Oktokog alfa – stosowanie u kierowców

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ReFacto AF 250 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 250 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 3000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 750 j.m. moroktokogu alfa. *Aktywność (w jednostkach międzynarodowych) produktu jest określana przy użyciu testu chromogennego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność ReFacto AF wynosi 7600- 13800 j.m./mg białka. ** Ludzki czynnik krzepnięcia VIII otrzymywany technologią rekombinowanego DNA z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). Moroktokog alfa jest glikoproteiną zawierającą 1438 aminokwasów o sekwencji porównywalnej z sekwencją aminokwasów czynnika VIII o strukturze 90 + 80 kDa (czyli pozbawionego domeny B) i podobnych modyfikacjach post-translacyjnych, jak w cząsteczce czynnika VIII pochodzenia osoczowego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Wytwarzanie produktu ReFacto zostało zmodyfikowane w celu wyeliminowania jakiegokolwiek zewnątrzpochodnego białka ludzkiego lub zwierzęcego z procesu hodowli komórek, oczyszczania lub końcowej formulacji; równocześnie nazwa produktu leczniczego została zmieniona na ReFacto AF. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka lub ampułko-strzykawka zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały zbrylający się proszek Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Biały lub prawie biały zbrylający się proszek w górnej komorze ampułko-strzykawki Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik w dolnej komorze ampułko-strzykawki

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). ReFacto AF może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. ReFacto AF nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne okresy półtrwania. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem ReFacto AF zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny ReFacto AF może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności (patrz punkt 5.2). Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratorium lub stosowanego odczynnika.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

Inny produkt zawierający moroktokog alfa dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów XYNTHA i ReFacto AF zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu ReFacto AF (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt ReFacto AF, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

Wymagany poziomNasilenie krwawienia/ czynnika VIII Częstość podawania (godz.)/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego (% lub j.m./dl) Czas trwania leczenia (dni)

KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co mięśni lub z jamy ustnej najmniej 1 dobę, aż do ustąpieniakrwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany.Bardziej nasilone krwawienie do 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny stawów, mięśni lub krwiak przez 3-4 dni lub dłużej, aż doustąpienia bólu i krwawienia.Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, ażdo ustąpienia zagrożenia.

Zabiegi chirurgiczneMniejsze zabiegi chirurgiczne, 30-60 Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 w tym usuwanie zębów dobę, aż do zagojenia rany.Duże zabiegi chirurgiczne 80-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, aż(przed i po zabiegu) do zagojenia rany, następniekontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie30%-60% (j.m./dl).

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

Profilaktyka W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież W przypadku leczenia młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) produktem ReFacto AF, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ogólnie, dawkowanie u osób w podeszłym wieku należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących dostosowywania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podawania Podanie dożylne.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dawkowanie

Produkt ReFacto AF jest podawany w postaci kilkuminutowej infuzji dożylnej po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających produkt. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z odrywalnych naklejek znajdujących się na fiolce lub ampułko- strzykawce do udokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu produktu ReFacto AF. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (j.B.) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji i chociaż występuje niezbyt często, istnieje przez całe życie.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Doniesienia o braku działania W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu ReFacto do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu ReFacto opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem ReFacto AF, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna czynnikiem VIII może zwiększyć to ryzyko. Powikłania związane ze stosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Jedna fiolka lub ampułko-strzykawka po rekonstytucji produktu zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu ReFacto AF pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek lub ampułko-strzykawek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ReFacto AF nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sporadycznie w przypadku stosowania produktu ReFacto obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs (patrz punkt 4.4). ReFacto AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu ReFacto, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Działania niepożądane

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ReFacto AF. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może to objawiać się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC i zalecane terminy). Częstość występowania działań niepożądanych opisano według następujących kategorii: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10) i niezbyt często (  1/1 000 do <1/100). W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych ReFacto lub ReFacto AF. Częstość bazuje na wszystkich działaniach niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, które wystąpiły łącznie w badaniach klinicznych z udziałem 765 pacjentów.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednionieleczeni)*		Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednio leczeni)*
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktyczna
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Neuropatia obwodowa; senność; zaburzeniesmaku

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia serca			Dusznica bolesna; tachykardia; kołatanieserca
Zaburzenia naczyniowe		Krwotok; krwiak	Niedociśnienie tętnicze;zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Kaszel		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka; wymioty; ból brzucha; nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Pokrzywka; świąd; wysypka	Nadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze; powikłania dotyczące cewnika	Astenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stanzapalny w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne		Dodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginoweji aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Działania niepożądane

* Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII z udziałem pacjentów z ciężką hemofilią typu A. Dzieci i młodzież Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem ReFacto AF. Bezpieczeństwo stosowania produktu ReFacto AF oceniono w badaniach, w których wzięły udział zarówno wcześniej leczone osoby dorosłe, jak i wcześniej leczone dzieci i młodzież (n=18 w wieku 12–16 lat w badaniu głównym; n=49 w wieku 7–16 lat w badaniu uzupełniającym), przy czym u dzieci w wieku 7–16 lat zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów. Dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci uzyskano na podstawie wyników badań prowadzonych z udziałem zarówno wcześniej leczonych (n = 18, wiek < 6 lat i n = 19, wiek od 6 do < 12 lat), jak i wcześniej nieleczonych (n = 23, wiek < 6 lat) pacjentów.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Działania niepożądane

W badaniach tych potwierdzono profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. ReFacto AF zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog alfa). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. ReFacto AF ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w infuzji pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwioobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia. Skuteczność kliniczna Dane przedstawione w poniższej tabeli dotyczą zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych pacjentów i pochodzą z badań produktu ReFacto AF prowadzonych z udziałem pacjentów w wieku < 12 lat. Wyniki dotyczące dawkowania i skuteczności w populacji dzieci i młodzieży

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Wcześniej leczeni pacjenci w wieku< 6 lat	Wcześniej leczeni pacjenci w wieku od6 do < 12 lat	Wcześniej nieleczeni pacjenci w wieku< 6 lat
Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na infuzję podawaną w ramach profilaktykiamediana (wartość min., maks.)	N = 1436 j.m./kg mc.(28, 51)	N = 1332 j.m./kg mc.(21, 49)	N = 2246 j.m./kg mc.(17, 161)
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u wszystkich pacjentów bmediana (wartość min., maks.)	—	—	N = 233,17(0,0; 39,5)
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonych na żądanie na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)	N = 541,47(1,6; 50,6)	N = 925,22(0,0; 46,6)	—
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonychw ramach profilaktyki na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)	N = 131,99(0,0; 11,2)	N = 95,55(0,0; 13,0)	—
Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na epizod krwawienia podawana w celu leczenia krwawieńmediana (wartość min., maks.)	N = 1335 j.m./kg mc.(28, 86)	N = 1433 j.m./kg mc.(17, 229)	N = 2155 j.m/kg mc.(11, 221)
% krwawień wyleczonychz powodzeniem po podaniu ≤ 2 infuzji	98,7%	98,8%	96,7%

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. b Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej nieleczonych, nie byli zobowiązani do stosowania tego produktu w ramach ciągłej rutynowej profilaktyki; jednakże większość z nich z wyjątkiem jednego (który był leczony wyłącznie na żądanie) przyjmowała infuzje w ramach rutynowej profilaktyki. Niektórzy z nich rozpoczęli leczenie od przyjmowania infuzji na żądanie, ale w trakcie udziału w badaniu zmienili schemat leczenia na infuzje podawane w ramach rutynowej profilaktyki, natomiast inni byli poddawani wyłącznie sporadycznym infuzjom profilaktycznym. c Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej leczonych, określili schemat leczenia czynnikiem VIII (w ramach profilaktyki lub na żądanie) na początku badania, ale utrzymywanie tego schematu nie było warunkiem udziału w badaniu.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. Należy zauważyć, że roczny wskaźnik epizodów krwawień nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynnika ani między różnymi badaniami klinicznymi. Indukcja tolerancji immunologicznej Dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zebrano od pacjentów z hemofilią typu A, u których doszło do powstania inhibitorów czynnika VIII. W ramach badania rejestracyjnego dotyczącego produktu leczniczego ReFacto u wcześniej nieleczonych pacjentów, oceniono dane na temat ITI pozyskane od 25 pacjentów (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). Wśród tych 25 pacjentów, u 20 wystąpił spadek miana inhibitorów do poziomu < 0,6 j.B./ml, przy czym wśród nich 11 z 15 pacjentów miało początkowo wysokie miano (≥ 5 j.B./ml), a 9 z 10 miało niskie miano.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 6 pacjentów, u których doszło do powstania inhibitorów niskiego miana, ale nie zastosowano indukcji tolerancji immunologicznej, 5 miało podobne spadki miana. Brak wyników długoterminowych.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pochodzące z badań skrzyżowanych produktu ReFacto i otrzymywanego z osocza koncentratu czynnika VIII, oznaczane przy użyciu metody substratu chromogennego (patrz punkt 4.2) u 18 wcześniej leczonych pacjentów zostały przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowane parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	SD	Mediana
AUCt (j.m.•h/ml)	19,9	4,9	19,9
t½ (h)	14,8	5,6	12,7
CL (ml/h•kg)	2,4	0,75	2,3
MRT (h)	20,2	7,4	18,0
Odzysk(j.m./dl zwiększenie FVIII:C na j.m./kg podanego FVIII)	2,4	0,38	2,5

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Skróty: AUC t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia; t ½ = okres półtrwania, CL = klirens; FVIII:C = aktywność FVIII; MRT = średni czas przebywania w organizmie W badaniu, w którym analizowano aktywność produktu ReFacto AF, ReFacto i czynnika VIII w osoczu pacjenta za pomocą metody z użyciem substratu chromogennego, wykazano biorównoważność produktu ReFacto AF do produktu ReFacto. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu zero do nieskończoności) odpowiednio 100,6%, 99,5% oraz 98,1%. Stosunki średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto mieściły się w przedziale biorównoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%, co potwierdziło biorównoważność produktu ReFacto AF do ReFacto.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu skrzyżowanym farmakokinetyki, parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF określono dla stanu wyjściowego i obserwowano u 25 wcześniej leczonych pacjentów (≥ 12 lat) po wielokrotnym podaniu produktu ReFacto AF przez sześć miesięcy. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych właściwości farmakokinetycznych w miesiącu 6. w odniesieniu do stanu wyjściowego wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ odpowiednio 107%, 100% oraz 104%. Stosunek powyższych parametrów farmakokinetycznych w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieścił się w przedziale równoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%. Wskazuje to na brak, zależnych od czasu, zmian właściwości farmakokinetycznych produktu ReFacto AF. W tym samym badaniu, w którym aktywność produktu ReFacto AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości łańcucha (FLrFVIII) jako komparatora i aktywność czynnika VIII w próbkach osocza pacjentów analizowano za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia w jednym laboratorium centralnym, wykazano, że u 30 wcześniej leczonych pacjentów (  12 lat) produkt ReFacto AF jest farmakokinetycznie równoważny z FLrFVIII, przy zastosowaniu standardowych zasad oceny biorównoważności.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U wcześniej nieleczonych pacjentów parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto oznaczano przy użyciu testu chromogennego. U tych pacjentów (n=59; mediana wieku 10±8,3 miesięcy) średni stopień odzysku w tygodniu 0 wynosił 1,5±0,6 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 0,2- 2,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.), i był mniejszy niż wynik uzyskany w tygodniu 0 u wcześniej leczonych pacjentów produktem ReFacto, ze średnią odzysku wynoszącą 2,4±0,4 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 1,1-3,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.). W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów stopień odzysku był stabilny w czasie (5 wizyt w ciągu 2 lat) i wynosił od 1,5 do 1,8 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji wykorzystujące dane uzyskane u 44 wcześniej nieleczonych pacjentów pozwoliły na oszacowanie średniego okresu półtrwania na 8,0±2,2 godz.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym produktu ReFacto AF z udziałem 19 wcześniej nieleczonych pacjentów wartość odzysku na początku badania u 17 dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyniosła 1,32 ± 0,65 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc., natomiast u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat wartości te wyniosły 1,7 oraz 1,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto obecność inhibitorów, średni odzysk utrzymywał się na tym samym poziomie w miarę upływu czasu (6 wizyt w okresie 2 lat), a jego wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 0 (w przypadku obecności inhibitora) do 2,7 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. W badaniu klinicznym z udziałem 37 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF odnotowane po podaniu dawki 50 j.m./kg mc. przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem średniej SD stężenia czynnika VIII po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m/kg mc. u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych
Parametr farmakokinetyczny	Liczba pacjentów	Średniaa  SD
Odzysk, j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.
Wiek < 6 lat	17	1,7 ± 0,4
Wiek od 6 do < 12 lat	19	2,1 ± 0,8
Cmax, j.m./mlb	19	0,9 (45)
AUCinf, j.m•h/mlb	14	9,9 (41)
t½, hb	14	9,1 ± 1,9
CL, ml/h/kg mc.b	14	4,4 (30)
Vss, ml/kg mc.b	14	56,4 (15)

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

a średnia geometryczna (geometryczny CV%) dla wszystkich z wyjątkiem średniej arytmetycznej ± SD dla odzysku przyrostowego i t ½ b wyłącznie pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat Skróty: C max = maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu; CV = współczynnik zmienności; AUC inf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu t = 0 ekstrapolowane do nieskończoności; t ½ = okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego wpływu na rozród.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny L-histydyna Polisorbat 80 Sodu chlorek Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, w tym z innymi roztworami do infuzji, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie zestaw do infuzji dołączony do opakowania. W przypadku użycia innego zestawu może dojść do adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznych powierzchniach zestawu, co może być przyczyną braku skuteczności leczenia. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt może być wyjęty z lodówki i przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeżeli zbliża się koniec 3 miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej, produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce, należy go zużyć lub wyrzucić.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają stabilność roztworu przez 3 godziny w temperaturze do 25  C. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. , 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji lub zdjęcia szarego kapturka ochronnego. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Produkt należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. proszku w 10 ml fiolce (szkło typu I) z korkiem (butyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) i 4 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z tłokiem zakończonym korkiem (butyl), osłoną końcówki (butyl) oraz jałowa nasadka na fiolkę, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. liofilizowanego proszku w górnej komorze i 4 ml rozpuszczalnika w dolnej komorze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z tłokami i korkiem z kauczuku butylowego, jeden tłok do umieszczenia w ampułko-strzykawce, jałowa nasadka z odpowietrzeniem z polipropylenu, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza. Wielkość opakowania: 1. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w fiolce należy rozpuścić w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w ampułko- strzykawce używając do rozpuszczenia jałowej nasadki na fiolkę.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Należy delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta. Po rekonstytucji, roztwór pobiera się z powrotem do strzykawki. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w górnej komorze ampułko-strzykawki należy rozpuścić w rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w dolnej komorze ampułko-strzykawki. Należy delikatnie obracać ampułko-strzykawką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. (62,5 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. Produkt po rekonstytucji zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa częstość ekstrakcji ftalanu dwu(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i podawania produktu, włączając w to czas przechowywania w pojemniku PVC po rekonstytucji. Ważne jest dokładne przestrzeganie zaleceń podanych w punkcie 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ReFacto AF 250 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 250 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 3000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 750 j.m. moroktokogu alfa. *Aktywność (w jednostkach międzynarodowych) produktu jest określana przy użyciu testu chromogennego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność ReFacto AF wynosi 7600- 13800 j.m./mg białka. ** Ludzki czynnik krzepnięcia VIII otrzymywany technologią rekombinowanego DNA z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). Moroktokog alfa jest glikoproteiną zawierającą 1438 aminokwasów o sekwencji porównywalnej z sekwencją aminokwasów czynnika VIII o strukturze 90 + 80 kDa (czyli pozbawionego domeny B) i podobnych modyfikacjach post-translacyjnych, jak w cząsteczce czynnika VIII pochodzenia osoczowego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Wytwarzanie produktu ReFacto zostało zmodyfikowane w celu wyeliminowania jakiegokolwiek zewnątrzpochodnego białka ludzkiego lub zwierzęcego z procesu hodowli komórek, oczyszczania lub końcowej formulacji; równocześnie nazwa produktu leczniczego została zmieniona na ReFacto AF. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka lub ampułko-strzykawka zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały zbrylający się proszek Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Biały lub prawie biały zbrylający się proszek w górnej komorze ampułko-strzykawki Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik w dolnej komorze ampułko-strzykawki

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). ReFacto AF może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. ReFacto AF nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne okresy półtrwania. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem ReFacto AF zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny ReFacto AF może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności (patrz punkt 5.2). Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratorium lub stosowanego odczynnika.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

Inny produkt zawierający moroktokog alfa dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów XYNTHA i ReFacto AF zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu ReFacto AF (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt ReFacto AF, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

Wymagany poziomNasilenie krwawienia/ czynnika VIII Częstość podawania (godz.)/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego (% lub j.m./dl) Czas trwania leczenia (dni)

KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co mięśni lub z jamy ustnej najmniej 1 dobę, aż do ustąpieniakrwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany.Bardziej nasilone krwawienie do 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny stawów, mięśni lub krwiak przez 3-4 dni lub dłużej, aż doustąpienia bólu i krwawienia.Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, ażdo ustąpienia zagrożenia.

Zabiegi chirurgiczneMniejsze zabiegi chirurgiczne, 30-60 Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 w tym usuwanie zębów dobę, aż do zagojenia rany.Duże zabiegi chirurgiczne 80-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, aż(przed i po zabiegu) do zagojenia rany, następniekontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie30%-60% (j.m./dl).

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

Profilaktyka W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież W przypadku leczenia młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) produktem ReFacto AF, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ogólnie, dawkowanie u osób w podeszłym wieku należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących dostosowywania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podawania Podanie dożylne.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dawkowanie

Produkt ReFacto AF jest podawany w postaci kilkuminutowej infuzji dożylnej po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających produkt. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z odrywalnych naklejek znajdujących się na fiolce lub ampułko- strzykawce do udokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu produktu ReFacto AF. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (j.B.) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji i chociaż występuje niezbyt często, istnieje przez całe życie.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Doniesienia o braku działania W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu ReFacto do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu ReFacto opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem ReFacto AF, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna czynnikiem VIII może zwiększyć to ryzyko. Powikłania związane ze stosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Jedna fiolka lub ampułko-strzykawka po rekonstytucji produktu zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu ReFacto AF pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek lub ampułko-strzykawek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ReFacto AF nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sporadycznie w przypadku stosowania produktu ReFacto obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs (patrz punkt 4.4). ReFacto AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu ReFacto, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Działania niepożądane

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ReFacto AF. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może to objawiać się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC i zalecane terminy). Częstość występowania działań niepożądanych opisano według następujących kategorii: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10) i niezbyt często (  1/1 000 do <1/100). W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych ReFacto lub ReFacto AF. Częstość bazuje na wszystkich działaniach niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, które wystąpiły łącznie w badaniach klinicznych z udziałem 765 pacjentów.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednionieleczeni)*		Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednio leczeni)*
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktyczna
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Neuropatia obwodowa; senność; zaburzeniesmaku

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia serca			Dusznica bolesna; tachykardia; kołatanieserca
Zaburzenia naczyniowe		Krwotok; krwiak	Niedociśnienie tętnicze;zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Kaszel		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka; wymioty; ból brzucha; nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Pokrzywka; świąd; wysypka	Nadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze; powikłania dotyczące cewnika	Astenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stanzapalny w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne		Dodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginoweji aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Działania niepożądane

* Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII z udziałem pacjentów z ciężką hemofilią typu A. Dzieci i młodzież Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem ReFacto AF. Bezpieczeństwo stosowania produktu ReFacto AF oceniono w badaniach, w których wzięły udział zarówno wcześniej leczone osoby dorosłe, jak i wcześniej leczone dzieci i młodzież (n=18 w wieku 12–16 lat w badaniu głównym; n=49 w wieku 7–16 lat w badaniu uzupełniającym), przy czym u dzieci w wieku 7–16 lat zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów. Dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci uzyskano na podstawie wyników badań prowadzonych z udziałem zarówno wcześniej leczonych (n = 18, wiek < 6 lat i n = 19, wiek od 6 do < 12 lat), jak i wcześniej nieleczonych (n = 23, wiek < 6 lat) pacjentów.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Działania niepożądane

W badaniach tych potwierdzono profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. ReFacto AF zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog alfa). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. ReFacto AF ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w infuzji pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwioobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia. Skuteczność kliniczna Dane przedstawione w poniższej tabeli dotyczą zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych pacjentów i pochodzą z badań produktu ReFacto AF prowadzonych z udziałem pacjentów w wieku < 12 lat. Wyniki dotyczące dawkowania i skuteczności w populacji dzieci i młodzieży

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Wcześniej leczeni pacjenci w wieku< 6 lat	Wcześniej leczeni pacjenci w wieku od6 do < 12 lat	Wcześniej nieleczeni pacjenci w wieku< 6 lat
Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na infuzję podawaną w ramach profilaktykiamediana (wartość min., maks.)	N = 1436 j.m./kg mc.(28, 51)	N = 1332 j.m./kg mc.(21, 49)	N = 2246 j.m./kg mc.(17, 161)
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u wszystkich pacjentów bmediana (wartość min., maks.)	—	—	N = 233,17(0,0; 39,5)
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonych na żądanie na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)	N = 541,47(1,6; 50,6)	N = 925,22(0,0; 46,6)	—
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonychw ramach profilaktyki na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)	N = 131,99(0,0; 11,2)	N = 95,55(0,0; 13,0)	—
Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na epizod krwawienia podawana w celu leczenia krwawieńmediana (wartość min., maks.)	N = 1335 j.m./kg mc.(28, 86)	N = 1433 j.m./kg mc.(17, 229)	N = 2155 j.m/kg mc.(11, 221)
% krwawień wyleczonychz powodzeniem po podaniu ≤ 2 infuzji	98,7%	98,8%	96,7%

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. b Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej nieleczonych, nie byli zobowiązani do stosowania tego produktu w ramach ciągłej rutynowej profilaktyki; jednakże większość z nich z wyjątkiem jednego (który był leczony wyłącznie na żądanie) przyjmowała infuzje w ramach rutynowej profilaktyki. Niektórzy z nich rozpoczęli leczenie od przyjmowania infuzji na żądanie, ale w trakcie udziału w badaniu zmienili schemat leczenia na infuzje podawane w ramach rutynowej profilaktyki, natomiast inni byli poddawani wyłącznie sporadycznym infuzjom profilaktycznym. c Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej leczonych, określili schemat leczenia czynnikiem VIII (w ramach profilaktyki lub na żądanie) na początku badania, ale utrzymywanie tego schematu nie było warunkiem udziału w badaniu.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. Należy zauważyć, że roczny wskaźnik epizodów krwawień nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynnika ani między różnymi badaniami klinicznymi. Indukcja tolerancji immunologicznej Dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zebrano od pacjentów z hemofilią typu A, u których doszło do powstania inhibitorów czynnika VIII. W ramach badania rejestracyjnego dotyczącego produktu leczniczego ReFacto u wcześniej nieleczonych pacjentów, oceniono dane na temat ITI pozyskane od 25 pacjentów (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). Wśród tych 25 pacjentów, u 20 wystąpił spadek miana inhibitorów do poziomu < 0,6 j.B./ml, przy czym wśród nich 11 z 15 pacjentów miało początkowo wysokie miano (≥ 5 j.B./ml), a 9 z 10 miało niskie miano.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 6 pacjentów, u których doszło do powstania inhibitorów niskiego miana, ale nie zastosowano indukcji tolerancji immunologicznej, 5 miało podobne spadki miana. Brak wyników długoterminowych.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pochodzące z badań skrzyżowanych produktu ReFacto i otrzymywanego z osocza koncentratu czynnika VIII, oznaczane przy użyciu metody substratu chromogennego (patrz punkt 4.2) u 18 wcześniej leczonych pacjentów zostały przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowane parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	SD	Mediana
AUCt (j.m.•h/ml)	19,9	4,9	19,9
t½ (h)	14,8	5,6	12,7
CL (ml/h•kg)	2,4	0,75	2,3
MRT (h)	20,2	7,4	18,0
Odzysk(j.m./dl zwiększenie FVIII:C na j.m./kg podanego FVIII)	2,4	0,38	2,5

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Skróty: AUC t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia; t ½ = okres półtrwania, CL = klirens; FVIII:C = aktywność FVIII; MRT = średni czas przebywania w organizmie W badaniu, w którym analizowano aktywność produktu ReFacto AF, ReFacto i czynnika VIII w osoczu pacjenta za pomocą metody z użyciem substratu chromogennego, wykazano biorównoważność produktu ReFacto AF do produktu ReFacto. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu zero do nieskończoności) odpowiednio 100,6%, 99,5% oraz 98,1%. Stosunki średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto mieściły się w przedziale biorównoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%, co potwierdziło biorównoważność produktu ReFacto AF do ReFacto.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu skrzyżowanym farmakokinetyki, parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF określono dla stanu wyjściowego i obserwowano u 25 wcześniej leczonych pacjentów (≥ 12 lat) po wielokrotnym podaniu produktu ReFacto AF przez sześć miesięcy. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych właściwości farmakokinetycznych w miesiącu 6. w odniesieniu do stanu wyjściowego wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ odpowiednio 107%, 100% oraz 104%. Stosunek powyższych parametrów farmakokinetycznych w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieścił się w przedziale równoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%. Wskazuje to na brak, zależnych od czasu, zmian właściwości farmakokinetycznych produktu ReFacto AF. W tym samym badaniu, w którym aktywność produktu ReFacto AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości łańcucha (FLrFVIII) jako komparatora i aktywność czynnika VIII w próbkach osocza pacjentów analizowano za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia w jednym laboratorium centralnym, wykazano, że u 30 wcześniej leczonych pacjentów (  12 lat) produkt ReFacto AF jest farmakokinetycznie równoważny z FLrFVIII, przy zastosowaniu standardowych zasad oceny biorównoważności.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U wcześniej nieleczonych pacjentów parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto oznaczano przy użyciu testu chromogennego. U tych pacjentów (n=59; mediana wieku 10±8,3 miesięcy) średni stopień odzysku w tygodniu 0 wynosił 1,5±0,6 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 0,2- 2,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.), i był mniejszy niż wynik uzyskany w tygodniu 0 u wcześniej leczonych pacjentów produktem ReFacto, ze średnią odzysku wynoszącą 2,4±0,4 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 1,1-3,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.). W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów stopień odzysku był stabilny w czasie (5 wizyt w ciągu 2 lat) i wynosił od 1,5 do 1,8 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji wykorzystujące dane uzyskane u 44 wcześniej nieleczonych pacjentów pozwoliły na oszacowanie średniego okresu półtrwania na 8,0±2,2 godz.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym produktu ReFacto AF z udziałem 19 wcześniej nieleczonych pacjentów wartość odzysku na początku badania u 17 dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyniosła 1,32 ± 0,65 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc., natomiast u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat wartości te wyniosły 1,7 oraz 1,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto obecność inhibitorów, średni odzysk utrzymywał się na tym samym poziomie w miarę upływu czasu (6 wizyt w okresie 2 lat), a jego wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 0 (w przypadku obecności inhibitora) do 2,7 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. W badaniu klinicznym z udziałem 37 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF odnotowane po podaniu dawki 50 j.m./kg mc. przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem średniej SD stężenia czynnika VIII po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m/kg mc. u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych
Parametr farmakokinetyczny	Liczba pacjentów	Średniaa  SD
Odzysk, j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.
Wiek < 6 lat	17	1,7 ± 0,4
Wiek od 6 do < 12 lat	19	2,1 ± 0,8
Cmax, j.m./mlb	19	0,9 (45)
AUCinf, j.m•h/mlb	14	9,9 (41)
t½, hb	14	9,1 ± 1,9
CL, ml/h/kg mc.b	14	4,4 (30)
Vss, ml/kg mc.b	14	56,4 (15)

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

a średnia geometryczna (geometryczny CV%) dla wszystkich z wyjątkiem średniej arytmetycznej ± SD dla odzysku przyrostowego i t ½ b wyłącznie pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat Skróty: C max = maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu; CV = współczynnik zmienności; AUC inf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu t = 0 ekstrapolowane do nieskończoności; t ½ = okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego wpływu na rozród.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny L-histydyna Polisorbat 80 Sodu chlorek Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, w tym z innymi roztworami do infuzji, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie zestaw do infuzji dołączony do opakowania. W przypadku użycia innego zestawu może dojść do adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznych powierzchniach zestawu, co może być przyczyną braku skuteczności leczenia. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt może być wyjęty z lodówki i przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeżeli zbliża się koniec 3 miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej, produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce, należy go zużyć lub wyrzucić.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają stabilność roztworu przez 3 godziny w temperaturze do 25  C. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. , 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji lub zdjęcia szarego kapturka ochronnego. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Produkt należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. proszku w 10 ml fiolce (szkło typu I) z korkiem (butyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) i 4 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z tłokiem zakończonym korkiem (butyl), osłoną końcówki (butyl) oraz jałowa nasadka na fiolkę, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. liofilizowanego proszku w górnej komorze i 4 ml rozpuszczalnika w dolnej komorze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z tłokami i korkiem z kauczuku butylowego, jeden tłok do umieszczenia w ampułko-strzykawce, jałowa nasadka z odpowietrzeniem z polipropylenu, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza. Wielkość opakowania: 1. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w fiolce należy rozpuścić w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w ampułko- strzykawce używając do rozpuszczenia jałowej nasadki na fiolkę.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Należy delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta. Po rekonstytucji, roztwór pobiera się z powrotem do strzykawki. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w górnej komorze ampułko-strzykawki należy rozpuścić w rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w dolnej komorze ampułko-strzykawki. Należy delikatnie obracać ampułko-strzykawką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. (125 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. Produkt po rekonstytucji zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa częstość ekstrakcji ftalanu dwu(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i podawania produktu, włączając w to czas przechowywania w pojemniku PVC po rekonstytucji. Ważne jest dokładne przestrzeganie zaleceń podanych w punkcie 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Oktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego) 250 j.m./fiolkę. Oktokog alfa 250 j.m. w 5 ml po rozpuszczeniu. Moc po rozpuszczeniu wynosi 50 j.m./ml. Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: Sodu chlorek: 90 mmol Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rozpuszczeniu, pH roztworu wynosi pomiędzy 6,7 a 7,3.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII) patrz 4.2. ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem ADVATE należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawaną dawkę czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do Standardu Międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5. W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania(godziny) / Okres leczenia (dni)
KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.	20 – 4030 – 6060 – 100	Powtarzać infuzje co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać infuzje co 12 – 24godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
Zabiegi chirurgiczne
DrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.	30 – 60	Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.
Duże	80 – 100(przed- i pooperacyjne)	Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymaćaktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

Ilość leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych infuzji, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dawkowanie

roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg m.c. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, pacjentów należy zbadać pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią. Patrz również 4.4. Przed podaniem produkt przygotować w sposób opisany w 6.6. Lek ADVATE należy podawać dożylnie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz 4.8).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu inhibitorów (w niskim mianie).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Patrz także 4.8. W interesie pacjentów zaleca się, aby gdy jest to tylko możliwe, za każdym razem, gdy jest im podawany ADVATE, rejestrować nazwę produktu i numer serii. Ten produkt leczniczy zawiera 90 mmol sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje ADVATE z innymi lekami nie są znane. 4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zakażenia i infestacje	Grypa	1	0,43	Niezbytczęsto
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyńchłonnych	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Migrena	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbytczęsto
Bladość	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbytczęsto
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbytczęsto
Nudności	1	0,43	Niezbytczęsto
Wymioty	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbytczęsto
Wysypka	2	0,85	Niezbytczęsto
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbytczęsto
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbytczęsto
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbytczęsto
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie hematokrytu	1	0,43	Niezbytczęsto
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbytczęsto
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbytczęsto
Krwotok pozabiegowy	1	0,43	Niezbytczęsto
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), u młodzieży (12 lat ≤wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%),), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%),), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Interakcje

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zakażenia i infestacje	Grypa	1	0,43	Niezbytczęsto
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyńchłonnych	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Migrena	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbytczęsto
Bladość	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbytczęsto
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbytczęsto
Nudności	1	0,43	Niezbytczęsto
Wymioty	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbytczęsto
Wysypka	2	0,85	Niezbytczęsto
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbytczęsto
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbytczęsto
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbytczęsto
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie hematokrytu	1	0,43	Niezbytczęsto
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbytczęsto
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbytczęsto
Krwotok pozabiegowy	1	0,43	Niezbytczęsto
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), u młodzieży (12 lat ≤wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%),), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%),), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Działania niepożądane

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII, glikoproteinę posiadającą sekwencję aminokwasów porównywalną do ludzkiego czynnika VIII, oraz modyfikacje post-translacyjne podobne do tych występujących w cząsteczce pochodzącej z osocza. ADVATE jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Czynnik VIII po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku 10 lat i powyżej.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką postacią Hemofilii A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS	Mediana	Przedziałmiędzykwartylowy
AUC0-∞ (j.m. h/dl)	1 527*	528	1 549	668
Czas półtrwania (h)	11,8	3,1	11,1	2,8
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	2,38*	0,50	2,42	0,68
Cmax (j.m./dl)	120*	26	119	38
Klirens (dl/kg·h)	0,037	0,030	0,033	0,0147
MRT (h)	15,2	4,8	14,1	4,2
VSS (dl/kg)	0,52	0,39	0,48	0,13

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

* Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką postacią hemofilii A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS
AUC0- (j.m.·h/dl)	1 195*	430
Czas półtrwania (h)	9,7	1,9
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	1,84*	0,42
Cmax (j.m./dl)	93*	22
Klirens (dl/kg·h)	0,044	0,014
MRT (h)	12,2	3,1
VSS (dl/kg)	0,51	0,12

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Średnia geometryczna Skorygowany odzysk był o około 20% niższy niż u dorosłych, co wiąże się ze znaną wyższą objętością osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Końcowy okres półtrwania był również o 20% krótszy niż u dorosłych, zgodnie z obserwacjami Courtera i Bedrosiana przeprowadzonymi na pacjentach z tej samej grupy wiekowej, którzy otrzymali infuzję rekombinowanego czynnika VIII z delecją domeny B (Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol 38: 44-51, 2001, Courter S.G., Bedrosian C.L.: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001). Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres trwałości Dwa lata. ADVATE należy podawać w temperaturze pokojowej nie później niż po 3 godzinach od przygotowania do stosowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po przygotowaniu do stosowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

