Menu

Panitumumab – profil bezpieczeństwa

Panitumumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów. Choć terapia ta może przynosić istotne korzyści, jej stosowanie wiąże się z określonymi ryzykami i wymaga szczególnej ostrożności u niektórych pacjentów. Dowiedz się, jakie środki bezpieczeństwa są zalecane podczas terapii panitumumabem, kiedy należy zachować szczególną ostrożność oraz jakie grupy pacjentów wymagają specjalnego nadzoru podczas leczenia.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania panitumumabu – na co zwrócić uwagę?

Stosowanie panitumumabu wymaga szczególnej ostrożności u wielu grup pacjentów, zwłaszcza ze względu na możliwe poważne reakcje skórne, ryzyko powikłań płucnych oraz konieczność monitorowania poziomu elektrolitów we krwi¹. Lek nie jest przeznaczony dla dzieci i młodzieży z rakiem jelita grubego².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania panitumumabu u kobiet w ciąży³. Badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój płodu oraz możliwość poronienia lub śmierci płodu⁴. Ze względu na mechanizm działania i możliwość przenikania przez łożysko, panitumumab może stanowić zagrożenie dla płodu, dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu³.

Nie wiadomo, czy panitumumab przenika do mleka kobiecego, ale z uwagi na podobieństwo do innych przeciwciał, istnieje taka możliwość. Zaleca się, aby nie karmić piersią podczas leczenia panitumumabem i przez 2 miesiące po ostatniej dawce leku⁵.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Panitumumab może w niewielkim stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn⁶. Jeżeli podczas leczenia wystąpią zaburzenia wzroku, trudności z koncentracją lub spowolnienie reakcji, pacjent powinien wstrzymać się od prowadzenia pojazdów do czasu ustąpienia tych objawów⁶.

Ważne: Panitumumab często powoduje reakcje skórne, które mogą być poważne. U około 94% pacjentów obserwuje się objawy takie jak wysypka czy świąd. W przypadku ciężkich reakcji skórnych konieczne może być przerwanie leczenia lub zmiana dawkowania. Należy także uważać na możliwość zakażeń skóry i tkanek miękkich, które w rzadkich przypadkach mogą być groźne dla życia¹⁷.

Interakcje z alkoholem

W dostępnych informacjach nie opisano szczególnych interakcji panitumumabu z alkoholem⁸. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak biegunka, odwodnienie czy zaburzenia elektrolitowe, zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia⁹.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Nie prowadzono badań oceniających bezpieczeństwo panitumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek²¹⁰. Brak jest szczegółowych zaleceń dotyczących modyfikacji dawki w tej grupie, jednak należy zachować ostrożność i monitorować stan pacjenta podczas terapii¹⁰.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Podobnie jak w przypadku niewydolności nerek, nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania panitumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby²¹⁰. Nie zaleca się zmiany dawki, jednak w tej grupie pacjentów terapia powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza².

Stosowanie panitumumabu u osób starszych

Nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania panitumumabu w monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi osobami²¹¹. Jednak podczas leczenia skojarzonego z chemioterapią (np. FOLFIRI lub FOLFOX) u seniorów częściej występowały poważne działania niepożądane, dlatego w tych przypadkach zaleca się wzmożoną ostrożność¹¹.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z chorobami płuc, zwłaszcza ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub zwłóknieniem płuc, są narażeni na ryzyko poważnych powikłań płucnych, które mogą zagrażać życiu¹²¹³.
Osoby z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej (zwłaszcza magnezu, potasu i wapnia) powinny być monitorowane, ponieważ panitumumab może prowadzić do poważnych niedoborów tych pierwiastków¹⁴.
Pacjenci z chorobami oczu, takimi jak zapalenie rogówki lub suche oko, mogą być bardziej narażeni na ciężkie powikłania oczne podczas leczenia panitumumabem¹⁵.
Stosowanie panitumumabu w połączeniu z niektórymi schematami chemioterapii (np. z bewacyzumabem, IFL, oksaliplatyną u pacjentów z mutacją genów RAS) jest przeciwwskazane lub niewskazane z powodu zwiększonego ryzyka powikłań i braku korzyści terapeutycznych¹²¹⁶¹⁷.

Uwaga na reakcje związane z infuzją:

Reakcje związane z podaniem infuzji panitumumabu mogą wystąpić nawet w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.
Objawy mogą obejmować duszność, obrzęk, nagły spadek ciśnienia czy reakcje alergiczne.
W przypadku ciężkich reakcji infuzję należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie.
Możliwe są również opóźnione reakcje nadwrażliwości, nawet po upływie 24 godzin od zakończenia infuzji¹⁸⁹.

Tabela – bezpieczeństwo stosowania panitumumabu w wybranych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Nie zalecane	Ryzyko dla płodu, możliwe poronienia lub wady rozwojowe³
Kobiety karmiące piersią	Nie zalecane	Zaleca się przerwanie karmienia na czas leczenia i 2 miesiące po⁵
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Brak modyfikacji dawki, ale więcej powikłań w terapii skojarzonej²¹¹
Pacjenci z niewydolnością nerek	Zachować ostrożność	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa²¹⁰
Pacjenci z niewydolnością wątroby	Zachować ostrożność	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa²¹⁰
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Możliwe zaburzenia koncentracji, wzroku lub reakcji⁶
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak szczególnych interakcji, ale możliwe nasilenie działań niepożądanych⁸
Dzieci i młodzież	Nie stosować	Lek nie jest przeznaczony dla dzieci i młodzieży z rakiem jelita grubego²
Pacjenci z chorobami płuc	Zachować ostrożność lub nie stosować	Ryzyko poważnych powikłań płucnych¹²
Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi	Zachować ostrożność	Wymagane monitorowanie i uzupełnianie elektrolitów¹⁴
Pacjenci z chorobami oczu	Zachować ostrożność	Ryzyko ciężkich powikłań ocznych¹⁵

Panitumumab – profil bezpieczeństwa i środki ostrożności

Panitumumab jest lekiem o udowodnionej skuteczności, jednak jego stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza reakcji skórnych, zaburzeń elektrolitowych oraz powikłań płucnych i ocznych¹¹⁴¹⁵. Szczególną ostrożność należy zachować u kobiet w ciąży i karmiących piersią, osób starszych oraz pacjentów z chorobami płuc, nerek, wątroby czy zaburzeniami elektrolitowymi. Niektóre grupy pacjentów, w tym dzieci, młodzież oraz osoby z określonymi mutacjami genów RAS, nie powinny stosować panitumumabu. Przed rozpoczęciem terapii lekarz zawsze powinien przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i monitorować pacjenta podczas leczenia.

Pytania i odpowiedzi

Czy panitumumab jest bezpieczny w ciąży?

Nie, stosowanie panitumumabu w ciąży nie jest zalecane ze względu na ryzyko dla płodu, w tym możliwość poronienia lub wad rozwojowych.

Czy podczas terapii panitumumabem można prowadzić samochód?

Jeśli pojawią się zaburzenia wzroku, koncentracji lub spowolnienie reakcji, nie należy prowadzić pojazdów do czasu ustąpienia objawów.

Czy panitumumab można stosować u osób z chorobami nerek lub wątroby?

Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa, dlatego zaleca się ostrożność i ścisłą kontrolę lekarską.

Jakie są najczęstsze działania niepożądane panitumumabu?

Najczęściej występują reakcje skórne, biegunka, zaburzenia elektrolitowe oraz rzadziej reakcje związane z infuzją.

Czy panitumumab może być stosowany u dzieci?

Nie, panitumumab nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży z rakiem jelita grubego.

Najczęstsze działania niepożądane panitumumabu

Reakcje skórne, takie jak wysypka, świąd, suchość skóry oraz zmiany na paznokciach.
Biegunka i odwodnienie, które mogą prowadzić do zaburzeń elektrolitowych.
Możliwe powikłania ze strony skóry i tkanek miękkich, np. zakażenia czy martwicze zapalenie powięzi.
W rzadkich przypadkach reakcje związane z infuzją lub nadwrażliwość.

Zalecenia dotyczące monitorowania podczas leczenia panitumumabem

Regularna kontrola poziomu magnezu, potasu i wapnia we krwi.
Obserwacja skóry pod kątem wysypki i innych zmian dermatologicznych.
Monitorowanie objawów płucnych i ocznych, szczególnie u pacjentów z chorobami współistniejącymi.
Wczesne zgłaszanie lekarzowi wszelkich niepokojących objawów.

Panitumumab a inne leki przeciwnowotworowe

Nie zaleca się stosowania panitumumabu w połączeniu z niektórymi chemioterapiami, zwłaszcza z bewacyzumabem, IFL czy oksaliplatyną u pacjentów z mutacjami genów RAS, ze względu na zwiększone ryzyko powikłań i brak korzyści terapeutycznych.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Panitumumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego u dorosłych. Terapia polega na dożylnym podawaniu preparatu w ściśle określonych odstępach czasu i dawkach, które są indywidualnie dobierane do masy ciała pacjenta. Schemat leczenia może być modyfikowany w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, a dawkowanie różni się w zależności od reakcji organizmu oraz obecności innych schorzeń. Poznaj szczegóły dawkowania, sposób podania i najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa terapii panitumumabem.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Panitumumab to nowoczesna substancja czynna stosowana głównie w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego. Najczęściej wywołuje działania niepożądane dotyczące skóry, które mogą mieć różne nasilenie – od łagodnych po ciężkie. Oprócz zmian skórnych, pacjenci mogą doświadczyć dolegliwości ze strony układu pokarmowego, ogólnego zmęczenia czy zaburzeń elektrolitowych. Częstość i rodzaj objawów zależą od indywidualnych cech pacjenta, sposobu podania oraz stosowania panitumumabu samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Panitumumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów jelita grubego. Jego działanie polega na blokowaniu ważnych sygnałów wzrostu komórek nowotworowych, co spowalnia rozwój choroby. W poniższym opisie wyjaśniamy w prosty sposób, jak panitumumab działa w organizmie, jak jest wchłaniany i wydalany oraz jakie wnioski płyną z badań nad tą substancją.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Panitumumab, cetuksymab i bewacyzumab to nowoczesne leki biologiczne wykorzystywane głównie w leczeniu zaawansowanych nowotworów, takich jak rak jelita grubego, jajnika czy piersi. Choć należą do tej samej szerokiej grupy przeciwciał monoklonalnych, różnią się mechanizmem działania, wskazaniami oraz profilem bezpieczeństwa. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice pomiędzy tymi substancjami, by lepiej zrozumieć ich rolę w nowoczesnej onkologii oraz to, kiedy i u kogo mogą być stosowane.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Panitumumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego. Jego działanie polega na blokowaniu sygnałów, które pobudzają komórki nowotworowe do wzrostu. Mimo skuteczności, nie każdy pacjent może go bezpiecznie stosować. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania i sytuacje, w których leczenie panitumumabem wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci zawsze wymaga szczególnej ostrożności, a bezpieczeństwo terapii jest jednym z najważniejszych aspektów w leczeniu młodszych pacjentów. Panitumumab, będący przeciwciałem monoklonalnym wykorzystywanym w leczeniu nowotworów, ma określone wskazania oraz ograniczenia dotyczące stosowania u dzieci. Poznaj, jakie są wytyczne i dane dotyczące bezpieczeństwa tej substancji czynnej w populacji pediatrycznej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Panitumumab to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu nowotworów, podawana w formie infuzji dożylnej. Choć jej głównym zadaniem jest zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych, może także wpływać na codzienne funkcjonowanie pacjenta, w tym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Poznaj, jak panitumumab może oddziaływać na Twoją koncentrację i bezpieczeństwo w sytuacjach wymagających pełnej sprawności psychofizycznej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ niektóre substancje mogą wpływać na rozwój dziecka. Panitumumab, będący przeciwciałem monoklonalnym wykorzystywanym w leczeniu niektórych nowotworów, to lek, którego bezpieczeństwo użycia w tych okresach nie zostało w pełni poznane. Dowiedz się, jakie są zalecenia dotyczące stosowania panitumumabu w ciąży i podczas laktacji, a także czy może on wpływać na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Panitumumab to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego u dorosłych pacjentów. Jego działanie polega na blokowaniu sygnałów sprzyjających rozwojowi nowotworu, dzięki czemu może wydłużać życie i poprawiać jakość funkcjonowania chorych. Jednak skuteczność panitumumabu zależy od określonych cech genetycznych nowotworu, a terapia jest przeznaczona wyłącznie dla wybranych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Panitumumab to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu niektórych nowotworów, podawana w formie dożylnej infuzji. Przedawkowanie tego leku, choć rzadkie, może prowadzić do poważnych objawów, zwłaszcza ze strony skóry i układu pokarmowego. Warto wiedzieć, jak rozpoznać sygnały ostrzegawcze i jakie są zasady postępowania w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vectibix 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml koncentratu zawiera 20 mg panitumumabu. Każda fiolka zawiera 100 mg panitumumabu w 5 ml koncentratu lub 400 mg panitumumabu w 20 ml. Jeśli przygotowanie roztworu przebiega zgodnie z instrukcjami zawartymi w punkcie 6.6, ostateczne stężenie panitumumabu nie powinno przekroczyć 10 mg/ml. Panitumumab to w pełni ludzkie monoklonalne przeciwciało IgG2, wytwarzane z użyciem linii komórkowej ssaków (CHO) za pomocą techniki rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml koncentratu zawiera 0,150 mmol sodu, co odpowiada 3,45 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Roztwór bezbarwny o pH 5,6 do 6,0 może zawierać widoczne, w kolorze od przezroczystego do białego, białkopodobne bezpostaciowe cząstki panitumumabu.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vectibix jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (ang. metastatic colorectal cancer, mCRC) i z genami RAS bez mutacji (typ dziki):  w pierwszym rzucie w skojarzeniu ze schematem leczenia FOLFOX lub FOLFIRI.  w drugim rzucie w skojarzeniu ze schematem leczenia FOLFIRI u pacjentów, którzy otrzymywali w pierwszym rzucie chemioterapię opartą na fluoropirymidynie (z wyłączeniem irynotekanu).  w monoterapii po niepowodzeniu leczenia schematami zawierającymi fluoropirymidynę, oksaliplatynę i irynotekan.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Vectibix powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Vectibix wymagane jest potwierdzenie statusu genów RAS ( KRAS i NRAS ) bez mutacji (typ dziki). Status mutacji powinien zostać określony przez odpowiednie laboratorium za pomocą zwalidowanych metod analitycznych oznaczania mutacji w genach KRAS (eksony 2., 3. i 4.) i NRAS (eksony 2., 3. i 4.). Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vectibix to 6 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji skórnych (≥ stopień 3.) może być konieczna zmiana dawkowania produktu leczniczego Vectibix w następujący sposób:

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Wystąpienie objawu(ów) skórnego(ych):≥ stopień 3.1 Podawanie produktu Vectibix Wynik Dostosowanie dawki
Pierwsze wystąpienie Wstrzymać podanie 1 lub2 dawek Poprawa (< stopień 3.) Kontynuacja infuzji 100% dawki początkowej
Bez zmian Zaprzestanie podawania
Drugie wystąpienie Wstrzymać podanie 1 lub2 dawek Poprawa (< stopień 3.) Kontynuacja infuzji 80% dawki początkowej
Bez zmian Zaprzestanie podawania
Trzecie wystąpienie Wstrzymać podanie 1 lub2 dawek Poprawa (< stopień 3.) Kontynuacja infuzji 60% dawki początkowej
Bez zmian Zaprzestanie podawania
Czwarte wystąpienie Zaprzestać podawania – –

