Pamidronian disodowy – przeciwwskazania

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PAMIFOS-30, 30 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji PAMIFOS-60, 60 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji PAMIFOS-90, 90 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka produktu Pamifos-30 zawiera 30 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna fiolka produktu Pamifos-60 zawiera 60 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna fiolka produktu Pamifos-90 zawiera 90 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie stanów związanych ze zwiększoną aktywnością osteoklastów: przerzutów nowotworowych do kości (z przewagą procesów litycznych) i szpiczaka mnogiego; hiperkalcemii w przebiegu chorób nowotworowych; choroby Pageta kości.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produktu leczniczego Pamifos nie należy podawać w postaci jednorazowego, szybkiego wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4). Proszek disodu pamidronian w fiolce należy rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań a następnie tak przygotowany roztwór rozcieńczyć płynem infuzyjnym niezawierającym jonów wapnia (np. 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu). Szybkość infuzji nie powinna być większa niż 60 mg/h (1 mg/min), a stężenie pamidronianu w płynie infuzyjnym nie może być większe niż 90 mg/250 ml. Dawkę 90 mg należy podawać w 250 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 2 godziny. Jednakże, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i u pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu chorób nowotworowych nie zaleca się stosowania dawki większej niż 90 mg w 500 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 4 godziny. W celu zminimalizowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia, kaniulę należy starannie wprowadzać do żyły o odpowiednio dużej średnicy.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Pacjent leczony produktem Pamifos powinien otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę ostrzeżeń dla pacjenta. Dorośli oraz osoby w podeszłym wieku Hiperkalcemia w przebiegu chorób nowotworowych. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić za pomocą roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/w) przed i podczas podawania produktu leczniczego Pamifos. Całkowita dawka, którą należy podać w czasie jednej kuracji, zależy od początkowego stężenia wapnia w surowicy krwi pacjenta. Podane poniżej zasady dawkowania pochodzą z danych klinicznych i odnoszą się do wartości nieskorygowanego stężenia wapnia w surowicy. Jednak u prawidłowo nawodnionych pacjentów, dawki w podanych niżej przedziałach odnoszą się również do stężenia wapnia związanego z białkami lub albuminami. < 3,0 < 12,0 15-30 3,0-3,5 12,0-14,0 30-60 3,5-4,0 14,0-16,0 60-90 > 4,0 > 16 90 Całkowitą dawkę produktu leczniczego Pamifos można podać zarówno w jednej infuzji, jak i w kilku wlewach w ciągu 2 do 4 kolejnych dni.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Maksymalna dawka produktu na pełną kurację wynosi 90 mg. Dotyczy to zarówno pierwszego kursu leczenia jak i następnych kursów podawania produktu. Istotne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi występuje zazwyczaj w ciągu 24 do 48 godzin po podaniu pamidronianu. Natomiast normalizacja stężenia wapnia występuje zazwyczaj w ciągu 3 do 7 dni od podania produktu. Jeżeli nie osiągnie się normalizacji stężenia wapnia w krwi w tym czasie, można podać kolejne dawki. Okres trwania odpowiedzi na leczenie może różnić się u poszczególnych pacjentów, a leczenie można powtarzać w każdym przypadku nawrotu hiperkalcemii. Z doświadczeń klinicznych wynika, że pamidronian może stać się mniej skuteczny w miarę zwiększania się liczby stosowanych kursów leczniczych. Przerzuty nowotworowe do kości (z przewagą procesów litycznych) i szpiczak mnogi Zalecana dawka disodu pamidronian w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości z przewagą procesów litycznych oraz szpiczaka mnogiego wynosi 90 mg w pojedynczej infuzji podawanej co 4 tygodnie.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami do kości, poddawanych chemioterapii w odstępach 3-tygodniowych, Pamifos-90 można również stosować co 3 tygodnie. Choroba Pageta kości Zalecany cykl leczenia obejmuje podanie całkowitej dawki 180 – 210 mg podawanej w dawkach podzielonych wynoszących 30 mg co tydzień przez 6 kolejnych tygodni albo 60 mg co drugi tydzień przez 6 tygodni. Zgromadzone doświadczenia wskazują, że wszelkie łagodne i przejściowe działania niepożądane (patrz punkt 4.8) występują na ogół po podaniu pierwszej dawki. Z tego powodu, w przypadku podawania dawek podzielonych wynoszących 60 mg, zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki początkowej wynoszącej 30 mg, a następnie podawanie 60 mg co drugi tydzień (tzn. dawka całkowita 210 mg). Każdą dawkę wynoszącą 30 mg lub 60 mg należy rozcieńczyć w odpowiednio 125 ml lub 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/v), a szybkość infuzji nie powinna przekraczać 60 mg/godz. (1 mg/min).

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Ten schemat lub schemat obejmujący podawanie większych dawek, w zależności od stopnia ciężkości choroby, do maksymalnej dawki całkowitej wynoszącej 360 mg (w dawkach podzielonych 60 mg) można powtarzać co 6 miesięcy aż do uzyskania remisji choroby lub wystąpienia nawrotu.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne: Produktu leczniczego Pamifos nie wolno podawać w postaci pojedynczego, szybkiego wstrzyknięcia. Zawsze należy produkt leczniczy rozcieńczyć i podawać w powolnej infuzji (patrz punkt 4.2). Przed podaniem produktu leczniczego Pamifos, pacjentów należy odpowiednio nawodnić. Jest to szczególnie ważne u pacjentów otrzymujących leki moczopędne. Po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego Pamifos należy monitorować wskaźniki metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenie wapnia i fosforanów w surowicy krwi. Pacjenci po przebytej operacji tarczycy mogą być szczególnie podatni na rozwój hipokalcemii spowodowanej względną niedoczynnością przytarczyc. U pacjentów z zaburzoną czynnością serca, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, dodatkowa podaż soli może spowodować niewydolność serca (niewydolność lewokomorową lub zastoinową niewydolność serca).

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Przyczyną pogorszenia stanu tych pacjentów może być również gorączka (objawy grypopodobne). U niektórych pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową podanie produktu leczniczego wywoływało drgawki spowodowane zmianami elektrolitowymi związanymi z tą chorobą i jej skutecznym leczeniem. Pacjenci z niedokrwistością, leukopenią lub małopłytkowością powinni być poddawani regularnej ocenie hematologicznej. Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się ostrożność podczas podawania pamidronianu z produktami leczniczymi zapobiegającymi angiogenezie, gdyż zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ONJ u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi. Nie obserwowano interakcji pomiędzy pamidronianem a lekami powszechnie stosowanymi w terapii nowotworów. Pamifos i kalcytonina stosowane jednocześnie u pacjentów z ciężką hiperkalcemią działały synergicznie, co prowadziło do szybszego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania pamidronianu z innymi lekami potencjalnie nefrotoksycznymi. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko zaburzenia czynności nerek może się zwiększyć, jeśli pamidronian podaje się jednocześnie z talidomidem. Pamidronian wiąże się z tkanką kostną, więc teoretycznie może zakłócać badanie scyntygraficzne kości.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak dostępnych danych. Kobiety potencjalnie zdolne do posiadania potomstwa Kobiety potencjalnie zdolne do posiadania potomstwa muszą podczas leczenia stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania pamidronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne. Pamidronian może stwarzać ryzyko dla płodu lub noworodka poprzez swoje działanie farmakologiczne na homeostazę wapniową. Pamidronian podawany podczas całego okresu ciąży u zwierząt może zaburzać mineralizację kości, zwłaszcza kości długich, powodując dystorsję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne ryzyko dla ludzi. Z tego względu, pamidronianu nie należy stosować u kobiet podczas ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrażającej życiu hiperkalcemii. Karmienie piersi? Nie ma odpowiednich danych dotyczących przenikania pamiedronianiu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Bardzo ograniczone doświadczenie wskazuje, że stężenie pamidronianu w mleku ludzkim jest niższe od granicy wykrywania. Ponadto dostępność po podaniu doustnym jest słaba, dlatego mało prawdopodobne jest wchłanianie całej dawki pamidronianu przez niemowlę karmione piersią. Jednak ze względu na niezwykle ograniczone doświadczenie i potencjalnie znaczący wpływ pamidronianu na mineralizację kości nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że po infuzjach produktu leczniczego Pamifos mogą występować objawy senności i (lub) zawroty głowy. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać niebezpiecznych urządzeń mechanicznych lub wykonywać innych czynności, które mogą okazać się niebezpieczne z powodu obniżonej koncentracji.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane mają zazwyczaj charakter łagodny i przemijający. Bardzo często występujące działania niepożądane to bezobjawowa hipokalcemia i gorączka (zwiększenie temperatury ciała o 1°C do 2°C), które zazwyczaj występują w ciągu pierwszych 48 godzin od infuzji. Gorączka najczęściej przemija samoistnie i nie powoduje konieczności leczenia. Skala częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu pamidronianu do obrotu zgłaszano niżej opisane działania niepożądane. Ze względu na fakt, że zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczą populacji o nieznanej wielkości i podlegają czynnikom zakłócającym, nie można w sposób wiarygodny oszacować ich częstości (którą z tego powodu zaklasyfikowano jako nieznaną) ani ustalić związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, którzy otrzymali dawki pamidronianu większe niż zalecane, powinni być uważnie obserwowani. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów hipokalcemii z parestezjami, tężyczką i nagłym zmniejszeniem ciśnienia krwi, można podać glukonian wapnia w infuzji.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory resorpcji kości, kod ATC: M05B A 03. Pamidronian disodu jest silnym inhibitorem osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej. In vitro wiąże się silnie z kryształami hydroksyapatytu i hamuje zarówno ich formowanie jak i rozpuszczanie. Hamowanie osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej in vivo może przynajmniej częściowo zależeć od wiązania pamidronianu z mineralnymi składnikami tkanki kostnej. Pamidronian hamuje dostęp prekursorów osteoklastów do kości i zapobiega ich przekształceniu się w dojrzałe osteoklasty. Jednak główny mechanizm działania in vitro i in vivo zależy od miejscowego i bezpośredniego hamowania resorpcji przez bisfosfonian związany z tkanką kostną. Badania doświadczalne wykazały, że pamidronian hamuje osteolizę indukowaną przez nowotwory, gdy podaje się go przed lub podczas wszczepiania komórek nowotworowych.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamujący wpływ pamidronianu na hiperkalcemię w przebiegu chorób nowotworowych jest uwidoczniony w zmianach biochemicznych, polegających na zmniejszeniu stężenia wapnia i fosforanów w surowicy krwi oraz wtórnie na zmniejszeniu wydalania wapnia, fosforanów i hydroksyproliny w moczu. Hiperkalcemia może prowadzić do zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego oraz zmniejszenia współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. GFR). Pamidronian w wyniku zmniejszenia stężenia wapnia w krwi poprawia przesączanie kłębuszkowe i zmniejsza zbyt duże stężenie kreatyniny w surowicy u większości pacjentów. Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z nowotworem piersi i przerzutami nowotworowymi do kości z przewagą procesów litycznych oraz u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wykazały, że pamidronian zapobiega powikłaniom dotyczącym układu kostnego (hiperkalcemia, złamania, radioterapia, zabiegi chirurgiczne dotyczące kości, ucisk na rdzeń kręgowy), zmniejsza nasilenie bólu kości.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystne wyniki leczenia pamidronianem uzyskiwano również u pacjentów z chorobą Pageta, która charakteryzuje się występowaniem miejscowych ognisk zwiększonej resorpcji kości i tworzeniem jakościowych zmian w przebudowie tkanki kostnej. Remisja tej choroby, potwierdzona badaniem scyntygraficznym kości, objawiała się zmniejszeniem stężenia hydroksyproliny w moczu i fosfatazy alkalicznej w surowicy oraz poprawą stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane ogólne: Pamidronian wykazuje silne powinowactwo do tkanek uwapnionych, dlatego w czasie badań eksperymentalnych nie był całkowicie eliminowany z organizmu. W związku z tym uważa się, że uwapnione tkanki są miejscem „uwiecznienia eliminacji”. Wchłanianie: Disodu pamidronian podaje się w infuzji, więc wchłanianie jest całkowite w momencie zakończenia infuzji. Dystrybucja: Stężenie pamidronianu w osoczu szybko zwiększa się po rozpoczęciu infuzji i gwałtownie zmniejsza po jej zakończeniu. Okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu wynosi ok. 0,8 godziny. Dlatego stężenie produktu leczniczego w stanie stacjonarnym jest osiągane podczas infuzji trwającej dłużej niż około 2 do 3 godzin. Maksymalne stężenie pamidronianu w osoczu – 10 nmol/ml występuje po podaniu infuzji 60 mg pamidronianu w ciągu 1 godziny. U zwierząt i ludzi, po podaniu każdej dawki pamidronianu disodu pozostaje w organizmie podobny odsetek dawki.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja pamidronianu w kościach nie jest więc ograniczona zdolnością wiązania i zależy wyłącznie od całkowitej dawki podanej podczas całego okresu leczenia. Ilość pamidronianu znajdującego się we krwi i związanego z białkami osocza jest względnie mała (ok. 54%), lecz zwiększa się, gdy stężenie wapnia w osoczu patologicznie wzrasta. Wydalanie: Pamidronian nie ulega procesom biotransformacji i jest prawie w całości wydalany przez nerki. Po infuzji, około 20% do 55% dawki pamidronianu pojawia się ciągu 72 godzin w moczu w postaci niezmienionej. Podczas badań eksperymentalnych wykazano, że niewydalona część dawki pozostaje w organizmie. Odsetek dawki pamidronianu pozostający w organizmie nie zależy ani od dawki (w zakresie 15 mg do 180 mg) ani od szybkości infuzji (w zakresie 1,25 mg/h do 60 mg/h). Wydalanie pamidronianu w moczu przebiega dwustopniowo; okresy połowicznej eliminacji wynoszą odpowiednio około 1,6 i 27 godzin.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min a klirens nerkowy około 54 ml/min, przy czym istnieje korelacja klirensu nerkowego pamidronianu z klirensem kreatyniny. Dane dotyczące pacjentów: Klirens wątrobowy i pozanerkowy pamidronianu nie ma istotnego znaczenia. Pamidronian wykazuje niewielką zdolność do interakcji z innymi lekami, zarówno na poziomie metabolicznym, jak i na poziomie wiązania z białkami (patrz wyżej). Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetyka pamidronianu była badana u mężczyzn z nowotworami związanymi z ryzykiem wystąpienia przerzutów do kości z prawidłową (n=6) lub zaburzoną w stopniu łagodnym do umiarkowanego czynnością wątroby (n=9). Każdy z pacjentów otrzymywał jednorazowo 90 mg pamidronianu w postaci 4-godzinnej infuzji. Chociaż stwierdzono statystycznie istotną różnicę w farmakokinetyce między pacjentami o prawidłowej i zaburzonej czynności wątroby, różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC o 39,7% i Cmax o 28,6%. Średni współczynnik oparty na parametrze transformowanym logarytmicznie u pacjentów z zaburzoną i prawidłową czynnością wątroby wynosił 1,38 (90% CI 1,12–1,70, p=0,02) dla AUC i 1,23 (90% CI 0,89–1,70, p=0,27) dla Cmax. Mimo to pamidronian był w dalszym ciągu szybko eliminowany z osocza. Nie wykrywano obecności pamidronianu we krwi w ciągu 12 do 36 godzin od podania produktu leczniczego. Pamifos podaje się raz w miesiącu, dlatego nie należy oczekiwać kumulacji w organizmie. Nie zaleca się zmian w dawkowaniu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową nie wykazały różnic w wartościach AUC pamidronianu między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), wartość AUC pamidronianu była około 3 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 90 ml/min). Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie można określić zalecanej dawki, która powinna być stosowana u tych pacjentów (punkt 4.2 oraz 4.4).

