyt często Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0
Obfite krwawienia miesięczne 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 178 (47%) 34 (9%) 1 (<1%)
Często Obrzękib 18 (5%) 1 (< 1%) 0
Ból w klatcepiersiowej 12 (3%) 4 (1%) 0
Dreszcze 10 (3%) 0 0
Niezbyt często Zapalenie błon śluzowyche 1 (<1%) 0 0
Osłabienie 1 (< 1%) 0 0
Badania diagnostyczneh Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 86 (23%) 5 (1%) 0
Często Nieprawidłowewyniki badania ucha, oka, gardłae 29 (8%) 4 (1%) 0
Zwiększenieaktywności 8 (2%) 4 (1%) 2 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

aminotransferazy alaninowej
Nieprawidłowe stężenie cholesteroluwe krwi 6 (2%) 0 0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej 5 (1%) 2 (< 1%) 2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy 4 (1%) 0 3 (< 1%)
Niezbyt często Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi 2 (< 1%) 0 0
Aminotransferazaasparaginianowa 2 (< 1%) 0 2 (< 1%)
Aminotransferazaalaninowa 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zmniejszenie liczbypłytek krwi 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT welektrokardiogramie 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane tylko w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowił zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowościstwierdzone w badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. Stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W badaniach przedklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowym celem badania była ocena i porównanie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) w obu grupach terapeutycznych, a głównym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po wcześniej zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INF-α. Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% w porównaniu do 41%, ECOG 1: 58% w porównaniu do 59%). U większości pacjentów istniały korzystne (39%) albo pośrednie (54%) czynniki prognostyczne wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około połowy wszystkich pacjentów choroba obejmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%). W obu grupach podobny był odsetek pacjentów nie otrzymujących wcześniej leczenia i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu oraz 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano leczenie interferonem. W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo). Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – PFS została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby wcześniej leczone cytokinami).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe/badana populacja Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P (jednostronna)
PFS 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
Ogólna* ITT N = 290 N = 145
Mediana (miesiące) 9,2 4,2
Wskaźnik odpowiedzi N = 290 N = 145 – <0,001
% (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4)
HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bezprogresji. *populacje nieleczone i wcześniej leczone cytokinami

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych i osób wcześniej leczonych cytokinami) (VEG105192)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesięcy; Placebo (N = 145) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001 Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesięcy; Placebo (N = 78) Mediana 2,8 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib (N = 135) Mediana 7,4 miesięcy; Placebo (N = 67) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001 Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodni, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni. Mediany przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS ) w zawartej w protokole końcowej analizie przeżycia wynosiły 22,9 miesięcy i 20,5 miesięcy [Współczynnik ryzyka = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] odpowiednio u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej pazopanib i placebo. Wyniki OS mogły być potencjalnie błędne, ponieważ 54% pacjentów z grupy placebo otrzymywało także pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D. Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesięcy. Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z miejscowo zaawansowanym RCC i (lub) RCC z przerzutami, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia ogólnoustrojowego, randomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu grupach badania. Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu grupach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano, że pazopanib nie jest gorszy od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla współczynnika ryzyka była mniejsza niż określony w protokole badania marginesu równoważności wynoszący 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Pazopanib N = 557 Sunitynib N = 553 HR (95% CI)
PFS
Ogólny
Mediana (miesiące) 8,4 9,5 1,047
(95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące) 28,3 29,1 0,915a
(95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065)
HR = Współczynnik ryzyka; PFS = przeżycie bez progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka była większa niż 1,25, tj. u pacjentów bez wcześniejszej nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)). Mięsaki tkanek miękkich (STS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę albo do grupy placebo.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za potwierdzone tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS. Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia: Fibroblastyczne (włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma ), włókniakomięsak śluzowaty (ang. myxofibrosarcoma ), stwardniały nabłonkowaty włókniakomięsak (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma ), złośliwy ograniczony włóknisty guz (ang. malignant solitary fibrous tumours ), guzy nazywane również włókniakohistiocytarnymi (pleomorficzny włókniakomięsak histiocytarny (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH]), postać olbrzymiokomórkowa MFH, postać zapalna MFH), mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
malignant glomus tumours ), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (nabłonkowaty śródbłoniak (ang. epithelioid hemangioendothelioma ), mięsak naczyniowy), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma ), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma ), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma ), mięsak z jasnych komórek (ang. clear cel sarcoma ), desmoplastyczny guz z małych okrągłych komórek (ang. desmoplastic small round cel tumor ), pozanerkowy guz rabdoidalny (ang. extra-renal rhabdoid tumor ), złośliwy guz mezenchymalny (ang. malignant mesenchymoma ), nowotwór z okołonaczyniowym nabłonkowatym różnicowaniem komórek (PEComa), mięsak błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma )), złośliwe obwodowe guzy osłonek nerwowych (ang. malignant peripheral nerve sheath tumours ), niezróżnicowane mięsaki tkanek miękkich, których nie można sklasyfikować (ang.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
not otherwisespecified , NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteria włączenia). Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia: Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, mięsaki kościopochodne, mięsaki Ewinga / prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans ), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma ), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma ), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus ). Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości histologicznej średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu chemioterapii w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy chemioterapeutyki lub więcej przed włączeniem do badania. Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang. WHO performance status , WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów z 2+ linii otrzymanych wcześniej chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% w grupie placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej wcześniej terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% w grupie placebo i pazopanibu).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu grupach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi. Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe /populacja badana Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P(dwustronna)
PFS
Ogólna ITT N = 246 N = 123
Mediana (tygodnie) 20,0 7,0 0,35 (0,26, 0,48) < 0,001
Mięśniakomięsak gładkokomórkowy N = 109 N = 49
Mediana (tygodnie) 20,1 8,1 0,37 (0,23, 0,60) < 0,001
Podgrupa mięsaków maziówkowych N = 25 N = 13
Mediana (tygodnie) 17,9 4,1 0,43 (0,19, 0,98) 0,005
Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61
Mediana (tygodnie) 20,1 4,3 0,39 (0,25, 0,60) < 0,001
OS N = 246 N = 123
Ogólna ITT

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (miesiące) 12,6 10,7 0,87 (0,67,1,12) 0,256
Mięśniakomięsak gładkokomórkowy* N = 109 N = 49
Mediana (miesiące) 16,7 14,1 0,84 (0,56, 1,26 0,363
Podgrupa mięsaków maziówkowych* N = 25 N = 13
Mediana (miesiące) 8,7 21,6 1,62 (0,79, 3,33) 0,115
*Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61
Mediana (miesiące) 10,3 9,5 0,84 (0,59, 1,21) 0,325
Wskaźnik odpowiedzi 0 (0,0, 3,0)
(CR+PR)
% (95% CI) 4 (2,3, 7,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (tygodnie) (95% 38,9 (16,7, 40,0)
CI)
HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite* Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsakgładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokie przedziały ufności

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w grupie pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia współczynnik ryzyka wynosił: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001). Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma grupami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256). Dzieci i młodzież Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące). Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), mięsakiem kościopochodnym (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to było badaniem otwartym z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m 2 pc./dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m 2 pc./dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy). Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego pazopanib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka z komórek jasnych, mezoblastycznego nerczaka wrodzonego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) wynoszące około 19 ± 13 μg/ml uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartość AUC 0-∞ wynosiła około 650 ± 500 μg.godz./ml. Codzienne stosowanie powoduje zwiększenie AUC 0-T od 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C max po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na pazopanib zwiększa się po podaniu z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu powoduje około dwukrotne zwiększenie AUC i C max . Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie pazopanibu w dawce 400 mg w postaci rozkruszonej tabletki spowodowało zwiększenie AUC (0-72) o 46% i C max około dwukrotnie, a także skrócenie t max o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym zwiększają się po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie pazopanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vivo było większe niż 99%, nie stwierdzono zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 µg/ml. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika, że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity pazopanibu odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest wydalany powoli. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CLCR w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min) wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany C max i AUC (0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do mediany u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (ang. maximally tolerated dose, MTD) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu pazopanibu w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciężkie Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu pazopanibu w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W związku ze zmniejszoną ekspozycją oraz ograniczoną rezerwą czynnościową wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa pacjentów Badana dawka Cmax (µg/ml) AUC (0-24)(µg x godz./ml) Zalecana dawka
Prawidłowa 800 mg 52,0 888,2 800 mg
czynność wątroby raz na dobę (17,1-85,7) (345,5-1482) raz na dobę
Łagodnezaburzenia czynności wątroby 800 mg raz na dobę 33,5(11,3-104,2) 774,2(214,7-2034,4) 800 mg raz na dobę
Umiarkowanezaburzenia czynności wątroby 200 mg raz na dobę 22,2(4,2-32,9) 256,8(65,7-487,7) 200 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby 200 mg raz na dobę 9,4(2,4-24,3) 130,6(46,9-473,2) Niezalecana

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m 2 pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (C max , T max i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych pazopanibem w dawce 800 mg. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po uwzględnieniu powierzchni ciała pacjentów.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Inne zaobserwowane działania to: zmniejszenie masy ciała, biegunka i (lub) objawy chorobowe, które były albo wtórne w stosunku do miejscowych zaburzeń układu przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu dawek powodujących 2,5 razy większą ekspozycję niż ekspozycja u ludzi, ocenianą na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, karmionych mlekiem matki szczurom, którym podawano lek od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, dawki wynosiły 0,1 krotności ekspozycji klinicznej u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom niekarmionym mlekiem matki podawano lek od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji. U ludzi, w porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i wpływ na przebudowę zębów, zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/mc.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Na dobę (co odpowiada około 0,1-0,2-krotności klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na rozrodczość i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (na podstawie wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia. U gryzoni zaobserwowano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura, nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka na podstawie o wartości AUC.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w badaniach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w końcowej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy. Rakotwórczość W dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczego wpływu pazopanibu zaobserwowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Ze względu na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie powodują one zwiększonego ryzyka rakotwórczości u pacjentów przyjmujących pazopanib.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Żelaza tlenek czerwony (E172) Polisorbat 80 Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Blistry przezroczyste z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30, 90 tabletek powlekanych, opakowanie zbiorcze 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 tabletek).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 200 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry przezroczyste perforowane jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30×1, 90×1 tabletka powlekana, opakowanie zbiorcze 90×1 tabletka powlekana (3 opakowania po 30×1 tabletka). Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Blistry przezroczyste z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30, 60 tabletek powlekanych, opakowanie zbiorcze 60 tabletek powlekanych (2 opakowania po 30 tabletek). Blistry przezroczyste perforowane jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30×1, 60×1 tabletka powlekana, opakowanie zbiorcze 60×1 tabletka powlekana (2 opakowania po 30×1 tabletka). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 200 mg pazopanibu. Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera pazopanibu chlorowodorek, co odpowiada 400 mg pazopanibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „200” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 14 mm x 6 mm. Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Białe tabletki powlekane w kształcie kapsułki z oznakowaniem „400” wytłoczonym na jednej stronie, o średnicy około 18 mm x 7 mm.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak nerkowokomórkowy (ang. renal cell carcinoma , RCC) Produkt Pazopanib Glenmark jest wskazany u dorosłych pacjentów w leczeniu pierwszego rzutu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oraz w leczeniu pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC). Mięsaki tkanek miękkich (ang. soft tissue sarcoma , STS) Produkt Pazopanib Glenmark jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby z przerzutami lub, u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Pazopanib Glenmark może być rozpoczynane tylko przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka pazopanibu w leczeniu RCC lub STS to 800 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać (zmniejszyć lub zwiększyć), zmniejszając lub zwiększając ją stopniowo o 200 mg. Dawka pazopanibu nie powinna być większa niż 800 mg. Dzieci i młodzież Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów (patrz punkty 4.4 i 5.3). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można określić żadnych zaleceń dotyczących dawkowania.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania pazopanibu u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Ogólnie w badaniach klinicznych pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat i młodszych pacjentów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w zakresie odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Nie można jednak wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z uwagi na małe wydalanie pazopanibu i jego metabolitów przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek miały klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu (patrz punkt 5.2). Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować ostrożność, ze względu na brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania pazopanibu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynikają z badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia (patrz punkt 5.2). Przed i w trakcie leczenia pazopanibem należy u wszystkich pacjentów przeprowadzić badania czynności wątroby, aby sprawdzić, czy nie występują u nich zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie tolerancji leczenia. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników badań czynności wątroby (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny (> 35%) do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). W celu uzyskania informacji dotyczących monitorowania czynności wątroby oraz dostosowania dawki u pacjentów, u których produkt wykazał działanie hepatotoksyczne, patrz punkt 4.4. Sposób podawania Pazopanib przeznaczony jest do przyjmowania doustnego. Należy go przyjmować bez jedzenia, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich łamać ani kruszyć (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (w tym przypadki śmiertelne) podczas stosowania pazopanibu. Podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x górnej granicy normy (GGN), niezależnie od aktywności AlAT) zalecana dawka pazopanibu to 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zaleca się stosowanie dawki pazopanibu mniejszej o 200 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2 i 5.3). U tych pacjentów ekspozycja na dawkę 200 mg jest wyraźnie zmniejszona, chociaż wykazująca dużą zmienność, z wartościami uznawanymi za niewystarczające do uzyskania odpowiedniego efektu klinicznego. W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) i stężania bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.8). W większości tych przypadków stwierdzano izolowane zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny. Pacjenci w wieku powyżej 60 lat mogą być w grupie większego ryzyka łagodnego (> 3 x GGN) do ciężkiego (> 8 x GGN) zwiększenia aktywności AlAT.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, którzy są nosicielami allelu HLA-B*57:01 również są w grupie ryzyka zwiększonej aktywności AlAT po stosowaniu pazopanibu. Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich pacjentów otrzymujących pazopanib, niezależnie od ich genotypu lub wieku (patrz punkt 5.1). Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem w 3, 5, 7 i 9 tygodniu, następnie w 3 miesiącu i w 4 miesiącu, a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia. W celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi stężeniem bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x GGN i aktywnością AspAT i AlAT ≤ 2 x GGN, patrz tabela 1. Tabela 1 Dostosowanie dawki w razie wystąpienia hepatotoksyczności spowodowanego lekiem

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania czynnościwątroby Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN Przerwać stosowanie pazopanibu do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby w surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN,należy zaprzestać stosowania pazopanibu.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie zwytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa ryzyko podwyższonej aktywności AlAT (patrz punkt 4.5) i należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, wystąpiły przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym po raz pierwszy rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy). Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tygodniu od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w celu zapewnienia kontroli ciśnienia. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) wystąpiło na początku leczenia (około 40% przypadków wystąpiło do dnia 9. a około 90% przypadków wystąpiło w trakcie pierwszych 18. tygodni).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Ciśnienie tętnicze należy kontrolować i leczyć szybko stosując jednocześnie leczenie obniżające ciśnienie krwi i dostosowując dawki pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki oparte na ocenie klinicznej) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy przerwać stosowanie pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego i zmniejszenia dawki pazopanibu. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome , PRES) /zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang . Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome , RPLS) Po zastosowaniu pazopanibu obserwowano PRES/RPLS. PRES/RPLS może objawiać się bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, dezorientacją, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi i może prowadzić do zgonu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy całkowicie przerwać leczenie pazopanibem. Śródmiąższowa choroba płuc (ang. Interstitial Lung Disease , ILD)/zapalenie płuc W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc i należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiła ILD lub zapalenie płuc. Zaburzenia czynności serca / niewydolność serca Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, należy rozważyć ryzyko i korzyści stosowania pazopanibu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction , LVEF) poniżej wartości uznanych za prawidłowe.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu, występowały przypadki zaburzeń czynności serca takie jak zastoinowa niewydolność serca i zmniejszenie LVEF (patrz punkt 4.8). W randomizowanym badaniu porównującym pazopanib i sunitynib w leczeniu RCC (VEG108844), u pacjentów wykonywano pomiary LVEF na początku i w trakcie leczenia. Zaburzenia czynności serca wystąpiły u 13% (47/362) pacjentów przyjmujących pazopanib w porównaniu do 11% (42/369) pacjentów stosujących sunitynib. Zastoinową niewydolność serca obserwowano u 0,5% pacjentów w obu grupach badania. Zastoinową niewydolność serca zaobserwowano u 3 z 240 pacjentów (1%) w badaniu III fazy VEG110727 w STS. Zmniejszenie LVEF u pacjentów, u których wykonano dodatkowy pomiar po ustaleniu wartości początkowych oraz kolejne pomiary LVEF w trakcie leczenia, wykryto u 11% pacjentów (15/140) w grupie pazopanibu w porównaniu do 3% pacjentów (1/39) w grupie placebo.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka Trzynastu z 15 pacjentów z grupie pazopanibu w badaniu III fazy w STS miało współistniejące nadciśnienie tętnicze, które poprzez obciążenie następcze mogło nasilić zaburzenia czynności serca u pacjentów z grupy ryzyka. 99% pacjentów (243/246) włączonych do badania III fazy w STS, w tym 15 pacjentów ze współistniejącym nadciśnieniem tętniczym, przyjmowało antracykliny. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Rezultat U czterech z 15 pacjentów nastąpiła całkowita poprawa (w zakresie 5% wartości początkowych), a u 5 nastąpiła częściowa poprawa (w zakresie normy, jednak > 5% poniżej wartości początkowych). U jednego pacjenta nie było poprawy, a dla 5 pacjentów nie były dostępne dane z obserwacji. Postępowanie U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, należy przerwać leczenie pazopanibem i (lub) zmniejszyć dawkę oraz jednocześnie zastosować leczenie nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje, patrz ostrzeżenie dotyczące nadciśnienia tętniczego zamieszczone powyżej), zgodnie ze wskazaniem klinicznym.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy ściśle monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, u pacjentów stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, oraz u pacjentów z istotną istniejącą chorobą serca. W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe monitorowanie elektrokardiogramu i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe (normy).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętnicze zdarzenia zakrzepowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu obserwowano zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu i przemijający napad niedokrwienny (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Decyzję o podjęciu leczenia należy podejmować na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u danego pacjenta. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny zakończony zgonem.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Chociaż obserwowane zarówno w badaniach u pacjentów z RCC jak i z STS, częstość występowania była większa w grupie STS (5%) niż w grupie RCC (2%). Mikroangiopatia zakrzepowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii, w skojarzeniu z bewacyzumabem oraz w skojarzeniu z topotekanem obserwowano mikroangiopatię zakrzepową (patrz punkt 4.8). U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy całkowicie przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia. Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Zdarzenia krwotoczne W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne (patrz punkt 4.8). Obserwowano incydenty krwotoczne zakończone zgonem. Nie badano stosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie lub krwotok do mózgu, albo istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (ang. vascular endothelial growth factor , VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniaki w wywiadzie. Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Obserwowano przypadki perforacji zakończone zgonem. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Gojenie ran Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną. Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Niedoczynność tarczycy W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Wszystkich pacjentów podczas leczenia pazopanibem należy ściśle monitorować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń czynności tarczycy. Okresowo należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami. Białkomocz W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia oraz zaleca się monitorowanie pacjentów w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi zespół nerczycowy. Zespół rozpadu guza (ang. Tumour Lysis Syndrome, TLS) Występowanie TLS, w tym śmiertelnych przypadków TLS, było związane ze stosowaniem pazopanibu (patrz punkt 4.8). Zwiększone ryzyko TLS dotyczy pacjentów z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem podawania pazopanibu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci, u których występuje ryzyko powinni być ściśle monitorowani i otrzymać leczenie w zależności od wskazań klinicznych. Odma opłucnowa W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej (patrz punkt 4.8). Pacjenci przyjmujący pazopanib powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej. Dzieci i młodzież Z uwagi na to, że mechanizm działania pazopanibu może znacząco wpływać na wzrost narządów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie rozwoju pourodzeniowego u gryzoni (patrz punkt 5.3), pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zakażenia Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie innych przeciwnowotworowych leków o działaniu ogólnoustrojowym Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z wieloma innymi przeciwnowotworowymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym (w tym na przykład pemetreksedem, lapatynibem lub pembrolizumabem) zostały wcześnie zakończone ze względu na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w leczeniu skojarzonym nie została ustalona. Ciąża Badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Nie należy stosować jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych bez działania hamującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wywierających takie działanie jedynie w minimalnym stopniu. Nie należy stosować jednocześnie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib (patrz punkt 4.5). Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1 (patrz punkt 4.5). Nie należy spożywać soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pazopanib Z badań in vitro wynika, że oksydacyjny metabolizm pazopanibu w mikrosomach ludzkiej wątroby zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Dlatego inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 mogą zmieniać metabolizm pazopanibu. Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Pazopanib jest substratem izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne podawanie pazopanibu (w dawce 400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (w dawce 400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i P-gp, przez 5 kolejnych dni, spowodowało wzrost średniej AUC (0-24) i C max pazopanibu odpowiednio o 66% i 45% względem pazopanibu podawanego w monoterapii (w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Porównanie parametrów farmakokinetycznych pazopanibu, C max (zakres wartości średnich od 27,5 do 58,1 μg/ml), AUC (0-24) (zakres wartości średnich od 48,7 do 1040 μg*godz./ml), po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg i po podaniu pazopanibu w dawce 400 mg jednocześnie z ketokonazolem w dawce 400 mg (średni C max 59,2 μg/ml, średnie AUC (0-24) 1300 μg*godz./ml) wykazało, że w obecności silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg raz na dobę w większości przypadków powoduje ekspozycję na pazopanib porównywalną do obserwowanej po podaniu pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów ekspozycja na pazopanib może być jednak większa od zaobserwowanej po podaniu 800 mg pazopanibu w monoterapii. Jednoczesne podawanie pazopanibu z innymi silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
z itrakonazolem, klarytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, worykonazolem) może zwiększyć stężenie pazopanibu. Sok grejpfrutowy zawiera inhibitor izoenzymu CYP3A4 i może również zwiększyć stężenie pazopanibu w osoczu. Podanie 1 500 mg lapatynibu (substratu i słabego inhibitora izoenzymu CYP3A4 i P-gp oraz silnego inhibitora BCRP) z pazopanibem w dawce 800 mg prowadziło do zwiększenia o około 50% do 60% średnich wartości AUC (0-24) i C max pazopanibu w porównaniu z podaniem pazopanibu w monoterapii w dawce 800 mg. Zahamowanie P-gp i (lub) BCRP przez lapatynib przyczyniło się prawdopodobnie do zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, P-gp, i BCRP, takim jak lapatynib, powoduje zwiększenie stężenia pazopanibu w osoczu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Nie należy podawać pazopanibu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie jest dostępna medycznie akceptowalna alternatywa dla silnego inhibitora CYP3A4, dawkę pazopanibu podczas podawania skojarzonego należy zmniejszyć do 400 mg na dobę (patrz punkt 4.4). W takich przypadkach należy zwrócić szczególną uwagę na działania niepożądane leku i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, jeśli zaobserwowane zostaną możliwe działania niepożądane związane z tym lekiem. Należy unikać skojarzonego stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP i zaleca się wybranie do jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, który nie hamuje P-gp lub BCRP lub hamuje je tylko w minimalnym stopniu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp, BCRP Induktory izoenzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą zmniejszać stężenia pazopanibu w osoczu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi induktorami P-gp lub BCRP może również wpływać na ekspozycję na pazopanib oraz na jego dystrybucję, w tym dystrybucję do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zaleca się zastosowanie innych produktów leczniczych, które nie wykazują działania indukującego izoenzym CYP3A4, P-gp lub BCRP, bądź też wykazują takie działanie w minimalnym stopniu. Wpływ pazopanibu na inne produkty lecznicze Z badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wynika, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Badanie in vitro z zastosowaniem testu ludzkiego PXR wykazało, że pazopanib indukuje ludzki izoenzym CYP3A4.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę, wykazano że pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (modelowego substratu izoenzymu CYP1A2), warfaryny (modelowego substratu izoenzymu CYP2C9) lub omeprazolu (modelowego substratu izoenzymu CYP2C19) u pacjentów z nowotworem. Podanie pazopanibu zwiększyło o około 30% średnie wartości AUC i C max midazolamu (modelowego substratu izoenzymu CYP3A4) i zwiększyło o 33% do 64% współczynnik stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (modelowego substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę z paklitakselem (substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m 2 p.c. raz na tydzień zwiększyło AUC i C max paklitakselu odpowiednio o średnio 26% i 31%.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Na podstawie wartości IC 50 in vitro i C max in vivo w osoczu można wnioskować, że metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą przyczyniać się do jego końcowego działania hamującego na BCRP. Ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. W badaniach in vitro pazopanib hamował ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1). Nie można wykluczyć, że pazopanib zmienia farmakokinetykę substratów OATP1B1 (np. statyn, patrz punkt poniżej „Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny”). In vitro pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1). Czynny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 400 mg raz na dobę z cetuksymabem w dawce 250 mg/m 2 p. c. i irynotekanem w dawce 150 mg/m 2 p. c.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
spowodowało zwiększenie ekspozycji na SN-38 o około 20%. Pazopanib może mieć większy wpływ na dyspozycję SN-38 u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38 w odniesieniu do pacjentów z allelem typu dzikiego. Jednak genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwalał przewidzieć wpływ pazopanibu na dyspozycję SN-38. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny zwiększa częstość występowania podwyższonej aktywności AlAT. Na podstawie wyników metaanalizy wykorzystującej zbiorcze dane z badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu wykazano aktywność AlAT > 3 x GGN u 126 z 895 (14%) pacjentów nieprzyjmujących statyn w porównaniu do 11 z 41 (27%) pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (p = 0,038).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny (patrz punkt 4.4). Ponadto, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i innych statyn, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny). Wpływ pokarmu na pazopanib Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i C max . Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i C max ) i nie należy stosować pazopanibu jednocześnie z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Interakcje
Jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (ang. proton-pump inhibitor , PPI) jest konieczne ze względów medycznych, zaleca się przyjmowanie dawki pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej. Jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H 2 jest konieczne ze względów medycznych, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H 2 . Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku Zobojętniającego kwas solny. Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora H2 oparte są na przesłankach fizjologicznych.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Pazopanibu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pazopanibu. W przypadku stosowania pazopanibu w trakcie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie otrzymywania pazopanibu należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o tym, że powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przynajmniej przez 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na produkt leczniczy partnerek w ciąży oraz partnerek w wieku rozrodczym. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo czy pazopanib lub jego metabolity przenikają do mleka u kobiet. Brak danych dotyczących przenikania pazopanibu do mleka u zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia pazopanibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na zwierzętach wskazują na to, że leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Pazopanib Glenmark nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne pazopanibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W celu oceny zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych pazopanibu. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, zmęczenie lub osłabienie.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z RCC (całkowita liczba pacjentów n=1149) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z rakiem nerki (VEG105192, n=290), z badania będącego przedłużeniem poprzedniego badania (VEG107769, n=71), z uzupełniającego badania II fazy (VEG102616, n=225) oraz z randomizowanego, otwartego badania III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844, n=557) (patrz punkt 5.1). Ogólną ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu u pacjentów z STS (całkowita liczba pacjentów n=382) przeprowadzono na podstawie danych zbiorczych zebranych z głównego badania u pacjentów z STS (VEG110727, n=369) oraz z uzupełniającego badania II fazy (VEG20002, n=142) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Najważniejsze ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych u pacjentów z RCC i STS to przemijające napady niedokrwienne, udar niedokrwienny mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca i mózgu, zaburzenia czynności serca, perforacje i przetoki w przewodzie pokarmowym, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz krwotoki z płuc, z przewodu pokarmowego i do mózgu, przy czym wszystkie te działania niepożądane obserwowano u < 1% leczonych pacjentów. Inne istotne ciężkie działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach u pacjentów z STS to żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zaburzenia czynności lewej komory i odma opłucnowa. Do zdarzeń prowadzących do zgonu, które uznano za potencjalnie związane ze stosowaniem pazopanibu, należały: krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z płuc/krwioplucie, zaburzenia czynności wątroby, perforacja przewodu pokarmowego i udar niedokrwienny mózgu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych (występujących u co najmniej 10% pacjentów) dowolnego stopnia, obserwowanych w badaniach u pacjentów z RCC i STS, należały: biegunka, zmiana koloru włosów, hipopigmentacja skóry, złuszczająca wysypka, nadciśnienie tętnicze, nudności, ból głowy, uczucie zmęczenia, jadłowstręt, wymioty, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie masy ciała, ból, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Poniżej wymieniono działania niepożądane, wszystkie stopnie nasilenia, które obserwowano u pacjentów z RCC lub STS w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgodnie z terminologią MedDRA według grup układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości. Przyjęto następującą konwencję klasyfikacji częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Kategorie zostały przypisane na podstawie danych dotyczących bezwzględnych częstości określonych zdarzeń w badaniach klinicznych. Oceniono również dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u pacjentów zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu oraz pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane o określonej częstości występowania są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z RCC (n=1149) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia (zneutropenią lub bez neutropenii)† nieznana nieznana nieznana
Niezbyt często Zakażenia dziąseł 1 (< 1%) 0 0
Zakaźne zapalenieokrężnicy 1 (< 1%) 0 0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy) Niezbyt często Ból nowotworowy 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Małopłytkowość 80 (7%) 10 (< 1%) 5 (< 1%)
Neutropenia 79 (7%) 20 (2%) 4 (< 1%)
Leukopenia 63 (5%) 5 (< 1%) 0
Niezbyt często Policytemia 6 (0,03%) 1 0
Rzadko Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) † nieznana nieznana nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz- ne Często Niedoczynność tarczycy 83 (7%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknieniae 317 (28%) 14 (1%) 0
Często Hipofosfatemia 21 (2%) 7 (< 1%) 0
Odwodnienie 16 (1%) 5 (< 1%) 0
Niezbyt często Hipomagnezemia 10 (< 1%) 0 0
Częstość nieznana Zespół rozpaduguza* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 30 (3%) 0 0
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smakuc 254 (22%) 1 (< 1%) 0
Bóle głowy 122 (11%) 11 (< 1%) 0
Często Zawroty głowy 55 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Letarg 30 (3%) 3 (< 1%) 0
Parestezje 20 (2%) 2 (< 1%) 0
Obwodowa neuropatiaczuciowa 17 (1%) 0 0
Niezbyt często Niedoczulica 8 (< 1%) 0 0
Przemijający atakniedokrwienny 7 (< 1%) 4 (< 1%)
Senność 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Zdarzenia naczyniowo- mózgowe 2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Udarniedokrwienny mózgu 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Rzadko Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia oka Często Niewyraźnewidzenie 19 (2%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Odwarstwieniesiatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Przedarciesiatkówki † 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Odbarwienie rzęs 4 (< 1%) 0 0
Zaburzenia serca Niezbyt często Bradykardia 6 (< 1%) 0 0
Zawał mięśniasercowego 5 (< 1%) 1 (< 1%) 4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf 4 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Niedokrwienie mięśnia sercowego 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 473 (41%) 115 (10%) (< 1%)
Często Uderzenia gorąca 16 (1%) 0 0
Żylne powikłania zakrzepowo-zatoroweg 13 (1%) 6 (< 1%) 7 (< 1%)
Rumieniec 12 (1%) 0 0
Niezbyt często Przełomnadciśnieniowy 6 (< 1%) 0 2 (< 1%)
Krwotok 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Tętniak irozwarstwienie tętnicy† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie znosa 50 (4%) 1 (< 1%) 0
Chrypka 48 (4%) 0 0
Duszność 42 (4%) 8 (< 1%) 1 (< 1%)
Krwioplucie 15 (1%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Wyciek wodnisty z nosa 8 (< 1%)
Krwotok z płuc 2 (< 1%) 0 0
Odma opłucnowa 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 614 (53%) 65 (6%) 2 (< 1%)
Nudności 386 (34%) 14 (1%) 0
Wymioty 225 (20%) 18 (2%) 1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Ból brzuchaa 139 (12%) 15 (1%) 0
Często Zapalenie błonyśluzowej jamy ustnej 96 (8%) 4 (< 1%) 0
Objawy dyspepsji 83 (7%) 2 (< 1%) 0
Gazy 43 (4%) 0 0
Wzdęcie brzucha 36 (3%) 2 (< 1%) 0
Owrzodzenie jamy ustnej 28 (2%) 3 (< 1%) 0
Suchość błony śluzowej jamyustnej 27 (2%) 0 0
Niezbyt często Zapalenie trzustki 8 (< 1%) 4 (< 1%) 0
Krwotok z odbytnicy 8 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Obecność świeżej krwi w kale 6 (< 1%) 0 0
Krwotok z przewodupokarmowego 4 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Smoliste stolce 4 (< 1%) 1(< 1%) 0
Przyspieszona perystaltyka 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z odbytu 2 (< 1%) 0 0
Perforacja jelitagrubego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Krwotok z jamy ustnej 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z górnego odcinka przewodupokarmowego 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Przetokajelitowo-skórna 1 (< 1%) 0 0
Krwawe wymioty 1 (< 1%) 0 0
Krwawienie zguzków krwawniczych 1 (< 1%) 0 0
Perforacja jelita krętego 1 (< 1%) 0 1 (<1%)
Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 0
Krwotokzaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubine-mia 38 (3%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Zaburzenia czynności wątroby 29 (3%) 13 (1%) 2 (< 1%)
Hepatotoksycz-ność 18 (2%) 11 (< 1%) 2 (< 1%)
Niezbyt często Żółtaczka 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Polekoweuszkodzenie wątroby 2 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Niewydolność wątroby† 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloruwłosów 404 (35%) 1 (< 1%) 0
Zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej 206 (18%) 39 (3%) 0
Łysienie 130 (11%) 0 0
Wysypka 129 (11%) 7 (< 1%) 0
Często Hipopigmentacjaskóry 52 (5%) 0 0
Suchość skóry 50 (4%) 0 0
Świąd 29 (3%) 0 0
Rumień 25 (2%) 0 0
Depigmentacjaskóry 20 (2%) 0 0
Nadmierna potliwość 17 (1%) 0 0
Niezbyt często Zaburzenia paznokci 11 (< 1%) 0 0
Złuszczanie skóry 10 (< 1%) 0 0
Reakcje nadwrażliwości naświatło 7 (< 1%) 0 0
Wysypkarumieniowa 6 (< 1%) 0 0
Zaburzenia skóry 5 (< 1%) 0 0
Wysypkaplamkowa 4 (< 1%) 0 0
Wysypka z towarzyszącymświądem 3 (< 1%) 0 0
Wysypkapęcherzykowa 3 (< 1%) 0 0
Świąd uogólniony 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Wysypkauogólniona 2 (< 1%) 0 0
Wysypkagrudkowa 2 (< 1%) 0 0
Rumień podeszwowy 1 (< 1%) 0 0
Owrzodzenieskóry† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Bóle stawów 48 (4%) 8 (< 1%) 0
Bóle mięśniowe 35 (3%) 2 (< 1%) 0
Skurcze mięśni 25 (2%) 0 0

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
Niezbyt często Ból mięśniowo-szkieletowy 9 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych Bardzo często Białkomocz 135 (12%) 32 (3%) 0
Niezbyt często Krwawienie z dróg moczowych 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Obfite krwawieniamiesięczne 3 (< 1%) 0 0
Krwotok zpochwy 3 (< 1%) 0 0
Krwotokmaciczny 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 415 (36%) 65 (6%) 1 (< 1%)
Często Zapalenie błon śluzowych 86 (7%) 5 (< 1%) 0
Osłabienie 82 (7%) 20 (2%) 1 (< 1%)
Obrzękib 72 (6%) 1 (< 1%) 0
Ból w klatce piersiowej 18 (2%) 2 (< 1%) 0
Niezbyt często Dreszcze 4 (< 1%) 0 0
Zaburzenia błonśluzowych 1 (< 1%) 0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej 246 (21%) 84 (7%) 14 (1%)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej 211 (18%) 51 (4%) 10 (< 1%)
Często Zmniejszenie masy ciała 96 (8%) 7 (< 1%) 0
Zwiększeniestężenia bilirubiny we krwi 61 (5%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)
Zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi 55 (5%) 3 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywności lipazy 51 (4%) 21 (2%) 7 (< 1%)
Zmniejszenieliczby krwinek białych we krwid 51 (4%) 3 (< 1%) 0
Zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi Zwiększenieaktywności amylazy we krwi 36 (3%) 0 0
35 (3%) 7 (< 1%) 0
Zwiększenie aktywnościgamma- 31 (3%) 9 (< 1%) 4 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Grupa układów i narządów Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopni n (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia 4. n (%)
glutamylotransfe- razy
Zwiększenie ciśnienia tętniczego 15 (1%) 2 (< 1%) 0
Zwiększenie stężenia mocznikawe krwi 12 (1%) 1 (< 1%) 0
Nieprawidłowewyniki badań czynności wątroby 12 (1%) 6 (< 1%) 1 (< 1%)
Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych 11 (< 1%) 4 (< 1%) 3 (< 1%)
Zmniejszeniestężenia glukozy we krwi 7 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogra-mie 7 (< 1%) 2 (< 1%) 0
Zwiększenieaktywności aminotransferaz 7 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Nieprawidłowe wyniki badańczynności tarczycy 3 (< 1%) 0 0
Zwiększenie rozkurczowegociśnienia tętniczego 2 (< 1%) 0 0
Zwiększenie skurczowegociśnienia tętniczego 1 (< 1%) 0 0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).*Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane tylko w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki oczu, obrzęki miejscowe i obrzęk twarzyc Zaburzenia smaku, zanik smaku i osłabienie smakud Zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i zmniejszenie liczby leukocytówe Zmniejszenie łaknienia i jadłowstrętf Zaburzenia czynności serca, zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającag Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicy

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Tabela 3 Działania niepożądane związane z leczeniem, zgłaszane w badaniach u pacjentów z STS (n=382) lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Klasa układowo- narządowa Częstość występowania (wszystkiestopnie) Działania niepożądane Wszystkich stopnin (%) Stopnia 3. n (%) Stopnia4. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dziąseł 4 (1%) 0 0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy) Bardzo często Ból nowotworowy 121 (32%) 32 (8%) 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia 106 (44%) 3 (1%) 0
Małopłytkowość 86 (36%) 7 (3%) 2 (< 1%)
Neutropenia 79 (33%) 10 (4%) 0
Niezbyt często Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno- mocznicowy) 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia endokrynologicz-ne Często Niedoczynność tarczycy 18 (5%) 0 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia 108 (28%) 12 (3%) 0
Hipoalbuminemiaf 81 (34%) 2 (< 1%) 0
Często Odwodnienie 4 (1%) 2 (1%) 0
Niezbyt często Hipomagnezemia 1 (< 1%) 0 0
Częstośćnieznana Zespół rozpadu guza* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 5 (1%) 1 (< 1%) 0
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia smaku 79 (21%) 0 0
Bóle głowy 54 (14%) 2 (< 1%) 0
Często Obwodowa neuropatiaczuciowa 30 (8%) 1 (< 1%) 0
Zawroty głowy 15 (4%) 0 0
Niezbyt często Senność 3 (< 1%) 0 0
Parestezje 1 (< 1%) 0 0
Zawał mózgu 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zaburzenia oka Często Niewyraźne widzenie 15 (4%) 0 0
Zaburzenia serca Często Zaburzenia czynności sercag 21 (5%) 3 (< 1%) 1 (< 1%)
Zaburzenia czynności lewej komory 13 (3%) 3 (< 1%) 0
Bradykardia 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Zawał mięśnia sercowego 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze 152 (40%) 26 (7%) 0
Często Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowed 13 (3%) 4 (1%) 5 (1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Uderzenia gorąca 12 (3%) 0 0
Rumieniec 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Krwotok 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Rzadko Tętniak i rozwarstwienie tętnicy nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa 22 (6%) 0 0
Chrypka 20 (5%) 0 0
Duszność 14 (4%) 3 (< 1%) 0
Kaszel 12 (3%) 0 0
Odma opłucnowa 7 (2%) 2 (< 1%) 1 (< 1%)
Czkawka 4 (1%) 0 0
Krwotok z płuc 4 (1%) 1 (< 1%) 0
Niezbyt często Ból części ustnejgardła 3 (< 1%) 0 0
Krwotok z oskrzeli 2 (< 1%) 0 0
Wyciek wodnisty znosa 1 (< 1%) 0 0
Krwioplucie 1 (< 1%) 0 0
Rzadko Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc† nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 174 (46%) 17 (4%) 0
Nudności 167 (44%) 8 (2%) 0
Wymioty 96 (25%) 7 (2%) 0
Ból brzuchaa 55 (14%) 4 (1%) 0
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej 41 (11%) 1 (< 1%) 0
Często Wzdęcie brzucha 16 (4%) 2 (1%) 0
Suchość błony śluzowej jamy ustnej 14 (4%) 0 0
Objawy dyspepsji 12 (3%) 0 0
Krwotok z jamy ustnej 5 (1%) 0 0
Gazy 5 (1%) 0 0
Krwotok z odbytu 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Krwotok z przewodupokarmowego 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z odbytnicy 2 (< 1%) 0 0
Przetoka jelitowo-skórna 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Krwotok z żołądka 1 (< 1%) 0 0
Smoliste stolce 2 (< 1%) 0 0
Krwotok z przełyku 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zapalenie otrzewnej 1 (< 1%) 0 0
Krwotok zaotrzewnowy 1 (< 1%) 0 0
Krwotok z górnegoodcinka przewodu pokarmowego 1 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Perforacja jelitakrętego 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zaburzenia czynności wątroby 2 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Częstość nieznana Niewydolność wątroby* nieznana nieznana nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Zmiana koloru włosów 93 (24%) 0 0
Hipopigmentacja skóry 80 (21%) 0 0
Złuszczająca wysypka 52 (14%) 2 (< 1%) 0
Często Łysienie 30 (8%) 0 0
Zaburzenia skóryc 26 (7%) 4 (1%) 0
Suchość skóry 21 (5%) 0 0
Nadmierna potliwość 18 (5%) 0 0
Zaburzenia paznokci 13 (3%) 0 0
Świąd 11 (3%) 0 0
Rumień 4 (1%) 0 0
Niezbyt często Owrzodzenie skóry 3 (< 1%) 1 (< 1%) 0
Wysypka 1 (< 1%) 0 0
Wysypka grudkowa 1 (< 1%) 0 0
Reakcje nadwrażliwości naświatło 1 (< 1%) 0 0
Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej 2 (<1%) 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból mięśniowo- szkieletowy 5 (9%) 2 (< 1%) 0
Bóle mięśniowe 28 (7%) 2 (< 1%) 0
Skurcze mięśni 8 (2%) 0 0
Niezbyt często Bóle stawów 2 (< 1%) 0 0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Białkomocz 2 (<1%) 0 0
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Niezbyt często Krwotok z pochwy 3 (< 1%) 0 0
Obfite krwawienia miesięczne 1 (< 1%) 0 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Uczucie zmęczenia 178 (47%) 34 (9%) 1 (<1%)
Często Obrzękib 18 (5%) 1 (< 1%) 0
Ból w klatcepiersiowej 12 (3%) 4 (1%) 0
Dreszcze 10 (3%) 0 0
Niezbyt często Zapalenie błon śluzowyche 1 (<1%) 0 0
Osłabienie 1 (< 1%) 0 0
Badania diagnostyczneh Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 86 (23%) 5 (1%) 0
Często Nieprawidłowewyniki badania ucha, oka, gardłae 29 (8%) 4 (1%) 0
Zwiększenieaktywności 8 (2%) 4 (1%) 2 (< 1%)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane

aminotransferazy alaninowej
Nieprawidłowe stężenie cholesteroluwe krwi 6 (2%) 0 0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej 5 (1%) 2 (< 1%) 2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy 4 (1%) 0 3 (< 1%)
Niezbyt często Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi 2 (< 1%) 0 0
Aminotransferazaasparaginianowa 2 (< 1%) 0 2 (< 1%)
Aminotransferazaalaninowa 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Zmniejszenie liczbypłytek krwi 1 (< 1%) 0 1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT welektrokardiogramie 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane tylko w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowił zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowościstwierdzone w badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Neutropenię, trombocytopenię i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowano częściej u pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa zgłaszanego dla pazopanibu u osób dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach, na podstawie danych pochodzących od 44 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu I fazy ADVL0815 oraz 57 dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniu II fazy PZP034X2203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych oceniano dawki do 2 000 mg pazopanibu. Zmęczenie 3. Stopnia (toksyczność ograniczająca wielkość dawki) i nadciśnienie 3. stopnia obserwowano u 1 na 3 pacjentów przyjmujących odpowiednio 2 000 mg i 1 000 mg na dobę. Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania pazopanibu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, pozostałe inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX03 Mechanizm działania Pazopanib jest podawanym doustnie silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. W badaniach przedklinicznych pazopanib hamował w sposób zależny od dawki indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach. W warunkach in vivo pazopanib hamował indukowaną VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy, angiogenezę w badaniach na różnych modelach zwierzęcych i wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Farmakogenomika W farmakogenetycznej meta-analizie danych z 31 badań klinicznych z pazopanibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami aktywność AlAT > 5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4). Badania kliniczne Rak nerkowokomórkowy (RCC) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pazopanibu w leczeniu raka nerkowokomórkowego oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu wieloośrodkowym. Pacjentów (N= 435) z rakiem nerkowokomórkowym zaawansowanym miejscowo i (lub) z przerzutami przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podstawowym celem badania była ocena i porównanie czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) w obu grupach terapeutycznych, a głównym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (OS). Inne cele obejmowały ocenę ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek i czas trwania tej odpowiedzi. Z ogólnej liczby 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, a u 202 pacjentów zastosowane w badaniu leczenie było leczeniem drugiego rzutu, po wcześniej zastosowanej terapii pierwszego rzutu z IL-2 lub INF-α. Stan sprawności ogólnej pacjentów wg skali ECOG był podobny w grupach pazopanibu i placebo (ECOG 0: 42% w porównaniu do 41%, ECOG 1: 58% w porównaniu do 59%). U większości pacjentów istniały korzystne (39%) albo pośrednie (54%) czynniki prognostyczne wg MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzera. U wszystkich pacjentów w badaniu histopatologicznym stwierdzono jasnokomórkowy lub przede wszystkim jasnokomórkowy typ nowotworu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około połowy wszystkich pacjentów choroba obejmowała 3 lub więcej narządów, przy czym miejscem przerzutów choroby na początku badania u większości jego uczestników były płuca (74%) i (lub) węzły chłonne (54%). W obu grupach podobny był odsetek pacjentów nie otrzymujących wcześniej leczenia i otrzymujących wcześniej cytokiny (53% i 47% w grupie pazopanibu oraz 54% i 46% w grupie placebo). W podgrupie pacjentów leczonych wcześniej cytokinami u większości osób (75%) stosowano leczenie interferonem. W obu grupach podobny był odsetek pacjentów, u których wykonano uprzednio resekcję nerki (89% i 88% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo) i (lub) zastosowano wcześniej radioterapię (22% i 15% odpowiednio w grupach pazopanibu i placebo). Pierwotna analiza pierwszorzędowego punktu końcowego – PFS została przeprowadzona na podstawie oceny choroby w ramach niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą badaną populację (osoby wcześniej nieleczone oraz osoby wcześniej leczone cytokinami).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Ogólne wyniki oceny skuteczności w RCC według niezależnej oceny (VEG105192)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe/badana populacja Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P (jednostronna)
PFS 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
Ogólna* ITT N = 290 N = 145
Mediana (miesiące) 9,2 4,2
Wskaźnik odpowiedzi N = 290 N = 145 – <0,001
% (95% CI) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4)
HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bezprogresji. *populacje nieleczone i wcześniej leczone cytokinami

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (osób wcześniej nieleczonych i osób wcześniej leczonych cytokinami) (VEG105192)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 290) Mediana 9,2 miesięcy; Placebo (N = 145) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001 Rycina 2 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób wcześniej nieleczonych (VEG105192)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib —―— (N = 155) Mediana 11,1 miesięcy; Placebo (N = 78) Mediana 2,8 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60), P < 0,0000001 Rycina 3 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny populacji osób poddanych wcześniej leczeniu cytokinami (VEG105192)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
oś x; Miesiące, oś y; Odsetek pacjentów bez progresji choroby, Pazopanib (N = 135) Mediana 7,4 miesięcy; Placebo (N = 67) Mediana 4,2 miesięcy; Współczynnik ryzyka = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P < 0,001 Według niezależnego przeglądu danych (VEG105192), w grupie pacjentów, którzy zareagowali na leczenie, mediana czasu do uzyskania odpowiedzi terapeutycznej wynosiła 11,9 tygodni, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 58,7 tygodni. Mediany przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS ) w zawartej w protokole końcowej analizie przeżycia wynosiły 22,9 miesięcy i 20,5 miesięcy [Współczynnik ryzyka = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] odpowiednio u pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej pazopanib i placebo. Wyniki OS mogły być potencjalnie błędne, ponieważ 54% pacjentów z grupy placebo otrzymywało także pazopanib w części uzupełniającej badania, po stwierdzeniu progresji choroby.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Sześćdziesiąt sześć procent pacjentów z grupy placebo otrzymało leczenie po zakończeniu badania w porównaniu do 30% pacjentów przyjmujących pazopanib. Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem ogólnej jakości życia mierzonej według kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D. Według niezależnego przeglądu danych, w badaniu fazy 2 obejmującym 225 pacjentów z miejscowym nawrotem raka jasnokomórkowego nerki lub z przerzutową postacią tego nowotworu, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi terapeutycznych wynosił 35%, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 68 tygodni. Mediana PFS wynosiła 11,9 miesięcy. Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność leczenia i jakość życia w trakcie leczenia pazopanibem porównywano do sunitynibu w randomizowanym, otwartym badaniu III fazy typu non-inferiority przeprowadzonym metodą prób równoległych (VEG108844).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu VEG108844 pacjentów (N=1110) z miejscowo zaawansowanym RCC i (lub) RCC z przerzutami, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia ogólnoustrojowego, randomizowano do grupy otrzymującej nieprzerwanie pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę lub sunitynib w dawce 50 mg raz na dobę w cyklach 6-tygodniowych obejmujących 4 tygodnie leczenia, po których następowała 2 tygodniowa przerwa. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena i porównanie PFS u pacjentów leczonych pazopanibem i u pacjentów leczonych sunitynibem. Charakterystyka demograficzna była podobna w obydwu grupach badania. Charakterystyka choroby w momencie diagnozy i na etapie kwalifikacji była zrównoważona w obydwu grupach badania, przy czym większość pacjentów miała histologicznie rozpoznanego raka jasnokomórkowego i chorobę w IV stopniu zaawansowania.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu VEG108844 osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy PFS oraz wykazano, że pazopanib nie jest gorszy od sunitynibu, ponieważ górna granica 95% przedziału ufności dla współczynnika ryzyka była mniejsza niż określony w protokole badania marginesu równoważności wynoszący 1,25. Ogólne wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Ogólne wyniki oceny skuteczności (VEG108844)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Pazopanib N = 557 Sunitynib N = 553 HR (95% CI)
PFS
Ogólny
Mediana (miesiące) 8,4 9,5 1,047
(95% CI) (8,3; 10,9) (8,3; 11,0) (0,898; 1,220)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące) 28,3 29,1 0,915a
(95% CI) (26,0; 35,5) (25,4; 33,1) (0,786; 1,065)
HR = Współczynnik ryzyka; PFS = przeżycie bez progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 4 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby według niezależnej oceny całej populacji (VEG108844)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach przeprowadzono dla 20 czynników demograficznych i prognostycznych. 95% przedziały ufności dla wszystkich podgrup zawierają współczynnik ryzyka równy 1. W trzech najmniejszych z 20 podgrup estymacja punktowa współczynnika ryzyka była większa niż 1,25, tj. u pacjentów bez wcześniejszej nefrektomii (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), wyjściowym LDH > 1,5 x GGN (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i niekorzystnym rokowaniem według kryteriów MSKCC (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937; 2,313)). Mięsaki tkanek miękkich (STS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w STS oceniano w głównym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu III fazy (VEG110727). W sumie 369 pacjentów z zaawansowanym STS randomizowano albo do grupy otrzymujących pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę albo do grupy placebo.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Co istotne, tylko pacjenci z określonymi podtypami histologicznymi STS mogli wziąć udział w badaniu, dlatego skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu można uznać za potwierdzone tylko dla tych podgrup STS, a leczenie pazopanibem powinno być ograniczone do tych podtypów STS. Następujące typy nowotworów spełniały kryteria włączenia: Fibroblastyczne (włókniakomięsaki dorosłych (ang. adult fibrosarcoma ), włókniakomięsak śluzowaty (ang. myxofibrosarcoma ), stwardniały nabłonkowaty włókniakomięsak (ang. sclerosing epithelioid fibrosarcoma ), złośliwy ograniczony włóknisty guz (ang. malignant solitary fibrous tumours ), guzy nazywane również włókniakohistiocytarnymi (pleomorficzny włókniakomięsak histiocytarny (ang. pleomorphic malignant fibrous histiocytoma [MFH]), postać olbrzymiokomórkowa MFH, postać zapalna MFH), mięśniakomięsak gładkokomórkowy, złośliwe kłębczaki (ang.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
malignant glomus tumours ), wywodzące się z mięśni szkieletowych (pleomorficzny i pęcherzykowy mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy), naczyniowe (nabłonkowaty śródbłoniak (ang. epithelioid hemangioendothelioma ), mięsak naczyniowy), guzy o niepewnej histogenezie (mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma ), mięsak nabłonkowaty (ang. epithelioid sarcoma ), mięsak pęcherzykowy tkanek miękkich (ang. alveolar soft part sarcoma ), mięsak z jasnych komórek (ang. clear cel sarcoma ), desmoplastyczny guz z małych okrągłych komórek (ang. desmoplastic small round cel tumor ), pozanerkowy guz rabdoidalny (ang. extra-renal rhabdoid tumor ), złośliwy guz mezenchymalny (ang. malignant mesenchymoma ), nowotwór z okołonaczyniowym nabłonkowatym różnicowaniem komórek (PEComa), mięsak błony wewnętrznej (ang. intimal sarcoma )), złośliwe obwodowe guzy osłonek nerwowych (ang. malignant peripheral nerve sheath tumours ), niezróżnicowane mięsaki tkanek miękkich, których nie można sklasyfikować (ang.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
not otherwisespecified , NOS) oraz inne typy mięsaków (niewymienione jako niespełniające kryteria włączenia). Następujące typu nowotworów nie spełniały kryteriów włączenia: Tłuszczakomięsaki (wszystkie podtypy), wszystkie mięśniakomięsaki prążkowanokomórkowe inne niż pleomorficzne i pęcherzykowe, chrzęstniakomięsaki, mięsaki kościopochodne, mięsaki Ewinga / prymitywne guzy neuroektodermalne (PNET), GIST, włókniakomięsaki guzowate skóry (ang. dermatofibromatosis sarcoma protuberans ), zapalne guzy miofibroblastyczne (ang. inflammatory myofibroblastic sarcoma ), złośliwe międzybłoniaki (ang. malignant mesothelioma ), mieszane guzy mezodermalne trzonu macicy (ang. mixed mesodermal tumours of the uterus ). Pacjenci z tłuszczakomięsakami zostali wyłączeni z głównego badania III fazy, ponieważ we wstępnym badaniu II fazy (VEG20002), skuteczność pazopanibu (PFS w 12 tygodniu) nie osiągnęła wskaźnika wymaganego do kontynuowania badań.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Innymi kluczowymi kryteriami włączenia do badania VEG110727 były: histologicznie udokumentowany złośliwy mięsak tkanek miękkich w stopniu złośliwości histologicznej średnim lub wysokim i progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zastosowaniu chemioterapii w chorobie przerzutowej lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy po zastosowaniu leczenia (neo)adjuwantowego. Dziewięćdziesiąt osiem procent (98%) pacjentów otrzymało wcześniej doksorubicynę, 70% ifosfamid, a 65% pacjentów otrzymało co najmniej trzy chemioterapeutyki lub więcej przed włączeniem do badania. Pacjenci zostali pogrupowani według wyjściowych wskaźników skali sprawności WHO (ang. WHO performance status , WHO PS) (0 lub 1) oraz liczby otrzymanych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w chorobie zaawansowanej (0 lub 1 vs 2+). W każdej grupie badanej był nieznacznie większy odsetek pacjentów z 2+ linii otrzymanych wcześniej chemioterapii w chorobie zaawansowanej (odpowiednio 58% i 55% w grupie placebo i pazopanibu) w porównaniu do 0 lub 1 linii otrzymanej wcześniej terapii ogólnoustrojowej (odpowiednio 42% i 45% w grupie placebo i pazopanibu).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana trwania obserwacji pacjentów (definiowana jako okres od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) była podobna w obu grupach badania (9,36 miesiąca dla placebo [zakres 0,69 do 23,0 miesięcy] oraz 10,04 miesiąca dla pazopanibu [zakres 0,2 do 24,3 miesiąca]. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS oceniany przez niezależną analizę radiologiczną), a do drugorzędowych punktów końcowych należały przeżycie całkowite (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi. Tabela 6 Ogólne wyniki oceny skuteczności w STS według niezależnej oceny (VEG110727)

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe /populacja badana Pazopanib Placebo HR (95% CI) Wartość P(dwustronna)
PFS
Ogólna ITT N = 246 N = 123
Mediana (tygodnie) 20,0 7,0 0,35 (0,26, 0,48) < 0,001
Mięśniakomięsak gładkokomórkowy N = 109 N = 49
Mediana (tygodnie) 20,1 8,1 0,37 (0,23, 0,60) < 0,001
Podgrupa mięsaków maziówkowych N = 25 N = 13
Mediana (tygodnie) 17,9 4,1 0,43 (0,19, 0,98) 0,005
Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61
Mediana (tygodnie) 20,1 4,3 0,39 (0,25, 0,60) < 0,001
OS N = 246 N = 123
Ogólna ITT

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (miesiące) 12,6 10,7 0,87 (0,67,1,12) 0,256
Mięśniakomięsak gładkokomórkowy* N = 109 N = 49
Mediana (miesiące) 16,7 14,1 0,84 (0,56, 1,26 0,363
Podgrupa mięsaków maziówkowych* N = 25 N = 13
Mediana (miesiące) 8,7 21,6 1,62 (0,79, 3,33) 0,115
*Podgrupa „Inne STS” N = 112 N = 61
Mediana (miesiące) 10,3 9,5 0,84 (0,59, 1,21) 0,325
Wskaźnik odpowiedzi 0 (0,0, 3,0)
(CR+PR)
% (95% CI) 4 (2,3, 7,9)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (tygodnie) (95% 38,9 (16,7, 40,0)
CI)
HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite* Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsakgładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokie przedziały ufności

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ocenie badaczy stwierdzono podobne wydłużenie PFS w grupie pazopanibu w porównaniu do placebo (w całej populacji zgodnej z zamiarem leczenia współczynnik ryzyka wynosił: 0,39; 95% CI, 0,30 to 0,52, p < 0,001). Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia bez progresji choroby w STS według niezależnej oceny dla populacji całkowitej (VEG110727)
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w OS pomiędzy dwoma grupami badania w końcowej analizie OS wykonanej po wystąpieniu 76% zdarzeń (280/369) (HR 0,87, 95% CI 0,67, 1,12 p=0,256). Dzieci i młodzież Badanie I fazy (ADVL0815) z pazopanibem przeprowadzono u 44 dzieci i młodzieży z różnymi nawrotowymi lub opornymi na leczenie guzami litymi. Głównym celem było określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD), profilu bezpieczeństwa i właściwości farmakokinetycznych pazopanibu. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w tym badaniu wyniosła 3 miesiące (1-23 miesiące). Badanie II fazy (PZP034X2203) z pazopanibem przeprowadzono z udziałem 57 dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym (N=12), mięsakiem tkanek miękkich innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy (N=11), mięsakiem Ewinga/pPNET (N=10), mięsakiem kościopochodnym (N=10), nerwiakiem zarodkowym (N=8) i wątrobiakiem zarodkowym (N=6).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie to było badaniem otwartym z zastosowaniem jednego leku, bez grupy kontrolnej w celu określenia terapeutycznego działania pazopanibu u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do <18 lat. Pazopanib podawano codziennie w postaci tabletek w dawce 450 mg/m 2 pc./dawkę lub w postaci zawiesiny doustnej w dawce 225 mg/m 2 pc./dawkę. Maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosiła 800 mg w przypadku tabletek i 400 mg w przypadku zawiesiny doustnej. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek wyniosła 1,8 miesiąca (1 dzień-29 miesięcy). Wyniki tego badania nie wykazały żadnej znaczącej aktywności przeciwnowotworowej w badanej populacji dzieci i młodzieży. Z tego względu pazopanib nie jest zalecany do leczenia tych guzów w populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego pazopanib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i raka miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka płodowego, nefroblastomatozy, mięsaka z komórek jasnych, mezoblastycznego nerczaka wrodzonego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerek) (patrz punkt 4.2 – informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) wynoszące około 19 ± 13 μg/ml uzyskano po medianie 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h) a wartość AUC 0-∞ wynosiła około 650 ± 500 μg.godz./ml. Codzienne stosowanie powoduje zwiększenie AUC 0-T od 1,23 do 4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C max po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na pazopanib zwiększa się po podaniu z pokarmem. Podawanie pazopanibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu lub małej zawartości tłuszczu powoduje około dwukrotne zwiększenie AUC i C max . Dlatego należy go podawać co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie pazopanibu w dawce 400 mg w postaci rozkruszonej tabletki spowodowało zwiększenie AUC (0-72) o 46% i C max około dwukrotnie, a także skrócenie t max o około 2 godziny w porównaniu z podaniem całej tabletki. Wyniki te wskazują na to, że dostępność biologiczna i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu doustnym zwiększają się po podaniu rozkruszonej tabletki w porównaniu do podania całej tabletki (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie pazopanibu z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vivo było większe niż 99%, nie stwierdzono zależności od stężenia w zakresie od 10 do 100 µg/ml. Z badań in vitro wynika, że pazopanib jest substratem P-gp i BCRP. Metabolizm Z badań in vitro wynika, że metabolizm pazopanibu zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8. Cztery podstawowe metabolity pazopanibu odpowiadają jedynie za 6% ekspozycji w osoczu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jeden z tych metabolitów hamuje proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej z podobną siłą działania do pazopanibu, inne są od 10 do 20 razy mniej aktywne. Dlatego aktywność pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na pazopanib w postaci niezmienionej. Eliminacja Pazopanib jest wydalany powoli. Średni okres półtrwania wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Eliminacja następuje przede wszystkim z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie < 4% podanej dawki. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Wyniki badań wskazują, że mniej niż 4% dawki pazopanibu podanego doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Wyniki badań z użyciem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego (dane dotyczące osób z początkowymi wartościami CLCR w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min) wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie powinny wywierać istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak doświadczenia klinicznego ze stosowaniem pazopanibu w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne Mediany C max i AUC (0-24) pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są podobne do mediany u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby zalecana dawka pazopanibu to 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Umiarkowane U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (ang. maximally tolerated dose, MTD) to 200 mg raz na dobę. Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu pazopanibu w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio około 44% i 39% median wartości po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę pacjentom z prawidłową czynnością wątroby (patrz Tabela 7). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pazopanibu wskazują na konieczność zmniejszenia dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciężkie Mediany wartości C max i AUC (0-24) w stanie stacjonarnym po podaniu pazopanibu w dawce 200 mg raz na dobę pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosiły odpowiednio około 18% i 15% median wartości po podaniu pazopanibu w dawce 800 mg raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W związku ze zmniejszoną ekspozycją oraz ograniczoną rezerwą czynnościową wątroby stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej > 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) (patrz punkt 4.2). Tabela 7 Mediany parametrów farmakokinetycznych pazopanibu w stanie stacjonarnym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa pacjentów Badana dawka Cmax (µg/ml) AUC (0-24)(µg x godz./ml) Zalecana dawka
Prawidłowa 800 mg 52,0 888,2 800 mg
czynność wątroby raz na dobę (17,1-85,7) (345,5-1482) raz na dobę
Łagodnezaburzenia czynności wątroby 800 mg raz na dobę 33,5(11,3-104,2) 774,2(214,7-2034,4) 800 mg raz na dobę
Umiarkowanezaburzenia czynności wątroby 200 mg raz na dobę 22,2(4,2-32,9) 256,8(65,7-487,7) 200 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby 200 mg raz na dobę 9,4(2,4-24,3) 130,6(46,9-473,2) Niezalecana

CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m 2 pc. (w postaci zawiesiny doustnej) dzieciom i młodzieży parametry farmakokinetyczne (C max , T max i AUC) były podobne do parametrów farmakokinetycznych zgłaszanych wcześniej u dorosłych pacjentów leczonych pazopanibem w dawce 800 mg. Wyniki wskazywały na brak znacznej różnicy w klirensie pazopanibu między dziećmi a osobami dorosłymi, po uwzględnieniu powierzchni ciała pacjentów.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne parametry bezpieczeństwa pazopanibu oceniano w badaniach na myszach, szczurach, królikach i małpach. W prowadzonych na gryzoniach badaniach obejmujących podawanie wielokrotnych dawek, działania na różne tkanki (kości, zęby, łożyska pazurów, narządy rozrodcze, tkanki hematologiczne, nerki i trzustkę) okazały się związane z farmakologią hamowania VEGFR i (lub) zakłócaniem szlaków sygnalizacji za pośrednictwem VEGF, przy czym większość działań wystąpiła po uzyskaniu stężeń w osoczu zapewniających ekspozycję mniejszą od uzyskiwanej w warunkach klinicznych. Inne zaobserwowane działania to: zmniejszenie masy ciała, biegunka i (lub) objawy chorobowe, które były albo wtórne w stosunku do miejscowych zaburzeń układu przewodu pokarmowego spowodowanych znaczną miejscową ekspozycją na produkt leczniczy w obrębie błony śluzowej (małpy), albo działaniem farmakologicznym (gryzonie).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Proliferacyjne zmiany w wątrobie (ogniska eozynofilii i gruczolaki) obserwowano u samic myszy po podaniu dawek powodujących 2,5 razy większą ekspozycję niż ekspozycja u ludzi, ocenianą na podstawie wartości AUC. W badaniach toksyczności u młodych osobników, karmionych mlekiem matki szczurom, którym podawano lek od 9 do 14 dnia po narodzinach, pazopanib spowodował zgony i nieprawidłowy wzrost lub rozwój nerek, płuc, wątroby i serca, dawki wynosiły 0,1 krotności ekspozycji klinicznej u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC. Gdy szczurom niekarmionym mlekiem matki podawano lek od 21. do 62. dnia po narodzinach, wyniki badań toksykologicznych były podobne do tych uzyskanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji. U ludzi, w porównaniu do dorosłych pacjentów, u dzieci i młodzieży występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów, ponieważ zmiany obejmujące zahamowanie wzrostu (skrócenie kończyn), łamliwość kości i wpływ na przebudowę zębów, zaobserwowano u młodych szczurów po stosowaniu dawek ≥ 10 mg/kg/mc.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Na dobę (co odpowiada około 0,1-0,2-krotności klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (patrz punkt 4.4). Wpływ na rozrodczość i płodność oraz działania teratogenne Wykazano, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny, gdy podaje się go szczurom i królikom w dawkach powodujących ekspozycję ponad 300 razy mniejszą niż ekspozycja u ludzi (na podstawie wartości AUC). Do stwierdzanych działań należały: zmniejszenie płodności u samic, zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych, wczesne resorpcje, obumieranie zarodków, zmniejszenie masy ciała płodu i wady rozwojowe układu krążenia. U gryzoni zaobserwowano również zmniejszenie liczby ciałek żółtych, zwiększenie liczby torbieli i zanik jajników. W badaniu dotyczącym wpływu leku na płodność samców szczura, nie stwierdzono, aby wywierał on działanie na krycie lub płodność, jednak stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników, ruchomości plemników oraz stężenia plemników w najądrzach i jądrach po podaniu dawek powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka na podstawie o wartości AUC.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Genotoksyczność Pazopanib nie powodował uszkodzeń materiału genetycznego w badaniach genotoksyczności (w teście Amesa, w teście aberracji chromosomalnych ludzkich limfocytów obwodowych i w teście mikrojądrowym in vivo u szczura). Syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, który występuje również w małych ilościach w końcowej substancji czynnej, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy i w teście mikrojądrowym in vivo u myszy. Rakotwórczość W dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczego wpływu pazopanibu zaobserwowano zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy i gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów. Ze względu na właściwą dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uważa się, że nie powodują one zwiększonego ryzyka rakotwórczości u pacjentów przyjmujących pazopanib.
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Żelaza tlenek czerwony (E172) Polisorbat 80 Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pazopanib Glenmark, 200 mg, tabletki powlekane Blistry przezroczyste z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30, 90 tabletek powlekanych, opakowanie zbiorcze 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 tabletek).
CHPL leku Pazopanib Glenmark, tabletki powlekane, 400 mg
Dane farmaceutyczne
Blistry przezroczyste perforowane jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30×1, 90×1 tabletka powlekana, opakowanie zbiorcze 90×1 tabletka powlekana (3 opakowania po 30×1 tabletka). Pazopanib Glenmark, 400 mg, tabletki powlekane Blistry przezroczyste z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30, 60 tabletek powlekanych, opakowanie zbiorcze 60 tabletek powlekanych (2 opakowania po 30 tabletek). Blistry przezroczyste perforowane jednodawkowe z folii Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym 30×1, 60×1 tabletka powlekana, opakowanie zbiorcze 60×1 tabletka powlekana (2 opakowania po 30×1 tabletka). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość 6,3 1,2 0,4
Małopłytkowość 1,6 0,1 0
Policytemiac 1,5 0,1 0
Niezbyt często Neutropenia 0,3 0,1 0
Leukopenia 0,4 0 0
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycyc 24,6 0,3 0
Często Nadczynność tarczycyc 1,6 0,1 0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu 39,0 3,6 0,3
Często Odwodnienie 6,7 3,1 0,3
Hiperkaliemia 2,7 1,2 0,1
Hiperkalcemia 2,2 0,1 0,3
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy 16,2 0,7 0
Zaburzenia smaku 11,5 0 0
Często Zawroty głowy 9,1 0,6 0
Niezbyt często Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie 0,3 0,1 0
Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne 3,1 0 0
Zaburzenia serca Często Epizody niewydolności sercac, d, f 1,8 0,3 0,7
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętniczeg 51,2 22,0 1,0
Krwotokc, d, h 25,7 3,0 1,0
Często Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i 2,8 0,9 1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j 2,8 1,2 1,3
Częstość nieznana Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd – – –
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Dusznośćd 17,1 3,6 0,6
Kaszel 20,4 0,6 0
Dysfonia 32,7 0 0,1
Często Ból jamy ustnej i gardła 7,4 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 55,4 10,1 0,1
Wymioty 23,7 2,7 0,1
Nudności 33,0 2,2 0,1
Ból brzucha 14,7 2,5 0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaparcia 20,2 1,0 0
Zapalenie jamy ustnej 15,5 1,8 0
Dyspepsja 11,2 0,1 0
Często Ból w nadbrzuszu 9,4 0,9 0
Wzdęcie 4,5 0 0
Guzki krwawnicze 3,3 0 0
Ból języka 2,8 0 0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k 1,9 0,9 0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia 1,3 0,1 0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon 1,0 0,6 0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) 32,1 7,6 0
Wysypka 14,3 0,1 0
Suchość skóry 10,1 0,1 0
Często Świąd 6,0 0 0
Rumień 3,7 0 0
Łysienie 5,7 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból stawów 17,7 1,9 0,3
Ból w kończynie 14,1 1,0 0,3
Często Ból mięśni 8,2 0,6 0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Białkomoczl 21,1 4,8 0,1
Często Niewydolność nerekm 1,6 0,9 0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 45,1 10,6 0,3
Asteniad 13,8 2,8 0,3
Zapalenie błon śluzowych 13,7 1,0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 32,7 4,9 0
Często Zwiększenie stężenia lipazy 3,7 0,7 0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej 6,5 1,2 0
Zwiększenie stężenia amylazy 3,4 0,6 0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej 6,1 1,0 0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej 4,8 0,3 0
Zwiększenie stężeniakreatyniny 5,7 0,4 0
Zwiększenie stężenia TSH 7,9 0 0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja aksytynib sorafenib HR (95% CI) wartość p
Całkowita ITT N = 361 N = 362
PFS a,b mediana, miesiące 6,8 (6,4, 8,3) 4,7 (4,6, 6,3) 0,67 (0,56, 0,81) <0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 20,1 (16,7, 23,4) 19,2 (17,5, 22,3) 0,97 (0,80, 1,17) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 19,4 (15,4, 23,9) 9,4 (6,6, 12,9) 2,06f (1,41, 3,00) 0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem N = 194 N = 195
PFS a,b mediana, miesiące 4,8 (4,5, 6,4) 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (0,58, 0,94) 0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 15,2 (12,8, 18,3) 16,5 (13,7, 19,2) 1,00 (0,78, 1,27) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 11,3 (7,2, 16,7) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48f (0,79, 2,75) NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną N = 126 N = 125
PFS a,b mediana, miesiące 12,1 (10,1, 13,9) 6,5 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) <0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 32,5 (24,5, 41,5) 13,6 (8,1, 20,9) 2,39f (1,43-3,99) 0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Wyniki badania czynności wątroby	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od3 x do 8 x GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywnościaminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN	Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli lekarz uzna, że potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wówczas należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątrobyw surowicy co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należyzaprzestać stosowania pazopanibu.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesny zwiększeniemstężenia bilirubiny > 2 x GGN	Należy zaprzestać stosowania pazopanibu.Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Pacjenci z łagodną, pośrednią hiperbilirubinemią, stwierdzonym zespołem Gilberta lub z jego podejrzeniem oraz zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększeniaaktywności AlAT.

Klasa układowo- narządowa	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia(z neutropenią lub bez neutropenii)†	nieznana	nieznana	nieznana
Niezbyt często	Zakażenia dziąseł	1 (< 1%)	0	0
Zakaźne zapalenie okrężnicy	1 (< 1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Niezbyt często	Ból nowotworowy	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość	80 (7%)	10 (< 1%)	5 (< 1%)
Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (< 1%)
Leukopenia	63 (5%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Policytemia	6 (0,03%)	1	0
Rzadko	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) †	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz ne	Często	Niedoczynność tarczycy	83 (7%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknieniae	317 (28%)	14 (1%)	0
Często	Hipofosfatemia	21 (2%)	7 (< 1%)	0
Odwodnienie	16 (1%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	10 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpadu guza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	30 (3%)	0	0

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzeniasmakuc	254 (22%)	1 (< 1%)	0
Bóle głowy	122 (11%)	11 (< 1%)	0
Często	Zawroty głowy	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Letarg	30 (3%)	3 (< 1%)	0
Parestezje	20 (2%)	2 (< 1%)	0
Obwodowa neuropatiaczuciowa	17 (1%)	0	0
Niezbyt często	Niedoczulica	8 (< 1%)	0	0
Przemijający atak niedokrwienny	7 (< 1%)	4 (< 1%)	0
Senność	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zdarzenianaczyniowo- mózgowe	2 (< 1%)	1 (< 1%)	1 (< 1%)
Zawał mózgu	2 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Rzadko	Odwracalna tylna encefalopatia / zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźnewidzenie	19 (2%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Odwarstwienie siatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przedarciesiatkówki †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Odbarwienie rzęs	4 (< 1%)	0	0
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Bradykardia	6 (< 1%)	0	0
Zawał mięśnia sercowego	5 (< 1%)	1 (< 1%)	4 (< 1%)
Zaburzenia czynności sercaf	4 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Często	Niedokrwienie mięśnia sercowego	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0

Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	473 (41%)	115 (10%)	1 (< 1%)
Często	Uderzenia gorąca	16 (1%)	0	0
Żylne powikłaniazakrzepowo- zatoroweg	13 (1%)	6 (< 1%)	7 (< 1%)
Rumieniec	12 (1%)	0	0
Niezbyt często	Przełom nadciśnieniowy	6 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Krwotok	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Tętniaki rozwarstwienie tętnicy†	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie znosa	50 (4%)	1 (< 1%)	0
Chrypka	48 (4%)	0	0
Duszność	42 (4%)	8 (< 1%)	1 (< 1%)
Krwioplucie	15 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Wyciek wodnisty z nosa	8 (< 1%)	0	0
Krwotok z płuc	2 (< 1%)	0	0
Odma opłucnowa	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowa choroba płuc /zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	614 (53%)	65 (6%)	2 (< 1%)
Nudności	386 (34%)	14 (1%)	0
Wymioty	225 (20%)	18 (2%)	1 (< 1%)
Ból brzuchaa	139 (12%)	15 (1%)	0
Często	Zapalenie błony śluzowej jamyustnej	96 (8%)	4 (< 1%)	0
Objawy dyspepsji	83 (7%)	2 (< 1%)	0
Wiatry	43 (4%)	0	0
Wzdęcie brzucha	36 (3%)	2 (< 1%)	0
Owrzodzenie jamy ustnej	28 (2%)	3 (< 1%)	0
Suchość w jamie ustnej	27 (2%)	0	0
Niezbyt często	Zapalenie trzustki	8 (< 1%)	4 (< 1%)	0
Krwotok z odbytnicy	8 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Obecność świeżej krwi w kale	6 (< 1%)	0	0
Krwotok z przewodu pokarmowego	4 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Smoliste stolce	4 (< 1%)	1(< 1%)	0
Przyspieszona perystaltyka	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z odbytu	2 (< 1%)	0	0
Perforacja jelita grubego	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Krwotok z jamy ustnej	2 (< 1%)	0	0
Krwotok z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Przetoka jelitowo-skórna	1 (< 1%)	0	0
Krwawe wymioty	1 (< 1%)	0	0
Krwawienie zguzków krwawniczych	1 (< 1%)	0	0
Perforacja jelita krętego	1 (< 1%)	0	1 (<1%)
Krwotok z przełyku	1 (< 1%)	0	0
Krwotok zaotrzewnowy	1 (< 1%)	0	0

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemi a	38 (3%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Zaburzenia czynności wątroby	29 (3%)	13 (1%)	2 (< 1%)
Hepatotoksycznoś ć	18 (2%)	11 (< 1%)	2 (< 1%)
Niezbyt często	Żółtaczka	3 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Polekowe uszkodzenie wątroby	2 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Niewydolność wątroby†	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Zmiana koloru włosów	404 (35%)	1 (< 1%)	0
Zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej	206 (18%)	39 (3%)	0
Łysienie	130 (11%)	0	0
Wysypka	129 (11%)	7 (< 1%)	0
Często	Hipopigmentacja skóry	52 (5%)	0	0
Suchość skóry	50 (4%)	0	0
Świąd	29 (3%)	0	0
Rumień	25 (2%)	0	0
Depigmentacja skóry	20 (2%)	0	0
Nadmierna potliwość	17 (1%)	0	0
Zaburzenia paznokci	11 (< 1%)	0	0
Złuszczanie skóry	10 (< 1%)	0	0
Reakcjenadwrażliwości na światło	7 (< 1%)	0	0
Wysypka rumieniowa	6 (< 1%)	0	0
Niezbyt często	Zaburzenia skóry	5 (< 1%)	0	0
Wysypka plamkowa	4 (< 1%)	0	0
Wysypka z towarzyszącymświądem	3 (< 1%)	0	0
Wysypka pęcherzykowa	3 (< 1%)	0	0
Świąd uogólniony	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Wysypka uogólniona	2 (< 1%)	0	0
Wysypka grudkowa	2 (< 1%)	0	0
Rumień podeszwowy	1 (< 1%)	0	0
Owrzodzenie skóry†	nieznana	nieznana	nieznana

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Bóle stawów	48 (4%)	8 (< 1%)	0
Bóle mięśniowe	35 (3%)	2 (< 1%)	0
Kurcze mięśniowe	25 (2%)	0	0
Niezbyt często	Ból mięśniowo- szkieletowy	9 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Białkomocz	135 (12%)	32 (3%)	0
Niezbyt często	Krwawienie z dróg moczowych	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Obfitekrwawienia miesięczne	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z pochwy	3 (< 1%)	0	0
Krwotok maciczny	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczuciezmęczenia	415 (36%)	65 (6%)	1 (< 1%)
Często	Zapalenie błon śluzowych	86 (7%)	5 (< 1%)	0
Osłabienie	82 (7%)	20 (2%)	1 (< 1%)
Obrzękib	72 (6%)	1 (< 1%)	0
Ból w klatce piersiowej	18 (2%)	2 (< 1%)	0
Dreszcze	4 (< 1%)	0	0
Niezbyt często	Zaburzenia błon śluzowych	1 (< 1%)	0	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej	211 (18%)	51 (4%)	10 (< 1%)
Często	Zmniejszenie masy ciała	96 (8%)	7 (< 1%)	0
Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi	61 (5%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi	55 (5%)	3 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywności lipazy	51 (4%)	21 (2%)	7 (< 1%)
Zmniejszenieliczby krwinek białych we krwid	51 (4%)	3 (< 1%)	0
Zwiększenie stężeniatyreotropiny we krwi	36 (3%)	0	0

		Zwiększenie aktywnościamylazy we krwi	35 (3%)	7 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy	31 (3%)	9 (< 1%)	4 (< 1%)
Zwiększenieciśnienia tętniczego	15 (1%)	2 (< 1%)	0
Zwiększenie stężenia mocznika we krwi	12 (1%)	1 (< 1%)	0
Nieprawidłowe wyniki badań czynnościwątroby	12 (1%)	6 (< 1%)	1 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych	11 (< 1%)	4 (< 1%)	3 (< 1%)
Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi	7 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	7 (< 1%)	2 (< 1%)	0
Zwiększenie aktywnościaminotransferaz	7 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Nieprawidłowe wyniki badańczynności tarczycy	3 (< 1%)	0	0
Zwiększenie rozkurczowegociśnienia tętniczego	2 (< 1%)	0	0
Zwiększenie skurczowegociśnienia tętniczego	1 (< 1%)	0	0

Klasa układowo- narządowa	Częstość występowania(wszystkie stopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopnin (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Często	Zakażenia dziąseł	4 (1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Bardzo często	Ból nowotworowy	121 (32%)	32 (8%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia	106 (44%)	3 (1%)	0
Małopłytkowość	86 (36%)	7 (3%)	2 (< 1%)
Neutropenia	79 (33%)	10 (4%)	0
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespółhemolityczno- mocznicowy) †	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Niedoczynność tarczycy	18 (5%)	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknienia	108 (28%)	12 (3%)	0
Hipoalbuminemiaf	81 (34%)	2 (< 1%)	0
Często	Odwodnienie	4 (1%)	2 (1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	1 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpadu guza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	5 (1%)	1 (< 1%)	0

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smaku	79 (21%)	0	0
Bóle głowy	54 (14%)	2 (< 1%)	0
Często	Obwodowa neuropatiaczuciowa	30 (8%)	1 (< 1%)	0
Zawroty głowy	15 (4%)	0	0
Niezbyt często	Senność	3 (< 1%)	0	0
Parestezje	1 (< 1%)	0	0
Zawał mózgu	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźnewidzenie	15 (4%)	0	0
Zaburzenia serca	Często	Zaburzenia czynności sercag	21 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Zaburzenia czynności lewej komory	13 (3%)	3 (< 1%)	0
Bradykardia	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego	1 (< 1%)	0	0
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze	152 (40%)	26 (7%)	0
Często	Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowed	13 (3%)	4 (1%)	5 (1%)
Uderzenia gorąca	12 (3%)	0	0
Rumieniec	4 (1%)	0	0
Niezbyt często	Krwotok	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Rzadko	Tetniaki rozwarstwienie tętnicy	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie z nosa	22 (6%)	0	0
Chrypka	20 (5%)	0	0
Duszność	14 (4%)	3 (< 1%)	0
Kaszel	12 (3%)	0	0
Odma opłucnowa	7 (2%)	2 (< 1%)	1 (< 1%)
Czkawka	4 (1%)	0	0
Krwotok z płuc	4 (1%)	1 (< 1%)	0
Niezbyt często	Ból części ustnej gardła	3 (< 1%)	0	0
Krwotok z oskrzeli	2 (< 1%)	0	0
Wyciek wodnisty z nosa	1 (< 1%)	0	0
Krwioplucie	1 (< 1%)	0	0
Rzadko	Śródmiąższowachoroba płuc / zapalenie płuc†	nieznana	nieznana	nieznana

Badania diagnostyczneh	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	86 (23%)	5 (1%)	0
Często	Nieprawidłowe wyniki badania ucha, oka, gardłae	29 (8%)	4 (1%)	0
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	8 (2%)	4 (1%)	2 (< 1%)
Nieprawidłowe stężenie cholesterolu wekrwi	6 (2%)	0	0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej	5 (1%)	2 (< 1%)	2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferaz y	4 (1%)	0	3 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	2 (< 1%)	0	0
Aminotransferaza asparaginianowa	2 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Aminotransferaza alaninowa	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane wyłącznie w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowiło zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych. g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowości stwierdzonew badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

Punkty końcowe/badana populacja	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P (jednostronna)
PFS
Ogólna* ITT	N = 290	N = 145
Mediana (miesiące)	9,2	4,2	0,46 (0,34, 0,62)	<0,0000001
Wskaźnik odpowiedzi	N = 290	N = 145
% (95% CI)	30 (25,1; 35,6)	3 (0,5; 6,4)	–	<0,001
HR = współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby. * – populacja osób wcześniej nieleczonych i poddanych wcześniej leczeniu cytokinami.

Punkt końcowy	Pazopanib N = 557	Sunitynib N = 553	HR (95% CI)
PFS
Ogólny
Mediana (miesiące)	8,4	9,5	1,047
(95% CI)	(8,3; 10,9)	(8,3; 11,0)	(0,898; 1,220)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące)	28,3	29,1	0,915a
(95% CI)	(26,0; 35,5)	(25,4; 33,1)	(0,786; 1,065)
HR = Współczynnik ryzyka; PFS = przeżycie bez progresji choroby; a wartość P = 0,245 (2-stronna)

Punkty końcowe / populacja badana	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P (dwustronna)
PFS
Ogólna ITT	N = 246	N = 123
Mediana (tygodnie)	20,0	7,0	0,35 (0,26, 0,48)	< 0,001
Mięśniakomięsak	N = 109	N = 49
gładkokomórkowy
Mediana (tygodnie)	20,1	8,1	0,37 (0,23, 0,60)	< 0,001
Podgrupa mięsaków	N = 25	N = 13
maziówkowych
Mediana (tygodnie)	17,9	4,1	0,43 (0,19, 0,98)	0,005
Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (tygodnie)	20,1	4,3	0,39 (0,25, 0,60)	< 0,001
OS
Ogólna ITT	N = 246	N = 123
Mediana (miesiące)	12,6	10,7	0,87 (0,67,1,12)	0,256
Mięśniakomięsak	N = 109	N = 49
gładkokomórkowy*
Mediana (miesiące)	16,7	14,1	0,84 (0,56, 1,26	0,363
Podgrupa mięsaków	N = 25	N = 13
maziówkowych*
Mediana (miesiące)	8,7	21,6	1,62 (0,79, 3,33)	0,115
*Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (miesiące)	10,3	9,5	0,84 (0,59, 1,21)	0,325
Wskaźnik odpowiedzi
(CR+PR)
% (95% CI)	4 (2,3, 7,9)	0 (0,0, 3,0)
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (tygodnie) (95%	38,9 (16,7, 40,0)
CI)
HR = Współczynnik ryzyka; ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = przeżycie bez progresji choroby; CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa; OS = przeżycie całkowite* Przeżycie całkowite w poszczególnych podgrupach histologicznych STS (mięśniakomięsak gładkokomórkowy, mięsak maziówkowy i „inne” STS) należy interpretować ostrożnie z uwagi na małą liczbę pacjentów i szerokimi przedziałami ufności.

Grupa pacjentów	Badana dawka	Cmax (µg/ml)	AUC (0-24)(µg x h/ml)	Zalecana dawka
Prawidłowa czynność wątroby	800 mg raz na dobę	52,0(17,1-85,7)	888,2(345,5-1482)	800 mg raz na dobę
Łagodne zaburzeniaczynności wątroby	800 mg raz na dobę	33,5(11,3-104,2)	774,2(214,7-2034,4)	800 mg raz na dobę
Umiarkowanezaburzenia czynności wątroby	200 mg raz na dobę	22,2(4,2-32,9)	256,8(65,7-487,7)	200 mg raz na dobę
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby	200 mg raz na dobę	9,4(2,4-24,3)	130,6(46,9-473,2)	Nie zalecana

Wyniki badania czynnościwątroby	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych

Grupa układów i narządów	Częstość występowania (wszystkiestopnie)	Działania niepożądane	Wszystkich stopni n (%)	Stopnia 3. n (%)	Stopnia 4. n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenia (zneutropenią lub bez neutropenii)†	nieznana	nieznana	nieznana
Niezbyt często	Zakażenia dziąseł	1 (< 1%)	0	0
Zakaźne zapalenieokrężnicy	1 (< 1%)	0	0
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Niezbyt często	Ból nowotworowy	1 (< 1%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość	80 (7%)	10 (< 1%)	5 (< 1%)
Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (< 1%)
Leukopenia	63 (5%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Policytemia	6 (0,03%)	1	0
Rzadko	Mikroangiopatia zakrzepowa (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy) †	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzeniaendokrynologicz- ne	Często	Niedoczynność tarczycy	83 (7%)	1 (< 1%)	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie łaknieniae	317 (28%)	14 (1%)	0
Często	Hipofosfatemia	21 (2%)	7 (< 1%)	0
Odwodnienie	16 (1%)	5 (< 1%)	0
Niezbyt często	Hipomagnezemia	10 (< 1%)	0	0
Częstość nieznana	Zespół rozpaduguza*	nieznana	nieznana	nieznana
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	30 (3%)	0	0
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zaburzenia smakuc	254 (22%)	1 (< 1%)	0
Bóle głowy	122 (11%)	11 (< 1%)	0
Często	Zawroty głowy	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Letarg	30 (3%)	3 (< 1%)	0
Parestezje	20 (2%)	2 (< 1%)	0
Obwodowa neuropatiaczuciowa	17 (1%)	0	0
Niezbyt często	Niedoczulica	8 (< 1%)	0	0
Przemijający atakniedokrwienny	7 (< 1%)	4 (< 1%)
Senność	3 (< 1%)	1 (< 1%)
Zdarzenia naczyniowo- mózgowe	2 (< 1%)	1 (< 1%)	1 (< 1%)

		aminotransferazy alaninowej
Nieprawidłowe stężenie cholesteroluwe krwi	6 (2%)	0	0
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej	5 (1%)	2 (< 1%)	2 (< 1%)
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	4 (1%)	0	3 (< 1%)
Niezbyt często	Zwiększenie stężeniabilirubiny we krwi	2 (< 1%)	0	0
Aminotransferazaasparaginianowa	2 (< 1%)	0	2 (< 1%)
Aminotransferazaalaninowa	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Zmniejszenie liczbypłytek krwi	1 (< 1%)	0	1 (< 1%)
Wydłużenie odstępu QT welektrokardiogramie	2 (< 1%)	1 (< 1%)	0
†Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i ciężkie działania niepożądane zebrane w trakcie wszystkich badań klinicznych z zastosowaniem pazopanibu).* Działanie niepożądane związane z leczeniem zgłaszane tylko w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych.Połączono następujące pojęcia:a Bóle brzucha, bóle w górnej części brzucha i bóle w dolnej części brzuchab Obrzęki, obrzęki obwodowe, obrzęki powiekc Większość przypadków stanowił zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowejd Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe – w tym zakrzepica żył głębokich, zator tętnicy płucnej i inne postaci zakrzepicye Większość przypadków stanowiły zapalenia błony śluzowej jamy ustnejf Częstość oparta na tablicach wartości laboratoryjnych uzyskanych z VEG110727 (N=240). Objawy te były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.g Zaburzenia czynności serca – w tym zaburzenia czynności lewej komory, niewydolność serca, kardiomiopatia ograniczającah Częstość oparta jest na działaniach niepożądanych zgłoszonych przez badaczy. Nieprawidłowościstwierdzone w badaniach laboratoryjnych były rzadziej zgłaszane przez badaczy jako działania niepożądane niż wynikałoby to z tablic wartości laboratoryjnych.

Punkty końcowe /populacja badana	Pazopanib	Placebo	HR (95% CI)	Wartość P(dwustronna)
PFS
Ogólna ITT	N = 246	N = 123
Mediana (tygodnie)	20,0	7,0	0,35 (0,26, 0,48)	< 0,001
Mięśniakomięsak gładkokomórkowy	N = 109	N = 49
Mediana (tygodnie)	20,1	8,1	0,37 (0,23, 0,60)	< 0,001
Podgrupa mięsaków maziówkowych	N = 25	N = 13
Mediana (tygodnie)	17,9	4,1	0,43 (0,19, 0,98)	0,005
Podgrupa „Inne STS”	N = 112	N = 61
Mediana (tygodnie)	20,1	4,3	0,39 (0,25, 0,60)	< 0,001
OS	N = 246	N = 123
Ogólna ITT

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	–	–	–
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

Pazopanib – stosowanie w ciąży

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w ciąży

Możliwość stosowania pazopanibu w ciąży

Stosowanie pazopanibu podczas karmienia piersią

Wpływ pazopanibu na płodność

Pazopanib – przeciwwskazania i zalecenia w okresie ciąży i karmienia piersią

Pytania i odpowiedzi

Czy pazopanib można stosować w ciąży?

Czy podczas leczenia pazopanibem można karmić piersią?

Jak długo po zakończeniu leczenia pazopanibem trzeba stosować antykoncepcję?

Czy pazopanib wpływa na płodność?

Dlaczego leki przeciwnowotworowe są szczególnie niebezpieczne w ciąży?

Antykoncepcja podczas terapii pazopanibem

Wpływ na płodność – co warto wiedzieć?

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgInterakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Dawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Interakcje

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Votrient, tabletki powlekane, 200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i