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
1 Stopień wyższy lub równy 3. określany jest jako ciężki lub zagrażający życiu Szczególne grupy pacjentów Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Vectibix u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Vectibix nie jest stosowany w leczeniu dzieci i młodzieży z rakiem jelita grubego. Sposób podawania Vectibix należy podawać w infuzji dożylnej przy użyciu pompy infuzyjnej. Przed infuzją Vectibix należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), tak, aby ostateczne stężenie leku nie było większe niż 10 mg/ml (instrukcje dotyczące przygotowania, patrz punkt 6.6). Vectibix należy podawać z wykorzystaniem wbudowanych filtrów o niskiej zdolności wiązania białka i średnicy porów 0,2 µm lub 0,22 µm, przez dojście obwodowe lub cewnik stały. Zalecany czas trwania infuzji to około 60 minut.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, kolejne mogą być podawane przez 30-60 minut. Dawki przewyższające 1000 mg powinny być podawane w infuzji trwającej około 90 minut (zalecenia dotyczące podawania, patrz punkt 6.6). Aby uniknąć zmieszania z innymi produktami leczniczymi lub roztworami dożylnymi, linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu przed i po infuzji produktu Vectibix. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją może być konieczne zmniejszenie szybkości podawania infuzji produktu leczniczego Vectibix (patrz punkt 4.4). Produktu Vectibix nie wolno podawać we wstrzyknięciu lub bolusie dożylnym. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Vectibix jest przeciwwskazany u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono ciężkie lub zagrażające życiu reakcje nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Vectibix jest przeciwwskazany u pacjentów ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub zwłóknieniem płuc (patrz punkt 4.4). Vectibix w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazany u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami ze zmutowanymi genami RAS i u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których status mutacji genów RAS jest nieznany (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje skórne i objawy toksyczności tkanek miękkich U prawie wszystkich pacjentów (około 94%) leczonych produktem Vectibix występują reakcje skórne, będące farmakologicznym efektem działania inhibitorów receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Ciężkie (stopnia 3. wg skali NCI-CTC) reakcje skórne były zgłaszane u 23%, a zagrażające życiu (stopnia 4. wg NCI-CTC) u < 1% pacjentów otrzymujących Vectibix w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (n = 2224) (patrz punkt 4.8). Jeżeli u pacjenta wystąpi reakcja skórna stopnia 3. (wg CTCAE wersja 4.) lub wyższego, albo jeśli reakcja uznana zostanie za niemożliwą do tolerowania, patrz zalecenie dotyczące zmiany dawkowania w punkcie 4.2.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych, w następstwie ciężkich reakcji skórnych (w tym zapalenia jamy ustnej) obserwowano powikłania w postaci zakażeń, w tym posocznicę i martwicze zapalenie powięzi, w rzadkich przypadkach zakończone zgonem, jak również ropnie miejscowe wymagające nacięcia i drenażu. Pacjenci, u których występują ciężkie reakcje skórne lub objawy toksyczności tkanek miękkich, lub reakcje nasilające się podczas stosowania produktu Vectibix, powinni być monitorowani w celu wykrycia powikłań zapalnych lub zakażeń (w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi), a w razie konieczności natychmiast poddani odpowiedniemu leczeniu. U pacjentów leczonych produktem Vectibix obserwowano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem powikłania ze strony skóry i tkanek miękkich, w tym martwicze zapalenie powięzi i posocznicę.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów leczonych produktem Vectibix zgłaszano rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. W przypadku wystąpienia toksyczności skórnej lub tkanek miękkich, związanej z ciężkimi lub zagrażającymi życiu powikłaniami w postaci zapalenia lub zakażenia, należy wstrzymać lub przerwać stosowanie produktu Vectibix. Leczenie reakcji skórnych i postępowanie w przypadku ich wystąpienia powinno zależeć od ich ciężkości. Leczenie takie może obejmować stosowanie preparatu nawilżającego, preparatu z filtrem ochronnym (SPF > 15 UVA i UVB), kremu zawierającego steroidy do stosowania miejscowego (nie więcej niż 1% hydrokortyzonu) na zmienione chorobowo miejsca i (lub) antybiotyków doustnych (np. doksycykliny). Zaleca się również, aby pacjenci, u których występuje wysypka i (lub) objawy toksyczności skórnej stosowali preparaty z filtrem ochronnym, nosili nakrycia głowy i ograniczali ekspozycję na działanie promieni słonecznych, ponieważ mogą one zaostrzać zmiany skórne.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom można zalecić stosowanie kremu nawilżającego i kremu z filtrem na twarz, ręce, stopy, kark, plecy i klatkę piersiową codziennie rano w okresie leczenia oraz smarowanie twarzy, rąk, stóp, karku, pleców i klatki piersiowej kremem zawierającym steroidy do stosowania miejscowego codziennie wieczorem w okresie leczenia. Powikłania płucne Pacjenci z rozpoznanym lub obecnym w wywiadzie śródmiąższowym zapaleniem płuc albo zwłóknieniem płuc, zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przypadki śródmiąższowej choroby płuc, (ang. Interstitial Lung Disease, ILD), w tym także śmiertelne, zgłaszano głównie w populacji japońskiej. Jeśli nagle wystąpią lub nasilą się objawy płucne, leczenie produktem Vectibix należy przerwać, a objawy należy natychmiast zdiagnozować. W przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc, produkt Vectibix należy na stałe odstawić, a pacjenta poddać odpowiedniemu leczeniu.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze śródmiąższowym zapaleniem płuc lub zwłóknieniem płuc w wywiadzie należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające z terapii panitumumabem oraz ryzyko wystąpienia powikłań płucnych. Zaburzenia gospodarki elektrolitowej U niektórych pacjentów zaobserwowano stopniowe zmniejszanie poziomu magnezu w surowicy krwi prowadzące do ciężkiej (stopień 4.) hipomagnezemii. Pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia hipomagnezemii z towarzyszącą hipokalcemią przed rozpoczęciem leczenia produktem Vectibix, a następnie okresowo przez maksymalnie 8 tygodni po jego zakończeniu (patrz punkt 4.8). Zalecane jest odpowiednie uzupełnianie poziomu magnezu. Zaobserwowano również inne zaburzenia gospodarki elektrolitowej, w tym hipokaliemię. Zaleca się monitorowanie oraz odpowiednie uzupełnianie także tych elektrolitów.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją W badaniach klinicznych mCRC leczonego monoterapią lub w skojarzeniu (n = 2224), reakcje związane z infuzją (występujące w ciągu 24 godzin od podania infuzji) zgłaszano u pacjentów leczonych produktem Vectibix, w tym ciężkie reakcje związane z infuzją (stopień 3. i 4. wg skali NCI-CTC). Po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano występowanie ciężkich reakcji związanych z infuzją, w tym rzadko zgłoszenia dotyczące przypadków zakończonych zgonem. Jeśli w trakcie infuzji lub w jakimkolwiek czasie po wykonaniu infuzji wystąpi ciężka lub zagrażająca życiu reakcja niepożądana (np. skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie, potrzeba zastosowania leczenia pozajelitowego lub anafilaksja), należy definitywnie zakończyć podawanie produktu Vectibix (patrz punkty 4.3 i 4.8). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi reakcjami związanymi z infuzją (stopnia 1. i 2. wg CTCAE wersja 4.) należy zmniejszyć szybkość podawania podczas tej infuzji.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się utrzymanie takiej niższej szybkości podawania we wszystkich kolejnych infuzjach. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości występujące po upływie ponad 24 godzin od infuzji, w tym zakończony zgonem przypadek obrzęku naczynioruchowego, który wystąpił po upływie ponad 24 godzin od infuzji. Pacjenci powinni zostać poinformowani, że istnieje możliwość wystąpienia opóźnionych reakcji nadwrażliwości oraz poinstruowani, że w razie wystąpienia objawów związanych z taką reakcją, należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Ostra niewydolność nerek U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka i odwodnienie obserwowano ostrą niewydolność nerek. Pacjentów należy poinstruować, by w razie wystąpienia ciężkiej biegunki bezzwłocznie porozumieli się z lekarzem. Vectibix w skojarzeniu ze schematem chemioterapii zawierającym irynotekan, 5-fluorouracyl (w bolusie) i leukoworynę (IFL) U pacjentów przyjmujących Vectibix w skojarzeniu ze schematem IFL [5-fluorouracyl /bolus/ (500 mg/m 2 ), leukoworyna (20 mg/m 2 ) i irynotekan (125 mg/m 2 )] obserwowano zwiększoną częstość występowania biegunek o ciężkiej postaci (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy unikać podawania produktu Vectibix w skojarzeniu z IFL (patrz punkt 4.5). Vectibix w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapeutycznymi U pacjentów przyjmujących Vectibix w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią obserwowano skrócony czas przeżycia bez progresji i większą liczbę zgonów. W grupach otrzymujących Vectibix w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią obserwowano również większą częstość występowania zatorowości płucnej, zakażeń (głównie pochodzenia dermatologicznego), biegunek, zachwiania równowagi elektrolitowej, nudności, wymiotów i odwodnienia. Produktu Vectibix nie należy podawać w skojarzeniu ze schematami chemioterapeutycznymi zawierającymi bewacyzumab (patrz punkty 4.5 i 5.1). Vectibix w skojarzeniu z chemioterapią na bazie oksaliplatyny w leczeniu pacjentów z mCRC ze zmutowanymi genami RAS lub pacjentów z mCRC, u których status genów RAS jest nieznany Podawanie produktu Vectibix w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami i z mutacją genów RAS lub u pacjentów, u których status genów RAS jest nieznany (patrz punkty 4.3 i 5.1).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z guzami z mutacją genu KRAS (ekson 2.) i dodatkowymi mutacjami w genach RAS ( KRAS [eksony 3. i 4.] lub NRAS [eksony 2., 3., 4.]) otrzymujących panitumumab w leczeniu skojarzonym z infuzją z 5-fluorouracylu, leukoworyny i oksaliplatyny (FOLFOX) obserwowano krótszy czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival – PFS) oraz krótszy czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival – OS) niż w grupie otrzymującej tylko FOLFOX (patrz punkt 5.1). Status mutacji genów RAS powinien zostać określony przez laboratorium mające odpowiednie doświadczenie, za pomocą zwalidowanych metod analitycznych (patrz punkt 4.2). Jeśli Vectibix ma być stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia FOLFOX, zaleca się, aby status mutacji został określony przez laboratorium biorące udział w programie Zewnętrznego Zapewnienia Jakości RAS (ang. RAS External Quality Assurance programme) lub, aby status genu bez mutacji (typ dziki) został potwierdzony w teście podwójnym.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Toksyczny wpływ na oko Odnotowywano ciężkie przypadki zapalenia rogówki i wrzodziejącego zapalenia rogówki, które mogą prowadzić do perforacji rogówki. Pacjenci z objawami wskazującymi na zapalenie rogówki, takimi jak ostra postać lub nasilenie: zapalenia oka, łzawienia, wrażliwości na światło, niewyraźnego widzenia, bólu lub zaczerwienienia oka, powinni zostać niezwłocznie skierowani do okulisty. Jeśli diagnoza zapalenia rogówki zostanie potwierdzona, podawanie produktu Vectibix powinno zostać przerwane lub definitywnie zakończone. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie rogówki, należy bardzo uważnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z kontynuowania leczenia. Vectibix należy stosować ostrożnie u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią suchego oka w wywiadzie. Używanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki i wrzodziejącego zapalenia rogówki. Pacjenci ze sprawnością stopnia 2. w skali ECOG (ang.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Eastern Cooperative Oncology Group) leczeni produktem Vectibix w skojarzeniu z chemioterapią Przed rozpoczęciem podawania produktu Vectibix w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu mCRC u pacjentów z 2. stopniem sprawności w skali ECOG zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Dodatni wynik oceny stosunku korzyści do ryzyka nie został udokumentowany u pacjentów z 2. stopniem sprawności w skali ECOG. Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano ogólnych różnic związanych z bezpieczeństwem stosowania i skutecznością produktu leczniczego Vectibix w monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Jednak u tych pacjentów zgłaszano więcej ciężkich działań niepożądanych po zastosowaniu produktu Vectibix w skojarzeniu ze schematem chemioterapii FOLFIRI lub FOLFOX niż w przypadku samej chemioterapii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera 3,45 mg sodu na ml co odpowiada 0,17% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych uzyskanych w badaniach interakcji produktu Vectibix i irynotekanu w leczeniu pacjentów z mCRC wynika, że właściwości farmakokinetyczne irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38 nie ulegają zmianie, gdy produkty te podawane są równocześnie. Wyniki przekrojowego porównania pokazują, że schematy leczenia zawierające irynotekan (IFL lub FOLFIRI) nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne panitumumabu. Produktu Vectibix nie należy podawać w skojarzeniu ze schematem IFL lub schematami chemioterapeutycznymi zawierającymi bewacyzumab. Po podaniu panitumumabu w skojarzeniu ze schematem IFL obserwowano częste występowanie ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.4), natomiast gdy panitumumab podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią obserwowano zwiększoną toksyczność i liczbę zgonów (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje
Podawanie produktu Vectibix w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami i z mutacją genów RAS lub u pacjentów, u których status genów RAS jest nieznany. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mutacją genów RAS otrzymujących panitumumab w skojarzeniu z FOLFOX obserwowano krótszy czas przeżycia bez progresji choroby oraz krótszy czas przeżycia całkowitego (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostatecznych danych dotyczących stosowania produktu Vectibix u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na procesy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) bierze udział w rozwoju płodu i może warunkować prawidłowy przebieg organogenezy, proliferacji i różnicowania w rozwijającym się embrionie. Z tego względu Vectibix podawany kobietom w ciąży stanowi zagrożenie dla płodu. Stwierdzono, że ludzka immunoglobulina IgG ma zdolność przenikania bariery łożyskowej, panitumumab może więc być przekazywany przez matkę rozwijającemu się płodowi. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia produktem Vectibix oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli Vectibix jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w okresie przyjmowania produktu, należy ją poinformować o możliwym ryzyku poronienia i potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy panitumumab przenika do mleka matki. Ze względu na fakt, że ludzka immunoglobulina IgG jest wydzielana do mleka kobiet karmiących, istnieje możliwość, że panitumumab także podlega wydzielaniu z mlekiem matki. Możliwość absorpcji i szkodliwego działania na niemowlę po spożyciu jest nieznana. Zaleca się nie karmić piersią w czasie leczenia produktem Vectibix i przez 2 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki leku. Płodność Badania na zwierzętach wykazały występowanie odwracalnego wpływu na cykl miesiączkowy i zmniejszoną płodność u małp (patrz punkt 5.3). Panitumumab może wpływać na płodność u kobiet.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Vectibix może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy dotyczące wzroku i (lub) zdolności koncentracji i szybkości reakcji, zaleca się, aby do czasu ich ustąpienia nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na podstawie analizy wszystkich pacjentów z mCRC biorących udział w badaniach klinicznych, którzy przyjmowali Vectibix w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (n = 2224), najczęściej opisywane działania niepożądane to reakcje skórne występujące u około 94% pacjentów. Reakcje te są związane z farmakologicznym działaniem produktu Vectibix i na ogół mają postać łagodną do umiarkowanej; 23% reakcji stanowią reakcje ciężkie (stopnia 3. wg skali NCI-CTC), a < 1% to reakcje zagrażające życiu (stopnia 4. wg skali NCI-CTC). Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia reakcji skórnych, m.in. zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, patrz punkt 4.4. Bardzo często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥ 20% pacjentów były zaburzenia żołądka i jelit [biegunka (46%), nudności (39%), wymioty (26%), zaparcia (23%) i ból w jamie brzusznej (23%)]; zaburzenia ogólne [uczucie zmęczenia (35%), gorączka (21%)]; zaburzenia metabolizmu i odżywiania [zmniejszony apetyt (30%)], zakażenia i zarażenia pasożytnicze [zanokcica (20%)] oraz zaburzenia skóry i tkanki podskórnej [wysypka (47%), trądzikopodobne zapalenie skóry (39%), świąd (36%), rumień (33%) i suchość skóry (21%)].
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższe dane zebrane w tabeli odnoszą się do działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u pacjentów z mCRC przyjmujących panitumumab w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią (n = 2224), a także zgłaszanych spontanicznie. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie spojówek Zanokcica1 Wysypka krostkowa Zapalenie tkanki łącznej1 Zakażenie dróg moczowych Zapalenie mieszków włosowychZakażenie miejscowe Zakażenie oka Zakażenie powieki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Leukopenia
Zaburzenia układu immunolo-gicznego Nadwrażliwość 1 Reakcja anafilaktyczna2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia Hipomagnezemia Zmniejszenie apetytu Hipokalcemia Odwodnienie HiperglikemiaHipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy
Zaburzenia oka Zapalenie powiek Wzrost rzęs Nasilone łzawieniePrzekrwienie gałki ocznej Zespół suchego oka Świąd okaPodrażnienia oka Wrzodziejące zapalenie rogówki1,4 Zapalenie rogówki1 Podrażnienie powiek
Zaburzenia serca Częstoskurcz Sinica
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepica żył głębokich Niedociśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze Zaczerwienienie skórytwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Kaszel Zatorowość płucna Krwawienie z nosa Śródmiąższowa choroba płuc3 Skurcz oskrzeli Suchość błonyśluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka1 Nudności WymiotyBól w jamie brzusznejZapalenie jamy ustnej Zaparcia Krwawienia z odbytu Suchość w ustach Niestrawność Owrzodzenie aftowe Zapalenie wargChoroba refluksowa przełyku Popękane wargi Suchość warg

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥ 1/10) Często(≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej1 Trądzikopodobne zapalenie skóry Wysypka RumieńŚwiąd Suchość skóryPęknięcia skóry Trądzik Łysienie Owrzodzenie skóry Złuszczanie skóry Wysypka złuszczająca Zapalenie skóry Wysypka grudkowa Wysypka świądowa Wysypka rumieniowata Wysypka uogólniona Wysypka plamkowa Wysypkaplamkowo-grudkowa Zmiany skórne Toksyczność skórna StrupNadmierne owłosienie Łamliwość paznokci Zaburzenia w obrębie paznokciNadmierne pocenieErytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Toksyczna nekroliza naskórka1,4ZespółStevensa-Johnsona1,4 Martwica skóry1,4 Obrzęk naczynioruchowy1 Hirsutyzm Wrastające paznokcie Onycholiza
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból pleców Ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Gorączka OsłabienieZapalenie błony śluzowej Obrzęk obwodowy Ból w klatce piersiowej BólDreszcze
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Reakcje związane z infuzją1
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie stężenia magnezu we krwi

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
1 Patrz poniżej podpunkt: „Opis wybranych działań niepożądanych” 2. Patrz punkt 4.4 Reakcje związane z infuzją 3. Patrz punkt 4.4. Powikłania płucne 4. Martwica skóry, Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka oraz wrzodziejące zapalenie rogówki są działaniami niepożądanymi związanymi z panitumumabem, które zostały zgłoszone po wprowadzeniu leku do obrotu. Dla tych działań niepożądanych kategoria maksymalnej częstości występowania została oszacowana na podstawie górnej granicy 95% przedziału ufności dla szacowania punktowego na podstawie wytycznych regulacyjnych dotyczących szacowania częstości występowania działań niepożądanych ze zgłoszeń spontanicznych. Maksymalna częstość występowania oszacowana na podstawie górnej granicy 95% przedziału ufności dla szacowania punktowego, np. 3/2224 (lub 0,13%).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Na profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Vectibix w skojarzeniu z chemioterapią składały się zgłoszone działania niepożądane związane z produktem Vectibix (w monoterapii) i działania toksyczne produktów leczniczych stosowanych w schemacie chemioterapii. Nie obserwowano nowych działań toksycznych ani zaostrzenia wcześniej zgłaszanych objawów poza spodziewanymi efektami addytywnymi. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych przez pacjentów przyjmujących panitumumab w skojarzeniu z chemioterapią należały reakcje skórne. Inne objawy toksyczności, obserwowane częściej w porównaniu z monoterapią, to hipomagnezemia, biegunka i zapalenie jamy ustnej. Wymienione działania toksyczne rzadko prowadziły do przerwania stosowania produktu Vectibix lub chemioterapii. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit Jeżeli u pacjentów wystąpiła biegunka, miała ona przebieg łagodny lub umiarkowany. Ciężki przebieg biegunki (stopnia 3. i 4.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
wg skali NCI-CTC) obserwowano u 2% pacjentów leczonych produktem Vectibix w monoterapii i u 16% pacjentów, którym podawano Vectibix w skojarzeniu z chemioterapią. U pacjentów z biegunką i odwodnieniem zgłaszano występowanie ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzją We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących mCRC leczonego za pomocą monoterapii lub terapii skojarzonej (n = 2224) reakcje związane z infuzją (występujące do 24 godzin po podaniu) obejmujące objawy przedmiotowe i podmiotowe, takie jak dreszcze, gorączka lub duszność były zgłaszane u około 5% pacjentów otrzymujących Vectibix, z czego 1% stanowiły reakcje ciężkie (stopnia 3. i 4. wg skali NCI-CTC). U jednego pacjenta ze wznową raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami, leczonego produktem Vectibix w ramach badania klinicznego wystąpił obrzęk naczynioruchowy zakończony zgonem.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zdarzenie to wystąpiło po wznowieniu leczenia po wcześniejszym epizodzie obrzęku naczynioruchowego; oba epizody obrzęku naczynioruchowego wystąpiły po upływie ponad 24 godzin od podania leku (patrz punkt 4.3 i 4.4). Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano również reakcje nadwrażliwości występujące po upływie ponad 24 godzin od infuzji. Postępowanie kliniczne w reakcjach związanych z infuzją, patrz punkt 4.4. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypki skórne występowały na ogół w obrębie twarzy oraz górnej części klatki piersiowej i pleców, ale mogły obejmować także kończyny. W następstwie ciężkich reakcji skórnych i tkanki podskórnej obserwowano zakażenia (w tym posocznicę) w rzadkich przypadkach zakończone zgonem, jak również zapalenie tkanki łącznej oraz ropnie miejscowe wymagające nacięcia i drenażu. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów reakcji skórnej wyniosła 10 dni, a mediana czasu do ich ustąpienia po ostatniej dawce produktu Vectibix wyniosła 31 dni.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenia okołopaznokciowe były związane z występowaniem obrzęku wałów paznokciowych bocznych palców stóp i dłoni. Reakcje dermatologiczne (w tym działania w obrębie paznokci) obserwowane u pacjentów leczonych produktem Vectibix lub innymi inhibitorami EGFR są związane z farmakologicznym wpływem leczenia. We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych reakcje skórne występowały u około 94% pacjentów przyjmujących produkt Vectibix w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią (n = 2224). Do zdarzeń tych należały głównie wysypka i trądzikopodobne zapalenie skóry, o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Ciężkie reakcje skórne (stopień 3. w skali NCI-CTC) zgłaszano u 23% pacjentów. Reakcje skórne zagrażające życiu (stopień 4. w skali NCI-CTC) występowały u < 1% pacjentów. U pacjentów leczonych produktem Vectibix obserwowano zagrażające życiu oraz zakończone zgonem powikłania w postaci zakażeń, w tym martwicze zapalenie powięzi i posocznicę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia reakcji skórnych, m.in. zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, patrz punkt 4.4. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia martwicy skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka (patrz punkt 4.4). Toksyczny wpływ na oko Odnotowywano ciężkie przypadki zapalenia rogówki lub wrzodziejącego zapalenia rogówki, które mogą prowadzić do perforacji rogówki (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano ogólnych różnic związanych z bezpieczeństwem stosowania i skutecznością produktu leczniczego Vectibix w monoterapii u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Jednak u tych pacjentów zgłaszano więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych po zastosowaniu produktu Vectibix w skojarzeniu ze schematem chemioterapii FOLFIRI (45% vs 32%) lub FOLFOX (52% vs 37%) niż w przypadku samej chemioterapii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Do ciężkich zdarzeń niepożądanych, których częstość występowania wzrosła najbardziej zalicza się biegunkę u pacjentów otrzymujących Vectibix zarówno w skojarzeniu z FOLFOX, jak i FOLFIRI oraz odwodnienie i zatorowość płucną u pacjentów otrzymujących Vectibix w skojarzeniu z FOLFIRI. Bezpieczeństwo stosowania produktu Vectibix nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dawki do 9 mg/kg mc. były testowane w badaniach klinicznych. Stwierdzono przedawkowanie podczas stosowania dawek około 2 razy większych niż zalecana dawka terapeutyczna (12 mg/kg mc.). Obserwowane działania niepożądane obejmowały: toksyczność skórną, biegunkę, odwodnienie i zmęczenie. Były one zgodne z profilem bezpieczeństwa dla dawki zalecanej.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne oraz koniugaty przeciwciała z lekiem, kod ATC: L01FE02 Mechanizm działania Panitumumab jest rekombinowanym w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2, które wiąże się z dużym powinowactwem i swoistością z ludzkim EGFR. EGFR to glikoproteina transbłonowa należąca do podgrupy receptorowych kinaz tyrozynowych typu 1, obejmującej EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 i HER4. EGFR stymuluje wzrost komórek prawidłowej tkanki nabłonkowej, w tym skóry i mieszków włosowych, i ulega ekspresji na wielu komórkach nowotworowych. Panitumumab wiąże się z domeną wiążącą ligand EGFR i hamuje autofosforylację receptora wywoływaną przez wszystkie znane ligandy EGFR. Wiązanie panitumumabu do EGFR prowadzi do internalizacji receptora, zahamowania wzrostu komórek, indukcji apoptozy oraz zmniejszonej produkcji interleukiny 8 i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Geny KRAS (ang.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kirsten rat sarkoma 2 viral oncogene homologue) i NRAS (ang. Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) są silnie powiązanymi elementami rodziny onkogenów RAS . Geny KRAS i NRAS kodują małe białka wiążące GTP zaangażowane w transdukcję sygnału. Szereg bodźców, w tym bodźce z EGFR aktywuje KRAS i NRAS , które w następstwie pobudzają inne białka wewnątrzkomórkowe, co przyczynia się do proliferacji komórek, ich przeżycia i angiogenezy. Aktywujące mutacje genów RAS występują często w różnych ludzkich nowotworach i przyczyniają się zarówno do onkogenezy, jak i w progresji raka. Działanie farmakodynamiczne W badaniach in vitro i próbach na zwierzętach in vivo dowiedziono, że panitumumab hamuje wzrost i przeżycie komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR. Panitumumab nie wykazywał aktywności przeciwnowotworowej w przeszczepach ludzkich guzów bez ekspresji EGFR.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach na zwierzętach, skojarzenie panitumumabu z radioterapią, chemoterapią lub innymi celowanymi rodzajami leczenia prowadziło do zwiększonego działania przeciwnowotworowego w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie radioterapii, chemoterapii lub leków celowanych. Reakcje dermatologiczne (w tym reakcje w obrębie paznokci) obserwowane u pacjentów otrzymujących Vectibix lub inne inhibitory EGFR są związane z efektem farmakologicznym terapii (odniesienie do punktów 4.2 i 4.8). Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych pochodzenia białkowego, możliwe jest wystąpienie immunogenności. Dane dotyczące powstawania przeciwciał przeciwko panitumumabowi oceniano przy użyciu dwóch różnych przesiewowych metod immunologicznych wykrywających przeciwciała wiążące przeciwko panitumumabowi (ELISA do oznaczania przeciwciał o dużym powinowactwie oraz Biosensor Immunoassay do oznaczania przeciwciał o dużym i małym powinowactwie).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z dodatnim wynikiem badania surowicy, w którymkolwiek z przesiewowych testów immunologicznych wykonano badania biologiczne in vitro w celu wykrycia przeciwciał neutralizujących. W monoterapii:  Częstość występowania przeciwciał wiążących (z wyłączeniem pacjentów z wynikiem dodatnim przed podaniem produktu oraz pacjentów z wynikiem przejściowo dodatnim) wyniosła < 1% w badaniach metodą ELISA z dysocjacją kwasów oraz 3,8% w przypadku oznaczania metodą Biacore;  Częstość występowania przeciwciał neutralizujących (z wyłączeniem pacjentów z wynikiem dodatnim przed podaniem produktu oraz pacjentów z wynikiem przejściowo dodatnim) wyniosła < 1%;  Nie zaobserwowano zależności pomiędzy obecnością przeciwciał przeciwko panitumumabowi a farmakokinetyką, skutecznością i bezpieczeństwem leku, w porównaniu z pacjentami, u których nie stwierdzono obecności przeciwciał.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W skojarzeniu z chemioterapią opartą na irynotekanie lub oksaliplatynie:  Częstość występowania przeciwciał wiążących (z wyłączeniem pacjentów z wynikiem dodatnim przed podaniem leku) wyniosła 1% w badaniach metodą ELISA z dysocjacją kwasów oraz < 1% w przypadku oznaczania metodą Biacore;  Częstość występowania przeciwciał neutralizujących (z wyłączeniem pacjentów z wynikiem dodatnim przed podaniem leku) wyniosła < 1%;  Nie stwierdzono zmian w profilu bezpieczeństwa produktu u pacjentów z wynikiem dodatnim testu na obecność przeciwciał przeciwko produktowi Vectibix. Wykrycie powstawania przeciwciał jest uzależnione od czułości i swoistości wykorzystanej metody badawczej. Obserwowana częstość wykrywania przeciwciał może podlegać wpływowi wielu czynników, takich jak metodologia badania, postępowanie z próbką, czas pobierania próbki, towarzyszące produkty lecznicze i schorzenie zasadnicze.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu porównywanie częstości wykrywania przeciwciał dla różnych produktów może być mylące. Skuteczność kliniczna w monoterapii Skuteczność produktu Vectibix w monoterapii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (mCRC) wykazujących progresję choroby w czasie lub po zakończeniu wcześniejszej chemioterapii obserwowano w toku otwartych badań bez grupy kontrolnej (585 pacjentów) i w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych w porównaniu z najlepszą terapią wspomagającą (463 pacjentów) i w porównaniu z cetuksymabem (1010 pacjentów). Przeprowadzono międzynarodowe, randomizowane badanie kontrolowane obejmujące 463 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami wykazującym ekspresję EGFR, po potwierdzonym niepowodzeniu leczenia z zastosowaniem oksaliplatyny lub irynotekanu. Pacjentów poddano randomizacji w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej Vectibix w dawce 6 mg/kg mc.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co dwa tygodnie i najlepszą terapię wspomagającą (z wyłączeniem chemioterapii) (NTW) lub do grupy przyjmującej tylko NTW. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W momencie wykrycia progresji choroby pacjenci z grupy przyjmującej tylko NTW mieli możliwość przejścia do towarzyszącego badania i otrzymywania produktu Vectibix w dawce 6 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. Przeprowadzono retrospektywną analizę badania z uwzględnieniem występowania genu KRAS bez mutacji (typ dziki) (ekson 2.) i zmutowanego (ekson 2.). Próbki tkanki guza uzyskane z pierwszej resekcji nowotworu jelita grubego były badane w kierunku obecności siedmiu najczęściej występujących mutacji aktywujących w kodonie 12. i 13. genu KRAS . Do badania w kierunku statusu genu KRAS kwalifikowało się 427 (92%) pacjentów, a mutację stwierdzono u 184 z nich.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podsumowanie wyników skuteczności na podstawie przeprowadzonej analizy, uwzględniającej potencjalne zakłócenia z nieplanowanych ocen przedstawiono w tabeli poniżej. Nie było różnicy w całkowitym czasie przeżycia (OS) między badanymi grupami.

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci bez mutacji genuKRAS (ekson 2.) Pacjenci z mutacją genu KRAS(ekson 2.)
Vectibix oraz NTW(n = 124) NTW (n = 119) Vectibix oraz NTW(n = 84) NTW (n = 100)
ORR n (%) 17% 0% 0% 0%
Odsetek odpowiedzi na leczenie (ocena badacza) a(95% CI) 22%(14, 32) 0%(0, 4)
Stabilizacja choroby 34% 12% 12% 8%
PFS
Hazard względny (95% CI) 0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001 1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880
Mediana (tygodnie) 16,0 8,0 8,0 8,0

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności a Tylko u pacjentów, których przestawiono na panitumumab po wystąpieniu progresji w trakcie leczenia NTW (najlepsza terapia wspomagająca) (95% CI) W eksploracyjnej analizie zarchiwizowanych tkanek guza z tego badania, obiektywna odpowiedź wystąpiła u 11 z 72 pacjentów (15%) z guzami bez mutacji genów RAS , którzy otrzymywali panitumumab, w porównaniu z zaledwie 1 z 95 pacjentów (1%) z guzami z mutacją RAS. Co więcej, u pacjentów z guzami bez mutacji (typ dziki) RAS leczenie panitumumabem było związane z poprawą w zakresie PFS, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi NTW [HR = 0,38 (95% CI: 0,27; 0,56)], ale nie u pacjentów z guzami z mutacją genów RAS [HR = 0,98 (95% CI: 0,73; 1,31)]. Skuteczność produktu Vectibix została oceniona w otwartym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mCRC z genem KRAS bez mutacji (ekson 2.).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkich 1010 pacjentów opornych na chemioterapię poddano randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących Vectibix lub cetuksymab w celu sprawdzenia, czy Vectibix jest niegorszy ( non–inferior ) niż cetuksymab. Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS i odsetek obiektywnej odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate – ORR). Wyniki badania skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z genem KRAS bez mutacji (ekson 2.) Vectibix(n = 499) Cetuksymab(n = 500)
OS
Mediana (miesiące) (95% CI) 10,4 (9,4; 11,6) 10,0 (9,3; 11,0)
Hazard względny (95% CI) 0,97 (0,84; 1,11)
PFS
Mediana (miesiące) (95% CI) 4,1 (3,2; 4,8) 4,4 (3,2; 4,8)
Hazard względny (95% CI) 1,00 (0,88; 1,14)
ORR
n (%) (95% CI) 22% (18%, 26%) 20% (16%, 24%)
Iloraz szans (95% CI) 1,15 (0,83; 1,58)

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny profil bezpieczeństwa panitumumabu był podobny do profilu cetuksymabu, zwłaszcza w odniesieniu do toksyczności skórnej. Reakcje związane z infuzją występowały jednak częściej po podaniu cetuksymabu (13% vs 3%), natomiast zaburzenia gospodarki elektrolitowej, a zwłaszcza hipomagnezemia, występowały częściej po podaniu panitumumabu (29% vs 19%). Skuteczność kliniczna w skojarzeniu z chemioterapią U pacjentów z mCRC i z genami RAS bez mutacji (typ dziki), PFS, OS i ORR były lepsze u pacjentów przyjmujących panitumumab w połączeniu z chemioterapią (FOLFOX lub FOLFIRI) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi samą chemioterapię. Pacjenci, u których poza mutacjami w genie KRAS (ekson 2.) występowały dodatkowe mutacje w genach RAS nie odnieśli korzyści z dodania panitumumabu do chemioterapii FOLFIRI, natomiast u pacjentów otrzymujących chemioterapię FOLFOX skutki włączenia panitumumabu były niekorzystne. Występowanie mutacji w genie BRAF w eksonie 15.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
okazało się być czynnikiem prognostycznym gorszego rokowania. Występowanie mutacji w genie BRAF nie stanowi czynnika predykcyjnego przebiegu choroby podczas leczenia panitumumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX lub FOLFIRI. Pierwszy rzut leczenia w skojarzeniu z FOLFOX Skuteczność działania produktu leczniczego Vectibix w skojarzeniu z oksaliplatyną, 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną (FOLFOX) oceniano w randomizowanym, kontrolowanym badaniu z udziałem 1183 pacjentów z mCRC. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. Inne ważne punkty końcowe to OS, ORR, czas do odpowiedzi na leczenie (ang. time to response), czas do progresji (ang. time to progression – TTP) oraz czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response). Wyniki badania poddano prospektywnej analizie na podstawie obecności genu KRAS (ekson 2.), który kwalifikował się do oceny u 93% pacjentów.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wykonano zaplanowaną a priori analizę w podgrupie 641 z 656 pacjentów z genem KRAS (ekson 2.) bez mutacji (typ dziki). W próbkach guza pacjentów z niezmutowanym eksonem 2. genu KRAS (kodony 12./13.) badano dodatkowo mutacje RAS w eksonie 3. genu KRAS (kodon 61.) i eksonie 4. (kodony 117./146.) oraz w eksonie 2. genu NRAS (kodony 12./13.), eksonie 3. genu NRAS (kodon 61.) i eksonie 4. genu NRAS (kodony 117./146.), a także w eksonie 15. genu BRAF (kodon 600.). Dodatkowa mutacja genu RAS w populacji z niezmutowanym (typ dziki) eksonem 2. genu KRAS występowała w około 16% próbek. W poniższej tabeli przedtawiono wyniki pacjentów z mCRC i z genem RAS bez mutacji (typ dziki) oraz pacjentów z mCRC i ze zmutowanym genem RAS.

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Vectibix plus FOLFOX(miesiące) Mediana (95% CI) FOLFOX(miesiące) Mediana (95% CI) Różnica (miesiące) Hazard względny (95% CI)
Populacja z niezmutowanym genem RAS (typ dziki)
PFS 10,1 7,9 2,2 0,72
(9,3; 12,0) (7,2; 9,3) (0,58; 0,90)
OS 26,0 20,2 5,8 0,78
(21,7; 30,4) (17,7; 23,1) (0,62; 0,99)
Populacja ze zmutowanym genem RAS
PFS 7,3 8,7 -1,4 1,31
(6,3; 7,9) (7,6; 9,4) (1,07; 1,60)
OS 15,6 19,2 -3,6 1,25
(13,4; 17,9) (16,7; 21,8) (1,02; 1,55)

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie zidentyfikowano dodatkowe mutacje w genach KRAS i NRAS w eksonie 3. (kodon 59.) (n = 7). Analiza eksploracyjna wykazała wyniki podobne do przedstawionych w poprzedniej tabeli. Leczenie w skojarzeniu z FOLFIRI Skuteczność stosowania produktu Vectibix w leczeniu drugiego rzutu w skojarzeniu z irynotekanem, 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyną (FOLFIRI) oceniono w randomizowanych, kontrolowanych badaniach z udziałem 1186 pacjentów z mCRC. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były OS i PFS. Inne punkty końcowe to ORR, czas do odpowiedzi na leczenie, TTP oraz czas trwania odpowiedzi. Wyniki badania poddano prospektywnej analizie uwzględniającej status genu KRAS (ekson 2.), który kwalifikował się do oceny u 91% pacjentów. Przeprowadzono zaplanowaną a priori retrospektywną analizę podgrupy 586 osób spośród 597 pacjentów z mCRC z genem KRAS (ekson 2.) bez mutacji, pod kątem dodatkowych mutacji genów RAS i BRAF z użyciem próbek zawierających komórki guza pobrane od tych pacjentów, jak opisano wcześniej.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena RAS/BRAF była wykonana w 85% (1014 ze 1186 zrandomizowanych pacjentów). Częstość występowania dodatkowych mutacji genu RAS (eksony 3.,4. genu KRAS i eksony 2.,3.,4. genu NRAS ) w populacji pacjentów z genem KRAS (ekson 2.) bez mutacji (typ dziki) wyniosła około 19%. Częstość mutacji w eksonie 15. genu BRAF w populacji z genem KRAS (ekson 2.) bez mutacji (typ dziki) wyniosła około 8%. Wyniki dla skuteczności panitumumabu u pacjentów z mCRC z genami RAS bez mutacji (typ dziki) i u pacjentów z mCRC z mutacjami w genach RAS zostały przedstawione w poniższej tabeli.

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Vectibix plus FOLFIRI(miesiące) Mediana (95% CI) FOLFIRI(miesiące) Mediana (95% CI) Hazard względny (95% CI)
Populacja z niezmutowanym genem RAS (typ dziki)
PFS 6,4 4,6 0,70
(5,5; 7,4) (3,7; 5,6) (0,54; 0,91)
OS 16,2 13,9 0,81
(14,5; 19,7) (11,9; 16,0) (0,63; 1,02)

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Vectibix plus FOLFIRI(miesiące) Mediana (95% CI) FOLFIRI(miesiące) Mediana (95% CI) Hazard względny (95% CI)
Populacja ze zmutowanym genem RAS
PFS 4,8 4,0 0,86
(3,7; 5,5) (3,6; 5,5) (0,70; 1,05)
OS 11,8 11,1 0,91
(10,4; 13,1) (10,2; 12,4) (0,76; 1,10)

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność stosowania produktu leczniczego Vectibix w leczeniu pierwszego rzutu w skojarzeniu z FOLFIRI oceniono w badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 154 pacjentów, w którym pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR. Inne punkty końcowe obejmowały PFS i TTP oraz czas trwania odpowiedzi na leczenie (ang. duration of response). Wykonano zaplanowaną a priori analizę w podgrupie 143 ze 154 pacjentów z genem KRAS (ekson 2.) bez mutacji (typ dziki), w ramach której zbadano próbki guza w kierunku dodatkowych mutacji genu RAS . Częstość występowania dodatkowych mutacji genu RAS (ekson 3., 4. genu KRAS i ekson 2., 3., 4. genu NRAS ) u pacjentów z brakiem mutacji w genie KRAS (ekson 2.) (typ dziki) wynosiła około 10%. W poniższej tabeli przedstawiono wyniki pierwotnej analizy u pacjentów z mCRC i z genem RAS bez mutacji (typ dziki) oraz pacjentów z mCRC i z mutacją w genach RAS.

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Panitumumab + FOLFIRI
Brak mutacji w genachRAS (n = 69) Mutacja RAS (n = 74)
ORR(%) (95% Cl) 59(46, 71) 41(30; 53)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI) 11,2(7,6; 14,8) 7,3(5,8; 7,5)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(95% CI) 13,0(9,3; 15,7) 5,8(3,9; 7,8)
Mediana TTP (miesiące) (95% CI) 13,2(7,8; 17,0) 7,3(6,1; 7,6)

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszy rzut leczenia w skojarzeniu z bewacyzumabem i oksaliplatyną lub chemioterapią opartą na irynotekanie W randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniu klinicznym chemioterapia (oksaliplatyna lub irynotekan) i bewacyzumab były podawane z panitumumabem lub bez niego w pierwszym rzucie leczenia chorych z rakiem jelita grubego z przerzutami (n = 1053 [n = 823 pacjenci otrzymujący oksaliplatynę, n = 230 pacjenci otrzymujący irynotekan]). Leczenie panitumumabem zostało przerwane z powodu statystycznie istotnej redukcji przeżycia wolnej od progresji stwierdzonej w grupie leczonej panitumumabem w analizie cząstkowej. Głównym celem badania było porównanie PFS w grupie otrzymującej oksaliplatynę. W analizie końcowej hazard względny dla PFS wyniósł 1,27 (95% CI: 1,06; 1,52). Mediana PFS w grupie z panitumumabem i bez panitumumabu wyniosła odpowiednio 10,0 (95% CI: 8,9; 11,0) oraz 11,4 (95% CI: 10,5; 11,9) miesiąca. W grupie otrzymującej panitumumab obserwowano zwiększenie śmiertelności.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Hazard względny dla przeżycia całkowitego w grupie z panitumumabem i bez panitumumabu wyniósł odpowiednio 1,43 (95% CI: 1,11; 1,83). Mediana przeżycia całkowitego w grupie z panitumumabem i bez panitumumabu wyniosła odpowiednio 19,4 (95% CI: 18,4; 20,8) oraz 24,5 (95% CI: 20,4; 24,5). Dodatkowa analiza danych dotyczących skuteczności, z uwzględnieniem statusu genu KRAS (ekson 2.) nie wyłoniła podgrupy pacjentów, którzy odnieśli korzyści z leczenia panitumumabem w skojarzeniu ze schematami chemioterapii opartymi na oksaliplatynie lub irynotekanie i bewacyzumabie. W podgrupie pacjentów bez mutacji w genie KRAS (typ dziki) otrzymujących oksaliplatynę hazard względny dla PFS wyniósł 1,36 przy 95% CI: 1,04 – 1,77. W podgrupie pacjentów z mutacją genu KRAS hazard względny dla PFS wyniósł 1,25 przy 95% CI: 0,91-1,71.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupie pacjentów bez mutacji w genie KRAS (typ dziki), otrzymujących oksaliplatynę, w odniesieniu do całkowitego przeżycia obserwowano tendencję na korzyść grupy kontrolnej (hazard względny = 1,89; 95% CI: 1,30; 2,75). Po podaniu panitumumabu obserwowano również tendencję świadczącą o skróceniu czasu przeżycia w grupie pacjentów otrzymujących irynotekan, niezależnie od statusu mutacji genu KRAS . Podsumowując, leczenie panitumumabem w skojarzeniu z chemioterapią i bewacyzumabem wiąże się z niepomyślnym stosunkiem korzyści do ryzyka, niezależnie od statusu mutacji genu KRAS . Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Vectibix we wszystkich podgrupach wiekowych dzieci i młodzieży z rakiem jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Vectibix podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią wykazuje farmakokinetykę nieliniową. Po podaniu pojedynczej dawki panitumumabu w postaci jednogodzinnej infuzji pole pod krzywą stężenie – czas (AUC) zwiększyło się bardziej niż proporcjonalnie w stosunku do dawki, a klirens panitumumabu zmniejszył się z 30,6 do 4,6 ml/doba/kg w czasie, gdy dawka zwiększyła się z 0,75 do 9 mg/kg mc. Jednak w obrębie dawek powyżej 2 mg/kg mc., AUC panitumumabu wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Po zastosowaniu schematu zalecanej dawki (6 mg/kg mc. raz na 2 tyg. w postaci jednogodzinnej infuzji) stężenia panitumumabu osiągały stan stacjonarny do trzeciej infuzji ze średnimi (± SD) stężeniami maksymalnym i minimalnym wynoszącymi odpowiednio 213 ± 59 mcg/ml i 39 ± 14 mcg/ml. Średnie (± SD) krzywej AUC 0-τ i klirensu wynosiły odpowiednio 1306 ± 374 mcg•doba/ml i 4,9 ± 1,4 ml/kg/doba.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania wyniósł w przybliżeniu 7,5 dnia (zakres: od 3,6 do 10,9 dni). Aby ocenić potencjalny wpływ wybranych współzmiennych na właściwości farmakokinetyczne panitumumabu, przeprowadzono farmakokinetyczną analizę populacyjną. Wyniki tej analizy wskazują, że wiek (21-88), płeć, rasa, czynność wątroby, czynność nerek, leki stosowane w chemioterapii oraz intensywność barwienia nabłonka EGFR (1+, 2+, 3+) w komórkach guza nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę panitumumabu. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających farmakokinetykę panitumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Wysypki skórne i biegunka były głównymi objawami zaobserwowanymi w trwających do 26 tygodni badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp Cynomolgus. Objawy te obserwowano dla dawek mniej więcej równoważnych zalecanej dawce ludzkiej. Ustępowały one po przerwaniu stosowania produktu. Obserwowane u małp wysypki skórne i biegunka są związane z działaniem farmakologicznym panitumumabu i pozostają zgodne z objawami toksyczności obserwowanymi w przypadku innych inhibitorów anty-EGFR. Nie przeprowadzono badań w celu ustalenia potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego panitumumabu. Dane z badań na zwierzętach dotyczące rozwoju embrionalnego i płodowego są niewystarczające, ponieważ nie analizowano poziomu ekspozycji płodu na panitumumab.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Panitumumab podawany małpom Cynomolgus w okresie organogenezy w dawkach mniej więcej równoważnych zalecanej dawce ludzkiej wywoływał poronienia i (lub) śmierć płodów. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ leku na płodność męską, jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym analiza mikroskopowa męskich narządów płciowych małp Cynomolgus, przyjmujących panitumumab w dawce pięciokrotnie przekraczającej dawkę stosowaną u ludzi (z przeliczenia mg/kg mc.) nie wykazała różnic w porównaniu z osobnikami płci męskiej w grupie kontrolnej. Badania płodności żeńskiej przeprowadzone na małpach Cynomolgus wskazują, że panitumumab we wszystkich badanych dawkach może wywoływać przedłużające się cykle miesiączkowe i (lub) brak miesiączki oraz zmniejszyć zdolność kobiety do zajścia w ciążę. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających wpływ panitumumabu na rozwój przed- i pourodzeniowy.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przed rozpoczęciem terapii przy użyciu produktu Vectibix wszystkich pacjentów należy informować o potencjalnym zagrożeniu dla rozwoju przed- i pourodzeniowego.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu octan trójwodny Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka 3 lata. Rozcieńczony roztwór Vectibix nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących ani środków bakteriostatycznych. Produkt należy zużyć bezpośrednio po rozcieńczeniu. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas przechowywania po sporządzeniu i warunki, w jakich ma to miejsce odpowiada osoba podająca lek i nie powinno to trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C. Nie wolno zamrażać rozcieńczonego roztworu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z elastomeru, aluminiowym kapslem i plastikową osłonką. Jedna fiolka zawiera 100 mg panitumumabu w 5 ml lub 400 mg panitumumabu w 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Vectibix jest przeznaczony do jednorazowego użytku. Vectibix należy rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Przygotowanie produktu powinno być prowadzone przez personel medyczny w warunkach aseptycznych. Fiolką nie należy energicznie potrząsać. Vectibix przed podaniem należy ocenić wzrokowo. Roztwór powinien być bezbarwny i może zawierać widoczne, bezpostaciowe cząstki białkopodobne półprzezroczyste do białych (które mogą zostać usunięte przez filtrację liniową).
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie należy podawać produktu Vectibix, jeśli jego wygląd nie jest taki jak opisany powyżej. Używając igłę do wstrzyknięć podskórnych tylko o rozmiarze 21 G lub mniejszą należy pobrać odpowiednią ilość produktu Vectibix, aby przygotować dawkę 6 mg/kg mc. Nie należy używać wyrobów medycznych bezigłowych (np. łącznika fiolki) w celu opróżnienia zawartości fiolki. Rozcieńczyć w łącznej objętości 100 ml. Stężenie końcowe nie powinno przekraczać 10 mg/ml. Dawki większe niż 1000 mg należy rozcieńczać w 150 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Rozcieńczony roztwór należy mieszać delikatnie ruchem wirowym, nie potrząsać. Vectibix należy podawać z wykorzystaniem wbudowanych filtrów o niskiej zdolności wiązania białka i średnicy porów 0,2 µm lub 0,22 µm, przez dojście obwodowe lub cewnik stały.
CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie zaobserwowano niezgodności produktu Vectibix i roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w workach z chlorku poliwinylu lub z poliolefin. Po jednorazowym użyciu należy usunąć fiolkę wraz z resztką płynu pozostałą w fiolce. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Erbitux 5 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 5 mg cetuksymabu. Każda 20-mililitrowa fiolka zawiera 100 mg cetuksymabu. Każda 100-mililitrowa fiolka zawiera 500 mg cetuksymabu. Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG 1 , uzyskanym z linii komórkowych ssaków (Sp2/0) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Bezbarwny roztwór.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Erbitux jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, wykazującym ekspresję receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), z genami RAS typu dzikiego:  w skojarzeniu z chemioterapią opartą na irynotekanie,  w leczeniu pierwszego rzutu w skojarzeniu z FOLFOX,  w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia chemioterapią opartą na oksaliplatynie oraz irynotekanie, i u których występuje nietolerancja irynotekanu. Szczegóły, patrz punkt 5.1. Erbitux jest wskazany w leczeniu pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi:  w skojarzeniu z radioterapią w miejscowo zaawansowanej chorobie,  w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w chorobie nawracającej i (lub) z przerzutami.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Erbitux musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. W czasie wlewu i przynajmniej przez godzinę po jego zakończeniu konieczna jest dokładna obserwacja stanu pacjenta. Musi być zapewniona dostępność sprzętu resuscytacyjnego. Dawkowanie Przed pierwszym wlewem dożylnym pacjenci muszą otrzymać premedykację lekiem przeciwhistaminowymi kortykosteroidem co najmniej 1 godzinę przed podaniem cetuksymabu. Postępowanie to jest zalecane przed wszystkimi kolejnymi wlewami. We wszystkich wskazaniach Erbitux podawany jest raz w tygodniu. Początkowa dawka wynosi 400 mg cetuksymabu na m² powierzchni ciała (pc.). Wszystkie kolejne cotygodniowe dawki wynoszą 250 mg cetuksymabu na m² pc. Rak jelita grubego U pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami cetuksymab stosuje się w skojarzeniu z chemioterapią lub w monoterapii (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Erbitux wymagane jest potwierdzenie statusu genów RAS (KRAS i NRAS) typu dzikiego. Status mutacji powinien zostać określony przez doświadczone laboratorium za pomocą zwalidowanych metod testowych oznaczania mutacji w genach KRAS i NRAS (eksony 2, 3 i 4) (patrz punkt 4.4 i 5.1). Danych dotyczących dawkowania lub zalecanej modyfikacji dawkowania równocześnie stosowanych chemioterapeutyków należy szukać w informacji o tych lekach. Nie wolno ich podawać wcześniej niż po upływie jednej godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu. Zaleca się kontynuowanie leczenia cetuksymabem do czasu progresji choroby podstawowej. Rak płaskonabłonkowy w obrębie głowy i szyi U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi cetuksymab stosuje się w skojarzeniu z radioterapią. Zaleca się rozpoczęcie leczenia cetuksymabem jeden tydzień przed rozpoczęciem radioterapii i kontynuowanie leczenia cetuksymabem do zakończenia okresu radioterapii.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi, nawracającym i (lub) z przerzutami, cetuksymab stosuje się w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie, a następnie jako leczenie podtrzymujące aż do progresji choroby (patrz punkt 5.1). Nie wolno podawać chemioterapii wcześniej niż po upływie jednej godziny od zakończenia wlewu cetuksymabu. Szczególne grupy pacjentów Dotychczas stosowanie leku badano jedynie u pacjentów z odpowiednią czynnością nerek i wątroby (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania cetuksymabu u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami hematologicznymi (patrz punkt 4.4). U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawkowania, jednakże dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Dzieci i młodzież Stosowanie cetuksymabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w zarejestrowanych wskazaniach.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Erbitux 5 mg/ml jest podawany dożylnie za pomocą pompy infuzyjnej, wlewu kroplowego lub pompy strzykawkowej (patrz instrukcja stosowania, punkt 6.6). Dawkę początkową należy podawać powoli – nie wolno podawać wlewu z szybkością większą niż 5 mg na minutę (patrz punkt 4.4). Zalecany czas wlewu wynosi 120 minut. Zalecany czas wlewu kolejnych cotygodniowych dawek wynosi 60 minut i nie wolno podawać wlewu z szybkością większą niż 10 mg na minutę.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Erbitux jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi (stopień 3. lub 4.) reakcjami nadwrażliwości na cetuksymab w wywiadzie. Stosowanie produktu Erbitux w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą oksaliplatynę jest przeciwwskazane u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (ang. metastatic colorectal cancer , mCRC) z mutacją genów RAS lub u pacjentów, u których status genów RAS w mCRC jest nieznany (patrz również punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące równocześnie stosowanych chemioterapeutyków lub radioterapii.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego, w tym reakcje anafilaktyczne Często mogą wystąpić ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego, w tym reakcje anafilaktyczne, w niektórych przypadkach kończące się zgonem. W razie ciężkiej reakcji związanej z podaniem wlewu dożylnego, konieczne jest natychmiastowe, stałe zaprzestanie leczenia cetuksymabem i może być konieczne leczenie doraźne. Niektóre z tych reakcji mogą mieć podłoże anafilaktyczne lub anafilaktoidalne lub stanowić zespół uwalniania cytokin (ang. c ytokine release syndrome , CRS). Objawy mogą pojawić się w czasie pierwszego wlewu i do kilku godzin po nim lub podczas kolejnych wlewów. Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia późnych reakcji i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe związane z podaniem wlewu dożylnego.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Objawy mogą obejmować skurcz oskrzeli, pokrzywkę, zwiększenie lub zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, utratę przytomności lub wstrząs. W rzadkich przypadkach występowała dusznica bolesna, zawał serca lub zatrzymanie serca. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić już w ciągu kilku minut po rozpoczęciu pierwszego wlewu, np. z powodu preformowanych przeciwciał IgE reagujących krzyżowo z cetuksymabem. Reakcje takie są często powiązane ze skurczem oskrzeli i pokrzywką. Mogą one wystąpić mimo zastosowania premedykacji. Ryzyko reakcji anafilaktycznych jest znacznie większe u pacjentów z uczuleniem na czerwone mięso lub ukąszeniami kleszczy w wywiadzie lub z pozytywnymi wynikami testów na przeciwciała IgE przeciw cetuksymabowi (α-1-3-galaktoza). U tych pacjentów cetuksymab należy podawać tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści i ryzyka, w tym alternatywnych metod leczenia, tylko pod ścisłym nadzorem dobrze przeszkolonego personelu i ze sprzętem do resuscytacji w gotowości.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pierwszą dawkę należy podawać powoli – nie wolno podawać wlewu z szybkością większą niż 5 mg na minutę – ze ścisłym monitorowaniem wszystkich parametrów życiowych przez co najmniej dwie godziny. Jeśli podczas pierwszej infuzji wystąpi w ciągu pierwszych 15 minut reakcja związana z infuzją, konieczne jest zakończenie infuzji. Przed podaniem kolejnej infuzji należy dokonać dokładnej oceny stosunku korzyści i ryzyka, w tym należy rozważyć, czy u pacjenta nie występują preformowane przeciwciała IgE. Jeśli reakcja związana z infuzją wystąpi później podczas infuzji lub podczas kolejnej infuzji, dalsze postępowanie zależy od jej nasilenia: a) stopień 1: kontynuować powoli infuzję pod ścisłym nadzorem b) stopień 2: kontynuować powoli infuzję i natychmiast zastosować leczenie objawowe c) stopień 3 i 4: natychmiast zakończyć infuzję, leczyć intensywnie objawy i stwierdzić przeciwwskazanie do dalszego stosowania cetuksymabu Zespół uwalniania cytokin (CRS) występuje zazwyczaj w ciągu jednej godziny po zakończeniu wlewu i zwykle jest rzadziej powiązany ze skurczem oskrzeli i pokrzywką.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nasilenie CRS jest z reguły największe podczas pierwszego wlewu. Łagodne lub umiarkowane reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego są bardzo częste i obejmują objawy takie jak gorączka, dreszcze, zawroty głowy lub duszność, występujące wkrótce po podaniu cetuksymabu we wlewie, zwłaszcza przy pierwszym wlewie cetuksymabu. Jeżeli u pacjenta wystąpi łagodna lub umiarkowana reakcja związana z podaniem wlewu dożylnego, szybkość wlewu może być zmniejszona. Zaleca się utrzymanie zmniejszonej szybkości wlewu we wszystkich kolejnych wlewach. Wymagana jest dokładna obserwacja stanu pacjentów, zwłaszcza w czasie pierwszego podania. Zalecana jest szczególna uwaga w przypadku pacjentów o obniżonym stanie sprawności i z współistniejącą chorobą sercowo-płucną. Zaburzenia oddechowe Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym przypadki zakończone zgonem, których większość występowała u pacjentów w populacji japońskiej.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach zakończonych zgonem często występowały czynniki sprzyjające lub przyczyniające się, takie jak jednoczesna chemioterapia, której związek ze śródmiąższową chorobą płuc jest znany, oraz współistniejące choroby płuc. Takich pacjentów należy dokładnie obserwować. W przypadku wystąpienia objawów (takich jak duszność, kaszel, gorączka) lub wyników badań radiograficznych wskazujących na śródmiąższową chorobę płuc, należy niezwłocznie przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać podawanie cetuksymabu i zastosować odpowiednie leczenie pacjenta. Reakcje skórne Głównymi działaniami niepożądanymi cetuksymabu są reakcje skórne, które mogą stać się ciężkie, zwłaszcza w skojarzeniu z chemioterapią. Zwiększone jest ryzyko wystąpienia wtórnych infekcji (głównie bakteryjnych) i zgłaszano przypadki gronkowcowego zespołu oparzonej skóry, martwiczego zapalenia powięzi i posocznicy, w niektórych przypadkach kończących się zgonem (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje skórne występują bardzo często i może być konieczne przerwanie lub zakończenie leczenia. Zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie doustnych tetracyklin (6 – 8 tygodni) i miejscowe zastosowanie 1% kremu z hydrokortyzonem ze środkiem nawilżającym. W leczeniu reakcji skórnych stosowano miejscowo kortykosteroidy o średnim lub silnym działaniu lub doustne tetracykliny. Jeżeli u pacjenta wystąpi nietolerowalna lub ciężka reakcja skórna (≥ stopień 3. według klasyfikacji działań niepożądanych CTCAE; ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events ), leczenie cetuksymabem musi być przerwane. Leczenie można wznowić tylko wtedy, gdy reakcja skórna zmniejszy się do stopnia 2. Jeżeli ciężka reakcja skórna wystąpi po raz pierwszy, leczenie można wznowić bez zmiany dawki. W przypadku, gdy ciężkie reakcje skórne wystąpią po raz drugi i trzeci, leczenie cetuksymabem musi być ponownie przerwane.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli reakcja zmniejszy się do stopnia 2., można wznowić leczenie mniejszą dawką (200 mg/m² po drugim i 150 mg/m² po trzecim wystąpieniu ciężkich reakcji skórnych). Jeżeli ciężka reakcja skórna wystąpi po raz czwarty lub nie zmniejszy się do stopnia 2. w czasie przerwy w leczeniu, konieczne jest definitywne zaprzestanie leczenia cetuksymabem. Zaburzenia elektrolitowe Stopniowe zmniejszanie się stężenia magnezu w surowicy występuje często i może prowadzić do ciężkiej hipomagnezemii. Hipomagnezemia ustępuje po zaprzestaniu podawania cetuksymabu. Dodatkowo może rozwinąć się hipokaliemia w następstwie biegunki. Może również wystąpić hipokalcemia; w szczególności w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej hipokalcemii może być większa. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia cetuksymabem zaleca się oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy. W razie konieczności zalecane jest uzupełnienie elektrolitów.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Neutropenia i powiązane powikłania wywołane zakażeniami Pacjenci otrzymujący cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie są bardziej zagrożeni wystąpieniem ciężkiej neutropenii, która może prowadzić do późniejszych powikłań wywołanych zakażeniami, takich jak neutropenia z gorączką, zapalenie płuc lub posocznica. U takich pacjentów zalecana jest dokładna obserwacja, w szczególności w przypadku pacjentów, u których występują zmiany skórne, zapalenie błony śluzowej lub biegunka, które mogą ułatwić wystąpienie zakażeń (patrz punkt 4.8). Zaburzenia sercowo-naczyniowe W leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi oraz raka jelita grubego obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich i czasami śmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów wynikłych z leczenia. W niektórych badaniach obserwowano związek z wiekiem ≥ 65 lat lub stanem sprawności.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas przepisywania cetuksymabu należy uwzględnić choroby sercowo-naczyniowe i stan sprawności pacjentów oraz jednoczesne podawanie związków kardiotoksycznych, takich jak fluoropirymidyny. Zaburzenia oka Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wskazującymi na zapalenie rogówki, takimi jak zaostrzenie lub nasilenie: zapalenia oka, łzawienia, wrażliwości na światło, niewyraźnego widzenia, bólu i (lub) zaczerwienienia oka, powinni zostać niezwłocznie skierowani do okulisty. Jeśli diagnoza wrzodziejącego zapalenia rogówki zostanie potwierdzona, podawanie cetuksymabu powinno zostać przerwane lub zaprzestane. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie rogówki, należy bardzo uważnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z kontynuowania leczenia. Cetuksymab należy stosować ostrożnie u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią suchego oka w wywiadzie.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Używanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka zapalenia rogówki i wrzodziejącego zapalenia rogówki. Pacjenci z rakiem jelita grubego z nowotworami z mutacją genów RAS Cetuksymabu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego, których nowotwory wykazują mutacje genów RAS lub u których status genów RAS jest nieznany. Wyniki badań klinicznych pokazują negatywny stosunek korzyści i ryzyka w przypadku nowotworów z mutacjami genów RAS. U tych pacjentów obserwowano ujemny wpływ na czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowity czas przeżycia (OS) zwłaszcza w przypadku podawania jako uzupełnienie schematu FOLFOX4 (patrz punkt 5.1). Podobne wyniki zgłaszano również w przypadku podawania cetuksymabu jako uzupełnienia schematu XELOX w skojarzeniu z bewacyzumabem (CAIRO2). Jednak w tym badaniu nie wykazano również dodatniego wpływu na PFS oraz OS u pacjentów z nowotworami z genem KRAS typu dzikiego.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególne grupy pacjentów Dotychczas stosowanie leku badano jedynie u pacjentów z odpowiednią czynnością nerek i wątroby (stężenie kreatyniny w surowicy 1,5-krotnie mniejsze lub równe wartości górnej granicy normy, aktywność aminotransferaz pięciokrotnie mniejsza lub równa wartości górnej granicy normy i stężenia bilirubiny we krwi 1,5-krotnie mniejsze lub równe wartości górnej granicy normy). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania cetuksymabu u pacjentów z co najmniej jednym następującym zaburzeniem parametrów laboratoryjnych:  hemoglobina < 9 g/dl  liczba leukocytów < 3 000/mm³  bezwzględna liczba neutrofili < 1 500/mm³  liczba płytek krwi < 100 000/mm³ Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania cetuksymabu w skojarzeniu z radioterapią u pacjentów z rakiem jelita grubego. Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności cetuksymabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniu fazy I nie zidentyfikowano nowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej leukopenii lub ciężkiej neutropenii może być większa, co może prowadzić do większego odsetka powikłań wywołanych zakażeniami, takich jak neutropenia z gorączką, zapalenie płuc i posocznica, w porównaniu z chemioterapią opartą na platynie jako monoterapią (patrz punkt 4.4). Po zastosowaniu produktu leczniczego w skojarzeniu z fluoropirymidynami częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym zawału mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca, jak również częstość występowania zespołu ręka-stopa (erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej) były większe niż w przypadku zastosowania fluoropirymidyn. W skojarzeniu z kapecytabiną i oksaliplatyną (XELOX) częstość występowania ciężkiej biegunki może ulec zwiększeniu.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Specjalne badanie interakcji wykazało, że charakterystyczne cechy farmakokinetyczne cetuksymabu pozostają niezmienione po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki irynotekanu (350 mg/m² pc.). Podobnie farmakokinetyka irynotekanu nie ulega zmianie podczas jednoczesnego podania cetuksymabu. Nie przeprowadzono innych specjalnych badań dotyczących interakcji z cetuksymabem u ludzi.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża EGFR bierze udział w rozwoju płodu. Ograniczone obserwacje na zwierzętach wskazują na przenikanie cetuksymabu przez łożysko, i inne przeciwciała IgG 1 mogą przenikać przez barierę łożyskową. Dane z badań na zwierzętach nie wykazały dowodów na teratogenność. W zależności od dawki, obserwowano jednak częstsze przypadki poronienia (patrz punkt 5.3). Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące stosowania produktu u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Stosowanie produktu Erbitux w ciąży lub u kobiet niestosujących odpowiedniej antykoncepcji zaleca się jedynie wtedy, gdy potencjalna korzyść z zastosowanego leczenia dla matki, uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia produktem Erbitux i przez dwa miesiące po podaniu ostatniej dawki, ponieważ nie wiadomo, czy cetuksymab przenika do mleka matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu cetuksymabu na płodność u ludzi.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wpływ na płodność samców i samic nie był oceniony w formalnych badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na zdolność koncentracji i reakcji, zaleca się, aby do czasu ich ustąpienia nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Głównymi działaniami niepożądanymi cetuksymabu są reakcje skórne, które występują u ponad 80% pacjentów, hipomagnezemia, która występuje u ponad 10% pacjentów i reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego, które występują z łagodnymi lub umiarkowanymi objawami u ponad 10% pacjentów i z ciężkimi objawami u ponad 1% pacjentów. Częstości występowania zdefiniowano następująco: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość występowania nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Gwiazdka (*) wskazuje, że dodatkowe informacje na temat danego działania niepożądanego są podane pod tabelą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipomagnezemia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Często: odwodnienie, w szczególności wtórne po biegunce lub zapaleniu błony śluzowej; hipokalcemia (patrz punkt 4.4); jadłowstręt, mogący prowadzić do zmniejszenia masy ciała. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Częstość występowania nieznana: jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zaburzenia oka Często: zapalenie spojówek. Niezbyt często: zapalenie powiek; zapalenie rogówki. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zakrzepica żył głębokich. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: zator tętnicy płucnej; śródmiąższowa choroba płuc, która może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka; nudności; wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: reakcje skórne*. Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona/martwica toksyczno-rozpływna naskórka.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość występowania nieznana: nadkażenia zmian skórnych*. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: łagodne lub umiarkowane reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego (patrz punkt 4.4); zapalenie błon śluzowych, w niektórych przypadkach ciężkie. Zapalenie błon śluzowych może prowadzić do krwawienia z nosa. Często: ciężkie reakcje związane z podaniem wlewu dożylnego, w niektórych przypadkach kończące się zgonem (patrz punkt 4.4); zmęczenie. Dodatkowe informacje Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych w zależności od płci. Reakcje skórne Reakcje skórne mogą występować u ponad 80% pacjentów. Zwykle są to wysypki podobne do trądziku i (lub) rzadziej świąd, suchość skóry, złuszczanie się skóry, nadmierne owłosienie lub zaburzenia paznokci (np. zanokcica). W przybliżeniu 15% reakcji skórnych ma charakter ciężki, włączając pojedyncze przypadki martwicy skóry. Większość reakcji skórnych występuje w czasie pierwszych trzech tygodni leczenia.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zwykle ustępują bez następstw po zaprzestaniu leczenia, jeżeli przestrzegane są zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania (patrz punkt 4.4). Zmiany skórne wywoływane przez cetuksymab mogą predysponować pacjentów do nadkażeń (np. S. aureus ), które mogą prowadzić do dalszych powikłań, np. zapalenia tkanki łącznej, róży lub – potencjalnie – kończących się zgonem, gronkowcowego zespołu oparzonej skóry (ang. staphylococcal scalded skin syndrome ), martwiczego zapalenia powięzi lub posocznicy. Leczenie skojarzone W przypadku stosowania cetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapeutykami, należy również zapoznać się z informacją dotyczącą danego leku. W skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie częstość występowania ciężkiej leukopenii lub ciężkiej neutropenii może być większa, co może prowadzić do większego odsetka powikłań wywołanych zakażeniami, takich jak neutropenia z gorączką, zapalenie płuc i posocznica, w porównaniu z chemioterapią opartą na platynie jako monoterapią (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Po zastosowaniu produktu leczniczego w skojarzeniu z fluoropirymidynami częstość występowania niedokrwienia mięśnia sercowego, w tym zawału mięśnia sercowego i zastoinowej niewydolności serca, jak również częstość występowania zespołu ręka-stopa (erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej) były większe niż w przypadku zastosowania fluoropirymidyn. Dodatkowe działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego z miejscową radioterapią okolicy głowy i szyi były typowe dla radioterapii (takie jak zapalenie błon śluzowych, popromienne zapalenie skóry, utrudnione połykanie lub leukopenia, głównie w postaci niedoboru limfocytów). W randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 424 pacjentów częstości występowania ciężkiego ostrego popromiennego zapalenia skóry i błon śluzowych oraz opóźnionych zdarzeń związanych z radioterapią były nieco większe u pacjentów leczonych radioterapią w skojarzeniu z cetuksymabem niż podczas stosowania samej radioterapii.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenie dotyczące dawek pojedynczych większych niż 400 mg/m² pc. lub podawania cotygodniowego dawek większych niż 250 mg/m² pc. jest ograniczone. W badaniach klinicznych z dawkami do 700 mg/m² podawanymi co 2 tygodnie profil bezpieczeństwa był zgodny z opisanym w punkcie 4.8.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FE01 Mechanizm działania Cetuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym IgG 1 skierowanym swoiście przeciwko receptorowi nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR). Szlaki sygnałów przekazywanych przez EGFR związane są z kontrolą przeżycia komórek, progresją cyklu komórkowego, angiogenezą, migracją komórek i inwazją komórkową/przerzutowaniem. Cetuksymab wiąże się z EGFR z powinowactwem od około 5- do 10 razy silniejszym niż jego endogenne ligandy. Cetuksymab blokuje wiązanie endogennych ligandów EGFR, powodując zahamowanie czynności receptora. Indukuje to internalizację EGFR i może prowadzić do zmniejszenia ekspresji EGFR. Cetuksymab działa również na efektorowe komórki cytotoksyczne układu immunologicznego, ukierunkowując je na komórki wykazujące ekspresję EGFR (cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał; ang.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
antibody dependent cell-mediated cytotoxicity , ADCC). Cetuksymab nie wiąże się z innymi receptorami należącymi do rodziny HER. Produkt białkowy protoonkogenów RAS (ang. rat sarcoma ) jest centralnym czynnikiem przekazującym sygnał EGFR w dół szlaku sygnałowego. W przypadku nowotworów aktywacja RAS przez EGFR przyczynia się za pośrednictwem EGFR do zwiększenia proliferacji, przeżycia i wytwarzania czynników pro-angiogennych. Onkogeny z rodziny RAS są jednymi z najczęściej aktywowanych onkogenów w raku występującym u ludzi. Mutacje genów RAS w określonych miejscach, tzw. "hot-spot" na eksonach 2, 3 i 4, prowadzą do konstytutywnej aktywacji białek RAS, niezależnie od sygnałów przekazywanych przez EGFR. Działanie farmakodynamiczne Zarówno w badaniach in vitro , jak i in viv o cetuksymab hamuje proliferację i wzbudza apoptozę ludzkich komórek nowotworowych wykazujących ekspresję EGFR.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach in vitro cetuksymab hamuje wytwarzanie czynników angiogennych przez komórki nowotworowe i blokuje migrację komórek śródbłonkowych. W badaniach in vivo cetuksymab hamuje ekspresję czynników angiogennych przez komórki nowotworowe i powoduje zmniejszenie unaczyniania i przerzutowania nowotworu. Immunogenność Rozwój ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom chimerycznym (ang. human anti-chimeric antibodies – HACA) jest charakterystyczny dla podawania chimerycznych przeciwciał monoklonalnych. Obecnie dane na temat rozwoju przeciwciał HACA są ograniczone. U 3,4% badanych pacjentów odnotowano mierzalne miana HACA, powstające z częstością od 0% do 9,6% w badaniach docelowych. Obecnie brakuje danych pozwalających na wnioski dotyczące działania neutralizującego HACA w stosunku do cetuksymabu. Powstawanie HACA nie miało związku z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości lub innych działań niepożądanych cetuksymabu.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak jelita grubego Test diagnostyczny (EGFR PharmDx) został wykorzystany do immunohistochemicznego wykrywania ekspresji EGFR w materiałach tkankowych guza. Uznawano, że nowotwór wykazuje ekspresję EGRF, gdy wykazywała ją chociaż jedna komórka. U około 75% pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, poddanych badaniom przesiewowym do badań klinicznych stwierdzano ekspresję EGFR, a zatem uznawano ich za nadających się do leczenia cetuksymabem. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa leku u pacjentów z nowotworami, w których nie wykryto EGFR. Dane z badań wskazują, że jest bardzo mało prawdopodobne, aby pacjenci z rakiem jelita grubego z przerzutami i aktywującymi mutacjami genów RAS odnieśli korzyści z leczenia cetuksymabem lub leczenia cetuksymabem w skojarzeniu z chemioterapią i jako uzupełnienie FOLFOX4, wykazano znamiennie ujemny wpływ na czas przeżycia bez progresji choroby (PFS, ang. progression-free survival ).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Cetuksymab stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią analizowano w 5 randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i kilku badaniach wspomagających. W 5 badaniach randomizowanych zbadano łącznie 3734 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których możliwe było wykrycie ekspresji EGFR i których stan sprawności według ECOG wynosił ≤ 2. Stan sprawności większości pacjentów włączonych do badania wynosił według ECOG ≤ 1. We wszystkich badaniach cetuksymab był podawany w sposób opisany w punkcie 4.2. Status eksonu 2 genu KRAS uznano za czynnik predykcyjny dla leczenia cetuksymabem w 4 spośród randomizowanych badań kontrolowanych (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 i CA225025). Status mutacji genu KRAS był dostępny dla 2072 pacjentów. Dalsze analizy post hoc przeprowadzono w badaniach EMR 62 202-013 i EMR 62 202-047, w którym określono również mutacje genów RAS (NRAS i KRAS), inne niż genu KRAS na eksonie 2.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tylko w badaniu EMR 62 202-007 analiza post hoc nie była możliwa. Ponadto analizowano cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią w zainicjowanym przez badaczy, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III (COIN, ang. – COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy ). W badaniu tym ekspresja EGFR nie była kryterium włączenia. Próbki nowotworów pochodzących od około 81% pacjentów poddano retrospektywnej analizie na ekspresję genu KRAS. W FIRE-3, badaniu klinicznym fazy III sponsorowanym ze środków własnych badaczy, porównywano leczenie z zastosowaniem schematu FOLFIRI w skojarzeniu z cetuksymabem lub bewacyzumabem jako leczenie pierwszego rzutu pacjentów z mCRC z genem KRAS typu dzikiego na eksonie 2. Przeprowadzono dalszą analizę post hoc mutacji genów RAS, innych niż genów KRAS na eksonie 2.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią  EMR 62 202-013: w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej, porównano skojarzenie cetuksymabu z irynotekanem i podawanym we wlewie 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (FOLFIRI) (599 pacjentów) z samą chemioterapią (599 pacjentów). Stosunek pacjentów z nowotworami z genem KRAS typu dzikiego do populacji pacjentów, u których możliwe było wykrycie genu KRAS, wynosił 63%. W celu oceny statusu RAS określono inne mutacje niż na eksonie 2 genu KRAS w próbkach nowotworu, w których badanie to było możliwe, spośród populacji z genem KRAS typu dzikiego na eksonie 2 (65%). W skład populacji z mutacjami genu RAS wchodzą pacjenci ze znanymi mutacjami genu KRAS na eksonie 2, jak również z dodatkowo rozpoznanymi mutacjami genu RAS. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu są podsumowane w tabeli poniżej:

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z genem RAS typu dzikiego Populacja z mutacją genu RAS Zmienna/statystyka Cetuksymab FOLFIRI Cetuksymab FOLFIRIplus FOLFIRI plus FOLFIRI(N=178) (N=189) (N=246) (N=214)
OS
Miesiące, mediana 28,4 20,2 16,4 17,7
(95% CI) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28)
Wartość p 0,0024 0,6355
PFS
Miesiące, mediana 11,4 8,4 7,4 7,5
(95% CI) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42)
Wartość p 0,0002 0,4696
ORR
% 66,3 38,6 31,7 36,0
(95% CI) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8)
Iloraz szans (95% CI) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462)
Wartość p <0,0001 0,3970

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI ( confidence interval ) = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus podawany we wlewie 5-fluorouracyl/kwas folinowy, ORR ( objective response rate ) = obiektywny odsetek odpowiedzi (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS ( overall survival time ) = całkowity czas przeżycia, PFS ( progression-free survival ) = czas przeżycia bez progresji choroby  EMR 62 202-047: w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej, porównano skojarzenie cetuksymabu z oksaliplatyną i podawanym we wlewie ciągłym 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (FOLFOX4) (169 pacjentów) z samą chemioterapią (168 pacjentów). Stosunek pacjentów z nowotworami z genem KRAS typu dzikiego do populacji pacjentów, u których możliwe było wykrycie genu KRAS, wynosił 57%.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W celu oceny statusu RAS określono inne mutacje niż na eksonie 2 genu KRAS w próbkach nowotworów, w których badanie to było możliwe, spośród populacji z genem KRAS typu dzikiego na eksonie 2. W skład populacji z mutacjami genu RAS wchodzą pacjenci ze znanymi mutacjami genu KRAS na eksonie 2, jak również z dodatkowo rozpoznanymi mutacjami genu RAS. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu są podsumowane w tabeli poniżej:

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z genem RAS typu dzikiego Populacja z mutacją genu RAS Zmienna/statystyka Cetuksymab FOLFOX4 Cetuksymab FOLFOX4plus FOLFOX4 plus FOLFOX4(N=38) (N=49) (N=92) (N=75)
OSMiesiące, mediana 19,8 17,8 13,5 17,8
(95% CI) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)Wartość p 0,94 (0,56; 1,56)0,8002 1,29 (0,91; 1,84)0,1573
PFSMiesiące, mediana 12,0 5,8 5,6 7,8
(95% CI) (5,8; NE) (4,7; 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)Wartość p 0,53 (0,27; 1,04)0,0615 1,54 (1,04; 2,29)0,0309
ORR% 57,9 28,6 37,0 50,7
(95% CI) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38,9; 62,4)
Iloraz szans (95% CI) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080)
Wartość p 0,0084 0,0865

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI ( confidence interval ) = przedział ufności, FOLFOX4 = oksaliplatyna i podawany we wlewie ciągłym 5-fluorouracyl/kwas folinowy, ORR ( objective response rate ) = obiektywny odsetek odpowiedzi (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS ( overall survival time ) = całkowity czas przeżycia, PFS ( progression- free survival ) = czas przeżycia bez progresji choroby, NE ( not estimable ) = nie do oszacowania W szczególności stwierdzono negatywny wpływ dodania cetuksymabu w populacji ze zmutowanymi genami RAS.  COIN: w otwartym, przeprowadzonym w trzech grupach, randomizowanym badaniu z udziałem 2445 pacjentów z nieoperacyjnym rakiem jelita grubego z przerzutami lub w stadium miejscowego zaawansowania, którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej, porównano leczenie oksaliplatyną z fluoropirymidynami (podawanym we wlewie 5-fluorouracylem/kwasem folinowym [OxMdG] lub kapecytabiną [XELOX]) w skojarzeniu z cetuksymabem lub bez.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W trzeciej badanej grupie pacjentów stosowano przerywany schemat leczenia OxMdG lub XELOX bez cetuksymabu. Nie przedstawiono danych dotyczących schematu leczenia XELOX ani trzeciej badanej grupy pacjentów. Próbki nowotworu pochodzące od około 81% pacjentów poddano retrospektywnej analizie na ekspresję genu KRAS, z czego u 55% wykazano gen KRAS typu dzikiego. Spośród tych pacjentów 362 otrzymało cetuksymab i oksaliplatynę z fluoropirymidynami (117 pacjentów OxMdG i 245 pacjentów XELOX), a 367 pacjentów otrzymało tylko oksaliplatynę z fluoropirymidynami (127 pacjentów OxMdG i 240 pacjentów XELOX). W populacji ze zmutowanym genem KRAS 297 pacjentów otrzymało cetuksymab i oksaliplatynę z fluoropirymidynami (101 pacjentów OxMdG i 196 pacjentów XELOX), a 268 pacjentów otrzymało tylko oksaliplatynę z fluoropirymidynami (78 pacjentów OxMdG i 190 pacjentów XELOX).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące skuteczności schematu OxMdG uzyskane w tym badaniu są podsumowane w tabeli poniżej: Populacja z genem KRAS typu dzikiego Populacja z mutacją genu KRAS Zmienna/statystyka Cetuksymab plus OxMdG (N=117) OxMdG Cetuksymab plus OxMdG (N=101) OxMdG (N=127) (N=78)

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

OS
Miesiące, mediana 16,3 18,2 13,1 14,6
(95% CI) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30)
Wartość p 0,617 0,931
PFS
Miesiące, mediana 9,0 9,2 6,8 8,5
(95% CI) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41)
Wartość p 0,056 0,78
Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi
% 68 59 47 51
(95% CI) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63)
Iloraz szans (95% CI) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49)
Wartość p 0,171 0,529

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI ( confidence interval ) = przedział ufności, OxMdG = oksaliplatyna plus podawany we wlewie 5-fluorouracyl/kwas folinowy, OS ( overall survival time ) = całkowity czas przeżycia, PFS ( progression-free survival ) = czas przeżycia bez progresji choroby W punktach końcowych dotyczących czasu nie wykazano tendencji wskazujących na korzyści kliniczne dla pacjentów, którzy otrzymywali cetuksymab w skojarzeniu ze schematem XELOX. W grupie pacjentów otrzymujących cetuksymab dochodziło do znamiennego zmniejszenia dawek i opóźnień w podawaniu kapecytabiny lub oksaliplatyny głównie ze względu na częstsze występowanie biegunki. Ponadto znamiennie mniej pacjentów leczonych cetuksymabem otrzymało leczenie drugiego rzutu. FIRE-3 (Leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem cetuksymabu w skojarzeniu z FOLFIRI): badanie kliniczne FIRE-3 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy III, porównującym leczenie 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i irynotekanem (FOLFIRI) w skojarzeniu z cetuksymabem lub bewacyzumabem u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (mCRC) z genem KRAS typu dzikiego na eksonie 2.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Status RAS można było ocenić w próbkach nowotworu 407 pacjentów z genem KRAS typu dzikiego na eksonie 2, co stanowiło 69% całej populacji pacjentów (592 pacjentów) z genem KRAS typu dzikiego na eksonie 2. Spośród tych pacjentów 342 miało nowotwory z genami RAS typu dzikiego, natomiast u 65 pacjentów zidentyfikowano mutacje genów RAS. Populacja z mutacjami genów RAS obejmowała powyższych 65 pacjentów oraz 113 pacjentów z nowotworami z mutacją w genie KRAS na eksonie 2 otrzymujących leczenie, zanim włączanie do badania zostało ograniczone do pacjentów z mCRC z genem KRAS typu dzikiego na eksonie 2. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu są podsumowane w tabeli poniżej:

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z genem RAS typu dzikiego Populacja z mutacją genu RASZmienna/statystyka Cetuksymab Bewacyzumab Cetuksymab Bewacyzumab plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI(N=171) (N=171) (N=92) (N=86)
OS
Miesiące, mediana 33,1 25,6 20,3 20,6
(95% CI) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52)
Wartość p 0,011 0,60
PFS
Miesiące, mediana 10,4 10,2 7,5 10,1
(95% CI) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78)
Wartość p 0,54 0,085
ORR
% 65,5 59,6 38,0 51,2
(95% CI) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1)
Iloraz szans (95% CI) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06)
Wartość p 0,32 0,097

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI ( confidence interval ) = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan i podawany we wlewie 5-fluorouracyl/kwas folinowy , ORR ( objective response rate ) = obiektywny odsetek odpowiedzi (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS ( overall survival time ) = całkowity czas przeżycia, PFS ( progression-free survival ) = czas przeżycia bez progresji choroby W populacji z genem KRAS typu dzikiego badania CALGB/SWOG 80405 (n=1137) nie wykazano przewagi stosowania cetuksymabu i chemioterapii nad stosowaniem bewacyzumabu i chemioterapii, na podstawie analizy okresowej. Konieczne są analizy populacji z genem RAS typu dzikiego w celu odpowiedniej oceny tych danych.  CA225006: w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy otrzymywali początkowe leczenie skojarzone choroby przerzutowej oksaliplatyną i fluoropirymidyną, porównano skojarzenie cetuksymabu z irynotekanem (648 pacjentów) z samym irynotekanem (650 pacjentów).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po wystąpieniu progresji choroby leczenie lekami skierowanymi przeciwko EGFR zostało rozpoczęte u 50% pacjentów w grupie leczonej irynotekanem w monoterapii. W całkowitej populacji, niezależnie od statusu genu KRAS, zgłoszono następujące wyniki dotyczące porównania leczenia cetuksymabem w skojarzeniu z irynotekanem (648 pacjentów) do leczenia samym irynotekanem (650 pacjentów): mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) 10,71 w porównaniu z 9,99 miesięcy (HR 0,98), mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) 4,0 w porównaniu z 2,6 miesięca (HR 0,69), obiektywny odsetek odpowiedzi (ORR) 16,4% w porównaniu z 4,2%. W odniesieniu do statusu genu KRAS, próbki nowotworu były dostępne tylko od 23% pacjentów (300 z 1298). Spośród pacjentów badanych na obecność mutacji w genie KRAS 64% (192) wykazało nowotwory z genem KRAS typu dzikiego, a 108 pacjentów mutacje genu KRAS.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie tych danych i ze względu na fakt, że nie przeprowadzono niezależnej oceny danych badań obrazowych, wyniki w odniesieniu do statusu genu KRAS nie pozwalają na wiążącą interpretację.  EMR 62 202-007: w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których leczenie choroby przerzutowej oparte na irynotekanie będące ostatnim leczeniem przed włączeniem do badania było nieskuteczne, porównano skojarzenie cetuksymabu z irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów). Skojarzenie cetuksymabu z irynotekanem w porównaniu z samym cetuksymabem zredukowało całkowite ryzyko progresji choroby o 46% i znamiennie zwiększyło obiektywny odsetek odpowiedzi. W randomizowanym badaniu poprawa w zakresie całkowitego czasu przeżycia nie osiągnęła znamienności statystycznej, jednak podczas kontynuacji leczenia prawie 50% pacjentom z grupy otrzymującej tylko cetuksymab podawano cetuksymab w skojarzeniu z irynotekanem po progresji choroby, co mogło wpływać na całkowity czas przeżycia.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Cetuksymab stosowany w monoterapii  CA225025: w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którzy otrzymywali wcześniej leczenie choroby przerzutowej oparte na oksaliplatynie, irynotekanie i fluoropirymidynie, porównano dodanie cetuksymabu w monoterapii do najlepszego leczenia objawowego (ang. best supportive care – BSC) (287 pacjentów) z samym najlepszym leczeniem objawowym (285 pacjentów). Stosunek pacjentów z nowotworami z genem KRAS typu dzikiego do populacji pacjentów, u których możliwe było wykrycie genu KRAS, wynosił 58%. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu są podsumowane w tabeli poniżej: Populacja z genem KRAS typu dzikiego Populacja z mutacją genu KRAS Zmienna/statystyka Cetuksymab plus BSC (N=117) BSC (N=113) Cetuksymab plus BSC (N=81) BSC (N=83)

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

OSMiesiące, mediana 9,5 4,8 4,5 4,6
(95% CI) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,552(0,408; 0,748) 0,990(0,705; 1,389)
Wartość pPFS <0,0001 0,9522
Miesiące, mediana 3,7 1,9 1,8 1,8
(95% CI) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,401(0,299; 0,536) 1,002(0,732; 1,371)
Wartość p <0,0001 0,9895
ORR% 12,8 0 1,2 0
(95% CI) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-)
Wartość p <0,001 0,314

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
BSC ( best supportive care ) = najlepsze leczenie objawowe, CI ( confidence interval ) = przedział ufności, ORR ( objective response rate ) = obiektywny odsetek odpowiedzi (pacjenci z odpowiedzią całkowitą lub częściową), OS ( overall survival time ) = całkowity czas przeżycia, PFS ( progression-free survival ) = czas przeżycia bez progresji choroby Rak płaskonabłonkowy w obrębie głowy i szyi Nie przeprowadzono immunohistochemicznego wykrywania ekspresji EGFR, ponieważ u ponad 90% pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi występują guzy wykazujące ekspresję EGFR. Cetuksymab w skojarzeniu z radioterapią w miejscowo zaawansowanej chorobie  EMR 62 202-006: w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi porównano leczenie cetuksymabem w skojarzeniu z radioterapią (211 pacjentów) z leczeniem samą radioterapią (213 pacjentów).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie cetuksymabem w dawkach opisanych w punkcie 4.2 rozpoczęto jeden tydzień przed rozpoczęciem radioterapii i kontynuowano do zakończenia radioterapii. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu są podsumowane w tabeli poniżej:

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna/statystyka Radioterapia plus cetuksymab Tylko radioterapia
Kontrola lokoregionalna (N=211) (N=213)
Miesiące, mediana (95% CI) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,68 (0,52; 0,89)
Wartość pOS 0,005
Miesiące, mediana (95% CI) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,73 (0,56; 0,95)
Wartość p 0,018
Mediana czasu obserwacji, miesiące 60,0 60,1
wskaźnik 1-rocznego OS, % (95% CI) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2)
wskaźnik 2-letniego OS, % (95% CI) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7)
wskaźnik 3-letniego OS, % (95% CI) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9)
wskaźnik 5-letniego OS, % (95% CI) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1)

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI ( confidence interval ) = przedział ufności, OS ( overall survival time ) = całkowity czas przeżycia, symbol „+” oznacza, że górna granica wartości odcięcia nie została osiągnięta W przypadku pacjentów o dobrych rokowaniach, ze względu na stadium nowotworu, stan sprawności w skali Karnofsky (KPS) i wiek, korzyści z dodania cetuksymabu do radioterapii były bardziej zauważalne. Nie wykazano żadnych korzyści klinicznych w przypadku pacjentów o KPS ≤ 80 w wieku 65 lat i starszych. Dotychczas nie przeprowadzono wystarczających badań nad zastosowaniem cetuksymabu w skojarzeniu z chemioradioterapią. Dlatego też nie ustalono jeszcze stosunku korzyści do ryzyka leczenia cetuksymabem w takim skojarzeniu. Cetuksymab w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie w chorobie nawracającej i (lub) z przerzutami  EMR 62 202-002: w randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym w obrębie głowy i szyi, nawracającym i (lub) z przerzutami, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w tej chorobie, porównano skojarzenie cetuksymabu z cisplatyną lub karboplatyną oraz podawanym we wlewie 5-fluorouracylem (222 pacjentów) z samą chemioterapią (220 pacjentów).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie w grupie otrzymującej cetuksymab składało się z maksymalnie 6 cykli chemioterapii opartej na platynie w skojarzeniu z cetuksymabem, a następnie cetuksymabu jako leczenia podtrzymującego aż do progresji choroby. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w tym badaniu są podsumowane w tabeli poniżej:

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Zmienna/statystykaOS Cetuksymab plus CTX (N=222) CTX (N=220)
Miesiące, mediana (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość pPFSMiesiące, mediana (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p 10,1 (8,6; 11,2)0,797 (0,644; 0,986)0,03625,6 (5,0; 6,0)0,538 (0,431; 0,672)<0,0001 7,4 (6,4; 8,3)3,3 (2,9; 4,3)
ORR% (95% CI)Wartość p 35,6 (29,3; 42,3) 0,0001 19,5 (14,5; 25,4)

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CI ( confidence interval ) = przedział ufności, CTX = chemioterapia oparta na platynie, ORR ( objective response rate ) = obiektywny odsetek odpowiedzi, OS ( overall survival time ) = całkowity czas przeżycia, PFS ( progression-free survival ) = czas przeżycia bez progresji choroby W przypadku pacjentów o dobrych rokowaniach, ze względu na stadium nowotworu, stan sprawności w skali Karnofsky (KPS) i wiek, korzyści z dodania cetuksymabu do chemioterapii opartej na platynie były wyraźniejsze. W przeciwieństwie do czasu przeżycia bez progresji choroby nie wykazano żadnych korzyści odnośnie całkowitego czasu przeżycia w przypadku pacjentów o KPS ≤ 80 w wieku 65 lat i starszych. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań cetuksymabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach: gruczolakorak okrężnicy i odbytnicy oraz rak nabłonkowy ustnej części gardła, gardła lub nosa (z wyjątkiem raka nosowej części gardła lub nabłoniaka limfatycznego; patrz punkt 4.2, aby uzyskać informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka cetuksymabu była oceniana w badaniach klinicznych, w których cetuksymab podawano w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią lub radioterapią. Po podaniu cetuksymabu we wlewie dożylnym w tygodniowych dawkach od 5 do 500 mg/m² pc. jego farmakokinetyka zależała od dawki. Po podaniu cetuksymabu w początkowej dawce 400 mg/m² pc. średnia objętość dystrybucji w przybliżeniu odpowiadała przestrzeni naczyniowej (2,9 l/m² w zakresie od 1,5 do 6,2 l/m² pc.). Średnie C max (± odchylenie standardowe) wyniosło 185±55 mikrogramów na ml. Średni klirens wyniósł 0,022 l/h na m² pc. Okres półtrwania cetuksymabu w fazie eliminacji jest długi i sięga od 70 do 100 godzin w dawce docelowej. Stężenia cetuksymabu w surowicy osiągały stan równowagi po trzech tygodniach monoterapii cetuksymabem. Średnie szczytowe stężenia cetuksymabu wyniosły 155,8 mikrograma na ml w tygodniu 3. i 151,6 mikrograma na ml w tygodniu 8.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Odpowiadające im stężenia minimalne wyniosły 41,3 i 55,4 mikrograma na ml. W badaniu cetuksymabu podawanego w skojarzeniu z irynotekanem średnie stężenia minimalne cetuksymabu wyniosły 50 mikrograma na ml w tygodniu 12. i 49,4 mikrograma na ml w tygodniu 36. Opisano szereg szlaków metabolicznych mogących przyczyniać się do metabolizmu przeciwciał. Wszystkie te szlaki obejmują biodegradację przeciwciała do mniejszych cząsteczek, tj. drobnych peptydów lub aminokwasów. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Zintegrowana analiza wszystkich badań klinicznych wykazała, że farmakokinetyka cetuksymabu nie zależy od rasy, wieku, płci, wydolności nerek lub wątroby. Dotychczas stosowanie leku badano jedynie u pacjentów z odpowiednią czynnością nerek i wątroby (stężenie kreatyniny w surowicy 1,5-krotnie mniejsze lub równe wartości górnej granicy normy, aktywność aminotransferaz pięciokrotnie mniejsza lub równa wartości górnej granicy normy i stężenia bilirubiny we krwi 1,5-krotnie mniejsze lub równe wartości górnej granicy normy).
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W badaniu fazy I z udziałem dzieci i młodzieży (1-18 lat) z opornymi na leczenie guzami litymi cetuksymab podawano w skojarzeniu z irynotekanem. Wyniki badań farmakokinetycznych były porównywalne do uzyskanych u osób dorosłych.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zależne od dawki zmiany skórne, pojawiające się po przyjęciu dawek odpowiadających dawkom stosowanym u ludzi, były głównymi objawami zaobserwowanymi w badaniach toksyczności z udziałem małp Cynomolgus (badanie toksyczności w czasie przewlekłego podawania powtarzanych dawek i badanie rozwoju zarodka-płodu). Badanie toksyczności dla zarodka i płodu przeprowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazało oznak teratogenności. W zależności od dawki zaobserwowano jednak częstsze przypadki poronienia. Dane niekliniczne dotyczące genotoksyczności i miejscowej tolerancji, w tym po przypadkowym podaniu innym niż wlew dożylny, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono specjalnych badań na zwierzętach w celu ustalenia potencjalnego działania rakotwórczego cetuksymabu lub ustalenia wpływu na płodność samców i samic. Badania toksyczności podczas skojarzonego podawania cetuksymabu i chemioterapeutyków nie zostały przeprowadzone.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie ma danych nieklinicznych dotyczących wpływu cetuksymabu na gojenie się ran. Jednakże dotychczasowe dane przedkliniczne dotyczące selektywnych inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR sugerowały spowolnienie procesu gojenia się ran.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Glicyna Polisorbat 80 Kwas cytrynowy jednowodny Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata Stabilność chemiczną i fizyczną produktu Erbitux 5 mg/ml po sporządzeniu wykazano podczas przechowywania do 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli roztwór jest przygotowany w sposób opisany w punkcie 6.6. Erbitux nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących ani środka bakteriostatycznego. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas przechowywania po sporządzeniu i warunki, w jakich jest przechowywany przed użyciem, odpowiada użytkownik.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że otwarcie produktu następuje w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 20 ml lub 100 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma halobutylowa) i z kapslem (Aluminium/polipropylen). Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości fiolek muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Erbitux można podawać za pomocą wlewu kroplowego, pompy infuzyjnej lub pompy strzykawkowej. Do wlewu musi być użyty oddzielny zestaw dostępu dożylnego, który po zakończeniu wlewu musi być przepłukany jałowym 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Erbitux 5 mg/ml wykazuje zgodność:  z workami polietylenowymi (PE), z octanu etylowinylu (EVA) lub z chlorku poliwinylu (PCW),  z zestawami do infuzji wykonanymi z polietylenu (PE), poliuretanu (PUR), octanu etylu winylowego (EVA), termoplastycznej poliolefiny (TP) lub chlorku poliwinylu (PCW),  ze strzykawkami z polipropylenu (PP) do pompy strzykawkowej. Należy zapewnić warunki aseptyczne w czasie przygotowywania roztworu. Erbitux 5 mg/ml musi być przygotowany w następujący sposób:  podawanie za pomocą pompy infuzyjnej lub wlewu kroplowego (rozcieńczony jałowym 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu): wziąć odpowiedniej wielkości worek do infuzji z jałowym 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu. Obliczyć wymaganą objętość produktu Erbitux. Pobrać z worka do infuzji odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu właściwą jałową strzykawką z odpowiednią igłą. Wziąć jałową strzykawkę o odpowiedniej wielkości i założyć odpowiednią igłę.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Pobrać strzykawką odpowiednią objętość produktu Erbitux z fiolki. Następnie wstrzyknąć Erbitux do przygotowanego worka do infuzji. Czynność tę należy powtarzać do uzyskania pożądanej objętości. Przed rozpoczęciem wlewu podłączyć zestaw dostępu dożylnego i wypełnić go rozcieńczonym produktem Erbitux. Do podania leku należy wykorzystać wlew kroplowy lub pompę infuzyjną. Szybkość podania ustalić i kontrolować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.2;  podawanie za pomocą pompy infuzyjnej lub wlewu kroplowego (nierozcieńczony): obliczyć wymaganą objętość produktu Erbitux. Wziąć jałową strzykawkę o odpowiedniej wielkości (minimum 50 ml) i założyć odpowiednią igłę. Pobrać strzykawką odpowiednią objętość produktu Erbitux z fiolki. Następnie wstrzyknąć Erbitux do jałowego opróżnionego pojemnika lub worka do infuzji. Czynność tę należy powtarzać do uzyskania pożądanej objętości. Przed rozpoczęciem wlewu podłączyć zestaw dostępu dożylnego i wypełnić go produktem Erbitux.
CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Szybkość podania ustalić i kontrolować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.2;  Podawanie za pomocą pompy strzykawkowej: obliczyć wymaganą objętość produktu Erbitux. Wziąć odpowiedniej wielkości jałową strzykawkę, założyć odpowiednią igłę i pobrać odpowiednią objętość produktu Erbitux z fiolki. Następnie zdjąć igłę i założyć strzykawkę na pompę strzykawkową. Podłączyć zestaw dostępu dożylnego do strzykawki. Ustalić i kontrolować szybkość podawania zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. Rozpocząć wlew po wypełnieniu zestawu dostępu dożylnego produktem Erbitux lub jałowym 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu. Jeśli to konieczne, procedurę tę należy powtarzać do czasu podania obliczonej objętości leku.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml koncentratu zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml koncentratu zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, produkowanym z użyciem technologii DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 4 ml zawiera 5,4 mg sodu. Każda fiolka 16 ml zawiera 21,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Produkt ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego, bezbarwnego do jasnożółtego płynu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania MVASI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem MVASI z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. MVASI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem MVASI w skojarzeniu z kapecytabiną. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Ponadto w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny MVASI jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. MVASI w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). MVASI w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki. MVASI w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO – Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
MVASI w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor) lub leków działających na receptor dla VEGF. MVASI w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
MVASI w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu MVASI musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu MVASI podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. podawana co 2 tygodnie, jak i 7,5 mg/kg mc lub 15 mg/kg mc. podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu MVASI: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny MVASI jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc., jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt. 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu MVASI w skojarzeniu z erlotynibem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania, aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu MVASI stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem MVASI stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC) Zalecane dawkowanie produktu MVASI to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu: MVASI jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny: MVASI jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii, aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu MVASI to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny: MVASI jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie w postaci infuzji dożylnej. W przypadku stosowania produktu MVASI w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie), zalecana dawka produktu MVASI wynosi 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie w postaci infuzji dożylnej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy MVASI jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu MVASI to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w wieku podeszłym Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenie czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki. Sposób podawania MVASI jest przeznaczony do podawania dożylnego.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowej infuzji dożylnej. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowej infuzji. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne infuzje mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu MVASI nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. • Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa i numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo-jelitowych u pacjentek leczonych produktem MVASI z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, a wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo- jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu MVASI, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu MVASI. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem MVASI i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem MVASI należy odpowiednio kontrolować istniejące uprzednio nadciśnienie tętnicze.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów, otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę nie zaleca się stosowania leków moczopędnych do leczenia nadciśnienia tętniczego. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu MVASI. Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych, odpowiadających zespołowi tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu MVASI. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI- CTCAE v.3]) może być zależne od dawki bewacyzumabu. Zaleca się kontrolę białkomoczu z użyciem testów paskowych przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) stwierdzono u 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3). Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, w tym incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents – CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks – TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions – MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie, lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów produktem MVASI.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4.) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktu MVASI. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE v.3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, w tym krwotoków zależnych od guza. MVASI należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
lub 4. w trakcie terapii bewacyzumabem (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem MVASI powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3. lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi) nie powinni przyjmować bewacyzumabu. Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure – CHF) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały przypadki od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo- naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI- CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany, stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan, stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas infuzji (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas infuzji (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MVASI należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic (patrz punkt 4.8) Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MVASI należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej MVASI nie jest dostosowany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich reakcji niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należały: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Zawartość sodu MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (4 ml) Ten produkt zawiera 5,4 mg sodu w 4 ml fiolce, co odpowiada 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (16 ml) Ten produkt leczniczy zawiera 21,7 mg sodu w 16 ml fiolce, co odpowiada 1,1% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i (lub) całkowitego czasu przeżycia (OS) oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu z bewacyzumabem z chemioterapią.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku). Ciąża Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym zniekształcenia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie produktu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu MVASI jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz tabela 1, punkt 4.8). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały: • Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4). • Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4). • Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu bewacyzumab w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem produktu bewacyzumab na podstawie: • porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną dla rekacji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE), • badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu, • spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych, • badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych, • lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dla działań w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia,Neutropeniab, Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologi-cznego Nadwrażliwość, reakcje poinfuzyjnea,b,d Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Anoreksja,Hipomagnezemia, Hiponatremia Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku Udar mózgu, Omdlenie, Senność Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d Encefalopatia nadciśnieniowaa
Zaburzenia oka Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercab,d,Częstoskurcz nadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d,Zakrzepica żył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki irozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa,Kaszel Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Dysfoniaa Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty,Ból brzucha Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe,Ból odbytu Owrzodzenie żołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Ból mięśni Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niż szczęki lubżuchwya,f
Zaburzenianerek i dróg moczowych Białkomoczb,d
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Niewydolność jajnikówb,c,d Ból miednicy
Wady wrodzone, chorobyrodzinne i genetyczne Wady rozwojowe płodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból,Zapalenie błon śluzowych Ospałość
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities) stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu. Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzic
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość,reakcje poinfuzyjnea,b,c Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Odwodnienie, Hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowaa Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardianadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnieniea,b Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b,Zakrzepica żył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność,Niedotlenienie Nadciśnienie płucnec, Peforacja przegrody nosac

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych Perforacjapęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocza,b
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Ból miednicy Niewydolność jajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wady rozwojowe płodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Osłabienie, Zmęczenie Ból, Ospałość, Zapalenie błonśluzowych

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dla działań w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI-CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu. Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, w tym incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo- jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych z bewacyzumabem przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obszarze poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5. u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5. u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3. i 4. wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4. (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię w porównaniu z 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu z 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nadciśnienie stopnia 3.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu z 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4. lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Spośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą rezonansu magnetycznego. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1. (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3. występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem MVASI zaleca się wykonanie badania dotyczącego białkomoczu. W większości badań klinicznych, jeśli białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g na dobę, przerywano stosowanie bewacyzumabu do momentu ponownego osiągnięcia stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5. wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) krwawienia stopnia 3-5. były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotok płucny i (lub) krwioplucie stopnia 3-5. obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, w tym przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4. stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5.) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). We wszystkich badaniach krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g (NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic: U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wynosiła do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu [TIA]) wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W tym badaniu działania niepożądane o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu z 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył: W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z częstością występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
(NCI-CTCAE v.3) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem w porównaniu z 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5. były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu z 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko chemioterapię.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych z bewacyzumabem zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstość występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. W większości badań klinicznych z bewacyzumabem, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas infuzji (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu patrz poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) zgłaszano infekcje stopnia 3-5. u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥ 30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem produktem MVASI. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3. i 4. (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów leczonych bewacyzumabem z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Badania kliniczne wykazały, że przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (zwiększenie w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie początkowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów naczyniowo-mózgowych (CVA), przemijających napadów niedokrwiennych mózgu (TIA), zawałów mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu z pacjentami ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ). W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥ 3. była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w ramieniu CT+BV w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu z pacjentkami w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat) w porównaniu z chorymi w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
MVASI nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas infuzji (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas infuzji powyżej)Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz punkt 4.4 oraz Nadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy; w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież)
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek, kod ATC: L01FG01. MVASI jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza. Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny. Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia: • AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz). • AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną: • NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem w infuzji i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4). • E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem w infuzji i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem. • ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie, Ramię 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Ramię 3). Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści związane z zastosowaniem produktu MVASI, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów. Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g
Ramię 1 IFL + placebo Ramię 2IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 411 402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 15,6 20,3
95% przedział ufności (CI) 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Współczynnik ryzyka (HR)b 0,660(wartość p = 0,00004)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach) 6,2 10,6
Współczynnik ryzyka 0,54(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 34,8 44,8
(wartość p = 0,0036)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b w stosunku do ramienia kontrolnego Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramienia 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tego ramienia, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne II fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne fazy II, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc. co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + bewacyzumab (10 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc. co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF0780g AVF2192g
5- FU/FA 5-FU/FA +bewacyzumaba 5-FU/FA +bewacyzumabb 5-FU/FA +placebo 5-FU/FA +bewacyzumab
Liczba pacjentów 36 35 33 105 104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95% CI 10,35 – 16,95 13,63 – 19,32
Współczynnik ryzykac – 0,52 1,01 0,79
Wartość p 0,073 0,978 0,16
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Współczynnik ryzyka 0,44 0,69 0,5
Wartość p – 0,0049 0,217 0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95% CI 7,0 –33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6
Wartość p 0,029 0,43 0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach) NO 9,3 5,0 6,8 9,2
25-75 percentyl (w miesiącach) 5,5 – NO 6,1 – NO 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie c w stosunku do ramienia kontrolnego NO – nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg mc. w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv. (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl w infuzji i oksaliplatyna iv. (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2 x 2).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu. W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab oksaliplatyna 85 mg/m2 iv. przez 2 godz. oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna 200 mg/m2 iv. przez 2 godz leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl 400 mg/m2 iv. w bolusie.600 mg/m2 iv. przez 22 godz. 5-fluorouracyl iv. wbolusie / w infuzji w dniu 1. i 2.
placebo lub bewacyzumab 5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4,co 2 tygodnie
XELOXlub XELOX+bewacyzumab oksaliplatyna 130 mg/m2 iv. przez 2 godz. oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy nadobę kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień bez leczenia)
placebo lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl: wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte: • W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”. • Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (patrz tabela 7).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701) FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699) Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a 0,83 (0,72–0,95)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701) FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab(n = 699) Wartość p
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)** 7,9 10,4 < 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)** 49,2% 46,5%
Mediana całkowitego przeżycia* 19,9 21,2 0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,89 (0,76-1,03)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu z grupą kontrolną W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 21,2 mies.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs. 21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p = 0,0698. ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną, 5-fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie w infuzji) oraz oksaliplatyną iv. (FOLFOX-4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało statystycznie istotne wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4+bewacyzumaba
Liczba pacjentów 292 293
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące) 10,8 13,0
95% CI 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab 0,751(wartość p = 0,0012)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące) 4,5 7,5
Współczynnik ryzyka 0,518(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek 8,6% 22,2%
(wartość p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie b w porównaniu z grupą kontrolną Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w ramieniu monoterapii bewacyzumabem niż w ramieniu terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lubfluoropirymidyny/oksaliplatyny + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 410 409
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące) 9,8 11,2
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące) 4,1 5,7
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Pacjenci włączeni do analizy 406 404
Odsetek 3,9% 5,4%
(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg mc. na tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg mc. na tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg mc. na tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
na tydzień obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147). Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5. w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w którym oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami chemioterapeutycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne klinicznie i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS dla poszczególnych leków chemioterapeutycznych objętych tym wskazaniem zostały podane poniżej: • Badanie E2100 (paklitaksel) • Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p < 0,0001, 95% CI 0,343; 0,516) • Badanie AVF3694g (kapecytabina) • Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i stosowaniem produktu aktywnego w grupie kontrolnej w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanem co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów a 49% – antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji
Ocena badaczy* Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 368) Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bew acyzumab(n = 368)
Mediana PFS (miesiące) 5,8 11,4 5,8 11,3
HR (95% CI) 0,421(0,343; 0,516) 0,483(0,385; 0,607)
Współczynnik p < 0,0001 < 0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
Ocena badaczy Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel(n = 273) Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 252) Paklitaksel(n = 243) Paklitaksel/bew acyzumab(n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią 23,4 48,0 22,2 49,8
Współczynnik p < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza pierwotna.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite
Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368)
Mediana OS (miesiące) 24,8 26,5
współczynnik ryzyka (95% CI) 0,869(0,722; 1,046)
Współczynnik p 0,1374
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór schematów chemioterapii obejmował kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt leczniczy (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjenci z potwierdzoną progresją choroby, którzy brali udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mogli otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w tabeli 11. Zostały także przedstawione wyniki eksploracyjnej analizy przeżycia całkowitego, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46% pacjentów zmarło).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w ramieniu kapecytabina + placebo i 49,9% w ramieniu kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/Pl)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badaczy Ocena niezależnych ekspertów
kapecytabina + placebo(n = 206) kapecytabina + bewacyzumab (n = 409) kapecytabina + placebo(n = 206) kapecytabina + bewacyzumab (n = 409)
Mediana PFS(miesiące) 5,7 8,6 6,2 9,8
Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo(95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p 0,0002 0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
kapecytabina + placebo (n = 161) kapecytabina + bewacyzumab (n = 325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią 23,6 35,4
Wartość p 0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13)
współczynnik p (eksploracyjny) 0,33

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie. b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPT- non-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu ze chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w ramieniu leczonym bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu ramion zrandomizowano 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był długość czasu przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ramię 1Karboplatyna/ Paklitaksel Ramię 2Karboplatyna/ Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 444 434
Czas przeżycia całkowitego
Mediana (miesiące) 10,3 12,3
Współczynnik ryzyka 0,80 (p = 0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące) 4,8 6,4
Współczynnik ryzyka 0,65 (p < 0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badania pokazują, że 94% (277/296) spełniających wymagania pacjentów kontynuowało przyjmowanie bewacyzumabu jako jedynego leku w 7. cyklu. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna/Gemcytabin a+ placebo Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 347 345 351
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana 6,1 6,7 6,5
(miesiące) (p = 0,0026) (p = 0,0301)
Współczynnik 0,75 0,82
ryzyka [0,62; 0,91] [0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej 20,1% 34,1% 30,4%
całkowitej odpowiedzia (p < 0,0001) (p = 0,0023)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące) 13,1 13,6(p = 0,4203) 13,4(p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka 0,93[0,78; 1,11] 1,03[0,86; 1,23]
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Erlotynib N = 77# Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące)
Mediana 9,7 16,0
HR (95% CI) 0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p 0,0015
Całkowity wskaźnik odpowiedzi
Odsetek (n) 63,6% (49) 69,3% (52)
Wartość p 0,4951
Czas przeżycia całkowitego* (miesiące)
Mediana 47,4 47,0
HR (95% CI) 0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p 0,3267

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniuprzed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa; NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. advanced and/or metastatic Renal Cell Cancer – mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’iego (ang. Karnofsky Performance Status = KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52. tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival – PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znamienny (HR = 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne nieokreślone leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, w tym leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

BO17705
Placebo+ IFNa BVb + IFNa
Liczba pacjentów 322 327
Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach)
Mediana (miesiące) 5,4 10,2
Współczynnik ryzyka 95% CI 0,630,52; 0,75(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
N 289 306
Współczynnik (w procentach) 12,8% 31,4%
(wartość p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 × na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 21,3 23,3
Współczynnik ryzyka 95% CI 0,910,76; 1,10(wartość p = 0,3360)
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloczynnikowy model badawczy regresji Cox’a, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w ramieniu badania otrzymującym bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z ramieniem otrzymującym IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w ramieniu otrzymującym interferon alfa-2a i 131 pacjentom w ramieniu otrzymującym bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa- 2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. U 131 pacjentów w ramieniu otrzymującym bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali oni leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m., czas do progresji choroby w 6., 12. i 18. miesiącu, wynosił odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu z 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów: 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, 51 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywną odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów: 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka względnego, 2,55; p < 0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów miało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a u wszystkich którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. współczynnik całkowitej odpowiedzi na leczenie (ORR) wynosił 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu z samą chemioterapią karboplatyną z paklitakselem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów: • Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. • Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43% chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% – 2.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości chorych rozpoznano raka jajnika (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu rozpoznano odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza na podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125 lub nasilenia objawów, zgodnie z założeniami protokołu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią, a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji1
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,6 11,6 14,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,89(0,78; 1,02) 0,70(0,61; 0,81)
wartość p3, 4 0,0437 < 0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie 63,4 66,2 66,0
wartość p 0,2341 0,2041

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia6
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) 40,6 38,8 43,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 1,07 (0,91; 1,25) 0,88 (0,75; 1,04)
wartość p3 0,2197 0,0641

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010 r. 2 zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka 3 wartość p w jednostronnym teście log-rank 4 graniczna wartość p = 0,0116 5 pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 r. uzyskano następujące wyniki: • W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank < 0,0001).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w ramieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście-log rank < 0,0001). • W analizie PFS określonej przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log- rank < 0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 17. Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+ (n = 216)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 12,4 14,3 17,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,81(0,62; 1,05) 0,66(0,50; 0,86)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15+ (n = 242)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 10,9 13,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,93(0,77; 1,14) 0,78(0,63; 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15+ (n = 165)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 9,5 10,4 12,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,90(0,70; 1,16) 0,64(0,49; 0,82)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010 r. 2 z makroskopową chorobą resztkową 3. U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIB. 4 w porównaniu z grupą kontrolną BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3. lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane (NCI-CTCAE v.3). W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach: • Grupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli. • Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2. cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1. cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku powyżej 65 lat. U około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (87,7%), pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych, guza o mieszanym pochodzeniu – u 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), następną grupą pod względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano początkowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początkowo z skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
CP(n = 764) CPB7,5+ (n = 764)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)2 16,9 19,3
Współczynnik ryzyka [95% CI]2 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
CP(n = 277) CPB7,5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi 54,9% 64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
CP(n = 764) CPB7,5+ (n = 764)
Mediana (miesiące) 58,0 57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010 r. 3. Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013 r. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 r. wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7,5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
CP(n = 368) CPB7,5+ (n = 383)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 17,7 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,89(0,74; 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CP(n = 154) CPB7,5+ (n = 140)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,67(0,52; 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP (n = 97) CPB7,5+ (n = 104)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,74(0,55; 1,01)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010 r. 2 z lub bez makroskopowej choroby resztkowej 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4 w porównaniu z grupą kontrolną Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii. • W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. • W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina), a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących: • karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. • albo karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg mc. w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie), aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab+ C/G (n = 242) Placebo +C/G (n = 242) Bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613]
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab+ C/G (n = 242) Placebo +C/G (n = 242) Bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
wartość p < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Placebo+ C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS (miesiące) 32,9 33,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,952 [0,771; 1,176]
wartość p 0,6479
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniemzwiązków platyny a nawrotem choroby Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana 8,0 11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,41 (0,29 -0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana 9,7 12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,55 (0,41 – 0,73)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia: • Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumabem (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku powyżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB: 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB: 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS) CP(n = 336) CPB (n = 337)
Mediana OS (miesiące) 37,3 42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680; 0,996]
Wartość p 0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b 0,838 [CI: 0,693; 1,014]
Wartość p 0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) CP(n = 336) CPB (n = 337)
Mediana PFS (miesiące) 10,2 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,613 [CI: 0,521; 0,721]
Wartość p < 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 analiza końcowa. 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w eCRF (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie = pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b Stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu z samą chemioterapią (CT).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę [PLD]) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: • Grupa CT (wyłącznie chemioterapia): • Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1., 8., 15. oraz 22. co 4 tygodnie. • Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego infuzji dożylnej w dniu 1., 8. oraz 15. co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5. co 3 tygodnie. • PLD 40 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej 1 mg/min wyłącznie w 1. dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1. cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnej infuzji. • Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab): • Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5. co 3 tygodnie).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinnien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT+BV: 61,2%). Odsetek pacjentek, u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 29,8% i 9,0% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25−84) lat.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 43,6% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3. stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
CT(n = 182) CT+BV (n = 179)
Mediana (miesiące) 3,4 6,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p < 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
CT(n = 144) CT+BV (n = 142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie 18 (12,5%) 40 (28,2%)
Wartość p 0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
CT(n = 182) CT+BV (n = 179)
Mediana OS (miesiące) 13,3 16,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p 0,2711

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. ** Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. *** Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentami z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonymi wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii wykazały poprawę we wszystkich kohortach (paklitaksel, topotekan i PLD) związana z zastosowaniem bewacyzumabu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia Chemioterapia+ bewacyzumab
Paklitaksel n = 115
Mediana PFS (miesiące) 3,9 9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,47 [0,31; 0,72]
Mediana OS (miesiące) 13,2 22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan n = 120
Mediana PFS (miesiące) 2,1 6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,28 [0,18; 0,44]
Mediana OS (miesiące) 13,3 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 1,07 [0,70; 1,63]

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia Chemioterapia+ bewacyzumab
PLD n = 126
Mediana PFS (miesiące) 3,5 5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,53 [0,36; 0,77]
Mediana OS (miesiące) 14,1 13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,91 [0,61; 1,35]

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia: • Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2., co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. (q3w) • Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. (q3w) • Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1-3. (q3w) • Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1-3. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 1.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20−83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22−85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowem był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w tabelach 25 i 26, odpowiednio. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia (n = 225) Chemioterapia + bewacyzumab(n = 227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1 12,9 16,8
Wpółczynnik ryzyka [95% CI] 0,74 [0,58; 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1 13,3 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,76 [0,62; 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1 6,0 8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,66 [0,54; 0,81](wartość p5 < 0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)
95% CI dla wspólczynników odpowiedzi3 [27,6%; 40,4%] [38,8%; 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi 11,60%
95% CI dla różnicy wewspółczynnikach odpowiedzi4 [2,4%; 20,8%]
Wartość p (Chi-squared Test) 0,0117

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 estymator Kaplan-Meiera 2 pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera 4. Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5. Test logarytmiczny rang (za stratyfikacją) 6. Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową. 7. Analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 r. 8 wartość p dodana jest w celach opisowych. Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia Inny czynnik Całkowity czas przeżycia –Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI) Całkowity czas przeżycia –Analiza po dłuższym czasie obserwacji 2Współczynnik ryzyka (95% CI)
Bewacyzumab Cisplatyna+ 0,72 (0,51; 1,02) 0,75 (0,55; 1,01)
vs. Nie Paklitaksel (17,5 vs.14,3 miesięcy; (17,5 vs.15,0 miesięcy; p = 0,0584)
bewacyzumab p = 0,0609)
Topotekan+ 0,76 (0,55; 1,06) 0,79 (0,59; 1,07)
Paklitaksel (14,9 vs. 11,9 miesięcy; (16,2 vs. 12,0 miesięcy; p = 0,1342)
p = 0,1061)
Topotekan+ Bewacyzumab 1,15 (0,82; 1,61) 1,15 (0,85; 1,56)
Paklitaksel (14,9 vs. 17,5 miesięcy; (16,2 vs. 17,5 miesięcy; p = 0,3769)
vs. p = 0,4146)
Cisplatyna+ Nie 1,13 (0,81; 1,57) 1,08 (0,80; 1,45)
Paklitaksel bewacyzumab (11,9 vs.14,3 miesięcy; (12,0 vs. 15,0 miesięcy; p = 0,6267)
p = 0,4825)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową. 2. Analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (w tm 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów MacDonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym. W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do < 18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
high-grade glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, iv. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS [ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)] w ramieniu, w którym dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg mc./tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
event-free survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61; 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%; 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%; 95% CI: 25,2%; 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%; 95% CI: 40,9%; 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem + chemioterapia. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania działań niepożądanych, w tym działań niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich działań niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło działanie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany w infuzji dożylnej. Szybkość infuzji ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania infuzji wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg mc. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku znakowanego izotopem 125 I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu z typowymi pacjentami z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo mniejsza w porównaniu z typowym dorosłym pacjentem przyjmującym taką samą dawkę. W badaniu BO25041 ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punktach 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu fosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (nieotwarta) 2 lata Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór produktu MVASI zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 35 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturach nie przekraczających 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 100 mg bewacyzumabu. 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 400 mg bewacyzumabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką. MVASI należy przygotować z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania leku MVASI należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę produktu MVASI można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem MVASI a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. MVASI jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alymsys 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym z użyciem technologii DNA, w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Opalizujący płyn, bezbarwny do żółtawego lub brązowawego.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Alymsys w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem Alymsys z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. Terapia skojarzona produktem Alymsys z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem Alymsys w skojarzeniu z kapecytabiną.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. Alymsys w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Alymsys w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Alymsys w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Alymsys w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1). Alymsys w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Alymsys w skojarzeniu z paklitakselem topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Alymsys, w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nie wstrząsać fiolką. Podawanie produktu Alymsys musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu Alymsys podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy ciała lub 10 mg/kg masy ciała podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy ciała podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu Alymsys: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Produkt Alymsys jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Alymsys to 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu Alymsys w skojarzeniu z erlotynibem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu Alymsys stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem Alymsys stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Zalecana dawka produktu Alymsys to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu Produkt Alymsys jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu Alymsys to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. W przypadku stosowania produktu Alymsys w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie) zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Bewacyzumab nie ma odpowiedniego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Alymsys jest przeznaczony do podawania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli w przypadku 60-minutowego wlewu tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawanego we wlewie produktu Alymsys nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.  Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo- jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu Alymsys, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [wg klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Alymsys. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem Alymsys i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Alymsys należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu Alymsys. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu Alymsys. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Istnieją dowody wskazujące, że białkomocz wszystkich stopni (NCI-CTCAE wersja 3) może być związany z dawką. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem. Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta zespołu nerczycowego (NCI-CTCAE wersja 3).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents, CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks, TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions, MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Leczenie bewacyzumabem należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE wersja 3), należy przerwać stosowanie produktu Alymsys. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE wersja 3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, szczególnie krwotoków zależnych od guza. Produkt Alymsys należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem Alymsys powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE wersja 3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, a w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować produktu Alymsys. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Alymsys należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Congestive Heart Failure, CHF) (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem Alymsys pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas wlewu (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi, należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej; stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Alymsys i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Alymsys należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Podanie do ciała szklistego gałki ocznej Alymsys nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce to znaczy, lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i (lub) OS oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie (i do 6 miesięcy po okresie) leczenia. Ciąża Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że może spowodować poważne wady u dziecka, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu Alymsys jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bewacyzumab przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania jego ostatniej dawki. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz punkt 4.8, tabela 1). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały:  Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).  Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4).  Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały: nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie:  porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE),  badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu,  spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych,  badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych,  lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniab,Małopłytkowość Niedokrwistość,Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewema,b,d Wstrząsanafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja, Hipomagnezemia, Hiponatremia Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku Udar mózgu, Omdlenie, Senność Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d Encefalopatianadciśnieniowaa
Zaburzenia oka Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercab,d, Częstoskurcznadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d, Zakrzepica żyłgłębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki i rozwarstwieniatętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa, Kaszel Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Zaburzenie mowya Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja
Zaburzeniażołądka i jelit Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Ból odbytu Owrzodzenieżołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów, Bólmięśni Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niższczęki lub żuchwya,f
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomoczb,d
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niewydolnośćjajnikówb,c,d Ból miednicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wady rozwojowe płodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból, Zapalenie błonśluzowych Ospałość
Badania diagnostyczne Zmniejszeniemasy ciała

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b,, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapaleniepowięzic
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość Niedokrwistość,Limfopenia

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewem a,b,c Wstrząsanafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Odwodnienie Hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowaa Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardia nadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnieniea,b Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b, Zakrzepicażył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność,Niedotlenienie, Nadciśnienie płucnec, Perforacja przegrody nosac
Zaburzeniażołądka i jelit Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocza,b
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból miednicy Niewydolnośćjajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wady rozwojowepłodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Ból, Ospałość, Zapalenie błon śluzowych

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI- CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych bewacyzumabu przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane – rzadziej – u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej; wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjentki, u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 i 4 wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4 lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. W dwóch spośród tych 8 przypadków rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE wersja 3.0). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Alymsys zaleca się wykonanie badania moczu na obecność białka. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy ≥ 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE wersja 3.0) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE wersja 3.0). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE wersja 3.0). We wszystkich badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g NCI-CTCAE wersja 3.0, które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo- naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe [w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA)] wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5- fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W tym badaniu działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5 (NCI-CTCAE wersja 3.0) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych bewacyzumabu, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE wersja 3.0) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% w grupie leczonej antracyklinami i bewacyzumabem oraz 0% w grupie otrzymującej antracykliny i placebo.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Z większości badań klinicznych bewacyzumabu wykluczono pacjentów z istniejącą wcześniej CHF wg NYHA (New York Heart Association) stopnia II-IV. Dlatego też nie ma dostępnych informacji na temat ryzyka występowania CHF w tej populacji. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
U badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednizon (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i „Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu” poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano infekcje stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem bewacyzumabem. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE wersja 3.0) wystąpiły u pacjentów z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Badania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjściowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA), przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE wersja 3.0); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w grupie CT + BT w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. Produkt Alymsys nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(ang. SOC) Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz takżepunkt 4.4).
Zaburzenia układuimmunologicznego Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu powyżej).Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz także punkt 4.4).
Zaburzenia układunerwowego Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również punkt 4.4 orazNadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior ReversibleEncephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczesnego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomoczw punkcie 4.8.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka ijelit Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnejprocedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, dzieci i młodzież).
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonychbewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FG01 Alymsys jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowo powstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia:  AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz).  AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusa ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).  AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8- tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną:  NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4).  E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5- fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.  ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie. AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Grupa 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie, Grupa 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Grupa 3).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g
Grupa 1 IFL + placebo Grupa 2 IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 411 402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 15,6 20,3
95% Cl 14,29-16,99 18,46-24,18
Współczynnik ryzykab 0,660(wartość p = 0,00004)
Czas wolny od progresji
Mediana (w miesiącach) 6,2 10,6
Współczynnik ryzyka 0,54(wartość p <0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (wprocentach) 34,8 44,8
(wartość p = 0,0036)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Grupy 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tej grupy, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do grupy 5- FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata. 19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusa lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5 – FU/FA (bolus) + bewacyzumab(10 mg/kg, co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5- FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF0780g AVF2192g
5- FU/FA 5-FU/FA+ bewacyzumaba 5-FU/FA+ bewacyzumabb 5-FU/FA+ placebo 5-FU/FA+ bewacyzumab
Liczba pacjentów 36 35 33 105 104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (wmiesiącach) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95% Cl 10,35 – 16,95 13,63 – 19,32
Współczynnikryzykac – 0,52 1,01 0,79
Wartość p 0,073 0,978 0,16
Czas wolny od progresji
Mediana (wmiesiącach) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Współczynnikryzyka 0,44 0,69 0,5
Wartość p – 0,0049 0,217 0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Odsetek (w procentach) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95% Cl 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6
Wartość p 0,029 0,43 0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (wmiesiącach) NO 9,3 5,0 6,8 9,2
25-75percentyl (wmiesiącach) 5,5 – NO 6,1 – NO 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg co 2 tygodnie b 10 mg/kg co 2 tygodnie c W stosunku do grupy kontrolnej NO = nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv . (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i oksaliplatyna iv . (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2×2). W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab oksaliplatyna 85 mg/m2 dożylnie2 godz. oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna 200 mg/m2 dożylnie2 godz. leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl 400 mg/m2 bolusdożylnie, 600 mg/m2dożylnie 22 godz. 5-fluorouracyl iv. w bolusie / we wlewie w dniu 1. i 2.
Placebo lub bewacyzumab 5 mg/kg iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii FOLFOX-4, co 2 tygodnie
XELOX lub XELOX +bewacyzumab oksaliplatyna 130 mg/m2 dożylnie2 godz. oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy na dobę kapecytabina doustnie 2 razy na dobęprzez 2 tygodnie (następnie 1 tydzieńbez leczenia)
Placebo lub bewacyzumab 7,5 mg/kg iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl:wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte:  W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”.  Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (tabela 7).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4 lubXELOX + placebo (n = 701) FOLFOX-4 lub XELOX +bewacyzumab (n = 699) Wartośćp
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023
Współczynnik ryzyka(97,5% CI)a 0,83 (0,72 – 0,95)
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)** 7,9 10,4 <0,0001
Współczynnik ryzyka(97,5% CI) 0,63 (0,52 – 0,75)
Całkowity współczynnikodpowiedzi (ocena badacza)** 49,2% 46,5%
Mediana całkowitegoprzeżycia* 19,9 21,2 0,0769
Współczynnik ryzyka(97,5% CI) 0,89 (0,76 – 1,03)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu do grupy kontrolnej W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 9,4 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 21,2 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698. Badanie ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną, 5 – fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz oksaliplatyną dożylną (FOLFOX- 4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6). W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 292 293
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 10,8 13,0
95% Cl 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab 0,751(wartość p = 0,0012)
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 4,5 7,5
Współczynnik ryzyka 0,518(wartość p <0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek 8,6% 22,2%
(wartość p <0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 10 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w grupie monoterapii bewacyzumabem niż w grupie terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny+bewacyzumaba
Liczba pacjentów 410 409
Całkowity czas przeżycia
Mediana(miesiące) 9,8 11,2
Współczynnikryzyka (95%przedział ufności) 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Czas wolny od progresji
Mediana(miesiące) 4,1 5,7
Współczynnikryzyka (95%przedział ufności) 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p <0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie(ang. Objective Response Rate, ORR)
Pacjenci włączenido analizy 406 404
Odsetek 3,9% 5,4%
(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg/tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg/tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej:  Badanie E2100 (paklitaksel)  Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)  Badanie AVF3694g (kapecytabina)  Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p =0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanami co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów, a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
Ocena badacza* Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 354) (n = 368) (n = 354) (n = 368)
Mediana PFS(miesiące) 5,8 11,4 5,8 11,3
HR (95% Cl) 0,421(0,343; 0,516) 0,483(0,385; 0,607)
Wartość p <0,0001 <0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
Ocena badacza Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 273) (n = 252) (n = 243) (n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie 23,4 48,0 22,2 49,8
Wartość p <0,0001 <0,0001

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza pierwotna
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 354) (n = 368)
Mediana OS (miesiące) 24,8 26,5
HR (95% Cl) 0,869(0,722; 1,046)
Wartość p 0,1374
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5- fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zaprezentowano także wyniki analizy eksploracyjnej ogólnego przeżycia, która obejmuje dodatkowe 7 miesięcy obserwacji (około 46% pacjentów zmarło).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w grupie kapecytabina + placebo i 49,9% w grupie kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badacza Ocena IRC
kapecytabina+ placebo kapecytabina + bewacyzumab kapecytabina+ placebo kapecytabina + bewacyzumab
(n= 206) (n = 409) (n= 206) (n = 409)
Mediana PFS (miesiące) 5,7 8,6 6,2 9,8
Współczynnik ryzyka vs. grupa otrzymująca placebo (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p 0,0002 0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
kapecytabina + placebo kapecytabina + bewacyzumab
(n= 161) (n = 325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie 23,6 35,4
Wartość p 0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% Cl) 0,88 (0,69; 1,13)
wartość P (eksploracyjna) 0,33

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. Non- Protocol Therapy, NPT) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do tych dwóch grup włączono losowo 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była długość czasu przeżycia. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1 Karboplatyna/Paklitaksel Grupa 2 Karboplatyna/Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 444 434
Całkowity czas przeżycia
Mediana(miesiące) 10,3 12,3
Współczynnikryzyka 0,80 (p=0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas wolny od progresji
Mediana(miesiące) 4,8 6,4
Współczynnikryzyka 0,65 (p<0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Odsetek (w procentach) 12,9 29,0 (p<0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badań wykazują, że 94% (277/296) kwalifikujących się pacjentów otrzymywało bewacyzumab jako pojedynczy lek w cyklu 7. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna/ Gemcytabina+ placebo Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 7,5 mg/kg co3 tygodnie Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 15 mg/kg co3 tygodnie
Liczba pacjentów 347 345 351
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 6,1 6,7 6,5
(p = 0,0026) (p = 0,0301)
Współczynnik 0,75 0,82
ryzyka [0,62; 0,91] [0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej 20,1% 34,1% 30,4%
całkowitej odpowiedzia (p<0,0001) (p = 0,0023)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 13,1 13,6 13,4
(p = 0,4203) (p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka 0,93 1,03
[0,78; 1,11] [0,86, 1,23]
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Erlotynib N = 77# Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny odprogresji^ (miesiące)
Mediana 9,7 16,0
HR (95% Cl) 0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p 0,0015
Całkowity współczynnikodpowiedzi
Odsetek (n) 63,6% (49) 69,3% (52)
Wartość p 0,4951
Czas przeżycia całkowitego* (miesiące)
Mediana 47,4 47,0
HR (95% Cl) 0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p 0,3267

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’ego (ang. Karnofsky Performance Status, KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

BO17705
Placebo+ IFNa BVb+ IFNa
Liczba pacjentów 322 327
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 5,4 10,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,630,52, 0,75(wartość p <0,0001)
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
n 289 306
Współczynnik odpowiedzi 12,8% 31,4%
(wartość p <0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg co 2 tygodnie
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 21,3 23,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,910,76, 1,10(wartość p = 0,3360)
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloczynnikowy model badawczy regresji Coxa, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w grupie badania otrzymującej bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z grupą otrzymującą IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w grupie otrzymującej interferon alfa-2a i 131 pacjentom w grupie otrzymującej bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w grupie otrzymującej bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, a 51 – bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9 miesięcy). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywna odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka, 2,55; p<0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów wykazało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie dawką 10 mg/kg wynoszącym 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów:  Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.  Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% we wszystkich trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem około 50% pacjentów stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 w punkcie wyjścia, u 43% – 1, a u 7% – 2. Najczęściej u chorych występował rak nabłonkowy jajnika (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Epithelial Ovarian Cancer, EOC) (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+), następnie pierwotny rak otrzewnej (ang. Primary Peritoneal Cancer, PPC) – u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu – odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oparty na ocenie badacza progresji choroby na podstawie skanów radiologicznych lub poziomów CA-125, lub nasilenia objawów zgodnie z protokołem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto przeprowadzono wstępnie określoną analizę cenzurowania danych dla zdarzeń progresji CA-125, a także niezależny przegląd PFS określony na podstawie badań radiologicznych. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji1
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana PFS (miesiące) 10,6 11,6 14,7
Współczynnik ryzyka(95% CI)2 0,89(0,78, 1,02) 0,70(0,61, 0,81)
wartość p3,4 0,0437 <0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403)
% pacjentów zobiektywną odpowiedzią na leczenie 63,4 66,2 66,0
Wartość p 0,2341 0,2041
Całkowity czas przeżycia6
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana OS (miesiące) 40,6 38,8 43,8
Współczynnik ryzyka(95% CI)2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04)
wartość p3 0,2197 0,0641

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka. 3. Wartość p w jednostronnym teście log-rank. 4. Graniczna wartość p = 0,0116. 5. Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki:  W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w grupie CPP i 14,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w grupie CPP i 18,2 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).  W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w grupie CPP i 19,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16. Tabela 17.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania GOG-0218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+ (n = 216)
Mediana PFS (miesiące) 12,4 14,3 17,5
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,81(0,62, 1,05) 0,66(0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15+ (n = 242)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 10,9 13,9
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,93(0,77, 1,14) 0,78(0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15+ (n = 165)
Mediana PFS (miesiące) 9,5 10,4 12,8
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,90(0,70, 1,16) 0,64(0,49, 0,82)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Z makroskopową chorobą resztkową. 3. U 3,7% wszystkich randomizowanych chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach:  Grupa CP: Karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli.  Grupa CPB7.5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3- tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku 65 lat lub powyżej. U około 50% pacjentów stopień sprawności według klasyfikacji ECOG wynosił 1, a u 7% chorych w każdej z grup leczenia stopień sprawności wg ECOG wynosił 2. Najczęściej u pacjentów występował EOC (87,7%), drugi pod względem częstości był PPC (6,9%), trzeci – rak pęcherzykowy tarczycy (ang. Folicular Thyroid Cancer, FTC) (3,7%) a najrzadsza (1,7%) była kombinacja tych trzech przyczyn. Najczęściej u pacjentów występował III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), a następnie IV stopień zaawansowania (13% i 14%), II stopień zaawansowania (10% i 11%) i I stopień zaawansowania (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
CP(n = 764) CPB7.5+ (n = 764)
Mediana czasu wolnego odprogresji (miesiące)2 16,9 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
CP(n = 277) CPB7.5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi 54,9% 64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
CP(n = 764) CPB7.5+ (n = 764)
Mediana (miesiące) 58,0 57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3 Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7.5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
CP(n = 368) CPB7.5+ (n = 383)
Mediana PFS (miesiące) 17,7 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,89(0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CP(n = 154) CPB7.5+ (n= 140)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,67(0,52, 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP (n = 97) CPB7.5+ (n = 104)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,74(0,55, 1,01)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 2. Z lub bez makroskopowej choroby resztkowej. 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii.  W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.  W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina),a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:  Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania.  Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20. Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS(miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613]
Wartość p <0,0001 <0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS(miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,484 [0,388, 0,605] 0,451 [0,351, 0,580]
Wartość p <0,0001 <0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
Wartość p <0,0001 <0,0001
Całkowity czas przeżycia
Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS(miesiące) 32,9 33,6
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,952 [0,771, 1,176]
Wartość p 0,6479

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny anawrotem choroby Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana 8,0 11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,41 (0,29-0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana 9,7 12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,55 (0,41-0,73)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia:  Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku poniżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS) CP(n = 336) CPB (n = 337)
Mediana OS (miesiące) 37,3 42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680, 0,996]
Wartość p 0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b 0,838 [CI: 0,693, 1,014]
Wartość p 0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) CP(n = 336) CPB (n = 337)
Mediana PFS (miesiące) 10,2 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,613 [CI: 0,521, 0,721]
Wartość p <0,0001

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza końcowa 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). EUR J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w Ecler (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: Grupa CT (wyłącznie chemioterapia):  Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie.  Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie.  PLD 40 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu. Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab):  Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5 co 3 tygodnie).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentek u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w grupie leczonej chemioterapią, a 29,8% oraz 9,0% w grupie leczonej chemioterapią i bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25-84) lat.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią, a 43,6% w grupie leczonej chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
Chemioterapia (n = 182) CT + BV (n = 179)
Mediana (miesiące) 3,4 6,7
Współczynnik ryzyka95% Cl 0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p <0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
Chemioterapia (n = 144) CT + BV (n = 142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie 18 (12,5%) 40 (28,2%)
Wartość p 0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
Chemioterapia (n = 182) CT + BV (n = 179)
Mediana OS (miesiące) 13,3 16,6
Współczynnik ryzyka95% Cl 0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p 0,2711