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym: Toksyczność pamidronianu po podaniu dożylnym charakteryzuje się bezpośrednim (cytotoksycznym) działaniem na narządy dobrze ukrwione, zwłaszcza nerki. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Badania przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że pamidronian działał toksycznie na samicę oraz zarodek/płód, gdy lek podawano w dawkach od 0,6 do 8,3 razy większych od największej dawki dla ludzi zalecanej w jednorazowej infuzji. Skutki te obejmowały przedłużenie okresu porodu prowadzące do dystocji i skrócenia kości długich płodu. Badania na zwierzętach wykazały, że pamidronian wnika w kości płodu w stopniu wyższym niż w kości matki. W badaniach na karmiących samicach szczura wykazano, że pamidronian przenika do mleka. Genotoksyczność i rakotwórczość: Produkt leczniczy nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wykaz substancji pomocniczych: Fiolki z proszkiem: powidon 17, kwas fosforowy rozcieńczony (10%) Ampułki z rozpuszczalnikiem: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Disodu pamidronian reaguje z kationami dwuwartościowymi i nie wolno go dodawać do płynów infuzyjnych zawierających jony wapnia, takich jak roztwór Ringera. W celu uniknięcia możliwych niezgodności farmaceutycznych, przygotowany roztwór produktu leczniczego Pamifos należy rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. (roztwór po odtworzeniu – w temperaturze od 2°C do 8°C przez 24 godziny) Przygotowany roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym przez 24 godziny, również w temperaturze pokojowej.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się podać roztwór natychmiast po przygotowaniu i rozcieńczeniu. Całkowity okres przygotowania roztworu, jego rozcieńczania, przechowywania w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C i podawania, nie może przekraczać 24 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z proszkiem z bezbarwnego szkła 20H (szkło typu I wg. Ph.Eur.) zamknięte bromobutylowym kauczukowym korkiem w kolorze szarym i kapslem aluminium/plastik typu „flip-off” w kolorze czerwonym (Pamifos-30), ciemnozielonym (Pamifos-60) lub białym (Pamifos-90) oraz ampułki szklane z rozpuszczalnikiem, w tekturowym pudełku. Dostępne opakowanie: Pamifos-30: 2 fiolki z proszkiem (30 mg) + 2 ampułki szklane zawierające po 10 ml wody do wstrzykiwań. Pamifos-60: 1 fiolka z proszkiem (60 mg) + 1 ampułka szklana zawierająca 10 ml wody do wstrzykiwań. Pamifos-90: 1 fiolka z proszkiem (90 mg) + 1 ampułka szklana zawierająca 10 ml wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Pamifos-30, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek w fiolkach należy najpierw rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań. Jałowa woda do wstrzykiwań znajduje się w ampułkach dołączonych do opakowania produktu leczniczego. Wartość pH sporządzonego roztworu wynosi 6,0 do 7,4. Przed podaniem produktu we wlewie dożylnym, sporządzony roztwór należy dalej rozcieńczyć płynem infuzyjnym niezawierającym jonów wapnia, tj. 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Należy zwrócić uwagę, aby proszek został dokładnie rozpuszczony, zanim sporządzony roztwór będzie kolejno rozcieńczany. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PAMIFOS-30, 30 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji PAMIFOS-60, 60 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji PAMIFOS-90, 90 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka produktu Pamifos-30 zawiera 30 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna fiolka produktu Pamifos-60 zawiera 60 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna fiolka produktu Pamifos-90 zawiera 90 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie stanów związanych ze zwiększoną aktywnością osteoklastów: przerzutów nowotworowych do kości (z przewagą procesów litycznych) i szpiczaka mnogiego; hiperkalcemii w przebiegu chorób nowotworowych; choroby Pageta kości.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produktu leczniczego Pamifos nie należy podawać w postaci jednorazowego, szybkiego wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4). Proszek disodu pamidronian w fiolce należy rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań a następnie tak przygotowany roztwór rozcieńczyć płynem infuzyjnym niezawierającym jonów wapnia (np. 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu). Szybkość infuzji nie powinna być większa niż 60 mg/h (1 mg/min), a stężenie pamidronianu w płynie infuzyjnym nie może być większe niż 90 mg/250 ml. Dawkę 90 mg należy podawać w 250 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 2 godziny. Jednakże, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i u pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu chorób nowotworowych nie zaleca się stosowania dawki większej niż 90 mg w 500 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 4 godziny. W celu zminimalizowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia, kaniulę należy starannie wprowadzać do żyły o odpowiednio dużej średnicy.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Pacjent leczony produktem Pamifos powinien otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę ostrzeżeń dla pacjenta. Dorośli oraz osoby w podeszłym wieku Hiperkalcemia w przebiegu chorób nowotworowych. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić za pomocą roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/w) przed i podczas podawania produktu leczniczego Pamifos. Całkowita dawka, którą należy podać w czasie jednej kuracji, zależy od początkowego stężenia wapnia w surowicy krwi pacjenta. Podane poniżej zasady dawkowania pochodzą z danych klinicznych i odnoszą się do wartości nieskorygowanego stężenia wapnia w surowicy. Jednak u prawidłowo nawodnionych pacjentów, dawki w podanych niżej przedziałach odnoszą się również do stężenia wapnia związanego z białkami lub albuminami. Stężenie wapnia w surowicy przed leczeniem Zalecana dawka całkowita pamidronianu (mmol/l) (mg/100 ml) (mg) < 3,0 < 12,0 15-30 3,0-3,5 12,0-14,0 30-60 3,5-4,0 14,0-16,0 60-90 > 4,0 > 16 90 Całkowitą dawkę produktu leczniczego Pamifos można podać zarówno w jednej infuzji, jak i w kilku wlewach w ciągu 2 do 4 kolejnych dni.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Maksymalna dawka produktu na pełną kurację wynosi 90 mg. Dotyczy to zarówno pierwszego kursu leczenia jak i następnych kursów podawania produktu. Istotne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi występuje zazwyczaj w ciągu 24 do 48 godzin po podaniu pamidronianu. Natomiast normalizacja stężenia wapnia występuje zazwyczaj w ciągu 3 do 7 dni od podania produktu. Jeżeli nie osiągnie się normalizacji stężenia wapnia w krwi w tym czasie, można podać kolejne dawki. Okres trwania odpowiedzi na leczenie może różnić się u poszczególnych pacjentów, a leczenie można powtarzać w każdym przypadku nawrotu hiperkalcemii. Z doświadczeń klinicznych wynika, że pamidronian może stać się mniej skuteczny w miarę zwiększania się liczby stosowanych kursów leczniczych. Przerzuty nowotworowe do kości (z przewagą procesów litycznych) i szpiczak mnogi Zalecana dawka disodu pamidronian w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości z przewagą procesów litycznych oraz szpiczaka mnogiego wynosi 90 mg w pojedynczej infuzji podawanej co 4 tygodnie.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami do kości, poddawanych chemioterapii w odstępach 3-tygodniowych, Pamifos-90 można również stosować co 3 tygodnie. Choroba Pageta kości Zalecany cykl leczenia obejmuje podanie całkowitej dawki 180 – 210 mg podawanej w dawkach podzielonych wynoszących 30 mg co tydzień przez 6 kolejnych tygodni albo 60 mg co drugi tydzień przez 6 tygodni. Zgromadzone doświadczenia wskazują, że wszelkie łagodne i przejściowe działania niepożądane (patrz punkt 4.8) występują na ogół po podaniu pierwszej dawki. Z tego powodu, w przypadku podawania dawek podzielonych wynoszących 60 mg, zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki początkowej wynoszącej 30 mg, a następnie podawanie 60 mg co drugi tydzień (tzn. dawka całkowita 210 mg). Każdą dawkę wynoszącą 30 mg lub 60 mg należy rozcieńczyć w odpowiednio 125 ml lub 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/v), a szybkość infuzji nie powinna przekraczać 60 mg/godz. (1 mg/min).

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dawkowanie

Ten schemat lub schemat obejmujący podawanie większych dawek, w zależności od stopnia ciężkości choroby, do maksymalnej dawki całkowitej wynoszącej 360 mg (w dawkach podzielonych 60 mg) można powtarzać co 6 miesięcy aż do uzyskania remisji choroby lub wystąpienia nawrotu.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne: Produktu leczniczego Pamifos nie wolno podawać w postaci pojedynczego, szybkiego wstrzyknięcia. Zawsze należy produkt leczniczy rozcieńczyć i podawać w powolnej infuzji (patrz punkt 4.2). Przed podaniem produktu leczniczego Pamifos, pacjentów należy odpowiednio nawodnić. Jest to szczególnie ważne u pacjentów otrzymujących leki moczopędne. Po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego Pamifos należy monitorować wskaźniki metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenie wapnia i fosforanów w surowicy krwi. Pacjenci po przebytej operacji tarczycy mogą być szczególnie podatni na rozwój hipokalcemii spowodowanej względną niedoczynnością przytarczyc. U pacjentów z zaburzoną czynnością serca, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, dodatkowa podaż soli może spowodować niewydolność serca (niewydolność lewokomorową lub zastoinową niewydolność serca).

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Przyczyną pogorszenia stanu tych pacjentów może być również gorączka (objawy grypopodobne). U niektórych pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową podanie produktu leczniczego wywoływało drgawki spowodowane zmianami elektrolitowymi związanymi z tą chorobą i jej skutecznym leczeniem. Pacjenci z niedokrwistością, leukopenią lub małopłytkowością powinni być poddawani regularnej ocenie hematologicznej. Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się ostrożność podczas podawania pamidronianu z produktami leczniczymi zapobiegającymi angiogenezie, gdyż zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ONJ u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi. Nie obserwowano interakcji pomiędzy pamidronianem a lekami powszechnie stosowanymi w terapii nowotworów. Pamifos i kalcytonina stosowane jednocześnie u pacjentów z ciężką hiperkalcemią działały synergicznie, co prowadziło do szybszego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania pamidronianu z innymi lekami potencjalnie nefrotoksycznymi. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko zaburzenia czynności nerek może się zwiększyć, jeśli pamidronian podaje się jednocześnie z talidomidem. Pamidronian wiąże się z tkanką kostną, więc teoretycznie może zakłócać badanie scyntygraficzne kości.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność: Brak dostępnych danych. Kobiety potencjalnie zdolne do posiadania potomstwa muszą podczas leczenia stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża: Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania pamidronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne. Pamidronian może stwarzać ryzyko dla płodu lub noworodka poprzez swoje działanie farmakologiczne na homeostazę wapniową. Pamidronian podawany podczas całego okresu ciąży u zwierząt może zaburzać mineralizację kości, zwłaszcza kości długich, powodując dystorsję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne ryzyko dla ludzi. Z tego względu, pamidronianu nie należy stosować u kobiet podczas ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrażającej życiu hiperkalcemii. Karmienie piersią: Nie ma odpowiednich danych dotyczących przenikania pamiedronianiu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Bardzo ograniczone doświadczenie wskazuje, że stężenie pamidronianu w mleku ludzkim jest niższe od granicy wykrywania. Ponadto dostępność po podaniu doustnym jest słaba, dlatego mało prawdopodobne jest wchłanianie całej dawki pamidronianu przez niemowlę karmione piersią. Jednak ze względu na niezwykle ograniczone doświadczenie i potencjalnie znaczący wpływ pamidronianu na mineralizację kości nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że po infuzjach produktu leczniczego Pamifos mogą występować objawy senności i (lub) zawroty głowy. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać niebezpiecznych urządzeń mechanicznych lub wykonywać innych czynności, które mogą okazać się niebezpieczne z powodu obniżonej koncentracji.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane mają zazwyczaj charakter łagodny i przemijający. Bardzo często występujące działania niepożądane to bezobjawowa hipokalcemia i gorączka (zwiększenie temperatury ciała o 1°C do 2°C), które zazwyczaj występują w ciągu pierwszych 48 godzin od infuzji. Gorączka najczęściej przemija samoistnie i nie powoduje konieczności leczenia. Skala częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu pamidronianu do obrotu zgłaszano niżej opisane działania niepożądane. Ze względu na fakt, że zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczą populacji o nieznanej wielkości i podlegają czynnikom zakłócającym, nie można w sposób wiarygodny oszacować ich częstości (którą z tego powodu zaklasyfikowano jako nieznaną) ani ustalić związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, którzy otrzymali dawki pamidronianu większe niż zalecane, powinni być uważnie obserwowani. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów hipokalcemii z parestezjami, tężyczką i nagłym zmniejszeniem ciśnienia krwi, można podać glukonian wapnia w infuzji.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory resorpcji kości, kod ATC: M05B A 03. Pamidronian disodu jest silnym inhibitorem osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej. In vitro wiąże się silnie z kryształami hydroksyapatytu i hamuje zarówno ich formowanie jak i rozpuszczanie. Hamowanie osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej in vivo może przynajmniej częściowo zależeć od wiązania pamidronianu z mineralnymi składnikami tkanki kostnej. Pamidronian hamuje dostęp prekursorów osteoklastów do kości i zapobiega ich przekształceniu się w dojrzałe osteoklasty. Jednak główny mechanizm działania in vitro i in vivo zależy od miejscowego i bezpośredniego hamowania resorpcji przez bisfosfonian związany z tkanką kostną. Badania doświadczalne wykazały, że pamidronian hamuje osteolizę indukowaną przez nowotwory, gdy podaje się go przed lub podczas wszczepiania komórek nowotworowych.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamujący wpływ pamidronianu na hiperkalcemię w przebiegu chorób nowotworowych jest uwidoczniony w zmianach biochemicznych, polegających na zmniejszeniu stężenia wapnia i fosforanów w surowicy krwi oraz wtórnie na zmniejszeniu wydalania wapnia, fosforanów i hydroksyproliny w moczu. Hiperkalcemia może prowadzić do zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego oraz zmniejszenia współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. GFR). Pamidronian w wyniku zmniejszenia stężenia wapnia w krwi poprawia przesączanie kłębuszkowe i zmniejsza zbyt duże stężenie kreatyniny w surowicy u większości pacjentów. Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z nowotworem piersi i przerzutami nowotworowymi do kości z przewagą procesów litycznych oraz u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wykazały, że pamidronian zapobiega powikłaniom dotyczącym układu kostnego (hiperkalcemia, złamania, radioterapia, zabiegi chirurgiczne dotyczące kości, ucisk na rdzeń kręgowy), zmniejsza nasilenie bólu kości.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystne wyniki leczenia pamidronianem uzyskiwano również u pacjentów z chorobą Pageta, która charakteryzuje się występowaniem miejscowych ognisk zwiększonej resorpcji kości i tworzeniem jakościowych zmian w przebudowie tkanki kostnej. Remisja tej choroby, potwierdzona badaniem scyntygraficznym kości, objawiała się zmniejszeniem stężenia hydroksyproliny w moczu i fosfatazy alkalicznej w surowicy oraz poprawą stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane ogólne: Pamidronian wykazuje silne powinowactwo do tkanek uwapnionych, dlatego w czasie badań eksperymentalnych nie był całkowicie eliminowany z organizmu. W związku z tym uważa się, że uwapnione tkanki są miejscem „uwiecznienia eliminacji”. Wchłanianie: Disodu pamidronian podaje się w infuzji, więc wchłanianie jest całkowite w momencie zakończenia infuzji. Dystrybucja: Stężenie pamidronianu w osoczu szybko zwiększa się po rozpoczęciu infuzji i gwałtownie zmniejsza po jej zakończeniu. Okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu wynosi ok. 0,8 godziny. Dlatego stężenie produktu leczniczego w stanie stacjonarnym jest osiągane podczas infuzji trwającej dłużej niż około 2 do 3 godzin. Maksymalne stężenie pamidronianu w osoczu – 10 nmol/ml występuje po podaniu infuzji 60 mg pamidronianu w ciągu 1 godziny. U zwierząt i ludzi, po podaniu każdej dawki pamidronianu disodu pozostaje w organizmie podobny odsetek dawki.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja pamidronianu w kościach nie jest więc ograniczona zdolnością wiązania i zależy wyłącznie od całkowitej dawki podanej podczas całego okresu leczenia. Ilość pamidronianu znajdującego się we krwi i związanego z białkami osocza jest względnie mała (ok. 54%), lecz zwiększa się, gdy stężenie wapnia w osoczu patologicznie wzrasta. Wydalanie: Pamidronian nie ulega procesom biotransformacji i jest prawie w całości wydalany przez nerki. Po infuzji, około 20% do 55% dawki pamidronianu pojawia się ciągu 72 godzin w moczu w postaci niezmienionej. Podczas badań eksperymentalnych wykazano, że niewydalona część dawki pozostaje w organizmie. Odsetek dawki pamidronianu pozostający w organizmie nie zależy ani od dawki (w zakresie 15 mg do 180 mg) ani od szybkości infuzji (w zakresie 1,25 mg/h do 60 mg/h). Wydalanie pamidronianu w moczu przebiega dwustopniowo; okresy połowicznej eliminacji wynoszą odpowiednio około 1,6 i 27 godzin.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min a klirens nerkowy około 54 ml/min, przy czym istnieje korelacja klirensu nerkowego pamidronianu z klirensem kreatyniny. Dane dotyczące pacjentów: Klirens wątrobowy i pozanerkowy pamidronianu nie ma istotnego znaczenia. Pamidronian wykazuje niewielką zdolność do interakcji z innymi lekami, zarówno na poziomie metabolicznym, jak i na poziomie wiązania z białkami (patrz wyżej). Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetyka pamidronianu była badana u mężczyzn z nowotworami związanymi z ryzykiem wystąpienia przerzutów do kości z prawidłową (n=6) lub zaburzoną w stopniu łagodnym do umiarkowanego czynnością wątroby (n=9). Każdy z pacjentów otrzymywał jednorazowo 90 mg pamidronianu w postaci 4-godzinnej infuzji. Chociaż stwierdzono statystycznie istotną różnicę w farmakokinetyce między pacjentami o prawidłowej i zaburzonej czynności wątroby, różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC o 39,7% i Cmax o 28,6%. Średni współczynnik oparty na parametrze transformowanym logarytmicznie u pacjentów z zaburzoną i prawidłową czynnością wątroby wynosił 1,38 (90% CI 1,12–1,70, p=0,02) dla AUC i 1,23 (90% CI 0,89–1,70, p=0,27) dla Cmax. Mimo to pamidronian był w dalszym ciągu szybko eliminowany z osocza. Nie wykrywano obecności pamidronianu we krwi w ciągu 12 do 36 godzin od podania produktu leczniczego. Pamifos podaje się raz w miesiącu, dlatego nie należy oczekiwać kumulacji w organizmie. Nie zaleca się zmian w dawkowaniu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową nie wykazały różnic w wartościach AUC pamidronianu między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), wartość AUC pamidronianu była około 3 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 90 ml/min). Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie można określić zalecanej dawki, która powinna być stosowana u tych pacjentów (punkt 4.2 oraz 4.4).

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym: Toksyczność pamidronianu po podaniu dożylnym charakteryzuje się bezpośrednim (cytotoksycznym) działaniem na narządy dobrze ukrwione, zwłaszcza nerki. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Badania przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że pamidronian działał toksycznie na samicę oraz zarodek/płód, gdy lek podawano w dawkach od 0,6 do 8,3 razy większych od największej dawki dla ludzi zalecanej w jednorazowej infuzji. Skutki te obejmowały przedłużenie okresu porodu prowadzące do dystocji i skrócenia kości długich płodu. Badania na zwierzętach wykazały, że pamidronian wnika w kości płodu w stopniu wyższym niż w kości matki. W badaniach na karmiących samicach szczura wykazano, że pamidronian przenika do mleka. Genotoksyczność i rakotwórczość: Produkt leczniczy nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wykaz substancji pomocniczych: Fiolki z proszkiem: powidon 17, kwas fosforowy rozcieńczony (10%) Ampułki z rozpuszczalnikiem: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Disodu pamidronian reaguje z kationami dwuwartościowymi i nie wolno go dodawać do płynów infuzyjnych zawierających jony wapnia, takich jak roztwór Ringera. W celu uniknięcia możliwych niezgodności farmaceutycznych, przygotowany roztwór produktu leczniczego Pamifos należy rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. (roztwór po odtworzeniu – w temperaturze od 2°C do 8°C przez 24 godziny) Przygotowany roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym przez 24 godziny, również w temperaturze pokojowej.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się podać roztwór natychmiast po przygotowaniu i rozcieńczeniu. Całkowity okres przygotowania roztworu, jego rozcieńczania, przechowywania w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C i podawania, nie może przekraczać 24 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z proszkiem z bezbarwnego szkła 20H (szkło typu I wg. Ph.Eur.) zamknięte bromobutylowym kauczukowym korkiem w kolorze szarym i kapslem aluminium/plastik typu „flip-off” w kolorze czerwonym (Pamifos-30), ciemnozielonym (Pamifos-60) lub białym (Pamifos-90) oraz ampułki szklane z rozpuszczalnikiem, w tekturowym pudełku. Dostępne opakowanie: Pamifos-30: 2 fiolki z proszkiem (30 mg) + 2 ampułki szklane zawierające po 10 ml wody do wstrzykiwań. Pamifos-60: 1 fiolka z proszkiem (60 mg) + 1 ampułka szklana zawierająca 10 ml wody do wstrzykiwań. Pamifos-90: 1 fiolka z proszkiem (90 mg) + 1 ampułka szklana zawierająca 10 ml wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Pamifos-60, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek w fiolkach należy najpierw rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań. Jałowa woda do wstrzykiwań znajduje się w ampułkach dołączonych do opakowania produktu leczniczego. Wartość pH sporządzonego roztworu wynosi 6,0 do 7,4. Przed podaniem produktu we wlewie dożylnym, sporządzony roztwór należy dalej rozcieńczyć płynem infuzyjnym niezawierającym jonów wapnia, tj. 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Należy zwrócić uwagę, aby proszek został dokładnie rozpuszczony, zanim sporządzony roztwór będzie kolejno rozcieńczany. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PAMIFOS-30, 30 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji PAMIFOS-60, 60 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji PAMIFOS-90, 90 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka produktu Pamifos-30 zawiera 30 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna fiolka produktu Pamifos-60 zawiera 60 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna fiolka produktu Pamifos-90 zawiera 90 mg disodu pamidronianu (Dinatrii pamidronas) w postaci disodu pamidronianu pięciowodnego. Jedna ampułka z rozpuszczalnikiem zawiera 10 ml wody do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie stanów związanych ze zwiększoną aktywnością osteoklastów: przerzutów nowotworowych do kości (z przewagą procesów litycznych) i szpiczaka mnogiego; hiperkalcemii w przebiegu chorób nowotworowych; choroby Pageta kości.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produktu leczniczego Pamifos nie należy podawać w postaci jednorazowego, szybkiego wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4). Proszek disodu pamidronian w fiolce należy rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań a następnie tak przygotowany roztwór rozcieńczyć płynem infuzyjnym niezawierającym jonów wapnia (np. 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem chlorku sodu). Szybkość infuzji nie powinna być większa niż 60 mg/h (1 mg/min), a stężenie pamidronianu w płynie infuzyjnym nie może być większe niż 90 mg/250 ml. Dawkę 90 mg należy podawać w 250 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 2 godziny. Jednakże, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i u pacjentów z hiperkalcemią w przebiegu chorób nowotworowych nie zaleca się stosowania dawki większej niż 90 mg w 500 ml płynu infuzyjnego, w infuzji trwającej 4 godziny. W celu zminimalizowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia, kaniulę należy starannie wprowadzać do żyły o odpowiednio dużej średnicy.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Dawkowanie

Pacjent leczony produktem Pamifos powinien otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę ostrzeżeń dla pacjenta. Dorośli oraz osoby w podeszłym wieku Hiperkalcemia w przebiegu chorób nowotworowych. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić za pomocą roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/w) przed i podczas podawania produktu leczniczego Pamifos. Całkowita dawka, którą należy podać w czasie jednej kuracji, zależy od początkowego stężenia wapnia w surowicy krwi pacjenta. Podane poniżej zasady dawkowania pochodzą z danych klinicznych i odnoszą się do wartości nieskorygowanego stężenia wapnia w surowicy. Jednak u prawidłowo nawodnionych pacjentów, dawki w podanych niżej przedziałach odnoszą się również do stężenia wapnia związanego z białkami lub albuminami. Stężenie wapnia w surowicy przed leczeniem Zalecana dawka całkowita pamidronianu (mmol/l) (mg/100 ml) (mg) < 3,0 < 12,0 15-30 3,0-3,5 12,0-14,0 30-60 3,5-4,0 14,0-16,0 60-90 > 4,0 > 16 90 Całkowitą dawkę produktu leczniczego Pamifos można podać zarówno w jednej infuzji, jak i w kilku wlewach w ciągu 2 do 4 kolejnych dni.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Dawkowanie

Maksymalna dawka produktu na pełną kurację wynosi 90 mg. Dotyczy to zarówno pierwszego kursu leczenia jak i następnych kursów podawania produktu. Istotne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi występuje zazwyczaj w ciągu 24 do 48 godzin po podaniu pamidronianu. Natomiast normalizacja stężenia wapnia występuje zazwyczaj w ciągu 3 do 7 dni od podania produktu. Jeżeli nie osiągnie się normalizacji stężenia wapnia w krwi w tym czasie, można podać kolejne dawki. Okres trwania odpowiedzi na leczenie może różnić się u poszczególnych pacjentów, a leczenie można powtarzać w każdym przypadku nawrotu hiperkalcemii. Z doświadczeń klinicznych wynika, że pamidronian może stać się mniej skuteczny w miarę zwiększania się liczby stosowanych kursów leczniczych. Przerzuty nowotworowe do kości (z przewagą procesów litycznych) i szpiczak mnogi Zalecana dawka disodu pamidronian w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości z przewagą procesów litycznych oraz szpiczaka mnogiego wynosi 90 mg w pojedynczej infuzji podawanej co 4 tygodnie.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami do kości, poddawanych chemioterapii w odstępach 3-tygodniowych, Pamifos-90 można również stosować co 3 tygodnie. Choroba Pageta kości Zalecany cykl leczenia obejmuje podanie całkowitej dawki 180 – 210 mg podawanej w dawkach podzielonych wynoszących 30 mg co tydzień przez 6 kolejnych tygodni albo 60 mg co drugi tydzień przez 6 tygodni. Zgromadzone doświadczenia wskazują, że wszelkie łagodne i przejściowe działania niepożądane (patrz punkt 4.8) występują na ogół po podaniu pierwszej dawki. Z tego powodu, w przypadku podawania dawek podzielonych wynoszących 60 mg, zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki początkowej wynoszącej 30 mg, a następnie podawanie 60 mg co drugi tydzień (tzn. dawka całkowita 210 mg). Każdą dawkę wynoszącą 30 mg lub 60 mg należy rozcieńczyć w odpowiednio 125 ml lub 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9% w/v), a szybkość infuzji nie powinna przekraczać 60 mg/godz. (1 mg/min).

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Dawkowanie

Ten schemat lub schemat obejmujący podawanie większych dawek, w zależności od stopnia ciężkości choroby, do maksymalnej dawki całkowitej wynoszącej 360 mg (w dawkach podzielonych 60 mg) można powtarzać co 6 miesięcy aż do uzyskania remisji choroby lub wystąpienia nawrotu.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne: Produktu leczniczego Pamifos nie wolno podawać w postaci pojedynczego, szybkiego wstrzyknięcia. Zawsze należy produkt leczniczy rozcieńczyć i podawać w powolnej infuzji (patrz punkt 4.2). Przed podaniem produktu leczniczego Pamifos, pacjentów należy odpowiednio nawodnić. Jest to szczególnie ważne u pacjentów otrzymujących leki moczopędne. Po rozpoczęciu podawania produktu leczniczego Pamifos należy monitorować wskaźniki metaboliczne związane z hiperkalcemią, takie jak stężenie wapnia i fosforanów w surowicy krwi. Pacjenci po przebytej operacji tarczycy mogą być szczególnie podatni na rozwój hipokalcemii spowodowanej względną niedoczynnością przytarczyc. U pacjentów z zaburzoną czynnością serca, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, dodatkowa podaż soli może spowodować niewydolność serca (niewydolność lewokomorową lub zastoinową niewydolność serca).

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Przyczyną pogorszenia stanu tych pacjentów może być również gorączka (objawy grypopodobne). U niektórych pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową podanie produktu leczniczego wywoływało drgawki spowodowane zmianami elektrolitowymi związanymi z tą chorobą i jej skutecznym leczeniem. Pacjenci z niedokrwistością, leukopenią lub małopłytkowością powinni być poddawani regularnej ocenie hematologicznej. Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się ostrożność podczas podawania pamidronianu z produktami leczniczymi zapobiegającymi angiogenezie, gdyż zaobserwowano zwiększenie częstości występowania ONJ u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi. Nie obserwowano interakcji pomiędzy pamidronianem a lekami powszechnie stosowanymi w terapii nowotworów. Pamifos i kalcytonina stosowane jednocześnie u pacjentów z ciężką hiperkalcemią działały synergicznie, co prowadziło do szybszego zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania pamidronianu z innymi lekami potencjalnie nefrotoksycznymi. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko zaburzenia czynności nerek może się zwiększyć, jeśli pamidronian podaje się jednocześnie z talidomidem. Pamidronian wiąże się z tkanką kostną, więc teoretycznie może zakłócać badanie scyntygraficzne kości.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność: Brak dostępnych danych. Kobiety potencjalnie zdolne do posiadania potomstwa muszą podczas leczenia stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji. Ciąża: Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania pamidronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały jednoznacznych dowodów na działanie teratogenne. Pamidronian może stwarzać ryzyko dla płodu lub noworodka poprzez swoje działanie farmakologiczne na homeostazę wapniową. Pamidronian podawany podczas całego okresu ciąży u zwierząt może zaburzać mineralizację kości, zwłaszcza kości długich, powodując dystorsję (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne ryzyko dla ludzi. Z tego względu, pamidronianu nie należy stosować u kobiet podczas ciąży, z wyjątkiem przypadków zagrażającej życiu hiperkalcemii. Karmienie piersią: Nie ma odpowiednich danych dotyczących przenikania pamidronianu do mleka ludzkiego.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Bardzo ograniczone doświadczenie wskazuje, że stężenie pamidronianu w mleku ludzkim jest niższe od granicy wykrywania. Ponadto dostępność po podaniu doustnym jest słaba, dlatego mało prawdopodobne jest wchłanianie całej dawki pamidronianu przez niemowlę karmione piersią. Jednak ze względu na niezwykle ograniczone doświadczenie i potencjalnie znaczący wpływ pamidronianu na mineralizację kości nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy uprzedzić, że po infuzjach produktu leczniczego Pamifos mogą występować objawy senności i (lub) zawroty głowy. W takich przypadkach pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać niebezpiecznych urządzeń mechanicznych lub wykonywać innych czynności, które mogą okazać się niebezpieczne z powodu obniżonej koncentracji.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane mają zazwyczaj charakter łagodny i przemijający. Bardzo często występujące działania niepożądane to bezobjawowa hipokalcemia i gorączka (zwiększenie temperatury ciała o 1°C do 2°C), które zazwyczaj występują w ciągu pierwszych 48 godzin od infuzji. Gorączka najczęściej przemija samoistnie i nie powoduje konieczności leczenia. Skala częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu pamidronianu do obrotu zgłaszano niżej opisane działania niepożądane. Ze względu na fakt, że zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczą populacji o nieznanej wielkości i podlegają czynnikom zakłócającym, nie można w sposób wiarygodny oszacować ich częstości (którą z tego powodu zaklasyfikowano jako nieznaną) ani ustalić związku przyczynowego z ekspozycją na lek.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pacjenci, którzy otrzymali dawki pamidronianu większe niż zalecane, powinni być uważnie obserwowani. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów hipokalcemii z parestezjami, tężyczką i nagłym zmniejszeniem ciśnienia krwi, można podać glukonian wapnia w infuzji.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory resorpcji kości, kod ATC: M05B A 03. Pamidronian disodu jest silnym inhibitorem osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej. In vitro wiąże się silnie z kryształami hydroksyapatytu i hamuje zarówno ich formowanie jak i rozpuszczanie. Hamowanie osteoklastycznej resorpcji tkanki kostnej in vivo może przynajmniej częściowo zależeć od wiązania pamidronianu z mineralnymi składnikami tkanki kostnej. Pamidronian hamuje dostęp prekursorów osteoklastów do kości i zapobiega ich przekształceniu się w dojrzałe osteoklasty. Jednak główny mechanizm działania in vitro i in vivo zależy od miejscowego i bezpośredniego hamowania resorpcji przez bisfosfonian związany z tkanką kostną. Badania doświadczalne wykazały, że pamidronian hamuje osteolizę indukowaną przez nowotwory, gdy podaje się go przed lub podczas wszczepiania komórek nowotworowych.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hamujący wpływ pamidronianu na hiperkalcemię w przebiegu chorób nowotworowych jest uwidoczniony w zmianach biochemicznych, polegających na zmniejszeniu stężenia wapnia i fosforanów w surowicy krwi oraz wtórnie na zmniejszeniu wydalania wapnia, fosforanów i hydroksyproliny w moczu. Hiperkalcemia może prowadzić do zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego oraz zmniejszenia współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. GFR). Pamidronian w wyniku zmniejszenia stężenia wapnia w krwi poprawia przesączanie kłębuszkowe i zmniejsza zbyt duże stężenie kreatyniny w surowicy u większości pacjentów. Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z nowotworem piersi i przerzutami nowotworowymi do kości z przewagą procesów litycznych oraz u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wykazały, że pamidronian zapobiega powikłaniom dotyczącym układu kostnego (hiperkalcemia, złamania, radioterapia, zabiegi chirurgiczne dotyczące kości, ucisk na rdzeń kręgowy), zmniejsza nasilenie bólu kości.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystne wyniki leczenia pamidronianem uzyskiwano również u pacjentów z chorobą Pageta, która charakteryzuje się występowaniem miejscowych ognisk zwiększonej resorpcji kości i tworzeniem jakościowych zmian w przebudowie tkanki kostnej. Remisja tej choroby, potwierdzona badaniem scyntygraficznym kości, objawiała się zmniejszeniem stężenia hydroksyproliny w moczu i fosfatazy alkalicznej w surowicy oraz poprawą stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane ogólne: Pamidronian wykazuje silne powinowactwo do tkanek uwapnionych, dlatego w czasie badań eksperymentalnych nie był całkowicie eliminowany z organizmu. W związku z tym uważa się, że uwapnione tkanki są miejscem „uwiecznienia eliminacji”. Wchłanianie: Disodu pamidronian podaje się w infuzji, więc wchłanianie jest całkowite w momencie zakończenia infuzji. Dystrybucja: Stężenie pamidronianu w osoczu szybko zwiększa się po rozpoczęciu infuzji i gwałtownie zmniejsza po jej zakończeniu. Okres półtrwania produktu leczniczego w osoczu wynosi ok. 0,8 godziny. Dlatego stężenie produktu leczniczego w stanie stacjonarnym jest osiągane podczas infuzji trwającej dłużej niż około 2 do 3 godzin. Maksymalne stężenie pamidronianu w osoczu – 10 nmol/ml występuje po podaniu infuzji 60 mg pamidronianu w ciągu 1 godziny. U zwierząt i ludzi, po podaniu każdej dawki pamidronianu disodu pozostaje w organizmie podobny odsetek dawki.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja pamidronianu w kościach nie jest więc ograniczona zdolnością wiązania i zależy wyłącznie od całkowitej dawki podanej podczas całego okresu leczenia. Ilość pamidronianu znajdującego się we krwi i związanego z białkami osocza jest względnie mała (ok. 54%), lecz zwiększa się, gdy stężenie wapnia w osoczu patologicznie wzrasta. Wydalanie: Pamidronian nie ulega procesom biotransformacji i jest prawie w całości wydalany przez nerki. Po infuzji, około 20% do 55% dawki pamidronianu pojawia się ciągu 72 godzin w moczu w postaci niezmienionej. Podczas badań eksperymentalnych wykazano, że niewydalona część dawki pozostaje w organizmie. Odsetek dawki pamidronianu pozostający w organizmie nie zależy ani od dawki (w zakresie 15 mg do 180 mg) ani od szybkości infuzji (w zakresie 1,25 mg/h do 60 mg/h). Wydalanie pamidronianu w moczu przebiega dwustopniowo; okresy połowicznej eliminacji wynoszą odpowiednio około 1,6 i 27 godzin.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min a klirens nerkowy około 54 ml/min, przy czym istnieje korelacja klirensu nerkowego pamidronianu z klirensem kreatyniny. Dane dotyczące pacjentów: Klirens wątrobowy i pozanerkowy pamidronianu nie ma istotnego znaczenia. Pamidronian wykazuje niewielką zdolność do interakcji z innymi lekami, zarówno na poziomie metabolicznym, jak i na poziomie wiązania z białkami (patrz wyżej). Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności wątroby. Farmakokinetyka pamidronianu była badana u mężczyzn z nowotworami związanymi z ryzykiem wystąpienia przerzutów do kości z prawidłową (n=6) lub zaburzoną w stopniu łagodnym do umiarkowanego czynnością wątroby (n=9). Każdy z pacjentów otrzymywał jednorazowo 90 mg pamidronianu w postaci 4-godzinnej infuzji. Chociaż stwierdzono statystycznie istotną różnicę w farmakokinetyce między pacjentami o prawidłowej i zaburzonej czynności wątroby, różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC o 39,7% i Cmax o 28,6%. Średni współczynnik oparty na parametrze transformowanym logarytmicznie u pacjentów z zaburzoną i prawidłową czynnością wątroby wynosił 1,38 (90% CI 1,12–1,70, p=0,02) dla AUC i 1,23 (90% CI 0,89–1,70, p=0,27) dla Cmax. Mimo to pamidronian był w dalszym ciągu szybko eliminowany z osocza. Nie wykrywano obecności pamidronianu we krwi w ciągu 12 do 36 godzin od podania produktu leczniczego. Pamifos podaje się raz w miesiącu, dlatego nie należy oczekiwać kumulacji w organizmie. Nie zaleca się zmian w dawkowaniu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek: Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z chorobą nowotworową nie wykazały różnic w wartościach AUC pamidronianu między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), wartość AUC pamidronianu była około 3 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 90 ml/min). Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie można określić zalecanej dawki, która powinna być stosowana u tych pacjentów (punkt 4.2 oraz 4.4).

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym: Toksyczność pamidronianu po podaniu dożylnym charakteryzuje się bezpośrednim (cytotoksycznym) działaniem na narządy dobrze ukrwione, zwłaszcza nerki. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Badania przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały, że pamidronian działał toksycznie na samicę oraz zarodek/płód, gdy lek podawano w dawkach od 0,6 do 8,3 razy większych od największej dawki dla ludzi zalecanej w jednorazowej infuzji. Skutki te obejmowały przedłużenie okresu porodu prowadzące do dystocji i skrócenia kości długich płodu. Badania na zwierzętach wykazały, że pamidronian wnika w kości płodu w stopniu wyższym niż w kości matki. W badaniach na karmiących samicach szczura wykazano, że pamidronian przenika do mleka. Genotoksyczność i rakotwórczość: Produkt leczniczy nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wykaz substancji pomocniczych: Fiolki z proszkiem: powidon 17, kwas fosforowy rozcieńczony (10%) Ampułki z rozpuszczalnikiem: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Disodu pamidronian reaguje z kationami dwuwartościowymi i nie wolno go dodawać do płynów infuzyjnych zawierających jony wapnia, takich jak roztwór Ringera. W celu uniknięcia możliwych niezgodności farmaceutycznych, przygotowany roztwór produktu leczniczego Pamifos należy rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. (roztwór po odtworzeniu – w temperaturze od 2°C do 8°C przez 24 godziny) Przygotowany roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym przez 24 godziny, również w temperaturze pokojowej.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Dane farmaceutyczne

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się podać roztwór natychmiast po przygotowaniu i rozcieńczeniu. Całkowity okres przygotowania roztworu, jego rozcieńczania, przechowywania w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C i podawania, nie może przekraczać 24 godzin. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z proszkiem z bezbarwnego szkła 20H (szkło typu I wg. Ph.Eur.) zamknięte bromobutylowym kauczukowym korkiem w kolorze szarym i kapslem aluminium/plastik typu „flip-off” w kolorze czerwonym (Pamifos-30), ciemnozielonym (Pamifos-60) lub białym (Pamifos-90) oraz ampułki szklane z rozpuszczalnikiem, w tekturowym pudełku. Dostępne opakowanie: Pamifos-30: 2 fiolki z proszkiem (30 mg) + 2 ampułki szklane zawierające po 10 ml wody do wstrzykiwań. Pamifos-60: 1 fiolka z proszkiem (60 mg) + 1 ampułka szklana zawierająca 10 ml wody do wstrzykiwań. Pamifos-90: 1 fiolka z proszkiem (90 mg) + 1 ampułka szklana zawierająca 10 ml wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Pamifos-90, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek w fiolkach należy najpierw rozpuścić w jałowej wodzie do wstrzykiwań. Jałowa woda do wstrzykiwań znajduje się w ampułkach dołączonych do opakowania produktu leczniczego. Wartość pH sporządzonego roztworu wynosi 6,0 do 7,4. Przed podaniem produktu we wlewie dożylnym, sporządzony roztwór należy dalej rozcieńczyć płynem infuzyjnym niezawierającym jonów wapnia, tj. 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Należy zwrócić uwagę, aby proszek został dokładnie rozpuszczony, zanim sporządzony roztwór będzie kolejno rozcieńczany. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE – badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian – badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy FOSAVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, FOSAVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego FOSAVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego FOSAVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: FOSAVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  FOSAVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  FOSAVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego FOSAVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego FOSAVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym FOSAVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy FOSAVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego FOSAVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy FOSAVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%). Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związanaz czynnikami predysponującymi.§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowejoka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego(działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia,zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowejżołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzodyi krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsonai toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasybisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego FOSAVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania FOSAVANCE – badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego FOSAVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego FOSAVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian – badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym FOSAVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego FOSAVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym FOSAVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego FOSAVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Fosavance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FOSAVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. FOSAVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoledronic acid Fresenius Kabi, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Jeden mililitr koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat) Klarowny i bezbarwny roztwór

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumour-induced hypercalcaemia – TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zoledronic acid Fresenius Kabi może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu produktów leczniczych z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano Zoledronic acid Fresenius Kabi powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg na dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m. na dobę.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach. Leczenie TIH Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥12,0 mg/dl lub ≥3,0 mmol/l) to pojedyncza dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenia czynności nerek TIH Zastosowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Zoledronic acid Fresenius Kabi nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi >60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50-60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg·godz./l) (CLcr=75 ml/min). Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: u pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (<1,4 mg/dl lub <124 μmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 μmol/l; u pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (>1,4 mg/dl lub >124 μmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 μmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zoledronic acid Fresenius Kabi, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej co najmniej 20 minut. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4). Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi Pobrać odpowiednią objętość potrzebnego koncentratu w następujący sposób: 4,4 ml dla dawki 3,5 mg; 4,1 ml dla dawki 3,3 mg; 3,8 ml dla dawki 3,0 mg.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość koncentratu należy następnie rozcieńczyć w 100 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Dawkę produktu leczniczego należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 20 minut. Produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjenta przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Na rynku dostępne są inne produkty lecznicze zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną ze wskazaniem leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi nie powinni jednocześnie otrzymywać innych produktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych produktów leczniczych nie są znane. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach. Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenia czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi i innych bisfosfonianów, zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Rozwój uszkodzenia nerek jest potencjalnie związany z wysokim maksymalnym stężeniem w osoczu kwasu zoledronowego, przez co zwiększonym stężeniem wewnątrzkomórkowym i ryzykiem uszkodzenia komórek. Po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 20 minut ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal istnieje. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek prowadzącej do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów długotrwale otrzymujących kwas zoledronowy w zalecanych dawkach w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, Zoledronic acid Fresenius Kabi należy odstawić. Leczenie powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w badaniach klinicznych określonymi jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 μmol/l lub ≥4,5 mg/dl u pacjentów z TIH i ≥265 μmol/l lub ≥3,0 mg/dl u pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica Martwica kości szczęki Przypadki martwicy kości szczęki (ang.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

osteonecrosis of the jaw – ONJ) zgłaszano w badaniach klinicznych z częstością występowania niezbyt często oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi. Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, za wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami, zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Podczas oceny indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki należy uwzględnić następujące czynniki ryzyka: siłę działania bisfosfonianów (większe ryzyko dotyczy produktów leczniczych o dużej sile działania), drogę podania (większe ryzyko dotyczy podawania pozajelitowego) oraz dawkę skumulowaną bisfosfonianu; chorobę nowotworową, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, koagulopatia, zakażenie), palenie tytoniu; leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; choroby zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów) i źle dobrane protezy zębowe. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej np. ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia, lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania produktu leczniczego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas leczenia bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz, o ile jest to możliwe, zminimalizować czynniki ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i(lub) miejscowe czynniki ryzyka takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym. Ból mięśniowo-kostny Doświadczenie po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu wykazało występowanie ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i(lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u pacjentów stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Hipokalcemia Zgłaszano przypadki wystąpienia hipokalcemii u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach cieżkiej hipokalcemii zgłaszano wystąpienie wtórnych zaburzeń rytmu serca oraz neurologicznych działań niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiej hipokalcemii, które wymagały hospitalizacji. W niektórych przypadkach, hipokalcemia może stanowić zagrożenie dla życia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące wystąpieniem ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i wyrównać istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy był podawany zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2 jednocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną oraz pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez dłuższy okres niż wymagany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy Zoledronic acid Fresenius Kabi podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z antyangiogennymi produktami leczniczymi, ponieważ u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi, zaobserwowano wzrost częstości występowania martwicy kości szczęki.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka ludzkiego. Zoledronic acid Fresenius Kabi jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach pod kątem potencjalnego niepożądanego wpływu na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, dystocję i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując Zoledronic acid Fresenius Kabi należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2, często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie kontrolować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08. Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i(lub) przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. W pierwszym randomizowanym, kontrolowanym badaniu placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events – SREs) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate – SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 36% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście nasilenia bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak piersi lub gruczołu krokowego, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. 4.1 i 4.2 (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży z ciężką wrodzoną łamliwością kości stosowanie kwasu zoledronowego wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii w porównaniu z pamidronianem, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych infuzji. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego jego stężenie w osoczu gwałtownie się zwiększa, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia produktu leczniczego do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania produktu leczniczego z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki produktu leczniczego pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości produkt leczniczy uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens produktu leczniczego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu. Czas infuzji nie mniej niż 20 minut zapewnia dopuszczalne maksymalne stężenia w osoczu, bez zwiększonego ryzyka uszkodzenia nerek.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki produktu leczniczego było wydalane z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna, jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka produktu leczniczego podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. Toksyczność krótko- i długookresowa Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2-3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No Adverse Event Level – NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc. na dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej u ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg mc. wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy należy rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Nie mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy podawać go jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa fiolka z bezbarwnego polipropylenu (PP) zamykana korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zamknięciem typu „flip-off”, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierające 1, 4 lub 10 fiolek po 5 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem 5,0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednią ilość koncentratu pobraną z fiolki należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu niezawierającego jonów wapnia (0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