Po zakończeniu przechowywania w temperaturze pokojowej produkt nie może być ponownie przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojedyncze opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, 5 ml fiolkę z rozpuszczalnikiem (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkiem z gumy halogenobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECT II). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Preparat należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu w załączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych.. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu. – Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie (stosować technikę aseptyczną!): 1. Doprowadzić ADVATE (proszek) oraz jałową wodę do wstrzykiwań (rozpuszczalnik) do temperatury 15 -25°C. 2. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 3. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na płaskiej powierzchni 4. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. 5. Obrócić opakowanie i przebić czystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II 6. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 7. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie gdyż inaczej substancja aktywna nie przejdzie przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Rys. a Rys. b Rys. c

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

Podawanie (stosować technikę aseptyczną!): O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, leki podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z BAXJECT II (Rys. d). 2. Całość odwrócić (aby fiolka z koncentratem znalazła się na górze). Wprowadzić koncentrat do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć zestaw do podawania ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Preparat można podawać z szybkością do 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów. (Patrz 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Oktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego) 500 j.m./fiolkę. Oktokog alfa 500 j.m. w 5 ml po rozpuszczeniu. Moc po rozpuszczeniu wynosi 100 j.m./ml. Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: Sodu chlorek: 90 mmol Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rozpuszczeniu, pH roztworu wynosi pomiędzy 6,7 a 7,3.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII) patrz 4.2. ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatemm ADVATE należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawaną dawkę czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do Standardu Międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5. W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny) / Okres leczenia (dni)
KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.	20 – 4030 – 6060 – 100	Powtarzać infuzje co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać infuzje co 12 – 24godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenienie ustąpi.
Zabiegi chirurgiczne
DrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.	30 – 60	Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.
Duże	80 – 100(przed- i pooperacyjne)	Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII napoziomie 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

Ilość leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych infuzji, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dawkowanie

roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg m.c. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, pacjentów należy zbadać pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią. Patrz również 4.4. Przed podaniem produkt przygotować w sposób opisany w 6.6. Lek ADVATE należy podawać dożylnie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz 4.8).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu inhibitorów (w niskim mianie).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Patrz także 4.8. W interesie pacjentów zaleca się, aby gdy jest to tylko możliwe, za każdym razem, gdy jest im podawany ADVATE, rejestrować nazwę produktu i numer serii. Ten produkt leczniczy zawiera 90 mmol sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje ADVATE z innymi lekami nie są znane. 4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zakażenia i infestacje	Grypa	1	0,43	Niezbytczęsto
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyńchłonnych	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Migrena	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbytczęsto
Bladość	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbytczęsto
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbytczęsto
Nudności	1	0,43	Niezbytczęsto
Wymioty	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbytczęsto
Wysypka	2	0,85	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
	Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbytczęsto
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbytczęsto
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbytczęsto
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie hematokrytu	1	0,43	Niezbytczęsto
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbytczęsto
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbytczęsto
Krwotok pozabiegowy	1	0,43	Niezbytczęsto
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), młodzieży (12 lat ≤ wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)),którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznyminhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie . Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał białko komórkowe CHO (jajnikachomika chińskiego, ang.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

Chinese hamster ovary) , 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Interakcje

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zakażenia i infestacje	Grypa	1	0,43	Niezbytczęsto
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyńchłonnych	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Migrena	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbytczęsto
Bladość	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbytczęsto
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbytczęsto
Nudności	1	0,43	Niezbytczęsto
Wymioty	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbytczęsto
Wysypka	2	0,85	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
	Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbytczęsto
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbytczęsto
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbytczęsto
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie hematokrytu	1	0,43	Niezbytczęsto
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbytczęsto
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbytczęsto
Krwotok pozabiegowy	1	0,43	Niezbytczęsto
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), młodzieży (12 lat ≤ wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)),którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznyminhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie . Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał białko komórkowe CHO (jajnikachomika chińskiego, ang.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Chinese hamster ovary) , 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Działania niepożądane

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII, glikoproteinę posiadającą sekwencję aminokwasów porównywalną do ludzkiego czynnika VIII, oraz modyfikacje post-translacyjne podobne do tych występujących w cząsteczce pochodzącej z osocza. ADVATE jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Czynnik VIII po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku 10 lat i powyżej.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką postacią Hemofilii A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS	Mediana	Przedziałmiędzykwartylowy
AUC0-∞ (j.m. h/dl)	1 527*	528	1 549	668
Czas półtrwania (h)	11,8	3,1	11,1	2,8
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	2,38*	0,50	2,42	0,68
Cmax (j.m./dl)	120*	26	119	38
Klirens (dl/kg·h)	0,037	0,030	0,033	0,0147
MRT (h)	15,2	4,8	14,1	4,2
VSS (dl/kg)	0,52	0,39	0,48	0,13

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

* Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką postacią hemofilii A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS
AUC0- (j.m.·h/dl)	1 195*	430
Czas półtrwania (h)	9,7	1,9
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	1,84*	0,42
Cmax (j.m./dl)	93*	22
Klirens (dl/kg·h)	0,044	0,014
MRT (h)	12,2	3,1
VSS (dl/kg)	0,51	0,12

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Średnia geometryczna Skorygowany odzysk był o około 20% niższy niż u dorosłych, co wiąże się ze znaną wyższą objętością osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Końcowy okres półtrwania był również o 20% krótszy niż u dorosłych, zgodnie z obserwacjami Courtera i Bedrosiana przeprowadzonymi na pacjentach z tej samej grupy wiekowej, którzy otrzymali infuzję rekombinowanego czynnika VIII z delecją domeny B (Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol 38: 44-51, 2001, Courter S.G., Bedrosian C.L.: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001). Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres trwałości Dwa lata. ADVATE należy podawać w temperaturze pokojowej nie później niż po 3 godzinach od przygotowania do stosowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po przygotowaniu do stosowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Po zakończeniu przechowywania w temperaturze pokojowej produkt nie może być ponownie przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojedyncze opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, 5 ml fiolkę z rozpuszczalnikiem (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkiem z gumy halogenobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECT II). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Preparat należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu w załączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu. – Roztworu po rozpuszczeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie (stosować technikę aseptyczną!): 1. Doprowadzić ADVATE ( proszek) oraz jałową wodę do wstrzykiwań (rozpuszczalnik) do temperatury 15 – 25°C. 2. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 3. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na płaskiej powierzchni. 4. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECTII odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. 5. Obrócić opakowanie i przebić czystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II. 6. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 7. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie gdyż inaczej substancja aktywna nie przejdzie przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Rys. a Rys. b Rys. c

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Podawanie (stosować technikę aseptyczną!): O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, leki podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z BAXJECT II (Rys. d). 2. Całość odwrócić (aby fiolka z koncentratem znalazła się na górze). Wprowadzić koncentrat do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć zestaw do podawania ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Preparat można podawać z szybkością do 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów. (Patrz 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Oktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego) 1000 j.m./fiolkę. Oktokog alfa 1000 j.m. w 5 ml po rozpuszczeniu. Moc po rozpuszczeniu wynosi 200 j.m./ml. Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: Sodu chlorek: 90 mmol Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rozpuszczeniu, pH roztworu wynosi pomiędzy 6,7 a 7,3.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII) patrz 4.2. ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem ADVATE należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawaną dawkę czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do Standardu Międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5. W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny) / Okres leczenia(dni)
KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.	20 – 4030 – 6060 – 100	Powtarzać infuzje co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (nak które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać infuzje co 12 – 24godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6.roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
Zabiegi chirurgiczne
DrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.	30 – 60	Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.
Duże	80 – 100(przed- i pooperacyjne)	Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymaćaktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

Ilość leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych infuzji, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dawkowanie

roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg m.c. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, pacjentów należy zbadać pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią. Patrz również 4.4. Przed podaniem produkt przygotować w sposób opisany w 6.6. Lek ADVATE należy podawać dożylnie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz 4.8).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu inhibitorów (w niskim mianie).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Patrz także 4.8. W interesie pacjentów zaleca się, aby gdy jest to tylko możliwe, za każdym razem, gdy jest im podawany ADVATE, rejestrować nazwę produktu i numer serii. Ten produkt leczniczy zawiera 90 mmol sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje ADVATE z innymi lekami nie są znane. 4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 niegroźnych działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni, obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zakażenia i infestacje	Grypa	1	0,43	Niezbytczęsto
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyńchłonnych	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Migrena	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbytczęsto
Bladość	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbytczęsto
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbytczęsto
Nudności	1	0,43	Niezbytczęsto
Wymioty	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbytczęsto
Wysypka	2	0,85	Niezbytczęsto
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbytczęsto
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbytczęsto
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbytczęsto
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie hematokrytu	1	0,43	Niezbytczęsto
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbytczęsto
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbytczęsto
Krwotok pozabiegowy	1	0,43	Niezbytczęsto
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), młodzieży (12 lat ≤ wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów, którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie. Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

Chinese hamster ovary) , 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Interakcje

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomo anafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 niegroźnych działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni, obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zakażenia i infestacje	Grypa	1	0,43	Niezbytczęsto
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyńchłonnych	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Migrena	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbytczęsto
Bladość	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbytczęsto
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbytczęsto
Nudności	1	0,43	Niezbytczęsto
Wymioty	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbytczęsto
Wysypka	2	0,85	Niezbytczęsto
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbytczęsto
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbytczęsto
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbytczęsto
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie hematokrytu	1	0,43	Niezbytczęsto
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbytczęsto
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbytczęsto
Krwotok pozabiegowy	1	0,43	Niezbytczęsto
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), młodzieży (12 lat ≤ wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów, którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie. Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Chinese hamster ovary) , 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Działania niepożądane

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomo anafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII, glikoproteinę posiadającą sekwencję aminokwasów porównywalną do ludzkiego czynnika VIII, oraz modyfikacje post-translacyjne podobne do tych występujących w cząsteczce pochodzącej z osocza. ADVATE jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Czynnik VIII po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku 10 lat i powyżej.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką postacią Hemofilii A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS	Mediana	Przedziałmiędzykwartylowy
AUC0-∞ (j.m. h/dl)	1 527*	528	1 549	668
Czas półtrwania (h)	11,8	3,1	11,1	2,8
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	2,38*	0,50	2,42	0,68
Cmax (j.m./dl)	120*	26	119	38
Klirens (dl/kg·h)	0,037	0,030	0,033	0,0147
MRT (h)	15,2	4,8	14,1	4,2
VSS (dl/kg)	0,52	0,39	0,48	0,13

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

* Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką postacią hemofilii A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS
AUC0- (j.m.·h/dl)	1 195*	430
Czas półtrwania (h)	9,7	1,9
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	1,84*	0,42
Cmax (j.m./dl)	93*	22
Klirens (dl/kg·h)	0,044	0,014
MRT (h)	12,2	3,1
VSS (dl/kg)	0,51	0,12

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Średnia geometryczna Skorygowany odzysk był o około 20% niższy niż u dorosłych, co wiąże się ze znaną wyższą objętością osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Końcowy okres półtrwania był również o 20% krótszy niż u dorosłych, zgodnie z obserwacjami Courtera i Bedrosiana przeprowadzonymi na pacjentach z tej samej grupy wiekowej, którzy otrzymali infuzję rekombinowanego czynnika VIII z delecją domeny B (Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol 38: 44-51, 2001, Courter S.G., Bedrosian C.L.: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001). Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres trwałości Dwa lata. ADVATE należy podawać w temperaturze pokojowej nie później niż po 3 godzinach od przygotowania do stosowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po przygotowaniu do stosowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Po zakończeniu przechowywania w temperaturze pokojowej produkt nie może być ponownie przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojedyncze opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, 5 ml fiolkę z rozpuszczalnikiem (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkiem z gumy halogenobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECTII). Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Preparat należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu w załączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i i wolny od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu. – Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie (stosować technikę aseptyczną!): 1. Doprowadzić ADVATE (proszek) oraz jałową wodę do wstrzykiwań (rozpuszczalnik) do temperatury 15 – 25°C. 2. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 3. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na płaskiej powierzchni 4. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECTII odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. 5. Obrócić opakowanie i przebić czystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II 6. Mając BAXJECT połączony z fiolką rozpuszczalnika całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 7. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie gdyż inaczej substancja aktywna nie przejdzie przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rys. a Rys. b Rys. c Podawanie (stosować technikę aseptyczną!): O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, leki podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z BAXJECT II (Rys. d) 2. Całość odwrócić (aby fiolka z koncentratem znalazła się na górze). Wprowadzić koncentrat do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć zestaw do podawania ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Preparat można podawać z szybkością do 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów. (Patrz 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Oktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego) 1500 j.m./fiolkę. Oktokog alfa 1500 j.m. w 5 ml po rozpuszczeniu. Moc po rozpuszczeniu wynosi 300 j.m./ml. Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: Sodu chlorek: 90 mmol Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rozpuszczeniu, pH roztworu wynosi pomiędzy 6,7 a 7,3.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII) patrz 4.2. ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem ADVATE należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawaną dawkę czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do Standardu Międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5. W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)	Częstotliwość dawkowania (godziny) / Okres leczenia(dni)
KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.	20 – 4030 – 6060 – 100	Powtarzać infuzje co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać infuzje co 12 – 24godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6.roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
Zabiegi chirurgiczne
DrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.	30 – 60	Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.
Duże	80 – 100(przed- i pooperacyjne)	Powtarzać infuzje co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymaćaktywność czynnika VIII na poziomie 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

Ilość leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych infuzji, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dawkowanie

roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg m.c. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, pacjentów należy zbadać pod kątem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią. Patrz również 4.4. Przed podaniem produkt przygotować w sposób opisany w 6.6. Lek ADVATE należy podawać dożylnie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz 4.8).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji. U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu inhibitorów (w niskim mianie).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni rekombinowanym czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod kątem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Patrz także 4.8. W interesie pacjentów zaleca się, aby gdy jest to tylko możliwe, za każdym razem, gdy jest im podawany ADVATE, rejestrować nazwę produktu i numer serii. Ten produkt leczniczy zawiera 90 mmol sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje ADVATE z innymi lekami nie są znane. 4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 niegroźnych działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni, obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zakażenia i infestacje	Grypa	1	0,43	Niezbytczęsto
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyńchłonnych	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Migrena	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbytczęsto
Bladość	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbytczęsto
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbytczęsto
Nudności	1	0,43	Niezbytczęsto
Wymioty	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbytczęsto
Wysypka	2	0,85	Niezbytczęsto
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbytczęsto
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbytczęsto
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbytczęsto
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie hematokrytu	1	0,43	Niezbytczęsto
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbytczęsto
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbytczęsto
Krwotok pozabiegowy	1	0,43	Niezbytczęsto
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W kazdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), młodzieży (12 lat≤ wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów, którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

Chinese hamster ovary) , 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Interakcje

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomo nafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania ADVATE w okresie ciąży. Nie przeprowadzano badań wpływu ADVATE na reprodukcję u zwierząt. Stąd też korzyści z zastosowania ADVATE w okresie ciąży należy oceniać w porównaniu do zagrożeń dla matki i dziecka, a stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. Biorąc pod uwagę brak doświadczenia ze stosowaniem ADVATE w okresie laktacji, należy zaprzestać karmienia piersią.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych produktów podawanych dożylnie możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych objawach reakcji z powodu nadwrażliwości, które mogą obejmować wysypkę, świąd, uogólnioną pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech). Pacjenci powinni być poinformowani, aby w razie wystąpienia tych objawów natychmiast skontaktować się z lekarzem (patrz 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 niegroźnych działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u największej liczby pacjentów dotyczyły inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni, obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (3 pacjentów).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. W poniższej tabeli zestawiono liczby pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane leku w badaniach klinicznych:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zakażenia i infestacje	Grypa	1	0,43	Niezbytczęsto
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyńchłonnych	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Migrena	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbytczęsto
Bladość	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbytczęsto
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbytczęsto
Nudności	1	0,43	Niezbytczęsto
Wymioty	1	0,43	Niezbytczęsto
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbytczęsto
Wysypka	2	0,85	Niezbytczęsto
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbytczęsto
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Określenie zalecane przez MedDRA	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Kategoria częstości występowa- nia działania niepożąda- negob
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbytczęsto
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Dreszcze	1	0,43	Niezbytczęsto
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbytczęsto
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty-czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIc	1	0,43	Niezbytczęsto
Obniżenie hematokrytu	1	0,43	Niezbytczęsto
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbytczęsto
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbytczęsto
Krwotok pozabiegowy	1	0,43	Niezbytczęsto
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbytczęsto

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), Niezbyt często (  1/1,000 do <1/100), rzadko (  1/10,000 do <1/1,000), bardzo rzadko (<1/10,000). W kazdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. c) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku, zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u 145 dzieci (2 lata ≤ wiek badanych < 12 lat), młodzieży (12 lat≤ wiek badanych < 16 lat) oraz u dorosłych (≥ 16 lat) z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE. Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 dzieci w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%)), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów, którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych. Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórkowe CHO (jajnika chomika chińskiego, ang.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Chinese hamster ovary) , 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał na białka komórkowe CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Działania niepożądane

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomo nafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania ludzkiego rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII, glikoproteinę posiadającą sekwencję aminokwasów porównywalną do ludzkiego czynnika VIII, oraz modyfikacje post-translacyjne podobne do tych występujących w cząsteczce pochodzącej z osocza. ADVATE jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Czynnik VIII po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku 10 lat i powyżej.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką postacią Hemofilii A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS	Mediana	Przedziałmiędzykwartylowy
AUC0-∞ (j.m. h/dl)	1 527*	528	1 549	668
Czas półtrwania (h)	11,8	3,1	11,1	2,8
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	2,38*	0,50	2,42	0,68
Cmax (j.m./dl)	120*	26	119	38
Klirens (dl/kg·h)	0,037	0,030	0,033	0,0147
MRT (h)	15,2	4,8	14,1	4,2
VSS (dl/kg)	0,52	0,39	0,48	0,13

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

* Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką postacią hemofilii A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS
AUC0- (j.m.·h/dl)	1 195*	430
Czas półtrwania (h)	9,7	1,9
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	1,84*	0,42
Cmax (j.m./dl)	93*	22
Klirens (dl/kg·h)	0,044	0,014
MRT (h)	12,2	3,1
VSS (dl/kg)	0,51	0,12

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Średnia geometryczna Skorygowany odzysk był o około 20% niższy niż u dorosłych, co wiąże się ze znaną wyższą objętością osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Końcowy okres półtrwania był również o 20% krótszy niż u dorosłych, zgodnie z obserwacjami Courtera i Bedrosiana przeprowadzonymi na pacjentach z tej samej grupy wiekowej, którzy otrzymali infuzję rekombinowanego czynnika VIII z delecją domeny B (Courter SG and Bedrosian CL: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously treated patients. Semin Hematol 38: 44-51, 2001, Courter S.G., Bedrosian C.L.: Clinical evaluation of B-domain deleted recombinant factor VIII in previously untreated patients. Semin Hematol 38: 52-59, 2001). Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres trwałości Dwa lata. ADVATE należy podawać w temperaturze pokojowej nie później niż po 3 godzinach od przygotowania do stosowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po przygotowaniu do stosowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Po zakończeniu przechowywania w temperaturze pokojowej produkt nie może być ponownie przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojedyncze opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, 5 ml fiolkę z rozpuszczalnikiem (obie ze szkła rodzaju I zamknięte korkiem z gumy halogenobutylowej)i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECT II). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Preparat należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu w załączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu. – Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zanieczyszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie (stosować technikę aseptyczną!): 1. Doprowadzić ADVATE (proszek) oraz jałową wodę do wstrzykiwań (rozpuszczalnik) do temperatury 15 – 25°C. 2. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 3. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na płaskiej powierzchni 4. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania. 5. Nie wyjmować przyrządu z opakowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Obrócić opakowanie i przebić czystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECTII (Rys. b).nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II. 6. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 7. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie gdyż inaczej substancja aktywna nie przejdzie przez filtr przyrządu. Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Rys. a Rys. b Rys. c

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

Podawanie (stosować technikę aseptyczną!): O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, leki podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z BAXJECT II (Rys. d) 2. Całość odwrócić (aby fiolka z koncentratem znalazła się na górze). Wprowadzić koncentrat do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć zestaw do podawania ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Preparat można podawać z szybkością do 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania ADVATE należy zbadać tętno. W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów. (Patrz 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa**. Po rozpuszczeniu, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 j.m. oktokogu alfa. * Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. **Ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego. Po rozpuszczeniu, roztwór jest przejrzysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Leczenie doraźne Podawaną dawkę czynnika VIII (czVIII) wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5 W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych
Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)	Częstość dawkowania (godziny) / Okres leczenia(dni)
KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.	20 – 4030 – 6060 – 100	Powtarzać wstrzyknięcia co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać wstrzyknięcia co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać wstrzyknięcia co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
Zabiegi chirurgiczneDrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.Duże	30 – 6080 – 100(przed- i pooperacyjny)	Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.Powtarzać wstrzyknięcia co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII napoziomie 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. Profilaktyka W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg mc. Pacjentów należy monitorować pod względem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność inhibitora. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dawkowanie

Dla dobra pacjenta zaleca się, aby przy każdym podaniu produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu. Wskazówki odnośnie przygotowania roztworu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.8). Po rozpuszczeniu ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE. 4.6 Ciąża i laktacja Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt.W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

Działania niepożądane występujące u najwiekszej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. 9 Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych: ‌ 9 Noworodki (wiek 0 – 1 miesiąc), niemowlęta (wiek 1 miesiąc – 2 lata), dzieci (wiek 2 – 12 lat), osoby młodociane (wiek 12 – 16 lat) i dorośli (wiek powyżej 16 lat)

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Częstość występowania
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Grypa	1	0,43	Niezbyt często
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyń chłonnych	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbyt często
Dreszcze	1	0,43	Niezbyt często
Migrena	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbyt często
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbyt często
Bladość	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbyt często
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbyt często
Nudności	1	0,43	Niezbyt często
Wymioty	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbyt często
Wysypka	2	0,85	Niezbyt często
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbyt często
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbyt często
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbyt często
Dreszcze	1	0,43	Niezbyt często
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbyt często

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Częstość występowania
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbyt często
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIb	1	0,43	Niezbyt często
Obniżeniehematokrytu	1	0,43	Niezbyt często
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbyt często
Krwotokpozabiegowy	1	0,43	Niezbyt często
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbyt często

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny. Wytwarzanie inhibitorów Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u pacjentów pediatrycznych i dorosłych 10 z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło ‌ 10 pacjenci pediatryczni (wiek 0 – 16 lat) i pacjenci dorośli (wiek powyżej 16 lat) wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Interakcje

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt.W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u najwiekszej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

9 Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych: ‌ 9 Noworodki (wiek 0 – 1 miesiąc), niemowlęta (wiek 1 miesiąc – 2 lata), dzieci (wiek 2 – 12 lat), osoby młodociane (wiek 12 – 16 lat) i dorośli (wiek powyżej 16 lat)

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Częstość występowania
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Grypa	1	0,43	Niezbyt często
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyń chłonnych	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbyt często
Dreszcze	1	0,43	Niezbyt często
Migrena	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbyt często
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbyt często
Bladość	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbyt często
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbyt często
Nudności	1	0,43	Niezbyt często
Wymioty	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbyt często
Wysypka	2	0,85	Niezbyt często
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbyt często
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbyt często
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbyt często
Dreszcze	1	0,43	Niezbyt często
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbyt często

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Częstość występowania
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbyt często
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIb	1	0,43	Niezbyt często
Obniżeniehematokrytu	1	0,43	Niezbyt często
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbyt często
Krwotokpozabiegowy	1	0,43	Niezbyt często
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbyt często

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny. Wytwarzanie inhibitorów Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u pacjentów pediatrycznych i dorosłych 10 z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło ‌ 10 pacjenci pediatryczni (wiek 0 – 16 lat) i pacjenci dorośli (wiek powyżej 16 lat) wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Działania niepożądane

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII – glikoproteina występującą w ludzkim osoczu. Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli 3 przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku ≥ 10 lat.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 3. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką lub średnio ciężką postacią hemofilii A (poziom czynnika VIII ≤ 2%)
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS	Mediana	Przedziałmiędzykwartylowy
AUC0-∞ (j.m. h/dl)	1 527*	528	1 549	668
t1/2 (h)	11,8	3,1	11,1	2,8
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	2,38*	0,50	2,42	0,68
Cmax (j.m./dl)	120*	26	119	38
Klirens (dl/kg·h)	0,037	0,030	0,033	0,0147
MRT (h)	15,2	4,8	14,1	4,2
VSS (dl/kg)	0,52	0,39	0,48	0,13

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

* Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką lub średnio ciężkąpostacią hemofilii A
Parametrfarmakokinetyczny	Średnia	OS
AUC0- (j.m.·h/dl)	1 195*	430
t1/2 (h)	9,7	1,9
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	1,84*	0,42
Cmax (j.m./dl)	93*	22
Klirens (dl/kg·h)	0,044	0,014
MRT (h)	12,2	3,1
VSS (dl/kg)	0,51	0,12

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Średnia geometryczna Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem 2 lata Po rozpuszczeniu Gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25 o C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rozpuszczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Produkt nie może być ponownie umieszczany i przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkami z gumy chlorobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECT II). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania ADVATE należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu liofilizowanego produktu w dołączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu. W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

– Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie Stosować technikę aseptyczną 1. Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej (od 15°C do 25°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 4. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni. 5. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJET II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia. 6. Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II. 7. Do rozpuszczania należy używać wyłącznie wody do wstrzykiwań i przyrządu do rozpuszczania znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej sporządzony roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rozpuszczeniu, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rys. a Rys. b Rys. c Podawanie Stosować technikę aseptyczną O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II (Rys. d). 2. Całość odwrócić (aby fiolka z przygotowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić przygotowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADVATE 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m.* ludzkiego czynnika VIII (rDNA) oktokogu alfa**. Po rozpuszczeniu, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 j.m. oktokogu alfa. * Aktywność (w j.m.) oznaczana jest metodą chromogenną wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO. Aktywność swoista wynosi około 4 000 – 10 000 j.m./mg białka. **Ludzki czynnik krzepnięcia VIII wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Przygotowany bez dodatku jakichkolwiek (egzogennych) białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancje pomocnicze: 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kruchy proszek w kolorze białym lub zbliżonym do białego. Po rozpuszczeniu, roztwór jest przejrzysty, bezbarwny, wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i ma pH 6,7 do 7,3.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). ADVATE nie zawiera czynnika von Willebranda w ilościach skutecznych farmakologicznie, w związku z czym nie jest wskazany w chorobie von Willebranda.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Leczenie doraźne Podawaną dawkę czynnika VIII (czVIII) wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odnoszących się do standardu WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyraża się albo w postaci procentowej (w odniesieniu do normy dla osocza ludzkiego) lub w j.m. (w odniesieniu do standardu międzynarodowego czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Obliczenie potrzebnej dawki czynnika VIII oparto na obserwacji empirycznej, że 1 j.m. czynnika VIII na 1 kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Dawkę ustala się w oparciu o następujący wzór: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika VIII (%) x 0,5 W przypadku następujących rodzajów krwawienia aktywność czynnika VIII w odpowiednim okresie czasu nie powinna obniżyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl). W celu ustalenia dawki w zależności od rodzaju krwawienia i zabiegu chirurgicznego można posłużyć się następującą tabelą 1:

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Tabela 1. Wskazówki dawkowania w krwawieniach i przy zabiegach chirurgicznych
Nasilenie krwawienia / Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziom czynnika VIII(w % lub j.m./dl)	Częstość dawkowania (godziny) / Okres leczenia(dni)
KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, mięśni lub krwawienie z jamy ustnej.Nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak.Krwawienia zagrażające życiu.	20 – 4030 – 6060 – 100	Powtarzać wstrzyknięcia co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez co najmniej1 dzień dopóki krwawienie (na które wskazuje ból) nie ustąpi, lub do wygojenia.Powtarzać wstrzyknięcia co12 – 24 godzin (8 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) przez 3 – 4 dni lub więcej dopóki nie ustąpią ból i ostre upośledzenie funkcji.Powtarzać wstrzyknięcia co8 – 24 godzin (6 – 12 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) dopóki zagrożenie nie ustąpi.
Zabiegi chirurgiczneDrobneWłącznie z ekstrakcją zębów.Duże	30 – 6080 – 100(przed- i pooperacyjny)	Co 24 godziny (12 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej6. roku życia), przynajmniej 1 dzień dopóki nie dojdzie do wygojenia.Powtarzać wstrzyknięcia co8 – 24 godzin (6 – 24 godzin w przypadku pacjentów poniżej 6. roku życia) do uzyskania odpowiedniego zagojenia się rany, potem kontynuować leczenie przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika VIII napoziomie 30% do 60% (j.m./dl).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Dawkę leku oraz częstotliwość podawania należy w poszczególnych przypadkach dostosować do odpowiedzi klinicznej. W pewnych okolicznościach (np. obecność niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki wyższe niż te wyliczone na podstawie wzoru. Podczas leczenia, aby ustalić dawkę, jaka ma zostać podana i częstotliwość powtarzanych wstrzyknięć, zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika VIII w osoczu. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę aktywności czynnika VIII w osoczu. Poszczególni pacjenci mogą różnić się pod względem odpowiedzi na czynnik VIII osiągając różne poziomy odzysku w warunkach in vivo oraz wykazując zróżnicowane wartości czasu półtrwania. Profilaktyka W długookresowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosowane dawki czynnika VIII wynoszą 20 do 40 j.m. na kg masy ciała w odstępach co 2 do 3 dni. U pacjentów poniżej 6.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

roku życia zaleca się stosowanie czynnika VIII 3 – 4 razy tygodniowo w dawkach od 20 do 50 j.m. na kg mc. Pacjentów należy monitorować pod względem wytwarzania inhibitorów czynnika VIII. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika VIII w osoczu lub, gdy przy właściwej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić badanie oceniające obecność inhibitora. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów winno być prowadzone pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w opiece nad pacjentami z hemofilią (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Lek ADVATE należy podawać dożylnie. W przypadku, gdy lek ma podawać osoba nie będąca pracownikiem służby zdrowia, konieczne jest stosowne przeszkolenie. Szybkość podawania należy ustalić na poziomie zapewniającym pacjentowi komfort i nie przekraczać 10 ml/min.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dawkowanie

Dla dobra pacjenta zaleca się, aby przy każdym podaniu produktu ADVATE odnotowywać nazwę i numer serii produktu. Wskazówki odnośnie przygotowania roztworu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą bądź na białka myszy lub chomika.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt zawiera śladowe ilości białek myszy i chomika. Pacjenci powinni zostać poinformowani o pojawiających się objawach reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego, włączając w to wysypkę, świąd, rozległą pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, spadek ciśnienia (np. zawroty głowy lub omdlenie), wstrząs i zespół ostrej niewydolności oddechowej (np. uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech). Powinni zostać poinformowani, że w przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie postępowanie w terapii wstrząsu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie zobojętniających przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza stosując zmodyfikowany test Bethesda. U pacjentów, którzy wytwarzają przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko czynnikowi krzepnięcia VIII, stan będzie manifestował się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takim przypadku zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji, oraz od innych czynników genetycznych i środowiskowych. W rzadkich przypadkach, inhibitory mogą wytworzyć się po pierwszych 100 dniach ekspozycji.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów wcześniej leczonych i poddawanych ekspozycji przez więcej niż 100 dni, u których stwierdzano rozwój inhibitorów, przy zmianie jednego preparatu rekombinowanego czynnika VIII na inny, obserwowano przypadki nawracających inhibitorów (w niskim mianie). Pacjenci leczeni czynnikiem krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.8). Po rozpuszczeniu ten produkt leczniczy zawiera 0,45 mmol sodu (10 mg) na fiolkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie o kontrolowanej ilości sodu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu ADVATE. 4.6 Ciąża i laktacja Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt.W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs).