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. **Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. ***Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii (paklitaksel, topotekan i PLD) przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia CT + BV
Paklitaksel n = 115
Mediana PFS (miesiące) 3,9 9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,47 [0,31, 0,72]
Mediana OS (miesiące) 13,2 22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 [0,41, 0,99]
Topotekan n = 120
Mediana PFS (miesiące) 2,1 6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,28 [0,18, 0,44]
Mediana OS (miesiące) 13,3 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 1,07 [0,70, 1,63]
PLD n = 126
Mediana PFS (miesiące) 3,5 5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,53 [0,36, 0,77]
Mediana OS (miesiące) 14,1 13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,91 [0,61, 1,35]

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia:  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20-83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22-85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia (n = 225) Chemioterapia + bewacyzumab (n = 227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1 12,9 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,74 [0,58, 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1 13,3 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,76 [0,62, 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1 6,0 8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,66 [0,54, 0,81](wartość p5 <0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)
95% CI dla współczynnikówodpowiedzi3 [27,6%, 40,4%] [38,8%, 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi 11,60%
95% CI dla różnicy we współczynnikach odpowiedzi4 [2,4%, 20,8%]
Wartość p (test chi-kwadrat) 0,0117

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 estymator Kaplana-Meiera 2. Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4 Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5 test logarytmiczny rang (ze stratyfikacją) 6 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 7 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 8 wartość p dodana jest w celach opisowych Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia Inny czynnik Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI) Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji2 Współczynnik ryzyka(95% CI)
bewacyzumab vs. bez Cisplatyna+ 0,72 (0,51, 1,02) 0,75 (0,55, 1,01)
bewacyzumabu Paklitaksel (17,5 vs.14,3 miesiąca; (17,5 vs.15,0 miesięcy;
p = 0,0609) p = 0,0584)
Topotekan+ 0,76 (0,55, 1,06) 0,79 (0,59, 1,07)
Paklitaksel (14,9 vs. (16,2 vs. 12,0 miesięcy;
11,9 miesięcy; p = p = 0,1342)
0,1061)
Topotekan+ Paklitaksel vs. bewacyzumab 1,15 (0,82, 1,61) 1,15 (0,85, 1,56)
Cisplatyna+ Paklitaksel (14,9 vs. (16,2 vs 17,5 miesięcy;
17,5 miesięcy; p = p = 0,3769)
0,4146)
bez 1,13 (0,81, 1,57) 1,08 (0,80, 1,45)
bewacyzumabu (11,9 vs.14,3 miesięcy; (12,0 vs 15,0 miesięcy;
p = 0,4825) p = 0,6267)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 2 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.  W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.  W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
High-Grade Glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie dożylnie. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS (ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)) w grupie, w której dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami uzyskanymi w różnych analizach wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych podgrupach. Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg/tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Event-Free Survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem i chemioterapią. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+20%) niż u kobiet.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej bewacyzumabu znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała. Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punkcie 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (zamknięta) 36 miesięcy Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 100 mg bewacyzumabu 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 400 mg bewacyzumabu Opakowanie zawiera 1 fiolkę 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt Alymsys powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu Alymsys należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę leku Alymsys można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem Alymsys a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Alymsys jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Wystąpienie objawu(ów) skórnego(ych):≥ stopień 3.1	Podawanie produktu Vectibix	Wynik	Dostosowanie dawki
Pierwsze wystąpienie	Wstrzymać podanie 1 lub2 dawek	Poprawa (< stopień 3.)	Kontynuacja infuzji 100% dawki początkowej
Bez zmian	Zaprzestanie podawania
Drugie wystąpienie	Wstrzymać podanie 1 lub2 dawek	Poprawa (< stopień 3.)	Kontynuacja infuzji 80% dawki początkowej
Bez zmian	Zaprzestanie podawania
Trzecie wystąpienie	Wstrzymać podanie 1 lub2 dawek	Poprawa (< stopień 3.)	Kontynuacja infuzji 60% dawki początkowej
Bez zmian	Zaprzestanie podawania
Czwarte wystąpienie	Zaprzestać podawania	–	–

	Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie spojówek Zanokcica1	Wysypka krostkowa Zapalenie tkanki łącznej1 Zakażenie dróg moczowych Zapalenie mieszków włosowychZakażenie miejscowe	Zakażenie oka Zakażenie powieki
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Leukopenia
Zaburzenia układu immunolo-gicznego		Nadwrażliwość 1	Reakcja anafilaktyczna2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia Hipomagnezemia Zmniejszenie apetytu	Hipokalcemia Odwodnienie HiperglikemiaHipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Niepokój
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy Zawroty głowy
Zaburzenia oka		Zapalenie powiek Wzrost rzęs Nasilone łzawieniePrzekrwienie gałki ocznej Zespół suchego oka Świąd okaPodrażnienia oka	Wrzodziejące zapalenie rogówki1,4 Zapalenie rogówki1 Podrażnienie powiek
Zaburzenia serca		Częstoskurcz	Sinica
Zaburzenia naczyniowe		Zakrzepica żył głębokich Niedociśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze Zaczerwienienie skórytwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność Kaszel	Zatorowość płucna Krwawienie z nosa	Śródmiąższowa choroba płuc3 Skurcz oskrzeli Suchość błonyśluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka1 Nudności WymiotyBól w jamie brzusznejZapalenie jamy ustnej Zaparcia	Krwawienia z odbytu Suchość w ustach Niestrawność Owrzodzenie aftowe Zapalenie wargChoroba refluksowa przełyku	Popękane wargi Suchość warg

	Pacjenci bez mutacji genuKRAS (ekson 2.)	Pacjenci z mutacją genu KRAS(ekson 2.)
	Vectibix oraz NTW(n = 124)	NTW (n = 119)	Vectibix oraz NTW(n = 84)	NTW (n = 100)
ORR n (%)	17%	0%	0%	0%
Odsetek odpowiedzi na leczenie (ocena badacza) a(95% CI)	22%(14, 32)	0%(0, 4)
Stabilizacja choroby	34%	12%	12%	8%
PFS
Hazard względny (95% CI)	0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001	1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880
Mediana (tygodnie)	16,0	8,0	8,0	8,0

Populacja z genem KRAS bez mutacji (ekson 2.)	Vectibix(n = 499)	Cetuksymab(n = 500)
OS
Mediana (miesiące) (95% CI)	10,4 (9,4; 11,6)	10,0 (9,3; 11,0)
Hazard względny (95% CI)	0,97 (0,84; 1,11)
PFS
Mediana (miesiące) (95% CI)	4,1 (3,2; 4,8)	4,4 (3,2; 4,8)
Hazard względny (95% CI)	1,00 (0,88; 1,14)
ORR
n (%) (95% CI)	22% (18%, 26%)	20% (16%, 24%)
Iloraz szans (95% CI)	1,15 (0,83; 1,58)

	Vectibix plus FOLFOX(miesiące) Mediana (95% CI)	FOLFOX(miesiące) Mediana (95% CI)	Różnica (miesiące)	Hazard względny (95% CI)
Populacja z niezmutowanym genem RAS (typ dziki)
PFS	10,1	7,9	2,2	0,72
	(9,3; 12,0)	(7,2; 9,3)		(0,58; 0,90)
OS	26,0	20,2	5,8	0,78
	(21,7; 30,4)	(17,7; 23,1)		(0,62; 0,99)
Populacja ze zmutowanym genem RAS
PFS	7,3	8,7	-1,4	1,31
	(6,3; 7,9)	(7,6; 9,4)		(1,07; 1,60)
OS	15,6	19,2	-3,6	1,25
	(13,4; 17,9)	(16,7; 21,8)		(1,02; 1,55)

	Vectibix plus FOLFIRI(miesiące) Mediana (95% CI)	FOLFIRI(miesiące) Mediana (95% CI)	Hazard względny (95% CI)
Populacja z niezmutowanym genem RAS (typ dziki)
PFS	6,4	4,6	0,70
	(5,5; 7,4)	(3,7; 5,6)	(0,54; 0,91)
OS	16,2	13,9	0,81
	(14,5; 19,7)	(11,9; 16,0)	(0,63; 1,02)

	Panitumumab + FOLFIRI
	Brak mutacji w genachRAS (n = 69)	Mutacja RAS (n = 74)
ORR(%) (95% Cl)	59(46, 71)	41(30; 53)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	11,2(7,6; 14,8)	7,3(5,8; 7,5)
Mediana czasu trwania odpowiedzi (miesiące)(95% CI)	13,0(9,3; 15,7)	5,8(3,9; 7,8)
Mediana TTP (miesiące) (95% CI)	13,2(7,8; 17,0)	7,3(6,1; 7,6)

Populacja z genem RAS typu dzikiego Populacja z mutacją genu RAS Zmienna/statystyka Cetuksymab FOLFIRI Cetuksymab FOLFIRIplus FOLFIRI plus FOLFIRI(N=178) (N=189) (N=246) (N=214)
OS
Miesiące, mediana	28,4	20,2	16,4	17,7
(95% CI)	(24,7; 31,6)	(17,0; 24,5)	(14,9; 18,4)	(15,4; 19,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)		0,69 (0,54; 0,88)			1,05 (0,86; 1,28)
Wartość p		0,0024			0,6355
PFS
Miesiące, mediana	11,4		8,4	7,4	7,5
(95% CI)	(10,0; 14,6)	(7,4; 9,4)	(6,4; 8,0)	(7,2; 8,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)		0,56 (0,41; 0,76)			1,10 (0,85; 1,42)
Wartość p		0,0002			0,4696
ORR
%	66,3		38,6	31,7	36,0
(95% CI)	(58,8; 73,2)	(31,7; 46,0)	(25,9; 37,9)	(29,6; 42,8)
Iloraz szans (95% CI)	3,1145 (2,0279; 4,7835)	0,8478 (0,5767; 1,2462)
Wartość p	<0,0001	0,3970

Populacja z genem RAS typu dzikiego Populacja z mutacją genu RAS Zmienna/statystyka Cetuksymab FOLFOX4 Cetuksymab FOLFOX4plus FOLFOX4 plus FOLFOX4(N=38) (N=49) (N=92) (N=75)
OSMiesiące, mediana	19,8	17,8	13,5	17,8
(95% CI)	(16,6; 25,4)	(13,8; 23,9)	(12,1; 17,7)	(15,9; 23,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)Wartość p	0,94 (0,56; 1,56)0,8002	1,29 (0,91; 1,84)0,1573
PFSMiesiące, mediana	12,0 5,8	5,6 7,8
(95% CI)	(5,8; NE) (4,7; 7,9)	(4,4; 7,5) (6,7; 9,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)Wartość p	0,53 (0,27; 1,04)0,0615	1,54 (1,04; 2,29)0,0309
ORR%	57,9 28,6	37,0 50,7
(95% CI)	(40,8; 73,7) (16,6; 43,3)	(27,1; 47,7) (38,9; 62,4)
Iloraz szans (95% CI)	3,3302 (1,375; 8,172)	0,580 (0,311; 1,080)
Wartość p	0,0084	0,0865

OS
Miesiące, mediana	16,3	18,2	13,1	14,6
(95% CI)	(10,3; 32,2)	(9,8; 27,5)	(8,0; 23,9)	(9,5; 22,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)		0,93 (0,72; 1,19)			0,99 (0,75; 1,30)
Wartość p		0,617			0,931
PFS
Miesiące, mediana	9,0		9,2	6,8	8,5
(95% CI)	(5,8; 15,5)	(5,8; 12,7)	(5,0; 10,7)	(3,4; 10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)		0,77 (0,59; 1,01)			1,05 (0,77; 1,41)
Wartość p		0,056			0,78
Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi
%	68		59	47	51
(95% CI)	(58; 76)	(50; 68)	(37; 57)	(40; 63)
Iloraz szans (95% CI)	1,44 (0,85; 2,43)	0,83 (0,46; 1,49)
Wartość p	0,171	0,529

Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące)	13,1	13,6(p = 0,4203)	13,4(p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka	0,93[0,78; 1,11]	1,03[0,86; 1,23]

Populacja z genem RAS typu dzikiego Populacja z mutacją genu RASZmienna/statystyka Cetuksymab Bewacyzumab Cetuksymab Bewacyzumab plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI(N=171) (N=171) (N=92) (N=86)
OS
Miesiące, mediana	33,1	25,6	20,3	20,6
(95% CI)	(24,5; 39,4)	(22,7; 28,6)	(16,4; 23,4)	(17,0; 26,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)		0,70 (0,53; 0,92)			1,09 (0,78; 1,52)
Wartość p		0,011			0,60
PFS
Miesiące, mediana	10,4		10,2	7,5		10,1
(95% CI)	(9,5; 12,2)	(9,3; 11,5)	(6,1; 9,0)	(8,9; 12,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)		0,93 (0,74; 1,17)			1,31 (0,96; 1,78)
Wartość p		0,54			0,085
ORR
%	65,5		59,6	38,0		51,2
(95% CI)	(57,9; 72,6)	(51,9; 67,1)	(28,1; 48,8)	(40,1; 62,1)
Iloraz szans (95% CI)	1,28 (0,83; 1,99)	0,59 (0,32; 1,06)
Wartość p	0,32	0,097

OSMiesiące, mediana	9,5	4,8	4,5	4,6
(95% CI)	(7,7; 10,3)	(4,2; 5,5)	(3,8; 5,6)	(3,6; 5,5)
Współczynnik ryzyka (95% CI)		0,552(0,408; 0,748)			0,990(0,705; 1,389)
Wartość pPFS		<0,0001			0,9522
Miesiące, mediana	3,7		1,9	1,8		1,8
(95% CI)	(3,1; 5,1)	(1,8; 2,0)	(1,7; 1,8)	(1,7; 1,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,401(0,299; 0,536)		1,002(0,732; 1,371)
Wartość p	<0,0001		0,9895
ORR%	12,8	0	1,2	0
(95% CI)	(7,4; 20,3)	(-)	(0,0; 6,7)	(-)
Wartość p	<0,001		0,314

Zmienna/statystyka	Radioterapia plus cetuksymab	Tylko radioterapia
Kontrola lokoregionalna	(N=211)	(N=213)
Miesiące, mediana (95% CI)	24,4 (15,7; 45,1)	14,9 (11,8; 19,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,68 (0,52;	0,89)
Wartość pOS	0,005
Miesiące, mediana (95% CI)	49,0 (32,8; 69,5+)	29,3 (20,6; 41,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,73 (0,56;	0,95)
Wartość p	0,018
Mediana czasu obserwacji, miesiące	60,0	60,1
wskaźnik 1-rocznego OS, % (95% CI)	77,6 (71,4; 82,7)	73,8 (67,3; 79,2)
wskaźnik 2-letniego OS, % (95% CI)	62,2 (55,2; 68,4)	55,2 (48,2; 61,7)
wskaźnik 3-letniego OS, % (95% CI)	54,7 (47,7; 61,2)	45,2 (38,3; 51,9)
wskaźnik 5-letniego OS, % (95% CI)	45,6 (38,5; 52,4)	36,4 (29,7; 43,1)

Zmienna/statystykaOS	Cetuksymab plus CTX (N=222)	CTX (N=220)
Miesiące, mediana (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość pPFSMiesiące, mediana (95% CI) Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p	10,1 (8,6; 11,2)0,797 (0,644; 0,986)0,03625,6 (5,0; 6,0)0,538 (0,431; 0,672)<0,0001	7,4 (6,4; 8,3)3,3 (2,9; 4,3)
ORR% (95% CI)Wartość p	35,6 (29,3; 42,3)	0,0001	19,5 (14,5; 25,4)

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych		Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna, Leukopenia,Neutropeniab, Małopłytkowość	Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologi-cznego		Nadwrażliwość, reakcje poinfuzyjnea,b,d		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Anoreksja,Hipomagnezemia, Hiponatremia	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku	Udar mózgu, Omdlenie, Senność		Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d	Encefalopatia nadciśnieniowaa
Zaburzenia oka	Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność sercab,d,Częstoskurcz nadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d	Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d,Zakrzepica żył głębokich				Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki irozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa,Kaszel	Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Dysfoniaa				Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja

Klasyfikacja układów i narządów	Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas infuzji (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas infuzji powyżej)Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego	Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz punkt 4.4 oraz Nadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit	Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy; w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież)
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6)

	AVF2107g
Ramię 1 IFL + placebo	Ramię 2IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów	411	402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	15,6	20,3
95% przedział ufności (CI)	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Współczynnik ryzyka (HR)b	0,660(wartość p = 0,00004)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach)	6,2	10,6
Współczynnik ryzyka	0,54(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	34,8	44,8
	(wartość p = 0,0036)

	AVF0780g	AVF2192g
	5- FU/FA	5-FU/FA +bewacyzumaba	5-FU/FA +bewacyzumabb	5-FU/FA +placebo	5-FU/FA +bewacyzumab
Liczba pacjentów	36	35	33	105	104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
95% CI				10,35 – 16,95	13,63 – 19,32
Współczynnik ryzykac	–	0,52	1,01		0,79
Wartość p		0,073	0,978		0,16
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Współczynnik ryzyka		0,44	0,69		0,5
Wartość p	–	0,0049	0,217		0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
95% CI	7,0 –33,5	24,4 – 57,8	11,7 – 42,6	9,2 – 23,9	18,1 – 35,6
Wartość p		0,029	0,43		0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	NO	9,3	5,0	6,8	9,2
25-75 percentyl (w miesiącach)	5,5 – NO	6,1 – NO	3,8 – 7,8	5,59 – 9,17	5,88 – 13,01

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab	oksaliplatyna	85 mg/m2 iv. przez 2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna	200 mg/m2 iv. przez 2 godz	leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl	400 mg/m2 iv. w bolusie.600 mg/m2 iv. przez 22 godz.	5-fluorouracyl iv. wbolusie / w infuzji w dniu 1. i 2.
placebo lub bewacyzumab	5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4,co 2 tygodnie
XELOXlub XELOX+bewacyzumab	oksaliplatyna	130 mg/m2 iv. przez 2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina	1000 mg/m2 doustnie 2 razy nadobę	kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień bez leczenia)
placebo lub bewacyzumab	7,5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl: wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

Punkt końcowy (miesiące)	FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699)	Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS**	8,0	9,4	0,0023
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a	0,83 (0,72–0,95)

Panitumumab – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania panitumumabu – na co zwrócić uwagę?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie panitumumabu u osób starszych

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Tabela – bezpieczeństwo stosowania panitumumabu w wybranych grupach pacjentów

Panitumumab – profil bezpieczeństwa i środki ostrożności

Pytania i odpowiedzi

Czy panitumumab jest bezpieczny w ciąży?

Czy podczas terapii panitumumabem można prowadzić samochód?

Czy panitumumab można stosować u osób z chorobami nerek lub wątroby?

Jakie są najczęstsze działania niepożądane panitumumabu?

Czy panitumumab może być stosowany u dzieci?

Najczęstsze działania niepożądane panitumumabu

Zalecenia dotyczące monitorowania podczas leczenia panitumumabem

Panitumumab a inne leki przeciwnowotworowe

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlInterakcje

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlInterakcje

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vectibix, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Erbitux, roztwór do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

Punkt końcowy (miesiące)	FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab(n = 699)	Wartość p
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)**	7,9	10,4	< 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)	0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)**	49,2%	46,5%
Mediana całkowitego przeżycia*	19,9	21,2	0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)	0,89 (0,76-1,03)

	E3200
FOLFOX-4	FOLFOX-4+bewacyzumaba
Liczba pacjentów	292	293
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące)	10,8	13,0
95% CI	10,12 – 11,86	12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab	0,751(wartość p = 0,0012)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące)	4,5	7,5
Współczynnik ryzyka	0,518(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek	8,6%	22,2%
	(wartość p < 0,0001)

	ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny	Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lubfluoropirymidyny/oksaliplatyny + bewacyzumaba
Liczba pacjentów	410	409
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące)	9,8	11,2
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności)	0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące)	4,1	5,7
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności)	0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Pacjenci włączeni do analizy	406	404
Odsetek	3,9%	5,4%
	(wartość p = 0,3113)

Czas przeżycia wolny od progresji
	Ocena badaczy*	Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 368)	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bew acyzumab(n = 368)
Mediana PFS (miesiące)	5,8	11,4	5,8	11,3
HR (95% CI)	0,421(0,343; 0,516)	0,483(0,385; 0,607)
Współczynnik p	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
	Ocena badaczy	Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel(n = 273)	Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 252)	Paklitaksel(n = 243)	Paklitaksel/bew acyzumab(n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią	23,4	48,0	22,2	49,8
Współczynnik p	< 0,0001	< 0,0001

Przeżycie całkowite
	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368)
Mediana OS (miesiące)	24,8	26,5
współczynnik ryzyka (95% CI)	0,869(0,722; 1,046)
Współczynnik p	0,1374

Czas przeżycia wolny od progresjib
	Ocena badaczy	Ocena niezależnych ekspertów
	kapecytabina + placebo(n = 206)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 409)	kapecytabina + placebo(n = 206)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 409)
Mediana PFS(miesiące)	5,7	8,6	6,2	9,8
Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo(95% CI)	0,69 (0,56; 0,84)	0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p	0,0002	0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
	kapecytabina + placebo (n = 161)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią	23,6	35,4
Wartość p	0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% CI)	0,88 (0,69; 1,13)
współczynnik p (eksploracyjny)	0,33

	Ramię 1Karboplatyna/ Paklitaksel	Ramię 2Karboplatyna/ Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów	444	434
Czas przeżycia całkowitego
Mediana (miesiące)	10,3	12,3
Współczynnik ryzyka	0,80 (p = 0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące)	4,8	6,4
Współczynnik ryzyka	0,65 (p < 0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	12,9	29,0 (p < 0,0001)

	Cisplatyna/Gemcytabin a+ placebo	Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie	Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów	347	345	351
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana	6,1	6,7	6,5
(miesiące)	(p = 0,0026)	(p = 0,0301)
Współczynnik		0,75	0,82
ryzyka	[0,62; 0,91]	[0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej	20,1%	34,1%	30,4%
całkowitej odpowiedzia		(p < 0,0001)	(p = 0,0023)

	Erlotynib N = 77#	Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące)
Mediana	9,7	16,0
HR (95% CI)	0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p	0,0015
Całkowity wskaźnik odpowiedzi
Odsetek (n)	63,6% (49)	69,3% (52)
Wartość p	0,4951
Czas przeżycia całkowitego* (miesiące)
Mediana	47,4	47,0
HR (95% CI)	0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p	0,3267

	BO17705
Placebo+ IFNa	BVb + IFNa
Liczba pacjentów	322	327
Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach)
Mediana (miesiące)	5,4	10,2
Współczynnik ryzyka 95% CI	0,630,52; 0,75(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
N	289	306
Współczynnik (w procentach)	12,8%	31,4%
	(wartość p < 0,0001)