W badaniach nie stwierdzono niezgodności produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z butelkami szklanymi, jak również kilkoma innymi rodzajami pojemników z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wcześniej napełnionymi 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy). Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2. Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez widocznych cząstek stałych i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania – Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. – Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang . tumor-induced hypercalcaemia –TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zometa może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Zometa powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami  12,0 mg/dl lub  3,0 mmol/l) to jednorazowa dawką 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek TIH: Zastosowanie produktu leczniczego Zometa u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400  mol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400  mol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając terapię produktem leczniczym Zometa u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Zometa nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zometa wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265  mol/l lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zometa (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zometa* > 60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50–60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40–49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30–39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLcr=75 ml/min).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zometa, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: – Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l; – Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie produktu leczniczego Zometa tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Zometa należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, odtworzony i następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zometa (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zometa Pobrać odpowiednią objętość odtworzonego roztworu (4 mg/5 ml), zgodnie z ustalonym dawkowaniem: – 4,4 ml dla dawki 3,5 mg – 4,1 ml dla dawki 3,3 mg – 3,8 ml dla dawki 3,0 mg. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość odtworzonego roztworu należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% NaCl lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę leku należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. Nie należy mieszać odtworzonego roztworu produktu leczniczego Zometa z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zometa.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zometa, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zometa należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkt leczniczy Zometa zawiera tę samą substancję czynną co produkt leczniczy Aclasta (kwas zoledronowy).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zometa nie powinni jednocześnie otrzymywać produktu leczniczego Aclasta lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zometa przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2 – 3 miesiącach. Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu produktu leczniczego Zometa. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zometa i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zometa długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zometa należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produkt leczniczy Zometa należy odstawić.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zometa należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy  400 μmol/l lub  4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zometa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw ) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zometa zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1). Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki: – siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bifosfonianu; – rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu; – leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; – choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zometa. W trakcie leczenia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania leku. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Zometa. Ból mięśniowo-szkieletowy Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zometa. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zometa lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Hipokalcemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zometa zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Zometa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zometa należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D. Zometa zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednakże, jeśli przed podaniem produktu leczniczego Zometa do rozcieńczenia użyty zostanie roztwór soli kuchennej (0,9% w/v roztwór chlorku sodu), wówczas otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których produkt leczniczy Zometa podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania produktu leczniczego Zometa z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zometa należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy produkt leczniczy Zometa podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się produkt leczniczy Zometa z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zometa nie stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy Zometa jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując produkt leczniczy Zometa należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu produktu leczniczego Zometa często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych produktu leczniczego Zometa stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: NiedokrwistośćNiezbyt często: Trombocytopenia, leukopeniaRzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznegoNiezbyt często: Reakcja nadwrażliwościRzadko: Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia psychiczneNiezbyt często: Niepokój, zaburzenia snuRzadko: Splątanie

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: Ból głowyNiezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, sennośćBardzo rzadko: Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)

Zaburzenia okaCzęsto: Zapalenie spojówekNiezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołuRzadko: Zapalenie błony naczyniowej okaBardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówki

Zaburzenia sercaNiezbyt często: Nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercowąRzadko: Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeliRzadko: Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto: Nudności, wymioty, zmniejszony apetytNiezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejNiezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony bólNiezbyt często: Skurcze mięśni, martwica kości szczękiBardzo rzadko: Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) iinnych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra

Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto: Zaburzenie czynności nerekNiezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomoczRzadko: Nabyty zespół FanconiegoNieznana: Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)Niezbyt często: Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywkaRzadko: Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy

Badania diagnostyczneBardzo często: HipofosfatemiaCzęsto: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemiaNiezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemiaRzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Zometa było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań rejestracynych produktu leczniczego Zometa w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z produktem leczniczym Zometa była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotowry lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia produktem leczniczym Zometa lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak produkt leczniczy Zometa (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z produktem leczniczym Zometa (kwas zoledronowy) 4 mg podawane co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany. Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu infuzji produktu leczniczego Zometa, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”. Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Zometa w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku między leczeniem produktem leczniczym Zometa, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem produktu leczniczego Zometa jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: – in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; – in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events–SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate– SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjetów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 2 Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwas zoledronowy4 mg	Placebo	kwas zoledronowy4 mg	Placebo	kwas zoledronowy4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procent pacjentów z SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Wartość p	0,028	0,052	0,119
Mediana czasu do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Wartość p	0,009	0,020	0,055
SMR	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Wartość p	0,005	0,023	0,060
Zmniejszenie ryzykawielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	–	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,002	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy Tabela 3 Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procent pacjentów z SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Wartość p	0,039	0,064	0,173
Mediana czasu do SRE (dni)	236	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009	0,020	0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p	0,012	0,066	0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)	30,7	–	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,003	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procent pacjentów z SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Wartość p	0,198	0,653	0,037
Mediana czasu do SRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Wartość p	0,151	0,672	0,026
SMR	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084	0,614	0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	16	–	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,030	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania ** NR=nie osiągnięto NA nie dotyczy Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory , BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego vs. placebo)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo ∆ Zometa 

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych Czas badania (tygodnie) Badanie CZOL446EUS122/SWOG Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademickąa i środowiskową). Początkowe badanie stomatologiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe. Wśród 3491 pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi (2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim ( p =0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznie. Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi: Tabela 5 Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień 4.	Dzień 7.	Dzień 10.
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*wartości p – porównanie z pamidronianem

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 – 40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego. W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg. W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. Dzieci i młodzież Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 6 Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto:	Ból głowy
Zaburzenia sercaCzęsto:	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: Nieżyt nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Często:	Wymioty, nudności Ból brzucha
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Często:	Gorączka, zmęczenie Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczneBardzo często: Często:	Hipokalcemia Hipofosfatemia

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Działania niepożądane występujące z częstością < 5% oceniono pod względem medycznym i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Zometa (patrz punkt 4.8). U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t 1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji leku kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75  33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84  29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2 – 3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level – NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06–0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek w fiolce: mannitol sodu cytrynian Rozpuszczalnik w ampułce: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, przygotowany roztwór produktu leczniczego Zometa należy rozcieńczyć 0,9% m/v roztworem chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy. Nie mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu wiedzenia, odtworzony i rozcieńczony roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: 6 ml bezbarwna fiolka szklana ze szkła hydrolitycznego typu I (Ph.Eur.). Ampułka z rozpuszczalnikiem: 5 ml ampułka z bezbarwnego szkła. Opakowania jednostkowe zawierające 1 lub 4 fiolki i odpowiednio 1 lub 4 ampułki z wodą do wstrzykiwań. Opakowania zbiorcze zawierające 10 (10 opakowań 1+1) fiolek i ampułek z wodą do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w fiolce używając 5 ml wody do wstrzykiwań z ampułki załączonej do opakowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Należy całkowicie rozpuścić proszek przed pobraniem roztworu z fiolki. Następnie należy rozcieńczyć odpowiednią ilość odtworzonego roztworu w 100 ml roztworu nie zawierającego jonów wapnia (0,9% m/v roztwór chlorku sodu lub 5% m/v roztwór glukozy). Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zometa, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2. Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zometa do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aclasta 5 mg roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Każdy ml roztworu zawiera 0,05 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Przejrzysty i bezbarwny roztwór.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy  u kobiet po menopauzie  u dorosłych mężczyzn u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości, w tym pacjentów, którzy przebyli ostatnio niskoenergetyczne złamanie szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo  u kobiet po menopauzie,  u dorosłych mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań. Leczenie choroby Pageta kości u dorosłych.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed podaniem produktu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz u pacjentów przyjmujących leki moczopędne. Podczas leczenia produktem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D. Osteoporoza W leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie, osteoporozy u mężczyzn oraz w leczeniu osteoporozy związanej z długotrwałą terapią glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo, zalecana dawka leku to podawana raz na rok, pojedyncza infuzja dożylna 5 mg produktu Aclasta. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Aclasta, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

U pacjentów z ostatnio przebytym niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej zaleca się podanie infuzji produktu Aclasta po co najmniej 2 tygodniach od wygojenia złamania szyjki kości udowej (patrz punkt 5.1). U pacjentów z ostatnio przebytym niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej zaleca się podanie doustnie lub domięśniowo nasycającej dawki witaminy D wynoszącej od 50 000 do 125 000 j.m. przed pierwszą infuzją produktu Aclasta. Choroba Pageta W przypadku choroby Pageta, produkt Aclasta powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy, którzy posiadają doświadczenie w leczeniu choroby Pageta kości. Zalecana dawka to pojedyncza infuzja dożylna, zawierająca 5 mg produktu Aclasta. Szczególnie zaleca się, by pacjenci z chorobą Pageta przynajmniej przez pierwszych 10 dni po podaniu produktu Aclasta otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

Ponowne leczenie choroby Pageta: Po początkowym zastosowaniu produktu Aclasta w chorobie Pageta obserwowano wydłużony okres remisji u pacjentów, u których wystąpiła reakcja na leczenie. Ponowne leczenie obejmuje dodatkową infuzję dożylną produktu Aclasta w dawce 5 mg po upływie jednego roku lub dłużej od początkowego leczenia u pacjentów, u których wystąpił nawrót choroby. Istnieje ograniczona ilość danych dotyczących ponownego leczenia choroby Pageta (patrz punkt 5.1). Populacje szczególne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stosowanie produktu Aclasta jest przeciwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny <35 ml/min (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny  35 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki, ponieważ dostępność biologiczna, dystrybucja i wydalanie leku były podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Aclasta nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 5 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 17 lat przedstawiono w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Aclasta jest podawany przez wentylowany zestaw do powolnej infuzji ze stałą szybkością. Czas infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut. Sposób podawania produktu Aclasta w infuzji, patrz punkt 6.6. Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Aclasta powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z bisfosfonianów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Pacjenci z hipokalcemią (patrz punkt 4.4). – Ciężkie zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <35 ml/min (patrz punkt 4.4). – Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność nerek Stosowanie produktu Aclasta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w tej populacji. Po podaniu produktu Aclasta obserwowano zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dysfunkcją czynności nerek lub innymi czynnikami ryzyka, w tym zaawansowanym wiekiem, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesnym stosowaniem leków moczopędnych (patrz punkt 4.5), lub odwodnieniem występującym po podaniu produktu Aclasta. Zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów po pojedynczym podaniu produktu. Niewydolność nerek wymagająca stosowania dializy lub zakończona zgonem występowała rzadko u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek lub z jednym z czynników ryzyka wymienionych powyżej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

W celu minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dotyczących nerek należy uwzględnić zastosowanie następujących środków ostrożności:  Każdorazowo przed podaniem dawki produktu Aclasta należy obliczyć klirens kreatyniny z uwzględnieniem rzeczywistej masy ciała stosując wzór Cockcroft- Gaulta.  Przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi może być większe u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności nerek.  U pacjentów z grupy ryzyka należy rozważyć monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy.  Należy zachować ostrożność stosując produkt Aclasta razem z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na czynność nerek (patrz punkt 4.5).  Przed podaniem produktu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to szczególnie ważne u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów przyjmujących leki moczopędne.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

 Pojedyncza dawka produktu Aclasta nie powinna przekraczać 5 mg, natomiast czas trwania infuzji powinien wynosić co najmniej 15 minut (patrz punkt 4.2). Hipokalcemia Istniejąca wcześniej hipokalcemia musi być leczona odpowiednimi dawkami wapnia i witaminy D zanim rozpocznie się leczenie produktem Aclasta (patrz punkt 4.3). Inne zaburzenia przemiany mineralnej również wymagają wyrównania przed rozpoczęciem leczenia (np. zmniejszona rezerwa gruczołów przytarczyc, zaburzenia wchłaniania wapnia w jelicie). Lekarze powinni rozważyć obserwację kliniczną tych pacjentów. Choroba Pageta kości charakteryzuje się zwiększoną przebudową kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu zoledronowego na przebudowę kości może rozwinąć się przemijająca, czasami objawowa hipokalcemia, zwykle największa przez pierwszych 10 dni od infuzji produktu Aclasta (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek wapnia i witaminy D.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, szczególnie zaleca się, by pacjenci z chorobą Pageta leczeni produktem Aclasta, przynajmniej przez pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii, otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii i odpowiednio monitorować w okresie ryzyka. U pacjentów z chorobą Pageta zaleca się oznaczanie stężenia wapnia w surowicy krwi przed infuzją produktu Aclasta. U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, w tym kwas zoledronowy, rzadko zgłaszano ciężkie bóle kości, stawów i (lub) mięśni, które niekiedy uniemożliwiały pacjentom normalne poruszanie się (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki (ang. ONJ – osteonecrosis of the jaw) Po wprowadzeniu produktu leczniczego Aclasta do obrotu zgłaszano występowanie martwicy kości szczęki u pacjentów, którym podawano kwas zoledronowy w leczeniu osteoporozy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Aclasta zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki u pacjenta należy uwzględnić następujące czynniki: – Siłę działania produktu leczniczego hamującego resorpcję kości (ryzyko jest większe przy silniejszych związkach), drogę podania (ryzyko jest większe po podaniu pozajelitowym) i skumulowaną dawkę leku działającego na resorpcję kości. – Obecność nowotworu złośliwego, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu. – Jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

– Nieodpowiednią higienę jamy ustnej, chorobę przyzębia, niedopasowane protezy zębowe, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcję zębów. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zoledronowym. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać z zachowaniem ostrożności i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania leku. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Reakcje ostrej fazy Obserwowano reakcje ostrej fazy (ang. acute phase reactions, APR) lub objawy, takie jak gorączka, ból mięśni, objawy grypopodobne, bóle stawów i ból głowy, z których większość występowała w ciągu trzech dni po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Objawy APR mogą czasami być ciężkie lub długotrwałe. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjęciem produktu można zmniejszyć podając pacjentowi paracetamol lub ibuprofen wkrótce po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Zaleca się także odroczenie leczenia u pacjentów w niestabilnym stanie klinicznym z powodu ostrych schorzeń, gdy APR mogłyby stanowić problem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Informacje ogólne Inne produkty lecznicze zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną są dostępne we wskazaniach onkologicznych. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Aclasta nie powinni otrzymywać tych produktów leczniczych jednocześnie z innymi bisfosfonianami, ponieważ skutek jednoczesnego stosowania tych produktów nie jest znany. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 100 ml roztworu znajdujących się w fiolce produktu leczniczego Aclasta, tzn., że zasadniczo jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom układowym i nie ma wpływu in vitro na aktywność enzymów cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (wiązanie w około 43-55%) i z tego względu występowanie interakcji wynikających z ewentualnego wyparcia z miejsca wiązania innych produktów leczniczych silnie związanych z białkami jest raczej mało prawdopodobne. Kwas zoledronowy jest wydalany przez nerki. Należy zachować ostrożność podając kwas zoledronowy w połączeniu z lekami, które mogą mieć istotny wpływ na czynność nerek (np. aminoglikozydami lub diuretykami mogącymi spowodować odwodnienie) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ekspozycja układowa na równocześnie przyjmowane produkty lecznicze, które wydalane są przez nerki, może się zwiększyć.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie zaleca się stosowania produktu Aclasta u kobiet w wieku rozrodczym. Ciąża Produkt leczniczy Aclasta jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kwasu zoledronowego na reprodukcję w tym występowanie wad rozwojowych (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Produkt leczniczy Aclasta jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany z mlekiem. Płodność Potencjalny niekorzystny wpływ kwasu zoledronowego na płodność w pokoleniu rodziców i pokoleniu F1 oceniano u szczurów. Objawiał się on nadmiernym działaniem farmakologicznym, którego występowanie kojarzono z hamowaniem przez związek procesu uwalniania wapnia z kości.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Skutkowało to hipokalcemią okołoporodową, efektem wspólnym dla całej grupy bisfosfonianów, trudnym porodem oraz wczesnym zakończeniem badania. Wyniki te uniemożliwiły określenie ostatecznego wpływu produktu Aclasta na płodność u ludzi.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, mogą wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane wynosił 44,7%, 16,7% i 10,2% odpowiednio po pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji. Częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych po pierwszej infuzji była następująca: gorączka (17,1%), ból mięśni (7,8%), objawy grypopodobne (6,7%), ból stawów (4,8%) oraz ból głowy (5,1%), patrz „reakcje ostrej fazy” poniżej. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 1 wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz konwencją MedDRA dotyczącą częstości. Kategorie częstości zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Grypa, zapalenie nosogardzieli
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Anemia
Zaburzenia układu immunologicznego	Nieznana**	Reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki skurczu oskrzeli, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego, oraz bardzo rzadkie przypadki reakcjianafilaktycznej/szoku anafilaktycznego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często Niezbyt częstoRzadko	Hipokalcemia* Zmniejszony apetytHipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	CzęstoNiezbyt często	Ból głowy, zawroty głowyLetarg, parestezje, senność, drżenie, omdlenia, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	CzęstoNiezbyt często RzadkoNieznana**	Przekrwienie okaZapalenie spojówek, ból oka Zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki, zapalenie tęczówkiZapalenie twardówki oraz stan zapalny w obrębie oczodołu
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	CzęstoNiezbyt często	Migotanie przedsionków Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często Nieznana**	Nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy Niedociśnienie tętnicze (u niektórychpacjentów rozpoznano wcześniej czynniki ryzyka)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	CzęstoNiezbyt często	Nudności, wymioty, biegunka Niestrawność, ból w okolicy wpustu żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie przełyku,ból zęba, zapalenie żołądka#
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Wysypka, nadmierne pocenie się, świąd, rumień

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często Ból mięśni, ból stawów, ból kości, ból pleców, ból kończynNiezbyt często Ból szyi, sztywność mięśniowo-szkieletowa, obrzęk stawów, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe w klatce piersiowej, bóle mięśniowo- szkieletowe, sztywność stawów, zapalenie stawów, osłabienie mięśniRzadko Nietypowe złamania podkrętarzowe itrzonu kości udowej † (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów)Bardzo rzadko Martwica kości przewodu słuchowegozewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)Nieznana** Martwica kości szczęki (patrz punkty 4.4oraz 4.8 Efekt klasy)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, częstomocz, białkomoczNieznana** Zaburzenia czynności nerek. Przypadkiniewydolności nerek wymagające zastosowania dializy lub zakończone zgonem zgłaszano rzadko u pacjentów ze zdiagnozowaną wcześniej dysfunkcją czynności nerek lub innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zaawansowany wiek, jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych, lub odwodnienie w okresie po infuzji (patrz punkty 4.4 oraz4.8 Efekt klasy)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często GorączkaCzęsto Objawy grypopodobne, dreszcze, uczucie zmęczenia, osłabienie, ból, złe samopoczucie, reakcje w miejscu podaniaNiezbyt często Obrzęk obwodowy, uczucie pragnienia,reakcja fazy ostrej, pozasercowy ból w klatce piersiowejNieznana** Odwodnienie wtórne do reakcji ostrejfazy (objawów pojawiających się po podaniu leku, takich jak: gorączka,wymioty lub biegunka)
Badania diagnostyczne	Często Zwiększone stężenie białka C- reaktywnegoNiezbyt często Obniżenie stężenia wapnia we krwi

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

# Obserwowane u pacjentów stosujących równocześnie glikokortykosteroidy. * Często tylko w chorobie Pageta. ** Na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych. † Zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Migotanie przedsionków W badaniu HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (patrz punkt 5.1) całkowita częstość występowania migotania przedsionków wynosiła odpowiednio 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) pacjentów otrzymujących produkt Aclasta i placebo. Liczba ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków była zwiększona u pacjentów otrzymujących produkt Aclasta (1,3%) (51 spośród 3 862) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,6%) (22 spośród 3 852). Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków nie jest znany.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W badaniach dotyczących osteoporozy (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) całkowita częstość występowania migotania przedsionków była porównywalna dla produktu Aclasta (2,6%) i placebo (2,1%). Całkowita częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących migotania przedsionków wynosiła 1,3% dla produktu Aclasta i 0,8% dla placebo. Efekty klasy: Zaburzenia czynności nerek Podawanie kwasu zoledronowego było związane z zaburzeniami czynności nerek objawiającymi się pogorszeniem funkcji nerek (tj. zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy), a w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek. Po podaniu kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną dysfunkcją czynności nerek lub dodatkowymi czynnikami ryzyka (np.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

zaawansowany wiek, pacjenci z chorobami nowotworowymi otrzymujący chemioterapię, jednoczesne podawanie produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, równoczesne stosowanie leków moczopędnych, ciężkie odwodnienie). Większość z tych pacjentów otrzymywała dawkę 4 mg co 3-4 tygodnie, jednak zaburzenia czynności nerek obserwowano u pacjentów po pojedynczym podaniu leku. W badaniach klinicznych poświęconych osteoporozie, zmiany klirensu kreatyniny (mierzonego raz w roku przed podaniem dawki leku) oraz częstość występowania niewydolności i zaburzeń czynności nerek były podobne w grupie produktu Aclasta i w grupie placebo w okresie 3 lat. Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w okresie 10 dni u 1,8% pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Hipokalcemia W badaniach klinicznych poświęconych osteoporozie u około 0,2% pacjentów wystąpiło zauważalne zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy (poniżej 1,87 mmol/l) po podaniu produktu Aclasta. Nie obserwowano żadnych przypadków objawowej hipokalcemii. W badaniach w chorobie Pageta, u około 1% pacjentów obserwowano objawową hipokalcemię i we wszystkich przypadkach objaw ten ustąpił. Na podstawie oceny parametrów laboratoryjnych, u 2,3% pacjentów leczonych produktem Aclasta, którzy uczestniczyli w dużym badaniu klinicznym wystąpiło przemijające, bezobjawowe zmniejszenie poziomu wapnia poniżej normy (poniżej 2,10 mmol/l) w porównaniu do 21% pacjentów leczonych produktem Aclasta w badaniach z chorobą Pageta. Częstość występowania hipokalcemii była znacznie mniejsza po wykonaniu kolejnych infuzji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W badaniu w osteoporozie pomenopauzalnej, w badaniu w profilaktyce klinicznie jawnych złamań po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej, jak i w badaniu w chorobie Pageta (patrz także punkt 4.2) wszyscy pacjenci otrzymali odpowiednie leki uzupełniające stężenie witaminy D i wapnia. W badaniu w profilaktyce klinicznie jawnych złamań klinicznych po przebytym ostatnio złamaniu szyjki kości udowej nie oznaczano rutynowo stężenia witaminy D, jednak większość pacjentów otrzymała nasycającą dawkę witaminy D przed podaniem produktu Aclasta (patrz punkt 4.2). Reakcje w miejscu podania W dużym badaniu klinicznym, po podaniu kwasu zoledronowego zgłaszano (0,7%) występowanie reakcji w miejscu infuzji produktu, takich jak zaczerwienienie, obrzęk i (lub) ból. Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki, przede wszystkim u pacjentów z chorobą nowotworową, leczonych produktami leczniczymi, które hamują resorpcję kości, w tym kwasem zoledronowym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 7 736 pacjentów, martwicę kości szczęki zgłoszono u jednego pacjenta leczonego produktem Aclasta oraz u jednego pacjenta otrzymującego placebo. Przypadki martwicy kości szczęki zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego Aclasta do obrotu. Reakcje ostrej fazy Całkowity odsetek pacjentów, którzy zgłaszali reakcje ostrej fazy lub objawy po podaniu produktu leczniczego Aclasta (w tym przypadki ciężkie) wynosi (częstość występowania na podstawie badania z leczeniem osteoporozy pomenopauzalnej): gorączka (18,1%), bóle mięśni (9,4%), objawy grypopodobne (7,8%), bóle stawów (6,8%) i ból głowy (6,5%). Większość z tych przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 3 dni po podaniu produktu leczniczego Aclasta. Większość z wymienionych objawów miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustąpiła w ciągu 3 dni od początku zdarzenia. Częstość występowania tych objawów zmniejszała się wraz z podawaniem kolejnych corocznych dawek produktu leczniczego Aclasta.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane był niższy w mniejszym badaniu (19,5%, 10,4%, 10,7% odpowiednio po pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji), w którym zastosowano profilaktykę przeciwko działaniom niepożądanym (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego zatrucia jest ograniczone. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane. W przypadku przedawkowania prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, normalizację stężenia wapnia można osiągnąć podając pacjentowi doustne preparaty wapnia i (lub) glukonian wapnia w dożylnej infuzji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach układu kostnego, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Mechanizm działania Kwas zoledronowy należy do grupy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na kości. Jest inhibitorem zależnej od osteoklastów resorpcji kości. Działania farmakodynamiczne Selektywny wpływ bisfosfonianów na kości wynika z ich wysokiego powinowactwa do zmineralizowanych kości. Syntaza pirofosforanu farnezylu jest głównym molekularnym miejscem wiązania kwasu zoledronowego w osteoklastach. Długi czas trwania działania kwasu zoledronowego przypisuje się jego wysokiemu powinowactwu do wiązania się z miejscem aktywnym cząsteczki syntazy pirofosforanu farnezylu (FPP) i silnemu powinowactwu do minerałów kości. Leczenie produktem Aclasta gwałtownie zmniejszało zwiększoną w okresie pomenopauzalnym szybkość obrotu kostnego.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najmniejszą wartość dla markerów resorpcji obserwowano po 7 dniach, a dla markerów tworzenia – po 12 tygodniach. Od tego momentu następowała stabilizacja markerów kostnych w zakresach właściwych dla okresu przed menopauzą. Nie obserwowano postępującego zmniejszenia wartości markerów obrotu kostnego po powtórnym podaniu leku po upływie roku. Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie (PFT) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Aclasta w dawce 5 mg podawanej raz na rok przez 3 kolejne lata wykazano u kobiet po menopauzie (u 7 736 kobiet w wieku 65-89 lat) spełniających jedno z następujących kryteriów: wartość wskaźnika gęstości mineralnej kości – BMD (ang. bone mineral density) T-score szyjki kości udowej ≤-1,5 oraz przynajmniej dwa łagodne lub jedno umiarkowane, istniejące złamanie(a) kręgu; lub wartość wskaźnika BMD T-score szyjki kości udowej ≤-2,5 z lub bez dowodów na istniejące złamanie(a) kręgu.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

85% pacjentek nie było wcześniej leczonych bisfosfonianami. Kobiety badane w kierunku złamań kręgów nie otrzymywały innego, dodatkowego leczenia przeciwko osteoporozie, co było dopuszczalne w przypadku kobiet ocenianych pod kątem złamań szyjki kości udowej i wszelkich innych złamań klinicznych. Do jednocześnie podawanych leków na osteoporozę należały: kalcytonina, raloksyfen, tamoksyfen, hormonalna terapia zastępcza, tibolon; wyłączono jednak inne bisfosfoniany. Wszystkie kobiety otrzymywały wapń pierwiastkowy w dawce 1 000 do 1 500 mg oraz 400-1 200 j.m. witaminy D na dobę. Wpływ na morfometryczne złamania kręgów Produkt Aclasta znacznie zmniejszał częstość występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów w okresie trzech lat, co jest widoczne już po roku od podania pierwszej dawki (patrz Tabela 2). Tabela 2 Podsumowanie skuteczności względem złamań kręgów w miesiącu 12, 24 i 36

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (%)	Placebo (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań% (CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-1 rok)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43, 72)**
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-2 lata)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62, 78)**
Co najmniej jedno nowe złamanie kręgu (0-3 lata)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62, 76)**
** p <0,0001

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którzy leczeni byli produktem Aclasta wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów o 60% w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo (p<0,0001). Wpływ leku na złamania szyjki kości udowej Produkt Aclasta wykazał utrzymujące się przez okres 3 lat działanie, które skutkowało 41% zmniejszeniem ryzyka złamań szyjki kości udowej (95% CI, 17% do 58%). Częstość występowania złamań szyjki kości udowej wynosiła 1,44% wśród pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 2,49% wśród osób otrzymujących placebo. U pacjentów nie stosujących uprzednio bisfosfonianów ryzyko zmniejszyło się o 51%, a u pacjentów stosujących jednocześnie leczenie przeciw osteoporozie o 42%. Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wszystkie złamania kliniczne weryfikowano na podstawie badań radiologicznych i (lub) danych klinicznych. Podsumowanie wyników tych badań przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Porównanie częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych w okresie 3 lat w zależności od leczenia

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (N=3 875)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Placebo (N=3,861)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań %(CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Wszelkie złamania kliniczne (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23; 42)**
Kliniczne złamania kręgów (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63; 86)**
Złamania bez udziału kręgów (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13; 36)*
* wartość p <0,001, **wartość p <0,0001

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(1) Z wyłączeniem złamań palców rąk, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Produkt Aclasta istotnie zwiększał BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, szyjki kości udowej oraz nasady dalszej kości promieniowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych (6, 12, 24 i 36 miesięcy). Leczenie produktem Aclasta spowodowało 6,7% zwiększenie wartości BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa, 6,0% całej kości biodrowej, 5,1% szyjki kości udowej, oraz 3,2% nasady dalszej kości promieniowej w okresie 3 lat w porównaniu z placebo. Badanie histologiczne kości U 152 pacjentek z osteoporozą pomenopauzalną leczonych produktem Aclasta (N=82) lub placebo (N=70) wykonano biopsję grzebienia biodrowego rok po trzeciej corocznej dawce. Analiza histomorfometryczna wykazała zmniejszenie obrotu kostnego o 63%.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek leczonych produktem Aclasta nie wykryto demineralizacji kości, zwłóknienia szpiku ani nieprawidłowego utkania kości. Po znakowaniu tetracykliną związek ten był wykrywalny we wszystkich 82 biopsjach uzyskanych od pacjentek otrzymujących produkt Aclasta z wyjątkiem jednej. Analiza wyniku tomografii mikrokomputerowej (  CT) wykazała zwiększoną objętość kości beleczkowej oraz zachowanie beleczkowatej struktury kości u pacjentek leczonych produktem Aclasta w porównaniu z placebo. Markery obrotu kostnego W podgrupach pacjentek o liczebności od 517 do 1 246 przez cały czas trwania badania okresowo oceniano aktywność specyficznej dla kości fosfatazy alkalicznej (BSAP), stężenie N-końcowego propeptydu kolagenu typu I (P1NP) w surowicy oraz stężenie beta-C-telopeptydów (b-CTx) w surowicy.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem Aclasta w dawce 5 mg raz na rok spowodowało znaczne zmniejszenie BSAP, o 30% względem wartości wyjściowych po 12 miesiącach, które utrzymywało się na poziomie 28% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Wartości P1NP były istotnie zmniejszone, o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymywały się na poziomie 52% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Wartości stężenia B-CTx były znacznie zmniejszone, o 61% poniżej wartości wyjściowych po 12 miesiącach i utrzymały się na poziomie 55% poniżej wartości wyjściowych po 36 miesiącach. Przez cały ten czas markery obrotu kostnego pozostawały w zakresie wartości właściwych dla kobiet przed menopauzą pod koniec każdego roku leczenia. Wielokrotne dawkowanie nie spowodowało dalszego zmniejszenia poziomu markerów obrotu kostnego. Wpływ na wzrost W trzyletnim badaniu dotyczącym osteoporozy mierzono raz w roku wzrost w pozycji stojącej przy pomocy stadiometru.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie produktu Aclasta obserwowano utratę wzrostu mniejszą o około 2,5 mm w porównaniu z placebo (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001]. Liczba dni niesprawności Produkt Aclasta znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu bólu pleców odpowiednio o 17,9 dni i 11,3 dni w porównaniu z placebo, oraz znacznie zmniejszył średnią liczbę dni ograniczonej aktywności oraz liczbę dni leżenia w łóżku z powodu złamań odpowiednio o 2,9 dni i 0,5 dnia w porównaniu z placebo (p<0,01 we wszystkich przypadkach). Skuteczność kliniczna w leczeniu osteoporozy u pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku złamania po ostatnio przebytym złamaniu szyjki kości udowej (RFT) Częstość występowania jawnych klinicznie złamań, w tym złamań kręgów, złamań kości innych niż kręgi i złamań szyjki kości udowej oceniano u 2 127 mężczyzn i kobiet w wieku 50-95 lat (średni wiek 74,5 lat) z ostatnio przebytym (w okresie minionych 90 dni) niskoenergetycznym złamaniem szyjki kości udowej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwacja pacjentów trwała średnio 2 lata i w tym czasie pacjenci przyjmowali leczenie (Aclasta). Około 42% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T-score poniżej -2,5%, a około 45% pacjentów uzyskało wartość BMD szyjki kości udowej T-score powyżej -2,5%. Produkt Aclasta podawano raz na rok aż do czasu, gdy u co najmniej 211 pacjentów z badanej populacji wystąpiło potwierdzone jawne klinicznie złamanie. Stężenia witaminy D nie były rutynowo oznaczane, jednak 2 tygodnie przed infuzją większość pacjentów otrzymała nasycającą dawkę witaminy D (50 000 do 125 000 j.m. doustnie lub domięśniowo). Wszyscy uczestnicy badania otrzymali od 1 000 do 1 500 mg wapnia pierwiastkowego w skojarzeniu z suplementacją 800 do 1200 j.m. witaminy D na dobę. Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało infuzję dwa lub więcej tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej a średni czas, po jakim wykonano infuzję wynosił około sześciu tygodni po zagojeniu się złamania szyjki kości udowej.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędową zmienną skuteczności była częstość występowania jawnych klinicznie złamań w czasie trwania badania. Wpływ na wszystkie złamania kliniczne Wskaźniki częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4 Porównanie częstości występowania kluczowych zmiennych dotyczących złamań klinicznych

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Aclasta (N=1 065)częstośćwystępowa nia zdarzeń (%)	Placebo (N=1 062)częstość występowa nia zdarzeń (%)	Bezwzględne zmniejszenie częstości występowania złamań %(CI)	Względne zmniejszenie częstości występowania złamań % (CI)
Wszelkie złamania kliniczne (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16; 50)**
Kliniczne złamania kręgów (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8; 68)*
Złamania bez udziału kręgów (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2; 45)*
* wartość p <0,05, ** wartość p <0,01

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

(1) Z wyłączeniem złamań palców rąk, nóg i złamań kości twarzy (2) W tym kliniczne złamania kręgów piersiowych i lędźwiowych Badanie nie zostało zaprojektowane w celu określenia znaczących różnic w złamaniach szyjki kości udowej, jednakże zaobserwowano tendencję polegającą na zmniejszeniu liczby nowych złamań szyjki kości udowej. Śmiertelność całkowita wyniosła 10% (101 pacjentów) w grupie produktu Aclasta w porównaniu do 13% (141 pacjentów) w grupie placebo. Wynik ten odpowiada 28% zmniejszeniu ryzyka śmiertelności całkowitej (p=0,01). Częstość występowania opóźnień gojenia po złamaniu szyjki kości udowej była porównywalna pomiędzy produktem Aclasta (34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]). Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) W badaniu HORIZON-RFT leczenie produktem Aclasta istotnie zwiększało BMD całej kości biodrowej i szyjki kości udowej w porównaniu z placebo we wszystkich punktach czasowych.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem Aclasta spowodowało 5,4% zwiększenie wartości BMD całej kości biodrowej, oraz 4,3% zwiększenie wartości BMD szyjki kości udowej w okresie 24 miesięcy w porównaniu z placebo. Skuteczność kliniczna u mężczyzn Do badania HORIZON-RFT zrandomizowano 508 mężczyzn, a u 185 pacjentów wskaźnik BMD oceniano po 24 miesiącach. Po 24 miesiącach podobne, znamienne 3,6% zwiększenie BMD całej kości biodrowej obserwowano u pacjentów leczonych produktem Aclasta w porównaniu z działaniami obserwowanymi u kobiet po menopauzie w badaniu HORIZON-PFT. Moc statystyczna badania była niewystarczająca, by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań u mężczyzn; częstość występowania złamań klinicznych wynosiła 7,5% u mężczyzn leczonych produktem Aclasta w porównaniu do 8,7% otrzymujących placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W innym badaniu z udziałem mężczyzn (badanie CZOL446M2308) coroczna infuzja produktu Aclasta okazała się nie gorsza niż cotygodniowe dawki alendronianu, w odniesieniu do procentowej zmiany w BMD odcinka lędźwiowego po 24 miesiącach względem wartości wyjściowych. Skuteczność kliniczna w osteoporozie związanej z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Aclasta w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie związanej z długotrwałym leczeniem glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnoustrojowo zostały ocenione w randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, stratyfikowanym, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu z udziałem 833 mężczyzn i kobiet w wieku 18-85 lat (średni wiek dla mężczyzn wynosił 56,4 lata, dla kobiet 53,5 lata) leczonych prednisonem podawanym doustnie w dawce >7,5 mg/dobę (lub równoważnikiem).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów stratyfikowano w zależności od długości czasu stosowania glikokortykosteroidów przed randomizacją (≤ 3 miesięcy i > 3 miesięcy). Badanie prowadzono przez rok. Pacjentów randomizowano do grupy przyjmującej pojedynczą infuzję produktu Aclasta 5 mg lub ryzedronian podawany doustnie w dawce 5 mg na dobę przez rok. Wszyscy pacjenci otrzymywali suplementację w postaci 1 000 mg wapnia i 400 – 1 000 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność została potwierdzona, w przypadku gdy warunek nie mniejszej skuteczności („non-inferiority”) został spełniony po kolei, odpowiednio w podgrupie leczenia i podgrupie profilaktyki, w związku z procentem zmiany w BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa po 12 miesiącach w porównaniu do wartości wyjściowej. Większość pacjentów kontynuowała stosowanie glikokortykosteroidów przez rok trwania badania.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na gęstość mineralną kości (BMD) Zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i szyjki kości udowej po 12 miesiącach był istotnie większy w grupie osób leczonych produktem Aclasta w porównaniu do przyjmujących ryzedronian (p<0,03 we wszystkich przypadkach). U pacjentów z podgrupy otrzymującej glikokortykosteroidy przez okres dłuższy niż 3 miesiące przed randomizacją, produkt Aclasta spowodował zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 4,06%, podczas gdy ryzedronian o 2,71% (średnia różnica: 1,36% ; p<0,001). U pacjentów z podgrupy otrzymującej glikokortykosteroidy przez 3 miesiące lub krócej przed randomizacją, produkt Aclasta spowodował zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o 2,60%, podczas gdy ryzedronian o 0,64% (średnia różnica: 1,96% ; p<0,001). Moc statystyczna badania była niewystarczająca by wykazać zmniejszenie liczby jawnych klinicznie złamań w porównaniu z ryzedronianem.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych produktem Aclasta odnotowano 8 złamań, w porównaniu z 7 złamaniami w grupie pacjentów leczonych ryzedronianem (p=0,8055). Skuteczność kliniczna w leczeniu choroby Pageta kości Działanie produktu Aclasta badano u kobiet i mężczyzn w wieku ponad 30 lat z potwierdzoną badaniem radiologicznym chorobą Pageta kości, głównie o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (w chwili włączenia do badania średnia aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy przekraczała od 2,6 do 3- krotnie górną granicę normy właściwą dla wieku pacjenta). W dwóch badaniach porównawczych, trwających 6 miesięcy wykazano skuteczność jednej infuzji 5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do dawki 30 mg ryzedronianu stosowanego codziennie przez 2 miesiące. Po 6 miesiącach produkt Aclasta wykazał 96% (169/176) i 89% (156/176) odpowiedź i normalizację wartości fosfatazy zasadowej w surowicy (SAP) w porównaniu do 74% (127/171) i 58% (99/171) po ryzedronianie (p<0,001).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analizując wyniki zbiorcze zaobserwowano, że po 6 miesiącach zmniejszenie natężenia bólu oraz wpływ bólu na zdolność wykonywania codziennych czynności w porównaniu ze stanem sprzed badania był podobny u pacjentów otrzymujących produkt Aclasta i u pacjentów leczonych ryzedronianem. Pacjentów, których pod koniec 6-miesięcznego badania głównego sklasyfikowano jako osoby z odpowiedzią terapeutyczną włączono do fazy „follow-up”. Spośród 153 pacjentów, u których zastosowano produkt Aclasta i 115 pacjentów, którym podawano ryzedronian, biorących udział w badaniu o przedłużonej obserwacji, po średnim trwaniu fazy follow-up wynoszącej 3,8 lat od czasu podania, odsetek pacjentów kończących Przedłużony Okres Obserwacji z powodu konieczności ponownego leczenia (ocena kliniczna) był większy u pacjentów leczonych ryzedronianem (48 pacjentów lub 41,7%) w porównaniu z pacjentami leczonymi kwasem zolendronowym (11 pacjentów lub 7,2%).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas zakończenia Przedłużonego Okresu Obserwacji z powodu konieczności ponownego leczenia choroby Pageta liczony od dawki początkowej był dłuższy u pacjentów leczonych kwasem zolendronowym (7,7 lat) niż u pacjentów leczonych ryzedronianem (5,1 lat). Sześciu pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź terapeutyczną 6 miesięcy po leczeniu produktem Aclasta i którzy później doświadczyli nawrotu choroby w przedłużonej fazie follow-up było ponownie leczonych produktem Aclasta po średnim czasie 6,5 lat od początkowego leczenia do ponownego leczenia. 5-ciu spośród 6-ciu pacjentów miało SAP w granicach normy w miesiącu 6. (LOCF, ang. Last Observation Carried Forward). Badanie histologiczne kości wykonano u 7 pacjentów z chorobą Pageta po 6 miesięcach leczenia kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji kości wykazały, że kości badanych pacjentów miały prawidłowe właściwości, bez żadnych oznak zaburzeń przebudowy wewnętrznej, ani defektów mineralizacji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te były zgodne z biochemicznymi markerami normalizacji obrotu kostnego. Dzieci i młodzież Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat leczonych glikokortykoidami, u których występowała zmniejszona gęstość mineralna kości (wskaźnik Z [Z-score] w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosił -0,5 lub mniej) oraz złamania spowodowane urazami niskoenergetycznymi/kruchością kości. Populacja pacjentów poddanych randomizacji w tym badaniu (populacja wg zamiaru leczenia – ITT) obejmowała pacjentów z kilkoma podtypami chorób reumatycznych, zapalną chorobą jelit lub dystrofią mięśniową Duchenne’a. Planowano, że badanie obejmie 92 pacjentów, jednak tylko 34 pacjentów zostało włączonych i losowo przydzielonych do grupy otrzymującej w okresie jednego roku dożylną infuzję kwasu zoledronowego w dawce 0,05 mg/kg mc. (maksymalnie 5 mg) dwa razy w roku lub do grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać podstawowe leczenie witaminą D i preparatami wapnia. W porównaniu z placebo, podany w infuzji kwas zoledronowy spowodował w 12. miesiącu zwiększenie o 0,41 średniej różnicy wskaźnika Z dla BMD kręgosłupa lędźwiowego względem wartości wyjściowych oceniane metodą najmniejszych kwadratów (LS) (95% CI: 0,02; 0,81; odpowiednio u 18 i 16 pacjentów). Po 6 miesiącach leczenia wpływ na wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego nie był widoczny. W 12. miesiącu zaobserwowano statystycznie istotne (p<0,05) zmniejszenie wartości trzech markerów obrotu kostnego (P1NP, BSAP, NTX) w grupie pacjentów przyjmujących kwas zoledronowy w porównaniu z grupą placebo. Po 6 lub 12 miesiącach nie odnotowano statystycznie istotnych różnic w całkowitej zawartości minerałów w kościach między pacjentami leczonymi kwasem zoledronowym, a pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Brak jednoznacznych dowodów na związek między zmianami wartości BMD a zapobieganiem złamaniom u dzieci w okresie wzrostu kośćca. Nie odnotowano nowych złamań kręgów w grupie otrzymującej kwas zoledronowy w porównaniu z dwoma nowymi złamaniami w grupie otrzymującej placebo. Po infuzji kwasu zoledronowego najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle stawów (28%), gorączka (22%), wymioty (22%), bóle głowy (22%), nudności (17%), bóle mięśni (17%), ból (17%), biegunka (11%) i hipokalcemia (11%). Poważne działania niepożądane zgłaszało więcej pacjentów z grupy otrzymującej kwas zoledronowy niż pacjentów z grupy placebo (5 [27,8%] pacjentów versus 1 [6,3%] pacjent). W otwartym 12-miesięcznym przedłużeniu wymienionego wyżej badania głównego nie obserwowano nowych klinicznie jawnych złamań.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak 2 pacjentów, po jednym z każdej grupy terapeutycznej w badaniu głównym (grupa otrzymująca kwas zoledronowy: 1/9, 11,1% i grupa otrzymująca placebo: 1/14, 7,1%) miało nowe morfometryczne złamania kręgów. Nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Na podstawie tych badań nie można ustalić danych dotyczących długotrwałego bezpieczeństwa stosowania kwasu zoledronowego w tej populacji. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aclasta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w chorobie Paget’a kości, osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań, osteoporozy u mężczyzn, u których występuje zwiększone ryzyko złamań oraz w celu zapobieżenia złamaniom u kobiet i mężczyzn, którzy przebyli złamanie szyjki kości udowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podanie 64 pacjentom pojedynczych i wielokrotnych, 5 i 15 minutowych infuzji kwasu zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg pozwoliło uzyskać następujące dane farmakokinetyczne, które okazały się niezależne od dawki. Dystrybucja Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia substancji czynnej w osoczu szybko zwiększyły się, osiągając maksymalne wartości pod koniec infuzji, a następnie obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia substancji czynnej do wartości <10% wartości maksymalnych po 4 godzinach oraz <1% wartości maksymalnych po 24 godzinach, po czym następował długi okres bardzo małych stężeń, nie przekraczających 0,1% wartości maksymalnych. Eliminacja Wydalanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym przebiega trójfazowo: szybkie dwufazowe wydalenie substancji czynnej z krążenia dużego z okresem półtrwania t ½  0,24 h i t ½  1,87 h, a następnie długa faza eliminacji z okresem półtrwania fazy końcowej t ½  146 h.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano kumulacji substancji czynnej w osoczu po podaniu wielokrotnych dawek leku co 28 dni. Wczesne fazy dyspozycji (  ,  i t 1/2 powyżej) prawdopodobnie odzwierciedlają szybki wychwyt substancji do kości oraz wydalanie przez nerki. Kwas zoledronowy nie podlega przemianom metabolicznym i jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki. W ciągu pierwszej doby, 39  16% podanej dawki zostaje wydalone z moczem, a pozostała część leku wiąże się głównie z tkanką kostną. Wychwyt leku przez kości jest zjawiskiem często występującym w odniesieniu do wszystkich bisfosfonianów i prawdopodobnie wynika z jego podobieństwa strukturalnego do pirofosforanów. Podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów, okres retencji kwasu zoledronowego w kościach jest bardzo długi. Jest on bardzo wolno uwalniany z kości do krążenia ogólnego i eliminowany przez nerki. Klirens całkowity wynosi 5,04  2,5 l/h, niezależnie od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice w zakresie klirensu osoczowego pomiędzy poszczególnymi pacjentami jak również u tego samego pacjenta, wynosiły odpowiednio 36% i 34%. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do 15 minut spowodowało 30% zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec trwania infuzji, jednak nie miało wpływu na pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji kwasu zoledronowego z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ kwas zoledronowy nie jest metabolizowany przez organizm człowieka i ma on niewielki wpływ lub w ogóle nie działa jako bezpośredni i (lub) nieodwracalny, zależny od metabolizmu, inhibitor enzymów P450, jest mało prawdopodobne, by kwas zoledronowy zmniejszał klirens metaboliczny substancji metabolizowanych za pośrednictwem układu enzymów cytochromu P450.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (w około 43-55%), a stopień tego wiązania jest niezależny od stężenia leku. Z tego względu, interakcje wynikające z wypierania produktów leczniczych o dużym stopniu wiązania z białkami osocza są mało prawdopodobne. Szczególne grupy pacjentów (patrz punkt 4.2) Zaburzenia czynności nerek Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensem kreatyniny, przy czym klirens nerkowy stanowił 75  33% klirensu kreatyniny, który średnio wynosił 84  29 ml/min (zakres 22–143 ml/min) u 64 badanych pacjentów. Niewielkie zwiększenie wartości AUC (0-24h) o około 30–40% obserwowane u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek oraz brak kumulacji leku po podaniu wielokrotnych dawek, niezależnie od czynności nerek sugerują, że modyfikacja dawkowania kwasu zoledronowego u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny = 50–80 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek do wartości klirensu kreatyniny wynoszącego 35 ml/min nie jest konieczna.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie produktu Aclasta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <35 ml/min) jest przeciwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w tej populacji.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka dożylna, która nie miała skutku śmiertelnego wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki w infuzji u psów, dawka 1,0 mg/kg mc. (6-krotność zalecanych wartości AUC u ludzi) podawana w 15-minutowej infuzji była dobrze tolerowana, bez żadnego wpływu na nerki. Toksyczność podchroniczna i toksyczność przewlekła W badaniach z zastosowaniem leku w infuzji dożylnej, obserwowano tolerancję kwasu zoledronowego przez nerki szczurów, którym podawano dawkę 0,6 mg/kg mc. w 15-minutowej infuzji podawanej w odstępach 3-dniowych ogółem 6 razy (dawka skumulowana odpowiadała wartościom AUC stanowiącym około 6-krotność wartości AUC u ludzi), natomiast pięć 15- minutowych infuzji dawki 0,25 mg/kg mc. podawanych w odstępach 2–3 tygodniowych (dawka skumulowana odpowiadająca 7-krotności wartości AUC u ludzi) było dobrze tolerowanych u psów.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach, w których zwierzętom podawano dożylnie dawkę uderzeniową, dawki dobrze tolerowane malały wraz z wydłużeniem czasu trwania badania: szczury i psy przez 4 tygodnie dobrze tolerowały dawki odpowiednio 0,2 i 0,02 mg/kg mc./dobę, ale gdy podawano lek przez 52 tygodnie szczury i psy tolerowały tylko dawki odpowiednio 0,01 i 0,005 mg/kg mc. Długotrwałe badania z zastosowaniem wielokrotnych dawek leku przy skumulowanych wartościach AUC przekraczających maksymalne analogiczne wartości u ludzi spowodowały wystąpienie działań toksycznych w innych narządach, w tym w układzie pokarmowym i wątrobie, oraz w miejscu dożylnego podania leku. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Do najczęściej obserwowanych zmian w badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek kwasu zoledronowego należało zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej w przynasadach kości długich u rosnących osobników zwierzęcych po podaniu niemal wszystkich dawek, co potwierdzało przeciwresorpcyjne działanie kwasu zoledronowego.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania wpływu teratogennego przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt, którym kwas zoledronowy podawano podskórnie. Działanie teratogenne obserwowano u szczurów po dawkach  0,2 mg/kg mc., a objawiało się ono wadami wrodzonymi narządów zewnętrznych, wewnętrznych i kośćca. Trudne porody występowały po podaniu szczurom najmniejszej dawki (0,01 mg/kg mc.). Działania teratogennego, ani toksycznego wpływu na zarodek i płód nie obserwowano u królików, jednak znaczne działanie na matkę występowało po zastosowaniu dawki 0,1 mg/kg mc. i miało związek ze zmniejszonym stężeniem wapnia w surowicy. Działanie mutagenne i rakotwórcze Kwas zoledronowy nie miał działania mutagennego w testach mutagenności, a badania rakotwórczości nie wykazały istnienia dowodów potwierdzających możliwość rakotwórczości leku.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Należy uważać, by nie doszło do kontaktu tego produktu leczniczego z żadnymi roztworami zawierającymi wapń. Produktu Aclasta nie należy mieszać lub podawać dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Butelka nieotwarta: 3 lata Po otwarciu butelki: 24 godziny w temperaturze 2  C – 8  C Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy natychmiast wykorzystać. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2  C – 8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta plastikowa butelka (wykonana z polimeru cykloolefinowego), z korkiem z kauczuku bromobutylowego pokrytym warstwą fluoropolimeru oraz wieczkiem aluminiowo-polipropylenowym z ruchomym fragmentem, zawierająca 100 ml roztworu. Produkt Aclasta dostępny jest w opakowaniu jednostkowym zawierającym jedną butelkę lub w opakowaniach zbiorczych zawierających pięć opakowań jednostkowych, z których każde zawiera jedną butelkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy stosować tylko klarowne roztwory, pozbawione nierozpuszczonych cząstek lub przebarwień. W przypadku przechowywania roztworu w lodówce, przed podaniem należy odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Podczas przygotowywania infuzji należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki.

CHPL leku Aclasta, roztwór do infuzji, 5 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna butelka 100 ml zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Jeden mililitr roztworu zawiera 0,04 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji Klarowny i bezbarwny roztwór.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania – Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. – Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang . tumor-induced hypercalcaemia -TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zoledronic Acid Hospira musi być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano kwas zoledronowy powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania terapeutycznego występuje po 2-3 miesiącach.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥ 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek TIH: Zastosowanie kwasu zoledronowego u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło > 400 μmol/l lub > 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest < 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając terapię kwasem zoledronowym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Kwas zoledronowy nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło > 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (wartość CLcr > 60 ml/ml), kwas zoledrenowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji można podawać bezpośredni bez żadnego przygotowywania produktu leczniczego. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka Zoledronic Acid Hospira > 60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50-60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•hr/l) (CLcr=75 ml/min).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min. Po rozpoczęciu leczenia przed podaniem każdej następnej dawki produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: -Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l; -Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej przynajmniej 15 minut. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek definiowaną jako CLcr > 60 ml/min, kwas zoledronowy 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie może być dodatkowo rozcieńczany. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

W celu przygotowania zmniejszonych dawek dla pacjentów z wyjściowym CLcr ≤ 60 ml/min należy posłużyć się danymi z Tabeli 1 poniżej. Należy odlać z butelki wskazaną objętość roztworu Zoledronic Acid Hospira. Tabela 1: Przygotowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Wyjściowy klirens kreatyniny (ml/min)	Odlać następującą objętość produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira4 mg/ml roztwór do infuzji (ml)	Dawka po dostosowaniu (mg kwasu zoledronowego w 100 ml)
50-60	12,0	3,5
40-49	18,0	3,3
30-39	25,0	3,0

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dawkowanie

Produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira 4 mg/100 ml roztwór do infuzji nie wolno mieszać z innymi roztworami do infuzji i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem kwasu zoledronowego, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Dostępne są inne produkty zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną w zarejestrowanych wskazaniach leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira nie powinni jednocześnie otrzymywać tych produktów lub jakichkolwiek innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Ten produkt leczniczy zawiera 16 mmol (lub 360 mg) sodu na dawkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących ilość sodu w diecie. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2 – 3 miesiącach. Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal może ono wystąpić po podaniu kwasu zoledronowego w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwas zoledronowy należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie kwasem zoledronowym należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 400 μmol/l lub ≥ 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica kości Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw ) u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Oceniając ryzyko wystąpienia ONJ u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka: – powinowactwo bisfosfonianu (większe ryzyko w przypadku substancji o silnym powinowactwie), drogę podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) i łączną dawkę bifosfonianu, – nowotwór, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu, – leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, stosowanie kortykosteroidów, – stwierdzone w wywiadzie choroby zębów, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroby okołozębia, inwazyjne procedury stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia kwasem zolendronowym.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania kwasu zolendronowego . Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym, posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Zoledronic Acid Hospira. Ból mięśniowo-szkieletowy Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Hipokalcemia U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, drętwienia i tężyczki) wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagającej hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasem zoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4). Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Interakcje

Podczas leczenia należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt leczniczy Zoledronic Acid Hospira jest podawany z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kwasu zoledronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Kwas zoledronowy jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując kwas zoledronowy należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 2. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Często:	Niedokrwistość
	Niezbyt często:	Trombocytopenia, leukopenia
	Rzadko:	Pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często:	Reakcja nadwrażliwości
	Rzadko:	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często:	Niepokój, zaburzenia snu
	Rzadko:	Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy
	Niezbyt często:	Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zmniejszenie czucia, przeczulica, drżenie, senność
	Bardzo rzadko:	Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)
Zaburzenia oka
	Często:	Zapalenie spojówek
	Niezbyt często:	Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu
	Rzadko:	Zapalenie błony naczyniowej oka
	Bardzo rzadko:	Zapalenie nadtwardówki
Zaburzenia serca
	Niezbyt często:	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercową
	Rzadko:	Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Niezbyt często:	Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli
	Rzadko:	Śródmiąższowa choroba płuc

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
	Często:	Nudności, wymioty, brak łaknienia
	Niezbyt często:	Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Niezbyt często:	Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często:	Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból
	Niezbyt często:	Skurcze mięśni, martwica kości szczęki
	Bardzo rzadko:	Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Często:	Zaburzenie czynności nerek
	Niezbyt często:	Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz
	Rzadko:	Nabyty zespół Fanconiego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Często:	Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)
	Niezbyt często:	Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka
	Rzadko:	Zapalenie stawów i obrzęk stawów, jako objaw reakcji ostrej fazy.
Badania diagnostyczne
	Bardzo często:	Hipofosfatemia
	Często:	Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia
	Niezbyt często:	Hipomagnezemia, hipokaliemia
	Rzadko:	Hiperkaliemia, hipernatremia

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań dotyczących stosowania kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z kwasem zoledronowym była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotwory lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym w dawce 4 mg podawanym co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany. Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤ 3 dni po podaniu infuzji kwasu zoledronowego, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”. Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią Hipokalcemia jest ważnym, zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasu zoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku pomiędzy leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Działania niepożądane

Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku pomiędzy hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: – in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, hamowanie angiogenezy i działanie przeciwbólowe; – in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events-SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate-SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjetów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem gruczołu krokowego leczeni hormonalnie)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procent pacjentów z SRE(%)	38	49	17	25	26	33
Wartość p	0,028	0,052	0,119
Mediana czasu do SRE(dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Wartość p	0,009	0,020	0,055
SMR	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Wartość p	0,005	0,023	0,060
Zmniejszenie ryzykawielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	–	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,002	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne **Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub gruczołu krokowego)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procent pacjentów z SRE(%)	39	48	16	22	29	34
Wartość p	0,039	0,064	0,173
Mediana czasu do SRE(dni)	236	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009	0,020	0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p	0,012	0,066	0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	30,7	–	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,003	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)
	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg	kwas zoledronowy4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procent pacjentów zSRE (%)	48	52	37	39	19	24
Wartość p	0,198	0,653	0,037
Mediana czasu doSRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Wartość p	0,151	0,672	0,026
SMR	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084	0,614	0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	16	–	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,030	NA	NA

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania ** NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo) Czas badania (tygodnie) Kwas zoledronowy Placebo

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg. W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH
	Dzień 4.	Dzień 7.	Dzień 10.
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*wartości p – porównanie z pamidronianem

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 – 40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego. W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg. W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. Dzieci Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 7 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia układu nerwowego
	Często:	Ból głowy
Zaburzenia serca
	Często:	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
	Często:	Nieżyt nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelit
	Bardzo często:	Wymioty, nudności
	Często:	Ból brzucha
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
	Często:	Ból głowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
	Bardzo często:	Gorączka, zmęczenie
	Często:	Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczne
	Bardzo często:	Hipokalcemia
	Często:	Hipofosfatemia

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Działania niepożądane występujące z częstością <5% oceniono pod względem medycznym i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa kwasu zoledronowego (patrz punkt 4.8). U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t 1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazuje słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml. Szczególne populacje pacjentów Dzieci Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2 – 3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level – NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ten produkt leczniczy nie może mieć kontaktu z żadnymi roztworami zawierającymi wapń i nie może być mieszany lub podawany dożylnie z żadnymi innymi produktami leczniczymi przez tę samą linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności Nieotwarta butelka: 2 lata Po pierwszym otwarciu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C -8°C. Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Zoledronic Acid Hospira, roztwór do infuzji, 4 mg/100 ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml roztworu w butelce z polipropylenu z zdejmowalnym elementem zabezpieczonym kapslem, w opakowaniu z poliestru/polipropylenu. Wielkość opakowania Opakowanie produktu Zoledronic Acid Hospira zawiera 1 butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic Acid Hospira do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.