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

Działania niepożądane występujące u najwiekszej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych. 11 Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych: ‌ 11 Noworodki (wiek 0 – 1 miesiąc), niemowlęta (wiek 1 miesiąc – 2 lata), dzieci (wiek 2 – 12 lat), osoby młodociane (wiek 12 – 16 lat) i dorośli (wiek powyżej 16 lat)

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Częstość występowania
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Grypa	1	0,43	Niezbyt często
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyń chłonnych	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbyt często
Dreszcze	1	0,43	Niezbyt często
Migrena	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbyt często
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbyt często
Bladość	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbyt często
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbyt często
Nudności	1	0,43	Niezbyt często
Wymioty	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbyt często
Wysypka	2	0,85	Niezbyt często
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbyt często
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbyt często
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbyt często
Dreszcze	1	0,43	Niezbyt często
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbyt często

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Częstość występowania
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbyt często
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIb	1	0,43	Niezbyt często
Obniżeniehematokrytu	1	0,43	Niezbyt często
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbyt często
Krwotokpozabiegowy	1	0,43	Niezbyt często
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbyt często

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny. Wytwarzanie inhibitorów Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u pacjentów pediatrycznych i dorosłych 12 z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło ‌ 12 pacjenci pediatryczni (wiek 0 – 16 lat) i pacjenci dorośli (wiek powyżej 16 lat) wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Interakcje

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania. 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Nie przeprowadzano badań wpływu produktu ADVATE na reprodukcję u zwierząt.W związku z rzadkim występowaniem hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania produktu ADVATE w okresie ciąży. Stąd też w czasie ciąży i karmienia piersią czynnik VIII należy stosować tylko w razie wyraźnej potrzeby.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu ADVATE nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tak jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów zawierających białko, możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych z zastosowaniem produktu ADVATE u 27 z 234 leczonych pacjentów odnotowano ogółem 56 działań niepożądanych (Adverse Drug Reactions, ADRs). Działania niepożądane występujące u najwiekszej liczby pacjentów dotyczyły wytwarzania inhibitorów czynnika VIII (5 pacjentów) i wszystkie wystąpiły u pacjentów z podwyższonym zagrożeniem rozwoju inhibitorów, którzy nie byli uprzednio leczeni; obejmowały one bóle głowy (5 pacjentów), gorączkę i zawroty głowy (po 3 pacjentów). Żadne spośród 56 zgłoszonych działań niepożądanych nie wystąpiło u noworodków, natomiast 16 przypadków zostało zgłoszonych u 13 na 32 niemowlęta, 7 u 4/56 dzieci, 8 u 4/31 osób młodocianych i 25 u 14/94 osób dorosłych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

11 Częstość oceniono stosując następujące kryteria: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W każdej z grup częstości występowania, działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. W poniższej tabeli 2 zestawiono częstości występowania działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych: ‌ 11 Noworodki (wiek 0 – 1 miesiąc), niemowlęta (wiek 1 miesiąc – 2 lata), dzieci (wiek 2 – 12 lat), osoby młodociane (wiek 12 – 16 lat) i dorośli (wiek powyżej 16 lat)

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Częstość występowania
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Grypa	1	0,43	Niezbyt często
Zapalenie krtani	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zapalenie naczyń chłonnych	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	5	2,14	Często
Zawroty głowy	3	1,28	Często
Upośledzenie pamięci	1	0,43	Niezbyt często
Dreszcze	1	0,43	Niezbyt często
Migrena	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia smaku	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Zapalenie oka	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia naczyń	Krwiak	1	0,43	Niezbyt często
Uderzenia gorąca	1	0,43	Niezbyt często
Bladość	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	2	0,85	Niezbyt często
Ból w górnej części brzucha	1	0,43	Niezbyt często
Nudności	1	0,43	Niezbyt często
Wymioty	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej	Świąd	2	0,85	Niezbyt często
Wysypka	2	0,85	Niezbyt często
Wzmożona potliwość	1	0,43	Niezbyt często
Pieluszkowe zapalenie skóry	1	0,43	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	3	1,28	Często
Obrzęk kończyn	1	0,43	Niezbyt często
Ból w klatce piersiowej	1	0,43	Niezbyt często
Dreszcze	1	0,43	Niezbyt często
Złe samopoczucie	1	0,43	Niezbyt często

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Tabela 2. Częstość działań niepożądanych leku w badaniach klinicznych
Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów	Działanie niepożądane	Liczba pacjentów	Częstość występowania działania niepożą- danego(% pacjentów) a	Częstość występowania
Badania	Dodatni wynik badania na obecność przeciwciał anty- czynnik VIII	5	2,14	Często
Podwyższenie aminotransferazy alaninowej	1	0,43	Niezbyt często
Obniżenie poziomu czynnika krzepnięcia VIIIb	1	0,43	Niezbyt często
Obniżeniehematokrytu	1	0,43	Niezbyt często
Nieprawidłowe wyniki badania laboratoryjnego	1	0,43	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i komplikacje po zabiegach	Powikłania pozabiegowe	1	0,43	Niezbyt często
Krwotokpozabiegowy	1	0,43	Niezbyt często
Reakcja w miejscu zabiegu	1	0,43	Niezbyt często

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

a) Procent pacjentów obliczony w oparciu o całkowitą liczbę pojedynczych pacjentów (234). b) U jednego pacjenta podczas ciągłej infuzji ADVATE po zabiegu chirurgicznym (10 – 14 dni po zabiegu) nastąpiło niespodziewane obniżenie poziomów czynnika krzepnięcia VIII. W tym okresie przez cały czas utrzymywano hemostazę i zarówno poziomy czynnika VIII w osoczu jak i wartość klirensu powróciły do wartości prawidłowych do 15 dnia po zabiegu. Oznaczenia inhibitora czynnika VIII przeprowadzone po zakończeniu ciągłej infuzji i na zakończenie badania dały wynik ujemny. Wytwarzanie inhibitorów Immunogenność produktu ADVATE oceniono u pacjentów uprzednio leczonych. Podczas badań klinicznych produktu ADVATE u pacjentów pediatrycznych i dorosłych 12 z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), którzy uprzednio otrzymywali koncentraty czynnika VIII przez  150 dni, u jednego pacjenta wystąpiło niskie miano inhibitora (2,4 BU w zmodyfikowanym teście Bethesda) po 26 dniach ekspozycji na ADVATE.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Wyniki późniejszych testów kontrolnych na obecność inhibitora u tego pacjenta po wycofaniu z badania były ujemne. Obecności inhibitora czynnika VIII nie wykryto również u 53 pacjentów w wieku poniżej 6 lat z rozpoznaniem hemofilii A o nasileniu od średniego do ciężkiego (czynnik VIII  2%), które uprzednio otrzymywały koncentraty czynnika VIII przez  50 dni. Wśród nieleczonych uprzednio pacjentów, w trwającym obecnie badaniu klinicznym inhibitory czynnika VIII powstały u 5 (20%) z 25 pacjentów którzy otrzymali ADVATE. U 4 z nich wystąpiło ‌ 12 pacjenci pediatryczni (wiek 0 – 16 lat) i pacjenci dorośli (wiek powyżej 16 lat) wysokie miano (  5 jednostek Bethesda), a u jednego niskie miano (< 5 jednostek Bethesda). Odnotowana dotychczas częstość występowania inhibitorów czynnika VIII mieści się w spodziewanym i uprzednio zaobserwowanym zakresie Reakcję immunologiczną pacjentów na śladowe ilości skażających białek przeanalizowano za pomocą badania miana przeciwciał dla tych białek, parametrów laboratoryjnych oraz zgłoszonych działań niepożądanych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Spośród 182 leczonych pacjentów, u których przeprowadzono ocenę przeciwciał na białko komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese hamster ovary ), 3 wykazało statystycznie znamienną tendencję wzrastającą w mianie na podstawie analizy regresji liniowej, a 4 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa poziomu przeciwciał przeciwko białkom komórek CHO, lecz bez innych oznak lub objawów wskazujących na reakcje alergiczne lub nadwrażliwość. Wśród 182 leczonych pacjentów, którzy zostali poddani badaniu na przeciwciała wobec mysich IgG, 10 wykazało statystycznie znamieną tendencję wzrostową na podstawie analizy regresji liniowej, a 2 wykazało podtrzymane wartości szczytowe lub przejściowe impulsy. U jednego pacjenta wystąpił zarówno statystycznie znamienny trend wzrastający jak i podtrzymana wartość szczytowa w poziomie przeciwciał wobec mysich IgG.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Działania niepożądane

Czterech spośród tych pacjentów zgłosiło pojedyncze przypadki pokrzywki, świądu, wysypki oraz nieznaczne podwyższenie liczby granulocytów we krwi, wobec wielokrotnych ekspozycji na produkt stosowany w badaniu klinicznym. Tak jak w przypadku innych produktów dożylnych, po zastosowaniu preparatu ADVATE zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, w tym reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne o nieznanej częstości występowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne; czynnik krzepnięcia krwi VIII. Kod ATC: B02BD02. Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. ADVATE zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (oktokog alfa), glikoproteinę która jest biologicznie równoważna z czynnikiem VIII – glikoproteina występującą w ludzkim osoczu. Oktokog alfa jest glikoproteiną składającą się z 2 332 aminokwasów o przybliżonej masie cząsteczkowej rzędu 280 kD. Oktokog alfa po podaniu w postaci infuzji pacjentowi choremu na hemofilię, wiąże się z endogennym czynnikiem von Willebranda w układzie krążenia pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor wobec aktywowanego czynnika IX, przyśpieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i może tworzyć się skrzep. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje obniżony poziom aktywności czynnika VIII i objawia się obfitym krwawieniem do wnętrza stawów, mięśni lub organów wewnętrznych występującym samoistnie lub w następstwie urazów powypadkowych lub po zabiegach chirurgicznych. Poziom czynnika VIII w osoczu podwyższa się stosując leczenie zastępcze, w ten sposób umożliwia się czasową korektę niedoboru czynnika VIII oraz wpływa na skłonność do występowania krwawień.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne ADVATE przeprowadzono z udziałem uprzednio leczonych pacjentów z ciężką lub średnio ciężką hemofilią A (poziom wyjściowy czynnika VIII ≤ 2%). Analizę próbek osocza przeprowadzano w laboratorium centralnym stosując jednoetapowy test krzepnięcia. W poniższej tabeli 3 przedstawiono parametry farmakokinetyczne uzyskane w ramach badania ADVATE prowadzonego metodą próby krzyżowej (crossover) u 100 uprzednio leczonych pacjentów w wieku ≥ 10 lat.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 3. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 100 pacjentów z ciężką lub średnio ciężką postacią hemofilii A (poziom czynnika VIII ≤ 2%)
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	OS	Mediana	Przedziałmiędzykwartylowy
AUC0-∞ (j.m. h/dl)	1 527*	528	1 549	668
t1/2 (h)	11,8	3,1	11,1	2,8
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	2,38*	0,50	2,42	0,68
Cmax (j.m./dl)	120*	26	119	38
Klirens (dl/kg·h)	0,037	0,030	0,033	0,0147
MRT (h)	15,2	4,8	14,1	4,2
VSS (dl/kg)	0,52	0,39	0,48	0,13

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

* Średnia geometryczna Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano po jednorazowym podaniu ADVATE 53 pacjentom pediatrycznym w wieku 6 lat lub młodszych.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 4. Zestawienie parametrów farmakokinetycznych ADVATE u 53 pacjentów pediatrycznych z ciężką lub średnio ciężkąpostacią hemofilii A
Parametrfarmakokinetyczny	Średnia	OS
AUC0- (j.m.·h/dl)	1 195*	430
t1/2 (h)	9,7	1,9
Skorygowany odzysk (Adjusted Recovery) (j.m./dl/j.m./kg)	1,84*	0,42
Cmax (j.m./dl)	93*	22
Klirens (dl/kg·h)	0,044	0,014
MRT (h)	12,2	3,1
VSS (dl/kg)	0,51	0,12

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

*Średnia geometryczna Skorygowany odzysk i końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) był o około 20% niższy u małych dzieci (poniżej 6. roku życia) niż u dorosłych, co może częściowo wynikać ze znanej wyższej objętości osocza na kilogram masy ciała u młodszych pacjentów. Obecnie nie są dostępne dane farmakokinetyczne ze stosowania produktu ADVATE u uprzednio nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności ostrej, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowego działania toksycznego oraz genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol Sodu chlorek Histydyna Trehaloza Wapnia chlorek Trometamol Polisorbat 80 Glutation (zredukowany). Rozpuszczalnik Jałowa woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań porównawczych, niniejszego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi ani rozpuszczalnikami. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem 2 lata Po rozpuszczeniu Gotowy roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną do 3 godzin w temperaturze 25 o C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć niezwłocznie po rozpuszczeniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojwej (do 25°C ) przez pojedynczy okres nie przekraczający 2 miesiecy. Datę rozpoczęcia przechowywania w temperaturze pokojowej należy zapisać na opakowaniu zewnętrznym.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Produkt nie może być ponownie umieszczany i przechowywany w lodówce. W celu ochrony przed światłem przechowywać fiolkę w pudełku. Warunki przechowywania produktu po odtworzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera fiolkę z proszkiem, fiolkę zawierającą 5 ml rozpuszczalnika (obie ze szkła rodzaju I, zamknięte korkami z gumy chlorobutylowej) i przyrząd do rozpuszczenia preparatu (BAXJECT II). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania ADVATE należy podawać dożylnie po rozpuszczeniu liofilizowanego produktu w dołączonej jałowej wodzie do wstrzykiwań. Po odtworzeniu roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. – Do odtwarzania preparatu należy stosować wyłącznie jałową wodę do wstrzykiwań i przyrząd do odtwarzania preparatu znajdujący się w opakowaniu. W celu podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer. – Stosować w ciągu trzech godzin po rozpuszczeniu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

– Roztworu po odtworzeniu nie przechowywać w lodówce. – Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. – Nie należy stosować jeśli przyrząd BAXJECT II, jego system zabezpieczenia sterylności lub opakowanie są zniszczone lub wykazują oznaki naruszenia. Rozpuszczenie Stosować technikę aseptyczną 1. Jeżeli produkt znajduje się w lodówce, wyjąć zarówno fiolkę z proszkiem ADVATE jak i fiolkę z rozpuszczalnikiem z lodówki i pozostawić je do osiągnięcia temperatury pokojowej (od 15°C do 25°C). 2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą. 3. Zdjąć kapsle z fiolek proszku i rozpuszczalnika. 4. Przemyć korki wacikami nasączonymi alkoholem. Umieścić fiolki na czystej płaskiej powierzchni. 5. Bez dotykania zawartości (Rys. a) otworzyć opakowanie z przyrządem BAXJECT II odrywając papierową pokrywę. Nie wyjmować przyrządu z opakowania.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, jeśli przyrząd BAXJET II, system zabezpieczający jego jałowość lub opakowania są uszkodzone lub wykazują oznaki zepsucia. 6. Obrócić opakowanie i przebić przezroczystym ostrzem z tworzywa sztucznego korek fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwycić opakowanie za brzeg i ściągnąć je z przyrządu BAXJECT II (Rys. b). Nie zdejmować niebieskiej nakrętki z przyrządu BAXJECT II. 7. Do rozpuszczania należy używać wyłącznie wody do wstrzykiwań i przyrządu do rozpuszczania znajdujących się w opakowaniu. Mając BAXJECT II połączony z fiolką rozpuszczalnika, całość odwrócić tak, aby fiolka z rozpuszczalnikiem znalazła się nad przyrządem. Białym ostrzem z tworzywa sztucznego przebić korek fiolki ADVATE. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik przemieści się do fiolki ADVATE (Rys. c). 8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym dopóki cała substancja nie rozpuści się. Należy upewnić się, że ADVATE rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej sporządzony roztwór nie przejdzie w całości przez filtr przyrządu.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Produkt rozpuszcza się szybko (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 minuty). Po rozpuszczeniu, roztwór jest przezroczysty, bezbarwny i wolny od nierozpuszczalnych zanieczyszczeń.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

Rys. a Rys. b Rys. c Podawanie Stosować technikę aseptyczną O ile pozwalają na to roztwór i opakowanie, produkty lecznicze podawane parenteralnie przed podaniem należy sprawdzić pod względem obecności cząsteczek stałych. Należy stosować jedynie przezroczyste i bezbarwne roztwory. 1. Zdjąć niebieską nakrętkę z przyrządu BAXJECT II. NIE WPROWADZAĆ POWIETRZA DO STRZYKAWKI. Połączyć strzykawkę z przyrządem BAXJECT II (Rys. d). 2. Całość odwrócić (aby fiolka z przygotowanym roztworem znalazła się na górze). Wprowadzić przygotowany roztwór do strzykawki przez powolne odciąganie tłoka (Rys. e). 3. Odłączyć strzykawkę. 4. Połączyć igłę motylkową ze strzykawką. Wstrzykiwać dożylnie. Roztwór należy podawać powoli, z szybkością zapewniającą pacjentowi komfort i nie przekraczającą 10 ml na minutę. Przed i podczas podawania produktu ADVATE należy zbadać tętno.

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

W przypadku znacznego przyśpieszenia tętna, zmniejszenie szybkości podawania lub przerwanie wstrzykiwania zazwyczaj pozwala na szybkie ustąpienie objawów (patrz punkt 4.4 i 4.8). Rys. d Rys. e

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advate, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ReFacto AF 250 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 250 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 3000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 750 j.m. moroktokogu alfa. *Aktywność (w jednostkach międzynarodowych) produktu jest określana przy użyciu testu chromogennego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność ReFacto AF wynosi 7600- 13800 j.m./mg białka. ** Ludzki czynnik krzepnięcia VIII otrzymywany technologią rekombinowanego DNA z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). Moroktokog alfa jest glikoproteiną zawierającą 1438 aminokwasów o sekwencji porównywalnej z sekwencją aminokwasów czynnika VIII o strukturze 90 + 80 kDa (czyli pozbawionego domeny B) i podobnych modyfikacjach post-translacyjnych, jak w cząsteczce czynnika VIII pochodzenia osoczowego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Wytwarzanie produktu ReFacto zostało zmodyfikowane w celu wyeliminowania jakiegokolwiek zewnątrzpochodnego białka ludzkiego lub zwierzęcego z procesu hodowli komórek, oczyszczania lub końcowej formulacji; równocześnie nazwa produktu leczniczego została zmieniona na ReFacto AF. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka lub ampułko-strzykawka zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały zbrylający się proszek Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Biały lub prawie biały zbrylający się proszek w górnej komorze ampułko-strzykawki Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik w dolnej komorze ampułko-strzykawki

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). ReFacto AF może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. ReFacto AF nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne okresy półtrwania. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem ReFacto AF zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny ReFacto AF może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności (patrz punkt 5.2). Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratorium lub stosowanego odczynnika.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

Inny produkt zawierający moroktokog alfa dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów XYNTHA i ReFacto AF zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu ReFacto AF (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt ReFacto AF, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

Wymagany poziomNasilenie krwawienia/ czynnika VIII Częstość podawania (godz.)/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego (% lub j.m./dl) Czas trwania leczenia (dni)

KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co mięśni lub z jamy ustnej najmniej 1 dobę, aż do ustąpieniakrwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany.Bardziej nasilone krwawienie do 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny stawów, mięśni lub krwiak przez 3-4 dni lub dłużej, aż doustąpienia bólu i krwawienia.Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, ażdo ustąpienia zagrożenia.

Zabiegi chirurgiczneMniejsze zabiegi chirurgiczne, 30-60 Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 w tym usuwanie zębów dobę, aż do zagojenia rany.Duże zabiegi chirurgiczne 80-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, aż(przed i po zabiegu) do zagojenia rany, następniekontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie30%-60% (j.m./dl).

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

Profilaktyka W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież W przypadku leczenia młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) produktem ReFacto AF, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ogólnie, dawkowanie u osób w podeszłym wieku należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących dostosowywania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podawania Podanie dożylne.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dawkowanie

Produkt ReFacto AF jest podawany w postaci kilkuminutowej infuzji dożylnej po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających produkt. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z odrywalnych naklejek znajdujących się na fiolce lub ampułko- strzykawce do udokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu produktu ReFacto AF. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (j.B.) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji i chociaż występuje niezbyt często, istnieje przez całe życie.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Doniesienia o braku działania W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu ReFacto do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu ReFacto opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem ReFacto AF, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna czynnikiem VIII może zwiększyć to ryzyko. Powikłania związane ze stosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Jedna fiolka lub ampułko-strzykawka po rekonstytucji produktu zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu ReFacto AF pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek lub ampułko-strzykawek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ReFacto AF nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sporadycznie w przypadku stosowania produktu ReFacto obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs (patrz punkt 4.4). ReFacto AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu ReFacto, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Działania niepożądane

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ReFacto AF. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może to objawiać się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC i zalecane terminy). Częstość występowania działań niepożądanych opisano według następujących kategorii: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10) i niezbyt często (  1/1 000 do <1/100). W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych ReFacto lub ReFacto AF. Częstość bazuje na wszystkich działaniach niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, które wystąpiły łącznie w badaniach klinicznych z udziałem 765 pacjentów.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednionieleczeni)*		Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednio leczeni)*
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktyczna
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Neuropatia obwodowa; senność; zaburzeniesmaku

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia serca			Dusznica bolesna; tachykardia; kołatanieserca
Zaburzenia naczyniowe		Krwotok; krwiak	Niedociśnienie tętnicze;zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Kaszel		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka; wymioty; ból brzucha; nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Pokrzywka; świąd; wysypka	Nadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze; powikłania dotyczące cewnika	Astenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stanzapalny w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne		Dodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginoweji aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Działania niepożądane

* Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII z udziałem pacjentów z ciężką hemofilią typu A. Dzieci i młodzież Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem ReFacto AF. Bezpieczeństwo stosowania produktu ReFacto AF oceniono w badaniach, w których wzięły udział zarówno wcześniej leczone osoby dorosłe, jak i wcześniej leczone dzieci i młodzież (n=18 w wieku 12–16 lat w badaniu głównym; n=49 w wieku 7–16 lat w badaniu uzupełniającym), przy czym u dzieci w wieku 7–16 lat zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów. Dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci uzyskano na podstawie wyników badań prowadzonych z udziałem zarówno wcześniej leczonych (n = 18, wiek < 6 lat i n = 19, wiek od 6 do < 12 lat), jak i wcześniej nieleczonych (n = 23, wiek < 6 lat) pacjentów.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Działania niepożądane

W badaniach tych potwierdzono profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. ReFacto AF zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog alfa). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. ReFacto AF ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w infuzji pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwioobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia. Skuteczność kliniczna Dane przedstawione w poniższej tabeli dotyczą zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych pacjentów i pochodzą z badań produktu ReFacto AF prowadzonych z udziałem pacjentów w wieku < 12 lat. Wyniki dotyczące dawkowania i skuteczności w populacji dzieci i młodzieży

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Wcześniej leczeni pacjenci w wieku< 6 lat	Wcześniej leczeni pacjenci w wieku od6 do < 12 lat	Wcześniej nieleczeni pacjenci w wieku< 6 lat
Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na infuzję podawaną w ramach profilaktykiamediana (wartość min., maks.)	N = 1436 j.m./kg mc.(28, 51)	N = 1332 j.m./kg mc.(21, 49)	N = 2246 j.m./kg mc.(17, 161)
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u wszystkich pacjentów bmediana (wartość min., maks.)	—	—	N = 233,17(0,0; 39,5)
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonych na żądanie na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)	N = 541,47(1,6; 50,6)	N = 925,22(0,0; 46,6)	—
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonychw ramach profilaktyki na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)	N = 131,99(0,0; 11,2)	N = 95,55(0,0; 13,0)	—
Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na epizod krwawienia podawana w celu leczenia krwawieńmediana (wartość min., maks.)	N = 1335 j.m./kg mc.(28, 86)	N = 1433 j.m./kg mc.(17, 229)	N = 2155 j.m/kg mc.(11, 221)
% krwawień wyleczonychz powodzeniem po podaniu ≤ 2 infuzji	98,7%	98,8%	96,7%

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. b Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej nieleczonych, nie byli zobowiązani do stosowania tego produktu w ramach ciągłej rutynowej profilaktyki; jednakże większość z nich z wyjątkiem jednego (który był leczony wyłącznie na żądanie) przyjmowała infuzje w ramach rutynowej profilaktyki. Niektórzy z nich rozpoczęli leczenie od przyjmowania infuzji na żądanie, ale w trakcie udziału w badaniu zmienili schemat leczenia na infuzje podawane w ramach rutynowej profilaktyki, natomiast inni byli poddawani wyłącznie sporadycznym infuzjom profilaktycznym. c Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej leczonych, określili schemat leczenia czynnikiem VIII (w ramach profilaktyki lub na żądanie) na początku badania, ale utrzymywanie tego schematu nie było warunkiem udziału w badaniu.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. Należy zauważyć, że roczny wskaźnik epizodów krwawień nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynnika ani między różnymi badaniami klinicznymi. Indukcja tolerancji immunologicznej Dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zebrano od pacjentów z hemofilią typu A, u których doszło do powstania inhibitorów czynnika VIII. W ramach badania rejestracyjnego dotyczącego produktu leczniczego ReFacto u wcześniej nieleczonych pacjentów, oceniono dane na temat ITI pozyskane od 25 pacjentów (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). Wśród tych 25 pacjentów, u 20 wystąpił spadek miana inhibitorów do poziomu < 0,6 j.B./ml, przy czym wśród nich 11 z 15 pacjentów miało początkowo wysokie miano (≥ 5 j.B./ml), a 9 z 10 miało niskie miano.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 6 pacjentów, u których doszło do powstania inhibitorów niskiego miana, ale nie zastosowano indukcji tolerancji immunologicznej, 5 miało podobne spadki miana. Brak wyników długoterminowych.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pochodzące z badań skrzyżowanych produktu ReFacto i otrzymywanego z osocza koncentratu czynnika VIII, oznaczane przy użyciu metody substratu chromogennego (patrz punkt 4.2) u 18 wcześniej leczonych pacjentów zostały przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowane parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	SD	Mediana
AUCt (j.m.•h/ml)	19,9	4,9	19,9
t½ (h)	14,8	5,6	12,7
CL (ml/h•kg)	2,4	0,75	2,3
MRT (h)	20,2	7,4	18,0
Odzysk(j.m./dl zwiększenie FVIII:C na j.m./kg podanego FVIII)	2,4	0,38	2,5

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Skróty: AUC t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia; t ½ = okres półtrwania, CL = klirens; FVIII:C = aktywność FVIII; MRT = średni czas przebywania w organizmie W badaniu, w którym analizowano aktywność produktu ReFacto AF, ReFacto i czynnika VIII w osoczu pacjenta za pomocą metody z użyciem substratu chromogennego, wykazano biorównoważność produktu ReFacto AF do produktu ReFacto. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu zero do nieskończoności) odpowiednio 100,6%, 99,5% oraz 98,1%. Stosunki średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto mieściły się w przedziale biorównoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%, co potwierdziło biorównoważność produktu ReFacto AF do ReFacto.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu skrzyżowanym farmakokinetyki, parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF określono dla stanu wyjściowego i obserwowano u 25 wcześniej leczonych pacjentów (≥ 12 lat) po wielokrotnym podaniu produktu ReFacto AF przez sześć miesięcy. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych właściwości farmakokinetycznych w miesiącu 6. w odniesieniu do stanu wyjściowego wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ odpowiednio 107%, 100% oraz 104%. Stosunek powyższych parametrów farmakokinetycznych w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieścił się w przedziale równoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%. Wskazuje to na brak, zależnych od czasu, zmian właściwości farmakokinetycznych produktu ReFacto AF. W tym samym badaniu, w którym aktywność produktu ReFacto AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości łańcucha (FLrFVIII) jako komparatora i aktywność czynnika VIII w próbkach osocza pacjentów analizowano za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia w jednym laboratorium centralnym, wykazano, że u 30 wcześniej leczonych pacjentów (  12 lat) produkt ReFacto AF jest farmakokinetycznie równoważny z FLrFVIII, przy zastosowaniu standardowych zasad oceny biorównoważności.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U wcześniej nieleczonych pacjentów parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto oznaczano przy użyciu testu chromogennego. U tych pacjentów (n=59; mediana wieku 10±8,3 miesięcy) średni stopień odzysku w tygodniu 0 wynosił 1,5±0,6 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 0,2- 2,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.), i był mniejszy niż wynik uzyskany w tygodniu 0 u wcześniej leczonych pacjentów produktem ReFacto, ze średnią odzysku wynoszącą 2,4±0,4 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 1,1-3,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.). W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów stopień odzysku był stabilny w czasie (5 wizyt w ciągu 2 lat) i wynosił od 1,5 do 1,8 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji wykorzystujące dane uzyskane u 44 wcześniej nieleczonych pacjentów pozwoliły na oszacowanie średniego okresu półtrwania na 8,0±2,2 godz.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym produktu ReFacto AF z udziałem 19 wcześniej nieleczonych pacjentów wartość odzysku na początku badania u 17 dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyniosła 1,32 ± 0,65 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc., natomiast u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat wartości te wyniosły 1,7 oraz 1,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto obecność inhibitorów, średni odzysk utrzymywał się na tym samym poziomie w miarę upływu czasu (6 wizyt w okresie 2 lat), a jego wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 0 (w przypadku obecności inhibitora) do 2,7 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. W badaniu klinicznym z udziałem 37 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF odnotowane po podaniu dawki 50 j.m./kg mc. przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem średniej SD stężenia czynnika VIII po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m/kg mc. u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych
Parametr farmakokinetyczny	Liczba pacjentów	Średniaa  SD
Odzysk, j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.
Wiek < 6 lat	17	1,7 ± 0,4
Wiek od 6 do < 12 lat	19	2,1 ± 0,8
Cmax, j.m./mlb	19	0,9 (45)
AUCinf, j.m•h/mlb	14	9,9 (41)
t½, hb	14	9,1 ± 1,9
CL, ml/h/kg mc.b	14	4,4 (30)
Vss, ml/kg mc.b	14	56,4 (15)

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

a średnia geometryczna (geometryczny CV%) dla wszystkich z wyjątkiem średniej arytmetycznej ± SD dla odzysku przyrostowego i t ½ b wyłącznie pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat Skróty: C max = maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu; CV = współczynnik zmienności; AUC inf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu t = 0 ekstrapolowane do nieskończoności; t ½ = okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego wpływu na rozród.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny L-histydyna Polisorbat 80 Sodu chlorek Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, w tym z innymi roztworami do infuzji, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie zestaw do infuzji dołączony do opakowania. W przypadku użycia innego zestawu może dojść do adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznych powierzchniach zestawu, co może być przyczyną braku skuteczności leczenia. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt może być wyjęty z lodówki i przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeżeli zbliża się koniec 3 miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej, produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce, należy go zużyć lub wyrzucić.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają stabilność roztworu przez 3 godziny w temperaturze do 25  C. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. , 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji lub zdjęcia szarego kapturka ochronnego. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Produkt należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. proszku w 10 ml fiolce (szkło typu I) z korkiem (butyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) i 4 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z tłokiem zakończonym korkiem (butyl), osłoną końcówki (butyl) oraz jałowa nasadka na fiolkę, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. liofilizowanego proszku w górnej komorze i 4 ml rozpuszczalnika w dolnej komorze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z tłokami i korkiem z kauczuku butylowego, jeden tłok do umieszczenia w ampułko-strzykawce, jałowa nasadka z odpowietrzeniem z polipropylenu, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza. Wielkość opakowania: 1. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w fiolce należy rozpuścić w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w ampułko- strzykawce używając do rozpuszczenia jałowej nasadki na fiolkę.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Należy delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta. Po rekonstytucji, roztwór pobiera się z powrotem do strzykawki. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w górnej komorze ampułko-strzykawki należy rozpuścić w rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w dolnej komorze ampułko-strzykawki. Należy delikatnie obracać ampułko-strzykawką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 1000 j.m. (250 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. Produkt po rekonstytucji zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa częstość ekstrakcji ftalanu dwu(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i podawania produktu, włączając w to czas przechowywania w pojemniku PVC po rekonstytucji. Ważne jest dokładne przestrzeganie zaleceń podanych w punkcie 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ReFacto AF 250 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 250 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 250 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko- strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 500 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 125 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 1000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 250 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 2000 j.m.* moroktokogu alfa**.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 500 j.m. moroktokogu alfa. ReFacto AF 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera nominalnie 3000 j.m.* moroktokogu alfa**. Po rekonstytucji, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 750 j.m. moroktokogu alfa. *Aktywność (w jednostkach międzynarodowych) produktu jest określana przy użyciu testu chromogennego zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność ReFacto AF wynosi 7600- 13800 j.m./mg białka. ** Ludzki czynnik krzepnięcia VIII otrzymywany technologią rekombinowanego DNA z komórek jajnika chomika chińskiego (ang. CHO). Moroktokog alfa jest glikoproteiną zawierającą 1438 aminokwasów o sekwencji porównywalnej z sekwencją aminokwasów czynnika VIII o strukturze 90 + 80 kDa (czyli pozbawionego domeny B) i podobnych modyfikacjach post-translacyjnych, jak w cząsteczce czynnika VIII pochodzenia osoczowego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Wytwarzanie produktu ReFacto zostało zmodyfikowane w celu wyeliminowania jakiegokolwiek zewnątrzpochodnego białka ludzkiego lub zwierzęcego z procesu hodowli komórek, oczyszczania lub końcowej formulacji; równocześnie nazwa produktu leczniczego została zmieniona na ReFacto AF. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Po rekonstytucji jedna fiolka lub ampułko-strzykawka zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały lub prawie biały zbrylający się proszek Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Biały lub prawie biały zbrylający się proszek w górnej komorze ampułko-strzykawki Przejrzysty, bezbarwny rozpuszczalnik w dolnej komorze ampułko-strzykawki

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). ReFacto AF może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. ReFacto AF nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne okresy półtrwania. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem ReFacto AF zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny ReFacto AF może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności (patrz punkt 5.2). Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratorium lub stosowanego odczynnika.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1 ml prawidłowego osocza ludzkiego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

Inny produkt zawierający moroktokog alfa dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów XYNTHA i ReFacto AF zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu ReFacto AF (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt ReFacto AF, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

Poniższa tabela zawiera informacje, które mogą być przydatne w ustalaniu właściwych dawek w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

Wymagany poziomNasilenie krwawienia/ czynnika VIII Częstość podawania (godz.)/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego (% lub j.m./dl) Czas trwania leczenia (dni)

KrwawienieWczesne krwawienie do stawów, 20-40 Powtarzać co 12-24 godziny. Co mięśni lub z jamy ustnej najmniej 1 dobę, aż do ustąpieniakrwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany.Bardziej nasilone krwawienie do 30-60 Powtarzać infuzję co 12-24 godziny stawów, mięśni lub krwiak przez 3-4 dni lub dłużej, aż doustąpienia bólu i krwawienia.Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, ażdo ustąpienia zagrożenia.

Zabiegi chirurgiczneMniejsze zabiegi chirurgiczne, 30-60 Co 24 godziny, przez przynajmniej 1 w tym usuwanie zębów dobę, aż do zagojenia rany.Duże zabiegi chirurgiczne 80-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, aż(przed i po zabiegu) do zagojenia rany, następniekontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie30%-60% (j.m./dl).

