Menu

Pasyreotyd – działania niepożądane i skutki uboczne

Pasyreotyd jest substancją stosowaną u pacjentów z chorobą Cushinga i akromegalią. Jego działanie może wiązać się z różnymi działaniami niepożądanymi, które występują z różną częstością w zależności od drogi podania i indywidualnych cech pacjenta. Najczęściej zgłaszane są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i metabolizmu cukru, ale mogą pojawić się także inne objawy, na które warto zwrócić uwagę w trakcie terapii.

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych pasyreotydu

Pasyreotyd jest lekiem należącym do grupy analogów somatostatyny, stosowanym głównie w leczeniu choroby Cushinga i akromegalii. Jak każdy lek, pasyreotyd może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego pacjenta one wystąpią¹². Występowanie działań niepożądanych zależy m.in. od postaci leku (podskórna lub domięśniowa), drogi podania, stosowanej dawki, czasu trwania leczenia, a także od stanu zdrowia pacjenta i obecności innych chorób, takich jak cukrzyca³⁴. Najczęściej obserwowane są zaburzenia gospodarki cukrowej, przewodu pokarmowego oraz objawy w miejscu wstrzyknięcia². Działania niepożądane mogą być łagodne, ale zdarzają się także poważniejsze reakcje wymagające nadzoru medycznego⁵. Stosowanie pasyreotydu powinno zawsze uwzględniać potencjalne ryzyko oraz korzyści płynące z leczenia¹.

Najczęstsze działania niepożądane (bardzo często, ≥1/10)

Biegunka – częsty objaw ze strony przewodu pokarmowego, zwykle łagodny i przemijający⁶⁷.
Nudności – uczucie mdłości, które może towarzyszyć leczeniu, ale najczęściej nie wymaga interwencji⁶⁷.
Bóle w jamie brzusznej – mogą mieć różny charakter i nasilenie, często ustępują samoistnie⁸.
Kamica żółciowa – tworzenie się kamieni w pęcherzyku żółciowym, czasem bez objawów, ale może prowadzić do bólu lub innych powikłań⁷.
Hiperglikemia (wysoki poziom cukru we krwi) – jedno z najważniejszych działań niepożądanych, zwłaszcza u osób z cukrzycą lub predyspozycją do niej⁴³.
Cukrzyca – może pojawić się lub nasilić w trakcie terapii pasyreotydem⁷.
Zmęczenie – uczucie osłabienia, które może pojawiać się u części pacjentów⁹.
Reakcje w miejscu podania – ból, zaczerwienienie, świąd, krwiak lub obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zazwyczaj łagodne i przemijające⁸¹⁰.
Zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej – świadczy o pogorszeniu kontroli poziomu cukru we krwi⁴.

Ważne: wpływ drogi podania na działania niepożądane

Działania niepożądane pasyreotydu mogą różnić się w zależności od drogi podania leku. W przypadku podania domięśniowego, zwłaszcza przy większych dawkach, częściej obserwuje się podwyższenie poziomu cukru we krwi i rozwój cukrzycy. Natomiast po podaniu podskórnym częściej pojawiają się reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Warto pamiętać, że niektóre działania niepożądane, takie jak biegunka czy kamica żółciowa, mogą występować niezależnie od drogi podania, ale ich nasilenie i częstość mogą się różnić²⁵⁶.

Działania niepożądane występujące często (≥1/100 do <1/10)

Bóle głowy – mogą być łagodne lub umiarkowane¹¹.
Zawroty głowy – uczucie wirowania lub braku równowagi¹¹.
Bradykardia zatokowa – zwolnienie rytmu serca, najczęściej bezobjawowe⁹.
Wydłużenie odstępu QT – zmiany w zapisie EKG, mogące wymagać monitorowania⁹.
Niedociśnienie tętnicze – obniżenie ciśnienia krwi, czasem powodujące zawroty głowy lub omdlenia¹¹.
Wymioty oraz bóle w górnej części jamy brzusznej¹².
Zapalenie pęcherzyka żółciowego (w tym ostre zapalenie) oraz cholestaza – mogą powodować ból brzucha i wymagać dalszej diagnostyki⁹.
Łysienie (wypadanie włosów) i świąd skóry⁹.
Ból mięśni i stawów – może utrudniać codzienne funkcjonowanie¹².
Zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2 i zaburzenia tolerancji glukozy⁹.
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaz, gamma-glutamylotransferazy), zwiększona aktywność lipazy i amylazy (enzymy trzustkowe), wydłużony czas protrombinowy – wykrywane w badaniach laboratoryjnych¹³.

Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

Niedokrwistość – obniżony poziom czerwonych krwinek, co może powodować osłabienie¹².

Działania niepożądane o nieznanej częstości

Cukrzycowa kwasica ketonowa – poważne zaburzenie metaboliczne związane z bardzo wysokim poziomem cukru we krwi, wymagające pilnej pomocy medycznej⁹.
Biegunka tłuszczowa i odbarwione stolce – mogą wskazywać na zaburzenia trawienia tłuszczów lub choroby wątroby⁹.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia metabolizmu glukozy

Najczęściej zgłaszanym poważnym działaniem niepożądanym po zastosowaniu pasyreotydu jest podwyższenie poziomu cukru we krwi (hiperglikemia), co może prowadzić do rozwoju cukrzycy. U osób z już istniejącą cukrzycą lub predyspozycją do niej ryzyko to jest większe. Zmiany te zazwyczaj pojawiają się w pierwszym miesiącu leczenia, mogą ulec stabilizacji w kolejnych miesiącach, ale nie zawsze wracają do wartości wyjściowych po zakończeniu terapii⁴³. W rzadkich przypadkach może dojść do rozwoju kwasicy ketonowej, wymagającej natychmiastowej interwencji⁹.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Do częstych działań niepożądanych należą biegunka, nudności, bóle brzucha i wymioty. Zwykle są one łagodne, nie wymagają leczenia i ustępują samoistnie podczas kontynuacji terapii⁸. Zdarzają się również objawy wskazujące na zaburzenia pracy wątroby lub pęcherzyka żółciowego, takie jak kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego czy cholestaza⁹.

Zmiany w badaniach laboratoryjnych

Podczas leczenia pasyreotydem mogą pojawić się nieprawidłowości w wynikach badań krwi, takie jak podwyższone stężenie enzymów wątrobowych i trzustkowych (aminotransferazy, gamma-glutamylotransferaza, lipaza, amylaza), a także zmiany w poziomie hemoglobiny glikowanej i wydłużenie czasu protrombinowego¹³. Zmiany te najczęściej mają łagodny charakter i ustępują po zakończeniu leczenia.

Reakcje w miejscu podania

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia to częste działania niepożądane, zwłaszcza przy podaniu podskórnym. Objawiają się bólem, zaczerwienieniem, obrzękiem, świądem lub siniakiem w miejscu podania leku. Najczęściej nie wymagają leczenia i ustępują samoistnie⁸¹⁰.

Na co zwrócić uwagę podczas leczenia pasyreotydem?

Regularne monitorowanie poziomu cukru we krwi, zwłaszcza u osób z cukrzycą lub predyspozycją do niej.
Zgłaszanie wszelkich nowych objawów, takich jak biegunka, bóle brzucha, nudności czy zmiany w miejscu podania.
W przypadku pojawienia się silnych objawów, takich jak silny ból brzucha, znaczne osłabienie czy zaburzenia świadomości, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza.
Warto wykonywać okresowe badania laboratoryjne, by wcześnie wykryć ewentualne zmiany w pracy wątroby, trzustki czy w układzie krwiotwórczym.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Każde podejrzewane działanie niepożądane po zastosowaniu pasyreotydu powinno być zgłaszane do krajowego systemu zgłaszania działań niepożądanych, prowadzonego przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub producenta leku. Takie zgłoszenia pomagają w monitorowaniu bezpieczeństwa leczenia i wprowadzaniu ewentualnych zmian w zaleceniach¹⁴¹⁵.

Tabela: Działania niepożądane pasyreotydu według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	–	niedokrwistość	–	–
Zaburzenia endokrynologiczne	–	niedoczynność/niewydolność kory nadnerczy	–	–
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancji glukozy, zmniejszony apetyt	–	cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego	–	bóle głowy, zawroty głowy	–	–
Zaburzenia serca	–	bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT	–	–
Zaburzenia naczyniowe	–	niedociśnienie tętnicze	–	–
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, bóle brzucha, nudności	wymioty, bóle w górnej części brzucha, wzdęcia	–	biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzyka żółciowego (w tym ostre), cholestaza	–	–
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	–	łysienie, świąd	–	–
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe	–	ból mięśni, ból stawów	–	–
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje w miejscu podania, zmęczenie	–	–	–
Badania diagnostyczne	zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej	podwyższone enzymy wątrobowe i trzustkowe, wydłużony czas protrombinowy	–	–

¹²⁹¹³

Pasyreotyd – działania niepożądane wymagające czujności

Pasyreotyd, choć skuteczny w leczeniu choroby Cushinga i akromegalii, może powodować szereg działań niepożądanych, z których najważniejsze to zaburzenia gospodarki cukrowej, biegunka, objawy ze strony pęcherzyka żółciowego i wątroby oraz reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ich częstość i nasilenie mogą zależeć od drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Regularna kontrola stanu zdrowia i zgłaszanie niepokojących objawów pozwalają zwiększyć bezpieczeństwo terapii¹².

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane pasyreotydu?

Najczęściej występują biegunka, nudności, bóle brzucha, kamica żółciowa, hiperglikemia, cukrzyca, reakcje w miejscu wstrzyknięcia i zmęczenie.

Czy pasyreotyd może powodować cukrzycę?

Tak, pasyreotyd może powodować podwyższenie poziomu cukru we krwi i rozwój cukrzycy, zwłaszcza u osób z predyspozycjami.

Czy działania niepożądane zależą od drogi podania pasyreotydu?

Tak, po podaniu domięśniowym częściej występuje hiperglikemia, a po podaniu podskórnym częściej reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Czy działania niepożądane pasyreotydu są odwracalne?

Większość działań niepożądanych ustępuje po zakończeniu leczenia, ale niektóre zmiany, np. w poziomie cukru, mogą się utrzymywać.

Jak zmienia się ryzyko działań niepożądanych w zależności od dawki?

Wyższe dawki pasyreotydu, szczególnie podawane domięśniowo, mogą zwiększać ryzyko niektórych działań niepożądanych, takich jak hiperglikemia czy cukrzyca. Niektóre objawy, jak biegunka czy reakcje w miejscu wstrzyknięcia, mogą pojawiać się niezależnie od dawki, ale ich nasilenie może być większe przy wyższych dawkach¹.

Monitorowanie podczas leczenia pasyreotydem

W trakcie terapii zalecane jest regularne wykonywanie badań laboratoryjnych, szczególnie poziomu cukru we krwi, enzymów wątrobowych i parametrów pracy trzustki. Wczesne wykrycie zmian pozwala na szybszą reakcję i uniknięcie poważniejszych powikłań²³.

Kiedy najczęściej pojawiają się działania niepożądane?

Wiele działań niepożądanych pojawia się na początku leczenia, zwłaszcza w pierwszych tygodniach. Z czasem część z nich ustępuje lub ich nasilenie się zmniejsza, szczególnie objawy ze strony przewodu pokarmowego i reakcje w miejscu podania⁴⁵.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Pasyreotyd to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu choroby Cushinga oraz akromegalii u dorosłych, szczególnie wtedy, gdy leczenie operacyjne nie jest możliwe lub zakończyło się niepowodzeniem. Dawkowanie tej substancji zależy od schorzenia, drogi podania oraz indywidualnych potrzeb pacjenta. W opisie znajdziesz szczegółowe informacje o schematach dawkowania pasyreotydu w różnych sytuacjach klinicznych, w tym u osób z zaburzeniami czynności wątroby czy nerek, a także u osób starszych. Poznasz także kluczowe zalecenia dotyczące stosowania leku w różnych postaciach oraz praktyczne wskazówki związane z jego podawaniem.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Pasyreotyd to nowoczesna substancja czynna, która pomaga kontrolować nadmierne wydzielanie hormonów w organizmie, zwłaszcza u osób z chorobą Cushinga i akromegalią. Jego działanie polega na naśladowaniu naturalnego hormonu – somatostatyny, co pozwala na skuteczne zahamowanie produkcji niektórych hormonów w przysadce mózgowej. Dzięki temu pasyreotyd wpływa na poprawę jakości życia pacjentów i kontrolę objawów chorób związanych z nadmiarem hormonów.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Pasyreotyd, oktreotyd i lanreotyd to leki należące do grupy analogów somatostatyny, wykorzystywane w leczeniu chorób takich jak akromegalia czy guzy neuroendokrynne. Każda z tych substancji działa poprzez hamowanie nadmiernego wydzielania hormonów, ale różnią się między sobą zakresem zastosowań, sposobem podawania oraz profilem bezpieczeństwa. W poniższym opisie znajdziesz porównanie tych trzech substancji – dowiesz się, kiedy i u kogo mogą być stosowane, czym się różnią pod względem działania, jak wygląda ich bezpieczeństwo oraz na co warto zwrócić uwagę przy wyborze odpowiedniego leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Pasyreotyd to nowoczesny lek stosowany głównie w leczeniu akromegalii i choroby Cushinga. Substancja ta może być podawana w postaci zastrzyków podskórnych lub domięśniowych, a jej profil bezpieczeństwa zależy od wielu czynników, takich jak sposób podania, dawka oraz indywidualne cechy pacjenta. Choć pasyreotyd jest skuteczny w terapii, wymaga szczególnej ostrożności u wybranych grup pacjentów i może wywoływać działania niepożądane, które trzeba regularnie monitorować.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Pasyreotyd to nowoczesny lek wykorzystywany głównie w leczeniu choroby Cushinga i akromegalii, gdy leczenie chirurgiczne jest niemożliwe lub nieskuteczne. Chociaż może przynosić znaczną poprawę zdrowia, nie każdy pacjent może z niego skorzystać. W niektórych przypadkach jego stosowanie jest całkowicie zabronione, a w innych wymaga szczególnej ostrożności i regularnego monitorowania stanu zdrowia. Poznaj, w jakich sytuacjach pasyreotyd nie powinien być stosowany, a kiedy potrzebna jest szczególna czujność.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizm reaguje na substancje czynne inaczej niż u dorosłych. Pasyreotyd, wykorzystywany głównie w leczeniu choroby Cushinga i akromegalii, jest lekiem przeznaczonym wyłącznie dla dorosłych pacjentów. W dostępnych dokumentach nie ma informacji o bezpieczeństwie ani o skuteczności stosowania tej substancji czynnej u dzieci, dlatego nie jest ona zalecana w tej grupie wiekowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Pasyreotyd to nowoczesny analog somatostatyny, który wykorzystywany jest głównie w leczeniu choroby Cushinga i akromegalii. Substancja ta, stosowana w różnych postaciach wstrzyknięć, może mieć wpływ na samopoczucie podczas terapii – zwłaszcza u osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny. W opisie wyjaśniamy, jak pasyreotyd oddziałuje na organizm i na co zwrócić uwagę, by bezpiecznie funkcjonować na co dzień.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Pasyreotyd to nowoczesny lek, który znajduje zastosowanie w leczeniu niektórych chorób hormonalnych. Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią zawsze wymaga dużej ostrożności, ponieważ substancje czynne mogą wpływać na rozwijające się dziecko. W przypadku pasyreotydu dostępne dane są ograniczone, dlatego szczególnie ważne jest przestrzeganie zaleceń i ścisła współpraca z lekarzem. Dowiedz się, jak wygląda bezpieczeństwo stosowania tej substancji w ciąży, podczas karmienia piersią oraz jaki może mieć wpływ na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Pasyreotyd to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu poważnych zaburzeń hormonalnych, takich jak akromegalia i choroba Cushinga u dorosłych. Dzięki swojemu specyficznemu działaniu na receptory w organizmie, pozwala na kontrolowanie nadmiernego wydzielania hormonów, które są przyczyną wielu objawów i powikłań tych chorób. Wskazania do stosowania pasyreotydu różnią się w zależności od postaci leku oraz stanu zdrowia pacjenta, a jego skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Pasyreotyd to substancja stosowana głównie w leczeniu choroby Cushinga i akromegalii. Jego działanie polega na hamowaniu wydzielania niektórych hormonów, dzięki czemu pomaga kontrolować objawy tych chorób. Jednak przekroczenie zalecanej dawki pasyreotydu może prowadzić do nieprzyjemnych objawów, dlatego warto wiedzieć, jak rozpoznać przedawkowanie i jakie kroki należy wtedy podjąć.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: – wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. – niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. – pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). – hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n) Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego) 6. miesiąc -27,5* (52) -48,4 (51)
12. miesiąc -41,3 (37) -54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego) 6. miesiąc -47,9 (52) -47,9 (51)
12. miesiąc -67,6 (37) -62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dane farmaceutyczne
Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: – wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. – niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. – pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). – hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n) Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego) 6. miesiąc -27,5* (52) -48,4 (51)
12. miesiąc -41,3 (37) -54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego) 6. miesiąc -47,9 (52) -47,9 (51)
12. miesiąc -67,6 (37) -62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dane farmaceutyczne
Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: – wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. – niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. – pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). – hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n) Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego) 6. miesiąc -27,5* (52) -48,4 (51)
12. miesiąc -41,3 (37) -54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego) 6. miesiąc -47,9 (52) -47,9 (51)
12. miesiąc -67,6 (37) -62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.
CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg
Dane farmaceutyczne
Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: – wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. – niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. – pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). – hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia – u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% –
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: – docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni – lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: – wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. – niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. – pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). – hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia – u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% –
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: – docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni – lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: – wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. – niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. – pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). – hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia – u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% –
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: – docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni – lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: – wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. – niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. – pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). – hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia – u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% –
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: – docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni – lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: – wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. – niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. – pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). – hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, cukrzyca cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, ból brzucha* wzdęcia, wymioty biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania uczucie zmęczenia* reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia – u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Związek hsst1 hsst2 hsst3 hsst4 hsst5
Somatostatyna (SRIF-14) 0,930,12 0,150,02 0,560,17 1,50,4 0,290,04
Pasyreotyd 9,30,1 1,00,1 1,50,3 >1 000 0,160,01
Oktreotyd 28080 0,380,08 7,11,4 >1 000 6,31,0
Lanreotyd 18020 0,540,08 149 23040 175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1* 10 (15,4%), p=0,0006 13 (20,0%), p<0,0001 0 (0%)
Normalizacja IGF-1 16 (24,6%), p<0,0001 17 (26,2%), p<0,0001 0 (0%)
GH<2,5 μg/l 23 (35,4%)- 28 (43,1%)- 9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176 Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182 Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1* 31,3% 19,2% p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN 35,8% 20,9% –
Znormalizowany IGF-1 38,6% 23,6% p=0,002
GH <2,5 μg/l 48,3% 51,6% p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 10 mg N=74 Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) * 41,9 (30,5; 53,9) 40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI) 28,4 (18,5; 40,1) 31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI) 50,0 (38,1; 61,9) 56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych -47,9 (-94,2; 651,1) -48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych -52,5 (-96,9; 332,8) -51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.
CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: – docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni – lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN 50 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji SANDOSTATIN 100 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka po 1 ml zawiera 50 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu) 1 ampułka po 1 ml zawiera 100 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Roztwór jest przejrzysty i bezbarwny.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe i zmniejszanie stężenia hormonu wzrostu (ang. GH – growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. IGF-1 – insulin-like growth factor 1) w osoczu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne lub radioterapia okazały się niewystarczające. Produkt leczniczy Sandostatin jest również wskazany w leczeniu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest przeciwwskazane, bądź u pacjentów odmawiających poddania się takiemu leczeniu lub będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem pełnych efektów radioterapii. Łagodzenie objawów spowodowanych hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki (ang. GEP – gastro-entero-pancreatic), takimi jak rakowiaki z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Sandostatin nie jest lekiem przeciwnowotworowym i nie powoduje u tych pacjentów wyleczenia. Zapobieganie powikłaniom po operacjach trzustki.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Wskazania do stosowania
Nagłe postępowanie w celu zahamowania krwawień lub zapobiegania nawrotom krwawień z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby. Produkt leczniczy Sandostatin jest stosowany w połączeniu ze specyficznym leczeniem, takim jak endoskopowa skleroterapia żylaków. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Początkowo podaje się dawkę od 0,05 do 0,1 mg we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.), co 8 lub co 12 godzin. Dawkowanie należy ustalać w zależności od wyników comiesięcznego oznaczania stężenia GH i IGF-1 (docelowe wartości: GH <2,5 ng/ml; IGF-1 w zakresie stężeń fizjologicznych), objawów klinicznych i tolerancji produktu. Dla większości pacjentów optymalna dawka dobowa wynosi 0,3 mg. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 1,5 mg. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin badanie stężenia GH i IGF-1 należy wykonywać co 6 miesięcy. Jeżeli w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie udaje się osiągnąć istotnego zmniejszenia stężenia GH i poprawy klinicznej, leczenie należy przerwać. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Początkowo podaje się dawkę 0,05 mg podskórnie raz lub dwa razy na dobę.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Dawkowanie
W zależności od odpowiedzi klinicznej, wpływu na poziom hormonów produkowanych przez guz (w przypadku rakowiaków w zależności od wydalania z moczem kwasu 5-hydroksyindolooctowego) i tolerancji, dawka może być stopniowo zwiększana do 0,1 do 0,2 mg trzy razy na dobę. W wyjątkowych przypadkach konieczne może okazać się stosowanie większych dawek. Dawki stosowane w leczeniu podtrzymującym należy ustalać indywidualnie. W przypadku rakowiaków, jeżeli w ciągu tygodnia od rozpoczęcia podawania maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Sandostatin nie uzyska się korzystnej odpowiedzi, należy przerwać leczenie. Powikłania po operacjach trzustki Dawka 0,1 mg trzy razy na dobę podawana we wstrzyknięciu s.c. przez 7 kolejnych dni, rozpoczynając w dniu operacji przynajmniej na 1 godzinę przed laparotomią. Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych 25 mikrogramów na godzinę przez 5 dni w ciągłej infuzji dożylnej (i.v.).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Sandostatin można rozcieńczać roztworem soli fizjologicznej. U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby produkt leczniczy Sandostatin podawany w ciągłej infuzji dożylnej w dawkach do 50 mikrogramów na godzinę przez 5 dni był dobrze tolerowany (patrz punkt 4.9). Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Na ogół skuteczne dawkowanie to 100 mikrogramów trzy razy na dobę we wstrzyknięciu s.c. Dawkę można dostosować w zależności od odpowiedzi w wydzielaniu TSH i hormonów tarczycy. Ocena skuteczności terapii wymaga, by leczenie było prowadzone przez co najmniej 5 dni. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak danych świadczących o gorszej tolerancji lub konieczności stosowania innych dawek produktu leczniczego Sandostatin u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin u dzieci jest ograniczone.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania leku może być wydłużony, powodując konieczność dostosowania dawki podtrzymującej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany we wstrzyknięciu podskórnym, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin może być bezpośrednio stosowany we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.) lub w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu. Dalsze informacje dotyczące przygotowania i rozcieńczania produktu, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielając e hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego) odnotowano u pacjentów otrzymujących duże dawki w ciągłej infuzji dożylnej (100 mikrogramów/godzinę) oraz u pacjentów otrzymujących dożylnie oktreotyd w szybkim wstrzyknięciu (szybkie wstrzyknięcie 50 mikrogramów, a następnie 50 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji). W związku z tym nie należy przekraczać maksymalnej dawki 50 mikrogramów/godzinę (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących dożylnie duże dawki oktreotydu należy odpowiednio kontrolować czynność serca.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się wykonywanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin, w odstępach około 6 do 12-miesięcznych. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki (GEP) W czasie leczenia hormonalnie czynnych guzów GEP mogą wystąpić rzadkie przypadki nagłego zaniku skuteczności produktu leczniczego Sandostatin w kontrolowaniu objawów i szybkiego nawrotu ciężkich objawów choroby. Po przerwaniu leczenia może nastąpić nasilenie lub nawrót objawów.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, jako wynik długotrwałego leczenia, może zostać wywołany stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia produktem leczniczym Sandostatin oraz po każdej zmianie dawki. Znaczne wahania stężenia glukozy we krwi można potencjalnie zmniejszyć, podając produkt częściej i w mniejszych dawkach.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny produkt leczniczy Sandostatin może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenie przeciwcukrzycowe. Żylaki przełyku Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy insulinozależnej u pacjentów z krwawieniami z żylaków przełyku lub zmian zapotrzebowania na insulinę u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Reakcje miejscowe W czasie 52-tygodniowego badania toksyczności u szczurów, głównie samców, obserwowano tworzenie się mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia tylko po zastosowaniu największej dawki (około 8-krotnie większej od maksymalnej dawki dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
W trwającym 52 tygodnie badaniu toksyczności wykonanym na psach, nie było przypadków zmian hiperplastycznych ani nowotworowych w miejscu podskórnego wstrzykiwania produktu leczniczego. Nie zanotowano przypadków tworzenia się guzów w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Sandostatin przez okres do 15 lat. Wszystkie dostępne w chwili obecnej dane na ten temat wskazują, że zmiany obserwowane u szczurów są specyficzne gatunkowo i nie można ich odnosić do działania produktu leczniczego u ludzi (patrz punkt 5.3). Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency). Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotydu i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Interakcje
Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin przez 24 godziny przed podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewano, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Działania niepożądane (Tabela 1) przedstawiono wg klasyfikacji częstości występowania, jako pierwsze – najczęściej występujące, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Występowanie objawów niepożądanych ze strony żołądka i jelit może być zmniejszone przez unikanie przyjmowania posiłków tuż przed podaniem podskórnym produktu leczniczego Sandostatin lub zaraz po jego podaniu, tj. wykonanie wstrzyknięcia między posiłkami lub przed udaniem się na spoczynek. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość. Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ból lub wrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, mrowienie lub pieczenie po podaniu podskórnym, z zaczerwienieniem i obrzękiem, rzadko utrzymujące się dłużej niż 15 minut.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
Dyskomfort w miejscu podania może być zmniejszony dzięki doprowadzeniu przed podaniem roztworu do temperatury pokojowej lub przez wstrzyknięcie mniejszej objętości roztworu o większym stężeniu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku. Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia analogami somatostatyny.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka, obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin u dorosłych i dzieci. U dorosłych dawki wahały się od 2 400 do 6 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej (100-250 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (1 000 mikrogramów trzy razy na dobę). Zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi była arytmia, zmniejszone ciśnienie krwi, zatrzymanie akcji serca, niedotlenienie mózgu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, biegunka, osłabienie, letarg, zmniejszenie masy ciała, hepatomegalia i kwasica mleczanowa. U pacjentów otrzymujących 100 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji i (lub) otrzymujących dożylnie oktreotyd w szybkim wstrzyknięciu (szybkie wstrzyknięcie 50 mikrogramów, a następnie 50 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji) odnotowano wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Przedawkowanie
U dzieci dawki wahały się od 50 do 3 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej (2,1-500 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (50-100 mikrogramów). Jedynym zgłoszonym działaniem niepożądanym była łagodna hiperglikemia. Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych u pacjentów z nowotworem otrzymujących podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawkach 3 000-30 000 mikrogramów/dobę w dawkach podzielonych. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02. Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów, wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje “efektu z odbicia” wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza stężenie GH i IGF-1 w osoczu. U około 90% pacjentów uzyskuje się zmniejszenie stężenia GH o 50% i więcej. U około 50% leczonych pacjentów obserwuje się zmniejszenie stężenia GH w surowicy poniżej 5 ng/ml. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin znacząco zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak bóle głowy, obrzęk skóry i tkanek miękkich, nadmierne pocenie się, bóle stawów, parestezje. U pacjentów z dużymi gruczolakami przysadki leczenie produktem leczniczym Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia masy guza.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki produkt leczniczy Sandostatin, na skutek różnorodnych właściwości hormonalnych, modyfikuje wiele objawów klinicznych. Poprawę kliniczną i ustępowanie objawów obserwowano u pacjentów, u których, mimo wcześniejszego stosowania innych sposobów leczenia, takich jak: zabieg operacyjny, embolizacja tętnicy wątrobowej i różne rodzaje chemioterapii, np. streptozocyną i 5-fluorouracylem, utrzymywały się objawy chorobowe związane z guzem. 10 Działania produktu leczniczego Sandostatin w różnych typach guzów Rakowiaki Stosowanie produktu leczniczego Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
VIPoma Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP – vasoactive intestinal peptide). W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Sandostatin łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glukagonoma U większości pacjentów podawanie produktu leczniczego Sandostatin powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego. Produkt leczniczy Sandostatin w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Produkt leczniczy Sandostatin łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała. Podanie produktu leczniczego Sandostatin często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej. Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2. Produkt leczniczy Sandostatin może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny. Insulinoma Stosowanie produktu leczniczego Sandostatin prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej, jednakże działanie to może być krótkotrwałe (około 2 godzin). U pacjentów z guzami, kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, produkt leczniczy Sandostatin może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Powikłania po operacjach trzustki U pacjentów operowanych z powodu chorób trzustki podawanie produktu leczniczego Sandostatin w okresie przed- i pooperacyjnym zmniejsza częstość występowania typowych powikłań pooperacyjnych (np. przetoka trzustkowa, ropień z rozwijającą się następnie posocznicą, pooperacyjne ostre zapalenie trzustki). Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby podawanie produktu leczniczego Sandostatin i jednoczesne zastosowanie swoistego leczenia (np. skleroterapii) pozwala lepiej opanować krwawienia i zapobiega wczesnym nawrotom krwawień, zmniejsza liczbę niezbędnych przetoczeń krwi oraz zwiększa 5-dniowe przeżycie. Pomimo, że dokładny mechanizm działania produktu leczniczego Sandostatin nie jest w pełni wyjaśniony, uważa się, że zmniejsza on trzewny przepływ krwi poprzez hamowanie hormonów działających na naczynia (np. VIP, glukagon).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Wpływ leczenia produktem leczniczym Sandostatin był poddany prospektywnej obserwacji u 21 pacjentów, a następnie analizowany zbiorczo razem z 37 opublikowanymi przypadkami leczenia. Wśród 42 pacjentów, których dane biochemiczne były możliwe do oceny, u 81% pacjentów (n=34) uzyskano zadowalające wyniki leczenia (co najmniej 50% zmniejszenie wydzielania TSH i znaczne zmniejszenie wydzielania hormonów tarczycy), natomiast u 67% (n=28) stwierdzono normalizację wydzielania TSH i hormonów tarczycy. U tych pacjentów odpowiedź utrzymywała się przez cały czas trwania leczenia (do 61 miesięcy, średnio 15,7 miesięcy). W odniesieniu do objawów klinicznych wyraźną poprawę zgłaszano u 19 z 32 pacjentów z kliniczną nadczynnością tarczycy. W 11 przypadkach (41%) obserwowano zmniejszenie objętości guza o ponad 20%, przy czym w 4 przypadkach (15%) guz zmniejszył swoją objętość o ponad 50%.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie objętości guza występowało najwcześniej po 14 dniach leczenia.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Sandostatin podany podskórnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Lek wiąże się z białkami osocza w 65%. W nieistotnym stopniu produkt leczniczy Sandostatin wiąże się z krwinkami. Eliminacja Po podskórnym podaniu leku okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 100 minut. Po podaniu dożylnym eliminacja ma przebieg dwufazowy, z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 10 i 90 minut. Większość peptydu wydalana jest z kałem. Około 32% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na całkowite narażenie organizmu na oktreotyd (AUC) podany we wstrzyknięciu podskórnym. Zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg/dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu. Działanie rakotwórcze/toksyczność przewlekła U szczurów otrzymujących octan oktreotydu w dawkach do 1,25 mg/kg mc./dobę obserwowano występowanie włókniakomięsaków, głównie u dużej liczby samców, w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Miejscowe występowanie guzów odnotowano również u szczurów z grupy kontrolnej, jednak ich powstawanie przypisywano zaburzeniom rozrostu włóknistej tkanki łącznej pod wpływem przewlekłego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia, a dodatkowo wzmożonego przez kwaśny nośnik składający się z kwasu mlekowego/mannitolu. Ta nieswoista reakcja tkankowa wydawała się właściwa dla szczurów.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmian nowotworowych nie obserwowano ani u myszy otrzymujących codzienne podskórne wstrzyknięcia oktreotydu w dawkach do 2 mg/kg mc. przez 98 tygodni, ani u psów leczonych codziennymi podskórnymi dawkami produktu leczniczego przez 52 tygodnie.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas mlekowy Mannitol (E 421) Sodu wodorowęglan Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Octan oktreotydu jest nietrwały w roztworach przeznaczonych do żywienia pozajelitowego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Ampułki można przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C nie dłużej niż przez 2 tygodnie. Warunki przechowywania po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwne ampułki z linią odcięcia, ze szkła typu I z dwoma kolorowymi pierścieniami kodowymi, zawierające przezroczysty, bezbarwny roztwór. Sandostatin 50 mikrogramów/1 ml: jeden niebieski i jeden żółty Sandostatin 100 mikrogramów/1 ml: jeden niebieski i jeden zielony Opakowanie zawiera 5 ampułek po 1 ml na tekturowej tacce, umieszczonej w opakowaniu zewnętrznym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania do stosowania: Ampułki są przeznaczone tylko do jednokrotnego użycia. Ampułki należy otwierać bezpośrednio przed użyciem. Niezużytą pozostałość należy usunąć. Podanie podskórne Jeśli pacjent sam będzie wykonywał wstrzyknięcia podskórne, lekarz lub pielęgniarka powinni go dokładnie poinformować o sposobie podawania produktu leczniczego.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
W celu zmniejszenia miejscowych dolegliwości, zaleca się, aby lek przed wstrzyknięciem osiągnął temperaturę pokojową. Należy unikać wielokrotnego wstrzykiwania leku w to samo miejsce, w krótkich odstępach czasu. Infuzja dożylna Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć pod kątem przebarwień i obecności cząstek stałych. Przed podaniem w postaci infuzji dożylnej produkt należy rozcieńczyć. Sandostatin (oktreotydu octan) jest przez 24 godziny fizycznie i chemicznie trwały w 0,9% jałowym roztworze chlorku sodu lub 5% jałowym, wodnym roztworze glukozy. Ponieważ produkt leczniczy Sandostatin może wpływać na homeostazę glukozy, zaleca się raczej stosowanie 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozcieńczone roztwory są fizycznie i chemicznie trwałe przez co najmniej 24 godziny w temperaturze poniżej 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczone roztwory powinny być zużyte natychmiast po przygotowaniu.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest stosujący. Zawartość jednej ampułki 500 mikrogramów jest zwykle rozpuszczana w 60 ml 0,9% roztworu chlorku sodu, a otrzymany roztwór należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej. Czynność tą należy powtarzać tak często jak jest to konieczne do osiągnięcia przepisanego czasu leczenia.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN 50 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji SANDOSTATIN 100 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka po 1 ml zawiera 50 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu) 1 ampułka po 1 ml zawiera 100 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Roztwór jest przejrzysty i bezbarwny.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe i zmniejszanie stężenia hormonu wzrostu (ang. GH – growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. IGF-1 – insulin-like growth factor 1) w osoczu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne lub radioterapia okazały się niewystarczające. Produkt leczniczy Sandostatin jest również wskazany w leczeniu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest przeciwwskazane, bądź u pacjentów odmawiających poddania się takiemu leczeniu lub będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem pełnych efektów radioterapii. Łagodzenie objawów spowodowanych hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki (ang. GEP – gastro-entero-pancreatic), takimi jak rakowiaki z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Sandostatin nie jest lekiem przeciwnowotworowym i nie powoduje u tych pacjentów wyleczenia. Zapobieganie powikłaniom po operacjach trzustki.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Wskazania do stosowania
Nagłe postępowanie w celu zahamowania krwawień lub zapobiegania nawrotom krwawień z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby. Produkt leczniczy Sandostatin jest stosowany w połączeniu ze specyficznym leczeniem, takim jak endoskopowa skleroterapia żylaków. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Początkowo podaje się dawkę od 0,05 do 0,1 mg we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.), co 8 lub co 12 godzin. Dawkowanie należy ustalać w zależności od wyników comiesięcznego oznaczania stężenia GH i IGF-1 (docelowe wartości: GH <2,5 ng/ml; IGF-1 w zakresie stężeń fizjologicznych), objawów klinicznych i tolerancji produktu. Dla większości pacjentów optymalna dawka dobowa wynosi 0,3 mg. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 1,5 mg. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin badanie stężenia GH i IGF-1 należy wykonywać co 6 miesięcy. Jeżeli w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie udaje się osiągnąć istotnego zmniejszenia stężenia GH i poprawy klinicznej, leczenie należy przerwać. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Początkowo podaje się dawkę 0,05 mg podskórnie raz lub dwa razy na dobę.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Dawkowanie
W zależności od odpowiedzi klinicznej, wpływu na poziom hormonów produkowanych przez guz (w przypadku rakowiaków w zależności od wydalania z moczem kwasu 5-hydroksyindolooctowego) i tolerancji, dawka może być stopniowo zwiększana do 0,1 do 0,2 mg trzy razy na dobę. W wyjątkowych przypadkach konieczne może się okazać stosowanie większych dawek. Dawki stosowane w leczeniu podtrzymującym należy ustalać indywidualnie. W przypadku rakowiaków, jeżeli w ciągu tygodnia od rozpoczęcia podawania maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Sandostatin nie uzyska się korzystnej odpowiedzi, należy przerwać leczenie. Powikłania po operacjach trzustki Dawka 0,1 mg trzy razy na dobę podawana we wstrzyknięciu s.c. przez 7 kolejnych dni, rozpoczynając w dniu operacji przynajmniej na 1 godzinę przed laparotomią. Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych 25 mikrogramów na godzinę przez 5 dni w ciągłej infuzji dożylnej (i.v.).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Sandostatin można rozcieńczać roztworem soli fizjologicznej. U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby produkt leczniczy Sandostatin podawany w ciągłej infuzji dożylnej w dawkach do 50 mikrogramów na godzinę przez 5 dni był dobrze tolerowany (patrz punkt 4.9). Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Na ogół skuteczne dawkowanie to 100 mikrogramów trzy razy na dobę we wstrzyknięciu s.c. Dawkę można dostosować w zależności od odpowiedzi w wydzielaniu TSH i hormonów tarczycy. Ocena skuteczności terapii wymaga, by leczenie było prowadzone przez co najmniej 5 dni. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak danych świadczących o gorszej tolerancji lub konieczności stosowania innych dawek produktu leczniczego Sandostatin u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin u dzieci jest ograniczone.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania leku może być wydłużony, powodując konieczność dostosowania dawki podtrzymującej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany we wstrzyknięciu podskórnym, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin może być bezpośrednio stosowany we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.) lub w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu. Dalsze informacje dotyczące przygotowania i rozcieńczania produktu, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielając e hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego) odnotowano u pacjentów otrzymujących duże dawki w ciągłej infuzji dożylnej (100 mikrogramów/godzinę) oraz u pacjentów otrzymujących dożylnie oktreotyd w szybkim wstrzyknięciu (szybkie wstrzyknięcie 50 mikrogramów, a następnie 50 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji). W związku z tym nie należy przekraczać maksymalnej dawki 50 mikrogramów/godzinę (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących dożylnie duże dawki oktreotydu należy odpowiednio kontrolować czynność serca.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się wykonywanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin, w odstępach około 6 do 12-miesięcznych. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki (GEP) W czasie leczenia hormonalnie czynnych guzów GEP mogą wystąpić rzadkie przypadki nagłego zaniku skuteczności produktu leczniczego Sandostatin w kontrolowaniu objawów i szybkiego nawrotu ciężkich objawów choroby. Po przerwaniu leczenia może nastąpić nasilenie lub nawrót objawów.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, jako wynik długotrwałego leczenia, może zostać wywołany stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia produktem leczniczym Sandostatin oraz po każdej zmianie dawki. Znaczne wahania stężenia glukozy we krwi można potencjalnie zmniejszyć, podając produkt częściej i w mniejszych dawkach.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny produkt leczniczy Sandostatin może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenie przeciwcukrzycowe. Żylaki przełyku Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy insulinozależnej u pacjentów z krwawieniami z żylaków przełyku lub zmian zapotrzebowania na insulinę u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Reakcje miejscowe W czasie 52-tygodniowego badania toksyczności u szczurów, głównie samców, obserwowano tworzenie się mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia tylko po zastosowaniu największej dawki (około 8-krotnie większej od maksymalnej dawki dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
W trwającym 52 tygodnie badaniu toksyczności wykonanym na psach, nie było przypadków zmian hiperplastycznych ani nowotworowych w miejscu podskórnego wstrzykiwania produktu leczniczego. Nie zanotowano przypadków tworzenia się guzów w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Sandostatin przez okres do 15 lat. Wszystkie dostępne w chwili obecnej dane na ten temat wskazują, że zmiany obserwowane u szczurów są specyficzne gatunkowo i nie można ich odnosić do działania produktu leczniczego u ludzi (patrz punkt 5.3). Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency). Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej ( patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotydu i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Interakcje
Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin przez 24 godziny przed podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewano, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Inymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Działania niepożądane (Tabela 1) przedstawiono wg klasyfikacji częstości występowania, jako pierwsze – najczęściej występujące, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Występowanie objawów niepożądanych ze strony żołądka i jelit może być zmniejszone przez unikanie przyjmowania posiłków tuż przed podaniem podskórnym produktu leczniczego Sandostatin lub zaraz po jego podaniu, tj. wykonanie wstrzyknięcia między posiłkami lub przed udaniem się na spoczynek. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość. Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ból lub wrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, mrowienie lub pieczenie po podaniu podskórnym, z zaczerwienieniem i obrzękiem, rzadko utrzymujące się dłużej niż 15 minut.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
Dyskomfort w miejscu podania może być zmniejszony dzięki doprowadzeniu przed podaniem roztworu do temperatury pokojowej lub przez wstrzyknięcie mniejszej objętości roztworu o większym stężeniu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku. Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia analogami somatostatyny.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka, obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin u dorosłych i dzieci. U dorosłych dawki wahały się od 2 400 do 6 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej (100-250 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (1 000 mikrogramów trzy razy na dobę). Zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi była arytmia, zmniejszone ciśnienie krwi, zatrzymanie akcji serca, niedotlenienie mózgu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, biegunka, osłabienie, letarg, zmniejszenie masy ciała, hepatomegalia i kwasica mleczanowa. U pacjentów otrzymujących 100 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji i (lub) otrzymujących dożylnie oktreotyd w szybkim wstrzyknięciu (szybkie wstrzyknięcie 50 mikrogramów, a następnie 50 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji) odnotowano wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Przedawkowanie
U dzieci dawki wahały się od 50 do 3 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej (2,1-500 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (50-100 mikrogramów). Jedynym zgłoszonym działaniem niepożądanym była łagodna hiperglikemia. Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych u pacjentów z nowotworem otrzymujących podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawkach 3 000-30 000 mikrogramów/dobę w dawkach podzielonych. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02. Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów, wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje “efektu z odbicia” wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza stężenie GH i IGF-1 w osoczu. U około 90% pacjentów uzyskuje się zmniejszenie stężenia GH o 50% i więcej. U około 50% leczonych pacjentów obserwuje się zmniejszenie stężenia GH w surowicy poniżej 5 ng/ml. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin znacząco zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak bóle głowy, obrzęk skóry i tkanek miękkich, nadmierne pocenie się, bóle stawów, parestezje. U pacjentów z dużymi gruczolakami przysadki leczenie produktem leczniczym Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia masy guza.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki produkt leczniczy Sandostatin, na skutek różnorodnych właściwości hormonalnych, modyfikuje wiele objawów klinicznych. Poprawę kliniczną i ustępowanie objawów obserwowano u pacjentów, u których, mimo wcześniejszego stosowania innych sposobów leczenia, takich jak: zabieg operacyjny, embolizacja tętnicy wątrobowej i różne rodzaje chemioterapii, np. streptozocyną i 5-fluorouracylem, utrzymywały się objawy chorobowe związane z guzem.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Sandostatin podany podskórnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Lek wiąże się z białkami osocza w 65%. W nieistotnym stopniu produkt leczniczy Sandostatin wiąże się z krwinkami. Eliminacja Po podskórnym podaniu leku okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 100 minut. Po podaniu dożylnym eliminacja ma przebieg dwufazowy, z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 10 i 90 minut. Większość peptydu wydalana jest z kałem. Około 32% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na całkowite narażenie organizmu na oktreotyd (AUC) podany we wstrzyknięciu podskórnym. Zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg/dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu. Działanie rakotwórcze/toksyczność przewlekła U szczurów otrzymujących octan oktreotydu w dawkach do 1,25 mg/kg mc./dobę obserwowano występowanie włókniakomięsaków, głównie u dużej liczby samców, w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Miejscowe występowanie guzów odnotowano również u szczurów z grupy kontrolnej, jednak ich powstawanie przypisywano zaburzeniom rozrostu włóknistej tkanki łącznej pod wpływem przewlekłego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia, a dodatkowo wzmożonego przez kwaśny nośnik składający się z kwasu mlekowego/mannitolu. Ta nieswoista reakcja tkankowa wydawała się właściwa dla szczurów.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmian nowotworowych nie obserwowano ani u myszy otrzymujących codzienne podskórne wstrzyknięcia oktreotydu w dawkach do 2 mg/kg mc. przez 98 tygodni, ani u psów leczonych codziennymi podskórnymi dawkami produktu leczniczego przez 52 tygodnie.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas mlekowy Mannitol (E 421) Sód wodorowęglan Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Octan oktreotydu jest nietrwały w roztworach przeznaczonych do żywienia pozajelitowego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Ampułki można przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C nie dłużej niż przez 2 tygodnie. Warunki przechowywania po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwne ampułki z linią odcięcia, ze szkła typu I z dwoma kolorowymi pierścieniami kodowymi, zawierające przezroczysty, bezbarwny roztwór. Sandostatin 50 mikrogramów/1 ml: jeden niebieski i jeden żółty Sandostatin 100 mikrogramów/1 ml: jeden niebieski i jeden zielony Opakowanie zawiera 5 ampułek po 1 ml na tekturowej tacce, umieszczonej w opakowaniu zewnętrznym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania do stosowania: Ampułki są przeznaczone tylko do jednokrotnego użycia. Ampułki należy otwierać bezpośrednio przed użyciem. Niezużytą pozostałość należy usunąć. Podanie podskórne Jeśli pacjent sam będzie wykonywał wstrzyknięcia podskórne, lekarz lub pielęgniarka powinni go dokładnie poinformować o sposobie podawania produktu leczniczego.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
W celu zmniejszenia miejscowych dolegliwości, zaleca się, aby lek przed wstrzyknięciem osiągnął temperaturę pokojową. Należy unikać wielokrotnego wstrzykiwania leku w to samo miejsce, w krótkich odstępach czasu. Infuzja dożylna Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć pod kątem przebarwień i obecności cząstek stałych. Przed podaniem w postaci infuzji dożylnej produkt należy rozcieńczyć. Sandostatin (oktreotydu octan) jest przez 24 godziny fizycznie i chemicznie trwały w 0,9% jałowym roztworze chlorku sodu lub 5% jałowym, wodnym roztworze glukozy. Ponieważ produkt leczniczy Sandostatin może wpływać na homeostazę glukozy, zaleca się raczej stosowanie 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozcieńczone roztwory są fizycznie i chemicznie trwałe przez co najmniej 24 godziny w temperaturze poniżej 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczone roztwory powinny być zużyte natychmiast po przygotowaniu.
CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest stosujący. Zawartość jednej ampułki 500 mikrogramów jest zwykle rozpuszczana w 60 ml 0,9% roztworu chlorku sodu, a otrzymany roztwór należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej. Czynność tą należy powtarzać tak często jak jest to konieczne do osiągnięcia przepisanego czasu leczenia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN LAR 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 10 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 20 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 30 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Proszek: proszek barwy białej lub białej z odcieniem żółtego. Rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań: przejrzysty roztwór, bezbarwny lub o barwie lekko żółtej lub brązowej.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest niewskazane lub nieskuteczne, lub pacjentów będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem całkowitego efektu działania radioterapii (patrz punkt 4.2). Leczenie objawów u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki, np. rakowiakami z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zaleca się rozpoczęcie leczenia od podawania produktu Sandostatin LAR w dawce 20 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące. Pacjenci przyjmujący podskórnie (s.c.) produkt leczniczy Sandostatin mogą rozpocząć leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR następnego dnia po ostatnim podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin. Następnie należy dostosować dawkę produktu leczniczego na podstawie stężenia w surowicy hormonu wzrostu (ang. GH – growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1/somatomedyny C (ang, IGF-1 – insulin-like growth factor) oraz objawów klinicznych. U pacjentów, u których po 3 miesiącach objawy kliniczne i parametry biochemiczne (GH; IGF-1) nie są całkowicie kontrolowane (stężenia GH nadal są większe niż 2,5 mikrogramy/l), można zwiększyć dawkę do 30 mg co 4 tygodnie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Jeśli po 3 miesiącach parametry GH, IGF-1 i (lub) inne objawy nadal nie są zadowalająco kontrolowane podczas podawania dawki 30 mg, można zwiększyć dawkę do 40 mg co 4 tygodnie. U pacjentów, u których stężenie GH utrzymuje się stale poniżej 1 mikrograma/l, a stężenie IGF-1 w surowicy uległo normalizacji oraz u których najszybciej ustępujące objawy przedmiotowe i podmiotowe akromegalii cofnęły się po 3 miesiącach leczenia dawką 20 mg, można zastosować produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 10 mg co 4 tygodnie. Jednakże, szczególnie w tej grupie pacjentów wskazane jest dokładne monitorowanie skuteczności leczenia przez oznaczanie stężeń GH i IGF-1 w surowicy oraz ocenę klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych podczas leczenia tą małą dawką produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR należy określać stężenie GH i IGF-1 co 6 miesięcy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Leczenie pacjentów z objawami związanymi z hormonalnie czynnymi guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od podawania dawki 20 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR co 4 tygodnie. Pacjenci przyjmujący podskórnie produkt leczniczy Sandostatin powinni kontynuować leczenie w dawce uprzednio skutecznej przez 2 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano dobrą poprawę objawów i wskaźników biologicznych, dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR można zmniejszyć do 10 mg podawanych co 4 tygodnie. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano tylko częściową poprawę objawów można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR do 30 mg podawanych co 4 tygodnie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
W dniach, gdy pomimo leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR objawy związane z guzami żołądka, jelit i trzustki są nasilone, zaleca się podać dodatkowo podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawce stosowanej przed wprowadzeniem produktu leczniczego Sandostatin LAR. Może się to zdarzyć szczególnie podczas pierwszych 2 miesięcy leczenia, zanim uzyska się terapeutyczne stężenie oktreotydu. Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita Zalecana dawka produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi 30 mg, podawana co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). W celu zahamowania rozwoju guza należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR w sytuacji braku progresji guza.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Leczenie gruczolaków wydzielających TSH Leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR należy rozpoczynać od dawki 20 mg podawanej co 4 tygodnie i kontynuować przez 3 miesiące przed ewentualnym dostosowaniem dawki. Następnie dawkę można dostosować w zależności od wartości TSH i odpowiedzi hormonu tarczycy. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany podskórnie w postaci produktu leczniczego Sandostatin, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Badania produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie i dożylnie wykazały, że możliwości eliminacji mogą być zmniejszone u pacjentów z marskością wątroby, lecz nie są zmniejszone u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. W pewnych przypadkach pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać dostosowania dawki.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu z produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie nie było konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR w tej grupie pacjentów. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin LAR u dzieci jest ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Kolejne wstrzyknięcia domięśniowe należy wykonywać naprzemiennie w lewy lub prawy mięsień pośladkowy (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin LAR, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się badanie ultrasonograficzne pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz podczas leczenia produktem Sandostatin LAR w odstępach około 6-miesięcznych.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, długotrwałe podskórne podawanie produktu leczniczego Sandostatin może wywołać stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy i może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny, produkt leczniczy Sandostatin podawany podskórnie może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować. Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem Sandostatin LAR u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie. Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin LAR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotyd i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny: Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin LAR, przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lutetu (177 Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny. W razie potrzeby, pacjenci mogą być leczeni krótko działającymi analogami somatostatyny do 24 godzin przed podaniem lutetu oksodotreotydu (177 Lu).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Interakcje
Po podaniu lutetu oksodotreotydu (177 Lu) leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR można wznowić w ciągu 4 do 24 godzin i należy je ponownie przerwać 4 tygodnie przed kolejnym podaniem lutetu (177 Lu) oksodotreotydu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewa się, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin LAR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Działania niepożądane (Tabela 1) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy. Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia. Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy. Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym. Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Długotrwałe podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR pacjentom z akromegalią lub guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki wskazuje na to, że Sandostatin LAR nie zwiększa częstości tworzenia się kamieni żółciowych w porównaniu z produktem podawanym podskórnie. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit. W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową. Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin LAR często zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból, zaczerwienienie, krwotok, świąd, obrzęk lub stwardnienie; jednak w większości przypadków zdarzenia te nie wymagały interwencji klinicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe. Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca. Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczeniem analogami somatostatyny. Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących Sandostatin LAR. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin LAR. Dawki wahały się od 100 mg do 163 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Działania niepożądane
Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym były uderzenia gorąca. Zgłaszano przypadki pacjentów onkologicznych otrzymujących dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR wynoszące do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Dawki te były na ogół dobrze tolerowane; zgłaszano jednak następujące zdarzenia niepożądane: częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, niepokój i brak koncentracji. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin LAR. Dawki wahały się od 100 mg do 163 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym były uderzenia gorąca. Zgłaszano przypadki pacjentów onkologicznych otrzymujących dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR wynoszące do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Dawki te były na ogół dobrze tolerowane; zgłaszano jednak następujące zdarzenia niepożądane: częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, niepokój i brak koncentracji. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02 Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin LAR, galenowa postać oktreotydu przeznaczona do wielokrotnego stosowania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, stale zmniejszając w ten sposób stężenie hormonu wzrostu i normalizując stężenie IGF 1 w surowicy u większości pacjentów. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin LAR znacznie zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów i zespół cieśni nadgarstka. W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o >20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według doniesień, u poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH produkt leczniczy Sandostatin LAR powodował obkurczenie się guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Nie należy jednak opóźniać leczenia chirurgicznego. U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową. Działanie oktreotydu stosowanego w leczeniu różnych typów guzów żołądka, jelit i trzustki jest następujące: Rakowiaki Stosowanie oktreotydu może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem. VIPoma Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP – vasoactive intestinal peptide).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych. Glukagonoma U większości pacjentów podawanie oktreotydu powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oktreotyd w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z tym zaburzeniem. Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej. Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy Sandostatin LAR może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny. Insulinoma Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami, kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi. Zaawansowane guzy neuroendokrynne Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że produkt leczniczy Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Sandostatin LAR w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy, bądź do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta. Głównymi kryteriami włączenia były: brak wcześniejszego leczenia; histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne; z pierwotnym ogniskiem guza zlokalizowanym w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie populacji „intent-to-treat” (ITT) (wszyscy zrandomizowani pacjenci) odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015). W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072; Ryc. 1). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięca (95% CI, od 11,0 do 28,8 miesiąca) w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI, od 3,7 do 9,4 miesiąca) w grupie placebo. W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 i 38 przypadkach odpowiednio w grupie przyjmującej Sandostatin LAR i w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza, porównujące Sandostatin LAR z placebo (populacja cITT) Tabela 3 Wyniki dotyczące czasu do progresji guza (TTP) w zależności od analizowanej populacji Zdarzenia TTP Mediana TTP w miesiącach [95% C.I.] HR [95% C.I.] wartość p * Sandostatin LAR Placebo Sandostatin LAR Placebo ITT 26 41 NR NR 0,32 [95% CI, 0,19 do 0,55] p = 0,000015 cITT 26 40 14,3 [95% CI, od 11,0 do 28,8] 6,0 [95% CI, od 3,7 do 9,4] 0,34 [95% CI, od 0,20 do 0,59] p = 0,000072 PP 19 38 NR NR 0,24 [95% CI, od 0,13 do 0,45] p = 0,0000036 NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji „intention to treat”; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonaln?
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, od 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, od 0,10 do 0,59). Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów z grupy otrzymującej Sandostatin LAR i 37% pacjentów z grupy placebo. Z uwagi na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w tej wstępnie zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja została przerwana. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR w tym badaniu było zgodne z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa. Placebo: 40 zdarzeń Mediana 6,0 miesięcy Oktreotyd LAR 26 zdarzeń Mediana 14,3 miesięcy Czas od randomizacji (miesiące) Odsetek pacjentów Pacjenci podlegający ryzyku *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI, 0,20-0,59] Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, obniża podwyższone stężenia hormonów tarczycy, normalizuje stężenie TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia produktem Sandostatin LAR osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym produktu leczniczego Sandostatin LAR, stężenie oktreotydu w surowicy osiąga przejściową początkową maksymalną wartość w ciągu 1 godziny. W ciągu 24 godzin następuje stopniowe zmniejszenie stężenia oktreotydu do małych, nieoznaczalnych wartości. Po tym początkowym maksimum pierwszego dnia, stężenie oktreotydu pozostaje na poziomie subterapeutycznym u większości pacjentów przez następne 7 dni. Następnie stężenie oktreotydu ponownie zwiększa się, osiągając stan równowagi około 14 dnia i pozostając na tym względnie stałym poziomie przez następne 3 do 4 tygodni. Stężenie maksymalne, występujące 1 dnia, jest mniejsze niż stężenie w stanie równowagi, a ilość leku uwalnianego w ciągu pierwszego dnia nie przekracza 0,5% całej uwalnianej dawki. Po około 42 dniach stężenie oktreotydu zmniejsza się powoli, jednocześnie z końcową fazą rozpadu matrycy polimeru podanej postaci leku.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z akromegalią stężenie oktreotydu w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, 20 mg i 30 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi odpowiednio 358 ng/l, 926 ng/l i 1 710 ng/l. Stężenia oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, uzyskiwane po 3 iniekcjach podawanych co 4 tygodnie są około 1,6 do 1,8 razy większe i wynoszą 1 557 ng/l i 2 384 ng/l po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach odpowiednio 20 mg i 30 mg. U pacjentów z rakowiakiem średnie wartości (oraz mediana) stężeń oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg co 4 tygodnie również zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki i wynosiły odpowiednio 1 231 (894) ng/l, 2 620 (2 270) ng/l i 3 928 (3 010) ng/l.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W czasie stosowania 28 comiesięcznych wstrzykiwań produktu leczniczego Sandostatin LAR nie zaobserwowano zjawiska nagromadzenia się oktreotydu z wyjątkiem spodziewanego, spowodowanego powolnym uwalnianiem się leku. Profil farmakokinetyki oktreotydu po wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR odpowiada profilowi uwalniania cząstek z macierzy polimeru i jego biodegradacji. Po uwolnieniu do krwi krążącej dystrybucja oktreotydu następuje zgodnie ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi, opisanymi dla produktu do podawania podskórnego. Objętość dystrybucji oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Z białkami osocza wiąże się do 65% oktreotydu i produkt leczniczy w zasadzie nie wiąże się z komórkami krwi. Dane farmakologiczne z ograniczonej liczby próbek krwi pobranych od dzieci i młodzieży w wieku 7–17 lat, cierpiących na otyłość podwzgórzową, którym podawano produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 40 mg raz na miesiąc wykazały, że najmniejsze stężenie oktreotydu w osoczu wynosi średnio 1 395 ng/l po pierwszym wstrzyknięciu oraz 2 973 ng/l w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą. Najmniejsze stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym nie korelowały z wiekiem i wartością BMI, ale umiarkowanie korelowały z masą ciała (52,3–133 kg) i różniły się znamiennie w zależności od płci pacjentów, tj. były o około 17% większe u dziewcząt.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg mc./dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1 fiolka (proszek) zawiera: Poli (DL-laktydo-co-glikolid) Mannitol (E 421) 1 ampułkostrzykawka (rozpuszczalnik do stosowania pozajelitowego) zawiera: Karmelozę sodow? Mannitol (E 421) Poloksamer 188 Wodę do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Nie przechowywać produktu po przygotowaniu (przygotowaną zawiesinę zużyć natychmiast). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 oC – 8 oC). Nie zamrażać. W dniu wykonania wstrzyknięcia produkt leczniczy Sandostatin LAR można przechowywać w temperaturze poniżej 25 oC. Warunki przechowywania po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie jednostkowe zawiera jedną szklaną fiolkę 6 ml zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem ze zrywanym wieczkiem, zawierającą proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, i jedną szklaną bezbarwną ampułkostrzykawkę 3 ml zabezpieczoną dwoma korkami z gumy chlorobutylowej (od przodu i od strony tłoka) zawierającą 2 ml rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny, łącznie zapakowane w uszczelnionym blistrze wraz z łącznikiem fiolki oraz jedną bezpieczną igłą do wstrzykiwań. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania i domięśniowego podania produktu leczniczego Sandostatin LAR WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO WSTRZYKNIĘCIA DOMIĘŚNIOWEGO Zestaw: Jedna fiolka zawierająca produkt leczniczy Sandostatin LAR w postaci proszku Jedna ampułkostrzykawka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny Jeden łącznik fiolki do odtwarzania produktu leczniczego Jedna bezpieczna igła do wstrzyknięć Należy postępować zgodnie z podaną poniżej instrukcją, aby właściwie odtworzyć produkt leczniczy Sandostatin LAR przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Dla prawidłowego odtworzenia produktu leczniczego Sandostatin LAR krytyczne znaczenie mają 3 punkty. Niespełnienie przedstawionych w nich wymagań może być przyczyną niewłaściwego podania leku. Zestaw do wstrzyknięć musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy wyjąć zestaw do wstrzyknięć z lodówki i przed odtworzeniem produktu leczniczego pozostawić go na minimum 30 minut w temperaturze pokojowej, jednak nie dłużej niż na 24 godziny. Po dodaniu rozpuszczalnika należy odstawić fiolkę na 5 minut, aby zapewnić pełne nasycenie proszku roztworem. Po nasyceniu należy wstrząsać fiolką z umiarkowaną siłą w kierunku poziomym przez minimum 30 sekund do utworzenia jednolitej zawiesiny. Zawiesina produktu leczniczego Sandostatin LAR musi zostać przygotowana bezpośrednio przed podaniem. Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie przez wyszkolony personel medyczny. Krok 1 Wyjąć zestaw do wstrzyknięć z produktem Sandostatin LAR z lodówki, w której był przechowywany.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
UWAGA: Bardzo istotne jest, by rozpocząć proces odtwarzania dopiero, gdy zestaw do wstrzyknięć osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw w temperaturze pokojowej przez minimum 30 minut przed odtworzeniem, jednak nie na dłużej niż przez 24 godziny. Uwaga: Zestaw do wstrzyknięć można w razie potrzeby ponownie włożyć do lodówki. Krok 2 Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przetrzeć gumową zatyczkę fiolki wacikiem nasączonym alkoholem. Zdjąć warstwę ochronną pokrywającą opakowanie łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. Trzymając łącznik fiolki przez opakowanie, umieścić łącznik fiolki na fiolce i docisnąć do końca tak, by wsunął się na miejsce z głośnym „kliknięciem”. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je pionowo do góry. Krok 3 Zdjąć kapsel z ampułkostrzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i dokręcić strzykawkę do łącznika fiolki. Powoli opuścić tłok do samego końca, aby cały roztwór rozpuszczalnika znalazł się w fiolce.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Krok 4 UWAGA: Bardzo istotne jest, by odstawić fiolkę na 5 minut, aby upewnić się, że proszek został w pełni nasycony rozpuszczalnikiem. Uwaga: W przypadku, kiedy tłok zostanie odepchnięty z powrotem do góry, jest to sytuacja normalna, spowodowana niewielkim nadciśnieniem w fiolce. Na tym etapie należy przygotować pacjenta do wykonania wstrzyknięcia. Krok 5 Po nasyceniu przez roztwór całego proszku, należy sprawdzić, czy tłok jest dociśnięty w dół do samego końca strzykawki. UWAGA: Trzymając tłok dociśnięty do samego końca umiarkowanie wstrząsać fiolką w ustawieniu poziomym przez minimum 30 sekund, aby cały proszek utworzył zawiesinę (jednorodna mleczna zawiesina). Jeśli część proszku nie połączyła się z roztworem, powtórzyć umiarkowane wstrząsanie przez kolejne 30 sekund. Krok 6 Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Odwrócić strzykawkę z fiolką dnem do góry i powoli odciągając tłok pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. Krok 7 Przykręcić bezpieczną igłę do wstrzyknięć ze strzykawką. Delikatnie ponownie wstrząsnąć strzykawką, aby uzyskać mleczną jednorodną zawiesinę tuż przed podaniem. Zdjąć nakładkę ochronną z igły prostym ruchem do góry. Delikatnie opukać palcami strzykawkę powodując przesunięcie widocznych pęcherzyków powietrza ku górze, a następnie usunąć je ze strzykawki. Należy sprawdzić czy miejsce wstrzyknięcia nie zostało zanieczyszczone. Odtworzony produkt leczniczy Sandostatin LAR jest teraz gotowy do natychmiastowego podania – należy przejść do punktu Krok 8. Każde opóźnienie może spowodować wytrącanie się osadu. Krok 8 Produkt leczniczy Sandostatin LAR musi być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, NIGDY dożylnie. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do powierzchni skóry.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg
Dane farmaceutyczne
Powoli odciągnąć tłok ampułkostrzykawki, aby upewnić się, że igła nie znajduje się w naczyniu krwionośnym (zmienić położenie igły, jeśli znajduje się ona w naczyniu krwionośnym). Naciskać tłok ze stałą siłą aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wkłucia i uruchomić nakładkę ochronną igły (zgodnie ze wskazówkami podanymi w punkcie Krok 9). Krok 9 Uruchomić nakładkę ochronną igły, stosując jedną z 2 następujących metod: docisnąć składaną część osłonki do twardej powierzchni (rysunek A) lub przycisnąć składaną część osłonki palcem (rysunek B). Prawidłowe uruchomienie zostanie potwierdzone głośnym kliknięciem. Strzykawkę natychmiast wyrzucić (do odpowiedniego pojemnika na ostre odpady).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN LAR 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 10 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 20 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 30 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Proszek: proszek barwy białej lub białej z odcieniem żółtego. Rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań: przejrzysty roztwór, bezbarwny lub o barwie lekko żółtej lub brązowej.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest niewskazane lub nieskuteczne, lub pacjentów będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem całkowitego efektu działania radioterapii (patrz punkt 4.2). Leczenie objawów u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki, np. rakowiakami z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zaleca się rozpoczęcie leczenia od podawania produktu Sandostatin LAR w dawce 20 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące. Pacjenci przyjmujący podskórnie (s.c.) produkt leczniczy Sandostatin mogą rozpocząć leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR następnego dnia po ostatnim podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin. Następnie należy dostosować dawkę produktu leczniczego na podstawie stężenia w surowicy hormonu wzrostu (ang. GH – growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1/somatomedyny C (ang, IGF-1 – insulin-like growth factor) oraz objawów klinicznych. U pacjentów, u których po 3 miesiącach objawy kliniczne i parametry biochemiczne (GH; IGF-1) nie są całkowicie kontrolowane (stężenia GH nadal są większe niż 2,5 mikrogramy/l), można zwiększyć dawkę do 30 mg co 4 tygodnie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Jeśli po 3 miesiącach parametry GH, IGF-1 i (lub) inne objawy nadal nie są zadowalająco kontrolowane podczas podawania dawki 30 mg, można zwiększyć dawkę do 40 mg co 4 tygodnie. U pacjentów, u których stężenie GH utrzymuje się stale poniżej 1 mikrograma/l, a stężenie IGF-1 w surowicy uległo normalizacji oraz u których najszybciej ustępujące objawy przedmiotowe i podmiotowe akromegalii cofnęły się po 3 miesiącach leczenia dawką 20 mg, można zastosować produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 10 mg co 4 tygodnie. Jednakże, szczególnie w tej grupie pacjentów wskazane jest dokładne monitorowanie skuteczności leczenia przez oznaczanie stężeń GH i IGF-1 w surowicy oraz ocenę klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych podczas leczenia tą małą dawką produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR należy określać stężenie GH i IGF-1 co 6 miesięcy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Leczenie pacjentów z objawami związanymi z hormonalnie czynnymi guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od podawania dawki 20 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR co 4 tygodnie. Pacjenci przyjmujący podskórnie produkt leczniczy Sandostatin powinni kontynuować leczenie w dawce uprzednio skutecznej przez 2 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano dobrą poprawę objawów i wskaźników biologicznych, dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR można zmniejszyć do 10 mg podawanych co 4 tygodnie. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano tylko częściową poprawę objawów można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR do 30 mg podawanych co 4 tygodnie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
W dniach, gdy pomimo leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR objawy związane z guzami żołądka, jelit i trzustki są nasilone, zaleca się podać dodatkowo podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawce stosowanej przed wprowadzeniem produktu leczniczego Sandostatin LAR. Może się to zdarzyć szczególnie podczas pierwszych 2 miesięcy leczenia, zanim uzyska się terapeutyczne stężenie oktreotydu. Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita Zalecana dawka produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi 30 mg, podawana co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). W celu zahamowania rozwoju guza należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR w sytuacji braku progresji guza.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Leczenie gruczolaków wydzielających TSH Leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR należy rozpoczynać od dawki 20 mg podawanej co 4 tygodnie i kontynuować przez 3 miesiące przed ewentualnym dostosowaniem dawki. Następnie dawkę można dostosować w zależności od wartości TSH i odpowiedzi hormonu tarczycy. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany podskórnie w postaci produktu leczniczego Sandostatin, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Badania produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie i dożylnie wykazały, że możliwości eliminacji mogą być zmniejszone u pacjentów z marskością wątroby, lecz nie są zmniejszone u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. W pewnych przypadkach pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać dostosowania dawki.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu z produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie nie było konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR w tej grupie pacjentów. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin LAR u dzieci jest ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Kolejne wstrzyknięcia domięśniowe należy wykonywać naprzemiennie w lewy lub prawy mięsień pośladkowy (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin LAR, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się badanie ultrasonograficzne pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz podczas leczenia produktem Sandostatin LAR w odstępach około 6-miesięcznych.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, długotrwałe podskórne podawanie produktu leczniczego Sandostatin może wywołać stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy i może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny, produkt leczniczy Sandostatin podawany podskórnie może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować. Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem Sandostatin LAR u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie. Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin LAR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotyd i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny: Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin LAR, przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny. W razie potrzeby, pacjenci mogą być leczeni krótko działającymi analogami somatostatyny do 24 godzin przed podaniem lutetu oksodotreotydu (177Lu).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Interakcje
Po podaniu lutetu oksodotreotydu (177Lu) leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR można wznowić w ciągu 4 do 24 godzin i należy je ponownie przerwać 4 tygodnie przed kolejnym podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewa się, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin LAR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Działania niepożądane (Tabela 1) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy. Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia. Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy. Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym. Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Długotrwałe podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR pacjentom z akromegalią lub guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki wskazuje na to, że Sandostatin LAR nie zwiększa częstości tworzenia się kamieni żółciowych w porównaniu z produktem podawanym podskórnie. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową. Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin LAR często zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból, zaczerwienienie, krwotok, świąd, obrzęk lub stwardnienie; jednak w większości przypadków zdarzenia te nie wymagały interwencji klinicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczeniem analogami somatostatyny. Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących Sandostatin LAR. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin LAR. Dawki wahały się od 100 mg do 163 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym były uderzenia gorąca. Zgłaszano przypadki pacjentów onkologicznych otrzymujących dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR wynoszące do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Dawki te były na ogół dobrze tolerowane; zgłaszano jednak następujące zdarzenia niepożądane: częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, niepokój i brak koncentracji. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02 Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin LAR, galenowa postać oktreotydu przeznaczona do wielokrotnego stosowania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, stale zmniejszając w ten sposób stężenie hormonu wzrostu i normalizując stężenie IGF 1 w surowicy u większości pacjentów. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin LAR znacznie zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów i zespół cieśni nadgarstka. W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o >20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według doniesień, u poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH produkt leczniczy Sandostatin LAR powodował obkurczenie się guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Nie należy jednak opóźniać leczenia chirurgicznego. U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową. Działanie oktreotydu stosowanego w leczeniu różnych typów guzów żołądka, jelit i trzustki jest następujące: Rakowiaki Stosowanie oktreotydu może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem. VIPoma Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP – vasoactive intestinal peptide).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych. Glukagonoma U większości pacjentów podawanie oktreotydu powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oktreotyd w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z tym zaburzeniem. Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej. Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy Sandostatin LAR może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny. Insulinoma Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami, kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi. Zaawansowane guzy neuroendokrynne Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że produkt leczniczy Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Sandostatin LAR w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy, bądź do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta. Głównymi kryteriami włączenia były: brak wcześniejszego leczenia; histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne; z pierwotnym ogniskiem guza zlokalizowanym w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie populacji „intent-to-treat” (ITT) (wszyscy zrandomizowani pacjenci) odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015). W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072; Ryc. 1). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięca (95% CI, od 11,0 do 28,8 miesiąca) w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI, od 3,7 do 9,4 miesiąca) w grupie placebo. W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 i 38 przypadkach odpowiednio w grupie przyjmującej Sandostatin LAR i w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza, porównujące Sandostatin LAR z placebo (populacja cITT) Tabela 3 Wyniki dotyczące czasu do progresji guza (TTP) w zależności od analizowanej populacji Zdarzenia TTP Mediana TTP w miesiącach [95% C.I.] HR [95% C.I.] wartość p * Sandostatin LAR: 26, Placebo: 41, NR, NR, 0,32 [95% CI, 0,19 do 0,55], p = 0,000015 cITT: 26, 40, 14,3 [95% CI, od 11,0 do 28,8], 6,0 [95% CI, od 3,7 do 9,4], 0,34 [95% CI, od 0,20 do 0,59], p = 0,000072 PP: 19, 38, NR, NR, 0,24 [95% CI, od 0,13 do 0,45], p = 0,0000036 NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji „intention to treat”; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonaln?
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, od 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, od 0,10 do 0,59). Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów z grupy otrzymującej Sandostatin LAR i 37% pacjentów z grupy placebo. Z uwagi na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w tej wstępnie zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja została przerwana. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR w tym badaniu było zgodne z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa. Placebo: 40 zdarzeń, Mediana 6,0 miesięcy, Oktreotyd LAR 26 zdarzeń, Mediana 14,3 miesięcy, Czas od randomizacji (miesiące), Odsetek pacjentów Pacjenci podlegający ryzyku *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI, 0,20-0,59] Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, obniża podwyższone stężenia hormonów tarczycy, normalizuje stężenie TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia produktem Sandostatin LAR osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym produktu leczniczego Sandostatin LAR, stężenie oktreotydu w surowicy osiąga przejściową początkową maksymalną wartość w ciągu 1 godziny. W ciągu 24 godzin następuje stopniowe zmniejszenie stężenia oktreotydu do małych, nieoznaczalnych wartości. Po tym początkowym maksimum pierwszego dnia, stężenie oktreotydu pozostaje na poziomie subterapeutycznym u większości pacjentów przez następne 7 dni. Następnie stężenie oktreotydu ponownie zwiększa się, osiągając stan równowagi około 14 dnia i pozostając na tym względnie stałym poziomie przez następne 3 do 4 tygodni. Stężenie maksymalne, występujące 1 dnia, jest mniejsze niż stężenie w stanie równowagi, a ilość leku uwalnianego w ciągu pierwszego dnia nie przekracza 0,5% całej uwalnianej dawki. Po około 42 dniach stężenie oktreotydu zmniejsza się powoli, jednocześnie z końcową fazą rozpadu matrycy polimeru podanej postaci leku.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z akromegalią stężenie oktreotydu w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, 20 mg i 30 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi odpowiednio 358 ng/l, 926 ng/l i 1 710 ng/l. Stężenia oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, uzyskiwane po 3 iniekcjach podawanych co 4 tygodnie są około 1,6 do 1,8 razy większe i wynoszą 1 557 ng/l i 2 384 ng/l po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach odpowiednio 20 mg i 30 mg. U pacjentów z rakowiakiem średnie wartości (oraz mediana) stężeń oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg co 4 tygodnie również zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki i wynosiły odpowiednio 1 231 (894) ng/l, 2 620 (2 270) ng/l i 3 928 (3 010) ng/l.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W czasie stosowania 28 comiesięcznych wstrzykiwań produktu leczniczego Sandostatin LAR nie zaobserwowano zjawiska nagromadzenia się oktreotydu z wyjątkiem spodziewanego, spowodowanego powolnym uwalnianiem się leku. Profil farmakokinetyki oktreotydu po wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR odpowiada profilowi uwalniania cząstek z macierzy polimeru i jego biodegradacji. Po uwolnieniu do krwi krążącej dystrybucja oktreotydu następuje zgodnie ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi, opisanymi dla produktu do podawania podskórnego. Objętość dystrybucji oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Z białkami osocza wiąże się do 65% oktreotydu i produkt leczniczy w zasadzie nie wiąże się z komórkami krwi. Dane farmakologiczne z ograniczonej liczby próbek krwi pobranych od dzieci i młodzieży w wieku 7–17 lat, cierpiących na otyłość podwzgórzową, którym podawano produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 40 mg raz na miesiąc wykazały, że najmniejsze stężenie oktreotydu w osoczu wynosi średnio 1 395 ng/l po pierwszym wstrzyknięciu oraz 2 973 ng/l w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą. Najmniejsze stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym nie korelowały z wiekiem i wartością BMI, ale umiarkowanie korelowały z masą ciała (52,3–133 kg) i różniły się znamiennie w zależności od płci pacjentów, tj. były o około 17% większe u dziewcząt.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg mc./dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1 fiolka (proszek) zawiera: Poli (DL-laktydo-co-glikolid) Mannitol (E 421) 1 ampułkostrzykawka (rozpuszczalnik do stosowania pozajelitowego) zawiera: Karmelozę sodow? Mannitol (E 421) Poloksamer 188 Wodę do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Nie przechowywać produktu po przygotowaniu (przygotowaną zawiesinę zużyć natychmiast). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 oC – 8 oC). Nie zamrażać. W dniu wykonania wstrzyknięcia produkt leczniczy Sandostatin LAR można przechowywać w temperaturze poniżej 25 oC. Warunki przechowywania po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie jednostkowe zawiera jedną szklaną fiolkę 6 ml zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem ze zrywanym wieczkiem, zawierającą proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, i jedną szklaną bezbarwną ampułkostrzykawkę 3 ml zabezpieczoną dwoma korkami z gumy chlorobutylowej (od przodu i od strony tłoka) zawierającą 2 ml rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny, łącznie zapakowane w uszczelnionym blistrze wraz z łącznikiem fiolki oraz jedną bezpieczną igłą do wstrzykiwań. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania i domięśniowego podania produktu leczniczego Sandostatin LAR WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO WSTRZYKNIĘCIA DOMIĘŚNIOWEGO Zestaw: Jedna fiolka zawierająca produkt leczniczy Sandostatin LAR w postaci proszku Jedna ampułkostrzykawka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny Jeden łącznik fiolki do odtwarzania produktu leczniczego Jedna bezpieczna igła do wstrzyknięć Należy postępować zgodnie z podaną poniżej instrukcją, aby właściwie odtworzyć produkt leczniczy Sandostatin LAR przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Dla prawidłowego odtworzenia produktu leczniczego Sandostatin LAR krytyczne znaczenie mają 3 punkty. Niespełnienie przedstawionych w nich wymagań może być przyczyną niewłaściwego podania leku. Zestaw do wstrzyknięć musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy wyjąć zestaw do wstrzyknięć z lodówki i przed odtworzeniem produktu leczniczego pozostawić go na minimum 30 minut w temperaturze pokojowej, jednak nie dłużej niż na 24 godziny. Po dodaniu rozpuszczalnika należy odstawić fiolkę na 5 minut, aby zapewnić pełne nasycenie proszku roztworem. Po nasyceniu należy wstrząsać fiolką z umiarkowaną siłą w kierunku poziomym przez minimum 30 sekund do utworzenia jednolitej zawiesiny. Zawiesina produktu leczniczego Sandostatin LAR musi zostać przygotowana bezpośrednio przed podaniem. Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie przez wyszkolony personel medyczny. Krok 1 Wyjąć zestaw do wstrzyknięć z produktem Sandostatin LAR z lodówki, w której był przechowywany.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
UWAGA: Bardzo istotne jest, by rozpocząć proces odtwarzania dopiero, gdy zestaw do wstrzyknięć osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw w temperaturze pokojowej przez minimum 30 minut przed odtworzeniem, jednak nie na dłużej niż przez 24 godziny. Uwaga: Zestaw do wstrzyknięć można w razie potrzeby ponownie włożyć do lodówki. Krok 2 Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przetrzeć gumową zatyczkę fiolki wacikiem nasączonym alkoholem. Zdjąć warstwę ochronną pokrywającą opakowanie łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. Trzymając łącznik fiolki przez opakowanie, umieścić łącznik fiolki na fiolce i docisnąć do końca tak, by wsunął się na miejsce z głośnym „kliknięciem”. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je pionowo do góry. Krok 3 Zdjąć kapsel z ampułkostrzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i dokręcić strzykawkę do łącznika fiolki. Powoli opuścić tłok do samego końca, aby cały roztwór rozpuszczalnika znalazł się w fiolce.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Krok 4 UWAGA: Bardzo istotne jest, by odstawić fiolkę na 5 minut, aby upewnić się, że proszek został w pełni nasycony rozpuszczalnikiem. Uwaga: W przypadku, kiedy tłok zostanie odepchnięty z powrotem do góry, jest to sytuacja normalna, spowodowana niewielkim nadciśnieniem w fiolce. Na tym etapie należy przygotować pacjenta do wykonania wstrzyknięcia. Krok 5 Po nasyceniu przez roztwór całego proszku, należy sprawdzić, czy tłok jest dociśnięty w dół do samego końca strzykawki. UWAGA: Trzymając tłok dociśnięty do samego końca umiarkowanie wstrząsać fiolką w ustawieniu poziomym przez minimum 30 sekund, aby cały proszek utworzył zawiesinę (jednorodna mleczna zawiesina). Jeśli część proszku nie połączyła się z roztworem, powtórzyć umiarkowane wstrząsanie przez kolejne 30 sekund. Krok 6 Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Odwrócić strzykawkę z fiolką dnem do góry i powoli odciągając tłok pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. Krok 7 Przykręcić bezpieczną igłę do wstrzyknięć ze strzykawką. Delikatnie ponownie wstrząsnąć strzykawką, aby uzyskać mleczną jednorodną zawiesinę tuż przed podaniem. Zdjąć nakładkę ochronną z igły prostym ruchem do góry. Delikatnie opukać palcami strzykawkę powodując przesunięcie widocznych pęcherzyków powietrza ku górze, a następnie usunąć je ze strzykawki. Należy sprawdzić czy miejsce wstrzyknięcia nie zostało zanieczyszczone. Odtworzony produkt leczniczy Sandostatin LAR jest teraz gotowy do natychmiastowego podania – należy przejść do punktu Krok 8. Każde opóźnienie może spowodować wytrącanie się osadu. Krok 8 Produkt leczniczy Sandostatin LAR musi być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, NIGDY dożylnie. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do powierzchni skóry.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg
Dane farmaceutyczne
Powoli odciągnąć tłok ampułkostrzykawki, aby upewnić się, że igła nie znajduje się w naczyniu krwionośnym (zmienić położenie igły, jeśli znajduje się ona w naczyniu krwionośnym). Naciskać tłok ze stałą siłą aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wkłucia i uruchomić nakładkę ochronną igły (zgodnie ze wskazówkami podanymi w punkcie Krok 9). Krok 9 Uruchomić nakładkę ochronną igły, stosując jedną z 2 następujących metod: docisnąć składaną część osłonki do twardej powierzchni (rysunek A) lub przycisnąć składaną część osłonki palcem (rysunek B). Prawidłowe uruchomienie zostanie potwierdzone głośnym kliknięciem. Strzykawkę natychmiast wyrzucić (do odpowiedniego pojemnika na ostre odpady).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN LAR 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 10 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 20 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 30 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Proszek: proszek barwy białej lub białej z odcieniem żółtego. Rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań: przejrzysty roztwór, bezbarwny lub o barwie lekko żółtej lub brązowej.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest niewskazane lub nieskuteczne, lub pacjentów będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem całkowitego efektu działania radioterapii (patrz punkt 4.2). Leczenie objawów u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki, np. rakowiakami z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zaleca się rozpoczęcie leczenia od podawania produktu Sandostatin LAR w dawce 20 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące. Pacjenci przyjmujący podskórnie (s.c.) produkt leczniczy Sandostatin mogą rozpocząć leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR następnego dnia po ostatnim podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin. Następnie należy dostosować dawkę produktu leczniczego na podstawie stężenia w surowicy hormonu wzrostu (ang. GH – growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1/somatomedyny C (ang, IGF-1 – insulin-like growth factor) oraz objawów klinicznych. U pacjentów, u których po 3 miesiącach objawy kliniczne i parametry biochemiczne (GH; IGF-1) nie są całkowicie kontrolowane (stężenia GH nadal są większe niż 2,5 mikrogramy/l), można zwiększyć dawkę do 30 mg co 4 tygodnie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Jeśli po 3 miesiącach parametry GH, IGF-1 i (lub) inne objawy nadal nie są zadowalająco kontrolowane podczas podawania dawki 30 mg, można zwiększyć dawkę do 40 mg co 4 tygodnie. U pacjentów, u których stężenie GH utrzymuje się stale poniżej 1 mikrograma/l, a stężenie IGF-1 w surowicy uległo normalizacji oraz u których najszybciej ustępujące objawy przedmiotowe i podmiotowe akromegalii cofnęły się po 3 miesiącach leczenia dawką 20 mg, można zastosować produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 10 mg co 4 tygodnie. Jednakże, szczególnie w tej grupie pacjentów wskazane jest dokładne monitorowanie skuteczności leczenia przez oznaczanie stężeń GH i IGF-1 w surowicy oraz ocenę klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych podczas leczenia tą małą dawką produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR należy określać stężenie GH i IGF-1 co 6 miesięcy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Leczenie pacjentów z objawami związanymi z hormonalnie czynnymi guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki Zaleca się rozpoczynanie leczenia od podawania dawki 20 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR co 4 tygodnie. Pacjenci przyjmujący podskórnie produkt leczniczy Sandostatin powinni kontynuować leczenie w dawce uprzednio skutecznej przez 2 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano dobrą poprawę objawów i wskaźników biologicznych, dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR można zmniejszyć do 10 mg podawanych co 4 tygodnie. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano tylko częściową poprawę objawów można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR do 30 mg podawanych co 4 tygodnie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
W dniach, gdy pomimo leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR objawy związane z guzami żołądka, jelit i trzustki są nasilone, zaleca się podać dodatkowo podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawce stosowanej przed wprowadzeniem produktu leczniczego Sandostatin LAR. Może się to zdarzyć szczególnie podczas pierwszych 2 miesięcy leczenia, zanim uzyska się terapeutyczne stężenie oktreotydu. Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita Zalecana dawka produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi 30 mg, podawana co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). W celu zahamowania rozwoju guza należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR w sytuacji braku progresji guza.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie gruczolaków wydzielających TSH Leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR należy rozpoczynać od dawki 20 mg podawanej co 4 tygodnie i kontynuować przez 3 miesiące przed ewentualnym dostosowaniem dawki. Następnie dawkę można dostosować w zależności od wartości TSH i odpowiedzi hormonu tarczycy. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany podskórnie w postaci produktu leczniczego Sandostatin, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Badania produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie i dożylnie wykazały, że możliwości eliminacji mogą być zmniejszone u pacjentów z marskością wątroby, lecz nie są zmniejszone u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. W pewnych przypadkach pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać dostosowania dawki.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dawkowanie
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu z produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie nie było konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR w tej grupie pacjentów. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin LAR u dzieci jest ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Kolejne wstrzyknięcia domięśniowe należy wykonywać naprzemiennie w lewy lub prawy mięsień pośladkowy (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin LAR, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się badanie ultrasonograficzne pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz podczas leczenia produktem Sandostatin LAR w odstępach około 6-miesięcznych.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, długotrwałe podskórne podawanie produktu leczniczego Sandostatin może wywołać stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy i może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny, produkt leczniczy Sandostatin podawany podskórnie może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować. Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem Sandostatin LAR u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie. Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin LAR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotyd i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny: Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin LAR, przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lutetu (177 Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny. W razie potrzeby, pacjenci mogą być leczeni krótko działającymi analogami somatostatyny do 24 godzin przed podaniem lutetu oksodotreotydu (177 Lu).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Interakcje
Po podaniu lutetu oksodotreotydu (177 Lu) leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR można wznowić w ciągu 4 do 24 godzin i należy je ponownie przerwać 4 tygodnie przed kolejnym podaniem lutetu (177 Lu) oksodotreotydu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewa się, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin LAR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy. Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia. Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy. Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym. Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Długotrwałe podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR pacjentom z akromegalią lub guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki wskazuje na to, że Sandostatin LAR nie zwiększa częstości tworzenia się kamieni żółciowych w porównaniu z produktem podawanym podskórnie. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit. W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową. Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin LAR często zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból, zaczerwienienie, krwotok, świąd, obrzęk lub stwardnienie; jednak w większości przypadków zdarzenia te nie wymagały interwencji klinicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe. Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca. Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia analogami somatostatyny. Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących Sandostatin LAR. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin LAR. Dawki wahały się od 100 mg do 163 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym były uderzenia gorąca. Zgłaszano przypadki pacjentów onkologicznych otrzymujących dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR wynoszące do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Dawki te były na ogół dobrze tolerowane; zgłaszano jednak następujące zdarzenia niepożądane: częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, niepokój i brak koncentracji. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02 Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin LAR, galenowa postać oktreotydu przeznaczona do wielokrotnego stosowania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, stale zmniejszając w ten sposób stężenie hormonu wzrostu i normalizując stężenie IGF 1 w surowicy u większości pacjentów. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin LAR znacznie zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów i zespół cieśni nadgarstka. W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o >20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Według doniesień, u poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH produkt leczniczy Sandostatin LAR powodował obkurczenie się guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Nie należy jednak opóźniać leczenia chirurgicznego. U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową. Działanie oktreotydu stosowanego w leczeniu różnych typów guzów żołądka, jelit i trzustki jest następujące: Rakowiaki Stosowanie oktreotydu może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem. VIPoma Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP – vasoactive intestinal peptide).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych. Glukagonoma U większości pacjentów podawanie oktreotydu powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oktreotyd w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z tym zaburzeniem. Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej. Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy Sandostatin LAR może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny. Insulinoma Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami, kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi. Zaawansowane guzy neuroendokrynne Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że produkt leczniczy Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Sandostatin LAR w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy, bądź do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta. Głównymi kryteriami włączenia były: brak wcześniejszego leczenia; histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne; z pierwotnym ogniskiem guza zlokalizowanym w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie populacji „intent-to-treat” (ITT) (wszyscy zrandomizowani pacjenci) odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015). W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072; Ryc. 1). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięca (95% CI, od 11,0 do 28,8 miesiąca) w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI, od 3,7 do 9,4 miesiąca) w grupie placebo. W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 i 38 przypadkach odpowiednio w grupie przyjmującej Sandostatin LAR i w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036).
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza, porównujące Sandostatin LAR z placebo (populacja cITT) Tabela 3 Wyniki dotyczące czasu do progresji guza (TTP) w zależności od analizowanej populacji Zdarzenia TTP Mediana TTP w miesiącach [95% C.I.] HR [95% C.I.] wartość p * Sandostatin LAR Placebo Sandostatin LAR Placebo ITT 26 41 NR NR 0,32 [95% CI, 0,19 do 0,55] p = 0,000015 cITT 26 40 14,3 [95% CI, od 11,0 do 28,8] 6,0 [95% CI, od 3,7 do 9,4] 0,34 [95% CI, od 0,20 do 0,59] p = 0,000072 PP 19 38 NR NR 0,24 [95% CI, od 0,13 do 0,45] p = 0,0000036 NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji „intention to treat”; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonaln?
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, od 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, od 0,10 do 0,59). Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów z grupy otrzymującej Sandostatin LAR i 37% pacjentów z grupy placebo. Z uwagi na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w tej wstępnie zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja została przerwana. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR w tym badaniu było zgodne z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa. Placebo: 40 zdarzeń Mediana 6,0 miesięcy Oktreotyd LAR 26 zdarzeń Mediana 14,3 miesięcy Czas od randomizacji (miesiące) Odsetek pacjentów Pacjenci podlegający ryzyku *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI, 0,20-0,59] Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, obniża podwyższone stężenia hormonów tarczycy, normalizuje stężenie TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ leczenia produktem Sandostatin LAR osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym produktu leczniczego Sandostatin LAR, stężenie oktreotydu w surowicy osiąga przejściową początkową maksymalną wartość w ciągu 1 godziny. W ciągu 24 godzin następuje stopniowe zmniejszenie stężenia oktreotydu do małych, nieoznaczalnych wartości. Po tym początkowym maksimum pierwszego dnia, stężenie oktreotydu pozostaje na poziomie subterapeutycznym u większości pacjentów przez następne 7 dni. Następnie stężenie oktreotydu ponownie zwiększa się, osiągając stan równowagi około 14 dnia i pozostając na tym względnie stałym poziomie przez następne 3 do 4 tygodni. Stężenie maksymalne, występujące 1 dnia, jest mniejsze niż stężenie w stanie równowagi, a ilość leku uwalnianego w ciągu pierwszego dnia nie przekracza 0,5% całej uwalnianej dawki. Po około 42 dniach stężenie oktreotydu zmniejsza się powoli, jednocześnie z końcową fazą rozpadu matrycy polimeru podanej postaci leku.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z akromegalią stężenie oktreotydu w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, 20 mg i 30 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi odpowiednio 358 ng/l, 926 ng/l i 1 710 ng/l. Stężenia oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, uzyskiwane po 3 iniekcjach podawanych co 4 tygodnie są około 1,6 do 1,8 razy większe i wynoszą 1 557 ng/l i 2 384 ng/l po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach odpowiednio 20 mg i 30 mg. U pacjentów z rakowiakiem średnie wartości (oraz mediana) stężeń oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg co 4 tygodnie również zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki i wynosiły odpowiednio 1 231 (894) ng/l, 2 620 (2 270) ng/l i 3 928 (3 010) ng/l.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W czasie stosowania 28 comiesięcznych wstrzykiwań produktu leczniczego Sandostatin LAR nie zaobserwowano zjawiska nagromadzenia się oktreotydu z wyjątkiem spodziewanego, spowodowanego powolnym uwalnianiem się leku. Profil farmakokinetyki oktreotydu po wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR odpowiada profilowi uwalniania cząstek z macierzy polimeru i jego biodegradacji. Po uwolnieniu do krwi krążącej dystrybucja oktreotydu następuje zgodnie ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi, opisanymi dla produktu do podawania podskórnego. Objętość dystrybucji oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Z białkami osocza wiąże się do 65% oktreotydu i produkt leczniczy w zasadzie nie wiąże się z komórkami krwi. Dane farmakologiczne z ograniczonej liczby próbek krwi pobranych od dzieci i młodzieży w wieku 7–17 lat, cierpiących na otyłość podwzgórzową, którym podawano produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 40 mg raz na miesiąc wykazały, że najmniejsze stężenie oktreotydu w osoczu wynosi średnio 1 395 ng/l po pierwszym wstrzyknięciu oraz 2 973 ng/l w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą. Najmniejsze stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym nie korelowały z wiekiem i wartością BMI, ale umiarkowanie korelowały z masą ciała (52,3–133 kg) i różniły się znamiennie w zależności od płci pacjentów, tj. były o około 17% większe u dziewcząt.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg mc./dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1 fiolka (proszek) zawiera: Poli (DL-laktydo-co-glikolid) Mannitol (E 421) 1 ampułkostrzykawka (rozpuszczalnik do stosowania pozajelitowego) zawiera: Karmelozę sodow? Mannitol (E 421) Poloksamer 188 Wodę do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Nie przechowywać produktu po przygotowaniu (przygotowaną zawiesinę zużyć natychmiast). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 oC – 8 oC). Nie zamrażać. W dniu wykonania wstrzyknięcia produkt leczniczy Sandostatin LAR można przechowywać w temperaturze poniżej 25 oC. Warunki przechowywania po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie jednostkowe zawiera jedną szklaną fiolkę 6 ml zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem ze zrywanym wieczkiem, zawierającą proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, i jedną szklaną bezbarwną ampułkostrzykawkę 3 ml zabezpieczoną dwoma korkami z gumy chlorobutylowej (od przodu i od strony tłoka) zawierającą 2 ml rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny, łącznie zapakowane w uszczelnionym blistrze wraz z łącznikiem fiolki oraz jedną bezpieczną igłą do wstrzykiwań. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania i domięśniowego podania produktu leczniczego Sandostatin LAR WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO WSTRZYKNIĘCIA DOMIĘŚNIOWEGO Zestaw: Jedna fiolka zawierająca produkt leczniczy Sandostatin LAR w postaci proszku Jedna ampułkostrzykawka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny Jeden łącznik fiolki do odtwarzania produktu leczniczego Jedna bezpieczna igła do wstrzyknięć Należy postępować zgodnie z podaną poniżej instrukcją, aby właściwie odtworzyć produkt leczniczy Sandostatin LAR przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Dla prawidłowego odtworzenia produktu leczniczego Sandostatin LAR krytyczne znaczenie mają 3 punkty. Niespełnienie przedstawionych w nich wymagań może być przyczyną niewłaściwego podania leku. Zestaw do wstrzyknięć musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy wyjąć zestaw do wstrzyknięć z lodówki i przed odtworzeniem produktu leczniczego pozostawić go na minimum 30 minut w temperaturze pokojowej, jednak nie dłużej niż na 24 godziny. Po dodaniu rozpuszczalnika należy odstawić fiolkę na 5 minut, aby zapewnić pełne nasycenie proszku roztworem. Po nasyceniu należy wstrząsać fiolką z umiarkowaną siłą w kierunku poziomym przez minimum 30 sekund do utworzenia jednolitej zawiesiny. Zawiesina produktu leczniczego Sandostatin LAR musi zostać przygotowana bezpośrednio przed podaniem. Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie przez wyszkolony personel medyczny. Krok 1 Wyjąć zestaw do wstrzyknięć z produktem Sandostatin LAR z lodówki, w której był przechowywany.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
UWAGA: Bardzo istotne jest, by rozpocząć proces odtwarzania dopiero, gdy zestaw do wstrzyknięć osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw w temperaturze pokojowej przez minimum 30 minut przed odtworzeniem, jednak nie na dłużej niż przez 24 godziny. Uwaga: Zestaw do wstrzyknięć można w razie potrzeby ponownie włożyć do lodówki. Krok 2 Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przetrzeć gumową zatyczkę fiolki wacikiem nasączonym alkoholem. Zdjąć warstwę ochronną pokrywającą opakowanie łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. Trzymając łącznik fiolki przez opakowanie, umieścić łącznik fiolki na fiolce i docisnąć do końca tak, by wsunął się na miejsce z głośnym „kliknięciem”. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je pionowo do góry. Krok 3 Zdjąć kapsel z ampułkostrzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i dokręcić strzykawkę do łącznika fiolki. Powoli opuścić tłok do samego końca, aby cały roztwór rozpuszczalnika znalazł się w fiolce.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Krok 4 UWAGA: Bardzo istotne jest, by odstawić fiolkę na 5 minut, aby upewnić się, że proszek został w pełni nasycony rozpuszczalnikiem. Uwaga: W przypadku, kiedy tłok zostanie odepchnięty z powrotem do góry, jest to sytuacja normalna, spowodowana niewielkim nadciśnieniem w fiolce. Na tym etapie należy przygotować pacjenta do wykonania wstrzyknięcia. Krok 5 Po nasyceniu przez roztwór całego proszku, należy sprawdzić, czy tłok jest dociśnięty w dół do samego końca strzykawki. UWAGA: Trzymając tłok dociśnięty do samego końca umiarkowanie wstrząsać fiolką w ustawieniu poziomym przez minimum 30 sekund, aby cały proszek utworzył zawiesinę (jednorodna mleczna zawiesina). Jeśli część proszku nie połączyła się z roztworem, powtórzyć umiarkowane wstrząsanie przez kolejne 30 sekund. Krok 6 Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Odwrócić strzykawkę z fiolką dnem do góry i powoli odciągając tłok pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. Krok 7 Przykręcić bezpieczną igłę do wstrzyknięć ze strzykawką. Delikatnie ponownie wstrząsnąć strzykawką, aby uzyskać mleczną jednorodną zawiesinę tuż przed podaniem. Zdjąć nakładkę ochronną z igły prostym ruchem do góry. Delikatnie opukać palcami strzykawkę powodując przesunięcie widocznych pęcherzyków powietrza ku górze, a następnie usunąć je ze strzykawki. Należy sprawdzić czy miejsce wstrzyknięcia nie zostało zanieczyszczone. Odtworzony produkt leczniczy Sandostatin LAR jest teraz gotowy do natychmiastowego podania – należy przejść do punktu Krok 8. Każde opóźnienie może spowodować wytrącanie się osadu. Krok 8 Produkt leczniczy Sandostatin LAR musi być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, NIGDY dożylnie. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do powierzchni skóry.
CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Powoli odciągnąć tłok ampułkostrzykawki, aby upewnić się, że igła nie znajduje się w naczyniu krwionośnym (zmienić położenie igły, jeśli znajduje się ona w naczyniu krwionośnym). Naciskać tłok ze stałą siłą aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wkłucia i uruchomić nakładkę ochronną igły (zgodnie ze wskazówkami podanymi w punkcie Krok 9). Krok 9 Uruchomić nakładkę ochronną igły, stosując jedną z 2 następujących metod: docisnąć składaną część osłonki do twardej powierzchni (rysunek A) lub przycisnąć składaną część osłonki palcem (rysunek B). Prawidłowe uruchomienie zostanie potwierdzone głośnym kliknięciem. Strzykawkę natychmiast wyrzucić (do odpowiedniego pojemnika na ostre odpady).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycapssa 20 mg kapsułki dojelitowe twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera octan oktreotydu odpowiadający 20 mg oktreotydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka dojelitowa twarda (kapsułka dojelitowa) Białe, powlekane kapsułki dojelitowe twarde, żelatynowe, rozmiar 0
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mycapssa jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym u dorosłych pacjentów z akromegalią, u których uzyskano odpowiedź na leczenie i którzy tolerują leczenie analogami somatostatyny.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie po ostatnim wstrzyknięciu analogu somatostatyny i przed podaniem kolejnego wstrzyknięcia. Należy przerwać przyjmowanie wstrzykiwanego analogu somatostatyny. Leczenie należy rozpocząć od 40 mg na dobę i podawać w dawce 20 mg dwa razy na dobę. Podczas dostosowywania dawki należy co 2 tygodnie lub według uznania lekarza monitorować stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor 1, IGF-1) oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe u pacjenta, w zależności od tego, jakie wielkości dawki należy rozważyć. Aby uzyskać odpowiednią kontrolę, dawkę należy zwiększać o 20 mg na dobę. Dawki 60 mg na dobę należy podawać rano jako dawkę 40 mg i wieczorem jako dawkę 20 mg. Dawki 80 mg na dobę należy podawać rano jako dawkę 40 mg i wieczorem jako dawkę 40 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg na dobę.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów otrzymujących stabilną dawkę produktu leczniczego Mycapssa należy okresowo monitorować stężenie IGF-1 i oceniać objawy, według uznania lekarza. Jeśli po leczeniu z zastosowaniem maksymalnej zalecanej dawki 80 mg na dobę nie można utrzymać stężenia IGF-1 lub pacjent nie toleruje leczenia produktem leczniczym Mycapssa, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Mycapssa i zmienić go na inny analog somatostatyny. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Mycapssa została pominięta, należy ją przyjąć jak najszybciej co najmniej 6 godzin przed porą przyjęcia następnej planowej dawki. W przeciwnym razie nie należy przyjmować pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku leczonych oktreotydem nie stwierdzono obniżonej tolerancji ani wymagań dotyczących zmiany dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z klasą A lub B w skali Childa-Pugha nie jest konieczna żadna zmiana dawki.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Dawkowanie
Nie badano pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha. Zaleca się uważne monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Mycapssa. U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania produktu leczniczego może się wydłużyć, co wymaga dostosowania dawki podtrzymującej. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawki. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) są dużo bardziej narażeni na działanie oktreotydu. Pacjenci z ESRD powinni rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Mycapssa od dawki 20 mg na dobę. Dawka podtrzymująca powinna być dobierana na podstawie stężenia IGF-1, objawów podmiotowych i przedmiotowych u pacjenta oraz tolerancji produktu leczniczego. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Mycapssa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki Mycapssa należy połykać w całości, popijając szklanką wody, co najmniej 1 godzinę przed jedzeniem lub co najmniej 2 godziny po jedzeniu jakiegokolwiek produktu spożywczego. Aby zminimalizować zmienność u poszczególnych pacjentów, zaleca się regularne przyjmowanie kapsułek Mycapssa w stosunku do spożywania posiłków każdego dnia (na przykład kapsułki Mycapssa należy przyjmować rutynowo co najmniej 1 godzinę przed śniadaniem i co najmniej 2 godziny po kolacji) (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Ponieważ guzy przysadki wydzielające hormon wzrostu (ang. growth hormone, GH) mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), zasadnicze znaczenie ma uważna obserwacja stanu każdego pacjenta. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano przypadki bradykardii i arytmii węzłowej (patrz punkt 4.8). Konieczne może być dostosowanie dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym Podczas leczenia oktreotydem zgłaszano występowanie kamicy żółciowej, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 4.8). Ponadto po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących oktreotyd we wstrzyknięciach. Podczas leczenia produktem leczniczym Mycapssa zaleca się wykonywanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego w odstępach około 6 do 12-miesięcznych. Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę oktreotyd może wpływać na regulację stężenia glukozy.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, jako wynik długotrwałego leczenia oktreotydem podawanym podskórnie, może zostać wywołany stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. Podczas leczenia oktreotydem u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny oktreotyd może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenie przeciwcukrzycowe. Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem leczniczym Mycapssa u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie innych produktów leczniczych na produkt Mycapssa Stwierdzono, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z esomeprazolem zmniejsza biodostępność produktu leczniczego Mycapssa. Produkty lecznicze zmieniające odczyn pH w górnych drogach pokarmowych (np. inne inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2 oraz leki zobojętniające sok żołądkowy) mogą zmienić wchłanianie produktu leczniczego Mycapssa i prowadzić do zmniejszenia biodostępności. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy może wymagać zwiększenia dawki produktu leczniczego Mycapssa. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z metoklopramidem zmniejszało wartość C max i AUC oktreotydu odpowiednio o około 5% i 11%.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Interakcje
Produkt leczniczy Mycapssa należy dobierać zgodnie ze wskazaniem działania klinicznego/biochemicznego. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z loperamidem zmniejszało wartość C max i AUC oktreotydu odpowiednio o około 9% i 3%. Produkt leczniczy Mycapssa należy dobierać zgodnie ze wskazaniem działania klinicznego/biochemicznego. Działanie produktu leczniczego Mycapssa na inne produkty lecznicze Występowanie wielu mechanizmów, takich jak hamowanie enzymów cytochromu P450 z powodu hamowania hormonu wzrostu, opóźnione opróżnienia żołądka lub potencjalnie zwiększona przepuszczalność w niektórych przypadkach może powodować interakcje z innymi lekami. Dlatego interakcje z lekami mogą się różnić w zależności od produktów leczniczych. W związku z tym należy ostrożnie stosować inne produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym i w razie potrzeby dostosowywać dawki.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym, stosując test stosunku laktulozy do mannitolu, wykazano, że substancje pomocnicze zwiększające przepuszczalność (TPE®) zawarte w produkcie leczniczym zwiększają jelitowe wchłanianie oktreotydu poprzez transport drogą pozakomórkową (patrz punkt 5.1). Brak badań dotyczących interakcji z innymi lekami transportowanymi drogą pozakomórkową (np. alendronianu lub desmopresyny). W przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Mycapssa leków takich jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej konieczne może być dostosowanie dawek tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu (HCTZ) i produktu leczniczego Mycapssa powodowało zmniejszenie o 9% wartości C max i o 19% wartości AUC (0-5) HCTZ. Może być konieczne dostosowanie dawki HCTZ.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Mycapssa może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie metforminy i produktu leczniczego Mycapssa nie powodowało znaczących zmian we wczesnym narażeniu na działanie metforminy. Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny (zmniejszenie o 71% wartości C max i zmniejszenie o 63% wartości AUC (inf) ). Może być konieczne dostosowanie dawki cyklosporyny. Stwierdzono, że wstrzykiwanie oktreotydu opóźnia jelitowe wchłanianie cymetydyny. Może być konieczne dostosowanie dawki cymetydyny. Jednoczesne podawanie oktreotydu we wstrzyknięciach i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Może być konieczne dostosowanie dawki bromokryptyny. Jednoczesne podawanie lizynoprylu i produktu leczniczego Mycapssa zwiększa biodostępność lizynoprylu (zwiększenie o 50% wartości C max i zwiększenie o 40% wartości AUC (0-12) ).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Mycapssa może być konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu. Stwierdzono, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z digoksyną zmniejsza szybkość wchłaniania digoksyny. Jednoczesne podawanie lewonorgestrelu i produktu leczniczego Mycapssa zmniejsza biodostępność lewonorgestrelu (zmniejszenie o 38% wartości C max i zmniejszenie o 24% wartości AUC (0-5) ), co może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestageny (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podawanie warfaryny i produktu leczniczego Mycapssa nie powodowało znaczących zmian we wczesnym narażeniu na działanie warfaryny.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z lewonorgestrelem zmniejsza biodostępność lewonorgestrelu (patrz punkt 4.5). Zmniejszona biodostępność może potencjalnie pogorszyć skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestageny. Należy poradzić kobietom stosowanie alternatywnej niehormonalnej metody antykoncepcji lub dodatkowej metody antykoncepcji, gdy stosują produkt Mycapssa jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży, przy czym w około jednej trzeciej przypadków wyniki ciąży są nieznane.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% zgłoszeń dotyczących kobiet w ciąży narażonych na działanie oktreotydu obejmowało pacjentki z akromegalią. Większość kobiet była narażona na działanie oktreotydu w pierwszym trymestrze ciąży w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę oktreotydu podawanego podskórnie lub od 10 do 40 mg na miesiąc oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu. Wady wrodzone zgłaszano w około 4% przypadków ciąży, dla których znany jest wynik ciąży. W tych przypadkach nie można podejrzewać związku przyczynowego z podawaniem oktreotydu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Mycapssa w okresie ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków. Produkt leczniczy Mycapssa nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd wpływa na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Mycapssa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Mycapssa wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia produktem leczniczym Mycapssa należą głównie łagodne lub umiarkowane zaburzenia żołądka i jelit, bóle brzucha, biegunka i nudności. Ogólnie częstość występowania działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit zmniejszała się wraz z kontynuacją leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione poniżej zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu i na podstawie doświadczenia w zakresie bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane produktu leczniczego wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Doświadczeni e w zakresie bezpieczeństw a stosowania po wprowadzeni u do obrotu (częstość nieznana)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie uchyłków, zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka jamy ustnej
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) naczyniak krwionośny wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia trombocytopen ia*
Zaburzenia układu immunologicznego reakcja anafilaktyczna*, uczulenie/reak cje nadwrażliwośc i*

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Doświadczeni e w zakresie bezpieczeństw a stosowania po wprowadzeni u do obrotu (częstość nieznana)
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynno ść tarczycy*, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu stymulująceg o tarczycę, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia** hipoglikemia**, zaburzenia glukozy na czczo**,jadłowstręt* zmniejszony apetyt, cukrzyca, hipertrójglicerydemia, odwodnienie*
Zaburzenia psychiczne pobudzenie, niepokój, depresja, dezorientacja, halucynacja słuchowa, halucynacja wzrokowa, bezsenność, zmiana nastroju, wahania nastroju
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy** zawroty głowy uczucie pieczenia, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, niedoczulica, zaburzenia pamięci, parestezje, stan przedomdleniowy, ból zatok, senność, drżenie
Zaburzenia oka zwiększone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca bradykardia** arytmia węzłowa, tachykardia* zaburzenia serca, arytmie*
zaburzenia naczyniowe nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Doświadczeni e w zakresie bezpieczeństw a stosowania po wprowadzeni u do obrotu (częstość nieznana)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność* zaburzenia śluzówki nosa, podrażnienie gardła
Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, biegunka, nudności, zaparcie**, wzdęcie** dyspepsja, wymioty, wzdęcia w jamie brzusznej*, stolce tłuszczowe*, luźne stolce**, odbarwienia kału**, dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcie w jamie brzusznej, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-p rzełykowy ostre zapalenie trzustki, zmiana rytmu wypróżnień, suchość w jamie ustnej, nietrzymanie stolca, zwiększona objętość stolca, częste wypróżnienia, zaburzenia żołądkowo- jelitowe, zaburzenia motoryki układu pokarmowego, krwawienie z guzków krwawniczych, bolesne przełykanie, achalazja przełyku, powiększenie ślinianek przyusznych, bolesne parcie na stolec
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa** zapalenie pęcherzyka żółciowego**, błotko żółciowe*, hiperbilirubi nemia* niedrożność dróg żółciowych, żółtaczka, zespół po usunięciu pęcherzyka żółciowego, kolka żółciowa, zaburzenia pęcherzyka żółciowego, stłuszczenie wątroby ostre zapalenie wątroby bez cholestazy*, cholestatyczne zapalenie wątroby*, cholestaza*, żółtaczka cholestatyczna*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd**, wysypka**, łysienie* alergiczne zapalenie skóry, nadmierna potliwość, nadmierne owłosienie pokrzywka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból stawów ból pleców, ból kości, ból boku tułowia, ból pachwiny, obrzęk stawów, skurcze mięśni, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból w kończynie, obrzęk tkanki miękkiej

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Doświadczeni e w zakresie bezpieczeństw a stosowania po wprowadzeni u do obrotu (częstość nieznana)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania 1 astenia, zmęczenie, obrzęk obwodowy nietypowe odczucie, odczuwanie zmiany temperatury ciała, złe samopoczucie, ból, wrażliwość, pragnienie
Badania diagnostyczne zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby2 podwyższenie stężenia fosfokinazy kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie mocznika we krwi, szmery sercowe, nieregularne tętno, podwyższone stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu, podwyższone stężenie lipazy, podwyższone stężenie tyroksyny, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała zwiększenie stężenia hormonu wzrostu we krwi

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane
* Te działania niepożądane nie były obserwowane w przypadku produktu leczniczego Mycapssa. Ich częstości występowania określono na podstawie danych dotyczących oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu. ** Bardzo często lub często występujące działania niepożądane zgłaszano częściej w przypadku oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu w porównaniu do produktu leczniczego Mycapssa 1. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano jako bardzo często występującą reakcję niepożądaną leku w przypadku oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu. Ponieważ produkt leczniczy Mycapssa jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego, ta reakcja niepożądana leku nie jest zawarta w tabeli 2. W przypadku oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu zgłaszano podwyższenie aktywności aminotransferaz jako często występującą reakcję niepożądaną leku, a podwyższone stężenia fosfatazy alkalicznej i gamma glutamylotransferazy zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana) Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z pęcherzykiem żółciowym Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane
Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia serca Bradykardia jest częstą reakcją niepożądaną występującą podczas leczenia analogami somatostatyny. Obserwowano zmiany w EKG u pacjentów leczonych oktreotydem, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem oktreotydu, ponieważ u wielu z tych pacjentów występowały choroby serca (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania wstrzyknięć oktreotydu u dorosłych i dzieci. U dorosłych dawki wynosiły od 2 400 do 6 000 mikrogramów na dobę, podawane w infuzji ciągłej (100-250 mikrogramów na godzinę) lub podskórnie (1 500 mikrogramów trzy razy na dobę). Zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi była arytmia, zmniejszone ciśnienie krwi, zatrzymanie akcji serca, niedotlenienie mózgu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, biegunka, osłabienie, letarg, zmniejszenie masy ciała, hepatomegalia i kwasica mleczanowa. U dzieci dawki wahały się od 50 do 3 000 mikrogramów na dobę, podawane w infuzji ciągłej (2,1-500 mikrogramów na godzinę) lub podskórnie (50-100 mikrogramów). Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym była łagodna hiperglikemia. Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych u pacjentów z nowotworem otrzymujących oktreotyd podskórnie w dawkach od 3 000 do 30 000 mikrogramów na dobę w dawkach podzielonych.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i jej analogi; kod ATC: H01CB02. Mechanizm działania Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (ang. gastro-entero-pancreatic, GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych uczestników wykazano, że oktreotyd hamuje:  uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę,  poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę,  uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje „efektu z odbicia” wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). Działanie farmakodynamiczne W badaniu z pojedynczą dawką przeprowadzonym u zdrowych ochotników obserwowano hamowanie GH u wszystkich uczestników otrzymujących produkt leczniczy Mycapssa, w porównaniu do stężeń GH przed podaniem produktu leczniczego Mycapssa. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny czasu trwania zwiększonej przepuszczalności jelitowej wywołanej przez produkt leczniczy Mycapssa obserwowano wzrost przepuszczalności pozakomórkowej po 2 godzinach po podaniu produktu leczniczego Mycapssa i powrót do stanu początkowego po 5,5 godziny po podaniu produktu leczniczego Mycapssa. Przepuszczalność indukowana przez produkt leczniczy Mycapssa jest w tym czasie całkowicie odwracalna.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Mycapssa u pacjentów z akromegalią określono w trzech badaniach klinicznych III fazy: trwające 9 miesięcy, randomizowane badanie otwarte z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, poprzedzone 6-miesięczną fazą początkową (OOC-ACM-302); trwające 9 miesięcy, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (OOC-ACM-303) oraz trwające 7 miesięcy badanie otwarte z kontrolą obejmującą wartości początkowe przed rozpoczęciem badania (CH-ACM-01). Wszystkie trzy badania dotyczyły zmian u pacjentów z akromegalią, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie analogami somatostatyny w postaci do wstrzykiwań. Wszystkie trzy badania obejmowały udział w nieobowiązkowej fazie otwartej badania dodatkowego. We wszystkich trzech badaniach dawka początkowa produktu leczniczego Mycapssa wynosiła 40 mg (20 mg rano i 20 mg wieczorem).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie dawki produktu leczniczego Mycapssa było dozwolone podczas dobierania dawki do 60 mg (40 mg rano i 20 mg wieczorem) oraz do maksymalnej dawki 80 mg na dobę (40 mg rano i 40 mg wieczorem), aż uznano, że u pacjentów uzyskano odpowiednią kontrolę na podstawie wyników biochemicznych i (lub) oceny klinicznej. Następnie pacjenci kontynuowali przyjmowanie dawki docelowej do zakończenia leczenia. Badanie OOC-ACM-302 W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (OOC-ACM-302) 146 pacjentów rozpoczęło fazę początkową leczenia produktem leczniczym Mycapssa w ciągu rutynowego okresu po podaniu ostatniego wstrzyknięcia analogu somatostatyny. Średnia wartość początkowa stężenia IGF-1 wynosiła 0,9 × górna granica normy (GGN). 116 pacjentów (79,5%) ukończyło 6-miesięczną fazę początkową badania, a 30 pacjentów (20,5%) przerwało leczenie.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia w fazie początkowej było niepowodzenie leczenia (5,5%) i zdarzenia niepożądane (9,6%; głównie zdarzenia żołądkowo-jelitowe o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym). Spośród 146 pacjentów włączonych do badania 92 pacjentów (63,0%) ukończyło fazę początkową i uzyskano u nich kontrolę biochemiczną (zdefiniowaną jako IGF-1 ≤ 1,3 × GGN oraz GH < 2.5 ng/ml). Pacjenci zostali zrandomizowani w celu kontynuowania leczenia produktem leczniczym Mycapssa lub powrotu do poprzedniego leczenia analogami somatostatyny w postaci do wstrzykiwań. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności badania OOC-ACM-302 stanowił odsetek pacjentów z uzyskaniem kontroli biochemicznej w 9-miesięcznej randomizowanej fazie leczenia z grupą kontrolną (RCT). Pacjenta uznawano za osiągającego kontrolę biochemiczną, jeśli średnia ważona czasu IGF-1 dla wszystkich ocen IGF-1 w fazie RCT była < 1,3 × GGN.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
90,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Mycapssa w porównaniu ze 100% pacjentów leczonych z zastosowaniem analogów somatostatyny do wstrzykiwań uzyskało kontrolę biochemiczną w fazie RCT. Pierwszorzędowy punkt końcowy spełnił wstępnie określone kryterium równoważności -20% (patrz tabela 2). Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego badania OOC-ACM-302

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mycapssa(N = 55) Analogi somatostatyny do wstrzykiwań(N = 37)
Analiza główna
Kontrola biochemiczna 1, n (%) 50 (90,9) 37 (100)
Różnica w dostosowanych proporcjach 2 -9,1
95% przedział ufności (-19,9; 0,5)

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Definiowana jako średnia ważona czasu IGF-1 dla wszystkich ocen IGF-1 w fazie RCT wynosząca < 1,3 × GGN. 2. Dostosowaną różnicę oraz CI uzyskano przy użyciu stratyfikowanej metody M&N. CI = przedział ufności; IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1; M&N = metoda Miettinena i Nurminena; RCT = randomizowana faza leczenia z grupą kontrolną; GGN = górna granica normy Tabela 3 zawiera dane dotyczące czynnych objawów akromegalii zgłaszanych podczas fazy początkowej i RCT w badaniu OOC-ACM-302. Tabela 3: Odsetek pacjentów z czynnymi objawami akromegalii u pacjentów zakwalifikowanych do randomizowanej fazy leczenia z grupą kontrolną w badaniu OOC-ACM-302

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Faza początkowa Faza RCT
Objaw Analogi somatostaty ny do wstrzykiwa ń w fazie początkowej przed rozpoczęcie m badania% (N = 92) Zakończenie fazy początkowejMycapssa% (N = 92) Zakończenie RCT Analogi somatostatyny do wstrzykiwań% (N = 37) Zakończenie RCTMycapssa% (N = 55)
Ból stawów 71 62 70 60
Obrzękkończyn 47 33 41 42
Pocenie się 50 42 54 38
Zmęczenie 75 64 65 64
Ból głowy 50 48 43 53

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RCT = randomizowane leczenie z grupą kontrolną Badanie OOC-ACM-303 Do badania OOC-ACM-303 prowadzonego z grupą kontrolną otrzymującą placebo włączono 56 pacjentów. Średnia wartość początkowa IGF-1 wynosiła 0,8 × GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było dostosowanie dawki somatostatyny u pacjentów, którzy utrzymywali swoją odpowiedź biochemiczną, zdefiniowaną podobnie do kryteriów włączenia, jako poziom IGF-1 mniejszy lub równy GGN po zakończeniu 9 miesięcy leczenia. 58,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Mycapssa w porównaniu do 19,4% pacjentów otrzymujących placebo utrzymało odpowiedź biochemiczną (p = 0,0079; patrz tabela 4). Tabela 4: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego badania OOC-ACM-303

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mycapssa(N = 28) Placebo(N = 28)
Utrzymanie odpowiedzi biochemicznej 1, dostosowane proporcje 2 58,16 19,42
Różnica w dostosowanych proporcjach 2 38,74
95% przedział ufności (10,68, 59,90)
wartość p 0,0079

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Określona jako średnia IGF-1 ≤ 1 x GGN po 9 miesiącach leczenia. Wczesne przerwanie udziału w badaniu było uważane za brak odpowiedzi. 2. Dostosowano do grupy leczenia, początkowej dawki SRL i początkowego stężenia IGF-1. CI = przedział ufności; IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1; M&N = metoda Miettinena i Nurminena; SRL = ligand receptorów somatostatynowych; GGN = górna granica normy Badanie CH-ACM-01 Do badania CH-ACM-01 prowadzonego z kontrolą obejmującą wartości początkowe przed rozpoczęciem badania włączono 151 pacjentów. Średnia wartość początkowa IGF-1 wynosiła 0,9 × GGN. Pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie skuteczności obejmował odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu 7-miesięcznej głównej fazy leczenia. Odpowiedź zdefiniowano podobnie do kryteriów włączenia, jako stężenia IGF-1 mniejsze niż 1,3 × GGN, a stężenie GH poniżej 2,5 ng/ml. Ogółem u 64,9% pacjentów stwierdzono odpowiedź po zakończeniu głównej fazy leczenia (patrz tabela 5).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego badania CH-ACM-01
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mycapssa(N = 151)
Pacjenci z odpowiedzią 1, n (%) 98 (64,9)
Z 95% dokładnym CI w przypadku % 2 (58,4; 74,2)
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Określono jako IGF-1 < 1,3 × GGN (dostosowano pod kątem wieku i płci) oraz 2-godzinna zintegrowana wartość GH < 2,5 ng/ml po 7 miesiącach leczenia (analizę metodą ostatniej obserwacji przeniesionej dalej [ang. last-observation-carried-forward, LOCF]). 2. Uzyskano metodą Cloppera-Pearsona (dokładną) CI = przedział ufności; GH = hormon wzrostu; IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1; LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last-observation-carried-forward, LOCF); GGN = górna granica normy Indywidualne objawy obejmujące obrzęk kończyn i ból stawów wykazywały statystycznie istotną poprawę pod koniec głównego okresu leczenia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Mycapssa w porównaniu do wartości początkowej podczas leczenia analogami somatostatyny w postaci do wstrzykiwań (p = 0,0165 i p = 0,0382). Dzieci i młodzież Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podany doustnie oktreotyd jest wchłaniany w jelitach drogą pozakomórkową. Substancje pomocnicze zwiększające przepuszczalność (TPE®) zawarte w produkcie leczniczym ułatwiają wchłanianie oktreotydu. W badaniu klinicznym z zastosowaniem testu stosunku laktulozy do mannitolu wykazano, że substancje pomocnicze TPE zwiększają wchłanianie jelitowe drogą pozakomórkową (patrz punkt 4.5). Wykazano, że zwiększona przepuszczalność jest przejściowa i odwracalna (patrz punkt 5.1). U zdrowych uczestników narażenie ogólnoustrojowe, mierzone za pomocą wartości AUC po podaniu pojedynczej dawki doustnej produktu leczniczego Mycapssa (20 mg octanu oktreotydu), wynosiło od 95% do 100% narażenia ogólnoustrojowego po podaniu podskórnym octanu oktreotydu (0,1 mg octanu oktreotydu), wykazując porównywalne narażenie. Maksymalne stężenia oktreotydu (C max ) były o 22-33% niższe po podaniu doustnym w porównaniu z podaniem podskórnym.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Czas wchłaniania był dłuższy po podaniu doustnym niż po podaniu podskórnym; maksymalne stężenia osiągano w medianie od 1,67 do 2,5 godziny po podaniu doustnym i po 0,5 godziny po podaniu podskórnym. Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Mycapssa narażenie ogólnoustrojowe na oktreotyd u zdrowych uczestników zwiększało się proporcjonalnie do wielkości dawek od 3 do 40 mg. U pacjentów z akromegalią obserwowano zależne od wielkości dawki zwiększenie średniego stężenia oktreotydu w osoczu po długotrwałym podaniu produktu leczniczego Mycapssa 40 mg (20 mg dwa razy na dobę), 60 mg (40 mg rano/20 mg wieczorem) i 80 mg (40 mg dwa razy na dobę). Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym W badaniach u zdrowych ochotników podawanie produktu leczniczego Mycapssa 20 mg z jedzeniem prowadziło do zmniejszenia zakresu wchłaniania o około 90%.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kompletne wysokotłuszczowe posiłki podawane 1 godzinę przed lub 2 godziny po podaniu dawki znacząco zmniejszały wchłanianie produktu leczniczego Mycapssa (patrz punkt 4.2). We wszystkich badaniach fazy III kapsułki Mycapssa przyjmowano co najmniej 1 godzinę przed lub co najmniej 2 godziny po spożyciu jakiegokolwiek pokarmu. Dystrybucja Po wstrzyknięciu podskórnym objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens wynosi 160 ml/min. Lek wiąże się z białkami osocza w 65%. W nieistotnym stopniu produkt leczniczy wiąże się z krwinkami. Eliminacja Po podaniu podskórnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 100 minut. Większość peptydu usuwana jest z kałem. Około 32% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania po pojedynczym doustnym podaniu produktu leczniczego Mycapssa był podobny do okresu półtrwania po podaniu podskórnym (odpowiednio 2,66 godz. i 2,27 godz.).
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z akromegalią eliminacja po długotrwałym podawaniu dawki była nieco wolniejsza niż u zdrowych ochotników. Średnie pozorne wartości półtrwania w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie od 3,2 do 4,5 godz. w zakresie dawek (20 mg, 40 mg, 60 mg i 80 mg). Eliminacja jest zakończona po około 48 godzinach po podaniu ostatniej dawki pacjentom, u których osiągnięto w osoczu stężenia w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Narażenie u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej [ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR] 15-29 ml/min/1,73 m 2 pc.) nie różniło się znacząco od narażenia u odpowiadających im zdrowych osób z grupy kontrolnej. U uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
end-stage renal disease, ESRD) wymagającą dializy średnie stężenie w osoczu było wyższe niż u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z wyższymi średnimi wartościami maksymalnego stężenia w osoczu, narażenia (AUC) i okresu półtrwania, co odpowiadało wpływowi zaburzeń czynności nerek na narażenie na oktreotyd (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. Farmakokinetyka oktreotydu po podaniu 10 mg lub 20 mg produktu leczniczego Mycapssa u uczestników ze stabilną marskością i nadciśnieniem wrotnym (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) była porównywalna z farmakokinetyką u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.2). U pacjentów z klasą A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha nie jest konieczna modyfikacja dawki.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym octanu oktreotydu, badania genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród prowadzone na zwierzętach nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania octanu oktreotydu ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg na dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Tym samym wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielana hormonu wzrostu. Działanie rakotwórcze/ toksyczność przewlekła U szczurów otrzymujących octan oktreotydu w dawkach do 1,25 mg/kg mc. na dobę obserwowano występowanie włókniakomięsaków, głównie u dużej liczby samców, w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Miejscowe występowanie guzów odnotowano również u szczurów z grupy kontrolnej, jednak ich powstawanie przypisywano zaburzeniom rozrostu włóknistej tkanki łącznej pod wpływem przewlekłego podrażnienia w miejscach wstrzyknięcia, a dodatkowo wzmożonego przez kwaśny nośnik składający się z kwasu mlekowego/mannitolu. Ta nieswoista reakcja tkankowa wydawała się właściwa dla szczurów.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zmian nowotworowych nie obserwowano ani u myszy otrzymujących codzienne podskórne wstrzyknięcia oktreotydu w dawkach do 2 mg/kg mc. przez 98 tygodni, ani u psów leczonych codziennymi podskórnymi dawkami oktreotydu przez 52 tygodnie, ani u makaków (ang. cynomolgus monkeys) leczonych podawaną doustnie dawką oktreotydu 20 mg na dobę (w postaci kapsułek oktreotydu) przez 9 miesięcy.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Powidon Kaprylan sodu Chlorek magnezu Polisorbat 80 Monokaprylan glicerolu Trikaprylan glicerolu Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Talk Cytrynian trietylowy Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu Sodu wodorowęglan Laurylosiarczan sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Produkt leczniczy Mycapssa można przechowywać poza lodówką do 1 miesiąca w temperaturze nie wyższej niż 25℃, a po upływie tego okresu produkt leczniczy należy wyrzucić. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorotrifluoroetylenu [PCTFE]/polietylenu [PE]/polichlorku winylu[PVC]-aluminium. Rozmiar opakowania: 28 kapsułek dojelitowych twardych.
CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pacjentów należy poinstruować, aby delikatnie wyjmowali kapsułki z blistra. Pacjenci powinni delikatnie naciskać górną lub dolną część kapsułki i nie powinni naciskać środkowej części kapsułki, ponieważ może to spowodować jej uszkodzenie. Należy doradzić pacjentom, aby w przypadku pęknięcia lub złamania kapsułki wyrzucili ją i wyjęli nową kapsułkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SOMATULINE PPR, 30 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 30 mg lanreotydu (Lanreotidum) w postaci lanreotydu octanu. Po rekonstytucji z rozpuszczalnikiem 1 ml zawiesiny zawiera 15 mg lanreotydu w postaci lanreotydu octanu. Każda fiolka zawiera 2,64 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Proszek – prawie biały liofilizat z obecnością pęcherzyków u góry. Rozpuszczalnik – przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania D Długotrwałe leczenie akromegalii. Gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) pozostaje nieprawidłowy po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, u których nie jest możliwe przeprowadzenie operacji chirurgicznej i (lub) zastosowanie radioterapii. Leczenie objawów klinicznych rakowiaka. Leczenie pierwotnych gruczolaków przysadki mózgowej odpowiedzialnych za nadczynność tarczycy. Przygotowanie do zabiegów chirurgicznych i (lub) radioterapii lub ich uzupełnienie oraz przypadki, gdy wymienione metody są niewskazane. Leczenie przetok przewodu pokarmowego po zabiegu chirurgicznym: prostych, zewnętrznych przetok trzustkowych, dwunastniczych lub jelita cienkiego. Leczenie paliatywne objawów klinicznych związanych z niedrożnością górnego odcinka przewodu pokarmowego spowodowaną rozsiewem procesu nowotworowego do otrzewnej u pacjentów zdyskwalifikowanych do leczenia operacyjnego, jako uzupełnienie terapii innymi produktami stosowanymi w terapii objawowej.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Sposób podawania należy ustalić indywidualnie dla każdego pacjenta w warunkach szpitalnych. Biorąc pod uwagę różną wrażliwość guzów na analogi somatostatyny, zaleca się rozpoczęcie leczenia wstrzyknięciem testowym, w celu oceny reakcji (wydzielania GH, objawów związanych z rakowiakiem, wydzielania z guza). Jeżeli nie obserwuje się żadnej reakcji na domięśniowe wstrzyknięcie testowe, należy rozważyć celowość leczenia produktem. Stosowanie w akromegalii: Na początku leczenia produktem Somatuline PR, należy podawać domięśniowo jedną dawkę 30 mg co 14 dni. W przypadku niedostatecznej reakcji na lek, ocenianej na podstawie stężenia hormonu wzrostu (GH) i IGF-1 (pomiaru należy dokonać przed następnym wstrzyknięciem), częstość podawania leku można zwiększyć do jednego wstrzyknięcia dawki 30 mg co 10 dni. Stosowanie w rakowiaku: Na początku leczenia produktem Somatuline PR, należy podawać domięśniowo jedną dawkę 30 mg co 14 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Dawkowanie
W przypadku niedostatecznej reakcji na lek, ocenianej na podstawie objawów klinicznych (uderzenia gorąca, luźne stolce), częstość podawania leku można zwiększyć do jednego wstrzyknięcia dawki 30 mg co 10 dni. Stosowanie w pierwotnych gruczolakach przysadki mózgowej odpowiedzialnych za nadczynność tarczycy: Na początku leczenia produktem Somatuline PR, należy podawać domięśniowo jedną dawkę 30 mg co 14 dni. W przypadku niedostatecznej reakcji na lek, ocenianej na postawie stężenia hormonów tarczycy i TSH, częstość podawania leku można zwiększyć do jednego wstrzyknięcia dawki 30 mg co 10 dni. Stosowanie w przetokach układu pokarmowego: Na początku leczenia należy podać, drogą wstrzyknięcia domięśniowego, jedną dawkę w celu oceny odpowiedzi pacjenta. Pacjentom, u których zmniejszenie objętości drenażu przetoki wyniosło co najmniej 50% w ciągu 72 godzin, należy podawać, drogą wstrzyknięcia domięśniowego, jedną dawkę co 10 dni aż do zamknięcia przetoki, lub maksymalnie do trzech dodatkowych wstrzyknięć.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Dawkowanie
Zamknięcie przetoki było obserwowane w przeciągu 14 dni u 50% pacjentów. Wstrzyknięć produktu o przedłużonym uwalnianiu należy dokonywać dokładnie według wskazówek zawartych w ulotce dołączonej do opakowania. Należy odnotować każde niepełne wstrzyknięcie, powodujące stratę większej ilości produktu, niż ilość zwykle pozostająca w strzykawce po wykonaniu wstrzyknięcia. Objawy kliniczne związane z niedrożnością górnego odcinka przewodu pokarmowego spowodowaną rozsiewem procesu nowotworowego do otrzewnej u pacjentów zdyskwalifikowanych do leczenia operacyjnego: Zalecane dawkowanie to jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 10 dni. Niewydolność nerek i (lub) wątroby: U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki, dzięki szerokiemu zakresowi dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki, dzięki szerokiemu zakresowi dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu Somatuline PR u dzieci i młodzieży z powodu braku danych, dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Sposób podawania Produkt leczniczy Somatuline PR podaje się w iniekcjach domięśniowych w górny zewnętrzny kwadrant pośladka. Iniekcje domięśniowe należy podawać naprzemiennie w prawy i lewy pośladek. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, instrukcje stosowania, obchodzenia się i utylizacji odpadów, patrz punkt 6.6.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na somatostatynę, pochodne peptydy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. Po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów leczonych lanreotydem zgłaszano przypadki komplikacji związanych z tworzeniem się kamieni żółciowych takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i zapalenie trzustki, wymagające cholecystektomii. W przypadku podejrzenia powikłań związanych z kamicą żółciową należy przerwać stosowanie lanreotydu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, hamuje wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym u pacjentów leczonych lanreotydem może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczynając leczenie lanreotydem lub zmieniając jego dawkę należy kontrolować stężenie glukozy we krwi i w odpowiedni sposób dostosować leczenie przeciwcukrzycowe. W czasie leczenia lanreotydem u pacjentów z akromegalią obserwowano zmniejszenie czynności tarczycy, choć klinicznie jawna niedoczynność występuje rzadko. W przypadkach klinicznie wskazanych zaleca się wykonanie badań czynności tarczycy. Podczas leczenia lanreotydem pacjentów bez wcześniejszych dolegliwości kardiologicznych może dojść do zwolnienia akcji serca, co jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobami serca obecnymi przed włączeniem lanreotydu, może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skutki działania farmakologicznego lanreotydu w obrębie układu pokarmowego mogą zmniejszać wchłanianie jelitowe innych stosowanych jednocześnie leków, w tym cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych. Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne, ze względu na umiarkowane wiązanie lanreotydu z białkami surowicy. Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny. Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wpływać addytywnie na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków podczas ich jednoczesnego stosowania.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Interakcje
Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać taki efekt, inne leki o niskim indeksie terapeutycznym metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. chinidyna, terfenadyna) należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane niekliniczne: Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych efektów teratogennych w okresie organogenezy, związanych ze stosowaniem lanreotydu. W dawkach przewyższających stosowane u ludzi dawki terapeutyczne, obserwowano u samic szczurów zmniejszoną płodność wskutek zahamowania sekrecji GH. Dane kliniczne: Dane pochodzące z obserwacji ograniczonej liczby ciąż z ekspozycją na produkt leczniczy nie wykazały niekorzystnego wpływu lanreotydu na przebieg ciąży oraz zdrowie płodu/noworodka. Dotychczas nie uzyskano innych odpowiednich danych epidemiologicznych. Ponieważ badania na zwierzętach nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedzi na produkt leczniczy u ludzi, lanreotyd można podawać kobietom w ciąży tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego, należy zachować ostrożność podczas podawania lanreotydu kobietom karmiącym piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Chociaż ustalono, że produkt leczniczy nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, podczas stosowania produktu leczniczego Somatuline PR zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET) leczonych lanreotydem wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia lanreotydem to zaburzenia żołądka i jelit (najczęściej zgłaszano przemijającą biegunkę i bóle brzucha, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamicę żółciową (często bezobjawową) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzek lub stwardnienie). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Dane dotyczące bezpieczeństwa zgromadzone po wprowadzeniu produktu do obrotu (częstość nieznana): Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: ropień w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia, zmniejszony apetyt, hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, ból głowy, ospałość Zaburzenia serca: bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, luźne stolce, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfortu w brzuchu, dyspepsja, biegunka tłuszczowa, nieprawidłowe zabarwienie stolca, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: kamica żółciowa, poszerzenie przewodów żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, hipotrychoza Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd) Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności AlAT, nieprawidłowa aktywność AspAT, nieprawidłowa aktywność AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny glikozylowanej, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej we krwi, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi, zmniejszenie stężenia sodu we krwi Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, nadwrażliwość) * na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegali?
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Działania niepożądane
** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, wskazane jest leczenie objawowe.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd hamuje szereg czynności endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5, oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lek ten jest stosowany w leczeniu akromegalii, gdyż wybiórczo wpływa na wydzielanie hormonu wzrostu (tzn. hamowanie hormonu wzrostu jest silniejsze niż hamowanie wydzielania insuliny). Hamujący wpływ lanreotydu na wydzielanie egzokrynne w jelitach, hormony trawienne i mechanizmy proliferacji komórkowej, jest korzystny w leczeniu objawów nowotworów przewodu pokarmowego, wykazujących aktywność wewnątrzwydzielniczą, szczególnie w leczeniu rakowiaka.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakodynamiczne
W wyniku hamowania syntezy hormonu tyreotropowego (TSH), lanreotyd normalizuje czynność tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi hormon tyreotropowy. Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą. Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, GIP (żołądkowego peptydu hamującego) oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowe zwiększenie przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie zmniejsza stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd zmniejsza stężenie prolaktyny u długotrwale leczonych pacjentów chorych na akromegalię. Lanreotyd wykazuje znacznie większą aktywność niż naturalna somatostatyna, a ponadto cechuje się dłuższym czasem działania.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne badało działanie lanreotydu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (PR), mocy 30 mg podawanego co 10 dni u 80 pacjentów z nieoperacyjną niedrożnością górnego odcinka przewodu pokarmowego spowodowaną rozsiewem procesu nowotworowego do otrzewnej. Głównym celem była ocena stosunku liczby pacjentów z odpowiedzią w 7. dniu po pojedynczym wstrzyknięciu lanreotydu PR 30 mg do placebo. Odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako 1 lub mniej epizod wymiotów na dobę przez 3 kolejne dni lub brak nawrotu wymiotów przez co najmniej 3 kolejne dni u pacjentów, którym usunięto zgłębnik nosowo-żołądkowy. W populacji ITT (ang. Intent-to-Treat), w oparciu o dzienniki (DRC, ang. diary record cards) uczestników badania ocenianych w 7. dniu, odsetek pacjentów z odpowiedzią był korzystniejszy dla lanreotydu niż placebo, chociaż nie było to znaczące statystycznie (41,9% [18/43] vs. 29,7% [11/37], iloraz szans=1,75 [95% CI 0.68, 4.49, p=0.24]).
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakodynamiczne
Natomiast w oparciu o ocenę badaczy, różnica w odsetku pacjentów z odpowiedzią w tej populacji była statystycznie znacząca na korzyść lanreotydu vs. placebo (odpowiednio 50,0% [19/38] oraz 28,6% [10/35], [iloraz szans=2,82, 95% CI 1,00, 7,86, p=0,048]). W populacji zgodnej z protokołem badania, w oparciu o dane z dzienników, obserwowano wyraźnie większy odsetek pacjentów z odpowiedzią dla lanreotydu w porównaniu do placebo (odpowiednio 57,7% [15/26] oraz 30.4% [7/23] [iloraz szans=3,60, 95% CI 1,03, 12,62, p=0,045]). W populacji ITT, zmiany dobrego samopoczucia oceniano według 100 mm wizualnej skali analogowej. Obserwowano statystycznie istotną poprawę dobrego samopoczucia w grupie leczonej lanreotydem w porównaniu do grupy placebo od początku do 3., 6. oraz 7. dnia. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Somatuline PR we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w akromegalii, gigantyzmu pochodzenia przysadkowego, przetok przewodu pokarmowego, przerzutów do otrzewnej oraz nowotworów przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wymieniła żołądkowo-jelitowo-trzustkowe guzy neuroendokrynne na liście schorzeń z uchylonym obowiązkiem dołączania badań.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne lanreotydu po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom wskazywały ograniczoną dystrybucję zewnątrznaczyniową, z objętością dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/h, okres półtrwania w fazie końcowej 1,14 godziny, a średni czas utrzymywania się w organizmie – 0,68 godziny. W badaniach oceniających wydalanie, mniej niż 5% lanreotydu było wydalane z moczem, a mniej niż 0,5% pojawiało się w stanie niezmienionym w kale, wskazując na wydzielanie z żółcią. Osoczowy profil lanreotydu po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki produktu Somatuline PR zdrowym ochotnikom charakteryzował się początkową fazą szybkiego uwalniania, co odpowiada uwalnianiu peptydu związanego z powierzchnią mikrosfer, a następnie drugą fazą uwalniania, po której następował bardzo powolny spadek uwalniania wywołany przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej uwięzionej w mikroskopijnych cząstkach wchodzących w skład produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakokinetyczne
Po początkowym stężeniu maksymalnym w surowicy wynoszącym 8,5 ± 4,7 ng/ml, osiąganym między 1 a 2 godzinami po podaniu leku, stężenia w surowicy zmniejszały się w ciągu 1-3 dni, a następnie rosły od 3-5 dnia do 14-21 dnia osiągając „pseudo plateau”, przy czym większość stężeń w surowicy osiągała w tym okresie około 1ng/ml. To przedłużone uwalnianie opisuje średni czas utrzymywania się wynoszący 15,0 ± 1,6 dni i okres półtrwania wynoszący 5,0 ± 2,3 dni. Profil farmakokinetyczny u pacjentów z akromegalią po pojedynczym podaniu produktu leczniczego Somatuline PR był porównywalny do obserwowanego u zdrowych ochotników. Profil farmakokinetyczny po powtarzanym podawaniu badano także u pacjentów z akromegalią. Stan równowagi osiągnięto po 4. kolejnej dawce, przy czym stężenie maksymalne wynoszące 10,9 ± 4,4 ng/ml wystąpiło po upływie około 2 godzin od podaniu leku, po czym wystąpiło „pseudo plateau” a następnie kinetyka pierwszorzędowa.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie minimalne i przeciętne stężenia w surowicy wynosiły w stanie stacjonarnym odpowiednio 2,2 ± 0,7 i 2,8 ± 0,8 ng/ml i nie obserwowano istotnej kumulacji (Rac = 2,2). Niewydolność nerek lub wątroby U osób z ciężką niewydolnością nerek stwierdza się około 2-krotne zmniejszenie całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wydłużenie okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu (30%). U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas utrzymywania się lanreotydu. U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy całkowicie mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu utrzymywania się, w porównaniu do młodych, zdrowych osób. U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy całkowicie mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach rakotwórczości przeprowadzanych u szczurów i myszy, nie obserwowano zmian nowotworowych w dawkach przewyższających terapeutyczne dawki stosowane u ludzi. Obserwowano zwiększoną częstość guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie) w porównaniu z comiesięcznym dawkowaniem u ludzi, dlatego obserwacja ta może nie mieć znaczenia klinicznego. W standardowym zestawach testów in vitro i in vivo lanreotyd nie wykazywał potencjału genotoksycznego. Wchłanianie mikrosfer zachodzi w ciągu 45 – 60 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z proszkiem do sporządzania zawiesiny: Kopolimer laktydowo-glikolidowy Kopolimer lakto-glikolowy Mannitol Karmeloza sodowa Polisorbat 80 Ampułka z rozpuszczalnikiem: Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rekonstytucji zawiesinę należy natychmiast zużyć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestaw: 1 fiolka z proszkiem, 1 ampułka z rozpuszczalnikiem (po 2 ml), 2 igły i 1 strzykawka – całość w tekturowym pudełku.
CHPL leku o rpl_id: 100087104
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek należy rekonstytuować z użyciem rozpuszczalnika bezpośrednio przed iniekcją, wykonując fiolką delikatne ruchy obrotowe, bez jej odwracania, aż do uzyskania jednolitej zawiesiny o mlecznym wyglądzie. Ważne, aby iniekcje produktu leczniczego wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Wyłącznie do jednorazowego użytku. Leku nie należy stosować, gdy zestaw jest uszkodzony lub otwarty. Należy zgłaszać każdą niekompletną iniekcję, w której pozostaje ilość leku większa niż normalnie pozostająca w urządzeniu wykorzystywanym przy iniekcji.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Somatuline AUTOGEL, 60 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Somatuline AUTOGEL, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Somatuline AUTOGEL, 120 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lanreotyd 60 mg, 90 mg, 120 mg, w postaci lanreotydu octanu. Każda ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu w postaci zasady, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Biały do jasnożółtego, lepki, przesycony roztwór.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Somatuline Autogel jest wskazany: w długotrwałym leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, u których nie jest możliwe przeprowadzenie operacji chirurgicznej i (lub) zastosowanie radioterapii. Celem postępowania terapeutycznego w akromegalii jest obniżenie stężeń GH i IGF-1, i o ile jest to możliwe, doprowadzenie ich do wartości prawidłowych. w leczeniu objawów związanych z akromegalią. w leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Wskazania do stosowania
w leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Somatuline Autogel dostępny jest w trzech dawkach: 60 mg, 90 mg i 120 mg lanreotydu. Akromegalia Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy dostosować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1). W przypadku nieuzyskania pożądanej odpowiedzi, dawkę leku można zwiększyć. Dawkę można zwiększyć, jeśli stężenie GH przekracza 2,5 ng/ml. W przypadku stężeń GH w zakresie od 2,5 ng/ml do 1 ng/ml, dawkę można utrzymać, jeśli zależny od wieku poziom IGF-1 jest prawidłowy. W przypadku uzyskania całkowitej kontroli (obniżenie stężenia GH poniżej 1 ng/ml, normalizacja stężenia IGF-1 i (lub) ustąpienie objawów) dawkę leku można zmniejszyć. U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Somatuline Autogel można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42 lub 56 dni.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Dawkowanie
Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Somatuline Autogel w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Somatuline Autogel w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel w dawce 120 mg podawanej co 42 dni. Długoterminowe monitorowanie objawów oraz stężeń GH i IGF-1 należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy dostosować dawkę indywidualnie w zależności od stopnia ustąpienia objawów. Maksymalna zalecana dawka to 120 mg co 28 dni.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Dawkowanie
U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Somatuline Autogel można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42 lub 56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Somatuline Autogel w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Somatuline Autogel w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel w dawce 120 mg co 42 dni. Należy ściśle monitorować objawy po zmianie leczenia obejmującej dłuższe odstępy między dawkami. Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Dawkowanie
Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Somatuline Autogel 120 mg podawane co 28 dni. Leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel 120 mg należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Somatuline Autogel u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Somatuline Autogel należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stałą dawkę produktu Somatuline Autogel oraz po odpowiednim przeszkoleniu przez pracownika służby zdrowia, produkt może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania leku iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną powierzchnię uda. Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć pracownik służby zdrowia. Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji, nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać w sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry. Iniekcje należy podawać naprzemiennie po lewej i prawej stronie ciała.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kamica żółciowa i powikłania kamicy żółciowej. Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. W przypadku długotrwałego leczenia zaleca się wykonywanie badania echograficznego pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz co 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów leczonych lanreotydem zgłaszano przypadki komplikacji związanych z tworzeniem się kamieni żółciowych takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i zapalenie trzustki, wymagające cholecystektomii. W przypadku podejrzenia powikłań związanych z kamicą żółciową należy przerwać stosowanie lanreotydu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Hiperglikemia i hipoglikemia.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Specjalne środki ostrozności
Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, może hamować wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym u pacjentów leczonych lanreotydem może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia. Rozpoczynając leczenie lanreotydem, należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a gdy dawka zostanie zmieniona należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe. Niedoczynność tarczycy. W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zmniejszenie czynności gruczołu tarczowego, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie. O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić badania oceniające czynność tarczycy. Bradykardia. Podczas leczenia lanreotydem u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych może dojść do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5). Czynność trzustki. U niektórych pacjentów leczonych lanreotydem z powodu guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (ang. pancreatic exocrine insufficiency – PEI). Objawy PEI mogą obejmować stolce tłuszczowe, luźne stolce, wzdęcia brzucha i utratę masy ciała. U pacjentów z tymi objawami należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Monitorowanie guza przysadki mózgowej. U pacjentów z akromegalią stosowanie lanreotydu nie zwalnia z konieczności monitorowania objętości guza przysadki mózgowej.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie lanreotydu na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych. Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy. Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Somatuline Autogel z insuliną i lekami przeciwcukrzycowymi może być konieczne dostosowanie dawek insuliny i leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Interakcje
Ryzyko hipoglikemii lub hiperglikemii: zmniejszenie lub zwiększenie wydzielania endogennego glukagonu może zmniejszyć konieczność leczenia przeciwcukrzycowego. Podczas leczenia lanreotydem należy zwiększyć samokontrolę glikemii i w razie potrzeby dostosować dawkowanie leków przeciwcukrzycowych. Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu. Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, o wąskim indeksie terapeutycznym, (np. chinidyna, terfenadyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża. Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lanreotydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lanreotydu w okresie ciąży. Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy lanreotyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produktu leczniczego Somatuline Autogel nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność. U samic szczurów zaobserwowano zmniejszoną płodność z powodu hamowania wydzielania GH podczas podawania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Somatuline Autogel wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak występowanie zawrotów głowy podczas stosowania produktu leczniczego Somatuline Autogel (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia lanreotydem to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano biegunkę i ból brzucha, przemijający, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamicę żółciową (często bezobjawową) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzek lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Dane dotyczące bezpieczeństwa zgromadzone po wprowadzeniu produktu do obrotu (częstość nieznana) Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, nadwrażliwość) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne: bezsenność* Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, ospałość** Zaburzenia serca: bradykardia zatokowa* Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca* Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, wolne stolce*, ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfortu w brzuchu*, dyspepsja, biegunka tłuszczowa**, nieprawidłowe zabarwienie stolca*, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: kamica żółciowa, poszerzenie przewodów żółciowych*, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, hipotrychoza* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy**, ból mięśniowy** Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd), ropień w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne: wzrost aktywności ALAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowe stężenie ALAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych**, wzrost aktywności AspAT*, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi*, spadek stężenia sodu we krwi* * na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegali?
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Działania niepożądane
** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki mózgowej i podwzgórza i ich analogi; somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB03 Mechanizm działania Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5 oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania. Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, GIP (żołądkowego peptydu hamującego) oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię. U pacjentów z akromegalią lanreotyd może powodować zmniejszenie objętości tkanki nowotworowej. W badaniu pojedynczo zaślepionym, bez grupy kontrolnej podawano produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki, u których nie zamierzano przeprowadzić operacji ani radioterapii.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Chociaż wskaźnik odpowiedzi nie osiągnął istotności statystycznej, zmniejszenie objętości guza ≥ 20% zaobserwowano u 56/89 pacjentów (63%, 95% CI: 52%-73%) w 48. tygodniu. W 48 tygodniu objętość guza zmniejszona była średnio o 26,8%. W 48 tygodniu stężenie hormonu wzrostu wynosiło poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziom IGF-1 unormował się u 50% pacjentów. U 43,5% pacjentów zaobserwowano normalizację stężenia IGF-1 przy równoczesnym stężeniu hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l. Większość pacjentów zgłaszała wyraźne złagodzenie objawów akromegalii takich jak ból głowy (38,7%), zmęczenie (56,5%), nadmierna potliwość (66,1%), bóle stawów (59,7%) oraz obrzęk tkanek miękkich (66,1%). Zarówno szybkie jak i trwałe zmniejszenie objętości guza, a także obniżenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF-1 obserwowano od 12 tygodnia i utrzymywało się przez 48 tygodni.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
96-tygodniowe, o wyznaczonym czasie trwania, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III z zastosowaniem produktu leczniczego Somatuline Autogel przeprowadzono z udziałem pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi w celu oceny antyproliferacyjnego działania lanreotydu. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia w chwili przystąpienia do badania oraz obecności/braku progresji w chwili rozpoczęcia badania wg kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) podczas fazy przesiewowej trwającej od 3 do 6 miesięcy. U pacjentów występowały przerzuty i (lub) miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne guzy o histologicznie potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania, umiejscowione przede wszystkim w trzustce (44,6% pacjentów), środkowej części prajelita (35,8% pacjentów), końcowej części prajelita (6,9% pacjentów) lub w innej/nieznanej lokalizacji pierwotnej (12,7% pacjentów).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
U 69% pacjentów z guzami GEP-NET stwierdzono 1. stopień zaawansowania choroby (G1), zdefiniowany jako indeks proliferacyjny Ki67 ≤ 2% (50,5% całkowitej populacji pacjentów) lub indeks mitotyczny < 2 mitozy/10 HPF (18,5% całkowitej populacji pacjentów), a u 30% pacjentów stopień zaawansowania guzów GEP NET był niższy i mieścił się w dolnym zakresie 2. stopnia (G2) (zdefiniowany jako indeks Ki67 > 2% – ≤ 10%). W przypadku 1% pacjentów informacja dotycząca stopnia zaawansowania guza była niedostępna. Do badania nie włączono pacjentów z guzami GEP NET G2 z wyższym indeksem proliferacji komórkowej (Ki67 > 10% – ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami neuroendokrynnymi GEP G3 (indeks Ki67 > 20%). Ogółem, u 52,5% pacjentów stopień zajęcia wątroby wynosił ≤ 10%, u 14,5% wynosił > 10 i ≤ 25%, a u 33% pacjentów wynosił on > 25%.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) zdefiniowany jako czas do wystąpienia progresji wg kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu. Analiza PFS opierała się na niezależnej, radiologicznej ocenie progresji przeprowadzonej centralnie. Tabela 1: Dane skuteczności z badania fazy III Mediana czasu wolnego od progresji (tygodnie) Współczynnik ryzyka (95% CI) Zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu Wartość p Somatuline Autogel (n=101) Placebo (n=103) > 96 tygodni 72,00 tygodnie (95% CI: 48,57; 96,00) 0,470 (0,304; 0,729) 53% 0,0002 Rycina 1: Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza Korzystne działanie lanreotydu w zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, uprzedniej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza lub innych parametrów przedstawionych na Ryc. 2.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Klinicznie istotne korzyści z leczenia produktem leczniczym Somatuline Autogel obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innym/nieznanym ogniskiem pierwotnym, jak i w całej populacji badania. Ograniczona liczba pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204) przyczyniała się do trudności w interpretacji wyników w tej podgrupie. Dostępne dane wskazują na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów. Rycina 2 – Wyniki analizy PFS metodą z zastosowaniem modelu proporcjonalnego hazardu Coxa Zmiana terapii z placebo na produkt leczniczy Somatuline Autogel w otwartym przedłużeniu badania miała miejsce u 45,6% (47/103) pacjentów. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Somatuline Autogel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w akromegalii i gigantyzmie przysadkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom obserwuje się ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/h, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią. Po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Od maksymalnych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji, wynoszącym odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła 73,4, 69,0 i 78,4%. Po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90 i 120 mg pacjentom z akromegalią stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie. Po wielokrotnym podaniu dawki co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml dla produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90 i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%. Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90, 120 mg u pacjentów z akromegalią. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej u 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg obserwowano początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji produktu leczniczego Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%). U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych produktem leczniczym Somatuline Autogel. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh). U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano tylko w przypadku ekspozycji uznawanych za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. W badaniach rakotwórczości, przeprowadzonych u szczurów i myszy, nie zaobserwowano zmian nowotworowych w dawkach przewyższających dawki terapeutyczne u ludzi. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie. W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu. Lanreotyd nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne względem zarodków lub płodów obserwowano u szczurów (zwiększona utrata przed implantacją) i królików (zwiększona utrata po implantacji). Badania reprodukcyjne przeprowadzone u ciężarnych samic szczura, którym podawano lanreotyd w dawce 30 mg/kg mc. we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (dawka pięciokrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność zarodków lub płodów. Badania na ciężarnych samicach królika, którym podawano lanreotyd w dawce 0,45 mg/kg mc. na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (dawka dwukrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi przy założeniu maksymalnej dawki zalecanej 120 mg, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność płodów i zwiększoną częstość występowania zaburzeń budowy tkanki szkieletowej lub tkanek miękkich płodu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu laminowanej torebki ochronnej produkt należy podać jak najszybciej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt pozostawiony w zamkniętej torebce może zostać ponownie umieszczony w lodówce (liczba takich przekroczeń temperatury nie może być większa niż trzy razy) w celu dalszego przechowywania i późniejszego użycia, pod warunkiem, że produkt jest przechowywany w temperaturze poniżej 40°C w sumie nie dłużej niż przez 72 godziny. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (z polipropylenu) z dopasowanym automatycznym systemem zabezpieczającym, korkiem (z gumy bromobutylowej), z igłą (ze stali nierdzewnej) osłoniętą plastikową nasadką.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 60 mg/dawkę
Dane farmaceutyczne
Każda gotowa do użycia ampułko-strzykawka znajduje się na plastikowej tacce, zapakowanej w laminowaną torebkę oraz pudełko tekturowe. Opakowanie zawiera 1 gotową do użycia ampułko-strzykawkę ze zintegrowaną igłą. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Ważne, aby iniekcje produktu wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Nie należy stosować produktu, jeśli laminowana torebka jest uszkodzona lub otwarta. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Somatuline AUTOGEL, 60 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Somatuline AUTOGEL, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Somatuline AUTOGEL, 120 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lanreotyd 60 mg, 90 mg, 120 mg (w postaci lanreotydu octanu). Każda fabrycznie napełniona ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór biały do jasnożółtego, o półstałej konsystencji.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Somatuline Autogel jest wskazany: w długotrwałym leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, u których nie jest możliwe przeprowadzenie operacji chirurgicznej i (lub) zastosowanie radioterapii. Celem postępowania terapeutycznego w akromegalii jest obniżenie stężeń GH i IGF-1, i o ile jest to możliwe, doprowadzenie ich do wartości prawidłowych. w leczeniu objawów związanych z akromegalią. w leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Wskazania do stosowania
w leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Akromegalia i leczenie objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi. Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy modyfikować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1). W przypadku nieuzyskania pożądanej odpowiedzi, dawkę leku można zwiększyć. W przypadku uzyskania odpowiedzi całkowitej (manifestującej się obniżeniem stężenia GH poniżej 1 ng/ml, normalizacją stężeń IGF-1 i (lub) ustąpieniem objawów) dawkę leku można zmniejszyć. U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Somatuline Autogel można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42-56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Somatuline Autogel w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Somatuline Autogel w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel w dawce 120 mg co 42 dni.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Dawkowanie
Długoterminowe monitorowanie objawów należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stężenia GH i IGF-1 powinny być rutynowo oznaczane u wszystkich pacjentów z akromegalią. Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami. Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Somatuline Autogel 120 mg podawane co 28 dni. Leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel 120 mg należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Somatuline Autogel u dzieci i młodzieży. Sposób podawania. Produkt leczniczy Somatuline Autogel należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda. W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stabilną dawkę produktu Somatuline Autogel oraz po odpowiednim przeszkoleniu, produkt może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania leku iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną powierzchnię uda. Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć lekarz.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Dawkowanie
Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji, nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać w sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry. Iniekcje należy podawać naprzemiennie po lewej i prawej stronie ciała.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego też pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. Po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów leczonych lanreotydem zgłaszano przypadki komplikacji związanych z tworzeniem się kamieni żółciowych takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i zapalenie trzustki, wymagające cholecystektomii. W przypadku podejrzenia powikłań związanych z kamicą żółciową należy przerwać stosowanie lanreotydu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, może hamować wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Somatuline Autogel może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczynając leczenie lanreotydem, należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a u pacjentów chorych na cukrzycę należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe. W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zahamowanie czynności gruczołu tarczowego, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie. O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić testy oceniające czynność tarczycy. Podczas leczenia lanreotydem u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych może dojść do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie produktu leczniczego Somatuline Autogel na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych. Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy. Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny. Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu. Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. chinidyna, terfenadyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lanreotydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lanreotydu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy lanreotyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produktu leczniczego Somatuline Autogel nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność U samic szczurów zaobserwowano zmniejszoną płodność z powodu hamowania wydzielania GH podczas podawania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Somatuline Autogel wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak występowanie zawrotów głowy podczas stosowania produktu leczniczego Somatuline Autogel (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia lanreotydem to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano przemijającą biegunkę i ból brzucha, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamicę żółciową (często bezobjawową) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzek lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny jak przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Dane dotyczące bezpieczeństwa zgromadzone po wprowadzeniu produktu do obrotu (częstość nieznana) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: ropień w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: wzrost aktywności ALAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowe stężenie ALAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych**. Zaburzenia serca: bradykardia zatokowa*. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, ospałość**. Zaburzenia żołądka: biegunka, nudności, wymioty, nieprawidłowe zapalenie trzustki i jelit, wolne stolce*, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfortu w brzuchu*, dyspepsja, biegunka tłuszczowa**. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, hipotrychoza*.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca. Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca*. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: kamica żółciowa, poszerzenie przewodów żółciowych*, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia psychiczne: bezsenność*. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy**, ból mięśniowy**. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, nadwrażliwość). * na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegali? ** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki i podwzgórza i ich analogi; somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB03 Mechanizm działania Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5, oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania. Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, GIP (żołądkowego peptydu hamującego) oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię. W badaniu otwartym podawano produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki. U 63% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie objętości guza o ≥ 20% (95% CI: 52%-73%).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
W 48 tygodniu objętość guza zmniejszona była średnio o 26,8%, stężenie hormonu wzrostu wynosiło poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziom IGF-1 unormował się u 50% pacjentów. U 43,5% pacjentów zaobserwowano normalizację stężenia IGF-1 przy równoczesnym stężeniu hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l. Większość pacjentów zgłaszała wyraźne złagodzenie objawów akromegalii takich jak zmęczenie, nadmierna potliwość, bóle stawów oraz obrzęk tkanek miękkich. Od 12 tygodnia zaobserwowano zarówno szybkie jak i trwałe zmniejszenie objętości guza, a także obniżenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF 1. Z badania wykluczeni zostali pacjenci, u których planowano przeprowadzenie operacji przysadki lub radioterapii w okresie trwania badania. 96-tygodniowe, o wyznaczonym czasie trwania, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III z zastosowaniem produktu leczniczego Somatuline Autogel przeprowadzono z udziałem pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi w celu oceny antyproliferacyjnego działania lanreotydu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia w chwili przystąpienia do badania oraz obecności/braku progresji w chwili rozpoczęcia badania wg kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) podczas fazy przesiewowej trwającej od 3 do 6 miesięcy. U pacjentów występowały przerzuty i (lub) miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne guzy o histologicznie potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania, umiejscowione przede wszystkim w trzustce (44,6% pacjentów), środkowej części prajelita (35,8% pacjentów), końcowej części prajelita (6,9% pacjentów) lub w innej/nieznanej lokalizacji pierwotnej (12,7% pacjentów). U 69% pacjentów z guzami GEP-NET stwierdzono 1.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
stopień zaawansowania choroby (G1), zdefiniowany jako indeks proliferacyjny Ki67 ≤ 2% (50,5% całkowitej populacji pacjentów) lub indeks mitotyczny < 2 mitozy/10 HPF (18,5% całkowitej populacji pacjentów), a u 30% pacjentów stopień zaawansowania guzów GEP NET był niższy i mieścił się w dolnym zakresie 2. stopnia (G2) (zdefiniowany jako indeks Ki67 > 2% – ≤ 10%). W przypadku 1% pacjentów informacja dotycząca stopnia zaawansowania guza była niedostępna. Do badania nie włączono pacjentów z guzami GEP NET G2 z wyższym indeksem proliferacji komórkowej (Ki67 > 10% – ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami neuroendokrynnymi GEP G3 (indeks Ki67 > 20%). Ogółem, u 52,5% pacjentów stopień zajęcia wątroby wynosił ≤ 10%, u 14,5% > 10 i ≤ 25%, a u 33% pacjentów wynosił on > 25%. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) zdefiniowany jako czas do wystąpienia progresji wg kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza PFS opierała się na niezależnej, radiologicznej ocenie progresji przeprowadzonej centralnie. Tabela 1: Dane skuteczności z badania fazy III Mediana czasu wolnego od progresji (tygodnie) Współczynnik ryzyka (95% CI) Zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu Wartość p Somatuline Autogel (n=101) Placebo (n=103) > 96 tygodni 72,00 tygodnie (95% CI: 48,57; 96,00) 0,470 (0,304; 0,729) 53% 0,0002 Rycina 1: Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza Korzystne działanie lanreotydu w zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, uprzedniej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza lub innych parametrów przedstawionych na Ryc. 2. Klinicznie istotne korzyści z leczenia produktem leczniczym Somatuline Autogel obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innym/nieznanym ogniskiem pierwotnym, jak i w całej populacji badania.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Ograniczona liczba pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204) przyczyniała się do trudności w interpretacji wyników w tej podgrupie. Dostępne dane wskazują na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów. Rycina 2 – Wyniki analizy PFS metodą z zastosowaniem modelu proporcjonalnego hazardu Coxa Zmiana terapii z placebo na produkt leczniczy Somatuline Autogel w otwartym przedłużeniu badania miała miejsce u 45,6% (47/103) pacjentów. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Somatuline Autogel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w akromegalii i gigantyzmie przysadkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom obserwuje się ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/h, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią. Po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji, wynoszącym odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła 73,4, 69,0 i 78,4%. Po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90 i 120 mg pacjentom z akromegalią stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml. Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu powtarzanych dawek co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stabilnym wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml dla produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90 i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%. Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90, 120 mg u pacjentów z akromegalią. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg obserwowano początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji produktu leczniczego Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%). U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie. Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych produktem leczniczym Somatuline Autogel. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh). U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób. U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano tylko w przypadku ekspozycji uznawanych za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. W badaniach rakotwórczości, przeprowadzonych u szczurów i myszy, nie zaobserwowano zmian nowotworowych w dawkach przewyższających dawki terapeutyczne u ludzi. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie. W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu. Lanreotyd nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne względem zarodków lub płodów obserwowano u szczurów (zwiększona utrata przed implantacją) i królików (zwiększona utrata po implantacji). Badania reprodukcyjne przeprowadzone u ciężarnych samic szczura, którym podawano lanreotyd w dawce 30 mg/kg mc. we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (dawka pięciokrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność zarodków lub płodów. Badania na ciężarnych samicach królika, którym podawano lanreotyd w dawce 0,45 mg/kg mc. na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (dawka dwukrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi przy założeniu maksymalnej dawki zalecanej 120 mg, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność płodów i zwiększoną częstość występowania zaburzeń budowy tkanki szkieletowej lub tkanek miękkich płodu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu laminowanej torebki ochronnej produkt należy podać jak najszybciej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt pozostawiony w zamkniętej torebce może zostać ponownie umieszczony w lodówce (liczba takich przekroczeń temperatury nie może być większa niż trzy razy) w celu dalszego przechowywania i późniejszego użycia, pod warunkiem, że produkt jest przechowywany w temperaturze poniżej 40°C w sumie nie dłużej niż przez 72 godziny. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (z polipropylenu) z dopasowanym automatycznym systemem zabezpieczającym, korkiem (z gumy bromobutylowej), z igłą (ze stali nierdzewnej) osłoniętą plastikową nasadką.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 90 mg/dawkę
Dane farmaceutyczne
Każda gotowa do użycia ampułko-strzykawka znajduje się na plastikowej tacce, zapakowanej w laminowaną torebkę oraz pudełko tekturowe. Opakowanie zawiera 1 gotową do użycia ampułko-strzykawkę o pojemności 0,5 ml ze zintegrowaną igłą (1,2 mm x 20 mm). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Ważne, aby iniekcje produktu wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Nie należy stosować produktu, jeśli laminowana torebka jest uszkodzona lub otwarta. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Somatuline AUTOGEL, 60 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Somatuline AUTOGEL, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Somatuline AUTOGEL, 120 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lanreotyd 60 mg, 90 mg, 120 mg (w postaci lanreotydu octanu). Każda fabrycznie napełniona ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór biały do jasnożółtego, o półstałej konsystencji.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Somatuline Autogel jest wskazany: w długotrwałym leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, u których nie jest możliwe przeprowadzenie operacji chirurgicznej i (lub) zastosowanie radioterapii. Celem postępowania terapeutycznego w akromegalii jest obniżenie stężeń GH i IGF-1, i o ile jest to możliwe, doprowadzenie ich do wartości prawidłowych. w leczeniu objawów związanych z akromegalią. w leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Wskazania do stosowania
w leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Akromegalia i leczenie objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi. Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy modyfikować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1). W przypadku nieuzyskania pożądanej odpowiedzi, dawkę leku można zwiększyć. W przypadku uzyskania odpowiedzi całkowitej (manifestującej się obniżeniem stężenia GH poniżej 1 ng/ml, normalizacją stężeń IGF-1 i (lub) ustąpieniem objawów) dawkę leku można zmniejszyć. U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Somatuline Autogel można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42-56 dni. Na przykład, u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę za pomocą produktu leczniczego Somatuline Autogel w dawce 60 mg podawanej co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel w dawce 120 mg podawanej co 56 dni, a u pacjentów, u których uzyskano dobrą kontrolę podając produkt leczniczy Somatuline Autogel w dawce 90 mg co 28 dni, można kontynuować leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel w dawce 120 mg co 42 dni.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Dawkowanie
Długoterminowe monitorowanie objawów należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Stężenia GH i IGF-1 powinny być rutynowo oznaczane u wszystkich pacjentów z akromegalią. Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami. Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Somatuline Autogel 120 mg podawane co 28 dni. Leczenie produktem leczniczym Somatuline Autogel 120 mg należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Somatuline Autogel u dzieci i młodzieży. Sposób podawania. Produkt leczniczy Somatuline Autogel należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda. W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stabilną dawkę produktu Somatuline Autogel oraz po odpowiednim przeszkoleniu, produkt może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania leku iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną powierzchnię uda. Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć lekarz.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Dawkowanie
Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji, nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać w sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry. Iniekcje należy podawać naprzemiennie po lewej i prawej stronie ciała.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego też pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. Po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów leczonych lanreotydem zgłaszano przypadki komplikacji związanych z tworzeniem się kamieni żółciowych takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i zapalenie trzustki, wymagające cholecystektomii. W przypadku podejrzenia powikłań związanych z kamicą żółciową należy przerwać stosowanie lanreotydu i wdrożyć odpowiednie leczenie. Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, może hamować wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Somatuline Autogel może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczynając leczenie lanreotydem, należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a u pacjentów chorych na cukrzycę należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe. W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zahamowanie czynności gruczołu tarczowego, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie. O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić testy oceniające czynność tarczycy. Podczas leczenia lanreotydem u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych może dojść do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie produktu leczniczego Somatuline Autogel na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych. Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy. Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny. Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Interakcje
Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu. Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. chinidyna, terfenadyna), należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lanreotydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale nie wykazały działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lanreotydu w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy lanreotyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produktu leczniczego Somatuline Autogel nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność U samic szczurów zaobserwowano zmniejszoną płodność z powodu hamowania wydzielania GH podczas podawania dawek przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Somatuline Autogel wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak występowanie zawrotów głowy podczas stosowania produktu leczniczego Somatuline Autogel (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia lanreotydem to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano przemijającą biegunkę i ból brzucha, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamicę żółciową (często bezobjawową) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzek lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny jak przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Dane dotyczące bezpieczeństwa zgromadzone po wprowadzeniu produktu do obrotu (częstość nieznana) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: ropień w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: wzrost aktywności ALAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowe stężenie ALAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych**, wzrost aktywności AspAT*, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi*, spadek stężenia sodu we krwi*. Zaburzenia serca: bradykardia zatokowa*. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, ospałość**.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka: biegunka, nudności, wymioty, nieprawidłowe zapalenie trzustki i jelit, wolne stolce*, ból brzucha, zaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfortu w brzuchu*, dyspepsja, biegunka tłuszczowa**. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, hipotrychoza*. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca. Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca*. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: kamica żółciowa, poszerzenie przewodów żółciowych*, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia psychiczne: bezsenność*. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśniowo-szkieletowy**, ból mięśniowy**. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, nadwrażliwość).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Działania niepożądane
* na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegali? ** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki i podwzgórza i ich analogi; somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB03 Mechanizm działania Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5, oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania. Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, GIP (żołądkowego peptydu hamującego) oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię. W badaniu otwartym podawano produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki. U 63% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie objętości guza o ≥ 20% (95% CI: 52%-73%).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
W 48 tygodniu objętość guza zmniejszona była średnio o 26,8%, stężenie hormonu wzrostu wynosiło poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziom IGF-1 unormował się u 50% pacjentów. U 43,5% pacjentów zaobserwowano normalizację stężenia IGF-1 przy równoczesnym stężeniu hormonu wzrostu poniżej 2,5 µg/l. Większość pacjentów zgłaszała wyraźne złagodzenie objawów akromegalii takich jak zmęczenie, nadmierna potliwość, bóle stawów oraz obrzęk tkanek miękkich. Od 12 tygodnia zaobserwowano zarówno szybkie jak i trwałe zmniejszenie objętości guza, a także obniżenie stężenia hormonu wzrostu oraz IGF 1. Z badania wykluczeni zostali pacjenci, u których planowano przeprowadzenie operacji przysadki lub radioterapii w okresie trwania badania. 96-tygodniowe, o wyznaczonym czasie trwania, randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne fazy III z zastosowaniem produktu leczniczego Somatuline Autogel przeprowadzono z udziałem pacjentów z guzami neuroendokrynnymi żołądkowo-jelitowo-trzustkowymi w celu oceny antyproliferacyjnego działania lanreotydu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni (n=101) lub do grupy placebo (n=103). Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia w chwili przystąpienia do badania oraz obecności/braku progresji w chwili rozpoczęcia badania wg kryteriów RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) podczas fazy przesiewowej trwającej od 3 do 6 miesięcy. U pacjentów występowały przerzuty i (lub) miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne guzy o histologicznie potwierdzonym wysokim lub umiarkowanie wysokim stopniu zróżnicowania, umiejscowione przede wszystkim w trzustce (44,6% pacjentów), środkowej części prajelita (35,8% pacjentów), końcowej części prajelita (6,9% pacjentów) lub w innej/nieznanej lokalizacji pierwotnej (12,7% pacjentów). U 69% pacjentów z guzami GEP-NET stwierdzono 1.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
stopień zaawansowania choroby (G1), zdefiniowany jako indeks proliferacyjny Ki67 ≤ 2% (50,5% całkowitej populacji pacjentów) lub indeks mitotyczny < 2 mitozy/10 HPF (18,5% całkowitej populacji pacjentów), a u 30% pacjentów stopień zaawansowania guzów GEP NET był niższy i mieścił się w dolnym zakresie 2. stopnia (G2) (zdefiniowany jako indeks Ki67 > 2% – ≤ 10%). W przypadku 1% pacjentów informacja dotycząca stopnia zaawansowania guza była niedostępna. Do badania nie włączono pacjentów z guzami GEP NET G2 z wyższym indeksem proliferacji komórkowej (Ki67 > 10% – ≤ 20%) oraz pacjentów z guzami neuroendokrynnymi GEP G3 (indeks Ki67 > 20%). Ogółem, u 52,5% pacjentów stopień zajęcia wątroby wynosił ≤ 10%, u 14,5% > 10 i ≤ 25%, a u 33% pacjentów wynosił on > 25%. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) zdefiniowany jako czas do wystąpienia progresji wg kryteriów RECIST 1.0 lub zgonu w okresie 96 tygodni od pierwszego podania produktu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza PFS opierała się na niezależnej, radiologicznej ocenie progresji przeprowadzonej centralnie. Tabela 1: Dane skuteczności z badania fazy III Mediana czasu wolnego od progresji (tygodnie) Współczynnik ryzyka (95% CI) Zmniejszenie ryzyka progresji lub zgonu Wartość p Somatuline Autogel (n=101) Placebo (n=103) > 96 tygodni 72,00 tygodnie (95% CI: 48,57; 96,00) 0,470 (0,304; 0,729) 53% 0,0002 Rycina 1: Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza Korzystne działanie lanreotydu w zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu było spójne niezależnie od umiejscowienia guza pierwotnego, stopnia zajęcia wątroby, uprzedniej chemioterapii, wyjściowej wartości Ki67, stopnia zaawansowania guza lub innych parametrów przedstawionych na Ryc. 2. Klinicznie istotne korzyści z leczenia produktem leczniczym Somatuline Autogel obserwowano u pacjentów z guzami trzustki, środkowej części prajelita i innym/nieznanym ogniskiem pierwotnym, jak i w całej populacji badania.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakodynamiczne
Ograniczona liczba pacjentów z guzami końcowej części prajelita (14/204) przyczyniała się do trudności w interpretacji wyników w tej podgrupie. Dostępne dane wskazują na brak korzyści ze stosowania lanreotydu u tych pacjentów. Rycina 2 – Wyniki analizy PFS metodą z zastosowaniem modelu proporcjonalnego hazardu Coxa Zmiana terapii z placebo na produkt leczniczy Somatuline Autogel w otwartym przedłużeniu badania miała miejsce u 45,6% (47/103) pacjentów. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Somatuline Autogel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w akromegalii i gigantyzmie przysadkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wymieniła guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (z wyłączeniem nerwiaka płodowego, nerwiaka płodowego zwojowego i guza chromochłonnego nadnerczy) w wykazie klas objętych zwolnieniem.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom obserwuje się ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/h, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią. Po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji, wynoszącym odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła 73,4, 69,0 i 78,4%. Po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90 i 120 mg pacjentom z akromegalią stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml. Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu powtarzanych dawek co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stabilnym wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml dla produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90 i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%. Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu leczniczego Somatuline Autogel 60, 90, 120 mg u pacjentów z akromegalią. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących produkt leczniczy Somatuline Autogel 120 mg obserwowano początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji produktu leczniczego Somatuline Autogel 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji).
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%). U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie. Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych produktem leczniczym Somatuline Autogel. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh). U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób. U osób w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano tylko w przypadku ekspozycji uznawanych za wystarczająco przekraczające maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. W badaniach rakotwórczości, przeprowadzonych u szczurów i myszy, nie zaobserwowano zmian nowotworowych w dawkach przewyższających dawki terapeutyczne u ludzi. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie. W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu. Lanreotyd nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne względem zarodków lub płodów obserwowano u szczurów (zwiększona utrata przed implantacją) i królików (zwiększona utrata po implantacji). Badania reprodukcyjne przeprowadzone u ciężarnych samic szczura, którym podawano lanreotyd w dawce 30 mg/kg mc. we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (dawka pięciokrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność zarodków lub płodów. Badania na ciężarnych samicach królika, którym podawano lanreotyd w dawce 0,45 mg/kg mc. na dobę we wstrzyknięciu podskórnym (dawka dwukrotnie większa od dawki stosowanej u ludzi przy założeniu maksymalnej dawki zalecanej 120 mg, wyliczona na podstawie porównania względnej powierzchni ciała) wykazały zmniejszoną przeżywalność płodów i zwiększoną częstość występowania zaburzeń budowy tkanki szkieletowej lub tkanek miękkich płodu.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu laminowanej torebki ochronnej produkt należy podać jak najszybciej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt pozostawiony w zamkniętej torebce może zostać ponownie umieszczony w lodówce (liczba takich przekroczeń temperatury nie może być większa niż trzy razy) w celu dalszego przechowywania i późniejszego użycia, pod warunkiem, że produkt jest przechowywany w temperaturze poniżej 40°C w sumie nie dłużej niż przez 72 godziny. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (z polipropylenu) z dopasowanym automatycznym systemem zabezpieczającym, korkiem (z gumy bromobutylowej), z igłą (ze stali nierdzewnej) osłoniętą plastikową nasadką.
CHPL leku Somatuline Autogel, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg/dawkę
Dane farmaceutyczne
Każda gotowa do użycia ampułko-strzykawka znajduje się na plastikowej tacce, zapakowanej w laminowaną torebkę oraz pudełko tekturowe. Opakowanie zawiera 1 gotową do użycia ampułko-strzykawkę o pojemności 0,5 ml ze zintegrowaną igłą (1,2 mm x 20 mm). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Ważne, aby iniekcje produktu wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Nie należy stosować produktu, jeśli laminowana torebka jest uszkodzona lub otwarta. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myrelez, 60 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Myrelez, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Myrelez, 120 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lanreotyd 60 mg, 90 mg, 120 mg (w postaci lanreotydu octanu). Każda fabrycznie napełniona ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór biały do jasnożółtego, o półstałej konsystencji, praktycznie wolny od cząstek obcych.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Myrelez jest wskazany: w leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, u których z innego powodu jest konieczne zastosowanie leczenia farmakologicznego, w leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1), w leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi (zwłaszcza rakowiakami).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Dawkę można zmieniać w zależności od odpowiedzi pacjenta (ocenianej na podstawie objawów i (lub) efektu biochemicznego) lub na podstawie możliwego doświadczenia pacjenta z analogami somatostatyny. Na przykład u pacjentów leczonych uprzednio lanreotydem w dawce 30 mg co 14 dni, początkowa dawka produktu leczniczego Myrelez powinna wynosić 60 mg co 28 dni, u pacjentów leczonych uprzednio lanreotydem w dawce 30 mg co 10 dni, początkowa dawka produktu leczniczego Myrelez powinna wynosić 90 mg co 28 dni. Następnie należy modyfikować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1). W przypadku pacjentów, których objawy kliniczne i parametry biochemiczne nie są odpowiednio kontrolowane, dawkę produktu leczniczego Myrelez można zwiększyć do maksymalnie 120 mg co 28 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Dawkowanie
W przypadku uzyskania odpowiedzi całkowitej (manifestującej się obniżeniem stężeń GH poniżej 1 ng/ml, normalizacją stężeń IGF-1 i (lub) ustąpieniem objawów) dawkę leku można zmniejszyć. U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Myrelez można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42-56 dni (od 6 do 8 tygodni). Długoterminowe monitorowanie objawów oraz stężeń GH i IGF-1 należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami. Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Myrelez 120 mg podawane co 28 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem Myrelez 120 mg należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza. Leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy modyfikować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta mierzonej złagodzeniem objawów. Zaburzenie czynności nerek i (lub) wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Myrelez u dzieci i młodzieży z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Myrelez należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda. W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stabilną dawkę produktu leczniczego Myrelez oraz po odpowiednim przeszkoleniu, produkt leczniczy może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania leku iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną powierzchnię uda. Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć lekarz. Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać z sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry. Iniekcje należy podawać naprzemiennie po lewej i prawej stronie ciała.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lanreotyd, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego też pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o tworzeniu się kamieni żółciowych u pacjentów przyjmujących lanreotyd, prowadzącym do powikłań, w tym zapalenia pęcherzyka żółciowego, zapalenia dróg żółciowych oraz zapalenia trzustki, wymagającym cholecystektomii. W razie podejrzenia wystąpienia powikłań w postaci kamicy żółciowej należy przerwać podawanie lanreotydu i zastosować odpowiednie leczenie. Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, może hamować wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym u pacjentów leczonych lanreotydem może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczynając leczenie lanreotydem lub przy zmianie dawki należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a u pacjentów chorych na cukrzycę należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe. W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zahamowanie czynności tarczycy, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie (<1%). O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić testy oceniające czynność tarczycy. Podczas leczenia lanreotydem u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych może dojść do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie lanreotydu na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych. Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy. Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny. Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Interakcje
Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. chinidyna, terfenadyna) należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego w okresie organogenezy, związanego ze stosowaniem lanreotydu. Dane pochodzące z obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych z ekspozycją na lanreotyd nie wykazały niekorzystnego działania lanreotydu na przebieg ciąży oraz zdrowie płodu i (lub) noworodka. Dotychczas nie uzyskano innych, odpowiednich danych epidemiologicznych. Ponieważ badania na zwierzętach nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedź na produkt leczniczy u ludzi, lanreotyd można podawać kobietom w ciąży tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy lanreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego, należy zachować ostrożność przy podawaniu lanreotydu kobietom karmiącym piersią.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność U samic szczura przy podawaniu dawek przekraczających dawki uzyskiwane u ludzi przy dawkach terapeutycznych obserwowano obniżoną płodność, spowodowaną zahamowania wydzielania GH.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Myrelez wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak donoszono o zawrotach głowy podczas stosowania produktu leczniczego Myrelez (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do <1/100). Działania niepożądane występujące najczęściej podczas leczenia lanreotydem to: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano przemijającą biegunkę i ból brzucha, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamica żółciowa (często bezobjawowa) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzek lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny jak przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (od ≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100) Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu (częstość nieznana) Zakażenia i zakażenia pasożytnicze: Ropień w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia metabolizmu i odżywania: Hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne: Bezsenność* Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, ból głowy, ospałość** Zaburzenia serca: Bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Uderzenia gorąca* Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, wolne stolce*, ból brzucha, Nudności, wymioty, zaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfortu w brzuchu, dyspepsja, biegunka tłuszczowa**; Nieprawidłowe zabarwienie stolca*; Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Kamica żółciowa; Poszerzenie przewodów żółciowych*; Zapalenie pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból mięśniowo-szkieletowy**, ból mięśniowy** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Łysienie, hipotrychoza* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd) Badania diagnostyczne: Wzrost aktywności AlAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowa aktywność AlAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych**; Wzrost aktywności AspAT*, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi*, spadek stężenia sodu we krwi* Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, nadwrażliwość) * na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegali?
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Działania niepożądane
** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony podwzgórza; somatostatyna i analogi, kod ATC: H01C B03 Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5, oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu leczniczego na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania. Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, GIP (żołądkowego peptydu hamującego) oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię. W badaniu otwartym podawano lanreotyd w dawce 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczeni zostali pacjenci, u których planowano przeprowadzenie operacji przysadki lub radioterapii w okresie trwania badania. Zmniejszenie objętości guza o ≥20% obserwowano u 63% pacjentów (95% CI: 52% – 73%). W 48. tygodniu średnie procentowe zmniejszenie objętości guza wyniosło 26,8%, poziomy GH były poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziomy IGF-1 znormalizowane u 50%. Znormalizowane poziomy IGF-1 w połączeniu z poziomami GH poniżej 2,5 µg/l obserwowano u 43,5% pacjentów. Większość pacjentów zgłaszała wyraźne ustąpienie objawów akromegalii, takich jak zmęczenie, nadmierne pocenie się, bóle stawów i obrzęk tkanek miękkich. Zarówno wczesne, jak i trwałe zmniejszenie objętości guza oraz poziomów GH i IGF-1 obserwowano od 12. tygodnia.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom obserwuje się ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/h, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią. Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące odpowiednio 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji, wynoszącym odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła odpowiednio 73,4, 69,0 i 78,4%. Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące odpowiednio 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml. Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu powtarzanych dawek co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stabilnym wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml dla odpowiednio 60, 90 i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%. Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu lanreotydu 60, 90, 120 mg u pacjentów z akromegalią. Najniższe stężenie lanreotydu w surowicy uzyskane po trzech głębokich podskórnych podaniach lanreotydu w dawce 60 mg, 90 mg, 120 mg, podawanych co 28 dni, jest podobne do najniższego stężenia lanreotydu uzyskanego u chorych na akromegalię wcześniej leczonych domięśniowym podaniem lanreotydu 30 mg w postaci mikrocząsteczek o przedłużonym uwalnianiu odpowiednio co 14, 10, 7 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnej analizie farmakokinetycznej 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg obserwowało początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni. Niewydolność nerek i (lub) wątroby U osób z ciężką niewydolnością nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie. Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych lanreotydem. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh). U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W biologicznych badaniach karcinogenności przeprowadzanych na szczurach i myszach przy dawkach przekraczających dawki uzyskiwanych przy dawkach leczniczych u ludzi nie obserwowano zmian nowotworowych. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie. W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po otwarciu aluminiowej torebki ochronnej produkt leczniczy należy podać niezwłocznie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce w temperaturze 2 – 8 °C oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt można przechowywać w lodówce do późniejszego użycia pod warunkiem, że był przechowywany w zamkniętej torebce w maksymalnej temperaturze 40 °C nie dłużej niż 24 godziny (liczba takich wahań temperatury nie może przekraczać trzech). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myrelez jest dostarczany w ampułko-strzykawce (polipropylen z końcówką tłoka z termoplastycznej gumy elastomerowej z nasadką polipropylenową) umieszczoną na plastikowej tacce i zamkniętej w torebce aluminiowej wraz z zapakowanym oddzielnie automatycznym urządzeniem zabezpieczającym igłę do jednorazowego użytku.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 60 mg
Dane farmaceutyczne
Ampułko-strzykawka i urządzenie są zapakowane w pudełko tekturowe. Pudełko zawierające jedną strzykawkę o pojemności 0,5 ml z jedną bezpieczną igłą (1,2 mm x 20 mm) zapakowane razem. Opakowanie zbiorcze z 3 pudełkami, z których każde zawiera jedną strzykawkę o pojemności 0,5 ml z jedną bezpieczną igłą (1,2 mm x 20 mm) zapakowane razem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Nie używać, jeśli torebka została otwarta lub uszkodzona. Ważne, aby iniekcje produktu leczniczego wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Zużyte urządzenie do wstrzykiwań należy wyrzucić do przeznaczonego na nie pojemnika na ostre odpady medyczne. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myrelez, 60 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Myrelez, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Myrelez, 120 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lanreotyd 60 mg, 90 mg, 120 mg (w postaci lanreotydu octanu). Każda fabrycznie napełniona ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór biały do jasnożółtego, o półstałej konsystencji, praktycznie wolny od cząstek obcych.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Myrelez jest wskazany: w leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, u których z innego powodu jest konieczne zastosowanie leczenia farmakologicznego, w leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1), w leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi (zwłaszcza rakowiakami).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Dawkę można zmieniać w zależności od odpowiedzi pacjenta (ocenianej na podstawie objawów i (lub) efektu biochemicznego) lub na podstawie możliwego doświadczenia pacjenta z analogami somatostatyny. Na przykład u pacjentów leczonych uprzednio lanreotydem w dawce 30 mg co 14 dni, początkowa dawka produktu leczniczego Myrelez powinna wynosić 60 mg co 28 dni, u pacjentów leczonych uprzednio lanreotydem w dawce 30 mg co 10 dni, początkowa dawka produktu leczniczego Myrelez powinna wynosić 90 mg co 28 dni. Następnie należy modyfikować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1). W przypadku pacjentów, których objawy kliniczne i parametry biochemiczne nie są odpowiednio kontrolowane, dawkę produktu leczniczego Myrelez można zwiększyć do maksymalnie 120 mg co 28 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Dawkowanie
W przypadku uzyskania odpowiedzi całkowitej (manifestującej się obniżeniem stężeń GH poniżej 1 ng/ml, normalizacją stężeń IGF-1 i (lub) ustąpieniem objawów) dawkę leku można zmniejszyć. U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Myrelez można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42-56 dni (od 6 do 8 tygodni). Długoterminowe monitorowanie objawów oraz stężeń GH i IGF-1 należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami. Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Myrelez 120 mg podawane co 28 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem Myrelez 120 mg należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza. Leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy modyfikować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta mierzonej złagodzeniem objawów. Zaburzenie czynności nerek i (lub) wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Myrelez u dzieci i młodzieży z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Myrelez należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda. W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stabilną dawkę produktu leczniczego Myrelez oraz po odpowiednim przeszkoleniu, produkt leczniczy może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania leku iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną powierzchnię uda. Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć lekarz. Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać z sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry. Iniekcje należy podawać naprzemiennie po lewej i prawej stronie ciała.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lanreotyd, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego też pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o tworzeniu się kamieni żółciowych u pacjentów przyjmujących lanreotyd, prowadzącym do powikłań, w tym zapalenia pęcherzyka żółciowego, zapalenia dróg żółciowych oraz zapalenia trzustki, wymagającym cholecystektomii. W razie podejrzenia wystąpienia powikłań w postaci kamicy żółciowej należy przerwać podawanie lanreotydu i zastosować odpowiednie leczenie. Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, może hamować wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym u pacjentów leczonych lanreotydem może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczynając leczenie lanreotydem lub przy zmianie dawki należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a u pacjentów chorych na cukrzycę należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe. W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zahamowanie czynności tarczycy, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie (<1%). O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić testy oceniające czynność tarczycy. Podczas leczenia lanreotydem u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych może dojść do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie lanreotydu na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych. Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy. Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny. Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Interakcje
Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. chinidyna, terfenadyna) należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego w okresie organogenezy, związanego ze stosowaniem lanreotydu. Dane pochodzące z obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych z ekspozycją na lanreotyd nie wykazały niekorzystnego działania lanreotydu na przebieg ciąży oraz zdrowie płodu i (lub) noworodka. Dotychczas nie uzyskano innych, odpowiednich danych epidemiologicznych. Ponieważ badania na zwierzętach nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedź na produkt leczniczy u ludzi, lanreotyd można podawać kobietom w ciąży tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy lanreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego, należy zachować ostrożność przy podawaniu lanreotydu kobietom karmiącym piersią.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność U samic szczura przy podawaniu dawek przekraczających dawki uzyskiwane u ludzi przy dawkach terapeutycznych obserwowano obniżoną płodność, spowodowaną zahamowania wydzielania GH.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Myrelez wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak donoszono o zawrotach głowy podczas stosowania produktu leczniczego Myrelez (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do <1/100). Działania niepożądane występujące najczęściej podczas leczenia lanreotydem to: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano przemijającą biegunkę i ból brzucha, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamica żółciowa (często bezobjawowa) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzek lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny jak przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (od ≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100) Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu (częstość nieznana) Zakażenia i zakażenia pasożytnicze: Ropień w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia metabolizmu i odżywania: Hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne: Bezsenność* Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, ból głowy, ospałość** Zaburzenia serca: Bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe: Uderzenia gorąca* Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, wolne stolce*, ból brzucha, Nudności, wymioty, zaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfortu w brzuchu, dyspepsja, biegunka tłuszczowa**; Nieprawidłowe zabarwienie stolca*; Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Kamica żółciowa, Poszerzenie przewodów żółciowych*; Zapalenie pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból mięśniowo-szkieletowy**, ból mięśniowy** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Łysienie, hipotrychoza* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd) Badania diagnostyczne: Wzrost aktywności AlAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowa aktywność AlAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych**; Wzrost aktywności AspAT*, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi*, spadek stężenia sodu we krwi* Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, nadwrażliwość) * na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegali?
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Działania niepożądane
** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony podwzgórza; somatostatyna i analogi, kod ATC: H01C B03 Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5, oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu leczniczego na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania. Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, GIP (żołądkowego peptydu hamującego) oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię. W badaniu otwartym podawano lanreotyd w dawce 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczeni zostali pacjenci, u których planowano przeprowadzenie operacji przysadki lub radioterapii w okresie trwania badania. Zmniejszenie objętości guza o ≥20% obserwowano u 63% pacjentów (95% CI: 52% – 73%). W 48. tygodniu średnie procentowe zmniejszenie objętości guza wyniosło 26,8%, poziomy GH były poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziomy IGF-1 znormalizowane u 50%. Znormalizowane poziomy IGF-1 w połączeniu z poziomami GH poniżej 2,5 µg/l obserwowano u 43,5% pacjentów. Większość pacjentów zgłaszała wyraźne ustąpienie objawów akromegalii, takich jak zmęczenie, nadmierne pocenie się, bóle stawów i obrzęk tkanek miękkich. Zarówno wczesne, jak i trwałe zmniejszenie objętości guza oraz poziomów GH i IGF-1 obserwowano od 12. tygodnia.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom obserwuje się ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/h, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią. Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące odpowiednio 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji, wynoszącym odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła odpowiednio 73,4, 69,0 i 78,4%. Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące odpowiednio 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml. Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu powtarzanych dawek co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stabilnym wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml dla odpowiednio 60, 90 i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%. Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu lanreotydu 60, 90, 120 mg u pacjentów z akromegalią. Najniższe stężenie lanreotydu w surowicy uzyskane po trzech głębokich podskórnych podaniach lanreotydu w dawce 60 mg, 90 mg, 120 mg, podawanych co 28 dni, jest podobne do najniższego stężenia lanreotydu uzyskanego u chorych na akromegalię wcześniej leczonych domięśniowym podaniem lanreotydu 30 mg w postaci mikrocząsteczek o przedłużonym uwalnianiu odpowiednio co 14, 10, 7 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnej analizie farmakokinetycznej 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg obserwowało początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni. Niewydolność nerek i (lub) wątroby U osób z ciężką niewydolnością nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie. Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych lanreotydem. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh). U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W biologicznych badaniach karcinogenności przeprowadzanych na szczurach i myszach przy dawkach przekraczających dawki uzyskiwanych przy dawkach leczniczych u ludzi nie obserwowano zmian nowotworowych. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie. W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po otwarciu aluminiowej torebki ochronnej produkt leczniczy należy podać niezwłocznie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce w temperaturze 2 – 8 °C oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt można przechowywać w lodówce do późniejszego użycia pod warunkiem, że był przechowywany w zamkniętej torebce w maksymalnej temperaturze 40 °C nie dłużej niż 24 godziny (liczba takich wahań temperatury nie może przekraczać trzech). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myrelez jest dostarczany w ampułko-strzykawce (polipropylen z końcówką tłoka z termoplastycznej gumy elastomerowej z nasadką polipropylenową) umieszczoną na plastikowej tacce i zamkniętej w torebce aluminiowej wraz z zapakowanym oddzielnie automatycznym urządzeniem zabezpieczającym igłę do jednorazowego użytku.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mg
Dane farmaceutyczne
Ampułko-strzykawka i urządzenie są zapakowane w pudełko tekturowe. Pudełko zawierające jedną strzykawkę o pojemności 0,5 ml z jedną bezpieczną igłą (1,2 mm x 20 mm) zapakowane razem. Opakowanie zbiorcze z 3 pudełkami, z których każde zawiera jedną strzykawkę o pojemności 0,5 ml z jedną bezpieczną igłą (1,2 mm x 20 mm) zapakowane razem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Nie używać, jeśli torebka została otwarta lub uszkodzona. Ważne, aby iniekcje produktu leczniczego wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Zużyte urządzenie do wstrzykiwań należy wyrzucić do przeznaczonego na nie pojemnika na ostre odpady medyczne. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myrelez, 60 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Myrelez, 90 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Myrelez, 120 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lanreotyd 60 mg, 90 mg, 120 mg (w postaci lanreotydu octanu). Każda fabrycznie napełniona ampułko-strzykawka zawiera przesycony roztwór lanreotydu octanu, o stężeniu odpowiadającym 0,246 mg lanreotydu w postaci zasady na 1 mg roztworu, co zapewnia rzeczywistą dawkę lanreotydu w jednej iniekcji wynoszącą odpowiednio 60 mg, 90 mg lub 120 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór biały do jasnożółtego, o półstałej konsystencji, praktycznie wolny od cząstek obcych.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Myrelez jest wskazany: w leczeniu chorych na akromegalię, gdy stężenie krążącego hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) pozostają nieprawidłowe po operacji i (lub) radioterapii oraz u pacjentów, u których z innego powodu jest konieczne zastosowanie leczenia farmakologicznego, w leczeniu guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami (patrz punkt 5.1), w leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi (zwłaszcza rakowiakami).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Dawkę można zmieniać w zależności od odpowiedzi pacjenta (ocenianej na podstawie objawów i (lub) efektu biochemicznego) lub na podstawie możliwego doświadczenia pacjenta z analogami somatostatyny. Na przykład u pacjentów leczonych uprzednio lanreotydem w dawce 30 mg co 14 dni, początkowa dawka produktu leczniczego Myrelez powinna wynosić 60 mg co 28 dni, u pacjentów leczonych uprzednio lanreotydem w dawce 30 mg co 10 dni, początkowa dawka produktu leczniczego Myrelez powinna wynosić 90 mg co 28 dni. Następnie należy modyfikować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta (mierzonej złagodzeniem objawów i (lub) obniżeniem stężeń GH i (lub) IGF-1). W przypadku pacjentów, których objawy kliniczne i parametry biochemiczne nie są odpowiednio kontrolowane, dawkę produktu leczniczego Myrelez można zwiększyć do maksymalnie 120 mg co 28 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Dawkowanie
W przypadku uzyskania odpowiedzi całkowitej (manifestującej się obniżeniem stężeń GH poniżej 1 ng/ml, normalizacją stężeń IGF-1 i (lub) ustąpieniem objawów) dawkę leku można zmniejszyć. U pacjentów, u których analog somatostatyny zapewnia dobrą kontrolę objawów choroby, produkt leczniczy Myrelez można wstrzykiwać w dawce 120 mg co 42-56 dni (od 6 do 8 tygodni). Długoterminowe monitorowanie objawów oraz stężeń GH i IGF-1 należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie guzów neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NET) G1 i części guzów G2 (indeks Ki67 do maksymalnie 10%) środkowej części prajelita, trzustki lub nieznanego pochodzenia, po wykluczeniu ognisk pierwotnych w końcowej części prajelita, u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami miejscowo zaawansowanymi lub z przerzutami. Zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie produktu leczniczego Myrelez 120 mg podawane co 28 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Dawkowanie
Leczenie produktem Myrelez 120 mg należy prowadzić tak długo, jak jest to konieczne w celu kontroli guza. Leczeniu objawów związanych z guzami neuroendokrynnymi Zalecana dawka początkowa wynosi od 60 do 120 mg podawana co 28 dni. Następnie należy modyfikować dawkę leku w zależności od odpowiedzi pacjenta mierzonej złagodzeniem objawów. Zaburzenie czynności nerek i (lub) wątroby U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na szeroki zakres dawek terapeutycznych lanreotydu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Myrelez u dzieci i młodzieży z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Myrelez należy wstrzykiwać głęboko podskórnie w górny zewnętrzny kwadrant pośladka lub w górną zewnętrzną część uda. W przypadku pacjentów, którzy otrzymują stabilną dawkę produktu leczniczego Myrelez oraz po odpowiednim przeszkoleniu, produkt leczniczy może być podany samodzielnie przez pacjenta lub przez przeszkoloną osobę. W przypadku samodzielnego podania leku iniekcje należy podawać w górną, zewnętrzną powierzchnię uda. Decyzję dotyczącą tego, czy pacjent może wykonywać iniekcje samodzielnie, czy powinna je podawać przeszkolona osoba, powinien podjąć lekarz. Niezależnie od miejsca wykonania iniekcji nie należy przy tym tworzyć fałdu skóry, a igłę należy wprowadzać z sposób zdecydowany, na całą jej długość, prostopadle do powierzchni skóry. Iniekcje należy podawać naprzemiennie po lewej i prawej stronie ciała.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na lanreotyd, somatostatynę, pochodne peptydy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lanreotyd może hamować motorykę pęcherzyka żółciowego i przyczyniać się do powstawania kamieni żółciowych. Dlatego też pacjenci mogą wymagać okresowego monitorowania. Istnieją doniesienia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o tworzeniu się kamieni żółciowych u pacjentów przyjmujących lanreotyd, prowadzącym do powikłań, w tym zapalenia pęcherzyka żółciowego, zapalenia dróg żółciowych oraz zapalenia trzustki, wymagającym cholecystektomii. W razie podejrzenia wystąpienia powikłań w postaci kamicy żółciowej należy przerwać podawanie lanreotydu i zastosować odpowiednie leczenie. Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach i u ludzi wykazały, że lanreotyd, podobnie jak somatostatyna i jej analogi, może hamować wydzielanie insuliny i glukagonu. W związku z tym u pacjentów leczonych lanreotydem może wystąpić hipoglikemia lub hiperglikemia.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczynając leczenie lanreotydem lub przy zmianie dawki należy kontrolować stężenie glukozy we krwi, a u pacjentów chorych na cukrzycę należy odpowiednio zmodyfikować leczenie przeciwcukrzycowe. W trakcie leczenia lanreotydem pacjentów z akromegalią obserwowano niewielkie zahamowanie czynności tarczycy, chociaż wystąpienie klinicznej niedoczynności tarczycy jest rzadkie (<1%). O ile jest to wskazanie kliniczne, należy przeprowadzić testy oceniające czynność tarczycy. Podczas leczenia lanreotydem u pacjentów bez wcześniejszych zaburzeń kardiologicznych może dojść do zwolnienia akcji serca, które jednak nie musi prowadzić do przekroczenia progu bradykardii. U pacjentów z chorobą serca przed włączeniem lanreotydu może wystąpić bradykardia zatokowa. U pacjentów z bradykardią należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia lanreotydem (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie lanreotydu na układ pokarmowy może skutkować zmniejszeniem wchłaniania jelitowego innych leków stosowanych jednocześnie, w tym cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny i lanreotydu może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyny i dlatego może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny dla zachowania jej stężeń terapeutycznych. Interakcje z lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza są mało prawdopodobne ze względu na umiarkowane wiązanie się lanreotydu z białkami surowicy. Ograniczone dane z literatury wskazują, że jednoczesne podawanie analogów somatostatyny i bromokryptyny może zwiększać dostępność bromokryptyny. Jednoczesne podawanie leków indukujących bradykardię (np. beta-adrenolityków) może wywierać addytywny efekt na czynność serca, nieco zwolnioną wskutek podawania lanreotydu. Konieczne może być dostosowanie dawki tych leków przy ich jednoczesnym stosowaniu.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Interakcje
Ograniczone dane z literatury wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, co może wynikać z supresji hormonu wzrostu. Ponieważ nie można wykluczyć, że lanreotyd może wywierać takie działanie, inne leki o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. chinidyna, terfenadyna) należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego w okresie organogenezy, związanego ze stosowaniem lanreotydu. Dane pochodzące z obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych z ekspozycją na lanreotyd nie wykazały niekorzystnego działania lanreotydu na przebieg ciąży oraz zdrowie płodu i (lub) noworodka. Dotychczas nie uzyskano innych, odpowiednich danych epidemiologicznych. Ponieważ badania na zwierzętach nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedź na produkt leczniczy u ludzi, lanreotyd można podawać kobietom w ciąży tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy lanreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Ponieważ wiele produktów leczniczych przenika do mleka ludzkiego, należy zachować ostrożność przy podawaniu lanreotydu kobietom karmiącym piersią.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność U samic szczura przy podawaniu dawek przekraczających dawki uzyskiwane u ludzi przy dawkach terapeutycznych obserwowano obniżoną płodność, spowodowaną zahamowania wydzielania GH.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Myrelez wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak donoszono o zawrotach głowy podczas stosowania produktu leczniczego Myrelez (patrz punkt 4.8). Jeżeli takie działanie niepożądane wystąpi u pacjenta, nie powinien on prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, zgłaszane w badaniach klinicznych u pacjentów z akromegalią oraz guzami neuroendokrynnymi (GEP-NET), leczonych lanreotydem, wymieniono w tabeli z podziałem na odpowiednie układy i narządy, zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do <1/100). Działania niepożądane występujące najczęściej podczas leczenia lanreotydem to: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej zgłaszano przemijającą biegunkę i ból brzucha, zwykle o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), kamica żółciowa (często bezobjawowa) oraz reakcje w miejscu podania (ból, guzek lub stwardnienie). Profil działań niepożądanych jest podobny jak przy stosowaniu tego leku we wszystkich wskazaniach.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (od ≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100) Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa po wprowadzeniu leku do obrotu (częstość nieznana) Zakażenia i zakażenia pasożytnicze Ropień w miejscu wstrzyknięcia Zaburzenia metabolizmu i odżywania Hipoglikemia, zmniejszenie apetytu**, hiperglikemia, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Bezsenność* Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, ból głowy, ospałość** Zaburzenia serca Bradykardia zatokowa Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca* Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, wolne stolce*, ból brzucha Nudności, wymioty, zaparcia, wzdęcia, uczucie pełności, uczucie dyskomfortu w brzuchu, dyspepsja, biegunka tłuszczowa** Nieprawidłowe zabarwienie stolca* Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Kamica żółciowa Poszerzenie przewodów żółciowych* Zapalenie pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo-szkieletowy**, ból mięśniowy** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie, hipotrychoza* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia, zmęczenie, reakcje w miejscu podania (ból, zgrubienie, stwardnienie, guzek, świąd) Badania diagnostyczne Wzrost aktywności AlAT*, nieprawidłowa aktywność AspAT*, nieprawidłowa aktywność AlAT*, wzrost stężenia bilirubiny we krwi*, wzrost stężenia glukozy we krwi*, wzrost stężenia hemoglobiny glikozylowanej*, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych** Wzrost aktywności AspAT*, wzrost aktywności fosfatazy zasadowej we krwi*, nieprawidłowe stężenie bilirubiny we krwi*, spadek stężenia sodu we krwi* Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne (w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, nadwrażliwość) * na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z akromegali?
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Działania niepożądane
** na podstawie badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów z guzami GEP-NET
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony podwzgórza; somatostatyna i analogi, kod ATC: H01C B03 Lanreotyd jest oktapeptydem, analogiem naturalnie występującej w organizmie somatostatyny. Podobnie jak somatostatyna, lanreotyd jest inhibitorem różnych funkcji endokrynnych, neuroendokrynnych, egzokrynnych i parakrynnych. Wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów somatostatyny (SSTR) 2 i 5, oraz obniżone powinowactwo do ludzkich receptorów SSTR 1, 3 i 4. Uważa się, że działanie produktu leczniczego na receptory SSTR 2 i 5 jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zahamowanie wydzielania GH. Lanreotyd wykazuje wyższą aktywność niż naturalna somatostatyna oraz cechuje się dłuższym czasem działania. Lanreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje ogólne działanie hamujące czynność zewnątrzwydzielniczą.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamuje podstawowe wydzielanie motyliny, GIP (żołądkowego peptydu hamującego) oraz polipeptydu trzustkowego, natomiast nie ma istotnego wpływu na wydzielanie sekretyny i gastryny na czczo. Lanreotyd zmniejsza także stężenie chromograniny A w osoczu i 5-HIAA (kwas 5-hydroksyindolooctowy) w moczu u pacjentów z guzami GEP-NET i podwyższonym stężeniem tych markerów nowotworowych. Lanreotyd wyraźnie hamuje poposiłkowy wzrost przepływu w tętnicy krezkowej górnej i żyle wrotnej. Lanreotyd znacznie obniża stymulowane prostaglandyną E1 wydzielanie wody, sodu, potasu i chlorków do światła jelita czczego. Lanreotyd obniża stężenie prolaktyny u przewlekle leczonych pacjentów chorych na akromegalię. W badaniu otwartym podawano lanreotyd w dawce 120 mg co 28 dni przez okres 48 tygodni grupie 90 nieleczonych wcześniej pacjentów z akromegalią ze zdiagnozowanym makrogruczolakiem przysadki.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczeni zostali pacjenci, u których planowano przeprowadzenie operacji przysadki lub radioterapii w okresie trwania badania. Zmniejszenie objętości guza o ≥20% obserwowano u 63% pacjentów (95% CI: 52% – 73%). W 48. tygodniu średnie procentowe zmniejszenie objętości guza wyniosło 26,8%, poziomy GH były poniżej 2,5 µg/l u 77,8% pacjentów, a poziomy IGF-1 znormalizowane u 50%. Znormalizowane poziomy IGF-1 w połączeniu z poziomami GH poniżej 2,5 µg/l obserwowano u 43,5% pacjentów. Większość pacjentów zgłaszała wyraźne ustąpienie objawów akromegalii, takich jak zmęczenie, nadmierne pocenie się, bóle stawów i obrzęk tkanek miękkich. Zarówno wczesne, jak i trwałe zmniejszenie objętości guza oraz poziomów GH i IGF-1 obserwowano od 12. tygodnia.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu lanreotydu zdrowym ochotnikom obserwuje się ograniczoną dystrybucję pozanaczyniową, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 16,1 l. Całkowity klirens wynosił 23,7 l/h, końcowy okres półtrwania – 1,14 godziny, a średni czas pozostawania lanreotydu w organizmie – 0,68 godziny. Badania oceniające wydalanie wskazują, że mniej niż 5% lanreotydu wydalane jest z moczem i mniej niż 0,5% w kale, co wskazuje na niewielkie wydalanie z żółcią. Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące odpowiednio 4,25, 8,39 i 6,79 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 8, 12 i 7 godzinach (wartości średnie).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu, z połowiczym okresem końcowej eliminacji, wynoszącym odpowiednio 23,3, 27,4 i 30,1 dni. 4 tygodnie po podaniu produktu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,9, 1,11 i 1,69 ng/ml. Bezwzględna biodostępność wynosiła odpowiednio 73,4, 69,0 i 78,4%. Po głębokim podskórnym podaniu lanreotydu 60, 90 i 120 mg zdrowym ochotnikom stężenia lanreotydu wzrosły, osiągając przeciętne maksymalne stężenia w surowicy wynoszące odpowiednio 1,6, 3,5 i 3,1 ng/ml. Takie wartości Cmax osiągnięto w pierwszym dniu po podaniu leku po 6, 6 i 24 godzinach. Od szczytowych stężeń lanreotydu w surowicy jego stężenia zmniejszają się powoli według kinetyki pierwszego rzędu. 4 tygodnie po podaniu średnie stężenia lanreotydu w surowicy wynosiły odpowiednio 0,7, 1,0 i 1,4 ng/ml. Stabilne stężenie lanreotydu zostaje osiągnięte przeciętnie po podaniu 4 iniekcji co 4 tygodnie.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu powtarzanych dawek co 4 tygodnie przeciętne wartości Cmax w stanie stabilnym wynosiły 3,8, 5,7 i 7,7 ng/ml dla odpowiednio 60, 90 i 120 mg, przeciętne uzyskane wartości Cmin wynosiły 1,8, 2,5 i 3,8 ng/ml. Wskaźnik fluktuacji “peak trough” był umiarkowany i mieścił się w zakresie od 81 do 108%. Obserwowano liniową kinetykę uwalniania lanreotydu po głębokim podskórnym podaniu produktu lanreotydu 60, 90, 120 mg u pacjentów z akromegalią. Najniższe stężenie lanreotydu w surowicy uzyskane po trzech głębokich podskórnych podaniach lanreotydu w dawce 60 mg, 90 mg, 120 mg, podawanych co 28 dni, jest podobne do najniższego stężenia lanreotydu uzyskanego u chorych na akromegalię wcześniej leczonych domięśniowym podaniem lanreotydu 30 mg w postaci mikrocząsteczek o przedłużonym uwalnianiu odpowiednio co 14, 10, 7 dni.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W populacyjnej analizie farmakokinetycznej 290 pacjentów z guzami GEP-NET przyjmujących lanreotyd w dawce 120 mg obserwowało początkowe szybkie uwalnianie ze średnimi wartościami Cmax wynoszącymi 7,49 ± 7,58 ng/ml już w pierwszym dniu po wykonaniu jednej iniekcji. Stężenia w fazie stacjonarnej były osiągane po wykonaniu 5 iniekcji lanreotydu 120 mg co 28 dni i utrzymywały się aż do końcowej oceny (maksymalnie 96 tygodni po pierwszej iniekcji). W stanie stacjonarnym średnie wartości Cmax wynosiły 13,9 ± 7,44 ng/ml, a średnie minimalne stężenia w surowicy wynosiły 6,56 ± 1,99 ng/ml. Średni pozorny okres półtrwania wynosił 49,8 ± 28,0 dni. Niewydolność nerek i (lub) wątroby U osób z ciężką niewydolnością nerek stwierdza się około 2-krotny spadek całkowitego klirensu lanreotydu w surowicy, a w konsekwencji wzrost okresu półtrwania i AUC. U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby obserwuje się redukcję klirensu (30%).
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób z niewydolnością wątroby o wszystkich stopniach zaawansowania wzrasta objętość dystrybucji i średni czas obecności leku w organizmie. Nie zaobserwowano wpływu na klirens lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 165 osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (odpowiednio 106 i 59) leczonych lanreotydem. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z ciężką niewydolnością nerek. Nie badano pacjentów z guzami GEP-NET z niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh). U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania i średniego czasu obecności leku w organizmie, w porównaniu do młodych, zdrowych osób.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna zmiana dawki początkowej, gdyż oczekiwane w tych populacjach stężenia lanreotydu w surowicy mieszczą się w zakresie bezpiecznie tolerowanym przez osoby zdrowe. Nie zaobserwowano wpływu wieku na klirens i objętość dystrybucji lanreotydu w populacyjnej analizie farmakokinetycznej pacjentów z guzami GEP-NET, w tym 122 osób w wieku 65–85 lat.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W biologicznych badaniach karcinogenności przeprowadzanych na szczurach i myszach przy dawkach przekraczających dawki uzyskiwanych przy dawkach leczniczych u ludzi nie obserwowano zmian nowotworowych. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów podskórnych w miejscach iniekcji, prawdopodobnie wskutek zwiększonej częstości dawkowania u zwierząt (codziennie), w porównaniu do dawkowania co miesiąc u ludzi; stąd obserwacja ta może nie być istotna klinicznie. W standardowych zestawach testów in vitro i in vivo nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lanreotydu.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po otwarciu aluminiowej torebki ochronnej produkt leczniczy należy podać niezwłocznie. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce w temperaturze 2 – 8 °C oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt można przechowywać w lodówce do późniejszego użycia pod warunkiem, że był przechowywany w zamkniętej torebce w maksymalnej temperaturze 40 °C nie dłużej niż 24 godziny (liczba takich wahań temperatury nie może przekraczać trzech). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Myrelez jest dostarczany w ampułko-strzykawce (polipropylen z końcówką tłoka z termoplastycznej gumy elastomerowej z nasadką polipropylenową) umieszczoną na plastikowej tacce i zamkniętej w torebce aluminiowej wraz z zapakowanym oddzielnie automatycznym urządzeniem zabezpieczającym igłę do jednorazowego użytku.
CHPL leku Myrelez, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg
Dane farmaceutyczne
Ampułko-strzykawka i urządzenie są zapakowane w pudełko tekturowe. Pudełko zawierające jedną strzykawkę o pojemności 0,5 ml z jedną bezpieczną igłą (1,2 mm x 20 mm) zapakowane razem. Opakowanie zbiorcze z 3 pudełkami, z których każde zawiera jedną strzykawkę o pojemności 0,5 ml z jedną bezpieczną igłą (1,2 mm x 20 mm) zapakowane razem. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Do natychmiastowego jednorazowego podania po pierwszym otwarciu opakowania. Nie używać, jeśli torebka została otwarta lub uszkodzona. Ważne, aby iniekcje produktu leczniczego wykonywać dokładnie według instrukcji podanych w ulotce informacyjnej. Zużyte urządzenie do wstrzykiwań należy wyrzucić do przeznaczonego na nie pojemnika na ostre odpady medyczne. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego			niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne		niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy		cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego		bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca		bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe		niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności	wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej		biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśni, ból stawów

Związek	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatyna (SRIF-14)	0,930,12	0,150,02	0,560,17	1,50,4	0,290,04
Pasyreotyd	9,30,1	1,00,1	1,50,3	>1 000	0,160,01
Oktreotyd	28080	0,380,08	7,11,4	>1 000	6,31,0
Lanreotyd	18020	0,540,08	149	23040	175

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)	Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego)	6. miesiąc	-27,5* (52)	-48,4 (51)
12. miesiąc	-41,3 (37)	-54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego)	6. miesiąc	-47,9 (52)	-47,9 (51)
12. miesiąc	-67,6 (37)	-62,4 (35)

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne		niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt		cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego		ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca		bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, nudności, ból brzucha*	wzdęcia, wymioty		biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej		łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	uczucie zmęczenia*	reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

	Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p	Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p	Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1*	10 (15,4%), p=0,0006	13 (20,0%), p<0,0001	0 (0%)
Normalizacja IGF-1	16 (24,6%), p<0,0001	17 (26,2%), p<0,0001	0 (0%)
GH<2,5 μg/l	23 (35,4%)-	28 (43,1%)-	9 (13,2%)

	Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176	Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182	Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1*	31,3%	19,2%	p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN	35,8%	20,9%	–
Znormalizowany IGF-1	38,6%	23,6%	p=0,002
GH <2,5 μg/l	48,3%	51,6%	p=0,536

	Pasyreotyd 10 mg N=74	Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) *	41,9 (30,5; 53,9)	40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI)	28,4 (18,5; 40,1)	31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI)	50,0 (38,1; 61,9)	56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych	-47,9 (-94,2; 651,1)	-48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych	-52,5 (-96,9; 332,8)	-51,9 (-98,7; 422,3)

	Mycapssa(N = 55)	Analogi somatostatyny do wstrzykiwań(N = 37)
Analiza główna
Kontrola biochemiczna 1, n (%)	50 (90,9)	37 (100)
Różnica w dostosowanych proporcjach 2	-9,1
95% przedział ufności	(-19,9; 0,5)

	Faza początkowa	Faza RCT
Objaw	Analogi somatostaty ny do wstrzykiwa ń w fazie początkowej przed rozpoczęcie m badania% (N = 92)	Zakończenie fazy początkowejMycapssa% (N = 92)	Zakończenie RCT Analogi somatostatyny do wstrzykiwań% (N = 37)	Zakończenie RCTMycapssa% (N = 55)
Ból stawów	71	62	70	60
Obrzękkończyn	47	33	41	42
Pocenie się	50	42	54	38
Zmęczenie	75	64	65	64
Ból głowy	50	48	43	53

	Mycapssa(N = 28)	Placebo(N = 28)
Utrzymanie odpowiedzi biochemicznej 1, dostosowane proporcje 2	58,16	19,42
Różnica w dostosowanych proporcjach 2	38,74
95% przedział ufności	(10,68, 59,90)
wartość p	0,0079

	Mycapssa(N = 151)
Pacjenci z odpowiedzią 1, n (%)	98 (64,9)
Z 95% dokładnym CI w przypadku % 2	(58,4; 74,2)

Pasyreotyd – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych pasyreotydu

Najczęstsze działania niepożądane (bardzo często, ≥1/10)

Działania niepożądane występujące często (≥1/100 do <1/10)

Działania niepożądane występujące niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)

Działania niepożądane o nieznanej częstości

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia metabolizmu glukozy

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Zmiany w badaniach laboratoryjnych

Reakcje w miejscu podania

Zgłaszanie działań niepożądanych

Tabela: Działania niepożądane pasyreotydu według układów narządowych i częstości

Pasyreotyd – działania niepożądane wymagające czujności

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane pasyreotydu?

Czy pasyreotyd może powodować cukrzycę?

Czy działania niepożądane zależą od drogi podania pasyreotydu?

Czy działania niepożądane pasyreotydu są odwracalne?

Jak zmienia się ryzyko działań niepożądanych w zależności od dawki?

Monitorowanie podczas leczenia pasyreotydem

Kiedy najczęściej pojawiają się działania niepożądane?

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgInterakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgInterakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgInterakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Interakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Dawkowanie

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Interakcje

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg
Działania niepożądane