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

Profilaktyka W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież W przypadku leczenia młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) produktem ReFacto AF, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ogólnie, dawkowanie u osób w podeszłym wieku należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących dostosowywania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Sposób podawania Podanie dożylne.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dawkowanie

Produkt ReFacto AF jest podawany w postaci kilkuminutowej infuzji dożylnej po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających produkt. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z odrywalnych naklejek znajdujących się na fiolce lub ampułko- strzykawce do udokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu produktu ReFacto AF. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Inhibitory Wytwarzanie neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (j.B.) na mililitr osocza stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji i chociaż występuje niezbyt często, istnieje przez całe życie.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory o niskim mianie stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

Doniesienia o braku działania W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu ReFacto do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu ReFacto opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem ReFacto AF, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej (patrz punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych terapia substytucyjna czynnikiem VIII może zwiększyć to ryzyko. Powikłania związane ze stosowaniem cewnika Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Specjalne środki ostrozności

central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Jedna fiolka lub ampułko-strzykawka po rekonstytucji produktu zawiera 1,27 mmol (29 mg) sodu, co odpowiada 1,5% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu ReFacto AF pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek lub ampułko-strzykawek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ReFacto AF nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sporadycznie w przypadku stosowania produktu ReFacto obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs (patrz punkt 4.4). ReFacto AF może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu ReFacto, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Działania niepożądane

Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ReFacto AF. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może to objawiać się jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniższa tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (SOC i zalecane terminy). Częstość występowania działań niepożądanych opisano według następujących kategorii: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10) i niezbyt często (  1/1 000 do <1/100). W tabeli uwzględniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych ReFacto lub ReFacto AF. Częstość bazuje na wszystkich działaniach niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, które wystąpiły łącznie w badaniach klinicznych z udziałem 765 pacjentów.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednionieleczeni)*		Inhibicja czynnika VIII (pacjenci uprzednio leczeni)*
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktyczna
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Zmniejszenie łaknienia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy	Neuropatia obwodowa; senność; zaburzeniesmaku

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często≥ 1/10	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do < 1/100
Zaburzenia serca			Dusznica bolesna; tachykardia; kołatanieserca
Zaburzenia naczyniowe		Krwotok; krwiak	Niedociśnienie tętnicze;zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Kaszel		Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka; wymioty; ból brzucha; nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Pokrzywka; świąd; wysypka	Nadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Dreszcze; powikłania dotyczące cewnika	Astenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stanzapalny w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne		Dodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginoweji aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększonaaktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Działania niepożądane

* Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów zawierających czynnik VIII z udziałem pacjentów z ciężką hemofilią typu A. Dzieci i młodzież Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem ReFacto AF. Bezpieczeństwo stosowania produktu ReFacto AF oceniono w badaniach, w których wzięły udział zarówno wcześniej leczone osoby dorosłe, jak i wcześniej leczone dzieci i młodzież (n=18 w wieku 12–16 lat w badaniu głównym; n=49 w wieku 7–16 lat w badaniu uzupełniającym), przy czym u dzieci w wieku 7–16 lat zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych pacjentów. Dodatkowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci uzyskano na podstawie wyników badań prowadzonych z udziałem zarówno wcześniej leczonych (n = 18, wiek < 6 lat i n = 19, wiek od 6 do < 12 lat), jak i wcześniej nieleczonych (n = 23, wiek < 6 lat) pacjentów.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Działania niepożądane

W badaniach tych potwierdzono profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02. ReFacto AF zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog alfa). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. ReFacto AF ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w infuzji pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwioobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia. Skuteczność kliniczna Dane przedstawione w poniższej tabeli dotyczą zarówno wcześniej nieleczonych, jak i wcześniej leczonych pacjentów i pochodzą z badań produktu ReFacto AF prowadzonych z udziałem pacjentów w wieku < 12 lat. Wyniki dotyczące dawkowania i skuteczności w populacji dzieci i młodzieży

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Wcześniej leczeni pacjenci w wieku< 6 lat	Wcześniej leczeni pacjenci w wieku od6 do < 12 lat	Wcześniej nieleczeni pacjenci w wieku< 6 lat
Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na infuzję podawaną w ramach profilaktykiamediana (wartość min., maks.)	N = 1436 j.m./kg mc.(28, 51)	N = 1332 j.m./kg mc.(21, 49)	N = 2246 j.m./kg mc.(17, 161)
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u wszystkich pacjentów bmediana (wartość min., maks.)	—	—	N = 233,17(0,0; 39,5)
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonych na żądanie na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)	N = 541,47(1,6; 50,6)	N = 925,22(0,0; 46,6)	—
Całkowity roczny wskaźnik epizodów krwawień u pacjentów leczonychw ramach profilaktyki na początku badaniacmediana (wartość min., maks.)	N = 131,99(0,0; 11,2)	N = 95,55(0,0; 13,0)	—
Dawka w przeliczeniu na masę ciała (j.m./kg mc.) na epizod krwawienia podawana w celu leczenia krwawieńmediana (wartość min., maks.)	N = 1335 j.m./kg mc.(28, 86)	N = 1433 j.m./kg mc.(17, 229)	N = 2155 j.m/kg mc.(11, 221)
% krwawień wyleczonychz powodzeniem po podaniu ≤ 2 infuzji	98,7%	98,8%	96,7%

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. b Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej nieleczonych, nie byli zobowiązani do stosowania tego produktu w ramach ciągłej rutynowej profilaktyki; jednakże większość z nich z wyjątkiem jednego (który był leczony wyłącznie na żądanie) przyjmowała infuzje w ramach rutynowej profilaktyki. Niektórzy z nich rozpoczęli leczenie od przyjmowania infuzji na żądanie, ale w trakcie udziału w badaniu zmienili schemat leczenia na infuzje podawane w ramach rutynowej profilaktyki, natomiast inni byli poddawani wyłącznie sporadycznym infuzjom profilaktycznym. c Pacjenci, którzy brali udział w badaniu populacji pacjentów wcześniej leczonych, określili schemat leczenia czynnikiem VIII (w ramach profilaktyki lub na żądanie) na początku badania, ale utrzymywanie tego schematu nie było warunkiem udziału w badaniu.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka i częstość stosowania produktu ReFacto AF w trakcie badania zalecane były według uznania badacza zgodnie z obowiązującymi lokalnie standardami postępowania medycznego. Należy zauważyć, że roczny wskaźnik epizodów krwawień nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynnika ani między różnymi badaniami klinicznymi. Indukcja tolerancji immunologicznej Dane na temat indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) zebrano od pacjentów z hemofilią typu A, u których doszło do powstania inhibitorów czynnika VIII. W ramach badania rejestracyjnego dotyczącego produktu leczniczego ReFacto u wcześniej nieleczonych pacjentów, oceniono dane na temat ITI pozyskane od 25 pacjentów (15 z wysokim mianem, 10 z niskim mianem). Wśród tych 25 pacjentów, u 20 wystąpił spadek miana inhibitorów do poziomu < 0,6 j.B./ml, przy czym wśród nich 11 z 15 pacjentów miało początkowo wysokie miano (≥ 5 j.B./ml), a 9 z 10 miało niskie miano.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 6 pacjentów, u których doszło do powstania inhibitorów niskiego miana, ale nie zastosowano indukcji tolerancji immunologicznej, 5 miało podobne spadki miana. Brak wyników długoterminowych.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pochodzące z badań skrzyżowanych produktu ReFacto i otrzymywanego z osocza koncentratu czynnika VIII, oznaczane przy użyciu metody substratu chromogennego (patrz punkt 4.2) u 18 wcześniej leczonych pacjentów zostały przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Szacowane parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A
Parametr farmakokinetyczny	Średnia	SD	Mediana
AUCt (j.m.•h/ml)	19,9	4,9	19,9
t½ (h)	14,8	5,6	12,7
CL (ml/h•kg)	2,4	0,75	2,3
MRT (h)	20,2	7,4	18,0
Odzysk(j.m./dl zwiększenie FVIII:C na j.m./kg podanego FVIII)	2,4	0,38	2,5

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Skróty: AUC t = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia; t ½ = okres półtrwania, CL = klirens; FVIII:C = aktywność FVIII; MRT = średni czas przebywania w organizmie W badaniu, w którym analizowano aktywność produktu ReFacto AF, ReFacto i czynnika VIII w osoczu pacjenta za pomocą metody z użyciem substratu chromogennego, wykazano biorównoważność produktu ReFacto AF do produktu ReFacto. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od czasu zero do nieskończoności) odpowiednio 100,6%, 99,5% oraz 98,1%. Stosunki średnich geometrycznych produktu ReFacto AF do ReFacto mieściły się w przedziale biorównoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%, co potwierdziło biorównoważność produktu ReFacto AF do ReFacto.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu skrzyżowanym farmakokinetyki, parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF określono dla stanu wyjściowego i obserwowano u 25 wcześniej leczonych pacjentów (≥ 12 lat) po wielokrotnym podaniu produktu ReFacto AF przez sześć miesięcy. Stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych właściwości farmakokinetycznych w miesiącu 6. w odniesieniu do stanu wyjściowego wynosił dla odzysku, AUC t oraz AUC ∞ odpowiednio 107%, 100% oraz 104%. Stosunek powyższych parametrów farmakokinetycznych w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieścił się w przedziale równoważności 80-125%, przy przedziale ufności 90%. Wskazuje to na brak, zależnych od czasu, zmian właściwości farmakokinetycznych produktu ReFacto AF. W tym samym badaniu, w którym aktywność produktu ReFacto AF, rekombinowanego czynnika VIII o pełnej długości łańcucha (FLrFVIII) jako komparatora i aktywność czynnika VIII w próbkach osocza pacjentów analizowano za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia w jednym laboratorium centralnym, wykazano, że u 30 wcześniej leczonych pacjentów (  12 lat) produkt ReFacto AF jest farmakokinetycznie równoważny z FLrFVIII, przy zastosowaniu standardowych zasad oceny biorównoważności.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U wcześniej nieleczonych pacjentów parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto oznaczano przy użyciu testu chromogennego. U tych pacjentów (n=59; mediana wieku 10±8,3 miesięcy) średni stopień odzysku w tygodniu 0 wynosił 1,5±0,6 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 0,2- 2,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.), i był mniejszy niż wynik uzyskany w tygodniu 0 u wcześniej leczonych pacjentów produktem ReFacto, ze średnią odzysku wynoszącą 2,4±0,4 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. (zakres 1,1-3,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.). W grupie wcześniej nieleczonych pacjentów stopień odzysku był stabilny w czasie (5 wizyt w ciągu 2 lat) i wynosił od 1,5 do 1,8 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Modelowanie właściwości farmakokinetycznych w populacji wykorzystujące dane uzyskane u 44 wcześniej nieleczonych pacjentów pozwoliły na oszacowanie średniego okresu półtrwania na 8,0±2,2 godz.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym produktu ReFacto AF z udziałem 19 wcześniej nieleczonych pacjentów wartość odzysku na początku badania u 17 dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyniosła 1,32 ± 0,65 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc., natomiast u 2 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat wartości te wyniosły 1,7 oraz 1,8 j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. Z wyjątkiem przypadków, w których wykryto obecność inhibitorów, średni odzysk utrzymywał się na tym samym poziomie w miarę upływu czasu (6 wizyt w okresie 2 lat), a jego wartości u poszczególnych pacjentów wahały się od 0 (w przypadku obecności inhibitora) do 2,7 j.m/dl w przeliczeniu na j.m./kg mc. W badaniu klinicznym z udziałem 37 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych parametry farmakokinetyczne produktu ReFacto AF odnotowane po podaniu dawki 50 j.m./kg mc. przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne z uwzględnieniem średniej SD stężenia czynnika VIII po podaniu pojedynczej dawki 50 j.m/kg mc. u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych
Parametr farmakokinetyczny	Liczba pacjentów	Średniaa  SD
Odzysk, j.m./dl w przeliczeniu na j.m./kg mc.
Wiek < 6 lat	17	1,7 ± 0,4
Wiek od 6 do < 12 lat	19	2,1 ± 0,8
Cmax, j.m./mlb	19	0,9 (45)
AUCinf, j.m•h/mlb	14	9,9 (41)
t½, hb	14	9,1 ± 1,9
CL, ml/h/kg mc.b	14	4,4 (30)
Vss, ml/kg mc.b	14	56,4 (15)

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Właściwości farmakokinetyczne

a średnia geometryczna (geometryczny CV%) dla wszystkich z wyjątkiem średniej arytmetycznej ± SD dla odzysku przyrostowego i t ½ b wyłącznie pacjenci w wieku od 6 do < 12 lat Skróty: C max = maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu; CV = współczynnik zmienności; AUC inf = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu t = 0 ekstrapolowane do nieskończoności; t ½ = okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego lub toksycznego wpływu na rozród.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Wapnia chlorek dwuwodny L-histydyna Polisorbat 80 Sodu chlorek Rozpuszczalnik Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, w tym z innymi roztworami do infuzji, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie zestaw do infuzji dołączony do opakowania. W przypadku użycia innego zestawu może dojść do adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII na wewnętrznych powierzchniach zestawu, co może być przyczyną braku skuteczności leczenia. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt może być wyjęty z lodówki i przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące. Jeżeli zbliża się koniec 3 miesięcznego okresu przechowywania w temperaturze pokojowej, produktu nie należy ponownie umieszczać w lodówce, należy go zużyć lub wyrzucić.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji Badania trwałości chemicznej i fizycznej potwierdzają stabilność roztworu przez 3 godziny w temperaturze do 25  C. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. , 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt nie zawiera środków konserwujących, należy zużyć go natychmiast lub w ciągu 3 godzin od rekonstytucji lub zdjęcia szarego kapturka ochronnego. Za warunki i czas przechowywania inne niż podane odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Produkt należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m. lub 2000 j.m. proszku w 10 ml fiolce (szkło typu I) z korkiem (butyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) i 4 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z tłokiem zakończonym korkiem (butyl), osłoną końcówki (butyl) oraz jałowa nasadka na fiolkę, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. liofilizowanego proszku w górnej komorze i 4 ml rozpuszczalnika w dolnej komorze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z tłokami i korkiem z kauczuku butylowego, jeden tłok do umieszczenia w ampułko-strzykawce, jałowa nasadka z odpowietrzeniem z polipropylenu, jałowy zestaw do infuzji, gaziki nasączone alkoholem, plaster i gaza. Wielkość opakowania: 1. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w fiolce należy rozpuścić w dołączonym do opakowania rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w ampułko- strzykawce używając do rozpuszczenia jałowej nasadki na fiolkę.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Należy delikatnie obracać fiolką, aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta. Po rekonstytucji, roztwór pobiera się z powrotem do strzykawki. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. ReFacto AF 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Liofilizowany proszek do wstrzykiwań zawarty w górnej komorze ampułko-strzykawki należy rozpuścić w rozpuszczalniku [roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%)] zawartym w dolnej komorze ampułko-strzykawki. Należy delikatnie obracać ampułko-strzykawką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania, patrz punkt 3. ulotki dla pacjenta.

CHPL leku ReFacto AF, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 2000 j.m. (500 j.m./ml)

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Roztwór należy wyrzucić, jeżeli widoczne są w nim cząstki stałe lub zaobserwowano zmianę zabarwienia. Produkt po rekonstytucji zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa częstość ekstrakcji ftalanu dwu(2-etyloheksylowego) (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Należy wziąć to pod uwagę podczas przygotowywania i podawania produktu, włączając w to czas przechowywania w pojemniku PVC po rekonstytucji. Ważne jest dokładne przestrzeganie zaleceń podanych w punkcie 6.3. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 – 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 – 300 mOsm / kg.

CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 83 IU/ml rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efmoroktokogu alfa.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 167 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 750 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 250 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa).

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 500 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 667 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 000 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu leczniczego ELOCTA wynosi około 4000-10200 IU/mg białka. Efmoroktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, białko fuzyjne Fc (rFVIIIFc)) zawiera 1 890 aminokwasów. Jest on otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 0,6 mmol (lub 14 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, przejrzysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ELOCTA można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczać aktywność czynnika VIII (jednoetapowym testem krzepnięcia lub metodą chromogenną) w celu określenia dawki do podania pacjentowi oraz częstości powtarzania wstrzykiwań. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana, z różnymi okresami półtrwania i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziom aktywności czynnika VIII w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dawkowanie

Ponadto mogą wystąpić istotne różnice między wynikami uzyskanymi na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na aPTT i metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i (lub) odczynnik stosowany w teście. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczbę podanych jednostek rekombinowanego czynnika VIII Fc wyraża się w IU, odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna IU aktywności rekombinowanego czynnika VIII Fc odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym ml normalnego ludzkiego osocza.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dawkowanie

Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki rekombinowanego czynnika VIII Fc opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika VIII (%) (IU/dl) × 0,5 (IU/kg na IU/dl) Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej produktu leczniczego u poszczególnych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej rodzajów krwawienia, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl) w danym okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w tabeli 1. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ELOCTA w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dawkowanie

Nasilenie krwawienia /Rodzaj zabiegu chirurgicznego	Wymagany poziomczynnika VIII (%) (IU/dl)	Częstość dawkowania (godziny) / Czas trwania leczenia (dni)
Krwawienie
Wczesne krwawienie do stawów, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej	20-40	Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez co najmniej 1 dobę do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub zagojenia. 1
Nasilone krwawienie do stawów; krwawienie do mięśnia lub krwiak	30-60	Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez 3-4 dni lub dłużej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. 1
Krwawienia zagrażające życiu	60-100	Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia.
Zabiegi chirurgiczne
Niewielkie zabiegi zekstrakcją zęba włącznie	30-60	Powtarzać wstrzyknięcie co 24 godziny przez co najmniej 1 dobę do czasu zagojenia.
Poważne zabiegi chirurgiczne	80-100(przed- i pooperacyjnie)	Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin zgodnie z potrzebą do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie od 30% do 60% (IU/dl).

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dawkowanie

1 U niektórych pacjentów i w niektórych okolicznościach można przedłużyć odstęp między dawkami do 36 godzin. Dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Profilaktyka W przypadku profilaktyki długotrwałej zalecana dawka to 50 IU/kg mc. czynnika VIII na kg masy ciała w odstępach co 3-5 dni. Dawkę można dostosowywać w oparciu o reakcję pacjenta, w zakresie 25 do 65 IU/kg mc. (patrz punkty 5.1 i 5.2). W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być podawanie częściej lub w większych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Doświadczenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku poniżej 12 lat może być wymagane częstsze podawanie lub większe dawki (patrz punkt 5.1). U młodzieży w wieku 12 lat i więcej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Sposób podawania Produkt leczniczy ELOCTA jest przeznaczony do podania dożylnego.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dawkowanie

Produkt leczniczy ELOCTA należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Szybkość podawania powinna zapewniać pacjentowi komfort i nie powinna przekraczać 10 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego podczas stosowania produktu leczniczego ELOCTA. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Tworzenie się neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciwko czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te to zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko działaniu prokoagulacyjnemu czynnika VIII, które oblicza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko tworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, choć nie jest zbyt częste. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory z niskim mianem stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Zasadniczo, wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII powinni być uważnie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne. Jeśli oczekiwane poziomy aktywności czynnika VIII w osoczu nie zostały osiągnięte lub nie udaje się opanować krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać badania na obecność inhibitorów czynnika VIII.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wysokim poziomem inhibitorów terapia czynnikiem VIII może okazać się nieskuteczna i należy rozważyć inne metody leczenia. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią oraz inhibitorami czynnika VIII. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device , CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednak w zależności od masy ciała i dawkowania pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę (informacje o zawartości fiolki, patrz punkt 2). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Przeprowadzono badanie przenikania produktu leczniczego ELOCTA przez łożysko u myszy (patrz punkt 5.3). Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ELOCTA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ELOCTA. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na badaniach klinicznych z udziałem łącznie 379 pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, wśród których było 276 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). Dodatkowe szczegóły dotyczące badań klinicznych, patrz punkt 5.1. Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione według zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ELOCTA w badaniach klinicznych 1

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Kategoria częstości1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Inhibicja czynnika VIII	Niezbyt często (PUL)2Bardzo często (PUN)2
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Niezbyt często
Zawroty głowy	Niezbyt często
Zaburzenia smaku	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Bradykardia	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie	Niezbyt często
Uderzenia gorąca	Niezbyt często
Angiopatia4	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Kaszel	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból dolnej częścibrzucha	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka grudkowa	Często (PUN)3
Wysypka	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Niezbyt często
Ból mięśni	Niezbyt często
Ból pleców	Niezbyt często
Obrzęk stawów	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zakrzepica związanaz urządzeniem	Często (PUN)3
Złe samopoczucie	Niezbyt często
Ból w klatce piersiowej	Niezbyt często
Uczucie zimna	Niezbyt często
Uczucie gorąca	Niezbyt często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niedociśnieniezabiegowe	Niezbyt często

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Działania niepożądane

PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. 1. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUL, chyba że podano inaczej. 2. Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. 3. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUN. 4. Pojęcie badacza : ból naczyniowy po wstrzyknięciu ELOCTA . Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Po infuzji u pacjenta z hemofilią czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Warto zauważyć, że częstość występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) nie jest porównywalna między różnymi koncentratami czynników i między różnymi badaniami klinicznymi. Produkt leczniczy ELOCTA (efmoroktokog alfa) jest całkowicie rekombinowanym białkiem fuzyjnym o wydłużonym okresie półtrwania. Produkt leczniczy ELOCTA składa się z rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z usuniętą domeną B, kowalentnie związanego z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora ma miejsce w ciągu całego życia i jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do ich długiego okresu półtrwania w osoczu.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

Efmoroktokog alfa wiąże się z noworodkowym receptorem Fc, skutkiem tego wykorzystując ten sam naturalnie występujący szlak do opóźnienia degradacji lizosomalnej, umożliwia dłuższy okres półtrwania w osoczu niż w przypadku endogennego czynnika VIII. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oceniano w 2 wielonarodowych, otwartych, kluczowych badaniach fazy III; badaniu I i badaniu II (patrz „Dzieci i młodzież”) oraz badaniu uzupełniającym (badanie III) trwającym do czterech lat. Łącznie 276 PUL obserwowano przez łącznie 80 848 dni ekspozycji z medianą 294 (zakres 1-735) dni ekspozycji na pacjenta. Ponadto przeprowadzono badanie fazy III (badanie IV) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (patrz punkt „Dzieci i młodzież”).

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania I włączono 165 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej (w wieku od 12 do 65 lat) z ciężką hemofilią A. Pacjentów otrzymujących schematy leczenia profilaktycznego przed włączeniem do badania przydzielono do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę. Pacjenci otrzymujący leczenie na żądanie przed włączeniem do badania byli zakwalifikowani do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę lub byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cotygodniową profilaktykę lub grupy otrzymującej leczenie na żądanie. Schematy leczenia profilaktycznego: Zindywidualizowana profilaktyka: 25 do 65 IU/kg co 3-5 dni. Cotygodniowa profilaktyka: 65 IU/kg Spośród 153 pacjentów, którzy ukończyli badanie I, 150 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu udziału w badaniu I + III wynosiła 4,2 lat, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 309. Zindywidualizowana profilaktyka : Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4212 IU/kg (min. 2 877, maks.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

7 943) w badaniu I oraz 4 223 IU/kg (min. 2 668, maks. 8 317) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) wynosiła odpowiednio 1,60 (min. 0, maks. 18,2) i 0,74 (min. 0, maks. 15,6). Cotygodniowa profilaktyka: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 805 IU/kg (min. 3 353, maks. 6 196) w badaniu I oraz 3 510 IU/kg (min. 2 758, maks. 3 984) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 3,59 (min. 0, maks. 58,0) i 2,24 (min. 0, maks. 17,2). Leczenie na żądanie: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 1 039 IU/kg (min. 280, maks. 3 571) u 23 pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia na żądanie w badaniu I oraz 671 IU/kg (min. 286, maks. 913) u 6 pacjentów otrzymujących leczenie na żądanie przez co najmniej rok w badaniu III. Mediana ABR wynosiła 1,67 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na żądanie na cotygodniową profilaktykę podczas badania III.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie krwawień: Podczas badania I i III leczono 2 490 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 43,8 IU/kg (min. 13,0, maks. 172,8) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci ocenili 79,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu I i badaniu III przeprowadzono i oceniono łącznie 48 poważnych zabiegów chirurgicznych u 34 pacjentów. Lekarze ocenili odpowiedź hemostatyczną jako doskonałą w 41 i dobrą w 3 z 44 dużych zabiegów chirurgicznych. Mediana dawki w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego wynosiła 60,6 IU/kg (min. 38, maks. 158). Dzieci i młodzież Do badania II włączono ogółem 71 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych płci męskiej w wieku <12 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 71 włączonych do badania pacjentów, 69 otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego ELOCTA i podlegało ocenie skuteczności (35 było w wieku <6 lat, a 34 było w wieku od 6 do <12 lat).

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowy schemat profilaktyki obejmował 25 IU/kg w pierwszym dniu, a następnie 50 IU/kg w czwartym dniu. U ograniczonej liczby pacjentów dozwolono i zastosowano dawkowanie do 80 IU/kg z odstępem między dawkami wynoszącym tylko 2 doby. Spośród 67 pacjentów, którzy ukończyli badanie II, 61 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu w badaniu II + III wynosiła 3,4 roku, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 332. Profilaktyka w wieku <6 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,50 dnia w badaniu II i badaniu III. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 146 IU/kg (min. 3 695, maks. 8 474) w badaniu II oraz 5 418 IU/kg (min. 3 435, maks. 9 564) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła odpowiednio 0,00 (min. 0, maks. 10,5) i 1,18 (min. 0, maks. 9,2). Profilaktyka w wieku od 6 do 12 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,49 dnia w badaniu II i 3,50 dnia w badaniu III.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4 700 IU/kg (min. 3 819, maks. 8 230 IU/kg) w badaniu II oraz 4 990 IU/kg (min. 3 856, maks. 9 527) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 2,01 (min. 0, maks. 27,2) i 1,59 (min. 0, maks. 8,0). 12 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 18 lat włączono do badania populacji osób dorosłych otrzymujących leczenie profilaktyczne. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 572 IU/kg (min. 3 849, maks. 7 035) w badaniu I oraz 4 456 IU/kg (min. 3 563, maks. 8 011) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 1,92 (min. 0, maks. 7,1) i 1,25 (min. 0, maks. 9,5). Leczenie krwawień: Podczas badań II i III leczono 447 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 63 IU/kg (min. 28, maks. 186) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci oraz ich opiekunowie ocenili 90,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Badanie IV oceniało 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) płci męskiej w wieku <6 lat z ciężką hemofilią A.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów obserwowano przez łącznie 11 255 dni ekspozycji z medianą 100 (zakres 0-649) dni ekspozycji na pacjenta. U większości pacjentów rozpoczęto leczenie epizodyczne (N = 81) z późniejszym przejściem do profilaktyki (N = 69). W dowolnym momencie podczas badania leczenie profilaktyczne otrzymało 89 PUN. Zalecana dawka początkowa w leczeniu profilaktycznym wynosiła 25-80 IU/kg w odstępach co 3-5 dni. U pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne mediana średniej tygodniowej dawki wynosiła 101,4 IU/kg (zakres 28,5-776,3 IU/kg), a mediana średniego odstępu między dawkami wynosiła 3,87 dnia (zakres 1,1-7 dni). Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 971,4 IU/kg. Częstość występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła 1,49 (min. 0,0, maks. 18,7).

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA przeprowadzono u leczonych wcześniej pacjentów z ciężką hemofilią A. Dane przedstawione w tym punkcie uzyskano metodą chromogenną i w jednostopniowym teście krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne oparte na podstawie danych uzyskanych metodą chromogenną były podobne do danych pochodzących z testu jednostopniowego. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u 28 pacjentów (≥15 lat) otrzymujących produkt ELOCTA (rFVIIIFc). Po okresie wymywania trwającym co najmniej 96 godzin (4 dni) pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA. Próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki i następnie w 7 punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki. Parametry farmakokinetyczne uzyskane po dawce 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA są przedstawione w tabelach 3 i 4.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone w j ednostopniowym    teście    krzepnięcia                                      

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne1	ELOCTA (95% CI)
N = 28
Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg)	2,24(2,11-2,38)
AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg)	51,2(45,0-58,4)
Cmax (IU/dl)	108(101-115)
CL (ml/h/kg)	1,95(1,71-2,22)
t½ (h)	19,0(17,0-21,1)
MRT (h)	25,2(22,7-27,9)
Vss (ml/kg)	49,1(46,6-51,7)

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone metodą chromogenną

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne1	ELOCTA (95% CI)
N = 27
Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg)	2,49(2,28-2,73)
AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg)	47,5(41,6-54,2)
Cmax (IU/dl)	131(104-165)
CL (ml/h/kg)	2,11(1,85-2,41)
t½ (h)	20,9(18,2-23,9)
MRT (h)	25,0(22,4-27,8)
Vss (ml/kg)	52,6(47,4-58,3)

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Dane farmakokinetyczne wykazują, że produkt leczniczy ELOCTA ma przedłużony okres półtrwania w krążeniu. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA określono dla młodzieży w badaniu I (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki), a dla dzieci w badaniu II (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 72 godzin (3 dni) po podaniu dawki).

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

W tabelach 5 i 6 przedstawiono parametry farmakokinetyczne obliczone na podstawie danych pediatrycznych, uzyskanych od pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone w jednostopniowym teście krzepnięcia

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne1	Badanie II		Badanie I*
<6 lat	6 do <12 lat	12 do <18 lat
N = 23	N = 31	N = 11
Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg)	1,90(1,79-2,02)	2,30(2,04-2,59)	1,81(1,56-2,09)
AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg)	28,9(25,6-32,7)	38,4(33,2-44,4)	38,2(34,0-42,9)
t½ (h)	12,3(11,0-13,7)	13,5(11,4-15,8)	16,0(13,9-18,5)
MRT (h)	16,8(15,1-18,6)	19,0(16,2-22,3)	22,7(19,7-26,1)
CL (ml/h/kg)	3,46(3,06-3,91)	2,61(2,26-3,01)	2,62(2,33-2,95)
Vss (ml/kg)	57,9(54,1-62,0)	49,5(44,1-55,6)	59,4(52,7-67,0)

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone metodą chromogenną

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne1	Badanie II		Badanie I*
<6 lat	6 do <12 lat	12 do <18 lat
N = 24	N = 27	N = 11
Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg)	1,88(1,73-2,05)	2,08(1,91-2,25)	1,91(1,61-2,27)
AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg)	25,9(23,4-28,7)	32,8(28,2-38,2)	40,8(29,3-56,7)
t½ (h)	14,3(12,6-16,2)	15,9(13,8-18,2)	17,5(12,7-24,0)
MRT (h)	17,2(15,4-19,3)	20,7(18,0-23,8)	23,5(17,0-32,4)
CL (ml/h/kg)	3,86(3,48-4,28)	3,05(2,62-3,55)	2,45(1,76-3,41)
Vss (ml/kg)	66,5(59,8-73,9)	63,1(56,3-70,9)	57,6(50,2-65,9)

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Właściwości farmakokinetyczne

1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. W porównaniu do młodzieży i dorosłych, dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą mieć większy klirens i krótszy okres półtrwania, co jest zgodne z obserwacjami dla innych czynników krzepnięcia. Różnice te należy uwzględnić podczas podawania dawek.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym (obejmujących ocenę toksyczności miejscowej i bezpieczeństwa farmakologicznego) nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu. W badaniu przenikania przez łożysko wykazano, że produkt leczniczy ELOCTA przenika w małych ilościach przez łożysko u myszy.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Sodu chlorek Histydyna Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia wskutek adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu z lodówki należy zanotować na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno wkładać produktu ponownie do lodówki.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dane farmaceutyczne

Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rekonstytucji przez 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C). Produkt należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. Po rekonstytucji, jeśli produkt nie jest zużyty w ciągu 6 godzin, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – proszek w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy chlorobutylowej – 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce ze szkła typu 1 z tłokiem z gumy bromobutylowej – trzon tłoka – jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji – jałowy zestaw do infuzji – dwa gaziki nasączone alkoholem – dwa plastry – jeden gazik. Wielkość opakowania: 1 zestaw. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Liofilizowany proszek do wstrzykiwań w fiolce należy rozpuścić w dostarczonym w ampułko-strzykawce rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) przy użyciu jałowego łącznika do fiolki do rekonstytucji. Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dane farmaceutyczne

Nie należy używać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania: Produkt leczniczy ELOCTA podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (iv.) po rozpuszczeniu proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczonym w ampułko-strzykawce. Opakowanie ELOCTA zawiera: A) 1 fiolka z proszkiem B) 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce C) 1 trzon tłoka D) 1 łącznik fiolki E) 1 zestaw do infuzji F) 2 gaziki nasączone alkoholem G) 2 plastry H) 1 gazik

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dane farmaceutyczne

Produktu leczniczego ELOCTA nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Przed otwarciem opakowania umyć ręce. Przygotowanie:

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dane farmaceutyczne

1. Sprawdzić nazwę i moc podaną na opakowaniu w celu upewnienia się, że zawiera ono właściwy lek. Sprawdzić termin ważności podany na pudełku zawierającym produkt leczniczy ELOCTA. Nie używać leku po upływie terminu ważności.

2. Jeśli produkt leczniczy ELOCTA był przechowywany w lodówce, pozostawić fiolkę z produktem leczniczym ELOCTA (A) i strzykawkę z rozpuszczalnikiem (B) do uzyskania temperatury pokojowej przed użyciem. Nie używać zewnętrznego ogrzewania w celu ocieplenia zawartości fiolki i strzykawki.

CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu

Dane farmaceutyczne

3. Fiolkę umieścić na czystym, płaskim podłożu. Z fiolki z CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne produktem leczniczym ELOCTA zdjąć plastikowe wieczko. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 4. Przetrzeć górną część fiolki jednym z gazików nasączonych alkoholem (F), dołączonych do opakowania i pozostawić do wyschnięcia. Nie dotykać górnej części fiolki ani nie dopuścić do jej zetknięcia z czymkolwiek innym po przetarciu. 5. Z przejrzystego, plastikowego łącznika fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą Nie wyjmować łącznika z osłonki zabezpieczającej. Nie dotykać wnętrza opakowania łącznika fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 6. Fiolkę umieścić na płaskim podłożu. Trzymać łącznik fiolki umieszczony w osłonce zabezpieczającej i umieścić go prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce na górnej części fiolki, a kolec łącznika przebije korek fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 7. Podłączyć trzon tłoka (C) do strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez włożenie końcówki trzonu tłoka do otworu w tłoku strzykawki. Obrócić trzon tłoka mocno zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia w tłoku strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 8. Oderwać białą, zabezpieczającą, plastikową osłonkę ze strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez zginanie przy perforacji aż do odłamania. Odłożyć osłonkę na płaską powierzchnię górną częścią do dołu. Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 9. Zdjąć, podnosząc, osłonę zabezpieczającą z łącznika i wyrzucić. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 10. Podłączyć strzykawkę z rozpuszczalnikiem do łącznika fiolki poprzez włożenie końcówki strzykawki do otworu łącznika. Mocno nacisnąć i obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do pewnego podłączenia. 11. Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne do fiolki z produktem leczniczym ELOCTA. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 12. Przy strzykawce nadal podłączonej do łącznika i przy wciśniętym trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne Nie wstrząsać. 13. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić wzrokowo przygotowany roztwór. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 14. Po sprawdzeniu, czy trzon tłoka strzykawki jest nadal całkowicie wciśnięty, odwrócić fiolkę. Powoli pociągać za trzon tłoka i wciągnąć cały roztwór przez łącznik fiolki do strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 15. Odłączyć strzykawkę od łącznika fiolki poprzez delikatne pociągnięcie i obrócenie fiolki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Uwaga: W przypadku zastosowania więcej niż jednej fiolki produktu leczniczego ELOCTA na wstrzyknięcie, każdą fiolkę należy przygotować oddzielnie zgodnie z poprzednimi instrukcjami (kroki 1 do 13), a strzykawkę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając łącznik fiolki na miejscu. Do pobrania przygotowanej zawartości każdej z fiolek można posłużyć się jedną dużą strzykawką typu luer-lock. 16. Usunąć fiolkę i łącznik. Uwaga: Jeśli roztwór nie będzie użyty natychmiast, należy ostrożnie założyć osłonkę strzykawki z powrotem na końcówkę strzykawki. Nie dotykać końcówki strzykawki ani wnętrza osłonki. Po przygotowaniu produkt leczniczy ELOCTA można przechowywać w temperaturze pokojowej do 6 godzin przed podaniem. Po tym czasie przygotowany produkt leczniczy ELOCTA należy wyrzucić. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne Podawanie produktu leczniczego (wstrzyknięcie dożylne): Produkt leczniczy ELOCTA należy podawać za pomocą zestawu do infuzji (E), dołączonego w opakowaniu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 1. Otworzyć opakowanie zestawu do infuzji i zdjąć osłonkę z końca przewodu. Podłączyć strzykawkę z przygotowanym roztworem ELOCTA do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 2. W razie potrzeby założyć opaskę uciskową i przygotować miejsce wstrzyknięcia przez dokładne przetarcie gazikiem nasączonym alkoholem dołączonym do opakowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 3. Usunąć powietrze z przewodu zestawu do infuzji przez powolne naciskanie trzonu tłoka, aż płyn dotrze do igły zestawu do infuzji. Nie wyciskać roztworu przez igłę. Zdjąć przejrzystą, plastikową osłonkę z igły. 4. Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do żyły zgodnie z instrukcjami podanymi przez lekarza lub pielęgniarkę i zdjąć opaskę uciskową. W razie życzenia można użyć jednego z plastrów (G), dostarczonych w opakowaniu, do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia. Przygotowany produkt leczniczy należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może zmienić zalecaną prędkość wstrzykiwania, aby było to bardziej komfortowe dla pacjenta. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 5. Po zakończeniu wstrzykiwania i wyjęciu igły należy zagiąć ochraniacz igły i nałożyć go na igłę. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne 6. Zużytą igłę, resztki niewykorzystanego roztworu, strzykawkę i pustą fiolkę należy usunąć do odpowiedniego pojemnika na odpady medyczne, ponieważ te materiały mogą zranić osoby trzecie w przypadku niewłaściwego usunięcia. Nie używać ponownie sprzętu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 83 IU/ml rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 167 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 750 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 250 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 500 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 667 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 000 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu leczniczego ELOCTA wynosi około 4000-10200 IU/mg białka. Efmoroktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, białko fuzyjne Fc (rFVIIIFc)) zawiera 1 890 aminokwasów. Jest on otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 0,6 mmol (lub 14 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ELOCTA można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczać aktywność czynnika VIII (jednoetapowym testem krzepnięcia lub metodą chromogenną) w celu określenia dawki do podania pacjentowi oraz częstości powtarzania wstrzykiwań. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana, z różnymi okresami półtrwania i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziom aktywności czynnika VIII w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dawkowanie Ponadto mogą wystąpić istotne różnice między wynikami uzyskanymi na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na aPTT i metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i (lub) odczynnik stosowany w teście. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczbę podanych jednostek rekombinowanego czynnika VIII Fc wyraża się w IU, odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna IU aktywności rekombinowanego czynnika VIII Fc odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym ml normalnego ludzkiego osocza. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki rekombinowanego czynnika VIII Fc opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika VIII (%) (IU/dl) × 0,5 (IU/kg na IU/dl) Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej produktu leczniczego u poszczególnych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej rodzajów krwawienia, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl) w danym okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w tabeli 1. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ELOCTA w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dawkowanie Nasilenie krwawienia /Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (%) (IU/dl) Częstość dawkowania (godziny) / Czas trwania leczenia (dni) Krwawienie Wczesne krwawienie do stawów, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej 20-40 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez co najmniej 1 dobę do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub zagojenia. 1 Nasilone krwawienie do stawów; krwawienie do mięśnia lub krwiak 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez 3-4 dni lub dłużej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. 1 Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi zekstrakcją zęba włącznie 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 24 godziny przez co najmniej 1 dobę do czasu zagojenia. Poważne zabiegi chirurgiczne 80-100(przed- i pooperacyjnie) Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin zgodnie z potrzebą do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie od 30% do 60% (IU/dl). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dawkowanie 1 U niektórych pacjentów i w niektórych okolicznościach można przedłużyć odstęp między dawkami do 36 godzin. Dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Profilaktyka W przypadku profilaktyki długotrwałej zalecana dawka to 50 IU/kg mc. czynnika VIII na kg masy ciała w odstępach co 3-5 dni. Dawkę można dostosowywać w oparciu o reakcję pacjenta, w zakresie 25 do 65 IU/kg mc. (patrz punkty 5.1 i 5.2). W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być podawanie częściej lub w większych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Doświadczenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku poniżej 12 lat może być wymagane częstsze podawanie lub większe dawki (patrz punkt 5.1). U młodzieży w wieku 12 lat i więcej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Sposób podawania Produkt leczniczy ELOCTA jest przeznaczony do podania dożylnego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dawkowanie Produkt leczniczy ELOCTA należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Szybkość podawania powinna zapewniać pacjentowi komfort i nie powinna przekraczać 10 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego podczas stosowania produktu leczniczego ELOCTA. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Tworzenie się neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciwko czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te to zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko działaniu prokoagulacyjnemu czynnika VIII, które oblicza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Specjalne środki ostrozności Ryzyko tworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, choć nie jest zbyt częste. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory z niskim mianem stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Zasadniczo, wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII powinni być uważnie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne. Jeśli oczekiwane poziomy aktywności czynnika VIII w osoczu nie zostały osiągnięte lub nie udaje się opanować krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać badania na obecność inhibitorów czynnika VIII. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wysokim poziomem inhibitorów terapia czynnikiem VIII może okazać się nieskuteczna i należy rozważyć inne metody leczenia. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią oraz inhibitorami czynnika VIII. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device , CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Specjalne środki ostrozności Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednak w zależności od masy ciała i dawkowania pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę (informacje o zawartości fiolki, patrz punkt 2). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Przeprowadzono badanie przenikania produktu leczniczego ELOCTA przez łożysko u myszy (patrz punkt 5.3). Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ELOCTA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ELOCTA. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na badaniach klinicznych z udziałem łącznie 379 pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, wśród których było 276 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). Dodatkowe szczegóły dotyczące badań klinicznych, patrz punkt 5.1. Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione według zmniejszającej się ciężkości. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Działania niepożądane Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ELOCTA w badaniach klinicznych 1 CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Kategoria częstości1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika VIII Niezbyt często (PUL)2Bardzo często (PUN)2 Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia serca Bradykardia Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Niezbyt często Uderzenia gorąca Niezbyt często Angiopatia4 Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Ból dolnej częścibrzucha Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka grudkowa Często (PUN)3 Wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Niezbyt często Ból mięśni Niezbyt często Ból pleców Niezbyt często Obrzęk stawów Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zakrzepica związanaz urządzeniem Często (PUN)3 Złe samopoczucie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Uczucie zimna Niezbyt często Uczucie gorąca Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niedociśnieniezabiegowe Niezbyt często CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Działania niepożądane PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. 1. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUL, chyba że podano inaczej. 2. Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. 3. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUN. 4. Pojęcie badacza : ból naczyniowy po wstrzyknięciu ELOCTA . Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Po infuzji u pacjenta z hemofilią czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Warto zauważyć, że częstość występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) nie jest porównywalna między różnymi koncentratami czynników i między różnymi badaniami klinicznymi. Produkt leczniczy ELOCTA (efmoroktokog alfa) jest całkowicie rekombinowanym białkiem fuzyjnym o wydłużonym okresie półtrwania. Produkt leczniczy ELOCTA składa się z rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z usuniętą domeną B, kowalentnie związanego z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora ma miejsce w ciągu całego życia i jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do ich długiego okresu półtrwania w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne Efmoroktokog alfa wiąże się z noworodkowym receptorem Fc, skutkiem tego wykorzystując ten sam naturalnie występujący szlak do opóźnienia degradacji lizosomalnej, umożliwia dłuższy okres półtrwania w osoczu niż w przypadku endogennego czynnika VIII. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oceniano w 2 wielonarodowych, otwartych, kluczowych badaniach fazy III; badaniu I i badaniu II (patrz „Dzieci i młodzież”) oraz badaniu uzupełniającym (badanie III) trwającym do czterech lat. Łącznie 276 PUL obserwowano przez łącznie 80 848 dni ekspozycji z medianą 294 (zakres 1-735) dni ekspozycji na pacjenta. Ponadto przeprowadzono badanie fazy III (badanie IV) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (patrz punkt „Dzieci i młodzież”). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne Do badania I włączono 165 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej (w wieku od 12 do 65 lat) z ciężką hemofilią A. Pacjentów otrzymujących schematy leczenia profilaktycznego przed włączeniem do badania przydzielono do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę. Pacjenci otrzymujący leczenie na żądanie przed włączeniem do badania byli zakwalifikowani do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę lub byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cotygodniową profilaktykę lub grupy otrzymującej leczenie na żądanie. Schematy leczenia profilaktycznego: Zindywidualizowana profilaktyka: 25 do 65 IU/kg co 3-5 dni. Cotygodniowa profilaktyka: 65 IU/kg Spośród 153 pacjentów, którzy ukończyli badanie I, 150 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu udziału w badaniu I + III wynosiła 4,2 lat, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 309. Zindywidualizowana profilaktyka : Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4212 IU/kg (min. 2 877, maks. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne 7 943) w badaniu I oraz 4 223 IU/kg (min. 2 668, maks. 8 317) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) wynosiła odpowiednio 1,60 (min. 0, maks. 18,2) i 0,74 (min. 0, maks. 15,6). Cotygodniowa profilaktyka: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 805 IU/kg (min. 3 353, maks. 6 196) w badaniu I oraz 3 510 IU/kg (min. 2 758, maks. 3 984) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 3,59 (min. 0, maks. 58,0) i 2,24 (min. 0, maks. 17,2). Leczenie na żądanie: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 1 039 IU/kg (min. 280, maks. 3 571) u 23 pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia na żądanie w badaniu I oraz 671 IU/kg (min. 286, maks. 913) u 6 pacjentów otrzymujących leczenie na żądanie przez co najmniej rok w badaniu III. Mediana ABR wynosiła 1,67 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na żądanie na cotygodniową profilaktykę podczas badania III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne Leczenie krwawień: Podczas badania I i III leczono 2 490 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 43,8 IU/kg (min. 13,0, maks. 172,8) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci ocenili 79,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu I i badaniu III przeprowadzono i oceniono łącznie 48 poważnych zabiegów chirurgicznych u 34 pacjentów. Lekarze ocenili odpowiedź hemostatyczną jako doskonałą w 41 i dobrą w 3 z 44 dużych zabiegów chirurgicznych. Mediana dawki w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego wynosiła 60,6 IU/kg (min. 38, maks. 158). Dzieci i młodzież Do badania II włączono ogółem 71 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych płci męskiej w wieku <12 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 71 włączonych do badania pacjentów, 69 otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego ELOCTA i podlegało ocenie skuteczności (35 było w wieku <6 lat, a 34 było w wieku od 6 do <12 lat). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne Początkowy schemat profilaktyki obejmował 25 IU/kg w pierwszym dniu, a następnie 50 IU/kg w czwartym dniu. U ograniczonej liczby pacjentów dozwolono i zastosowano dawkowanie do 80 IU/kg z odstępem między dawkami wynoszącym tylko 2 doby. Spośród 67 pacjentów, którzy ukończyli badanie II, 61 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu w badaniu II + III wynosiła 3,4 roku, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 332. Profilaktyka w wieku <6 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,50 dnia w badaniu II i badaniu III. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 146 IU/kg (min. 3 695, maks. 8 474) w badaniu II oraz 5 418 IU/kg (min. 3 435, maks. 9 564) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła odpowiednio 0,00 (min. 0, maks. 10,5) i 1,18 (min. 0, maks. 9,2). Profilaktyka w wieku od 6 do 12 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,49 dnia w badaniu II i 3,50 dnia w badaniu III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4 700 IU/kg (min. 3 819, maks. 8 230 IU/kg) w badaniu II oraz 4 990 IU/kg (min. 3 856, maks. 9 527) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 2,01 (min. 0, maks. 27,2) i 1,59 (min. 0, maks. 8,0). 12 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 18 lat włączono do badania populacji osób dorosłych otrzymujących leczenie profilaktyczne. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 572 IU/kg (min. 3 849, maks. 7 035) w badaniu I oraz 4 456 IU/kg (min. 3 563, maks. 8 011) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 1,92 (min. 0, maks. 7,1) i 1,25 (min. 0, maks. 9,5). Leczenie krwawień: Podczas badań II i III leczono 447 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 63 IU/kg (min. 28, maks. 186) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci oraz ich opiekunowie ocenili 90,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Badanie IV oceniało 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) płci męskiej w wieku <6 lat z ciężką hemofilią A. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów obserwowano przez łącznie 11 255 dni ekspozycji z medianą 100 (zakres 0-649) dni ekspozycji na pacjenta. U większości pacjentów rozpoczęto leczenie epizodyczne (N = 81) z późniejszym przejściem do profilaktyki (N = 69). W dowolnym momencie podczas badania leczenie profilaktyczne otrzymało 89 PUN. Zalecana dawka początkowa w leczeniu profilaktycznym wynosiła 25-80 IU/kg w odstępach co 3-5 dni. U pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne mediana średniej tygodniowej dawki wynosiła 101,4 IU/kg (zakres 28,5-776,3 IU/kg), a mediana średniego odstępu między dawkami wynosiła 3,87 dnia (zakres 1,1-7 dni). Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 971,4 IU/kg. Częstość występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła 1,49 (min. 0,0, maks. 18,7). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA przeprowadzono u leczonych wcześniej pacjentów z ciężką hemofilią A. Dane przedstawione w tym punkcie uzyskano metodą chromogenną i w jednostopniowym teście krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne oparte na podstawie danych uzyskanych metodą chromogenną były podobne do danych pochodzących z testu jednostopniowego. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u 28 pacjentów (≥15 lat) otrzymujących produkt ELOCTA (rFVIIIFc). Po okresie wymywania trwającym co najmniej 96 godzin (4 dni) pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA. Próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki i następnie w 7 punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki. Parametry farmakokinetyczne uzyskane po dawce 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA są przedstawione w tabelach 3 i 4. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone w j ednostopniowym    teście    krzepnięcia                                       CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 28 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,24(2,11-2,38) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 51,2(45,0-58,4) Cmax (IU/dl) 108(101-115) CL (ml/h/kg) 1,95(1,71-2,22) t½ (h) 19,0(17,0-21,1) MRT (h) 25,2(22,7-27,9) Vss (ml/kg) 49,1(46,6-51,7) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 27 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,49(2,28-2,73) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 47,5(41,6-54,2) Cmax (IU/dl) 131(104-165) CL (ml/h/kg) 2,11(1,85-2,41) t½ (h) 20,9(18,2-23,9) MRT (h) 25,0(22,4-27,8) Vss (ml/kg) 52,6(47,4-58,3) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Dane farmakokinetyczne wykazują, że produkt leczniczy ELOCTA ma przedłużony okres półtrwania w krążeniu. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA określono dla młodzieży w badaniu I (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki), a dla dzieci w badaniu II (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 72 godzin (3 dni) po podaniu dawki). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne W tabelach 5 i 6 przedstawiono parametry farmakokinetyczne obliczone na podstawie danych pediatrycznych, uzyskanych od pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone w jednostopniowym teście krzepnięcia CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 23 N = 31 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,90(1,79-2,02) 2,30(2,04-2,59) 1,81(1,56-2,09) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 28,9(25,6-32,7) 38,4(33,2-44,4) 38,2(34,0-42,9) t½ (h) 12,3(11,0-13,7) 13,5(11,4-15,8) 16,0(13,9-18,5) MRT (h) 16,8(15,1-18,6) 19,0(16,2-22,3) 22,7(19,7-26,1) CL (ml/h/kg) 3,46(3,06-3,91) 2,61(2,26-3,01) 2,62(2,33-2,95) Vss (ml/kg) 57,9(54,1-62,0) 49,5(44,1-55,6) 59,4(52,7-67,0) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 24 N = 27 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,88(1,73-2,05) 2,08(1,91-2,25) 1,91(1,61-2,27) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 25,9(23,4-28,7) 32,8(28,2-38,2) 40,8(29,3-56,7) t½ (h) 14,3(12,6-16,2) 15,9(13,8-18,2) 17,5(12,7-24,0) MRT (h) 17,2(15,4-19,3) 20,7(18,0-23,8) 23,5(17,0-32,4) CL (ml/h/kg) 3,86(3,48-4,28) 3,05(2,62-3,55) 2,45(1,76-3,41) Vss (ml/kg) 66,5(59,8-73,9) 63,1(56,3-70,9) 57,6(50,2-65,9) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. W porównaniu do młodzieży i dorosłych, dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą mieć większy klirens i krótszy okres półtrwania, co jest zgodne z obserwacjami dla innych czynników krzepnięcia. Różnice te należy uwzględnić podczas podawania dawek. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym (obejmujących ocenę toksyczności miejscowej i bezpieczeństwa farmakologicznego) nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu. W badaniu przenikania przez łożysko wykazano, że produkt leczniczy ELOCTA przenika w małych ilościach przez łożysko u myszy. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Sodu chlorek Histydyna Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia wskutek adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu z lodówki należy zanotować na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno wkładać produktu ponownie do lodówki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rekonstytucji przez 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C). Produkt należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. Po rekonstytucji, jeśli produkt nie jest zużyty w ciągu 6 godzin, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – proszek w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy chlorobutylowej – 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce ze szkła typu 1 z tłokiem z gumy bromobutylowej – trzon tłoka – jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji – jałowy zestaw do infuzji – dwa gaziki nasączone alkoholem – dwa plastry – jeden gazik. Wielkość opakowania: 1 zestaw. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Liofilizowany proszek do wstrzykiwań w fiolce należy rozpuścić w dostarczonym w ampułko-strzykawce rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) przy użyciu jałowego łącznika do fiolki do rekonstytucji. Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne Nie należy używać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania: Produkt leczniczy ELOCTA podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (iv.) po rozpuszczeniu proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczonym w ampułko-strzykawce. Opakowanie ELOCTA zawiera: A) 1 fiolka z proszkiem B) 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce C) 1 trzon tłoka D) 1 łącznik fiolki E) 1 zestaw do infuzji F) 2 gaziki nasączone alkoholem G) 2 plastry H) 1 gazik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego ELOCTA nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Przed otwarciem opakowania umyć ręce. Przygotowanie: CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 1. Sprawdzić nazwę i moc podaną na opakowaniu w celu upewnienia się, że zawiera ono właściwy lek. Sprawdzić termin ważności podany na pudełku zawierającym produkt leczniczy ELOCTA. Nie używać leku po upływie terminu ważności. 2. Jeśli produkt leczniczy ELOCTA był przechowywany w lodówce, pozostawić fiolkę z produktem leczniczym ELOCTA (A) i strzykawkę z rozpuszczalnikiem (B) do uzyskania temperatury pokojowej przed użyciem. Nie używać zewnętrznego ogrzewania w celu ocieplenia zawartości fiolki i strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 3. Fiolkę umieścić na czystym, płaskim podłożu. Z fiolki z CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne produktem leczniczym ELOCTA zdjąć plastikowe wieczko. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 4. Przetrzeć górną część fiolki jednym z gazików nasączonych alkoholem (F), dołączonych do opakowania i pozostawić do wyschnięcia. Nie dotykać górnej części fiolki ani nie dopuścić do jej zetknięcia z czymkolwiek innym po przetarciu. 5. Z przejrzystego, plastikowego łącznika fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą Nie wyjmować łącznika z osłonki zabezpieczającej. Nie dotykać wnętrza opakowania łącznika fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 6. Fiolkę umieścić na płaskim podłożu. Trzymać łącznik fiolki umieszczony w osłonce zabezpieczającej i umieścić go prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce na górnej części fiolki, a kolec łącznika przebije korek fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 7. Podłączyć trzon tłoka (C) do strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez włożenie końcówki trzonu tłoka do otworu w tłoku strzykawki. Obrócić trzon tłoka mocno zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia w tłoku strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 8. Oderwać białą, zabezpieczającą, plastikową osłonkę ze strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez zginanie przy perforacji aż do odłamania. Odłożyć osłonkę na płaską powierzchnię górną częścią do dołu. Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 9. Zdjąć, podnosząc, osłonę zabezpieczającą z łącznika i wyrzucić. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 10. Podłączyć strzykawkę z rozpuszczalnikiem do łącznika fiolki poprzez włożenie końcówki strzykawki do otworu łącznika. Mocno nacisnąć i obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do pewnego podłączenia. 11. Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne do fiolki z produktem leczniczym ELOCTA. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 12. Przy strzykawce nadal podłączonej do łącznika i przy wciśniętym trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne Nie wstrząsać. 13. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić wzrokowo przygotowany roztwór. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 14. Po sprawdzeniu, czy trzon tłoka strzykawki jest nadal całkowicie wciśnięty, odwrócić fiolkę. Powoli pociągać za trzon tłoka i wciągnąć cały roztwór przez łącznik fiolki do strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 15. Odłączyć strzykawkę od łącznika fiolki poprzez delikatne pociągnięcie i obrócenie fiolki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Uwaga: W przypadku zastosowania więcej niż jednej fiolki produktu leczniczego ELOCTA na wstrzyknięcie, każdą fiolkę należy przygotować oddzielnie zgodnie z poprzednimi instrukcjami (kroki 1 do 13), a strzykawkę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając łącznik fiolki na miejscu. Do pobrania przygotowanej zawartości każdej z fiolek można posłużyć się jedną dużą strzykawką typu luer-lock. 16. Usunąć fiolkę i łącznik. Uwaga: Jeśli roztwór nie będzie użyty natychmiast, należy ostrożnie założyć osłonkę strzykawki z powrotem na końcówkę strzykawki. Nie dotykać końcówki strzykawki ani wnętrza osłonki. Po przygotowaniu produkt leczniczy ELOCTA można przechowywać w temperaturze pokojowej do 6 godzin przed podaniem. Po tym czasie przygotowany produkt leczniczy ELOCTA należy wyrzucić. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne Podawanie produktu leczniczego (wstrzyknięcie dożylne): Produkt leczniczy ELOCTA należy podawać za pomocą zestawu do infuzji (E), dołączonego w opakowaniu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 1. Otworzyć opakowanie zestawu do infuzji i zdjąć osłonkę z końca przewodu. Podłączyć strzykawkę z przygotowanym roztworem ELOCTA do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 2. W razie potrzeby założyć opaskę uciskową i przygotować miejsce wstrzyknięcia przez dokładne przetarcie gazikiem nasączonym alkoholem dołączonym do opakowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 3. Usunąć powietrze z przewodu zestawu do infuzji przez powolne naciskanie trzonu tłoka, aż płyn dotrze do igły zestawu do infuzji. Nie wyciskać roztworu przez igłę. Zdjąć przejrzystą, plastikową osłonkę z igły. 4. Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do żyły zgodnie z instrukcjami podanymi przez lekarza lub pielęgniarkę i zdjąć opaskę uciskową. W razie życzenia można użyć jednego z plastrów (G), dostarczonych w opakowaniu, do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia. Przygotowany produkt leczniczy należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może zmienić zalecaną prędkość wstrzykiwania, aby było to bardziej komfortowe dla pacjenta. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 5. Po zakończeniu wstrzykiwania i wyjęciu igły należy zagiąć ochraniacz igły i nałożyć go na igłę. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne 6. Zużytą igłę, resztki niewykorzystanego roztworu, strzykawkę i pustą fiolkę należy usunąć do odpowiedniego pojemnika na odpady medyczne, ponieważ te materiały mogą zranić osoby trzecie w przypadku niewłaściwego usunięcia. Nie używać ponownie sprzętu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 83 IU/ml rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 167 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 750 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 250 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 500 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 667 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 000 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu leczniczego ELOCTA wynosi około 4000-10200 IU/mg białka. Efmoroktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, białko fuzyjne Fc (rFVIIIFc)) zawiera 1 890 aminokwasów. Jest on otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 0,6 mmol (lub 14 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ELOCTA można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczać aktywność czynnika VIII (jednoetapowym testem krzepnięcia lub metodą chromogenną) w celu określenia dawki do podania pacjentowi oraz częstości powtarzania wstrzykiwań. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana, z różnymi okresami półtrwania i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziom aktywności czynnika VIII w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dawkowanie Ponadto mogą wystąpić istotne różnice między wynikami uzyskanymi na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na aPTT i metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i (lub) odczynnik stosowany w teście. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczbę podanych jednostek rekombinowanego czynnika VIII Fc wyraża się w IU, odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna IU aktywności rekombinowanego czynnika VIII Fc odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym ml normalnego ludzkiego osocza. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki rekombinowanego czynnika VIII Fc opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika VIII (%) (IU/dl) × 0,5 (IU/kg na IU/dl) Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej produktu leczniczego u poszczególnych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej rodzajów krwawienia, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl) w danym okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w tabeli 1. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ELOCTA w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dawkowanie Nasilenie krwawienia /Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (%) (IU/dl) Częstość dawkowania (godziny) / Czas trwania leczenia (dni) Krwawienie Wczesne krwawienie do stawów, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej 20-40 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez co najmniej 1 dobę do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub zagojenia. 1 Nasilone krwawienie do stawów; krwawienie do mięśnia lub krwiak 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez 3-4 dni lub dłużej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. 1 Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi zekstrakcją zęba włącznie 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 24 godziny przez co najmniej 1 dobę do czasu zagojenia. Poważne zabiegi chirurgiczne 80-100(przed- i pooperacyjnie) Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin zgodnie z potrzebą do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie od 30% do 60% (IU/dl). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dawkowanie 1 U niektórych pacjentów i w niektórych okolicznościach można przedłużyć odstęp między dawkami do 36 godzin. Dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Profilaktyka W przypadku profilaktyki długotrwałej zalecana dawka to 50 IU/kg mc. czynnika VIII na kg masy ciała w odstępach co 3-5 dni. Dawkę można dostosowywać w oparciu o reakcję pacjenta, w zakresie 25 do 65 IU/kg mc. (patrz punkty 5.1 i 5.2). W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być podawanie częściej lub w większych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Doświadczenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku poniżej 12 lat może być wymagane częstsze podawanie lub większe dawki (patrz punkt 5.1). U młodzieży w wieku 12 lat i więcej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Sposób podawania Produkt leczniczy ELOCTA jest przeznaczony do podania dożylnego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dawkowanie Produkt leczniczy ELOCTA należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Szybkość podawania powinna zapewniać pacjentowi komfort i nie powinna przekraczać 10 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego podczas stosowania produktu leczniczego ELOCTA. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Tworzenie się neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciwko czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te to zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko działaniu prokoagulacyjnemu czynnika VIII, które oblicza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Specjalne środki ostrozności Ryzyko tworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, choć nie jest zbyt częste. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory z niskim mianem stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Zasadniczo, wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII powinni być uważnie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne. Jeśli oczekiwane poziomy aktywności czynnika VIII w osoczu nie zostały osiągnięte lub nie udaje się opanować krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać badania na obecność inhibitorów czynnika VIII. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wysokim poziomem inhibitorów terapia czynnikiem VIII może okazać się nieskuteczna i należy rozważyć inne metody leczenia. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią oraz inhibitorami czynnika VIII. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device , CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Specjalne środki ostrozności Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednak w zależności od masy ciała i dawkowania pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę (informacje o zawartości fiolki, patrz punkt 2). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Przeprowadzono badanie przenikania produktu leczniczego ELOCTA przez łożysko u myszy (patrz punkt 5.3). Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ELOCTA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ELOCTA. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na badaniach klinicznych z udziałem łącznie 379 pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, wśród których było 276 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). Dodatkowe szczegóły dotyczące badań klinicznych, patrz punkt 5.1. Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione według zmniejszającej się ciężkości. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Działania niepożądane Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ELOCTA w badaniach klinicznych 1 CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Kategoria częstości1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika VIII Niezbyt często (PUL)2Bardzo często (PUN)2 Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia serca Bradykardia Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Niezbyt często Uderzenia gorąca Niezbyt często Angiopatia4 Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Ból dolnej częścibrzucha Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka grudkowa Często (PUN)3 Wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Niezbyt często Ból mięśni Niezbyt często Ból pleców Niezbyt często Obrzęk stawów Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zakrzepica związanaz urządzeniem Często (PUN)3 Złe samopoczucie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Uczucie zimna Niezbyt często Uczucie gorąca Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niedociśnieniezabiegowe Niezbyt często CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Działania niepożądane PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. 1. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUL, chyba że podano inaczej. 2. Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. 3. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUN. 4. Pojęcie badacza : ból naczyniowy po wstrzyknięciu ELOCTA . Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Po infuzji u pacjenta z hemofilią czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Warto zauważyć, że częstość występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) nie jest porównywalna między różnymi koncentratami czynników i między różnymi badaniami klinicznymi. Produkt leczniczy ELOCTA (efmoroktokog alfa) jest całkowicie rekombinowanym białkiem fuzyjnym o wydłużonym okresie półtrwania. Produkt leczniczy ELOCTA składa się z rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z usuniętą domeną B, kowalentnie związanego z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora ma miejsce w ciągu całego życia i jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do ich długiego okresu półtrwania w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne Efmoroktokog alfa wiąże się z noworodkowym receptorem Fc, skutkiem tego wykorzystując ten sam naturalnie występujący szlak do opóźnienia degradacji lizosomalnej, umożliwia dłuższy okres półtrwania w osoczu niż w przypadku endogennego czynnika VIII. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oceniano w 2 wielonarodowych, otwartych, kluczowych badaniach fazy III; badaniu I i badaniu II (patrz „Dzieci i młodzież”) oraz badaniu uzupełniającym (badanie III) trwającym do czterech lat. Łącznie 276 PUL obserwowano przez łącznie 80 848 dni ekspozycji z medianą 294 (zakres 1-735) dni ekspozycji na pacjenta. Ponadto przeprowadzono badanie fazy III (badanie IV) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (patrz punkt „Dzieci i młodzież”). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne Do badania I włączono 165 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej (w wieku od 12 do 65 lat) z ciężką hemofilią A. Pacjentów otrzymujących schematy leczenia profilaktycznego przed włączeniem do badania przydzielono do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę. Pacjenci otrzymujący leczenie na żądanie przed włączeniem do badania byli zakwalifikowani do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę lub byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cotygodniową profilaktykę lub grupy otrzymującej leczenie na żądanie. Schematy leczenia profilaktycznego: Zindywidualizowana profilaktyka: 25 do 65 IU/kg co 3-5 dni. Cotygodniowa profilaktyka: 65 IU/kg Spośród 153 pacjentów, którzy ukończyli badanie I, 150 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu udziału w badaniu I + III wynosiła 4,2 lat, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 309. Zindywidualizowana profilaktyka : Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4212 IU/kg (min. 2 877, maks. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne 7 943) w badaniu I oraz 4 223 IU/kg (min. 2 668, maks. 8 317) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) wynosiła odpowiednio 1,60 (min. 0, maks. 18,2) i 0,74 (min. 0, maks. 15,6). Cotygodniowa profilaktyka: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 805 IU/kg (min. 3 353, maks. 6 196) w badaniu I oraz 3 510 IU/kg (min. 2 758, maks. 3 984) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 3,59 (min. 0, maks. 58,0) i 2,24 (min. 0, maks. 17,2). Leczenie na żądanie: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 1 039 IU/kg (min. 280, maks. 3 571) u 23 pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia na żądanie w badaniu I oraz 671 IU/kg (min. 286, maks. 913) u 6 pacjentów otrzymujących leczenie na żądanie przez co najmniej rok w badaniu III. Mediana ABR wynosiła 1,67 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na żądanie na cotygodniową profilaktykę podczas badania III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne Leczenie krwawień: Podczas badania I i III leczono 2 490 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 43,8 IU/kg (min. 13,0, maks. 172,8) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci ocenili 79,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu I i badaniu III przeprowadzono i oceniono łącznie 48 poważnych zabiegów chirurgicznych u 34 pacjentów. Lekarze ocenili odpowiedź hemostatyczną jako doskonałą w 41 i dobrą w 3 z 44 dużych zabiegów chirurgicznych. Mediana dawki w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego wynosiła 60,6 IU/kg (min. 38, maks. 158). Dzieci i młodzież Do badania II włączono ogółem 71 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych płci męskiej w wieku <12 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 71 włączonych do badania pacjentów, 69 otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego ELOCTA i podlegało ocenie skuteczności (35 było w wieku <6 lat, a 34 było w wieku od 6 do <12 lat). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne Początkowy schemat profilaktyki obejmował 25 IU/kg w pierwszym dniu, a następnie 50 IU/kg w czwartym dniu. U ograniczonej liczby pacjentów dozwolono i zastosowano dawkowanie do 80 IU/kg z odstępem między dawkami wynoszącym tylko 2 doby. Spośród 67 pacjentów, którzy ukończyli badanie II, 61 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu w badaniu II + III wynosiła 3,4 roku, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 332. Profilaktyka w wieku <6 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,50 dnia w badaniu II i badaniu III. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 146 IU/kg (min. 3 695, maks. 8 474) w badaniu II oraz 5 418 IU/kg (min. 3 435, maks. 9 564) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła odpowiednio 0,00 (min. 0, maks. 10,5) i 1,18 (min. 0, maks. 9,2). Profilaktyka w wieku od 6 do 12 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,49 dnia w badaniu II i 3,50 dnia w badaniu III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4 700 IU/kg (min. 3 819, maks. 8 230 IU/kg) w badaniu II oraz 4 990 IU/kg (min. 3 856, maks. 9 527) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 2,01 (min. 0, maks. 27,2) i 1,59 (min. 0, maks. 8,0). 12 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 18 lat włączono do badania populacji osób dorosłych otrzymujących leczenie profilaktyczne. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 572 IU/kg (min. 3 849, maks. 7 035) w badaniu I oraz 4 456 IU/kg (min. 3 563, maks. 8 011) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 1,92 (min. 0, maks. 7,1) i 1,25 (min. 0, maks. 9,5). Leczenie krwawień: Podczas badań II i III leczono 447 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 63 IU/kg (min. 28, maks. 186) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci oraz ich opiekunowie ocenili 90,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Badanie IV oceniało 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) płci męskiej w wieku <6 lat z ciężką hemofilią A. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów obserwowano przez łącznie 11 255 dni ekspozycji z medianą 100 (zakres 0-649) dni ekspozycji na pacjenta. U większości pacjentów rozpoczęto leczenie epizodyczne (N = 81) z późniejszym przejściem do profilaktyki (N = 69). W dowolnym momencie podczas badania leczenie profilaktyczne otrzymało 89 PUN. Zalecana dawka początkowa w leczeniu profilaktycznym wynosiła 25-80 IU/kg w odstępach co 3-5 dni. U pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne mediana średniej tygodniowej dawki wynosiła 101,4 IU/kg (zakres 28,5-776,3 IU/kg), a mediana średniego odstępu między dawkami wynosiła 3,87 dnia (zakres 1,1-7 dni). Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 971,4 IU/kg. Częstość występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła 1,49 (min. 0,0, maks. 18,7). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA przeprowadzono u leczonych wcześniej pacjentów z ciężką hemofilią A. Dane przedstawione w tym punkcie uzyskano metodą chromogenną i w jednostopniowym teście krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne oparte na podstawie danych uzyskanych metodą chromogenną były podobne do danych pochodzących z testu jednostopniowego. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u 28 pacjentów (≥15 lat) otrzymujących produkt ELOCTA (rFVIIIFc). Po okresie wymywania trwającym co najmniej 96 godzin (4 dni) pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA. Próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki i następnie w 7 punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki. Parametry farmakokinetyczne uzyskane po dawce 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA są przedstawione w tabelach 3 i 4. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone w j ednostopniowym    teście    krzepnięcia                                       CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 28 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,24(2,11-2,38) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 51,2(45,0-58,4) Cmax (IU/dl) 108(101-115) CL (ml/h/kg) 1,95(1,71-2,22) t½ (h) 19,0(17,0-21,1) MRT (h) 25,2(22,7-27,9) Vss (ml/kg) 49,1(46,6-51,7) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 27 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,49(2,28-2,73) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 47,5(41,6-54,2) Cmax (IU/dl) 131(104-165) CL (ml/h/kg) 2,11(1,85-2,41) t½ (h) 20,9(18,2-23,9) MRT (h) 25,0(22,4-27,8) Vss (ml/kg) 52,6(47,4-58,3) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Dane farmakokinetyczne wykazują, że produkt leczniczy ELOCTA ma przedłużony okres półtrwania w krążeniu. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA określono dla młodzieży w badaniu I (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki), a dla dzieci w badaniu II (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 72 godzin (3 dni) po podaniu dawki). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne W tabelach 5 i 6 przedstawiono parametry farmakokinetyczne obliczone na podstawie danych pediatrycznych, uzyskanych od pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone w jednostopniowym teście krzepnięcia CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 23 N = 31 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,90(1,79-2,02) 2,30(2,04-2,59) 1,81(1,56-2,09) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 28,9(25,6-32,7) 38,4(33,2-44,4) 38,2(34,0-42,9) t½ (h) 12,3(11,0-13,7) 13,5(11,4-15,8) 16,0(13,9-18,5) MRT (h) 16,8(15,1-18,6) 19,0(16,2-22,3) 22,7(19,7-26,1) CL (ml/h/kg) 3,46(3,06-3,91) 2,61(2,26-3,01) 2,62(2,33-2,95) Vss (ml/kg) 57,9(54,1-62,0) 49,5(44,1-55,6) 59,4(52,7-67,0) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 24 N = 27 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,88(1,73-2,05) 2,08(1,91-2,25) 1,91(1,61-2,27) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 25,9(23,4-28,7) 32,8(28,2-38,2) 40,8(29,3-56,7) t½ (h) 14,3(12,6-16,2) 15,9(13,8-18,2) 17,5(12,7-24,0) MRT (h) 17,2(15,4-19,3) 20,7(18,0-23,8) 23,5(17,0-32,4) CL (ml/h/kg) 3,86(3,48-4,28) 3,05(2,62-3,55) 2,45(1,76-3,41) Vss (ml/kg) 66,5(59,8-73,9) 63,1(56,3-70,9) 57,6(50,2-65,9) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. W porównaniu do młodzieży i dorosłych, dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą mieć większy klirens i krótszy okres półtrwania, co jest zgodne z obserwacjami dla innych czynników krzepnięcia. Różnice te należy uwzględnić podczas podawania dawek. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym (obejmujących ocenę toksyczności miejscowej i bezpieczeństwa farmakologicznego) nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu. W badaniu przenikania przez łożysko wykazano, że produkt leczniczy ELOCTA przenika w małych ilościach przez łożysko u myszy. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Sodu chlorek Histydyna Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia wskutek adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu z lodówki należy zanotować na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno wkładać produktu ponownie do lodówki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rekonstytucji przez 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C). Produkt należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. Po rekonstytucji, jeśli produkt nie jest zużyty w ciągu 6 godzin, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – proszek w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy chlorobutylowej – 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce ze szkła typu 1 z tłokiem z gumy bromobutylowej – trzon tłoka – jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji – jałowy zestaw do infuzji – dwa gaziki nasączone alkoholem – dwa plastry – jeden gazik. Wielkość opakowania: 1 zestaw. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Liofilizowany proszek do wstrzykiwań w fiolce należy rozpuścić w dostarczonym w ampułko-strzykawce rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) przy użyciu jałowego łącznika do fiolki do rekonstytucji. Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne Nie należy używać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania: Produkt leczniczy ELOCTA podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (iv.) po rozpuszczeniu proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczonym w ampułko-strzykawce. Opakowanie ELOCTA zawiera: A) 1 fiolka z proszkiem B) 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce C) 1 trzon tłoka D) 1 łącznik fiolki E) 1 zestaw do infuzji F) 2 gaziki nasączone alkoholem G) 2 plastry H) 1 gazik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego ELOCTA nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Przed otwarciem opakowania umyć ręce. Przygotowanie: CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 1. Sprawdzić nazwę i moc podaną na opakowaniu w celu upewnienia się, że zawiera ono właściwy lek. Sprawdzić termin ważności podany na pudełku zawierającym produkt leczniczy ELOCTA. Nie używać leku po upływie terminu ważności. 2. Jeśli produkt leczniczy ELOCTA był przechowywany w lodówce, pozostawić fiolkę z produktem leczniczym ELOCTA (A) i strzykawkę z rozpuszczalnikiem (B) do uzyskania temperatury pokojowej przed użyciem. Nie używać zewnętrznego ogrzewania w celu ocieplenia zawartości fiolki i strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 3. Fiolkę umieścić na czystym, płaskim podłożu. Z fiolki z CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne produktem leczniczym ELOCTA zdjąć plastikowe wieczko. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 4. Przetrzeć górną część fiolki jednym z gazików nasączonych alkoholem (F), dołączonych do opakowania i pozostawić do wyschnięcia. Nie dotykać górnej części fiolki ani nie dopuścić do jej zetknięcia z czymkolwiek innym po przetarciu. 5. Z przejrzystego, plastikowego łącznika fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą Nie wyjmować łącznika z osłonki zabezpieczającej. Nie dotykać wnętrza opakowania łącznika fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 6. Fiolkę umieścić na płaskim podłożu. Trzymać łącznik fiolki umieszczony w osłonce zabezpieczającej i umieścić go prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce na górnej części fiolki, a kolec łącznika przebije korek fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 7. Podłączyć trzon tłoka (C) do strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez włożenie końcówki trzonu tłoka do otworu w tłoku strzykawki. Obrócić trzon tłoka mocno zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia w tłoku strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 8. Oderwać białą, zabezpieczającą, plastikową osłonkę ze strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez zginanie przy perforacji aż do odłamania. Odłożyć osłonkę na płaską powierzchnię górną częścią do dołu. Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 9. Zdjąć, podnosząc, osłonę zabezpieczającą z łącznika i wyrzucić. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 10. Podłączyć strzykawkę z rozpuszczalnikiem do łącznika fiolki poprzez włożenie końcówki strzykawki do otworu łącznika. Mocno nacisnąć i obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do pewnego podłączenia. 11. Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne do fiolki z produktem leczniczym ELOCTA. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 12. Przy strzykawce nadal podłączonej do łącznika i przy wciśniętym trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne Nie wstrząsać. 13. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić wzrokowo przygotowany roztwór. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 14. Po sprawdzeniu, czy trzon tłoka strzykawki jest nadal całkowicie wciśnięty, odwrócić fiolkę. Powoli pociągać za trzon tłoka i wciągnąć cały roztwór przez łącznik fiolki do strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 15. Odłączyć strzykawkę od łącznika fiolki poprzez delikatne pociągnięcie i obrócenie fiolki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Uwaga: W przypadku zastosowania więcej niż jednej fiolki produktu leczniczego ELOCTA na wstrzyknięcie, każdą fiolkę należy przygotować oddzielnie zgodnie z poprzednimi instrukcjami (kroki 1 do 13), a strzykawkę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając łącznik fiolki na miejscu. Do pobrania przygotowanej zawartości każdej z fiolek można posłużyć się jedną dużą strzykawką typu luer-lock. 16. Usunąć fiolkę i łącznik. Uwaga: Jeśli roztwór nie będzie użyty natychmiast, należy ostrożnie założyć osłonkę strzykawki z powrotem na końcówkę strzykawki. Nie dotykać końcówki strzykawki ani wnętrza osłonki. Po przygotowaniu produkt leczniczy ELOCTA można przechowywać w temperaturze pokojowej do 6 godzin przed podaniem. Po tym czasie przygotowany produkt leczniczy ELOCTA należy wyrzucić. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne Podawanie produktu leczniczego (wstrzyknięcie dożylne): Produkt leczniczy ELOCTA należy podawać za pomocą zestawu do infuzji (E), dołączonego w opakowaniu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 1. Otworzyć opakowanie zestawu do infuzji i zdjąć osłonkę z końca przewodu. Podłączyć strzykawkę z przygotowanym roztworem ELOCTA do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 2. W razie potrzeby założyć opaskę uciskową i przygotować miejsce wstrzyknięcia przez dokładne przetarcie gazikiem nasączonym alkoholem dołączonym do opakowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 3. Usunąć powietrze z przewodu zestawu do infuzji przez powolne naciskanie trzonu tłoka, aż płyn dotrze do igły zestawu do infuzji. Nie wyciskać roztworu przez igłę. Zdjąć przejrzystą, plastikową osłonkę z igły. 4. Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do żyły zgodnie z instrukcjami podanymi przez lekarza lub pielęgniarkę i zdjąć opaskę uciskową. W razie życzenia można użyć jednego z plastrów (G), dostarczonych w opakowaniu, do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia. Przygotowany produkt leczniczy należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może zmienić zalecaną prędkość wstrzykiwania, aby było to bardziej komfortowe dla pacjenta. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 5. Po zakończeniu wstrzykiwania i wyjęciu igły należy zagiąć ochraniacz igły i nałożyć go na igłę. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne 6. Zużytą igłę, resztki niewykorzystanego roztworu, strzykawkę i pustą fiolkę należy usunąć do odpowiedniego pojemnika na odpady medyczne, ponieważ te materiały mogą zranić osoby trzecie w przypadku niewłaściwego usunięcia. Nie używać ponownie sprzętu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 750 iu Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 83 IU/ml rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 167 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 750 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 250 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 500 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 667 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 000 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu leczniczego ELOCTA wynosi około 4000-10200 IU/mg białka. Efmoroktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, białko fuzyjne Fc (rFVIIIFc)) zawiera 1 890 aminokwasów. Jest on otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 0,6 mmol (lub 14 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ELOCTA można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczać aktywność czynnika VIII (jednoetapowym testem krzepnięcia lub metodą chromogenną) w celu określenia dawki do podania pacjentowi oraz częstości powtarzania wstrzykiwań. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana, z różnymi okresami półtrwania i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziom aktywności czynnika VIII w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dawkowanie Ponadto mogą wystąpić istotne różnice między wynikami uzyskanymi na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na aPTT i metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i (lub) odczynnik stosowany w teście. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczbę podanych jednostek rekombinowanego czynnika VIII Fc wyraża się w IU, odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna IU aktywności rekombinowanego czynnika VIII Fc odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym ml normalnego ludzkiego osocza. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki rekombinowanego czynnika VIII Fc opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika VIII (%) (IU/dl) × 0,5 (IU/kg na IU/dl) Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej produktu leczniczego u poszczególnych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej rodzajów krwawienia, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl) w danym okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w tabeli 1. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ELOCTA w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dawkowanie Nasilenie krwawienia /Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (%) (IU/dl) Częstość dawkowania (godziny) / Czas trwania leczenia (dni) Krwawienie Wczesne krwawienie do stawów, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej 20-40 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez co najmniej 1 dobę do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub zagojenia. 1 Nasilone krwawienie do stawów; krwawienie do mięśnia lub krwiak 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez 3-4 dni lub dłużej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. 1 Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi zekstrakcją zęba włącznie 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 24 godziny przez co najmniej 1 dobę do czasu zagojenia. Poważne zabiegi chirurgiczne 80-100(przed- i pooperacyjnie) Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin zgodnie z potrzebą do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie od 30% do 60% (IU/dl). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dawkowanie 1 U niektórych pacjentów i w niektórych okolicznościach można przedłużyć odstęp między dawkami do 36 godzin. Dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Profilaktyka W przypadku profilaktyki długotrwałej zalecana dawka to 50 IU/kg mc. czynnika VIII na kg masy ciała w odstępach co 3-5 dni. Dawkę można dostosowywać w oparciu o reakcję pacjenta, w zakresie 25 do 65 IU/kg mc. (patrz punkty 5.1 i 5.2). W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być podawanie częściej lub w większych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Doświadczenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku poniżej 12 lat może być wymagane częstsze podawanie lub większe dawki (patrz punkt 5.1). U młodzieży w wieku 12 lat i więcej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Sposób podawania Produkt leczniczy ELOCTA jest przeznaczony do podania dożylnego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dawkowanie Produkt leczniczy ELOCTA należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Szybkość podawania powinna zapewniać pacjentowi komfort i nie powinna przekraczać 10 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego podczas stosowania produktu leczniczego ELOCTA. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Tworzenie się neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciwko czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te to zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko działaniu prokoagulacyjnemu czynnika VIII, które oblicza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Specjalne środki ostrozności Ryzyko tworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, choć nie jest zbyt częste. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory z niskim mianem stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Zasadniczo, wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII powinni być uważnie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne. Jeśli oczekiwane poziomy aktywności czynnika VIII w osoczu nie zostały osiągnięte lub nie udaje się opanować krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać badania na obecność inhibitorów czynnika VIII. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wysokim poziomem inhibitorów terapia czynnikiem VIII może okazać się nieskuteczna i należy rozważyć inne metody leczenia. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią oraz inhibitorami czynnika VIII. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device , CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Specjalne środki ostrozności Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednak w zależności od masy ciała i dawkowania pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę (informacje o zawartości fiolki, patrz punkt 2). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Przeprowadzono badanie przenikania produktu leczniczego ELOCTA przez łożysko u myszy (patrz punkt 5.3). Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ELOCTA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ELOCTA. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na badaniach klinicznych z udziałem łącznie 379 pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, wśród których było 276 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). Dodatkowe szczegóły dotyczące badań klinicznych, patrz punkt 5.1. Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione według zmniejszającej się ciężkości. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Działania niepożądane Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ELOCTA w badaniach klinicznych 1 CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Kategoria częstości1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika VIII Niezbyt często (PUL)2Bardzo często (PUN)2 Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia serca Bradykardia Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Niezbyt często Uderzenia gorąca Niezbyt często Angiopatia4 Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Ból dolnej częścibrzucha Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka grudkowa Często (PUN)3 Wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Niezbyt często Ból mięśni Niezbyt często Ból pleców Niezbyt często Obrzęk stawów Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zakrzepica związanaz urządzeniem Często (PUN)3 Złe samopoczucie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Uczucie zimna Niezbyt często Uczucie gorąca Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niedociśnieniezabiegowe Niezbyt często CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Działania niepożądane PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. 1. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUL, chyba że podano inaczej. 2. Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. 3. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUN. 4. Pojęcie badacza : ból naczyniowy po wstrzyknięciu ELOCTA . Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Po infuzji u pacjenta z hemofilią czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Warto zauważyć, że częstość występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) nie jest porównywalna między różnymi koncentratami czynników i między różnymi badaniami klinicznymi. Produkt leczniczy ELOCTA (efmoroktokog alfa) jest całkowicie rekombinowanym białkiem fuzyjnym o wydłużonym okresie półtrwania. Produkt leczniczy ELOCTA składa się z rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z usuniętą domeną B, kowalentnie związanego z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora ma miejsce w ciągu całego życia i jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do ich długiego okresu półtrwania w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne Efmoroktokog alfa wiąże się z noworodkowym receptorem Fc, skutkiem tego wykorzystując ten sam naturalnie występujący szlak do opóźnienia degradacji lizosomalnej, umożliwia dłuższy okres półtrwania w osoczu niż w przypadku endogennego czynnika VIII. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oceniano w 2 wielonarodowych, otwartych, kluczowych badaniach fazy III; badaniu I i badaniu II (patrz „Dzieci i młodzież”) oraz badaniu uzupełniającym (badanie III) trwającym do czterech lat. Łącznie 276 PUL obserwowano przez łącznie 80 848 dni ekspozycji z medianą 294 (zakres 1-735) dni ekspozycji na pacjenta. Ponadto przeprowadzono badanie fazy III (badanie IV) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (patrz punkt „Dzieci i młodzież”). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne Do badania I włączono 165 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej (w wieku od 12 do 65 lat) z ciężką hemofilią A. Pacjentów otrzymujących schematy leczenia profilaktycznego przed włączeniem do badania przydzielono do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę. Pacjenci otrzymujący leczenie na żądanie przed włączeniem do badania byli zakwalifikowani do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę lub byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cotygodniową profilaktykę lub grupy otrzymującej leczenie na żądanie. Schematy leczenia profilaktycznego: Zindywidualizowana profilaktyka: 25 do 65 IU/kg co 3-5 dni. Cotygodniowa profilaktyka: 65 IU/kg Spośród 153 pacjentów, którzy ukończyli badanie I, 150 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu udziału w badaniu I + III wynosiła 4,2 lat, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 309. Zindywidualizowana profilaktyka : Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4212 IU/kg (min. 2 877, maks. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne 7 943) w badaniu I oraz 4 223 IU/kg (min. 2 668, maks. 8 317) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) wynosiła odpowiednio 1,60 (min. 0, maks. 18,2) i 0,74 (min. 0, maks. 15,6). Cotygodniowa profilaktyka: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 805 IU/kg (min. 3 353, maks. 6 196) w badaniu I oraz 3 510 IU/kg (min. 2 758, maks. 3 984) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 3,59 (min. 0, maks. 58,0) i 2,24 (min. 0, maks. 17,2). Leczenie na żądanie: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 1 039 IU/kg (min. 280, maks. 3 571) u 23 pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia na żądanie w badaniu I oraz 671 IU/kg (min. 286, maks. 913) u 6 pacjentów otrzymujących leczenie na żądanie przez co najmniej rok w badaniu III. Mediana ABR wynosiła 1,67 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na żądanie na cotygodniową profilaktykę podczas badania III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne Leczenie krwawień: Podczas badania I i III leczono 2 490 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 43,8 IU/kg (min. 13,0, maks. 172,8) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci ocenili 79,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu I i badaniu III przeprowadzono i oceniono łącznie 48 poważnych zabiegów chirurgicznych u 34 pacjentów. Lekarze ocenili odpowiedź hemostatyczną jako doskonałą w 41 i dobrą w 3 z 44 dużych zabiegów chirurgicznych. Mediana dawki w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego wynosiła 60,6 IU/kg (min. 38, maks. 158). Dzieci i młodzież Do badania II włączono ogółem 71 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych płci męskiej w wieku <12 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 71 włączonych do badania pacjentów, 69 otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego ELOCTA i podlegało ocenie skuteczności (35 było w wieku <6 lat, a 34 było w wieku od 6 do <12 lat). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne Początkowy schemat profilaktyki obejmował 25 IU/kg w pierwszym dniu, a następnie 50 IU/kg w czwartym dniu. U ograniczonej liczby pacjentów dozwolono i zastosowano dawkowanie do 80 IU/kg z odstępem między dawkami wynoszącym tylko 2 doby. Spośród 67 pacjentów, którzy ukończyli badanie II, 61 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu w badaniu II + III wynosiła 3,4 roku, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 332. Profilaktyka w wieku <6 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,50 dnia w badaniu II i badaniu III. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 146 IU/kg (min. 3 695, maks. 8 474) w badaniu II oraz 5 418 IU/kg (min. 3 435, maks. 9 564) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła odpowiednio 0,00 (min. 0, maks. 10,5) i 1,18 (min. 0, maks. 9,2). Profilaktyka w wieku od 6 do 12 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,49 dnia w badaniu II i 3,50 dnia w badaniu III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4 700 IU/kg (min. 3 819, maks. 8 230 IU/kg) w badaniu II oraz 4 990 IU/kg (min. 3 856, maks. 9 527) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 2,01 (min. 0, maks. 27,2) i 1,59 (min. 0, maks. 8,0). 12 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 18 lat włączono do badania populacji osób dorosłych otrzymujących leczenie profilaktyczne. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 572 IU/kg (min. 3 849, maks. 7 035) w badaniu I oraz 4 456 IU/kg (min. 3 563, maks. 8 011) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 1,92 (min. 0, maks. 7,1) i 1,25 (min. 0, maks. 9,5). Leczenie krwawień: Podczas badań II i III leczono 447 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 63 IU/kg (min. 28, maks. 186) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci oraz ich opiekunowie ocenili 90,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Badanie IV oceniało 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) płci męskiej w wieku <6 lat z ciężką hemofilią A. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów obserwowano przez łącznie 11 255 dni ekspozycji z medianą 100 (zakres 0-649) dni ekspozycji na pacjenta. U większości pacjentów rozpoczęto leczenie epizodyczne (N = 81) z późniejszym przejściem do profilaktyki (N = 69). W dowolnym momencie podczas badania leczenie profilaktyczne otrzymało 89 PUN. Zalecana dawka początkowa w leczeniu profilaktycznym wynosiła 25-80 IU/kg w odstępach co 3-5 dni. U pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne mediana średniej tygodniowej dawki wynosiła 101,4 IU/kg (zakres 28,5-776,3 IU/kg), a mediana średniego odstępu między dawkami wynosiła 3,87 dnia (zakres 1,1-7 dni). Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 971,4 IU/kg. Częstość występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła 1,49 (min. 0,0, maks. 18,7). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA przeprowadzono u leczonych wcześniej pacjentów z ciężką hemofilią A. Dane przedstawione w tym punkcie uzyskano metodą chromogenną i w jednostopniowym teście krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne oparte na podstawie danych uzyskanych metodą chromogenną były podobne do danych pochodzących z testu jednostopniowego. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u 28 pacjentów (≥15 lat) otrzymujących produkt ELOCTA (rFVIIIFc). Po okresie wymywania trwającym co najmniej 96 godzin (4 dni) pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA. Próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki i następnie w 7 punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki. Parametry farmakokinetyczne uzyskane po dawce 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA są przedstawione w tabelach 3 i 4. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone w j ednostopniowym    teście    krzepnięcia                                       CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 28 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,24(2,11-2,38) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 51,2(45,0-58,4) Cmax (IU/dl) 108(101-115) CL (ml/h/kg) 1,95(1,71-2,22) t½ (h) 19,0(17,0-21,1) MRT (h) 25,2(22,7-27,9) Vss (ml/kg) 49,1(46,6-51,7) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 27 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,49(2,28-2,73) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 47,5(41,6-54,2) Cmax (IU/dl) 131(104-165) CL (ml/h/kg) 2,11(1,85-2,41) t½ (h) 20,9(18,2-23,9) MRT (h) 25,0(22,4-27,8) Vss (ml/kg) 52,6(47,4-58,3) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Dane farmakokinetyczne wykazują, że produkt leczniczy ELOCTA ma przedłużony okres półtrwania w krążeniu. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA określono dla młodzieży w badaniu I (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki), a dla dzieci w badaniu II (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 72 godzin (3 dni) po podaniu dawki). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne W tabelach 5 i 6 przedstawiono parametry farmakokinetyczne obliczone na podstawie danych pediatrycznych, uzyskanych od pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone w jednostopniowym teście krzepnięcia CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 23 N = 31 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,90(1,79-2,02) 2,30(2,04-2,59) 1,81(1,56-2,09) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 28,9(25,6-32,7) 38,4(33,2-44,4) 38,2(34,0-42,9) t½ (h) 12,3(11,0-13,7) 13,5(11,4-15,8) 16,0(13,9-18,5) MRT (h) 16,8(15,1-18,6) 19,0(16,2-22,3) 22,7(19,7-26,1) CL (ml/h/kg) 3,46(3,06-3,91) 2,61(2,26-3,01) 2,62(2,33-2,95) Vss (ml/kg) 57,9(54,1-62,0) 49,5(44,1-55,6) 59,4(52,7-67,0) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 24 N = 27 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,88(1,73-2,05) 2,08(1,91-2,25) 1,91(1,61-2,27) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 25,9(23,4-28,7) 32,8(28,2-38,2) 40,8(29,3-56,7) t½ (h) 14,3(12,6-16,2) 15,9(13,8-18,2) 17,5(12,7-24,0) MRT (h) 17,2(15,4-19,3) 20,7(18,0-23,8) 23,5(17,0-32,4) CL (ml/h/kg) 3,86(3,48-4,28) 3,05(2,62-3,55) 2,45(1,76-3,41) Vss (ml/kg) 66,5(59,8-73,9) 63,1(56,3-70,9) 57,6(50,2-65,9) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. W porównaniu do młodzieży i dorosłych, dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą mieć większy klirens i krótszy okres półtrwania, co jest zgodne z obserwacjami dla innych czynników krzepnięcia. Różnice te należy uwzględnić podczas podawania dawek. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym (obejmujących ocenę toksyczności miejscowej i bezpieczeństwa farmakologicznego) nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu. W badaniu przenikania przez łożysko wykazano, że produkt leczniczy ELOCTA przenika w małych ilościach przez łożysko u myszy. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Sodu chlorek Histydyna Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia wskutek adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu z lodówki należy zanotować na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno wkładać produktu ponownie do lodówki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rekonstytucji przez 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C). Produkt należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. Po rekonstytucji, jeśli produkt nie jest zużyty w ciągu 6 godzin, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – proszek w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy chlorobutylowej – 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce ze szkła typu 1 z tłokiem z gumy bromobutylowej – trzon tłoka – jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji – jałowy zestaw do infuzji – dwa gaziki nasączone alkoholem – dwa plastry – jeden gazik. Wielkość opakowania: 1 zestaw. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Liofilizowany proszek do wstrzykiwań w fiolce należy rozpuścić w dostarczonym w ampułko-strzykawce rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) przy użyciu jałowego łącznika do fiolki do rekonstytucji. Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne Nie należy używać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania: Produkt leczniczy ELOCTA podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (iv.) po rozpuszczeniu proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczonym w ampułko-strzykawce. Opakowanie ELOCTA zawiera: A) 1 fiolka z proszkiem B) 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce C) 1 trzon tłoka D) 1 łącznik fiolki E) 1 zestaw do infuzji F) 2 gaziki nasączone alkoholem G) 2 plastry H) 1 gazik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego ELOCTA nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Przed otwarciem opakowania umyć ręce. Przygotowanie: CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 1. Sprawdzić nazwę i moc podaną na opakowaniu w celu upewnienia się, że zawiera ono właściwy lek. Sprawdzić termin ważności podany na pudełku zawierającym produkt leczniczy ELOCTA. Nie używać leku po upływie terminu ważności. 2. Jeśli produkt leczniczy ELOCTA był przechowywany w lodówce, pozostawić fiolkę z produktem leczniczym ELOCTA (A) i strzykawkę z rozpuszczalnikiem (B) do uzyskania temperatury pokojowej przed użyciem. Nie używać zewnętrznego ogrzewania w celu ocieplenia zawartości fiolki i strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 3. Fiolkę umieścić na czystym, płaskim podłożu. Z fiolki z CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne produktem leczniczym ELOCTA zdjąć plastikowe wieczko. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 4. Przetrzeć górną część fiolki jednym z gazików nasączonych alkoholem (F), dołączonych do opakowania i pozostawić do wyschnięcia. Nie dotykać górnej części fiolki ani nie dopuścić do jej zetknięcia z czymkolwiek innym po przetarciu. 5. Z przejrzystego, plastikowego łącznika fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą Nie wyjmować łącznika z osłonki zabezpieczającej. Nie dotykać wnętrza opakowania łącznika fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 6. Fiolkę umieścić na płaskim podłożu. Trzymać łącznik fiolki umieszczony w osłonce zabezpieczającej i umieścić go prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce na górnej części fiolki, a kolec łącznika przebije korek fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 7. Podłączyć trzon tłoka (C) do strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez włożenie końcówki trzonu tłoka do otworu w tłoku strzykawki. Obrócić trzon tłoka mocno zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia w tłoku strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 8. Oderwać białą, zabezpieczającą, plastikową osłonkę ze strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez zginanie przy perforacji aż do odłamania. Odłożyć osłonkę na płaską powierzchnię górną częścią do dołu. Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 9. Zdjąć, podnosząc, osłonę zabezpieczającą z łącznika i wyrzucić. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 10. Podłączyć strzykawkę z rozpuszczalnikiem do łącznika fiolki poprzez włożenie końcówki strzykawki do otworu łącznika. Mocno nacisnąć i obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do pewnego podłączenia. 11. Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne do fiolki z produktem leczniczym ELOCTA. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 12. Przy strzykawce nadal podłączonej do łącznika i przy wciśniętym trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne Nie wstrząsać. 13. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić wzrokowo przygotowany roztwór. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 14. Po sprawdzeniu, czy trzon tłoka strzykawki jest nadal całkowicie wciśnięty, odwrócić fiolkę. Powoli pociągać za trzon tłoka i wciągnąć cały roztwór przez łącznik fiolki do strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 15. Odłączyć strzykawkę od łącznika fiolki poprzez delikatne pociągnięcie i obrócenie fiolki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Uwaga: W przypadku zastosowania więcej niż jednej fiolki produktu leczniczego ELOCTA na wstrzyknięcie, każdą fiolkę należy przygotować oddzielnie zgodnie z poprzednimi instrukcjami (kroki 1 do 13), a strzykawkę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając łącznik fiolki na miejscu. Do pobrania przygotowanej zawartości każdej z fiolek można posłużyć się jedną dużą strzykawką typu luer-lock. 16. Usunąć fiolkę i łącznik. Uwaga: Jeśli roztwór nie będzie użyty natychmiast, należy ostrożnie założyć osłonkę strzykawki z powrotem na końcówkę strzykawki. Nie dotykać końcówki strzykawki ani wnętrza osłonki. Po przygotowaniu produkt leczniczy ELOCTA można przechowywać w temperaturze pokojowej do 6 godzin przed podaniem. Po tym czasie przygotowany produkt leczniczy ELOCTA należy wyrzucić. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne Podawanie produktu leczniczego (wstrzyknięcie dożylne): Produkt leczniczy ELOCTA należy podawać za pomocą zestawu do infuzji (E), dołączonego w opakowaniu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 1. Otworzyć opakowanie zestawu do infuzji i zdjąć osłonkę z końca przewodu. Podłączyć strzykawkę z przygotowanym roztworem ELOCTA do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 2. W razie potrzeby założyć opaskę uciskową i przygotować miejsce wstrzyknięcia przez dokładne przetarcie gazikiem nasączonym alkoholem dołączonym do opakowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 3. Usunąć powietrze z przewodu zestawu do infuzji przez powolne naciskanie trzonu tłoka, aż płyn dotrze do igły zestawu do infuzji. Nie wyciskać roztworu przez igłę. Zdjąć przejrzystą, plastikową osłonkę z igły. 4. Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do żyły zgodnie z instrukcjami podanymi przez lekarza lub pielęgniarkę i zdjąć opaskę uciskową. W razie życzenia można użyć jednego z plastrów (G), dostarczonych w opakowaniu, do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia. Przygotowany produkt leczniczy należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może zmienić zalecaną prędkość wstrzykiwania, aby było to bardziej komfortowe dla pacjenta. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 5. Po zakończeniu wstrzykiwania i wyjęciu igły należy zagiąć ochraniacz igły i nałożyć go na igłę. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne 6. Zużytą igłę, resztki niewykorzystanego roztworu, strzykawkę i pustą fiolkę należy usunąć do odpowiedniego pojemnika na odpady medyczne, ponieważ te materiały mogą zranić osoby trzecie w przypadku niewłaściwego usunięcia. Nie używać ponownie sprzętu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 83 IU/ml rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 167 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 750 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 250 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 500 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 667 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 000 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu leczniczego ELOCTA wynosi około 4000-10200 IU/mg białka. Efmoroktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, białko fuzyjne Fc (rFVIIIFc)) zawiera 1 890 aminokwasów. Jest on otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 0,6 mmol (lub 14 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ELOCTA można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczać aktywność czynnika VIII (jednoetapowym testem krzepnięcia lub metodą chromogenną) w celu określenia dawki do podania pacjentowi oraz częstości powtarzania wstrzykiwań. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana, z różnymi okresami półtrwania i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziom aktywności czynnika VIII w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dawkowanie Ponadto mogą wystąpić istotne różnice między wynikami uzyskanymi na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na aPTT i metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i (lub) odczynnik stosowany w teście. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczbę podanych jednostek rekombinowanego czynnika VIII Fc wyraża się w IU, odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna IU aktywności rekombinowanego czynnika VIII Fc odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym ml normalnego ludzkiego osocza. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki rekombinowanego czynnika VIII Fc opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika VIII (%) (IU/dl) × 0,5 (IU/kg na IU/dl) Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej produktu leczniczego u poszczególnych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej rodzajów krwawienia, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl) w danym okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w tabeli 1. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ELOCTA w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dawkowanie Nasilenie krwawienia /Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (%) (IU/dl) Częstość dawkowania (godziny) / Czas trwania leczenia (dni) Krwawienie Wczesne krwawienie do stawów, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej 20-40 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez co najmniej 1 dobę do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub zagojenia. 1 Nasilone krwawienie do stawów; krwawienie do mięśnia lub krwiak 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez 3-4 dni lub dłużej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. 1 Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi zekstrakcją zęba włącznie 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 24 godziny przez co najmniej 1 dobę do czasu zagojenia. Poważne zabiegi chirurgiczne 80-100(przed- i pooperacyjnie) Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin zgodnie z potrzebą do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie od 30% do 60% (IU/dl). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dawkowanie 1 U niektórych pacjentów i w niektórych okolicznościach można przedłużyć odstęp między dawkami do 36 godzin. Dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Profilaktyka W przypadku profilaktyki długotrwałej zalecana dawka to 50 IU/kg mc. czynnika VIII na kg masy ciała w odstępach co 3-5 dni. Dawkę można dostosowywać w oparciu o reakcję pacjenta, w zakresie 25 do 65 IU/kg mc. (patrz punkty 5.1 i 5.2). W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być podawanie częściej lub w większych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Doświadczenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku poniżej 12 lat może być wymagane częstsze podawanie lub większe dawki (patrz punkt 5.1). U młodzieży w wieku 12 lat i więcej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Sposób podawania Produkt leczniczy ELOCTA jest przeznaczony do podania dożylnego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dawkowanie Produkt leczniczy ELOCTA należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Szybkość podawania powinna zapewniać pacjentowi komfort i nie powinna przekraczać 10 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego podczas stosowania produktu leczniczego ELOCTA. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Tworzenie się neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciwko czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te to zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko działaniu prokoagulacyjnemu czynnika VIII, które oblicza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Specjalne środki ostrozności Ryzyko tworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, choć nie jest zbyt częste. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory z niskim mianem stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Zasadniczo, wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII powinni być uważnie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne. Jeśli oczekiwane poziomy aktywności czynnika VIII w osoczu nie zostały osiągnięte lub nie udaje się opanować krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać badania na obecność inhibitorów czynnika VIII. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wysokim poziomem inhibitorów terapia czynnikiem VIII może okazać się nieskuteczna i należy rozważyć inne metody leczenia. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią oraz inhibitorami czynnika VIII. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device , CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Specjalne środki ostrozności Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednak w zależności od masy ciała i dawkowania pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę (informacje o zawartości fiolki, patrz punkt 2). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Przeprowadzono badanie przenikania produktu leczniczego ELOCTA przez łożysko u myszy (patrz punkt 5.3). Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ELOCTA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ELOCTA. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na badaniach klinicznych z udziałem łącznie 379 pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, wśród których było 276 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). Dodatkowe szczegóły dotyczące badań klinicznych, patrz punkt 5.1. Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione według zmniejszającej się ciężkości. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Działania niepożądane Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ELOCTA w badaniach klinicznych 1 CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Kategoria częstości1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika VIII Niezbyt często (PUL)2Bardzo często (PUN)2 Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia serca Bradykardia Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Niezbyt często Uderzenia gorąca Niezbyt często Angiopatia4 Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Ból dolnej częścibrzucha Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka grudkowa Często (PUN)3 Wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Niezbyt często Ból mięśni Niezbyt często Ból pleców Niezbyt często Obrzęk stawów Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zakrzepica związanaz urządzeniem Często (PUN)3 Złe samopoczucie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Uczucie zimna Niezbyt często Uczucie gorąca Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niedociśnieniezabiegowe Niezbyt często CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Działania niepożądane PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. 1. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUL, chyba że podano inaczej. 2. Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. 3. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUN. 4. Pojęcie badacza : ból naczyniowy po wstrzyknięciu ELOCTA . Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Po infuzji u pacjenta z hemofilią czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Warto zauważyć, że częstość występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) nie jest porównywalna między różnymi koncentratami czynników i między różnymi badaniami klinicznymi. Produkt leczniczy ELOCTA (efmoroktokog alfa) jest całkowicie rekombinowanym białkiem fuzyjnym o wydłużonym okresie półtrwania. Produkt leczniczy ELOCTA składa się z rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z usuniętą domeną B, kowalentnie związanego z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora ma miejsce w ciągu całego życia i jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do ich długiego okresu półtrwania w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne Efmoroktokog alfa wiąże się z noworodkowym receptorem Fc, skutkiem tego wykorzystując ten sam naturalnie występujący szlak do opóźnienia degradacji lizosomalnej, umożliwia dłuższy okres półtrwania w osoczu niż w przypadku endogennego czynnika VIII. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oceniano w 2 wielonarodowych, otwartych, kluczowych badaniach fazy III; badaniu I i badaniu II (patrz „Dzieci i młodzież”) oraz badaniu uzupełniającym (badanie III) trwającym do czterech lat. Łącznie 276 PUL obserwowano przez łącznie 80 848 dni ekspozycji z medianą 294 (zakres 1-735) dni ekspozycji na pacjenta. Ponadto przeprowadzono badanie fazy III (badanie IV) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (patrz punkt „Dzieci i młodzież”). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne Do badania I włączono 165 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej (w wieku od 12 do 65 lat) z ciężką hemofilią A. Pacjentów otrzymujących schematy leczenia profilaktycznego przed włączeniem do badania przydzielono do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę. Pacjenci otrzymujący leczenie na żądanie przed włączeniem do badania byli zakwalifikowani do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę lub byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cotygodniową profilaktykę lub grupy otrzymującej leczenie na żądanie. Schematy leczenia profilaktycznego: Zindywidualizowana profilaktyka: 25 do 65 IU/kg co 3-5 dni. Cotygodniowa profilaktyka: 65 IU/kg Spośród 153 pacjentów, którzy ukończyli badanie I, 150 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu udziału w badaniu I + III wynosiła 4,2 lat, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 309. Zindywidualizowana profilaktyka : Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4212 IU/kg (min. 2 877, maks. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne 7 943) w badaniu I oraz 4 223 IU/kg (min. 2 668, maks. 8 317) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) wynosiła odpowiednio 1,60 (min. 0, maks. 18,2) i 0,74 (min. 0, maks. 15,6). Cotygodniowa profilaktyka: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 805 IU/kg (min. 3 353, maks. 6 196) w badaniu I oraz 3 510 IU/kg (min. 2 758, maks. 3 984) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 3,59 (min. 0, maks. 58,0) i 2,24 (min. 0, maks. 17,2). Leczenie na żądanie: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 1 039 IU/kg (min. 280, maks. 3 571) u 23 pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia na żądanie w badaniu I oraz 671 IU/kg (min. 286, maks. 913) u 6 pacjentów otrzymujących leczenie na żądanie przez co najmniej rok w badaniu III. Mediana ABR wynosiła 1,67 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na żądanie na cotygodniową profilaktykę podczas badania III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne Leczenie krwawień: Podczas badania I i III leczono 2 490 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 43,8 IU/kg (min. 13,0, maks. 172,8) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci ocenili 79,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu I i badaniu III przeprowadzono i oceniono łącznie 48 poważnych zabiegów chirurgicznych u 34 pacjentów. Lekarze ocenili odpowiedź hemostatyczną jako doskonałą w 41 i dobrą w 3 z 44 dużych zabiegów chirurgicznych. Mediana dawki w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego wynosiła 60,6 IU/kg (min. 38, maks. 158). Dzieci i młodzież Do badania II włączono ogółem 71 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych płci męskiej w wieku <12 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 71 włączonych do badania pacjentów, 69 otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego ELOCTA i podlegało ocenie skuteczności (35 było w wieku <6 lat, a 34 było w wieku od 6 do <12 lat). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne Początkowy schemat profilaktyki obejmował 25 IU/kg w pierwszym dniu, a następnie 50 IU/kg w czwartym dniu. U ograniczonej liczby pacjentów dozwolono i zastosowano dawkowanie do 80 IU/kg z odstępem między dawkami wynoszącym tylko 2 doby. Spośród 67 pacjentów, którzy ukończyli badanie II, 61 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu w badaniu II + III wynosiła 3,4 roku, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 332. Profilaktyka w wieku <6 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,50 dnia w badaniu II i badaniu III. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 146 IU/kg (min. 3 695, maks. 8 474) w badaniu II oraz 5 418 IU/kg (min. 3 435, maks. 9 564) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła odpowiednio 0,00 (min. 0, maks. 10,5) i 1,18 (min. 0, maks. 9,2). Profilaktyka w wieku od 6 do 12 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,49 dnia w badaniu II i 3,50 dnia w badaniu III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4 700 IU/kg (min. 3 819, maks. 8 230 IU/kg) w badaniu II oraz 4 990 IU/kg (min. 3 856, maks. 9 527) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 2,01 (min. 0, maks. 27,2) i 1,59 (min. 0, maks. 8,0). 12 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 18 lat włączono do badania populacji osób dorosłych otrzymujących leczenie profilaktyczne. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 572 IU/kg (min. 3 849, maks. 7 035) w badaniu I oraz 4 456 IU/kg (min. 3 563, maks. 8 011) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 1,92 (min. 0, maks. 7,1) i 1,25 (min. 0, maks. 9,5). Leczenie krwawień: Podczas badań II i III leczono 447 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 63 IU/kg (min. 28, maks. 186) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci oraz ich opiekunowie ocenili 90,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Badanie IV oceniało 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) płci męskiej w wieku <6 lat z ciężką hemofilią A. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów obserwowano przez łącznie 11 255 dni ekspozycji z medianą 100 (zakres 0-649) dni ekspozycji na pacjenta. U większości pacjentów rozpoczęto leczenie epizodyczne (N = 81) z późniejszym przejściem do profilaktyki (N = 69). W dowolnym momencie podczas badania leczenie profilaktyczne otrzymało 89 PUN. Zalecana dawka początkowa w leczeniu profilaktycznym wynosiła 25-80 IU/kg w odstępach co 3-5 dni. U pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne mediana średniej tygodniowej dawki wynosiła 101,4 IU/kg (zakres 28,5-776,3 IU/kg), a mediana średniego odstępu między dawkami wynosiła 3,87 dnia (zakres 1,1-7 dni). Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 971,4 IU/kg. Częstość występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła 1,49 (min. 0,0, maks. 18,7). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA przeprowadzono u leczonych wcześniej pacjentów z ciężką hemofilią A. Dane przedstawione w tym punkcie uzyskano metodą chromogenną i w jednostopniowym teście krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne oparte na podstawie danych uzyskanych metodą chromogenną były podobne do danych pochodzących z testu jednostopniowego. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u 28 pacjentów (≥15 lat) otrzymujących produkt ELOCTA (rFVIIIFc). Po okresie wymywania trwającym co najmniej 96 godzin (4 dni) pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA. Próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki i następnie w 7 punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki. Parametry farmakokinetyczne uzyskane po dawce 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA są przedstawione w tabelach 3 i 4. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone w j ednostopniowym    teście    krzepnięcia                                       CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 28 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,24(2,11-2,38) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 51,2(45,0-58,4) Cmax (IU/dl) 108(101-115) CL (ml/h/kg) 1,95(1,71-2,22) t½ (h) 19,0(17,0-21,1) MRT (h) 25,2(22,7-27,9) Vss (ml/kg) 49,1(46,6-51,7) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 27 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,49(2,28-2,73) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 47,5(41,6-54,2) Cmax (IU/dl) 131(104-165) CL (ml/h/kg) 2,11(1,85-2,41) t½ (h) 20,9(18,2-23,9) MRT (h) 25,0(22,4-27,8) Vss (ml/kg) 52,6(47,4-58,3) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Dane farmakokinetyczne wykazują, że produkt leczniczy ELOCTA ma przedłużony okres półtrwania w krążeniu. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA określono dla młodzieży w badaniu I (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki), a dla dzieci w badaniu II (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 72 godzin (3 dni) po podaniu dawki). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne W tabelach 5 i 6 przedstawiono parametry farmakokinetyczne obliczone na podstawie danych pediatrycznych, uzyskanych od pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone w jednostopniowym teście krzepnięcia CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 23 N = 31 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,90(1,79-2,02) 2,30(2,04-2,59) 1,81(1,56-2,09) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 28,9(25,6-32,7) 38,4(33,2-44,4) 38,2(34,0-42,9) t½ (h) 12,3(11,0-13,7) 13,5(11,4-15,8) 16,0(13,9-18,5) MRT (h) 16,8(15,1-18,6) 19,0(16,2-22,3) 22,7(19,7-26,1) CL (ml/h/kg) 3,46(3,06-3,91) 2,61(2,26-3,01) 2,62(2,33-2,95) Vss (ml/kg) 57,9(54,1-62,0) 49,5(44,1-55,6) 59,4(52,7-67,0) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 24 N = 27 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,88(1,73-2,05) 2,08(1,91-2,25) 1,91(1,61-2,27) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 25,9(23,4-28,7) 32,8(28,2-38,2) 40,8(29,3-56,7) t½ (h) 14,3(12,6-16,2) 15,9(13,8-18,2) 17,5(12,7-24,0) MRT (h) 17,2(15,4-19,3) 20,7(18,0-23,8) 23,5(17,0-32,4) CL (ml/h/kg) 3,86(3,48-4,28) 3,05(2,62-3,55) 2,45(1,76-3,41) Vss (ml/kg) 66,5(59,8-73,9) 63,1(56,3-70,9) 57,6(50,2-65,9) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. W porównaniu do młodzieży i dorosłych, dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą mieć większy klirens i krótszy okres półtrwania, co jest zgodne z obserwacjami dla innych czynników krzepnięcia. Różnice te należy uwzględnić podczas podawania dawek. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym (obejmujących ocenę toksyczności miejscowej i bezpieczeństwa farmakologicznego) nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu. W badaniu przenikania przez łożysko wykazano, że produkt leczniczy ELOCTA przenika w małych ilościach przez łożysko u myszy. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Sodu chlorek Histydyna Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia wskutek adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu z lodówki należy zanotować na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno wkładać produktu ponownie do lodówki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rekonstytucji przez 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C). Produkt należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. Po rekonstytucji, jeśli produkt nie jest zużyty w ciągu 6 godzin, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – proszek w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy chlorobutylowej – 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce ze szkła typu 1 z tłokiem z gumy bromobutylowej – trzon tłoka – jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji – jałowy zestaw do infuzji – dwa gaziki nasączone alkoholem – dwa plastry – jeden gazik. Wielkość opakowania: 1 zestaw. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Liofilizowany proszek do wstrzykiwań w fiolce należy rozpuścić w dostarczonym w ampułko-strzykawce rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) przy użyciu jałowego łącznika do fiolki do rekonstytucji. Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne Nie należy używać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania: Produkt leczniczy ELOCTA podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (iv.) po rozpuszczeniu proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczonym w ampułko-strzykawce. Opakowanie ELOCTA zawiera: A) 1 fiolka z proszkiem B) 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce C) 1 trzon tłoka D) 1 łącznik fiolki E) 1 zestaw do infuzji F) 2 gaziki nasączone alkoholem G) 2 plastry H) 1 gazik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego ELOCTA nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Przed otwarciem opakowania umyć ręce. Przygotowanie: CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 1. Sprawdzić nazwę i moc podaną na opakowaniu w celu upewnienia się, że zawiera ono właściwy lek. Sprawdzić termin ważności podany na pudełku zawierającym produkt leczniczy ELOCTA. Nie używać leku po upływie terminu ważności. 2. Jeśli produkt leczniczy ELOCTA był przechowywany w lodówce, pozostawić fiolkę z produktem leczniczym ELOCTA (A) i strzykawkę z rozpuszczalnikiem (B) do uzyskania temperatury pokojowej przed użyciem. Nie używać zewnętrznego ogrzewania w celu ocieplenia zawartości fiolki i strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 3. Fiolkę umieścić na czystym, płaskim podłożu. Z fiolki z CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne produktem leczniczym ELOCTA zdjąć plastikowe wieczko. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 4. Przetrzeć górną część fiolki jednym z gazików nasączonych alkoholem (F), dołączonych do opakowania i pozostawić do wyschnięcia. Nie dotykać górnej części fiolki ani nie dopuścić do jej zetknięcia z czymkolwiek innym po przetarciu. 5. Z przejrzystego, plastikowego łącznika fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą Nie wyjmować łącznika z osłonki zabezpieczającej. Nie dotykać wnętrza opakowania łącznika fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 6. Fiolkę umieścić na płaskim podłożu. Trzymać łącznik fiolki umieszczony w osłonce zabezpieczającej i umieścić go prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce na górnej części fiolki, a kolec łącznika przebije korek fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 7. Podłączyć trzon tłoka (C) do strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez włożenie końcówki trzonu tłoka do otworu w tłoku strzykawki. Obrócić trzon tłoka mocno zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia w tłoku strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 8. Oderwać białą, zabezpieczającą, plastikową osłonkę ze strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez zginanie przy perforacji aż do odłamania. Odłożyć osłonkę na płaską powierzchnię górną częścią do dołu. Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 9. Zdjąć, podnosząc, osłonę zabezpieczającą z łącznika i wyrzucić. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 10. Podłączyć strzykawkę z rozpuszczalnikiem do łącznika fiolki poprzez włożenie końcówki strzykawki do otworu łącznika. Mocno nacisnąć i obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do pewnego podłączenia. 11. Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne do fiolki z produktem leczniczym ELOCTA. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 12. Przy strzykawce nadal podłączonej do łącznika i przy wciśniętym trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne Nie wstrząsać. 13. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić wzrokowo przygotowany roztwór. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 14. Po sprawdzeniu, czy trzon tłoka strzykawki jest nadal całkowicie wciśnięty, odwrócić fiolkę. Powoli pociągać za trzon tłoka i wciągnąć cały roztwór przez łącznik fiolki do strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 15. Odłączyć strzykawkę od łącznika fiolki poprzez delikatne pociągnięcie i obrócenie fiolki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Uwaga: W przypadku zastosowania więcej niż jednej fiolki produktu leczniczego ELOCTA na wstrzyknięcie, każdą fiolkę należy przygotować oddzielnie zgodnie z poprzednimi instrukcjami (kroki 1 do 13), a strzykawkę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając łącznik fiolki na miejscu. Do pobrania przygotowanej zawartości każdej z fiolek można posłużyć się jedną dużą strzykawką typu luer-lock. 16. Usunąć fiolkę i łącznik. Uwaga: Jeśli roztwór nie będzie użyty natychmiast, należy ostrożnie założyć osłonkę strzykawki z powrotem na końcówkę strzykawki. Nie dotykać końcówki strzykawki ani wnętrza osłonki. Po przygotowaniu produkt leczniczy ELOCTA można przechowywać w temperaturze pokojowej do 6 godzin przed podaniem. Po tym czasie przygotowany produkt leczniczy ELOCTA należy wyrzucić. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne Podawanie produktu leczniczego (wstrzyknięcie dożylne): Produkt leczniczy ELOCTA należy podawać za pomocą zestawu do infuzji (E), dołączonego w opakowaniu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 1. Otworzyć opakowanie zestawu do infuzji i zdjąć osłonkę z końca przewodu. Podłączyć strzykawkę z przygotowanym roztworem ELOCTA do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 2. W razie potrzeby założyć opaskę uciskową i przygotować miejsce wstrzyknięcia przez dokładne przetarcie gazikiem nasączonym alkoholem dołączonym do opakowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 3. Usunąć powietrze z przewodu zestawu do infuzji przez powolne naciskanie trzonu tłoka, aż płyn dotrze do igły zestawu do infuzji. Nie wyciskać roztworu przez igłę. Zdjąć przejrzystą, plastikową osłonkę z igły. 4. Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do żyły zgodnie z instrukcjami podanymi przez lekarza lub pielęgniarkę i zdjąć opaskę uciskową. W razie życzenia można użyć jednego z plastrów (G), dostarczonych w opakowaniu, do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia. Przygotowany produkt leczniczy należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może zmienić zalecaną prędkość wstrzykiwania, aby było to bardziej komfortowe dla pacjenta. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 5. Po zakończeniu wstrzykiwania i wyjęciu igły należy zagiąć ochraniacz igły i nałożyć go na igłę. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne 6. Zużytą igłę, resztki niewykorzystanego roztworu, strzykawkę i pustą fiolkę należy usunąć do odpowiedniego pojemnika na odpady medyczne, ponieważ te materiały mogą zranić osoby trzecie w przypadku niewłaściwego usunięcia. Nie używać ponownie sprzętu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 iu Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 83 IU/ml rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 167 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 750 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 250 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 500 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 667 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 000 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu leczniczego ELOCTA wynosi około 4000-10200 IU/mg białka. Efmoroktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, białko fuzyjne Fc (rFVIIIFc)) zawiera 1 890 aminokwasów. Jest on otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 0,6 mmol (lub 14 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ELOCTA można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczać aktywność czynnika VIII (jednoetapowym testem krzepnięcia lub metodą chromogenną) w celu określenia dawki do podania pacjentowi oraz częstości powtarzania wstrzykiwań. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana, z różnymi okresami półtrwania i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziom aktywności czynnika VIII w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dawkowanie Ponadto mogą wystąpić istotne różnice między wynikami uzyskanymi na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na aPTT i metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i (lub) odczynnik stosowany w teście. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczbę podanych jednostek rekombinowanego czynnika VIII Fc wyraża się w IU, odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna IU aktywności rekombinowanego czynnika VIII Fc odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym ml normalnego ludzkiego osocza. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki rekombinowanego czynnika VIII Fc opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika VIII (%) (IU/dl) × 0,5 (IU/kg na IU/dl) Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej produktu leczniczego u poszczególnych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej rodzajów krwawienia, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl) w danym okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w tabeli 1. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ELOCTA w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dawkowanie Nasilenie krwawienia /Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (%) (IU/dl) Częstość dawkowania (godziny) / Czas trwania leczenia (dni) Krwawienie Wczesne krwawienie do stawów, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej 20-40 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez co najmniej 1 dobę do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub zagojenia. 1 Nasilone krwawienie do stawów; krwawienie do mięśnia lub krwiak 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez 3-4 dni lub dłużej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. 1 Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi zekstrakcją zęba włącznie 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 24 godziny przez co najmniej 1 dobę do czasu zagojenia. Poważne zabiegi chirurgiczne 80-100(przed- i pooperacyjnie) Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin zgodnie z potrzebą do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie od 30% do 60% (IU/dl). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dawkowanie 1 U niektórych pacjentów i w niektórych okolicznościach można przedłużyć odstęp między dawkami do 36 godzin. Dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Profilaktyka W przypadku profilaktyki długotrwałej zalecana dawka to 50 IU/kg mc. czynnika VIII na kg masy ciała w odstępach co 3-5 dni. Dawkę można dostosowywać w oparciu o reakcję pacjenta, w zakresie 25 do 65 IU/kg mc. (patrz punkty 5.1 i 5.2). W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być podawanie częściej lub w większych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Doświadczenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku poniżej 12 lat może być wymagane częstsze podawanie lub większe dawki (patrz punkt 5.1). U młodzieży w wieku 12 lat i więcej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Sposób podawania Produkt leczniczy ELOCTA jest przeznaczony do podania dożylnego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dawkowanie Produkt leczniczy ELOCTA należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Szybkość podawania powinna zapewniać pacjentowi komfort i nie powinna przekraczać 10 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego podczas stosowania produktu leczniczego ELOCTA. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Tworzenie się neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciwko czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te to zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko działaniu prokoagulacyjnemu czynnika VIII, które oblicza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Specjalne środki ostrozności Ryzyko tworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, choć nie jest zbyt częste. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory z niskim mianem stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Zasadniczo, wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII powinni być uważnie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne. Jeśli oczekiwane poziomy aktywności czynnika VIII w osoczu nie zostały osiągnięte lub nie udaje się opanować krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać badania na obecność inhibitorów czynnika VIII. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wysokim poziomem inhibitorów terapia czynnikiem VIII może okazać się nieskuteczna i należy rozważyć inne metody leczenia. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią oraz inhibitorami czynnika VIII. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device , CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Specjalne środki ostrozności Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednak w zależności od masy ciała i dawkowania pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę (informacje o zawartości fiolki, patrz punkt 2). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Przeprowadzono badanie przenikania produktu leczniczego ELOCTA przez łożysko u myszy (patrz punkt 5.3). Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ELOCTA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ELOCTA. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na badaniach klinicznych z udziałem łącznie 379 pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, wśród których było 276 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). Dodatkowe szczegóły dotyczące badań klinicznych, patrz punkt 5.1. Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione według zmniejszającej się ciężkości. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Działania niepożądane Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ELOCTA w badaniach klinicznych 1 CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Kategoria częstości1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika VIII Niezbyt często (PUL)2Bardzo często (PUN)2 Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia serca Bradykardia Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Niezbyt często Uderzenia gorąca Niezbyt często Angiopatia4 Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Ból dolnej częścibrzucha Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka grudkowa Często (PUN)3 Wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Niezbyt często Ból mięśni Niezbyt często Ból pleców Niezbyt często Obrzęk stawów Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zakrzepica związanaz urządzeniem Często (PUN)3 Złe samopoczucie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Uczucie zimna Niezbyt często Uczucie gorąca Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niedociśnieniezabiegowe Niezbyt często CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Działania niepożądane PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. 1. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUL, chyba że podano inaczej. 2. Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. 3. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUN. 4. Pojęcie badacza : ból naczyniowy po wstrzyknięciu ELOCTA . Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Po infuzji u pacjenta z hemofilią czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Warto zauważyć, że częstość występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) nie jest porównywalna między różnymi koncentratami czynników i między różnymi badaniami klinicznymi. Produkt leczniczy ELOCTA (efmoroktokog alfa) jest całkowicie rekombinowanym białkiem fuzyjnym o wydłużonym okresie półtrwania. Produkt leczniczy ELOCTA składa się z rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z usuniętą domeną B, kowalentnie związanego z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora ma miejsce w ciągu całego życia i jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do ich długiego okresu półtrwania w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne Efmoroktokog alfa wiąże się z noworodkowym receptorem Fc, skutkiem tego wykorzystując ten sam naturalnie występujący szlak do opóźnienia degradacji lizosomalnej, umożliwia dłuższy okres półtrwania w osoczu niż w przypadku endogennego czynnika VIII. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oceniano w 2 wielonarodowych, otwartych, kluczowych badaniach fazy III; badaniu I i badaniu II (patrz „Dzieci i młodzież”) oraz badaniu uzupełniającym (badanie III) trwającym do czterech lat. Łącznie 276 PUL obserwowano przez łącznie 80 848 dni ekspozycji z medianą 294 (zakres 1-735) dni ekspozycji na pacjenta. Ponadto przeprowadzono badanie fazy III (badanie IV) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (patrz punkt „Dzieci i młodzież”). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne Do badania I włączono 165 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej (w wieku od 12 do 65 lat) z ciężką hemofilią A. Pacjentów otrzymujących schematy leczenia profilaktycznego przed włączeniem do badania przydzielono do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę. Pacjenci otrzymujący leczenie na żądanie przed włączeniem do badania byli zakwalifikowani do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę lub byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cotygodniową profilaktykę lub grupy otrzymującej leczenie na żądanie. Schematy leczenia profilaktycznego: Zindywidualizowana profilaktyka: 25 do 65 IU/kg co 3-5 dni. Cotygodniowa profilaktyka: 65 IU/kg Spośród 153 pacjentów, którzy ukończyli badanie I, 150 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu udziału w badaniu I + III wynosiła 4,2 lat, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 309. Zindywidualizowana profilaktyka : Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4212 IU/kg (min. 2 877, maks. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne 7 943) w badaniu I oraz 4 223 IU/kg (min. 2 668, maks. 8 317) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) wynosiła odpowiednio 1,60 (min. 0, maks. 18,2) i 0,74 (min. 0, maks. 15,6). Cotygodniowa profilaktyka: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 805 IU/kg (min. 3 353, maks. 6 196) w badaniu I oraz 3 510 IU/kg (min. 2 758, maks. 3 984) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 3,59 (min. 0, maks. 58,0) i 2,24 (min. 0, maks. 17,2). Leczenie na żądanie: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 1 039 IU/kg (min. 280, maks. 3 571) u 23 pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia na żądanie w badaniu I oraz 671 IU/kg (min. 286, maks. 913) u 6 pacjentów otrzymujących leczenie na żądanie przez co najmniej rok w badaniu III. Mediana ABR wynosiła 1,67 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na żądanie na cotygodniową profilaktykę podczas badania III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne Leczenie krwawień: Podczas badania I i III leczono 2 490 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 43,8 IU/kg (min. 13,0, maks. 172,8) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci ocenili 79,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu I i badaniu III przeprowadzono i oceniono łącznie 48 poważnych zabiegów chirurgicznych u 34 pacjentów. Lekarze ocenili odpowiedź hemostatyczną jako doskonałą w 41 i dobrą w 3 z 44 dużych zabiegów chirurgicznych. Mediana dawki w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego wynosiła 60,6 IU/kg (min. 38, maks. 158). Dzieci i młodzież Do badania II włączono ogółem 71 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych płci męskiej w wieku <12 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 71 włączonych do badania pacjentów, 69 otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego ELOCTA i podlegało ocenie skuteczności (35 było w wieku <6 lat, a 34 było w wieku od 6 do <12 lat). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne Początkowy schemat profilaktyki obejmował 25 IU/kg w pierwszym dniu, a następnie 50 IU/kg w czwartym dniu. U ograniczonej liczby pacjentów dozwolono i zastosowano dawkowanie do 80 IU/kg z odstępem między dawkami wynoszącym tylko 2 doby. Spośród 67 pacjentów, którzy ukończyli badanie II, 61 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu w badaniu II + III wynosiła 3,4 roku, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 332. Profilaktyka w wieku <6 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,50 dnia w badaniu II i badaniu III. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 146 IU/kg (min. 3 695, maks. 8 474) w badaniu II oraz 5 418 IU/kg (min. 3 435, maks. 9 564) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła odpowiednio 0,00 (min. 0, maks. 10,5) i 1,18 (min. 0, maks. 9,2). Profilaktyka w wieku od 6 do 12 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,49 dnia w badaniu II i 3,50 dnia w badaniu III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4 700 IU/kg (min. 3 819, maks. 8 230 IU/kg) w badaniu II oraz 4 990 IU/kg (min. 3 856, maks. 9 527) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 2,01 (min. 0, maks. 27,2) i 1,59 (min. 0, maks. 8,0). 12 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 18 lat włączono do badania populacji osób dorosłych otrzymujących leczenie profilaktyczne. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 572 IU/kg (min. 3 849, maks. 7 035) w badaniu I oraz 4 456 IU/kg (min. 3 563, maks. 8 011) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 1,92 (min. 0, maks. 7,1) i 1,25 (min. 0, maks. 9,5). Leczenie krwawień: Podczas badań II i III leczono 447 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 63 IU/kg (min. 28, maks. 186) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci oraz ich opiekunowie ocenili 90,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Badanie IV oceniało 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) płci męskiej w wieku <6 lat z ciężką hemofilią A. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów obserwowano przez łącznie 11 255 dni ekspozycji z medianą 100 (zakres 0-649) dni ekspozycji na pacjenta. U większości pacjentów rozpoczęto leczenie epizodyczne (N = 81) z późniejszym przejściem do profilaktyki (N = 69). W dowolnym momencie podczas badania leczenie profilaktyczne otrzymało 89 PUN. Zalecana dawka początkowa w leczeniu profilaktycznym wynosiła 25-80 IU/kg w odstępach co 3-5 dni. U pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne mediana średniej tygodniowej dawki wynosiła 101,4 IU/kg (zakres 28,5-776,3 IU/kg), a mediana średniego odstępu między dawkami wynosiła 3,87 dnia (zakres 1,1-7 dni). Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 971,4 IU/kg. Częstość występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła 1,49 (min. 0,0, maks. 18,7). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA przeprowadzono u leczonych wcześniej pacjentów z ciężką hemofilią A. Dane przedstawione w tym punkcie uzyskano metodą chromogenną i w jednostopniowym teście krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne oparte na podstawie danych uzyskanych metodą chromogenną były podobne do danych pochodzących z testu jednostopniowego. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u 28 pacjentów (≥15 lat) otrzymujących produkt ELOCTA (rFVIIIFc). Po okresie wymywania trwającym co najmniej 96 godzin (4 dni) pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA. Próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki i następnie w 7 punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki. Parametry farmakokinetyczne uzyskane po dawce 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA są przedstawione w tabelach 3 i 4. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone w j ednostopniowym    teście    krzepnięcia                                       CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 28 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,24(2,11-2,38) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 51,2(45,0-58,4) Cmax (IU/dl) 108(101-115) CL (ml/h/kg) 1,95(1,71-2,22) t½ (h) 19,0(17,0-21,1) MRT (h) 25,2(22,7-27,9) Vss (ml/kg) 49,1(46,6-51,7) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 27 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,49(2,28-2,73) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 47,5(41,6-54,2) Cmax (IU/dl) 131(104-165) CL (ml/h/kg) 2,11(1,85-2,41) t½ (h) 20,9(18,2-23,9) MRT (h) 25,0(22,4-27,8) Vss (ml/kg) 52,6(47,4-58,3) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Dane farmakokinetyczne wykazują, że produkt leczniczy ELOCTA ma przedłużony okres półtrwania w krążeniu. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA określono dla młodzieży w badaniu I (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki), a dla dzieci w badaniu II (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 72 godzin (3 dni) po podaniu dawki). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne W tabelach 5 i 6 przedstawiono parametry farmakokinetyczne obliczone na podstawie danych pediatrycznych, uzyskanych od pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone w jednostopniowym teście krzepnięcia CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 23 N = 31 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,90(1,79-2,02) 2,30(2,04-2,59) 1,81(1,56-2,09) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 28,9(25,6-32,7) 38,4(33,2-44,4) 38,2(34,0-42,9) t½ (h) 12,3(11,0-13,7) 13,5(11,4-15,8) 16,0(13,9-18,5) MRT (h) 16,8(15,1-18,6) 19,0(16,2-22,3) 22,7(19,7-26,1) CL (ml/h/kg) 3,46(3,06-3,91) 2,61(2,26-3,01) 2,62(2,33-2,95) Vss (ml/kg) 57,9(54,1-62,0) 49,5(44,1-55,6) 59,4(52,7-67,0) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 24 N = 27 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,88(1,73-2,05) 2,08(1,91-2,25) 1,91(1,61-2,27) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 25,9(23,4-28,7) 32,8(28,2-38,2) 40,8(29,3-56,7) t½ (h) 14,3(12,6-16,2) 15,9(13,8-18,2) 17,5(12,7-24,0) MRT (h) 17,2(15,4-19,3) 20,7(18,0-23,8) 23,5(17,0-32,4) CL (ml/h/kg) 3,86(3,48-4,28) 3,05(2,62-3,55) 2,45(1,76-3,41) Vss (ml/kg) 66,5(59,8-73,9) 63,1(56,3-70,9) 57,6(50,2-65,9) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. W porównaniu do młodzieży i dorosłych, dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą mieć większy klirens i krótszy okres półtrwania, co jest zgodne z obserwacjami dla innych czynników krzepnięcia. Różnice te należy uwzględnić podczas podawania dawek. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym (obejmujących ocenę toksyczności miejscowej i bezpieczeństwa farmakologicznego) nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu. W badaniu przenikania przez łożysko wykazano, że produkt leczniczy ELOCTA przenika w małych ilościach przez łożysko u myszy. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Sodu chlorek Histydyna Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia wskutek adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu z lodówki należy zanotować na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno wkładać produktu ponownie do lodówki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rekonstytucji przez 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C). Produkt należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. Po rekonstytucji, jeśli produkt nie jest zużyty w ciągu 6 godzin, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – proszek w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy chlorobutylowej – 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce ze szkła typu 1 z tłokiem z gumy bromobutylowej – trzon tłoka – jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji – jałowy zestaw do infuzji – dwa gaziki nasączone alkoholem – dwa plastry – jeden gazik. Wielkość opakowania: 1 zestaw. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Liofilizowany proszek do wstrzykiwań w fiolce należy rozpuścić w dostarczonym w ampułko-strzykawce rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) przy użyciu jałowego łącznika do fiolki do rekonstytucji. Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne Nie należy używać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania: Produkt leczniczy ELOCTA podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (iv.) po rozpuszczeniu proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczonym w ampułko-strzykawce. Opakowanie ELOCTA zawiera: A) 1 fiolka z proszkiem B) 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce C) 1 trzon tłoka D) 1 łącznik fiolki E) 1 zestaw do infuzji F) 2 gaziki nasączone alkoholem G) 2 plastry H) 1 gazik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego ELOCTA nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Przed otwarciem opakowania umyć ręce. Przygotowanie: CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 1. Sprawdzić nazwę i moc podaną na opakowaniu w celu upewnienia się, że zawiera ono właściwy lek. Sprawdzić termin ważności podany na pudełku zawierającym produkt leczniczy ELOCTA. Nie używać leku po upływie terminu ważności. 2. Jeśli produkt leczniczy ELOCTA był przechowywany w lodówce, pozostawić fiolkę z produktem leczniczym ELOCTA (A) i strzykawkę z rozpuszczalnikiem (B) do uzyskania temperatury pokojowej przed użyciem. Nie używać zewnętrznego ogrzewania w celu ocieplenia zawartości fiolki i strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 3. Fiolkę umieścić na czystym, płaskim podłożu. Z fiolki z CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne produktem leczniczym ELOCTA zdjąć plastikowe wieczko. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 4. Przetrzeć górną część fiolki jednym z gazików nasączonych alkoholem (F), dołączonych do opakowania i pozostawić do wyschnięcia. Nie dotykać górnej części fiolki ani nie dopuścić do jej zetknięcia z czymkolwiek innym po przetarciu. 5. Z przejrzystego, plastikowego łącznika fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą Nie wyjmować łącznika z osłonki zabezpieczającej. Nie dotykać wnętrza opakowania łącznika fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 6. Fiolkę umieścić na płaskim podłożu. Trzymać łącznik fiolki umieszczony w osłonce zabezpieczającej i umieścić go prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce na górnej części fiolki, a kolec łącznika przebije korek fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 7. Podłączyć trzon tłoka (C) do strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez włożenie końcówki trzonu tłoka do otworu w tłoku strzykawki. Obrócić trzon tłoka mocno zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia w tłoku strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 8. Oderwać białą, zabezpieczającą, plastikową osłonkę ze strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez zginanie przy perforacji aż do odłamania. Odłożyć osłonkę na płaską powierzchnię górną częścią do dołu. Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 9. Zdjąć, podnosząc, osłonę zabezpieczającą z łącznika i wyrzucić. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 10. Podłączyć strzykawkę z rozpuszczalnikiem do łącznika fiolki poprzez włożenie końcówki strzykawki do otworu łącznika. Mocno nacisnąć i obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do pewnego podłączenia. 11. Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne do fiolki z produktem leczniczym ELOCTA. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 12. Przy strzykawce nadal podłączonej do łącznika i przy wciśniętym trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne Nie wstrząsać. 13. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić wzrokowo przygotowany roztwór. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 14. Po sprawdzeniu, czy trzon tłoka strzykawki jest nadal całkowicie wciśnięty, odwrócić fiolkę. Powoli pociągać za trzon tłoka i wciągnąć cały roztwór przez łącznik fiolki do strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 15. Odłączyć strzykawkę od łącznika fiolki poprzez delikatne pociągnięcie i obrócenie fiolki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Uwaga: W przypadku zastosowania więcej niż jednej fiolki produktu leczniczego ELOCTA na wstrzyknięcie, każdą fiolkę należy przygotować oddzielnie zgodnie z poprzednimi instrukcjami (kroki 1 do 13), a strzykawkę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając łącznik fiolki na miejscu. Do pobrania przygotowanej zawartości każdej z fiolek można posłużyć się jedną dużą strzykawką typu luer-lock. 16. Usunąć fiolkę i łącznik. Uwaga: Jeśli roztwór nie będzie użyty natychmiast, należy ostrożnie założyć osłonkę strzykawki z powrotem na końcówkę strzykawki. Nie dotykać końcówki strzykawki ani wnętrza osłonki. Po przygotowaniu produkt leczniczy ELOCTA można przechowywać w temperaturze pokojowej do 6 godzin przed podaniem. Po tym czasie przygotowany produkt leczniczy ELOCTA należy wyrzucić. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne Podawanie produktu leczniczego (wstrzyknięcie dożylne): Produkt leczniczy ELOCTA należy podawać za pomocą zestawu do infuzji (E), dołączonego w opakowaniu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 1. Otworzyć opakowanie zestawu do infuzji i zdjąć osłonkę z końca przewodu. Podłączyć strzykawkę z przygotowanym roztworem ELOCTA do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 2. W razie potrzeby założyć opaskę uciskową i przygotować miejsce wstrzyknięcia przez dokładne przetarcie gazikiem nasączonym alkoholem dołączonym do opakowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 3. Usunąć powietrze z przewodu zestawu do infuzji przez powolne naciskanie trzonu tłoka, aż płyn dotrze do igły zestawu do infuzji. Nie wyciskać roztworu przez igłę. Zdjąć przejrzystą, plastikową osłonkę z igły. 4. Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do żyły zgodnie z instrukcjami podanymi przez lekarza lub pielęgniarkę i zdjąć opaskę uciskową. W razie życzenia można użyć jednego z plastrów (G), dostarczonych w opakowaniu, do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia. Przygotowany produkt leczniczy należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może zmienić zalecaną prędkość wstrzykiwania, aby było to bardziej komfortowe dla pacjenta. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 5. Po zakończeniu wstrzykiwania i wyjęciu igły należy zagiąć ochraniacz igły i nałożyć go na igłę. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne 6. Zużytą igłę, resztki niewykorzystanego roztworu, strzykawkę i pustą fiolkę należy usunąć do odpowiedniego pojemnika na odpady medyczne, ponieważ te materiały mogą zranić osoby trzecie w przypadku niewłaściwego usunięcia. Nie używać ponownie sprzętu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ELOCTA 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 83 IU/ml rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ELOCTA 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 167 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 750 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 750 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 250 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 1500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1 500 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 500 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 667 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 000 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. ELOCTA 4000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 4 000 IU efmoroktokogu alfa (efmoroctocogum alfa). Produkt leczniczy ELOCTA zawiera po rekonstytucji około 1 333 IU/ml rekombinowanego efmoroktokogu alfa. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych – IU) oznaczana jest metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność produktu leczniczego ELOCTA wynosi około 4000-10200 IU/mg białka. Efmoroktokog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia VIII, białko fuzyjne Fc (rFVIIIFc)) zawiera 1 890 aminokwasów. Jest on otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w procesie hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu 0,6 mmol (lub 14 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań, przejrzysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią A (wrodzonym niedoborem czynnika VIII). Produkt leczniczy ELOCTA można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczać aktywność czynnika VIII (jednoetapowym testem krzepnięcia lub metodą chromogenną) w celu określenia dawki do podania pacjentowi oraz częstości powtarzania wstrzykiwań. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem VIII może być zróżnicowana, z różnymi okresami półtrwania i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą i nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziom aktywności czynnika VIII w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), w celu oznaczenia aktywności czynnika VIII w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dawkowanie Ponadto mogą wystąpić istotne różnice między wynikami uzyskanymi na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia opartego na aPTT i metody chromogennej zgodnie z Farmakopeą Europejską. Jest to ważne zwłaszcza wtedy, gdy zmienia się laboratorium, w którym wykonuje się test, i (lub) odczynnik stosowany w teście. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczbę podanych jednostek rekombinowanego czynnika VIII Fc wyraża się w IU, odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w IU (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna IU aktywności rekombinowanego czynnika VIII Fc odpowiada ilości czynnika VIII zawartego w jednym ml normalnego ludzkiego osocza. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczenie wymaganej dawki rekombinowanego czynnika VIII Fc opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 IU czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność czynnika VIII w osoczu o 2 IU/dl. Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost poziomu czynnika VIII (%) (IU/dl) × 0,5 (IU/kg na IU/dl) Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej produktu leczniczego u poszczególnych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej rodzajów krwawienia, aktywność czynnika VIII nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl) w danym okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w tabeli 1. Tabela 1: Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego ELOCTA w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dawkowanie Nasilenie krwawienia /Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (%) (IU/dl) Częstość dawkowania (godziny) / Czas trwania leczenia (dni) Krwawienie Wczesne krwawienie do stawów, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej 20-40 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez co najmniej 1 dobę do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub zagojenia. 1 Nasilone krwawienie do stawów; krwawienie do mięśnia lub krwiak 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 12 do 24 godzin przez 3-4 dni lub dłużej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. 1 Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi zekstrakcją zęba włącznie 30-60 Powtarzać wstrzyknięcie co 24 godziny przez co najmniej 1 dobę do czasu zagojenia. Poważne zabiegi chirurgiczne 80-100(przed- i pooperacyjnie) Powtarzać wstrzyknięcie co 8 do 24 godzin zgodnie z potrzebą do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie od 30% do 60% (IU/dl). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dawkowanie 1 U niektórych pacjentów i w niektórych okolicznościach można przedłużyć odstęp między dawkami do 36 godzin. Dane farmakokinetyczne, patrz punkt 5.2. Profilaktyka W przypadku profilaktyki długotrwałej zalecana dawka to 50 IU/kg mc. czynnika VIII na kg masy ciała w odstępach co 3-5 dni. Dawkę można dostosowywać w oparciu o reakcję pacjenta, w zakresie 25 do 65 IU/kg mc. (patrz punkty 5.1 i 5.2). W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne może być podawanie częściej lub w większych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Doświadczenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku poniżej 12 lat może być wymagane częstsze podawanie lub większe dawki (patrz punkt 5.1). U młodzieży w wieku 12 lat i więcej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Sposób podawania Produkt leczniczy ELOCTA jest przeznaczony do podania dożylnego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dawkowanie Produkt leczniczy ELOCTA należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Szybkość podawania powinna zapewniać pacjentowi komfort i nie powinna przekraczać 10 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego podczas stosowania produktu leczniczego ELOCTA. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Inhibitory Tworzenie się neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciwko czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu pacjentów z hemofilią A. Inhibitory te to zazwyczaj immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko działaniu prokoagulacyjnemu czynnika VIII, które oblicza się w jednostkach Bethesda (BU) na ml osocza, przy użyciu zmodyfikowanego testu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Specjalne środki ostrozności Ryzyko tworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, ryzyko to jest największe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji, ale utrzymuje się przez całe życie, choć nie jest zbyt częste. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora będzie zależeć od miana inhibitora, przy czym inhibitory z niskim mianem stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. Zasadniczo, wszyscy pacjenci leczeni produktami zawierającymi czynnik krzepnięcia VIII powinni być uważnie monitorowani pod kątem rozwoju inhibitorów poprzez odpowiednie obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne. Jeśli oczekiwane poziomy aktywności czynnika VIII w osoczu nie zostały osiągnięte lub nie udaje się opanować krwawienia po podaniu odpowiedniej dawki, należy wykonać badania na obecność inhibitorów czynnika VIII. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wysokim poziomem inhibitorów terapia czynnikiem VIII może okazać się nieskuteczna i należy rozważyć inne metody leczenia. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z hemofilią oraz inhibitorami czynnika VIII. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powikłania związane z cewnikiem żylnym Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device , CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Specjalne środki ostrozności Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci i młodzieży. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednak w zależności od masy ciała i dawkowania pacjent może otrzymać więcej niż jedną fiolkę (informacje o zawartości fiolki, patrz punkt 2). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano żadnych interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań wpływu czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Przeprowadzono badanie przenikania produktu leczniczego ELOCTA przez łożysko u myszy (patrz punkt 5.3). Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika VIII w okresie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik VIII należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ELOCTA nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). Wytwarzanie przeciwciał neutralizujacych (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym ELOCTA. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela 2 jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów i preferowanych terminów). Częstość występowania działań niepożądanych jest oparta na badaniach klinicznych z udziałem łącznie 379 pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, wśród których było 276 pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). Dodatkowe szczegóły dotyczące badań klinicznych, patrz punkt 5.1. Częstość występowania oceniano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione według zmniejszającej się ciężkości. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Działania niepożądane Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego ELOCTA w badaniach klinicznych 1 CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane Kategoria częstości1 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika VIII Niezbyt często (PUL)2Bardzo często (PUN)2 Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często Zawroty głowy Niezbyt często Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia serca Bradykardia Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie Niezbyt często Uderzenia gorąca Niezbyt często Angiopatia4 Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Ból dolnej częścibrzucha Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka grudkowa Często (PUN)3 Wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Niezbyt często Ból mięśni Niezbyt często Ból pleców Niezbyt często Obrzęk stawów Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zakrzepica związanaz urządzeniem Często (PUN)3 Złe samopoczucie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej Niezbyt często Uczucie zimna Niezbyt często Uczucie gorąca Niezbyt często Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niedociśnieniezabiegowe Niezbyt często CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Działania niepożądane PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. 1. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUL, chyba że podano inaczej. 2. Częstotliwość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. 3. Działania niepożądane i częstość występowania opierają się na występowaniu tylko u PUN. 4. Pojęcie badacza : ból naczyniowy po wstrzyknięciu ELOCTA . Dzieci i młodzież Nie zaobserwowano swoistych dla wieku różnic w zakresie działań niepożądanych między pacjentami pediatrycznymi a dorosłymi. Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII, kod ATC: B02BD02 Mechanizm działania Kompleks czynnik VIII/czynnik von Willebranda składa się z dwóch cząsteczek (czynnika VIII i czynnika von Willebranda) o różnych funkcjach fizjologicznych. Po infuzji u pacjenta z hemofilią czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwioobiegu pacjenta. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest sprzężonym z chromosomem X dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym zmniejszonym poziomem funkcjonalnego czynnika VIII:C, w wyniku czego dochodzi do krwawienia do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, samoistnie w następstwie urazu po wypadku lub po zabiegu chirurgicznym. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne W wyniku leczenia substytucyjnego poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i zmniejszenie tendencji do krwawień. Warto zauważyć, że częstość występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) nie jest porównywalna między różnymi koncentratami czynników i między różnymi badaniami klinicznymi. Produkt leczniczy ELOCTA (efmoroktokog alfa) jest całkowicie rekombinowanym białkiem fuzyjnym o wydłużonym okresie półtrwania. Produkt leczniczy ELOCTA składa się z rekombinowanego ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z usuniętą domeną B, kowalentnie związanego z domeną Fc ludzkiej immunoglobuliny G1. Region Fc ludzkiej immunoglobuliny G1 wiąże się z receptorem Fc noworodka. Ekspresja tego receptora ma miejsce w ciągu całego życia i jest częścią naturalnie występującego szlaku chroniącego immunoglobuliny przed degradacją lizosomalną poprzez przywrócenie tych białek do krążenia, co prowadzi do ich długiego okresu półtrwania w osoczu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne Efmoroktokog alfa wiąże się z noworodkowym receptorem Fc, skutkiem tego wykorzystując ten sam naturalnie występujący szlak do opóźnienia degradacji lizosomalnej, umożliwia dłuższy okres półtrwania w osoczu niż w przypadku endogennego czynnika VIII. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) oceniano w 2 wielonarodowych, otwartych, kluczowych badaniach fazy III; badaniu I i badaniu II (patrz „Dzieci i młodzież”) oraz badaniu uzupełniającym (badanie III) trwającym do czterech lat. Łącznie 276 PUL obserwowano przez łącznie 80 848 dni ekspozycji z medianą 294 (zakres 1-735) dni ekspozycji na pacjenta. Ponadto przeprowadzono badanie fazy III (badanie IV) w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego ELOCTA u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) (patrz punkt „Dzieci i młodzież”). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne Do badania I włączono 165 uprzednio leczonych pacjentów płci męskiej (w wieku od 12 do 65 lat) z ciężką hemofilią A. Pacjentów otrzymujących schematy leczenia profilaktycznego przed włączeniem do badania przydzielono do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę. Pacjenci otrzymujący leczenie na żądanie przed włączeniem do badania byli zakwalifikowani do grupy otrzymującej zindywidualizowaną profilaktykę lub byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej cotygodniową profilaktykę lub grupy otrzymującej leczenie na żądanie. Schematy leczenia profilaktycznego: Zindywidualizowana profilaktyka: 25 do 65 IU/kg co 3-5 dni. Cotygodniowa profilaktyka: 65 IU/kg Spośród 153 pacjentów, którzy ukończyli badanie I, 150 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu udziału w badaniu I + III wynosiła 4,2 lat, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 309. Zindywidualizowana profilaktyka : Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4212 IU/kg (min. 2 877, maks. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne 7 943) w badaniu I oraz 4 223 IU/kg (min. 2 668, maks. 8 317) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym (ang. annualized bleed rate , ABR) wynosiła odpowiednio 1,60 (min. 0, maks. 18,2) i 0,74 (min. 0, maks. 15,6). Cotygodniowa profilaktyka: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 805 IU/kg (min. 3 353, maks. 6 196) w badaniu I oraz 3 510 IU/kg (min. 2 758, maks. 3 984) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 3,59 (min. 0, maks. 58,0) i 2,24 (min. 0, maks. 17,2). Leczenie na żądanie: Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 1 039 IU/kg (min. 280, maks. 3 571) u 23 pacjentów zrandomizowanych do grupy leczenia na żądanie w badaniu I oraz 671 IU/kg (min. 286, maks. 913) u 6 pacjentów otrzymujących leczenie na żądanie przez co najmniej rok w badaniu III. Mediana ABR wynosiła 1,67 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na żądanie na cotygodniową profilaktykę podczas badania III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne Leczenie krwawień: Podczas badania I i III leczono 2 490 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 43,8 IU/kg (min. 13,0, maks. 172,8) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci ocenili 79,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Postępowanie okołooperacyjne (profilaktyka chirurgiczna): W badaniu I i badaniu III przeprowadzono i oceniono łącznie 48 poważnych zabiegów chirurgicznych u 34 pacjentów. Lekarze ocenili odpowiedź hemostatyczną jako doskonałą w 41 i dobrą w 3 z 44 dużych zabiegów chirurgicznych. Mediana dawki w celu utrzymania hemostazy podczas zabiegu chirurgicznego wynosiła 60,6 IU/kg (min. 38, maks. 158). Dzieci i młodzież Do badania II włączono ogółem 71 wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych płci męskiej w wieku <12 lat z ciężką hemofilią A. Spośród 71 włączonych do badania pacjentów, 69 otrzymało co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego ELOCTA i podlegało ocenie skuteczności (35 było w wieku <6 lat, a 34 było w wieku od 6 do <12 lat). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne Początkowy schemat profilaktyki obejmował 25 IU/kg w pierwszym dniu, a następnie 50 IU/kg w czwartym dniu. U ograniczonej liczby pacjentów dozwolono i zastosowano dawkowanie do 80 IU/kg z odstępem między dawkami wynoszącym tylko 2 doby. Spośród 67 pacjentów, którzy ukończyli badanie II, 61 włączono do badania III (badanie uzupełniające). Mediana całkowitego czasu w badaniu II + III wynosiła 3,4 roku, a mediana liczby dni ekspozycji wynosiła 332. Profilaktyka w wieku <6 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,50 dnia w badaniu II i badaniu III. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 146 IU/kg (min. 3 695, maks. 8 474) w badaniu II oraz 5 418 IU/kg (min. 3 435, maks. 9 564) w badaniu III. Mediana częstości występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła odpowiednio 0,00 (min. 0, maks. 10,5) i 1,18 (min. 0, maks. 9,2). Profilaktyka w wieku od 6 do 12 lat: Mediana odstępu między dawkami wynosiła 3,49 dnia w badaniu II i 3,50 dnia w badaniu III. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 4 700 IU/kg (min. 3 819, maks. 8 230 IU/kg) w badaniu II oraz 4 990 IU/kg (min. 3 856, maks. 9 527) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 2,01 (min. 0, maks. 27,2) i 1,59 (min. 0, maks. 8,0). 12 pacjentów w wieku młodzieńczym od 12 do 18 lat włączono do badania populacji osób dorosłych otrzymujących leczenie profilaktyczne. Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 5 572 IU/kg (min. 3 849, maks. 7 035) w badaniu I oraz 4 456 IU/kg (min. 3 563, maks. 8 011) w badaniu III. Mediana ABR wynosiła odpowiednio 1,92 (min. 0, maks. 7,1) i 1,25 (min. 0, maks. 9,5). Leczenie krwawień: Podczas badań II i III leczono 447 przypadków krwawienia z medianą dawki równą 63 IU/kg (min. 28, maks. 186) w celu kontrolowania każdego krwawienia. Pacjenci oraz ich opiekunowie ocenili 90,2% pierwszych wstrzyknięć jako doskonałe lub dobre. Badanie IV oceniało 103 pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN) płci męskiej w wieku <6 lat z ciężką hemofilią A. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów obserwowano przez łącznie 11 255 dni ekspozycji z medianą 100 (zakres 0-649) dni ekspozycji na pacjenta. U większości pacjentów rozpoczęto leczenie epizodyczne (N = 81) z późniejszym przejściem do profilaktyki (N = 69). W dowolnym momencie podczas badania leczenie profilaktyczne otrzymało 89 PUN. Zalecana dawka początkowa w leczeniu profilaktycznym wynosiła 25-80 IU/kg w odstępach co 3-5 dni. U pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne mediana średniej tygodniowej dawki wynosiła 101,4 IU/kg (zakres 28,5-776,3 IU/kg), a mediana średniego odstępu między dawkami wynosiła 3,87 dnia (zakres 1,1-7 dni). Mediana rocznego zużycia czynnika wynosiła 3 971,4 IU/kg. Częstość występowania krwawień w stosunku rocznym wynosiła 1,49 (min. 0,0, maks. 18,7). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wszystkie badania farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA przeprowadzono u leczonych wcześniej pacjentów z ciężką hemofilią A. Dane przedstawione w tym punkcie uzyskano metodą chromogenną i w jednostopniowym teście krzepnięcia. Parametry farmakokinetyczne oparte na podstawie danych uzyskanych metodą chromogenną były podobne do danych pochodzących z testu jednostopniowego. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u 28 pacjentów (≥15 lat) otrzymujących produkt ELOCTA (rFVIIIFc). Po okresie wymywania trwającym co najmniej 96 godzin (4 dni) pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA. Próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki i następnie w 7 punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki. Parametry farmakokinetyczne uzyskane po dawce 50 IU/kg produktu leczniczego ELOCTA są przedstawione w tabelach 3 i 4. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne Tabela 3: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone w j ednostopniowym    teście    krzepnięcia                                       CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 28 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,24(2,11-2,38) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 51,2(45,0-58,4) Cmax (IU/dl) 108(101-115) CL (ml/h/kg) 1,95(1,71-2,22) t½ (h) 19,0(17,0-21,1) MRT (h) 25,2(22,7-27,9) Vss (ml/kg) 49,1(46,6-51,7) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 ELOCTA (95% CI) N = 27 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 2,49(2,28-2,73) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 47,5(41,6-54,2) Cmax (IU/dl) 131(104-165) CL (ml/h/kg) 2,11(1,85-2,41) t½ (h) 20,9(18,2-23,9) MRT (h) 25,0(22,4-27,8) Vss (ml/kg) 52,6(47,4-58,3) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; C max = maksymalna aktywność; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; MRT = średni czas pozostawania w organizmie. Dane farmakokinetyczne wykazują, że produkt leczniczy ELOCTA ma przedłużony okres półtrwania w krążeniu. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA określono dla młodzieży w badaniu I (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 120 godzin (5 dni) po podaniu dawki), a dla dzieci w badaniu II (próbki do badań farmakokinetycznych pobierano przed podaniem dawki, a następnie w kilku punktach czasowych do 72 godzin (3 dni) po podaniu dawki). CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne W tabelach 5 i 6 przedstawiono parametry farmakokinetyczne obliczone na podstawie danych pediatrycznych, uzyskanych od pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone w jednostopniowym teście krzepnięcia CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 23 N = 31 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,90(1,79-2,02) 2,30(2,04-2,59) 1,81(1,56-2,09) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 28,9(25,6-32,7) 38,4(33,2-44,4) 38,2(34,0-42,9) t½ (h) 12,3(11,0-13,7) 13,5(11,4-15,8) 16,0(13,9-18,5) MRT (h) 16,8(15,1-18,6) 19,0(16,2-22,3) 22,7(19,7-26,1) CL (ml/h/kg) 3,46(3,06-3,91) 2,61(2,26-3,01) 2,62(2,33-2,95) Vss (ml/kg) 57,9(54,1-62,0) 49,5(44,1-55,6) 59,4(52,7-67,0) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego ELOCTA dla dzieci i młodzieży, oznaczone metodą chromogenną CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne1 Badanie II Badanie I* <6 lat 6 do <12 lat 12 do <18 lat N = 24 N = 27 N = 11 Odzysk przyrostowy (IU/dl na IU/kg) 1,88(1,73-2,05) 2,08(1,91-2,25) 1,91(1,61-2,27) AUC/dawkę(IU*h/dl na IU/kg) 25,9(23,4-28,7) 32,8(28,2-38,2) 40,8(29,3-56,7) t½ (h) 14,3(12,6-16,2) 15,9(13,8-18,2) 17,5(12,7-24,0) MRT (h) 17,2(15,4-19,3) 20,7(18,0-23,8) 23,5(17,0-32,4) CL (ml/h/kg) 3,86(3,48-4,28) 3,05(2,62-3,55) 2,45(1,76-3,41) Vss (ml/kg) 66,5(59,8-73,9) 63,1(56,3-70,9) 57,6(50,2-65,9) CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Właściwości farmakokinetyczne 1 Parametry farmakokinetyczne są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI) Skróty: CI = przedział ufności; AUC = pole pod krzywą zależności aktywności czynnika VIII od czasu; t ½ = końcowy okres półtrwania; CL = klirens; MRT = średni czas pozostawania w organizmie; V ss = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym *Parametry farmakokinetyczne w grupie od 12 do <18 lat obejmowały pacjentów ze wszystkich grup w badaniu I z różnymi schematami pobierania próbek. W porównaniu do młodzieży i dorosłych, dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą mieć większy klirens i krótszy okres półtrwania, co jest zgodne z obserwacjami dla innych czynników krzepnięcia. Różnice te należy uwzględnić podczas podawania dawek. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym (obejmujących ocenę toksyczności miejscowej i bezpieczeństwa farmakologicznego) nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród lub rozwój zarodka i płodu. W badaniu przenikania przez łożysko wykazano, że produkt leczniczy ELOCTA przenika w małych ilościach przez łożysko u myszy. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Sodu chlorek Histydyna Wapnia chlorek dwuwodny Polisorbat 20 Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Kwas solny (do dostosowania pH) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie dostarczonego zestawu do infuzji, ponieważ może dojść do niepowodzenia leczenia wskutek adsorpcji czynnika VIII na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata W okresie ważności produkt może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C) przez pojedynczy okres nieprzekraczający 6 miesięcy. Datę wyjęcia produktu z lodówki należy zanotować na pudełku. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie wolno wkładać produktu ponownie do lodówki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na fiolce lub sześciu miesięcy od wyjęcia pudełka z lodówki, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność produktu po rekonstytucji przez 6 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 30°C). Produkt należy chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. Po rekonstytucji, jeśli produkt nie jest zużyty w ciągu 6 godzin, należy go wyrzucić. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć po rekonstytucji. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki przechowywania przed użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: – proszek w fiolce ze szkła typu 1 z korkiem z gumy chlorobutylowej – 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce ze szkła typu 1 z tłokiem z gumy bromobutylowej – trzon tłoka – jałowy łącznik fiolki do rekonstytucji – jałowy zestaw do infuzji – dwa gaziki nasączone alkoholem – dwa plastry – jeden gazik. Wielkość opakowania: 1 zestaw. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Liofilizowany proszek do wstrzykiwań w fiolce należy rozpuścić w dostarczonym w ampułko-strzykawce rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) przy użyciu jałowego łącznika do fiolki do rekonstytucji. Należy delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne Nie należy używać roztworów, które są mętne lub zawierają cząstki stałe. Dodatkowe informacje dotyczące rekonstytucji i podawania: Produkt leczniczy ELOCTA podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (iv.) po rozpuszczeniu proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w rozpuszczalniku dostarczonym w ampułko-strzykawce. Opakowanie ELOCTA zawiera: A) 1 fiolka z proszkiem B) 3 ml rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce C) 1 trzon tłoka D) 1 łącznik fiolki E) 1 zestaw do infuzji F) 2 gaziki nasączone alkoholem G) 2 plastry H) 1 gazik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne Produktu leczniczego ELOCTA nie należy mieszać z innymi roztworami do wstrzykiwań lub infuzji. Przed otwarciem opakowania umyć ręce. Przygotowanie: CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 1. Sprawdzić nazwę i moc podaną na opakowaniu w celu upewnienia się, że zawiera ono właściwy lek. Sprawdzić termin ważności podany na pudełku zawierającym produkt leczniczy ELOCTA. Nie używać leku po upływie terminu ważności. 2. Jeśli produkt leczniczy ELOCTA był przechowywany w lodówce, pozostawić fiolkę z produktem leczniczym ELOCTA (A) i strzykawkę z rozpuszczalnikiem (B) do uzyskania temperatury pokojowej przed użyciem. Nie używać zewnętrznego ogrzewania w celu ocieplenia zawartości fiolki i strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 3. Fiolkę umieścić na czystym, płaskim podłożu. Z fiolki z CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne produktem leczniczym ELOCTA zdjąć plastikowe wieczko. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 4. Przetrzeć górną część fiolki jednym z gazików nasączonych alkoholem (F), dołączonych do opakowania i pozostawić do wyschnięcia. Nie dotykać górnej części fiolki ani nie dopuścić do jej zetknięcia z czymkolwiek innym po przetarciu. 5. Z przejrzystego, plastikowego łącznika fiolki (D) zerwać papierową pokrywkę zabezpieczającą Nie wyjmować łącznika z osłonki zabezpieczającej. Nie dotykać wnętrza opakowania łącznika fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 6. Fiolkę umieścić na płaskim podłożu. Trzymać łącznik fiolki umieszczony w osłonce zabezpieczającej i umieścić go prosto na górnej części fiolki. Silnie nacisnąć, aż łącznik zaskoczy na miejsce na górnej części fiolki, a kolec łącznika przebije korek fiolki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 7. Podłączyć trzon tłoka (C) do strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez włożenie końcówki trzonu tłoka do otworu w tłoku strzykawki. Obrócić trzon tłoka mocno zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do jego pewnego osadzenia w tłoku strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 8. Oderwać białą, zabezpieczającą, plastikową osłonkę ze strzykawki z rozpuszczalnikiem poprzez zginanie przy perforacji aż do odłamania. Odłożyć osłonkę na płaską powierzchnię górną częścią do dołu. Nie dotykać wnętrza osłonki ani końcówki strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 9. Zdjąć, podnosząc, osłonę zabezpieczającą z łącznika i wyrzucić. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 10. Podłączyć strzykawkę z rozpuszczalnikiem do łącznika fiolki poprzez włożenie końcówki strzykawki do otworu łącznika. Mocno nacisnąć i obrócić strzykawkę zgodnie z ruchem wskazówek zegara aż do pewnego podłączenia. 11. Powoli naciskać trzon tłoka, aby wstrzyknąć cały rozpuszczalnik CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne do fiolki z produktem leczniczym ELOCTA. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 12. Przy strzykawce nadal podłączonej do łącznika i przy wciśniętym trzonie tłoka, delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne Nie wstrząsać. 13. Przed podaniem produktu leczniczego należy sprawdzić wzrokowo przygotowany roztwór. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i bezbarwny. Nie używać roztworu, jeśli jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 14. Po sprawdzeniu, czy trzon tłoka strzykawki jest nadal całkowicie wciśnięty, odwrócić fiolkę. Powoli pociągać za trzon tłoka i wciągnąć cały roztwór przez łącznik fiolki do strzykawki. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 15. Odłączyć strzykawkę od łącznika fiolki poprzez delikatne pociągnięcie i obrócenie fiolki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Uwaga: W przypadku zastosowania więcej niż jednej fiolki produktu leczniczego ELOCTA na wstrzyknięcie, każdą fiolkę należy przygotować oddzielnie zgodnie z poprzednimi instrukcjami (kroki 1 do 13), a strzykawkę z rozpuszczalnikiem należy usunąć, pozostawiając łącznik fiolki na miejscu. Do pobrania przygotowanej zawartości każdej z fiolek można posłużyć się jedną dużą strzykawką typu luer-lock. 16. Usunąć fiolkę i łącznik. Uwaga: Jeśli roztwór nie będzie użyty natychmiast, należy ostrożnie założyć osłonkę strzykawki z powrotem na końcówkę strzykawki. Nie dotykać końcówki strzykawki ani wnętrza osłonki. Po przygotowaniu produkt leczniczy ELOCTA można przechowywać w temperaturze pokojowej do 6 godzin przed podaniem. Po tym czasie przygotowany produkt leczniczy ELOCTA należy wyrzucić. Chronić przed bezpośrednim nasłonecznieniem. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne Podawanie produktu leczniczego (wstrzyknięcie dożylne): Produkt leczniczy ELOCTA należy podawać za pomocą zestawu do infuzji (E), dołączonego w opakowaniu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 1. Otworzyć opakowanie zestawu do infuzji i zdjąć osłonkę z końca przewodu. Podłączyć strzykawkę z przygotowanym roztworem ELOCTA do końca przewodu zestawu do infuzji poprzez obrót zgodnie z ruchem wskazówek zegara. 2. W razie potrzeby założyć opaskę uciskową i przygotować miejsce wstrzyknięcia przez dokładne przetarcie gazikiem nasączonym alkoholem dołączonym do opakowania. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 3. Usunąć powietrze z przewodu zestawu do infuzji przez powolne naciskanie trzonu tłoka, aż płyn dotrze do igły zestawu do infuzji. Nie wyciskać roztworu przez igłę. Zdjąć przejrzystą, plastikową osłonkę z igły. 4. Wprowadzić igłę zestawu do infuzji do żyły zgodnie z instrukcjami podanymi przez lekarza lub pielęgniarkę i zdjąć opaskę uciskową. W razie życzenia można użyć jednego z plastrów (G), dostarczonych w opakowaniu, do przytrzymania plastikowych skrzydełek igły w miejscu wstrzyknięcia. Przygotowany produkt leczniczy należy wstrzykiwać dożylnie przez kilka minut. Lekarz może zmienić zalecaną prędkość wstrzykiwania, aby było to bardziej komfortowe dla pacjenta. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 5. Po zakończeniu wstrzykiwania i wyjęciu igły należy zagiąć ochraniacz igły i nałożyć go na igłę. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne 6. Zużytą igłę, resztki niewykorzystanego roztworu, strzykawkę i pustą fiolkę należy usunąć do odpowiedniego pojemnika na odpady medyczne, ponieważ te materiały mogą zranić osoby trzecie w przypadku niewłaściwego usunięcia. Nie używać ponownie sprzętu. CHPL leku Elocta, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Dane farmaceutyczne Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję